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Science Digest 40
tute, zum Forschungserfolg: »Die Entdeckung
könnte direkt zu einer neuen Behandlung
maligner Melanome führen.« Mit ersten wirksamen
Medikamenten rechnet Stratton allerdings
erst in 15 Jahren.
Das Forscherteam stellte fest, dass das Gen
BRAF in 66 Prozent der malignen Melanome
mutiert ist, ebenso wie in zehn Prozent bei
Dickdarmkrebs und zu einem niedrigeren Prozentsatz
in anderen Tumorarten. Es war bereits
bekannt, dass BRAF in der Kontrolle des Zellwachstums
beteiligt ist. »Das Gen kodiert für
ein Enzym, das andere Proteine mit einer Phosphatgruppe
ausstattet. Eine geringfügige
Mutation in Krebszellen schaltet das Gen permanent
an und so erfolgt permanent ein Signal
für ein Zellwachstum«, erklärte Stratton. Die
Suche nach einem Medikament, das diesen On-
Zustand des Gens rückgängig macht, hat
bereits begonnen. Derartige Medikamente
würden erwartungsgemäß das Krebswachstum
stoppen. Die Hoffnung der Forscher ist groß,
spielt ein Gen der selben BRAF-Familie auch
eine wesentliche Rolle bei einer anderen Krebsform,
der chronischen myeloiden Leukämie.
Tests haben bereits gezeigt, dass ein Medikament
das Gen bei diesen Leukämie-Patienten
erfolgreich blockiert.
Im Rahmen des CGP wurden systematisch alle
Gene, die bei 48 Krebsformen des Menschen
eine Rolle spielen, untersucht. Es wurden 1.500
Krebszelllinien gesammelt, um diese mit gesunden
Zellen zu vergleichen. Mike Dexter, Wellcome-Trust-Direktor
rechnet damit, dass innerhalb
der nächsten fünf Jahre das CGP einen
Großteil der bei Krebs beteiligten Gene identifiziert
hat. Laut Dexter sollen diese Informationen
zu einer »Revolution« in der Krebsbehandlung
führen – u.a. bei der Behandlung bösartiger
Melanome. Maligne Melanome machen
zwar »nur« elf Prozent aller Hautkrebsfälle aus,
führen aber in jedem Fall zum Tod.
Quelle: bdw 06.2002 (online)
Erbgut bald
schneller entschlüsseln?
Einzelmolekül-Sequenzierung
Die Sequenz des menschlichen Genoms
ist weitgehend bekannt. Um die Zusammenhänge
zwischen einzelnen Genomabschnitten
und beispielswiese bestimmten Krankheiten zu
verstehen, müssen nun die entsprechenden
Gensequenzen identifiziert, charakterisiert und
auf Mutationen untersucht werden. »Mit herkömmlichen
Sequenziermethoden ist das viel
zu langwierig,« erklärt Susanne Brakmann von
der Universität Leipzig. »Wenn es dagegen
gelänge, einzelne DNA-Moleküle zu sequenzieren,
ließen sich wesentlich längere Fragmente
»ablesen« und die Sequenzinformationen um
Größenordnungen schneller zusammensetzen.»
Gemeinsam mit Sylvia Löbermann vom Max-
Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in
Göttingen hat sie gerade einen weiteren Meilenstein
für dieses Konzept aufgestellt.
Das Prinzip: Die DNA ist eine Doppelhelix aus
zwei komplementären Strängen, zusammengehalten
durch die Paarung ihrer Bausteine, der
Nucleobasen A und T sowie G und C. Die beiden
Stränge werden getrennt, einer der Einzelstränge
dient nun als Matrize für die Anfertigung
einer Kopie – mit Nucleobasen, die mit
verschiedenen Fluoreszenzfarbstoffen markiert
wurden. Erst kürzlich war es den Forscherinnen
gelungen, ein Enzym zu finden, das auch aus
sperrigen, markierten Nucleobasen korrekte
Kopien synthetisiert (Angew.Chem. 2001, 113,
1473-1476). An winzige Kunststoffkügelchen
gekoppelt lassen sich die so markierten DNA-
Moleküle vereinzeln. Im nächsten Schritt muss
der DNA nach dem Salamiprinzip vom Ende her
eine Nucleobase nach der anderen abgeschnitten
und identifiziert werden. Bereits seit zehn
Jahren gibt es spektrometrische Verfahren, mit
denen einzelne fluoreszierende Moleküle identifiziert
werden können. Eine Hürde dagegen
war bis vor kurzem, ein »Salamimesser« zu finden,
ein Enzym, das die fluoreszierenden Nucleobasen
wieder freisetzt, denn die markierte
DNA ist sehr sperrig und windet sich auch
anders als das unmarkierte Original. Alle getesteten
»Salamimesser«, sprich Exonucleasen,
scheiterten zunächst. Statt weitere »Messer«
zu testen, variierten die Forscherinnen die
Schneidbedingungen: Durch Zugabe des Lösemittels
Dioxan konnten die Löslichkeit der DNA
erhöht und der Schneidemodus des gewählten
Enzyms, E. coli-Exonuclease III, verbessert werden.Werden
außerdem nur zwei der vier Nucleobasensorten
markiert, ist die DNA weniger
sperrig. Wiederholt man das Experiment mit
allen möglichen Permutationen, sollte auch so
eine vollständige Sequenzanalyse gelingen.
»Die Grundlagen für die Einzelmolekül-
Sequenzierung sind damit gelegt,« zeigt sich
Brakmann optimistisch. »Vollautomatische
Geräte könnten einzelne Abweichungen in
Genabschnitten feststellen und eventuell sogar
bis zu 1 Mio. Nucleobasen pro Tag entschlüsseln.«
Angew. Chem. 2002, 114 (17), 3350 –
3352
Quelle: IdW 29.08.2002
GenomXPress 3/02