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MedikaMentöse schMerztherapie Interdisziplinäres Schmerzmanagement 10 Seit 1980 gilt mein Interesse der Neurochemie des „Epilepsiegeschehens“; das Kainsäuremodell war Ausgangspunkt für Studien zur Erforschung der Temporallappenepilepsie, die im Labor von Univ. Prof. Dr. Oleh Hornykiewicz Institut für Biochemische Pharmakologie Universität Wien begonnen wurden. Kainsäure ist ein exogenes Glutamatanalogon mit neuroexzitatorischen und neurotoxischen Eigenschaften (Abb. 1). Abb1: Kainsäure (links) und Glutaminsäure (rechts) Die Rolle von Noradrenalin, GABA, Glutamat, Prostaglandin und KYNA bei Epilepsie und Schmerz Halina Baran Die subkutane oder intraperitoneale Applikation von Kainsäure führt bei Ratten zu epileptischen Anfällen und hochselektiven Läsionen im limbischen System, und diese Veränderungen der menschlichen Temporallappenepilepsie ähnlich sind. Dieses Modell war nachfolgend das Fundament einer Reihe von molekularbiologischen und pharmakologischen Studien. Die Eigenschaften des a 2-Adrenozeptoragonisten Clonidin wurden an diesem Epilepsiemodell untersucht und dabei konnten antikonvulsive und neuroprotektive Effekte von Clonidin nachgewiesen werden (Baran H. et al, 1982; 1985). Von den zahlreichen Pharmaka, welche mit den monoaminergen, GABAergen und acetylcholinergen Systemen des ZNS interferieren, zeigte Clonidin eine starke protektive Wirkung auf Kainsäure induzierte limbische Anfälle, vergleichbar dem Antikonvulsivum Diazepam. Gleichzeitig konnte eine nachweisbare Reduktion der durch Kainsäure induzierten neurochemischen Veränderungen der noradrenergen, dopaminergen, cholinergen und GABAergen Systeme in den limbischen Regionen beobachtet werden. Diese Daten ließen die Vermutung aufkommen, daß eine mögliche Beteiligung der a-adrenergen Rezeptoren an der Entstehung der Kainsäure induzierten limbischen Krämpfe gegeben ist. Diese Erkenntnis wurde durch folgende Beobachtung weiter gestützt: Eine gesteigerte epileptische Wirkung der Kainsäure wurde bei a-Methyl-p-Tyrosin behandelten, somit Noradrenalin/Dopamin depletierten Ratten beobachtet (Baran H. et al, 1989). Die Beobachtung, daß partiell Noradrenalin und Dopamin depletierte Ratten einen verzögerten Beginn der Anfallsaktivität zeigten, stellte ein interessantes Phänomen dar und zeigte damit weiter auf, daß die „Krampfschwelle“ vom endogenen Noradrenalin- und/oder Dopaminspiegel abhängt (Baran H. et al, 1989). Weiters konnte gezeigt werden, dass die protektive Wirkung von Clonidin bei Noradrenalin und Dopamin depletierten und mit Kainsäure behandelten Tieren über das noradrenerge System reguliert wird (Baran H. et al, 1989). Ebenso konnten gezeigt werden, dass die Ca ++ abhängige Neurotransmitterfreisetzung durch systemische Applikation von BAY K 8644, einem Kalziumkanalöffner, in selektiven Hirnregionen durch eine Prämedikation mit Clonidin aufgehoben wird (Baran H. et al, 2000). Die durch den Kalziumagonisten BAY K 8644 induzierten Symptome (Ataxie, Juckreiz, der ein selbstverstümmelndes Beißverhalten auslöst, epileptische Krämpfe) konnten durch eine Vorbehandlung mit Clonidin verhindert werden. Der aktivierende Einfluss von Clonidin auf noradrenerge Rezeptoren und die Aktivierung der GABA-ergen Transmission wird nunmehr allgemein akzeptiert und die bis jetzt gesammelten tierexperimentellen Befunde weisen eindeutig auf eine analgetische und antiepileptische Wirkung dieses a 2-Adrenozeptoragonisten hin. Im klinischen Gebrauch wird Clonidin nicht nur als Antihypertensivum eingesetzt, sondern als intrathekales Co-Analgetikum in Kombination mit anderen Analgetika (Morphin, Buprenorphin, Ketamin, Ziconotid, etc.) verabreicht. Die Schmerz hemmende Wirkung von Clonidin wird einerseits durch die Stimulierung des GABA-ergen Systems hervorgerufen, andererseits wird die antikonvulsive Wirkung von Clonidin durch die vermehrte zerebrale GABA Freisetzung bewirkt (Baran et al, 2000). Es ist wohl dokumentiert, daß Prostaglandine, Leukotriene und „Freie Radikale“, Produkte des Arachidonsäuremetabolismus, eine Schlüsselrolle in der Kaskade von Reaktionen spielen, welche zu gestörter Zellfunktion bis hin zum Zelltod führen. Die Analyse des zeitlichen Ablaufes der Prostaglandinsythese in unterschiedlichen Hirnarealen bei Kainsäure vorbehandelten Ratten ergab den Nachweis einer gesteigerten Prostaglandinsythese, welche durch eine wesentlich erhöhte neuronale Aktivität verursacht ist. Dies ist gefolgt von einem gesteigerten Ca++ Einstrom, der eine Aktivierung der Phospholipase A und anschließend eine gesteigerten Freisetzung von Arachidonsäure bewirkt (Baran H. et al, 1987). Die nach Kainsäureapplikation regional differente Prostaglandinsynthese zeigt eine deutliche Steigerung vor allem im Hippocampus, gefolgt vom Nucleus amygdale/piriformer Kortex und dem Parietalkortex, wobei die nachgewiesene Steigerung auf Unterschiede in der Beteiligung dieser Hirnregionen bei der Anfallsgenese hinweisen, bzw. auch unterschiedliche Anfallsmanifestationen erklären können. Von jenen, den Arachidonsäuremetabolismus beeinflussenden Substanzen, wie Indomethacin, Ibuprofen, Ebselen oder BW-755C, zeigte lediglich der Cyclooxygenase-Lipooxygenasehemmer BW-755C eine anfallsreduzierende Wirkung, dies bei gleichzeitiger Protektion vor Kainsäure induzierten neurochemischen und morphologischen Veränderungen im ZNS (Baran H. et al, 1994). Interessanterweise hat Indomethacin im Kainsäuremodell eine stark potenzierende konvulsive Wirkung gezeigt. Daraus kann die Frage aufgeworfen werden, ob Patienten mit bekannter Epilepsie bei Gabe von Indomethacin eine Anfallsvermehrung erfahren.
Interdisziplinäres Schmerzmanagement MedikaMentöse schMerztherapie Zwei Metabolite der Tryptophandegradation (Abb. 2) weisen einen interessanten Antagonismus auf: Kynurensäure (Kynurenic acid, KYNA) besitzt eine neuroprotektive und antikonvulsive Potenz während Chinolinsäure (Quinolinic acid, QUIN) neurotoxische und konvulsive Eigenschaften aufweist. KYNA ist als Blocker der glutamatergen (e. g. NMDA-R) Rezeptoren und der 7α Nikotin cholinergen Rezeptoren; dem entgegen ist QUIN als endogener Agonist der glutamatergen (e. g. NMDA- R) Rezeptoren bekannt. 1990 wurde erstmalig demonstriert, dass 3-Hydroxyanthranilsäure, die Vorstufe zur QUIN, in diversen Regionen des Rattengehirns präsent ist (Baran H. and Schwarcz R., 1990). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß 3-Hydroxykynurenin und auch Anthranilsäure als Substrat für die 3-Hydroxyanthranilsäuresynthese dient (Baran H. and Schwarcz R., 1990). Eine durch Kainsäuregabe induzierte erhöhte neuronale Aktivität bewirkte eine signifikante Steigerung der KYNA Synthese (Baran H. et al, 1995). Eine Erhöhung des KYNA Gehaltes wurde im Gehirn bei Tieren mit generalisierten Anfällen, aber auch bei mit Kainsäure vorbehandelten Tieren ohne manifeste Krämpfe beobachtet (Baran H. et al, 1995). Aufgrund dieser Tatsache wurde auch der therapeutische Einsatz von KYNA und synthetische KYNA-Analoga zur Behandlung von Epilepsien und anderen Gehirnerkrankungen in Betracht gezogen, allerdings darf nicht vergessen werden, dass KYNA durch seine blockierende Wirkung an NMDA-Rezeptoren und an den α7 Nikotin cholinergen Rezeptoren auch unerwünschte Nebenwirkungen, wie Sedierung und schlechtere Reizverarbeitung verursachen kann (Carpenedo et al., 1994; Chess und Bucci, 2006). Abb. 2. Tryptophanmetabolismus entlang des „Kynureninpathways“. Der Einfluss der Antiepileptika auf die KYNA–Synthese wurde in in vitro Studien untersucht (Kocki et al., 2006): Phenobarbital, Phenytoin, Felbamat und Lamotrigin erhöhen die KYNA- Synthese, während Vigabatrin, Gabapentin und Tiagabine die KYNA-Synthese hemmten. Diazepam und Midazolam hatten in in vitro Studien keinen Einfluss auf die KYNA-Synthese. Dass KYNA durch ihre Wirkung an NMDA und Nikotin cholinerge Rezeptoren auch eine Wirkung auf kognitive Funktionen ausüben kann, limitiert den Einsatz der KYNA bzw. der KYNA Analoga. Heylinger et al. stellten 1999 unter anderem fest, dass KYNA analgetische Eigenschaften besitzt. Schwieler et al. demonstrierten 2005 in einer Studie mit Ratten, dass die zerebrale Steuerung der KYNA-Synthese wahrscheinlich über Prostaglandine vermittelt wird. Die nicht-selektiven Cyclooxygenasehemmer Diclofenac und Indomethacin, die eine bevorzugte Hemmung der COX-1 aufweisen, erhöhten die KY- NA-Konzentration im Gehirn. Selektive COX-2 Hemmer, wie Parecoxib oder Meloxicam erniedrigten im Gegensatz dazu die zerebrale KYNA-Konzentration. Beide Veränderungen konnten durch die Gabe von Misoprostol, einem Prostaglandinagonisten, aufgehoben werden (Schwieler et al., 2005). Diese Tatsache lässt vermuten, dass sowohl die durch COX-1 Hemmer hervorgerufene Analgesie, als auch die vor allem bei Indomethacin beobachteten zentralen Nebenwirkungen, wie Psychosen, Wahnvorstellungen und kognitive Dysfunktionen, zumindest teilweise durch den gesteigerten KYNA-Metabolismus hervorgerufen werden (Hoppmann et al., 1991). Auch der NMDA- und der α7 Nikotin cholinerge Rezeptorblocker Memantin zeigt im in vitro Modell einen steigernden Effekt auf die KYNA-Synthese. Neuerdings wird untersucht, ob Memantin als Intervallbehandlung bei Migräne wirksam ist. Ketamin (MK-801), ein NMDA-Rezeptorantagonist, zeichnet sich bei intrathekaler Gabe durch einen mit KYNA vergleichbaren Effekt aus. Ob eine Erhöhung des zerebralen/spinalen KYNA Levels bei Gabe von Ketamin eintritt, ist bis dato unbekannt. 1, 2 Verfasser: Univ.-Prof. Dr. Halina Baran 1Abteilung für Neurophysiologie, Institut für Physiologie, Department für Biomedizinischen Wissenschaften, Veterinärmedizinische Universität Wien, 2Neurochemisches Forschungslabor, Karl Landsteiner Institut für Schmerztherapie und Neurorehabilitation, NÖ Landesklinikum Mauer-Amstetten. Referenz: 1. Baran H., Sperk G., Hörtnagl H. and O. Hornykiewicz (1982) Inhibition of kainic acid induced convulsions by clonidine in the rat. Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch. Pharmacol. Suppl. 321, R.43. 2. Baran H., Sperk G., Hörtnagl H., Sapetschnig G. and O. Hornykiewicz (1985) a2-Adrenoceptors modulate kainic acid-induced limbic seizures. Eur. J. Pharmacol., 113, 263-269. 3 . Baran H., Heldt R. and G. Hertting (1987) Increased prostaglandin formation in rat brain following systemic application of kainic acid. Brain Res., 404, 107-112. 4. Baran H, Hörtnagl H. and O. Hornykiewicz (1989) Kainic acid-induced seizures: potentiation by a-methyl -p-tyrosine. Brain Res., 495, 253-260. 5. Baran H. and R. Schwarcz (1990) Presence of 3-hydroxyanthranilic acid in rat tissue and evidence for its production from anthranilic acid in the brain. J. Neurochem., 55, 738-744. 6. Baran H., Okuno E., Kido R. and R. Schwarcz (1994) Purification and characterization of kynurenine aminotransferase I from human brain. J. Neurochem., 62, 730-738. 7. Baran H., Vass K., Lassmann H. and O. Hornykiewicz (1994) The cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitor BW755C protects rats against kainic acid-induced seizures and neurotoxicity. Brain Res., 646, 201-206. 8. Baran H., Gramer M., Hönack D. and W. Löscher (1995) Systemic administration of kainate induces marked increase of endogenous kynurenic acid in various brain regions and plasma of rats. Eur. J. Pharmacol., 286, 167-175. 9. Birch P.J., Grossman C.J. and Hayes A.G. 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