Biochemie des Stoffwechsels - StV Biologie Salzburg

Zusammenfassung: Biochemie des Stoffwechsels August 2012 

Biochemie des Stoffwechsels 

1. Einführung 

Prinzip der Atmunskette 

NADH überträgt das Hydridion (2 Elektronen, ein Proton) in Form von Elektronen auf den Sauerstoff. Die 

Elektronen wandern dabei über Carrier. Schließlich erhält der Sauerstoff auch ein Proton und es 

entsteht Wasser. Bei der Übertragung entsteht Energie, welche für ATP-Produktion verwendet wird. 

NADH entsteht aus der Pyruvat-Spaltung und als Nebenprodukt des Citratzyklus. 

� Aus Pyruvat und Fettsäuren entsteht Acetyl-CoA; die Umwandlung ist irreversibel 

Funktionen von Multienzym-Komplexen 

1. Energieaufnahme (Licht, Nahrung) → Katabolismus 

2. Umwandlung in Zellmoleküle/Vorstufen → Intermediärstoffwechsel 

3. Aufbau in Zellbestandteile → Anabolismus 

4. Auf- und Abbau von Biomolekülen → Sekundärstoffwechsel 

� Bei Stoffwechselprozessen entsteht nicht nutzbare Wärme 

Prinzipien des Stoffwechsels 

1. Große Reaktionsanzahl, wenig Reaktionstypen 

2. Vergleichbare Regulationsarten 

3. Ähnliche Art der Energiegewinnung und Erzeugung der Reaktionsäquivalenten 

Notwendigkeit der Freien Enthalpie 

1. Mechanische Arbeit (Muskelkontraktion) 

2. Aktiver Transport innerhalb von Zellen 

3. Makromolekül-Synthese 

4. „Mitziehen“ endergonischer Reaktion durch Exergonische 

└ wird das Produkt sofort entzogen, kann 

� ∆G stammt aus der Umgebung (Nahrung, Licht) 

negativ werden (∆G < 0) 

� H + werden durch Membranen gepumpt (proton motive force) um Energie für ATP-Synthese zu 

gewinnen 

Energetik biochemischer Reaktionen 

� Für spontanten Ablauf von Reaktionen ist ∆G, nicht ∆G°‘ wichtig 

Universität Salzburg 1 / 37


Regulation von Stoffwechselprozessen 

1. Kontrolle der verfügbaren Enzymmenge 

2. Kontrolle der Enzymaktivität (allosterische Kontrolle, kovalente Modifikation, Zymogene) 

3. Variable Verfügbarkeit an Substrat 

� AMPK wird bei Nährstoffmangel aktiviert und inhibiert ATP-verbrauchende Prozesse in Leber, 

Pankreas, Muskel- und Fettgewebe 

2. Glykolyse 

2.1. Reaktionsschritte 

1. α-D-Glukose → α-D-Glukose-6-Phosphat 

Enzym: Hexokinase (Cofaktor: Mg 2+ ) 

� nur C6-Zucker kann phosphoryliert werden 

� kann auch andere Zucker umwandeln 

2. α-D-Glukose-6-Phosphat → α-D-Fruktose-6-Phosphat 

Enzym: Glukosephosphat-Isomerase 

� wird zur Pentose 

3. α-D-Fruktose-6-Phosphat → α-D-Fruktose-1,6-Bisphosphat 

Enzym: Phosphofructokinase-1 (Cofaktor: Mg 2+ ) 

4. α-D-Fruktose-1,6-Bisphosphat → Dihydroxyacetonphosphat, D-Glycerinaldehyd-3-Phosphat 

Enzym: Aldolase 

� spaltet zwischen C3 und C4 

5. Dihydroxyacetonphosphat → D-Glycerinaldehyd-3-Phosphat 

Enzym: Triosephosphat-Isomerase 

6. D-Glycerinaldehyd-3-Phosphat → 1,3-Bisphosphoglycerat 

Enzym: Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase 

7. 1,3-Bisphosphoglycerat → 3-Bisphosphoglycerat 

Enzym: Phosphoglycerat-Kinase (Cofaktor: Mg 2+ ) 

8. 3-Bisphosphoglycerat → 2-Bisphosphoglycerat 

Enzym: Phosphoglycerat-Mutase 

9. 2-Bisphosphoglycerat → Phosphoenolpyruvat 

Enzym: Enolase 

10. Phosphoenolpyruvat → Pyruvat 

Enzym: Pyruvatkinase (Cofaktor: Mg 2+ , K + ) 



2.2. Besonderheiten 

� Das Produkt von Reaktion 6 wird sofort verbraucht, wodurch der natürliche Logarithmus negativ 

wird 

� Pyruvat kann zu Laktat reduziert werden (NADH wird zu NAD + oxidiert); es handelt sich um die 

Milchsäurefermentation. Bei der alkoholischen Fermentation wird das Pyruvat zu Acetaldehyd 

und schließlich zu Ethanol reduziert 

� Bei der Glykolyse reduziert die Lactat-Dehydrogenase das Pyruvat zu Laktat, wodurch die 

reduzierte Äquivalente NADH wieder zu NAD + oxidiert und erneut verfügbar gemacht wird 

� Glukose kann durch die Membran diffundieren, im Darm allerdings wird ein aktiver Transport 

benötigt 

� 2,3-BPG (Nebenprodukt Reaktion 7) senkt die Affinität von Hb zu O2 und ist wichtig für die 

Höhenregulation. Es kann durch die 2,3-BPG-Phosphatase zu 3-BPG umgewandelt werden 

2.3. Regulation 

� PFK-1 ist pH-reguliert; sinkt der pH unter 7 wird die Aktivität vermindert (Laktat würde nur 

weiter ansäuern) 

� Pyruvatkinase ist nur dephosphoryliert effizient, abhängig von Faktoren wie Blutzuckerspiegel 

oder Vorkommen von ATP, Acetyl-CoA oder F-1,6-BP. 

2.4. Einschleusung glucoseähnlicher Kohlenhydrate 

Polysaccharide wie Stärke oder Laktose werden in Monosaccharide aufgespalten und glykolysiert 

� Fruktose wird im Fettgewebe/Muskel von der Hexokinase einfach phosphoryliert und trifft auf 

eine Aldolase. Das Aldehyd erhält ein Phosphat, der Ketokörper wird durch eine Isomerase 

umgewandelt. Endprodukte sind Glycerinaldehyd-3-Phosphat 

� Galaktose erhält ein Phosphat und von einer Gal-1-P-Uridyltransferase ein UDP. UDP-Gal wird 

durch eine Epimerase (wie Mutase) zu UDP-Glukose. Die Transferase entfernt das UDP und 

hängt ein Pi an. G1P wird durch Mutase zu G6P 

Verwendung von Intermediaten in anderen Stoffwechselwegen 

� G6P → G1P → Glykogen 

� G6P → Pentosephosphat → Nukleotide 

� 1,3-BPG → 2,3-BPG 

� PEP → aromatische Aminosäuren 

� Pyruvat → Aspartat, Alanin 

2.5. Zusätzliches 

� Pyruvat-Kinase-Mangel: zu wenig ATP → Na/K-Pumpe beeinträchtigt führt zu 

Gradientenausgleich (Erythrozyten haben keine Mitochondrien) 

� Fruktose-Intoleranz: Aldolase kann F1P nicht abbauen, Anhäufung führt zu Leber- und 

Nierenschäden 

� Fructosurie: Frukto-Kinase-Mangel führt zur Steigerung des Fruktuse-Gehalts in Blut und Urin 



3. Regulation des Stoffwechsels 

Organismen befinden sich in einem Fließgleichgewicht bis sich äußere Umstände ändern (z.B. 

Sauerstoffmangel). Dann treten Regulationsmechanismen in Kraft, die wieder den Zustand der 

Homöostase herbeiführen. Man unterscheidet hierbei zwei Reaktionstypen: 

1. Substratbegrenzte 

Enzymaktivität ist hoch genug, Substrat wird angeliefert und gleich umgesetzt. Enzym wandelt 

Glukose in Fruktose um. Kommt nun allerdings ein Fruktose-Molekül zu dem Enzym, so wandelt 

es dieses einfach in Glucose um 

2. Enzymbegrenzte 

Reaktionen sind vom Gleichgewicht entfernt; es handelt sich um exergonische Reaktionen die 

Begleitenzyme für Konformationsänderungen benötigen 

Mechanismen zur Regulation der Enzymaktivität 

1. Allosterische Regulation 

2. Hormonsignale (revers. Kovalente Modifikation) 

3. Veränderung in Anzahl der Moleküle 

4. Zymogene 

Stoffwechselregulation am Beispiel von Glycolyse-Enzymen 

Glycogen-Phosphorylase (in Muskel/Leber der Glykolyse vorgeschaltet) 

� Muskel: hormonelle Aktivierung durch Adrenalin und cAMP, allosterische Aktivierung durch Ca 2+ 

und AMP 

� Leber: hormonelle Aktivierung durch Glucagon (falls Glc.-Konz < 4-5 mM), allosterische 

Inhibierung durch Glukose (Glukose-Sensor) 

Hexikinase (in Säugetieren verschiedene Isoenzyme) 

� Muskel: Enzym hat hohe Glc-Affinität, G6P ist allosterischer Inhibitor 

� Leber: Glucokinase ist Sensor für Glc.-Konz im Blut (B-Zellen) 

Phosphofructokinase-1 

� ATP wirkt hemmend, AMP und ADP fördernd 

� inhibierte PFK-1 führt zur Hexokinase-Inhibierung 

� Citrat verstärkt ATP-Wirkung 

� F-2,6-bisP fördert stark 

Pyruvat-Kinase (in Säugetieren verschiedene Isoenzyme) 

� ATP wirkt hemmend (durch Affinitätssenkung zu PEP) 

� F-1,6-bisP aktiviert 

� Leber-spez. Form durch reversible Phosphorylierung gedrosselt (bei niedrigem 

Blutzuckerspiegel) 

� Acetyl-CoA und langkettige Fettsäuren inhibieren 



Glukosetransportproteine 

Dabei handelt es sich um Transportproteine die Glukoseaufnahme und –abgabe ermöglichen. Sie 

werden GLUT1 bis GLUT5 bezeichnet und bestehen aus circa 500 Aminosäurenreste. Am Motiv kann 

Zucker binden, was zu einer Konformationsänderung in Form einer Einstülpung führt, um Glukose rein 

oder raus zu transportieren. 

1. GLUT1/GLUT3 

Befinden sich in nahezu allen Zellen und stellen Grundversorgung sicher. Km-Wert liegt unterhalb 

des normalen Serum-Spiegel, wodurch ein ständiger Transport ermöglicht wird. 

2. GLUT2 

Kommt in Leber, Schilddrüse und Hypothalamus vor und verfügt über einen hohen Km-Wert. 

Eintrittsgeschwindigkeit von Glukose ist proportional zum BZS. Die Schilddrüse kann somit den 

Spiegel messen und die Insulinsekretion anpassen. Bei geringem BZS wird die Glykolyse dor t 

heruntergedrosselt, wo sie wenig gebraucht wird (z.B. Leber), damit sie dort, wo sie gebraucht 

wird (z.B. Gehirn), einsatzfähig ist 

3. GLUT4 

Km entspricht dem BZS und vermittelt den Eintritt von Glukose in Muskel- und Fettzellen. Insulin 

führt zu erhöhter Expression der GLUT4-Transportern 

4. GLUT5 

dabei handelt es sich tatsächlich um ein Fruktose-spezifisches Protein 

5. Co-Transporter/Ionenkanal 

Funktionieren wie Na/K-Pumpen, nur das ein anderer Stoff für den Antiport verwendet wird 

(etwa Glukose). Beispiele: SGLT-1, SGLT-2 (Co-Transporter), SGLT-3 (Ionenkanal) 

Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA 

Pyruvat gelangt über das Pyruvat-Carrier System in die mitochondriale Matrix und wird dort nach 

Decarboxylierung als Acetyl-CoA in den Citrat-Zyklus eingespeist. Die Umwandlung übernimmt der 

Pyruvatdehydrogenase-Komplex. 

1. Thiaminpyrophosphat (TPP) wird angehängt, wobei der Thiazolium-Ring als Elektronenfalle 

wirkt. Die chemischen Bindungen werden polarisiert, was zur Dissoziation von CO2 führt 

2. Die Bindung wird zur Acetylgruppe oxidiert und wird von Liponamid übernommen und es 

entsteht eine energiereiche Thioesterbindung. 

3. Die Disulfidbrücke des Thioesters wird reduziert und der Acetylrest wird auf Coenzym A 

übertragen 



Lactic acidosis 

Laktatazidose entsteht bei einer PDH-Deffizienz. Das Pyruvat wird nicht oxidiert und sammelt sich im 

Cytoplasma an. Bei der Umwandlung zu Laktat kommt es somit zur Ansäuerung im Blut, wobei die 

Protonen durch Bicarbonat im Blut neutralisiert werden. 

4. Citrat-Zyklus 

4.1. Überblick 

Acetyl-CoA gibt seine Acetylgruppe an Oxalacetat weiter und es entsteht Citrat. Dieses reagiert weiter zu 

Isocitrat. Es kommt zur CO2-Abspaltung und α-Ketoglutarat entsteht. Eine weitere CO2-Abspaltung führt 

zur Bildung von Succinat. Succinat wird in drei Reaktionsschritten zu Oxalacetat umgesetzt, welches für 

einen weiteren Umlauf zur Verfügung steht. 

In dieser 8-Schritte Reaktion sind vier davon Oxidationen, deren Energie in reduzierten Cofaktoren 

(NADH, FADH2) konserviert wird. Neben der Energiegewinnung stehen Zwischenprodukte als 

Biosynthesevorstufen zur Verfügung und verbrauchte Intermediate werden durch anaplerotische 

Reaktionen wieder nachgeliefert. 

4.2. Reaktionsschritte 

Reaktion 1: Bildung von Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-CoA 

Es wird kein ATP verbraucht. Der Methylgruppe wird ein Proton entzogen (sie wird basisch) und es wird 

ein nukleophiler Angriff auf das Oxalacetat gestartet. Das Intermediat Citroyl-CoA wird hydratisiert, 

wodurch die Schwefelbindung gelöst wird. Unter Abspaltung von CoA entsteht Citrat. Enzym: Pyruvat 

Carboxylase 

Reaktion 2: Umwandlung von Citrat in Isocitrat 

Citrat ist ein tertiärer Alkohol und kann somit nicht oxidiert werden. Es erfolgt eine Umwandlung zu D- 

Isocitrat, welcher ein sekundärer Alkohol ist. In Lösung kommen etwa 90% Citrat, 4% cis-Aconitate 

(Intermediat) und 6% Isocitrat vor, allerdings zieht die nachfolgende exergonische Reaktion das 

Gleichgewicht nach rechts (∆G°‘= +6,3 kJ/mol). 

Reaktion 3: Oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat 

Das NAD + -gebundene Enzym Isocitrat Dehydrogenase katalysiert das Isocitrat zu einem Keton, wobei die 

Reduktionsäquivalente reduziert und CO2 abgegeben wird. Endprodukt ist α-Ketoglutarat. Diese 

Reaktion ist wichtig, da hier das erste NADH entsteht. 

Reaktion 4: Oxidative Decarboxylierung α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA 

Die vierte Reaktion ist vergleichbar mit der Reaktion der Pyruvat Dehydrogenase. Der Ketokörper 

unterläuft einer oxidativen Decarboxylierung, wodurch Succinyl-CoA, NADH und CO2 entstehen. 

Succinyl-CoA ergibt zusammen mit Glycin die Bausteine für Häm-Gruppen. 

Reaktion 5: Umwandlung des Succinyl-CoA in Succinat (unter GTP-Bildung) 

Durch eine Synthetase wird die energiereiche Verbindung Succinyl-CoA aufgespalten, damit ATP bzw. 

GTP aus ADP bzw. GDP geformt werden kann. Edukte sind daher der Metabolit, ein anorganisches 

Phosphat und ein Nukleosiddiphosphat. Produkt ist Succinat, GTP und CoA werden abgespalten. 



Reaktion 6: Oxidation von Succinat zu Fumarat (Teilreaktion der Oxalacetat-Synthese) 

Die Succinat-Dehydrogenase oxidiert Succinat zu Fumarat und belädt die Reduktionsäquivalente E-FAD 

mit 2 Elektronen (FADH2). 

� Fumarat enthält trans-ständigen Wasserstoff, wäre er cis-ständig, würde es sich um Maleat 

handeln 

� Die gewonnen Elektronen werden in der inneren Mitochondrienmembran an Ubiquinon 

übergeben (ein Fe-S-Komplex wird reduziert), welches sie an die Atmungskette weiterreicht. 

Reaktion 7: Hydratisierung von Fumarat zu L-Malat (Teilreaktion der Oxalacetat-Synthese) 

Die Doppelbindung wird durch Hydratisierung aufgespalten (verantwortlich ist die Fumarase) und es 

entsteht L-Malat. Beim cis-Isomer Maleat zeigt sie allerdings keine Wirkung. 

Reaktion 8: Oxidation von Malat zu Oxalacetat (Teilreaktion der Oxalacetat-Synthese) 

Die Malat-Dehydrogenase katalysiert die Reaktion zu Oxalacetat. NAD + wird erneut mit Elektronen 

beladen (endergonisch). Da das Oxalacetat sofort für die Citrat-Synthese (Reaktion 1 ist exergonisch) 

entzogen wird, verschiebt sich das Gleichgewicht in Richtung Oxalacetat-Bildung. Der Citrat-Zyklus läuft 

daher nur in eine Richtung ab. 

4.3. Verwendung von Intermediaten in anderen Stoffwechselwegen 

� Citrat → Fettsäuren 

� α-Ketoglutarat → Aminosäuren, Purine 

� Succinyl-CoA → Hämgruppen, Chlorophyll 

� Oxalacetat → Aspartat, andere Aminosäuren, Purine, Pyrimidine 

4.4 Pyruvat Carboxylase Defizienz 

Eine genetische Erkrankung (Leigh disease), bei der die überlebenden Patienten retardiert sind. Im 

Gehirn wird das Enzym in Astrocyten präsentiert, welche Zwischenprodukte des Citratzyklus für 

Glutamin-Produktion verwenden. Dieser Pfad ist essentiell für das Überleben von Neuronen. Bei einer 

Deffizienz können Zellen nun Pyruvat nicht oxidieren, da zu wenig Oxalacetat zur Verfügung steht und 

die Leber Pyruvat nicht in Glukose umwandeln kann. Der Pyruvat-Überschuss wird in Laktat 

umgewandelt, was zur Laktatazidose führt. 

4.5. Regulation des Citrat-Zyklus 

Regulation bei Vertebraten durch kovalente Modifikation: Kinase inaktiviert E1 bei ATP-Überschuss; bei 

ATP-Mangel wird die komplementäre Phosphatase aktiviert. 

1. Umwandlung Pyruvat → Acetyl-CoA 

2. Eintritt von Acetyl-CoA in den Zyklus 

3. Isocitrat → α-Ketoglutarat 

4. α-Ketoglutarat → Succinyl-CoA 



4.6. Weitere Regulation 

Der Fluss der Metaboliten unterliegt einer genauen, aber nicht sehr komplexen Regulation. Die 

Geschwindigkeit wird durch drei Faktoren bestimmt: 

1. Substratangebot 

2. Inhibition durch sich anreichende Produkte 

3. Allosterische Rückkopplungshemmung (feedback inhibition) 

Regulatorische Enzyme des Citrat-Zyklus(katalysieren stark exergonische Reaktionen) 

� Citrat-Synthase (ATP hemmt durch Km-Erhöhung für Acetyl-CoA) 

� Isocitrat-Dehydrogenase (ADP erniedrigt Km, Bindung von Isocitrat, NAD + , Mg 2+ und ADP erfolgt 

kooperativ, NADH und ATP hemmen) 

� α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (Hemmung durch Reaktionsprodukte, Succinyl-CoA, NADH) 

Regulation des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes (PDC) 

Durch die Phosphorylierung und Dephosphorylierung einer bestimmten Serin-Seitenkette wird die PDC 

deaktiviert und aktiviert. Eine Kinase übernimmt das Deaktivieren der PDC, kann allerdings durch 

verschiedene Faktoren inhibiert werden: sobald die PDC ihre Substrate bindet bzw. sobald sich ADP und 

Pyruvat anhäufen, wird die Kinase abgeschalten. Eine Ca 2+ -abhängige Phosphatase entfernt das 

Phosphat schließlich und aktiviert die PDC wieder. Aktiviert wird die Kinase sobald die PDC Acetyl-CoA 

und NADH bindet. 



4.7. Leighs disease 

Leighs disease ist eine vielseitige Erkrankung, die zu Laktatazidose führt. In einem Beispielfall hatte ein 

Patient eine defekte E3 (Teil der PDC). Dies führt zu einer Defizienz bei der Pyruvat Dehydrogenase als 

auch bei der α-Ketoglutarat Dehydrogenase. Da sich Pyruvat ansammelt (und dies zu Laktat umgesetzt 

wird), kommt es infolge dessen zu einer Azidose. 

4.8. Glyoxylat-Zyklus 

Dieser Zyklus ist ein Werkzeug des Anabolismus. Er findet sich bei keimenden Samen von höheren 

Pflanzen als auch bei Bakterien, die von Acetat als Kohlenstoffquelle leben. Ein wesentlicher Unterschied 

zum Citrat-Zyklus ist das Auslassen der beiden Decarboxylierungsschritte. 

5. Katabolischer Lipid-Stoffwechsel 

Überblick 

Wege von Triacylglycerin im Körper 

� Fette aus Verdauung werden über Gallensäure-haltige Mizellen aufgenommen 

� Aufspaltung in Monoglyceride für Transport in Dünndarmlumen 

� Triacylglycerid-Resynthese und Aufnahme in Chylomikronen 

� Transport über Lymphe und Blut, Aufspaltung im Blut durch Lipasen 

� Bildung von Lipoproteinen für Bluttranspor in Lebert (VLDL) 

� Speicherung im Fettgewebe 

� Transport von Fettsäuren durch Albumin 

� Verbrauch in Muskel, Leber und Herz 



Lipoproteine 

Lipoproteine steuern den Transport und die Verwertung von Lipiden. Ihre amphiphile Membran besteht 

aus Cholesterinen und Phosphoglyceriden und werden von den Apoproteinen unterbrochen. Im Kern 

befinden sich Cholesterinester und Triacylglycerine. 

Chylomikronen 

Sind für den Transport der in der Nahrung aufgenommenen Lipide an die Peripherie zuständig. Sie 

wandern zu Endothelzellen und docken über die Apoproteine (Apo C-II) auf der Membran an 

sogenannte Lipoprotein-Lipasen an, die ihrerseits wiederum über Proteoglykane an die 

Endothelmembran gekoppelt sind. Die Lipasen werden aktiviert, die daraufhin die Triacylglycerine 

hydrolysieren. Diese können nun aus den Chylomikronen heraus und in die Endothelzellen 

hineindiffundieren. 

Umwandlung von Triacylglycerin zu Acetyl-CoA 

1. Hydrolyse von Triacylglycerinen 

2. Aktivierung von Fettsäuren 

3. Transport über die innere mitochondriale Membran 

4. β-Oxidation 



1. Hydrolyse von Triacylglycerinen 

Lipasen sind eine heterogene Enzymklasse, die in verschiedenen Kompartimenten in unterschiedlicher 

Form vorkommen. In Adipocyten sind sie intrazellulär, im Gefäßsystem ans Endothel gebunden 

(Lipoprotein-Lipasen) oder im Darmlumen als Pankreas-Lipasen. Die Lipasen hydrolysieren nun die 

Triacylglycerine und spalten sie in Acylgruppen. Das Glycerin-Gerüst wird durch eine Kinase 

phosphoryliert und anschließend durch eine Dehydrogenase oxidiert. Endprodukt ist 

Dihydroxyacetonphosphat, welches für die Glykolyse bzw. Gluconeogenese verwendet werden kann. 

2. Aktivierung von Fettsäuren 

Die Acyl-Moleküle erhalten ein AMP, welches aus einer ATP-Spaltung hervorgeht (es entsteht dabei ein 

Pyrophosphat); beteiligte Enzyme sind eine Thiokinase und eine Pyrophosphatase. Die Abspaltung des 

AMPs sowie die Spaltung des Pyrophosphats in zwei einfache Phosphate erzeugt genug Energie um mit 

Coenzym A verestert zu werden. Es entsteht Acyl-CoA. 

3. Transport über die innere mitochondriale Membran 

Coenzym A kann nicht durch die innere mitochondriale Membran diffundieren, weshalb eine Umladung 

der Acylreste erfolgt. Die Reaktion wird durch eine Acylcarnitin-Transferase katalysiert und das Zielmolekül, 

Carnitin, ist ein zwitterionisches Derivat einer Gamma-Aminosäure. Carnitin fungiert hier rein 

als Übertragungsmolekül. 

Das Acylcarnitin wird über ein Antiportsystem in die mitochondriale Matrix transportiert. Der 

Transporter ist ein mtMembran-Protein mit dem Namen Acylcarnitin-Translokase und transportiert 

parallel zum Acylcarnitin-Import das unbeladene Carnitin wieder in dem IMS (inter membrane space). 

Die „Entladung“ übernimmt innerhalb des IMS ebenfalls eine Acylcarnitin-Transferase. Das Acyl-Molekül 

erhält ein neues CoA und wandert weiter zur β-Oxidation. 

4. β-Oxidation 

Die β-Oxidation erfolgt in mehreren Reaktionsschritten und wird so lange durchlaufen, bis die 

Fettsäuren vollständig in Acetylreste zerlegt werden. 

� Acyl-CoA wird durch Acyl-CoA Dehydrogenase oxidiert und FAD + wird zu FADH2 reduziert 

� das Intermediat erhält durch eine Hydratase eine OH-Gruppe 

� eine Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert erneut und NAD + wird zu NADH reduziert 

� im letzten Schritt fügt eine Thiolase einen weiteren CoA-Thioester an und es entstehen als 

Produkte ein Acyl-CoA und ein Acetyl-CoA. Ersteres durchläuft den Zyklus erneut 

Abbau von Palmitat 

Palmitat ist ein Nebenprodukt des Stoffwechsels und wird in Acyetyl-CoA zerlegt. Es durchläuft 

sechs mal die β-Oxidation, wobei jeweils ein Acetyl-CoA anfällt. In der finalen siebten Runde 

entstehen zwei Acetyl-CoA’s. 

Abbau von Acetoacetat 

Entstehen durch Acetyl-CoA-Überangebot in der Leber und werden für Fastenzeit angereichtert. 

Eine CoA-Transferase überführt Acetoacetat in Acetoacetyl-CoA, eine Thiolase generiert daraus mit 

Hilfe eines zusätzlichen CoAs zwei Acetyl-CoAs. Die CoA-Transferase wird nicht in der Leber 

exprimiert. 



Zerebro-Hepato-renales Zellweger-Syndrom 

Bei diesem Syndrom kommt es zum generalisierten Ausfall peroxisomaler Funktionen. Peroxisomen sind 

ubiquitär und haben vielfältige Enzymfunktion für katabolische und anabolische Stoffwechselwege. So 

werden zum Beispiel Stoffe wie Harnsäuren, Aminosäuren und sehr langkettige Fettsäuren oxidiert. Ein 

Ausfall führt zu gravierenden Schädigungen. 

α-Oxidation 

Die α-Oxidation wird für den Abbau von Phytol verwendet. Dieses ist an Chlorophyll verzweigt und kann 

von der β-Oxidation nicht oxidiert werden. Ein Ausfall der α-Oxidation äußert sich im Refsum’s disease, 

eine schwere Lipidstoffwechselerkrankung. 

ω-Oxidation 

Fettsäuren können auch am Omega-Kohlenstoff (terminale Methylgruppe) oxidiert werden. Dies erfolgt 

im ER und im Zusammenspiel mit Cytochrom P450. Die Methylgruppe wird zum Alkohol oxidiert und von 

einer Dehydrogenase weiter zu einer Carbonsäure katalysiert. Die dabei entstehenden Dicarbonsäuren 

können anschließend die β-Oxidation durchlaufen. Alle drei Formen der Oxidationen sind reguliert durch 

Substrat-Angebot. 

Allgemeines 

� Fat depots enthalten kein Wasser und sind starke Elektronen-Akzeptoren 

� Adipocyten werden bei Nahrungsmittelmangel lipolysiert 

� FATP (fatty acid transport protein) ist amphiphil und transportiert durch Membranen 

� Chylomikrone würden in engen Kapillaren stecken bleiben, allerdings tragen sie eine negativ 

geladene Glykanschicht 

� >C14-Fettsäuren müssen vor MT-Transport modifiziert werden 



6. Aminosäurenoxidation & Harnstoffproduktion 

Überblick 

� über die Nahrung aufgenommene AS können in Proteine eingebaut oder metabolisiert werden 

� Hauptverteilungsorgan ist die Leber 

� beim Abbau wird zuerst die α-Aminogruppe entfernt 

� das C-Gerüst kann vielfältig eingesetzt werden (Acetyl-CoA, Acetoacetyl-CoA, Pyruvat, etc.) 

dies stellt die Verbindung zum oxidativen Katabolismus (Citratzykl.), Gluconeogenese und 

Fettsäuresynthese dar 

Oxidativer Abbau findet statt 

1. während Synthese und beim Abbau zellulärer Proteine 

2. bei AS-Überschuss (AS werden nicht gespeichert) → Katabolismus 

3. wenn nicht ausreichend Kohlenhydrate verbrannt werden (Nahrungsmangel, Krankheit) 

Wichtige Aminotransferasen 

� Aspartat-Aminotransferase (AST): katalysiert reversibel den Transfer von Asp auf α-Ketoglutarat 

� Alanin-Aminotransferase (ALT): katalysiert den Transfer von Ala auf α-Ketoglutarat 

� α-Ketoglutarat fungiert auch für andere Aminosäuren als Akzeptor und wird zu Glutamat 

Wichtig: durch die Transaminase-Reaktion wird der Stickstoff der Aminosäure entfernt und in Form von 

Glutamat (intrazellulär) bzw. Glutamin/Alanin (extrazellulär) konserviert. Dieses wird anschließend in 

den Harnstoff abgegeben, damit es nicht mehr schädlich ist. Würde der Ammoniak ins Blut kommen, 

würde er als Base fungieren und eine Alkalose auslösen. Weiters besteht die Möglichkeit zur 

Umwandlung von Ammonium, was neurotoxisch ist. 

Glutamin ist (neben Alanin) der wichtigste AS-Gruppen-Transporter und kommt deshalb auch in hohen 

Konzentrationen im Blut vor. Neben dem Abtransport für den Katabolismus fungiert die AS auch als AS- 

Gruppen-Versorger im Anabolismus sowie als pH-Puffer in der Niere. Bei der Beladung wird ATP 

verbraucht. Glutamin ist neutral, ohne Nettoladung und permeiert leicht durch Membranen. 

Das α-Ketoglutarat wird durch eine oxidative Desaminierungs-Reaktion durch die Glu-Dehydrogenase 

(GDH) zurückgewonnen, wobei NAD(P) + zu NAD(P)H reduziert wird (es kann auch NAD + als Oxidans 

verwendet werden). 

Protein-Abbau 

Wird durch Proteasen bewerkstelligt (auch Peptidasen, Hydrolasen). Sie spalten zwischen dem C- und 

dem N-terminalen Ende zweier Aminosäuren. Man unterscheidet: 

� Verdauungsenzyme (für Nahrungsproteine zuständig) 

� Extrazelluläre Peptidasen (im Blut z.B. bei Gerinnung; Fibrinolyse) 

� Intrazelluläre Peptidasen (in Kompartimenten wie ER, Golgi, Cytosol → Proteasom) 



Abbauwege von Aminosäuren 

Wie auch bei Kohlenhydrate und Fettsäuren, so endet auch der Abbau von Aminosäuren in den selben 

Wegen des Stoffwechsels. Die C-Ketten der Aminosäuren werden im Citrat-Zyklus oxidiert und an die 

Gluconeogenese weitergeleitet. Die α-Aminogruppe allerdings schlägt einen anderen Weg ein 

(„biochemische Weggabelung“). 

Die Aminogruppe wird auf unterschiedlichen Weg ausgeschieden: 

� NH4 + (Fische, Amphibienlarven) 

� Harnstoff (Landwirbeltiere) 

� Harnsäure (Vögel, Reptilien) 

Glucose-Alanin-Zyklus 

Die Aminogruppe reagiert zusammen mit dem aus der Glykolyse gewonnenen Pyruvat zu Alanin, 

welches zur Leber transportiert wird. Dort kann das Pyruvat für die Gluconeogenese verwendet werden 

und das Glutamat wird in Form von Harnstoff ausgeschieden. 

Harnstoffzyklus 

Reaktion 1 (Enzym: Carbamoylphosphat-Synthetase I) 

Um die Aminogruppe aufzufangen benötigt es einen Akzeptor. Dieser wird in Form von einem 

phosphorylierten Hydrogencarbonats zur Verfügung gestellt. Das C/P-Anhydrid bindet das Ammonium 

und es entsteht Carbamat. Eine weitere Phosphorylierung erzeugt das Endprodukt Carbamoyl-Phosphat. 

Das Enzym wird durch N-Acetylglutamat allosterisch gebunden und somit aktiviert. Der Aktivator wird 

bei stiegender Arginin-Konzentration synthetisiert (Indikator für starken Stoffumsatz im Harnstoff- 

Zyklus). 

� CPS II sitzt im Cytosol 

Reaktion 2 

Das Carbamoyl-Phosphat trifft auf ein das Molekül Ornithin und gibt diesem seine Aminogruppe. 

Katalysiert wird die Reaktion von der Ornithin-Transcarbamoylase zu Citrullin. Dieses reagiert mit 

Aspartat und ATP zu Argininosuccinat (Enzym: Argininosuccinat-Synthetase). 

Reaktion 3 

Das Argininosuccinat wird durch eine Arginino-Succinase zu Fumarat und Arginin aufgespaltet. Arginin 

wird durch eine Arginase hydrolysiert und es entstehen Harnstoff und Ornithin. 

Biosynthese von Kreatinphosphat 

Kreatinphosphat wird aus Arginin und Glycin gewonnen. Dabei entsteht Ornithin, was für den Harnstoff- 

Zyklus verwendet werden kann. Kreatinphosphat ist ein „high energy“-Speicher in Skelettmuskelzellen 

und dient für Hochleistungssport. Kreatin zyklisiert spontan zu Kreatinin und wird bei der 

Nierenfunktionstestung herangezogen. 



Glucogene AS (schwarz), ketogene (rot), gemischt (blau) 

7. Oxidative Phosphorylierung 



Allgemeines 

Bei chemischen Reaktionen kann Energie verbraucht oder frei werden. Im menschlichen Stoffwechsel 

gehören die Redox-Reaktionen zu den wichtigsten Reaktionen. Dabei werden zwischen Reduktions- und 

Oxidationsmittel Elektronen übertragen. Die Affinität zu Elektronen wird im Redoxpotential E0 

angegeben. Dabei hat jedes Reagenz die höhere Elektronenaffinität, dessen Redoxpotential im Vergleich 

zur H-Elektrode (E0 =0) positiver ist. 

Das Redox-Potential ist abhängig von der Konzentration (Nernst Gleichung). 

Elektronen-Carrier (Atmungskette) 

� NAD + : Reduktionsäquivalente 

� FAD: Flavoproteine 

� Ubiquinon (Coenzym Q): lipophil, 

Zwischencarrier 

� Cytochrom: eisenhaltige Elektronentransporter 

mit Porphyrin-Ring 

� Fe-S Proteine: gute Donoren, niedriges Redox-Potential 

� in der Atmungskette gibt es zwei treibende Kräfte: die Reduktionskraft der Reduktionsäquivalenten 

und die Oxidationskraft des Sauerstoffs 

Bestandteile der Atmungskette 

1. Komplex I: NADH → UQ 

2. Komplex II: Succinat → UQ 

3. Komplex III: UQ → Cyt c 

4. Komplex IV: Cyt c → O2 

5. Komplex V: ATP-Synthase 

� Beim Verlust zu seinen anderen Komplexen wird Komplex 5 zu einer ATPase. 

Ubiquinon 

Ist ein Elektronenüberträger zwischen Komplex 1 bzw. Komplex 2 auf Komplex 3. Bei der Übertragung 

werden in zwei Schritten jeweils ein Elektron und ein Proton übertragen, wobei zwischen Edukt und 

Produkt (Ubichinol) das Intermediat-Radikal Semichinon entsteht. 

Cytochrome 

Erhalten ihre Elektronen von Komplex 3 und übergeben sie in Komplex 4 auf den Sauerstoff. Man 

unterscheidet die Cytochrome A, B und C, wobei jedes vier fünfgliedrige N-Ringe enthält, die eine 

zyklische Struktur bilden. Die Ringe konzentrieren sich um ein zentrales Eisen-Atom (Fe 2+ oder Fe 3+ ). Eine 

Variante, das Eisen-Protoporphyrin IX kommt in Cytochrom b, Hämo- und Myoglobin vor. 

Eisen-Schwefel-Zentrum 

In der einfachsten Form wird das zentrale Eisenatom von jeweils einem Schwefel von vier Cysteinen 

gehalten. In komplexeren Formen finden sich mehr Eisen- und Schwefel-Atome im Zentrum. 



Komplex I (NADH-Ubiquinon-Oxidoreduktase) 

Hier werden 2 Elektronen von NADH auf FMN übertragen. Die Elektronen werden über Fe-S-Zentren an 

das eisenhaltige Protein N-2 übertragen, welches im Matrixarm liegt. N-2 überträgt die Elektronen auf 

Ubiquinon (UQ), welches zu Ubiquinol (UQH2) reduziert wird. Dieses kann dann durch die 

Lipiddoppelschicht diffundieren. 

Komplex II (Diverse) 

� NADH → FAD → FeS → UQ FAD: FMN 

� Succinat → FAD → FeS → UQ FAD: ? 

� Glycerin-3-phosphat → FAD → UQ FAD: Glyc-3-phosphat-Dehydrogenase 

� Fettsäureacyl-CoA → FAD → Fe-S → UQ FAD: ETF 

Komplex III (Cytochrom c–Oxidoreduktase) 

Der funktionelle Kern besteht aus Cytochrom b (zwei Hämgruppen), Rieske-Fe-S-Protein und Cytochrom 

c (eine Hämgruppe). Komplex III hat zwei Bindungsstellen für UQH2, welche auch Targets bei der 

Inhibierung sind (z.B. Antimycin A). Das ankommenden UQH2 gibt ein Elektron ab und reduziert dabei 

Cytochrom c (zwei H + werden in den Membranraum abgegeben). Das verbleibende Elektron reduziert 

das mitochondrialmatrix-seitige UQ zu UQH2 (zwei Protonen werden aufgenommen). 

Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase) 

Zwei Moleküle vom reduzierten Cytochrom c geben jeweils ein Elektron an das zweikernige Zentrum CuA 

ab. Die Elektronen fließen durch Häm a zum Fe-Cu-Zentrum. Nun bindet Sauerstoff an Häm a und wird 

durch das Zentrum reduziert (O2 2- ). Zwei weitere Elektronen vom Cytochrom c und 4 Protonen erzeugen 

dann zwei Wassermoleküle. 

� Bei der Atmungskette werden kontinuierlich Protonen in den Intermembranraum abgegeben; 

die dadurch entstehenden Gradienten werden im chemiosmotischen Modell beschrieben. Da 

Ionen durch Membranen nicht einfach diffundieren können, gleichen Protonenpumpen die 

Gradienten aus. Da im Intermembranraum eine höhere Protonenkonzentration vorkommt, kann 

die Energie für ATP-Synthese (Komplex V) verwendet werden 

� Chemiosmotisch: Innenseite ist alkalisch und negativ geladen 



Komplex V (F0F1-ATP-Synthase) 

Eine Protonenpumpe die in der inneren Membran des Mitochondriums sitzt und Protonen entlang des 

Gradienten in die mtMatrix transportiert. Die freiwerdende Energie wird für die Bildung von ATP 

verwendet; die Protonen werden für die Atmungskette benötigt. Das F0-Segment ist membranständig , 

das F1-Segment mit seinen komplexen Untereinheiten sitzt in der Matrix. Pro ATP-Synthese wird ein 

Proton benötigt. 

Die Edukte ADP und Pi (in Form von H2PO4 - ) werden über Translokasen in die Matrix transportiert; das 

synthetisierte ATP nutzt die Antiport-Funktion der Adeninnucleotid-Translokase um in den Intermembranraum 

zu gelangen. Das Phosphat wird zusammen mit H + transportiert (Symport). 

Wie gelangen die Elektronen zu den Komplexen? 

Im IMS gibt NADH zwei Elektronen an Oxalacetat ab, welches zu Malat reduziert wird. Über einen 

Transporter wandert Malat in die Matrix. Es wird zu Oxalacetat oxidiert; die Elektronen wandern auf 

NAD + , welches sie an die Atmungskette weiterreicht. Das verbleibende Oxalacetat wird zu Aspartat 

transaminiert und über einen Transporter zurück in den IMS gebracht, wo es recycelt wird. 

Allgemeines 

Gifte 

� braunes Fettgewebe exprimieren das Protein Thermogenin, welches als Entkopplungs-Protein 

bezeichnet wird. Es ermöglicht den Protonen auf alternativem Weg in die mtMatrix zu gelangen 

und die dabei entstehende Energie wird in Wärme umgewandelt 

� Weitere Entkoppler: DNP, FCCP (hydrophobe Protonen-Carrier) 

� Cytochrom-Oxidasen-Hemmer: Cynid, Kohlenmonoxid 

� ATP-Synthese-Hemmer: Oligomycin, Venturicidin 

8. Biotransformation 

Hierbei handelt es sich um Oxidations- und Konjugationsreaktionen, bei denen hydrophobe Substrate 

(Xenobiotica und endogene Metabolite) wasserlöslich gemacht werden, wodurch ihre Ausscheidung 

über Galle oder Niere vereinfacht wird. Dies findet hauptsächlich in der Leber, vereinzelt aber auch in 

Lunge, Haut, Darm-Mucosa und Nieren statt. Auf zellulärer Ebene sind das glatte ER, das Cytosol und die 

Mitochondrien beteiligt. 

Ausgeschieden wird in der Regel renal (Niere) oder biliär (Galle). 



Neben der Erhöhung der Löslichkeit möchte die Biotransformation Metabolite auch inaktivieren, damit 

diese schnell und komplikationslos ausgeschieden werden können. Dies wird durch zwei 

Reaktionsphasen bewerkstelligt: 

Substrate 

Phase 1 

Hier haben wir den lipophilen, biologisch-aktiven Metabolit. Es erfolgt eine Oxidation, eine 

Hydrolyse und eine Reduktion. Ziel durch diese Modifikation ist es, störende Seitenketten zu 

entfernen und reaktive Stellen zu neutralisieren (durch Anlagern von OH-Gruppen). 

Phase 2 

Als Edukt steht das Phase-1-Produkt zur Verfügung. Es erfolgen Konjugationsreaktionen, 

wodurch polare Seitenketten angehängt werden, welche die Löslichkeit erhöhen. Anschließend 

wird über Galle oder Niere ausgeschieden. 

1. Körpereigene Stoffe 

� Bilirubin (Abbauprodukt der Hämgruppen) 

� Sterioidhormone 

� Gallensäuren 

2. Xenobiotica 

� Prodrugs: Medikamente, die erst durch die Biotransformation aktiv werden 

� Giftung: das Analogon für giftige Stoffe 

� unter „präsystemische Elimination“ versteht man den Wirkungsverlust von Pharmaka während 

ihrer Passage durch die Leber 

Phase 1 im Detail 



Cytochrom P450 (CYP) sind ubiquitäre enzymatische Hämproteine, deren Hauptaufgabe die Oxidation 

körpereigener und –fremder Stoffe zuteil fällt. Die meisten CYPs arbeiten als Monooxygenasen (siehe 

obere Grafik). Vier Stickstoffatome formen einen Protoporphyrin IX mit einem zentralen Fe 3+ -Atom. 

CYPs sind eine Enzymklasse, von denen etwa 60 verschiedene Formen im menschlichen Organismus 

nachgewiesen worden sind. Diese Isoformen unterscheiden sich oft in ihrer Substratspezifität. Ihre 

höchste Konzentration findet sich in der Leber und die am häufigsten vertretene Isoform ist CYP 3A4. 

Die Expression wird durch Ansammlung von Substraten induziert, was einen wichtigen Mechanismus bei 

der Toleranz gegenüber Gifte und Arzneimittel darstellt. Dies ist auch die Ursache, warum Menschen 

unterschiedlich auf Xenobiotica reagieren → genetische oder epigenetische Unterschiede bei der 

Expression. 

Die CYPs sind über hydrophobe Seitenkeiten mit der ER- bzw. teilweise auch mit der mitochondrialen 

Membran assoziiert, wobei das aktive Zentrum scheinbar in Richtung Cytosol orientiert ist. 

Reaktionsprinzip der Oxidation 

Wie beim Hämoglobin wird hier das Fe 3+ zu Fe 2+ reduziert und kann somit O2 binden. Während 

ein Sauerstoff-Atom mit dem Substrat reagiert, bindet das andere Atom zwei Protonen und 

Wasser entsteht. Die Elektronen werden von der CYP450-Reduktase zur Verfügung gestellt (aus 

NADPH). 

Reaktionsprinzip der Hydrolyse 

Es erfolgt eine hydrolytische Spaltung von Estern und Amiden, damit neue funktionelle Gruppen 

entstehen und diese somit angegriffen werden können. Beispiel stellt das Aspirin 

(Acetylsalicylsäure) dar, welches durch Wassereinlagerung seine Acetyl-Gruppe verliert. 

Reaktionsprinzip der Methylierung 

Wie auch beim Gene-Silencing kommt auch bei der Biotransformation die Methylierung vor. Da 

Methylgruppen allerdings relativ apolar sind, steht hier die Inaktivierung und nicht die 

Löslichkeit im Vordergrund (z.B. Noradrenalin). 



Mikrosomales ethanoloxidierendes System (MEOS) 

Bei chronischen Alkoholikern wird dieser alternative Weg eingeschlagen, wodurch der 

Alkoholabbau um 10% gesteigert wird. Der Alkohol wird direkt mit Sauerstoff oxidiert und erhält 

seine Elektronen von NADPH/H + . 

Phase II 

Modifizierte Metaboliten aus Phase I bzw. Stoffe, die nicht modifiziert werden mussten, durchlaufen 

nun Phase 2, in der sie eine Konjugationsreaktion unterzogen werden. Es werden negativ geladene, 

stark polare Gruppen angehängt. Eine der häufigsten Reaktionen ist die Glucuronidierung, bei der 

Glucuronsäure angehängt wird. Beteiligte Enzyme sind Glucuronosyltransferasen im ER. 

UDP-Glucuronosyltransferasen 

� etwa 20 Isoformen 

� hängen aktivierte Glucuronsäure an funktionelle Gruppen (Hydroxy-, Carboxy-, Aminogruppen) 

� Substrat-Beispiele: Bilirubin, Sterioidhormone, Gallensäure, fettlösliche Vitamine 

� UGTs spielen eine zentrale Rolle bei der Entgiftung und Elimination dieser Substanzen 

� in Leber der höchste Gehalt 

Sulfatierung 

� Alternative zur Glucuronidierung 

� Transferase überträgt Sulfatgruppe (PAPS als Donor) 

� Enzyme befinden sich im Cytosol 

Aminosäuren-Konjugation 

� Weitere Alternative 

� an Substrate (Gallensäuren) werden Taurin, Glycin oder Glutamin gekoppelt 

� die AS bindet über ihre Aminogruppe an die zuvor aktivierte Carboxylgruppe des Substrates 

� Glutathion 

o für viele Medikamente ein Entgiftungsweg (Tripeptid, bestehend aus Glutamat, Cystein und 

Glycin) 

o dient als Oxidationsmittel in Erythrozyten und kann extraribosomal unter ATP-Verbrauch 

synthetisiert werden 

o Reaktion durch Glutathion-S-Transferasen; höchste Konzentration in Leber, zellulär im 

Cytosol 

o Konjugation dient als physiologischer Schutz gegen elektrophile Metaboliten 

9. Aufbau und Biosynthese von Nukleotiden 

Vorkommen 

� Nucleinsäuren, Energieträger ATP und GTP 

� Cofaktoren (NAD, FAD, CoA) 

� Sekundäre Botenstoffe (cAMP, cGMP) 

� Signlafunktionen (z.B. Adenylylierungen von Proteinen) 

Synthese 

1. De novo Synthese aus AS, Ribosephosphaten, CO2 und NH3 

2. Recyclingwege („salvage pathways“) 



1. de-novo Synthese 

Unterschied zwischen Purinen und Pyrimidinen 

Purine werden so erzeugt, dass bis auf Glycin lauter Einzelatome an Ribose angehängt werden. 

Pyrimidine wiederum werden als Orotat synthetisiert, an Ribose gebunden und dann 

umgewandelt. In der Synthese wird Asparaginsäure verwendet. 

� Gemeinsam haben sie die Vorstufe PRPP (Phospho-Ribosyl-Pyrophosphat) 

� NH2-Donoren sind Glutamin und Aspartat 

� bei Synthese sind große Enzymkomplexe beteiligt 

� Menge an freien Nucleotiden ist gering, daher muss Synthese ständig laufen 

Purin-Synthese für AMP/GMP 

Ausgangsstoff für die Endprodukte ist Inosinat. Dieses wird über mehrere Reaktionsschritte 

erzeugt, wobei Enzymkomplexe mehrere nicht aufeinander-folgende Reaktionen katalysieren. 

Endprodukt ist ein Inosinat. Abhängig davon, ob AMP oder GMP syntetisiert werden soll, 

werden unterschiedliche Richtungen eingeschlagen. 

AMP-Weg: Asparaginsäure wird als Aminogruppendonor verwendet. GTP versorgt die 

Transaminierungsreaktion mit Energie. Es entsteht Adenylsuccinat. Die Seitenkette wird in Form 

von Fumarat abgespalten und der Stickstoff bleibt am Ring. 

GMP-Weg: eine OH-Gruppe wird an den Ring angefügt und anschließend oxidiert (Elektronen 

stammen von NAD + ). Unter ATP-Verbrauch wird dann der Sauerstoff durch Glutamin 

substituiert. 

Pyrmidin-Synthese 

Ausgangsstoff ist Carbamoyl-Phosphat, welches mit Aspartat verbunden wird. Unter 

Wasserabspaltung kommt es zum Ringschluss. Ein Enzym oxidiert das Intermediat zu Orotat. 

Anschließend wird unter Energieverbrauch der Zucker angehängt. Nach Abspaltung eines 

Kohlendioxids haben wir nun UMP. Dieses kann nun zu UTP phosphoryliert werden und durch 

Oxidation zu CTP umgebaut werden. Endprodukt CTP ist ein allosterischer Inhibitor für die 

Enzyme die anfänglich arbeiten. 

Reduktion von Ribonucleotiden zu Desoxyribonucleotide (irreversibel!) 

Reduktion erfolgt am C2 der D-Ribose. Die Substrate sind Ribonucleosiddiphosphate. 

Zwischenprodukte sind radikal. Enzym: Ribonucleotid-Reduktase. 

Thymidylat-Synthese 1 

CDP wird durch die Reduktase zu dCDP und durch eine Kinase zu dCTP. Eine Desaminase 

wandelt es zu dUTP um. Die Phosphase werden entfernt. Eine Thymidylat-Synthase macht aus 

dem dUMP ein dTMP. Bei UDP als Edukt werden die selben Schritte, mit Ausnahme der 

Desaminse-Reaktion durchgeführt. Die Methyl-Gruppe des Thymins kommt von Methylen- 

Tetrahydrofolat, welches zu 7,8-Dihydrofolat wird (Regeneration durch Dihydrofolat-Reduktase). 



2. Recyclingwege 

Vitamin B12 

Purine Salvage Pathways 

Aus Ribonucleotiden werden Desoxyribonucleotide (irreversibel). Die meisten de novo 

Synthesen erfolgen in der Leber, vereinzelt aber auch im Gehirn oder Neutrophilen. In der Leber 

werden die Nukleotide zu Nukleoside konvertiert (Verlust der Phosphatgruppe) und können 

über RBC in andere Gewebe gelangen. Dadurch können sie für verschiedene Zwecke, etwa RNA- 

oder DNA-Synthese verwendet werden. 

Pyrimidine Salvage Pathways 

Pyrimidine werden durch zwei Reaktionsschritte geformt. Im ersten Schritt kommt eine relativ 

unspezifische Nukleosid-Phosphorylase zum Einsatz und aus einer freien Pyrimidin-Base wird ein 

Nukleosid mit einer Phosphatgruppe. Nun kommt eine spezifische Nukleosid-Kinase zum 

Einsatz, die durch Phosphorylierung ein Nukleotid formt. Weitere Phosphorylierungen erfordern 

– wie auch bei Purinen – weit spezifischere Kinasen. 

Die Pyrimidin-Phosphorylasen haben bestimmte Vorlieben: Uracil und Cytosine werden 

bevorzugt, während ihre Thymin-Affinität relativ niedrig ist. Thymine werden durch Thymin- 

Phosphorylasen an die Desoxyribosen angehängt. Eine weiteres wichtiges Enzym ist die 

Thymidin-Kinase, welche mit Zell-Proliferation in Verbindung gebracht wird. In der S-Phase 

steigt ihre Aktivität immens. Gehemmt wird sie allosterisch durch dTTP. 

B12 wird über die Nahrung aufgenommen und bindet im Magen an sogenannte R-binders (Haptocorrins). 

Gebunden wandert es durch die Innereien, bis es die Pankreas passiert. Die Schilddrüse sezerniert 

Proteasen, die den R-binder abbauen. Das freie B12 wird vom intrinsic factor IF gebunden und zum Ileum 

transportiert. Über Transcobalamin-Proteine gelangt es dann zur Leber, wo 50% gespeichert werden. 

Der Vorrat hält für 3 bis 6 Jahre, bevor Symptome auftreten. B12 hat zwei Funktionen im Körper: den 

Transfer von Methylgruppen auf Homocystein und das Rearrangement einer Methylgruppe um Succinyl- 

CoA zu bilden. 

SAM (S-Adenosylmethionin) 

Ein weiterer wichtiger Methylgruppen-Donor. Es wird aus Methionin und ATP synthetisiert. Wie auch bei 

B12 kommt das Adenin vom ATP. SAM ist wichtig für die Aktivierung bzw. Inaktivierung vieler Stoffe im 

Körper (etwa35 Reaktionen). 



Chemotherapeutische Agentien 

Zytostatika stören Stoffwechselvorgänge, die in Zusammenhang mit Zellproliferation stehen. Schnell 

wachsende Zellen sind daher besonders beeinträchtigt. Da Tumorzellen hier sehr sensibel reagieren, 

sind sie Targets für eine Therapie. 

Antimetabolite werden als falsche Basen in die DNA/RNA eingebaut und verhindern somit eine korrekte 

Zellteilung und funktionierenden Stoffwechsel. Nebenwirkungen sind Übelkeit, Anämie und 

Nierenschäden. Viele Krebsarten (solid und liquid) werden mit Antimetabolite behandelt. 

� Folsäureantagonist: Methotrexat 

� Pyrimidin-Analoga: Capecitabin 

� Purin-Analoga: 6-Thioguanin 

Abbau von Pyrimidinen 

Ausgangspunkt ist Thymin. Eine Dehydrogenase reduziert es zum Intermediat Dihydrothymin. 

Wassereinlagerung löst die Ringstruktur auf. Eine weitere Wassereinlagerung entfernt einen NH4 + und 

HCO3 - . Eine Aminotransferase entfernt den verbleibenden N-Terminus und es entsteht Methylmalonylsemialdehyd. 

Abbau von Purinen 

AMP wird in Adenosin umgewandelt. Eine Desaminase entfernt eine Aminogruppe und wir haben den 

Ausgangsstoff Inosin. Der Zucker wird entfernt und wir erhalten Hypoxanthin. Eine Oxidase oxidiert das 

Hypoxanthin zu Xenthin. Xenthin ist auch ein Zwischenprodukt beim Abbau von GMP. Guanosin verliert 

durch eine Desaminase eine Aminogruppe und es entsteht Xenthin. Xenthin wird nun oxidiert und 

Harnsäure entsteht. 

� ein Nebenprodukt beim Abbau ist Urat, was mit Urin ausgeschieden wird. Bei neutralem pH ist 

Na-Urat die vorherrschende Form, welche besser löslich ist als Harnsäure. Ist die 

Serumkonzentration zu hoch, herrscht Hyperurikämie oder Gicht. 

� Na-Urat Kristalle greifen Gelenke und Nieren an 

Hyperurikämie 

� Primäre Hyperurikämie: Störung der Harnsäureausscheidung, selten erhöhte Harnsäurebildung 

� Sekundäre Hyperurikämie: vermehrter Harnsäureanfall, verminderte Harnsäureausscheidung 



10. Gluconeogenese und Aminosäurensynthese 

Gluconeogenese 

Die Gluconeogenese ist ein Prozess in der Leber, bei dem aus Pyruvat wieder Glukose hergestellt wird. 

Die Zuckerversorgung täglich kommt aus drei unterschiedlichen Orten: 

� Nahrung 

� Glycogen 

� Gluconeogenese 

Während bei den Stoßzeiten (Früh, Mittag, Abend) die Nahrung als Zuckerspender fungiert, so greifen 

die anderen beiden, etwa in der Nacht, ein, um das Blut mit Zucker zu versorgen. 

Tiere sind dazu in der Lage, Pyruvat in Phosphoenol-Pyruvat umzuwandeln. Dieses kann schließlich in 

verschiedene Zucker-Moleküle wie Glycogen, Stärke oder Disaccharide weiterkatalysiert werden. 

Pflanzen und photosynthetisch-aktive Bakterien können aus CO2-Fixierung auch Zucker machen. 

In der Gluconeogenese findet in den Mitochondrien dazu eine Umgehungsreaktion statt. Pyruvat wird 

unter Energieverbrauch carboxyliert und es entsteht Oxalacetat. Durch Reduktion entsteht Malat. 

Außerhalb der Membran wird wieder zu Oxalacetat oxidiert. Unter Abspaltung von CO2 und einem 

Phosphat von GTP entsteht nun Phosphoenol-Pyruvat. 

Gluconeogenese im Detail 

Die Carboxylierung wird durch das Enzym Pyruvat-Carboxylase betrieben. Die Carboxyl-Gruppe 

stammt von N-Carboxybiotin, was für die Reaktion essentiell ist. Das entstandene Oxalacetat 

wird nun durch die Malat-Dehydrogenase reduziert (Oxalacetat kann nicht durch die 

mtMembran diffundieren!). Durch einen Antiporter wird das Malat aus der Matrix transportiert. 

Im Cytosol wird anschließend wieder oxidiert. 

Die PEP-Carboxykinase entfernt die das CO2 wieder unter Verbrauch von Energie (GTP → GDP). 

Produkt ist Phosphoenol-Pyruvat. 

Das Phosphoenol-Pyruvat wird nun in die umgedrehte Glykolyse eingeschleust und geht den 

exakt selben Weg, den Glukose in Richtung Pyruvat gehen würde, nur eben umgekehrt (eine 

Ausnahme stellt die Umwandlung zu Fructose-6-Phosphat dar). Im letzten Schritt haben wir 

Glucose-6-Phosphat. In der ER-Membran sitzt die G6-Phosphatase, die das C6-Phosphat 

entfernt. Dabei wird das G6P in das Lumen aufgenommen. Zusammen mit dem Pi verlässt die 

Glukose das ER und verlässt die Zelle über GLUT2. 

Precursors der Gluconeogenese 

Laktat, Alanin und andere Aminosäuren können zu Pyruvat umgewandelt werden. Propionyl-CoA kann 

über Intermediate (z.B. Succinyl-CoA) direkt zu Oxalacetat werden. Aber manche Stoffe steigen erst viel 

später ein: Glycerol wird phosphoryliert und zu Dihydroxyacetonphosphat, dem Spaltprodukt der 

Aldolase in der Glykolyse. 

� Weitere Aminosäuren: Cystein, Glycin, Serin, Tryptophan, Methionin, Valin etc. 

� Leucin und Lysin können keinen Kohlenstoff bereitstellen! 



Geradkettige Fettsäuren 

Bei ihrem Abbau entsteht kein Oxalacetat und sie tragen somit nicht zur Gluconeogenese bei. Die 

Fettsäuren werden zu Acetyl-CoA katalysiert, wobei für jeweils zwei Kohlenstoffatome zwei Kohlendioxide 

abgegeben werden. Jene sind wichtig für die Carboxylierung des Pyruvats. Grundsätzlich 

entsteht bei ihrer Oxidation allerdings enorm viel Energie (NADH, ATP, GTP). 

Glycerin-Verwertung 

Glycerin bleibt zurück, nachdem Triacylglycerine in Richtung Acetyl-CoA oxidiert werden. Durch eine 

Kinase entsteht Glycerin-3-Phosphat, welches wiederum durch eine Dehydrogenase zu dem oben 

genannten Zwischenprodukt Dihydroxyacetonphosphat wird. 

Der Cori-Zyklus 

Die Gluconeogenese findet in der Leber statt. Dies ist ein „Ausgleichsakt“, um die metabolische Last 

aufzuteilen. Glucose wird in Muskeln glykolysiert und es wird Pyruvat gewonnen. Da recht schnell 

sauerstoffarme Zustände bei Muskelarbeit erreicht werden, wird aus dem Pyruvat Laktat. In der Leber 

wird das Laktat dann wieder in Pyruvat umgewandelt. Über den Cori-Zyklus sind auch die Glykogen- 

Reserven in Muskel und Leber miteinander verbunden. 

Wichtig: in älteren Lehrbüchern findet man immer wieder Aussagen, dass im Zuge von 

Muskelarbeit Laktat entsteht und das dieses eine Laktat-Acidose auslöst. Die Acidose wiederum 

schädigt die Muskel, was mit Leistungsverringerung assoziiert wurde. Tatsächlich hält das Laktat 

allerdings die Acidose zurück, da bei seiner Bildung zwei Protonen aufgenommen werden. Die 

Acidose bei Muskelarbeit entsteht unter anderem durch hohe Mengen von ATP- 

Hydrolysierungen, bei denen jeweils ein Proton abgespalten wird. 



Biosynthese von Aminosäuren 

� wir synthetisieren ca. 300g/Tag 

� nicht-essentielle AS werden als Zwischenprodukt des ox. Katabolismus hergestellt 

� Bestandteile: H, O, N, C, S, Se 

� Das C-Gerüst stammt aus Glykolyse, Citratzyklus und Pentosephosphatweg 

� Es gibt 6 biosynthetische Familien: 

Biosynthese von Aminosäurederivaten 

� Synthese von Phospholipiden (z.B. Phosphatidylserin) 

� Intrazelluläre Botenstoffe (z.B. NO) 

� Energieträger (z.B. Kreatinphosphat) 

� synaptische Erregung (z.B. Glycin, Glutamat) 

� Precursors für biogene Amine (Hormone, Neurotransmitter) 

Beispiele für Syntheseprodukte 

� Glycin → Porphyrin-Ring in Hämoglobin 

� Tyrosin → Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin (in der selben Reihenfolge) 

� Glutamat → GABA (γ-Aminobutyrat) 

� Histidin → Histamin 

� Tryptophan → Serotonin 



11. Biosynthese von Lipiden 

Aufgabe der Lipide 

� Energiespeicher (Triglyceride) 

� Zellmembran 

� Pigmente (Retinal, Carotin) 

� Cofaktoren (z.B. Vitamin K) 

� Detergenzien (Gallensalze) 

� Hormone (Vitamin D-Derivate, Sexualhormone) 

� Botenstoffe (Eicosanoide) 

� Anker in Lipidmembranen (Phosphatidylinositol) 

� Elektronen-Carrier 

� Signaltransduktion 

Fettsäuresynthese 

Acetyl-CoA, welches aus Pyruvat und anderen Substanzen gewonnen wird, kann vielfältig modifiziert 

werden und in unterschiedliche Endprodukte umgewandelt werden. Durch den Citrat-Zyklus wird es zu 

Citrat, was es ihm ermöglicht, das Mitochondrium zu verlassen. Im Cytosol kann es dann weiterverwendet 

werden. 

Im ersten Schritt wird es zu Malonyl-CoA umgewandelt. Katalysiert wird die Reaktion durch die Acetyl- 

CoA-Carboxylase. Dieses Enzym besteht aus drei Untereinheiten, der Biotin-Carboxylase, der Transcarboxylase 

und dem Biotin-Carrier-Protein. Die Biotin-Carboxylase aktiviert CO2, in dem sie es an einen 

Stickstoff des Biotinrings anhängt. Das Biotin ist vom Carrier-Protein im Zentrum gebunden. Die CO2- 

Aktivierung ermöglicht der Transcarboxylase es auf ein ankommendes Acetyl-CoA zu übertragen. Es 

entsteht Malonyl-CoA. 

Regulation 

Sinkt der Gehalt von AMP oder Palmityl-CoA an, so phosphoryliert eine Kinase die Carboxylase in 

einen inaktiven Zustand. Sinkt der Glucagon oder Adrenalin-Gehalt wiederum, bzw. steigt 

Insulin, so wird die Carboxylase durch eine Phosphatase wieder aktiviert. 

Es erfolgt eine Verlängerung von Fettsäuren, wobei die Reaktion von einer Fettsäure-Synthase 

katalysiert wird. Die Synthase hat mit zwei Schwefeln jeweils eine Bindungsstelle für Fettsäuren. Am 

längeren Ast bindet das synthetisierte Malonyl-CoA und am kürzen Ast bindet eine Acylgruppe. Die 

Acylgruppe soll verlängert werden, weshalb die erste bindende Acylgruppe eigentlich eine Acetylgruppe 

ist. Unter Abspaltung von CO2 (Donor ist die Malonylgruppe) werden Malonyl und Acetylgruppe 

zusammenkondensiert. Die Acylgruppe hat somit zwei weitere Kohlenstoffatome (Anmerkung: bei 

ungeradkettigen Fettsäuren würden Kohlendioxide für die Pyruvat-Carboxylierung anfallen!). 

Es gilt nun, die Doppelbindung zu entfernen. Es erfolgt die erste Reduktion, wobei der Ketonkörper zum 

Alkohol wird. Eine Dehydratisierung entfernt die OH-Gruppe und hinterlässt eine Doppelbindung 

zwischen zwei C-Atomen. Eine weitere Reduktion entfernt auch diese und hinterlässt ein gesättigtes 

Kohlenstoffgerüst. Das CoA wird im Übrigen anfangs von einer Transferase entfernt. Die Schritte werden 

nun solange wiederholt (es binden stets neue Malonyl-CoAs) bis das Produkt, C16-Fettsäure Palmitat 

entsteht. 



Fettsäure-Synthase im Detail 

Der riesige Enzymkomplex besteht neben seinen beiden Schwefel-Bindungsstellen aus 5 

anderen (in Summe also 7) Untereinheiten: 

� Transacylase: entfernt das Coenzym-A 

� ACP (Acyl-Carrier-Protein): bindet Malonyl-CoA 

� CE (Condensing Enzyme): kondensiert Malonyl und Acetyl 

� Ketoacyl-Reduktase: reduziert das Keton zum Alkohol 

� Dehydratase: entfernt die OH-Gruppe 

� Enoyl-Reduktase: entfernt die verbleibende Doppelbindung 

� Thioesterase: für die Veresterung verantwortlich 

Bei den zwei Reduktionen werden die Elektronen von den Reduktionsäquivalenten NADPH 

geliefert 

NADPH-Synthese 

Die Reduktionsäquivalente NADPH ist ein Derivat des NADs. Allgemein kann man sagen, dass NAD für 

Redox-Reaktionen des Anabolismus (z.B. Glykolyse aber auch Gluconeogenese) verwendet wird und 

NADP für katabolische Prozesse, wie eben die Fettsäuresynthese. Es kann über zwei Wege mit 

Elektronen beladen werden. Im ersten Weg nimmt NADP + das durch die Oxidation abfallende Proton bei 

der Reaktion von Pyruvat zu Malat auf und es wird zu NADPH. Der andere Weg ist der 

Pentosephosphatweg, bei der Glucose-6-Phosphat zu Ribulose-5-Phosphat umgewandelt wird. Hier 

entstehen zwei Moleküle NADPH. 

Allgemeine Punkte zur Wiederholung 

� Malonyl-CoA kann in Mitochondrien, Peroxisomen und Cytosol entstehen 

� Neben seiner Funktion als Intermediat fungiert Malonyl-CoA auch als allosterischer Inhibitor 

Speicherung von Triacylglycerin (zwei Wege) 

Die Fettsäuren werden in dieser Form in Adipocyten gespeichert. Wichtig ist, dass die drei Fettsäuren 

unterschiedlich sind. Gebundene Fettsäuren verlieren ihre polare Carboxylgruppe. Die Fettsäure ist 

daher schlecht löslich, da keine Polarität mehr herrscht. Das ist der Grund, warum sie in Adipocyten 

gespeichert werden. 

In den meisten Fällen fallen auf zwei gesättigte Fettsäuren eine ungesättigte Fettsäure, damit 

wenigstens ein Bisschen Hydratisierungspotential herrscht. Drei gesättigte FAs wären so zäh wie Wachs, 

während mehr als eine ungesättigte FA ein zu flüssiges TAG produzieren würde. 

1. Umwandlung von Fettsäuren im Cytoplasma 

Spielt die wesentlich größere Rolle. Fettsäuren kommen in Lipoproteinen in der Ernährung vor. 

Diese können aber aufgrund ihrer Größe nicht durch die Kapillaren diffundieren. Die Adipocyten, 

die auf die TAGs angewiesen sind, setzen deshalb Lipoprotein Lipasen ein (Enzymaktivität wird 

durch Insulin stimuliert). Diese werden ans Endothelgewebe abgegeben, wo sie die LPs 

hydrolysieren. Durch Diffusion gelangen die Fettsäuren nun durch die Kapillaren zu den an 

Albumin-gebundenen Adipocyten. 



Die Fettsäuren werden im inneren der Adipocyten zu TAGs verestert. Zuerst erhalten sie ein 

CoA. Anschließend wird das Intermediat an Glycerol-3-Phosphat (entsteht aus einem Glykolyse- 

Zwischenprodukt) verestert. 

Die Lipasen werden, wie schon erwähnt, durch Insulin „aktiviert“. Die Aktivierung ist allerdings 

nicht auf enzymatischer sondern auf genetischer Ebene; Insulin erhöht die Genexpression der 

Enzyme. Daher ist die Anpassung ein längerer Prozess (3 bis 4 Stunden). 

2. de novo Lipogenese (Fettsäuresynthese; siehe oben) 

Die Lipogenese wird ebenfalls vom Insulin stimuliert. Es werden Fettsäuren produziert, die 

schließlich in Adipocyten wandern. Hier wird dann zu TAGs verestert. 

Gewebshormone 

Prostaglandine gehören zu den Eicosanoiden (Gewebshormone) und entstehen als Derivate der 

Arachidonsäure. Aus der Fettsäure kann über eine Prostaglandin-Synthase Prostaglandin entstehen. 

Anschließend kann u.a. zu Prostacyclin oder Thromboxan differenziert werden. Eicosanoide sind 

wichtige Entzündungs- und Schmerzmediatoren. Prostaglandine greifen in Signalwege ein, spielen in 

Muskelkontraktur und Schlaf/Wach-Zyklus eine Rolle. Thromboxane sind für die Blutgerinnung wichtig. 

Leukotriene bewirken Hyperreaktivität der Lunge (wichtig bei z.B. Asthma). 

� ω-3-Fettsäuren steigern die Synthese von Eicosanoiden 

Essentielle Fettsäuren 

Essentielle Fettsäuren sind Fettsäuren mit Doppelbindungen. Doppelbindungen bis zum C9-Atom 

können bei Säugern selbst vorgenommen, alle anderen müssen über die Nahrung aufgenommen 

werden. Ein Beispiel für eine nicht-essentielle Fettsäure mit Doppelbindung ist Oleyl-CoA. Diese FA 

entsteht durch den Einbau einer Doppelbindung durch eine Desaturase. 

Beispiele für essentielle Fettsäuren sind Linol- und α-Linolensäure (auch als Linolat und Linolenat 

bezeichnet). Dabei handelt es sich um Derivate der Stearin-Säure (18:0). Linol-Säure (18:2) gehört zu den 

ω-6-Fettsäuren, was aussagt, dass vom ω-Ende die erste Doppelbindung ab 6. Kohlenstoff eingebaut 

wurde. Die α-Linolensäure (18:3) gehört zu den ω-3-Fettsäuren. Beide haben einen tieferen 

Schmelzpunkt als die Stearinsäure, da Doppelbindungen die London-Kräfte abschwächen. 

Therapeutische Einsatzgebiete 

Erkrankung Effekte 

Arthritis Verbesserung der Gelenkbeschwerden 

Psoriasis Rückgang des Juckreizes und Hautveränderungen 

Morbus Crohn Verbesserung der Gesamtsymptomatik 

Kardiovaskuläre Erkrankungen Antiarrhytmische Effekte, Verbesserung des Blutflusses 



cis und trans Fettsäuren 

Ob Transfette ausschließlich negativ sind, ist nicht zweifelsfrei geklärt, allerdings ist bekannt, dass sie 

eine Reihe von negativen Eigenschaften aufweisen: 

� sie werden langsamer abgebaut als cis-Fette 

� reichern sich im Fettgewebe an 

� werden in Zellmembranen eingebaut 

� blockieren Enzyme und stören den Stoffwechsel der essentiellen Fettsäuren 

� verschlimmern Insulinresistenz (Diabetes-Risiko) 

� verschlechtern LDL zu HDL-Verhältnisse (Arteriosklerose-Risiko) 

� erhöhen Lysophosphatidat (Arteriosklerose-Risiko) 

� gehen in Muttermilch und stören die Entwicklung 

Cholesterin 

Cholesterin ist ein wichtiges Membranlipid (neben Glycerophospholipiden und Sphingolipiden). Es 

handelt sich um ein Sterol mit 4 Ringen und 27 C-Atomen. Eine OH-Gruppe bildet den hydrophilen 

Anteil. Es ist Ausgangsstoff für eine Reihe von Steroidhormonen (z.B. Cortisol) und Gallensalzen (z.B. 

Taurocholsäure). Steroide sind Sterolderivate. 

Cholesterin wirkt sich auf die Fluidität der Membran aus und bei lokalen Anhäufungen werden komplexe 

Prozesse wie Signaltransduktionen vereinfacht. Zusammen mit Proteinen und Sphingolipiden bilden 

Cholesterine sogenannte lipid rafts, die unter anderem die Fluidität der Membran koordinieren. 

Synthese 

Die Synthese umfasst drei Kompartimente der Zelle. Im Cytosol werden zwei Acetyl-CoA 

gebunden und von einer ER-membranständigen Reduktase zu Mevalonat umgewandelt. Über 

ein Transportprotein wird das Intermediat in die Peroxisomen importiert. Durch mehrere 

Reaktionsschritte entsteht hier Farnesyl-Pyrophosphat. Es folgt ein Transport zum ER, wo 

weitere Reaktionen statt finden. Schließlich entsteht die C30-Einheit Squalen. Dies wird 

weitersynthetisiert zu Cholesterin. 

Statine fungieren als Inhibitoren der Cholesterin-Synthese. Sie hemmen die HMG-CoA- 

Reduktase am ER. 



12. Koordination des Stoffwechsels in Säugetieren 

Grundstrategien des Metabolismus (Wiederholung) 

ATP 

� universelle Energiewährung 

� hohes Gruppenübertragungspotential 

� kann thermodynamisch ungünstige Reaktionen günstiger werden lassen 

� wichtiger allosterischer Effektor 

� entsteht aus Oxidation von Brennstoffmolekülen (Glukose, Fettsäuren, Aminosäuren) 

� Glykolyse liefert nur zwei ATPs 

NADPH 

� Reduktionsäquivalente 

� Wichtigster Elektronen-Donor bei reduktiven Biosynthesen 

Strategien der Stoffwechselregulation 

Allosterische Wechselwirkungen und kovalente Bindungen 

Unter Allostere bezeichnet man die Bindung von Cofaktoren, die nicht das Substrat sind, die allerdings 

die Enzymfunktion aktivieren oder verstärken. Sie sind meist bei irreversiblen Reaktionen anzutreffen 

(z.B. PFK-1 bei Glykolyse). Kovalente Bindungen: Phosphorylierung, Adenylierung, Methylierung 

Kompartimentierung 

Verschiedene biologische Prozesse finden sich in verschiedenen zellulären Kompartimenten: 

� Mitochondriale Matrix: β-Oxidation, TCA, oxidative Phosphorylierung 

� ER: Lipidsynthese, Biotransformation, AS-Oxidation, Steroidabbau, Proteinbiosynthese 

� Cytosol: Glycolyse, Pentosephosphatweg, Fettsäuresynthese 

� Peroxisomen: Fettsäureabbau, Gallensäuresynthese 

� Harnstoffzyklus und Gluconeogenese werden auf mehrere Kompartimente verteilt 



Schlüsselenzyme für das Zusammenspiel verschiedener Stoffwechselwege 

� Glykolyse: die Phosphofructokinase wird durch die hohen Mengen anfallendem Citrat und ATP 

gehemmt, was bedeutet, dass bei aeroben Bedingungen weniger Kohlenstoff verbraucht wird 

(Pasteur-Effekt) 

� Pentosephosphatweg: das Substrat ist Glucose-6-Phosphat. Bei wenig glykolytischer Aktivität 

gibt es daher wenig Substrat. G6P ist ein Knotenpunkt zwischen Glucose und Pyruvat 

(Glykolyse), Glykogen (Glykogensynthese) und Ribose-5-phosphat (Pentosephosphatweg). 

� Fettsäuresynthese: ACC wird durch Citrat aktiviert und durch Palmityl-CoA gehemmt 

Knotenpunkte 

Wie schon erwähnt, so ist Glucose-6-Phosphat ein wichtiger Knotenpunkt. Wird es in Richtung Glykolyse 

verwendet, entsteht Pyruvat, ein weiterer wichtiger Knotenpunkt. Das Pyruvat kann in Laktat (Brücke 

zum Cori-Zyklus) oder Alanin (AS-Stoffwechsel) umgewandelt werden. Bei der Umformung zu Oxalacetat 

wird es für die Gluconeogenese eingesetzt. Oder aber es wird zu Acetyl-CoA, ein weiterer wichtiger 

Knotenpunkt. 

Acetyl-CoA kann in Richtung Cholesterin wandern oder im Citrat-Zyklus zu Fettsäuren umgewandelt 

werden. Die Fettsäuren können durch die β-Oxidation aktiviert werden und wiederum als aktiviertes 

Acetyl-CoA in Richtung Ketonkörper wandern. 

Metabolische Wechselbeziehungen zwischen Organen 



Die Stoffwechselprofile von Gehirn, Muskulatur, Fettgewebe und Leber 

Gehirn 

Mit Ausnahme von langen Hungerperioden verfügt das Gehirn über eine einzige Brennstoffquelle*, 

nämlich die Glucose. Aus diesem Grund muss es ständig versorgt werden (120 g täglich, wovon 60% 

allein im Gehirn verbraucht werden). Nähert sich der Glucosespiegel dem KM-Wert der Hexokinase an, 

wird die Glykolyse verlangsamt. 

* 2003 erschien eine Arbeit bezüglich Gehirnforschung. Die Forscher sagen aus, dass im Gehirn 

20% der Energie durch die Oxidation von Fettsäuren stammt. Die Fettsäuren durchqueren die 

Blut/Hirn-Schranke über das Transportprotein Albumin. 

Im Hungerzustand ersetzen Ketonkörper teilweise die Glukose als Energielieferant. Acetoacetat erhält 

von Succinyl-CoA das Coenzym-A und wird von einer Thiolase in zwei Moleküle Acetyl-CoA aufgespalten. 

Muskulatur 

Die wichtigsten Brennstoffe sind Glukose, Fettsäuren und Ketonkörper. Im Gegensatz zum Gehirn sind 

Muskeln in der Lage, Glukose in Form von Glykogen zu speichern. Drei Viertel des gesamten Vorrats an 

Glykogen finden sich in der Muskulatur. Weder Gehirn noch Muskel verfügen über die Glucose-6- 

Phosphatase, daher findet hier keine Gluconeogenese statt. Die Glykolyse im aktiven Muskel ist 

erheblich schneller als der Citratzyklus. Das angesammelte Pyruvat kann daher nicht rechtzeitig in 

Acetyl-CoA verstoffwechselt werden und wird daher zu Laktat reduziert. Dieses kann entweder über den 

Cori-Zyklus zur Leber transportiert werden oder über slow-twitch fibers zu Pyruvat reoxidiert werden. 

Durch die Transminierung von Pyruvat entsteht auch Alanin. Dieses wird ebenfalls zur Leber 

transportiert (Cori-Zyklus). 

Im ruhenden Muskel werden hauptsächlich die Fettsäuren verbrannt. Die Ketokörper werden den 

Fettsäuren allerdings vorgezogen. 

PEPCK-C mus Maus 

Hierbei handelt es sich um eine transgene Maus, bei der die Aktivität der Phosphoenolpyrovat- 

Carboxykinase erhöht wurde. Das Resultat ist länger anhaltende Fertilität und höhere Leistung in 

körperlicher Aktivität. Die Zellen verfügen über mehr Mitochondrien, wodurch der Stoffwechsel 

enorm erhöht wird. 

Fettgewebe 

Die in Adipocyten gespeicherten TAGs sind enorme Energievorräte. Die Zellen sind auf die FA- 

Veresterung bzw. Freisetzung von FAs aus TAGs spezialisiert. Die Leber ist der Hauptort der Fettsäuresynthese, 

wobei die wichtigste Aufgabe die Aktivierung der Fettsäuren darstellt. Glycerin-3- 

Phosphat stammt aus der Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat und wird für die Lagerung der 

Fettsäuren benötigt. Da Fettzellen nicht die notwendige Kinase exprimieren können, beziehen sie ihr 

Glycerin aus der Glykolyse. 

Über Lipasen werden die Triacylglyceride hydrolysiert, wobei die nicht mehr benötigten Glycerin- 

Gerüste an die Leber abgegeben werden. 



Glyceroneogenese 

Bei diesem Vorgang wird 3-Glycerolphosphat durch eine verkürzte Gluconeogenese synthetisiert. Dieser 

Weg findet sich in weißem und braunem Fettgebe und in der Leber. Die Glyceroneogenese ist 

Voraussetzung für das Recycling der Fettsäuren, die bei der Lipolyse frei werden. Für die Geschwindigkeit 

der Umsetzung ist die schon vorher erwähnte cytosolisch-angesiedelte PEPCK-C zuständig. 

Wo findet sie statt? 

Die Glyceroneogenese kommt im weißen und im braunen Fettgewebe als auch in der Leber vor. 

In letzterer werden etwa 40% der aufgenommenen Fettsäuren zu Ketonkörper verarbeitet. Die 

restlichen 60% werden zu Triglyceriden verestert, in VLDL-Proteine verpackt und an die 

Peripherie weitergereicht. Die Leber spielt daher in diesem Triglycerid/Fettsäure-Zyklus (TG-FA 

cycle) eine entscheidende Rolle. Auch im Dünndarm findet die Glyceroneogenese statt. 

Wann findet sie statt? 

Grundsätzlich findet sie nach ausreichender Nahrungszufuhr, vereinzelt aber auch bei 

Hungergefühl statt. Nach einer Mahlzeit gibt es eine intensive Triglyceridsynthese unter 

Verwendung des aus der Glykolyse-stammenden 3-P-Glycerols. Der Prozess wird durch 

Insulinausschüttung induziert. Da der TG-FA-Zyklus kontinuierlich laufen muss und veresterte 

Fettsäuren als Treibstoff benötigt, findet die Glyceroneogenese auch beim Hungerzustand statt. 

Leber 

Die Leber trägt eine sehr wichtige Rolle, da die meisten resorbierten Stoffe aus der Verdauung zuerst 

über die Leber wandern. Diese kontrolliert daher die Menge an Metaboliten, die in den Blutkreislauf 

abgegeben werden. Sie kann große Mengen von Glukose aufnehmen und als Glykogen speichern. Eine 

Mobilisierung des Glykogenvorrats ermöglicht, dass das Blut mit Brennstoff versorgt wird. 

Weiters kontrolliert die Leber den Lipidstoffwechsel. Sind reichlich Brennstoffe vorhanden, synthetisiert 

die Leber Fettsäuren, verestert sie und gibt sie in Form von VLDL (very low density lipoprotein) an das 

Blut ab. Bei Hunger werden werden die Fettsäuren stattdessen in Ketonkörper verwandelt. 

Die Eigenversorgung kommt durch den Abbauprodukten der Aminosäuren: Ketosäuren. Die Glykolyse 

selbst dient in erster Linie zur Gewinnung von Knotenpunkten (siehe oben). CoA-gebundene Substanzen 

werden auch eher weitergereicht, da die Leber über wenige CoA-Transferasen verfügt. 



Hormone als Regulatoren des Energiestoffwechsels 

Viele Stoffwechselprozesse werden durch Hormone gesteuert. Die wichtigsten Vertreter sind Insulin, 

Glucagon und Adrenalin. Insulin wird ausgeschüttet, wenn der Blutzuckerspiegel steigt (nach 

Nahrungsaufnahme), während Glucagon ausgeschüttet wird, wenn der BZS sinkt. Ausgeschüttetes 

Insulin bewirkt im Muskel eine gesteigerte Glykolyse; der Zucker muss verbraucht werden. Glucagon 

wiederum induziert die Gluconeogenese in der Leber; der Körper braucht neuen Treibstoff. 

Adrenalin 

In Stresssituationen ausgeschüttet, hat Adrenalin eine entscheidende Wirkung auf die Muskulatur und 

Leber. Es gehört zu den Katecholaminen und hat eine ähnliche Wirkung wie Glucagon; die Leber gibt 

mehr Glucose ab und die Glykolyse im Muskel wird heruntergedrosselt. Sie werden vom Nebennierenmark 

ausgeschieden, wenn der Blutzuckerspiegel sinkt (Hypoglykämie). Wie auch Glucagon 

stimulieren sie die Glykogen- und TAG-Mobilisierung durch Auslösen einer cAMP-Signalkaskade. Im 

Gegensatz zum Glucagon haben sie eine größere Wirkung im Muskel als in der Leber. 

Regulation des Blutglucose-Spiegels 

Vor Mahlzeiten liegt der Blutzuckerspiegel meist bei 80 mg/100 ml, nach Mahlzeiten bei 120 mg/100 ml. 

Trotz der großen Schwankungen wird er relativ konstant gehalten. Dies ist auf drei Faktoren 

zurückzuführen: 

1. Mobilisierung von Glykogen und Freisetzung von Glukose durch die Leber 

2. Freisetzung von Fettsäuren im Fettgewebe 

3. Muskel und Leber verwenden Fettsäuren statt Glukose als Brennstoff 



Anpassungen des Stoffwechsels an lange Hungerperioden 

Die Kohlenstoffreserven sind bereits nach einem Tag Fasten erschöpft, jedoch ermöglichen die in 

Adipocyten gespeicherten Energiedepots das Überleben einer monatelangen Hungerperiode. Die 

wichtigste Stoffwechselumstellung kommt nach drei Tagen, wenn die Leber große Mengen von 

Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat ansammelt. Der TCA kann nicht alle Acetyleinheiten oxidieren, die 

durch den Fettsäureabbau entstehen. Durch die Gluconeogenese kommt es zum Oxalacetat-Mangel. Die 

Leber wirkt dem entgegen, in dem sie Ketonkörper produziert. Diese versorgen das Gehirn und das Herz. 

Nach mehreren Wochen des Hungers benötigt das Gehirn dann weniger Glukose. Da bei Nahrungsmangel 

Muskelprotein abgebaut wird, muss auch hier eine Mengenregulation greifen; nach mehreren 

Wochen werden nur mehr 20g pro Tag benötigt.

Biochemie des Stoffwechsels - StV Biologie Salzburg

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