Medizinische Genetik: Beispiele aus der Praxis

Kontakt: 

Dr. Bernhard Steiner, Médecin Adjoint, Kinderspital Luzern 

bernhard.steiner@luks.ch 

Chinderarztpraxis, Ruopigenring 37, 6015 Luzern 

steiner@geneticus.ch 

Medizinische Genetik: 

Beispiele aus der Praxis 

10. Bieler Forum für Vertrauensärzte 

19. Januar 2012

Kinderarzt 

Psychologie 

Pädiatrie als Netzwerk mit dem Kind im Zentrum 

Schule 

Familie 

Physiotherapie 

KIND 

Spital 

Ergotherapie 

Genetik 

Soziales 

Spezialisten

Begriffe und Zahlen 

� Schwere kongenitale Anomalien: 

Bei Geburt: 2 – 3 % 

Im Alter von 5 Jahren: 4 – 6 % 

Von ca. 80’000 Neugeborenen pro Jahr in der Schweiz 

(2010) sind das etwa 4000 betroffene Kinder. 

Hauptursache der Kindersterblichkeit: 21 % 

� Geringradige Anomalien: 

z.B. Inguinalhernien, Klumpfüße, etc. 

Bei Geburt: 15 % 

Viele geistige und körperliche Behinderungen zeigen sich 

allerdings erst später. Keine exakten Zahlen für die 

Schweiz (whs. 8 -10 %).

Sind Behinderungen selten? 

Quelle: Schweizerische Gesundheitsbefragung des BFS

Evaluation kongenitaler Anomalien 

Eine gesicherte Diagnose ist für die 

Beantwortung der elementarsten Fragen der 

Eltern unumgänglich: 

� Wieso ist das passiert? 

� Kann es wieder passieren? 

� Gibt es eine Behandlungsmöglichkeit? 

� Wie ist die Prognose?


Psychologie 

Familie 

Genetik als Netzwerk mit der Familie im Zentrum 


Schule 

Ergotherapie 

KIND 

Diagnose? 

Spital 

Finanzen 

Soziales 

Spezialisten 

?

Diagnosefindung - Was ist ein Syndrom? 

Ein Syndrom ist definiert als eine Gruppe von Malformationen, welche 

zusammen auftreten. 

Es gibt viele Gründe wieso das Finden einer Diagnose wichtig ist: 

1. Bestätigung, ob die Ursache dieser Malformationen genetisch ist. 

Erbgang? Wiederholungsrisiko? 

2. Diagnose für Prognose? Abklärungen weiterer Organe? 

3. Medizinisches Prozedere, Therapie, Behandlung? 

4. Möglichkeit einer genetischen pränatalen Diagnostik? Ultraschall? 

5. Die Eltern wollen einfach die Diagnose kennen. 

Erfahrungsaustausch, vergleichen, Elternvereinigungen, gezielte 

Fragen. 

6. Kostenträger: IV oder Krankenkasse?

viele Syndromes sind 

polytypic 

Die Wichtigkeit von Datenbanken 

Der diagnostische Prozess in klinischer Dysmorphologie ist schwierig. 

grosse Zahl von Syndromen 

die Prevalence vieler 

Syndrome ist tief 

Explodierendes, genetisches 

Wissen 

Datenbaken sammeln Informationen über: 

klinische Beschreibungen von publizierten Fällen 

Familienstudien von mendelschen Erbgängen 

Referenzen der wichtigsten Journal 

Information über den wissenschaftlichen Stand, Identifizierung von Lokus oder 

Genfunktion.

Exponentieller Wissenszuwachs

Modularität der Gene 

gesund betroffen 

gesund ? 

betroffen

mRNA 

Protein 

Zentrales Dogma der 

Molekularbiologie 

Modularität der Gene 

Funktion 

Genotyp Phänotyp 

Genom 

Phenom

Evaluation bei geistiger Behinderung 

Häufiges Problem (3-4% der Bevölkerung): 

� Persönliche Anamnese 

� Stammbaum über 3 Generationen 

� Prä-, peri- und postnatale Vorgeschichte 

� Klinische Untersuchung mit dysmorphologischem Status 

� Festhalten von Verhaltensauffälligkeiten 

Die Beurteilung erfordert einen multidisziplinären Ansatz: 

� Bildgebungen: Abdomen-US, Herz-US, Schädel-MRI/CT 

� Augen- und Gehörtestung 

� Stoffwechsel-Screening bei klinischen Anhaltspunkten

WZW- 

Kriterien 

Gynäkologie 

Psychiatrie 

Dermatologie 

Nephrologie 

Genetische Diagnostik 

Rheumatologie 

Genetik 

Orthopädie 

EEG 

Neurologie 

Neo/IPS 

Hämatologie/ 

Onkologie 

Gastro- 

enterologie 

Schluss

Gastroenterologie – Waldrin, 4 Jahre 

� Sprachbetonter psychomotorischer 

Entwicklungsrückstand 

� leichter Gangataxie 

� Makrocephalie mit prominenter 

Metopica 

� Kryptorchismus bds 

� Persistierender Anämie und 

Neigung zu Hämatomen


Mikrodeletion von 6.3 Mb des langen Arms von Chr. 10 (Deletion 10q23) 

Die Deletion umfasst die 

folgenden relevanten 

OMIM-Gene: 

ASTA2 

FAS 

GLUD1 

LIPA 

BMPR1A 

PTEN 

PAPSS2 

MINPP1 

LDB3 

SLC16A12 

ANKRD1


Mikrodeletion von 6.3 Mb des langen Arms von Chr. 10 (Deletion 10q23) 

Juveniles Polyposissyndrom (PTEN-Hamartoma-Syndrom) 

Anämieabklärung: 

Gastrointestinale Blutung und mittels US des Abdomens wurden mehrere 

Polypen gesehen. 

In der Colonoskopie wurde nun zahlreiche Hamartome im Colon und Ileum 

gesehen und abgetragen. 

Makrocephalie, muskulärer Hypotonie 

der psychomotorische Entwicklungs- 

verzögerung. 

Es ergibt sich jedoch durch die Deletion 

der beiden Gene PTEN und BMPR1A ein 

erhöhtes Tumorrisiko. 

Schluss

Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre 

� St. n. intestinalem B-Non-Hodgkin- 

Lymphom (Burkitt-Lymphom, 

Stadium II, ED 03/2006) 

� Anaplastisches Astrozytom Typ III 

(ED 09/2011) 

� Zahlreiche Café-au-lait-Flecken und 

Lentigenes 

� Atrophe Narbenbildung 

� Gelenksüberbeweglichkeit

Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre




Konstitutionelles Mismatch- Repair- 

Deficiency-Syndrom 


� Der Erbgang dieses Syndroms ist 

autosomal- rezessiv. 

� Dabei wären sowohl Vater wie Mutter 

Träger/Trägerin einer Mutation in 

einem der Mismatch-Repair-Gene 

MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. 

� Die betroffenen Kinder tragen dann 

jeweils die väterliche wie auch die 

mütterliche Mutation. 

Die klinischen Befunde: 

� Lentigines und Café-au-lait-Flecken. 

� Neoplasien: 

- Non-Hodgkin- Lymphome 

(mittleres Alter 6 Jahre). 

- Astrozytome 

(mittleres Alter 9 Jahre).

Schluss 


Psychologie 

Familie 



Schule 

Ergotherapie 

KIND 

Diagnose? 

Spital 

Hereditäres non-polypöses 

kolorektales Karzinom 

(HNPCC) 

Screening der Eltern. 

Finanzen 

Soziales 

Spezialisten 

?

Gynäkologie – Ibrahim und Vater 

Vater und Sohn sind beide von einer 

tuberösen Sklerose betroffen. 

Vater: 

� Milder Krankheitsverlauf: 

� Schwindel und Epilepsie 

� Hamartom im ZNS 

Sohn Ibrahim: 

� Schwerer allgemeiner ER 

� Nierenbeteiligung mit multiplen 

Nierenzysten und rezidivierender 

Makrohämaturie. 

Mutter ist schwanger 13. SSW. 

Familiäre Mutation nicht bekannt.


In den Genen TSC1 und TSC2 

konnte mittels Sequenzierung und 

MLPA-Analyse keine genetische 

Ursache der tuberösen Sklerose 

gefunden werden!

Gynäkologie – Ibrahim und Vater

Mosaik: mit Duplikation der 

Exone 17 - 26 im TSC2 Gen. 

Schluss 


Sohn Ibrahim 

Duplikation der Exone 

17 - 26 im TSC2 Gen.

Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre 

� Juvenile idiopathische Polyarthritis 

ED August 2009 (Rheumafaktor und 

HLA-B27 negativ, ANA 1:80) 

� Muskulärer VSD 

� St. n. Ohranhängseln 

� Leichter Entwicklungsrückstand

Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre

Häufige Befunde: 

� Kongenitale Herzfehler 

� Anomalien des Gaumens 

� Hypokalzämie 

� Immundefizienz 

� Schulschwierigkeiten 

� Gesichtsdysmorphien 

Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre 

Mikrodeletion 22q11.2 (CATCH22, VCF) 

Weniger häufig: 

� Schluckschwierigkeiten 

� Wachstumshormondefizienz 

� Autoimmunerkrankungen (Vitiligo, Hypothyreose, Juvenile rheumatoide 

Arthritis, Thrombozytopenie) 

� Schwerhörigkeit (sensorineural und konduktiv) 

� Psychiatrische Erkrankungen (Depressionen, Psychosen, Angstzustände) 

� Anomalien von Skelett, Nieren und ableitende Harnwege, Augen, ZNS, 

Gastrointestinaltrakt, Ohranhängsel.

Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre 

� Schulprobleme und leichte kognitive 

Einschränkung 

� ADHS-Symptomatik 

� Neurologie: Dysdiadochokinese 

� Hohlfüsse

Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre


Mikrodeletion 16p11.2

Mikrodeletion 16p11.2 


Schluss 

� Entwicklungsrückstand (IQ 

zwischen leichtem ER bis in 

Normalbereich) 

� Lernschwierigkeiten 

� Autismus 

� Sprachprobleme 

(Expression stärker 

betroffen als Rezeption) 

� Risiko für Übergewicht und 

Adipositas

Neo/IPS – Lisa, FG 35 SSW 

� FG Mädchen der 35 4/7 SSW, 

IUWR mit GG 1580 g, KU


Verdacht auf Smith-Lemli-Opitz-Syndrom! 

Das Gesamt-Cholesterol war mit 1,99 mmol deutlich zu tief. 

Das 7-Dehydrocholesterol war nicht erhöht.


� Mikrocephalie und Gedeihstörung 

� schwere Tracheomalazie 

� Ernährungsstörung mit PEG- 

Sondenernährung und St. n. Pylorusstenose 

� polyzystische Ovarien bds 

� V. a. sensorineurale Schwerhörigkeit 

� leichte Linsentrübung bds 

� Salzverlust unklarer Ätiologie 

Genetik: 

Screening des DHCR7 Gens konnte 

jedoch nur eine Mutation (p.R228W) 

identifizieren. 

Hautbiopsie: 

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom in 

Fibroblasten in vitro biochemisch 

bestätigt!


Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLOS) 

Schluss 

- vorgeburtliche Wachstumsverzögerung, Mikrocephalie und mentale 

Retardierung. 

- Supplementierung mit Cholesterol: 40 - 150 mg/kg/d. 

- Endokrine Probleme (Cholesterin als Vorstufe der Steroid-Hormone). Stressdosis! 

- UV-Schutz! 

- Anästhesieprobleme (Rigidität der Muskulatur und maligne Hypertermie)!

EEG – Luana, 8 Jahre 

� Psychomotorischer Entwicklungs- 

rückstand mit Intelligenzminderung 

und ausgeprägter 

Spracherwerbsstörung 

� Hypoton-ataktische cerebrale 

Bewegungsstörung 

� Zustand nach ätiologisch unklarer 

Säuglingsepilepsie 

� Strabismus konvergens alternans 

und Hyperopie 

� unklare linksseitige Hemisymptomatik 

mit Bewusstseinseinschränkung

EEG – Luana, 8 Jahre


Deletion von 3.2 Mb auf dem distalen kurzen Arm Chromosom 1 (1p36)


Deletion von 3.2 Mb auf dem distalen kurzen Arm Chromosom 1 (1p36) 

� Typische Gesichtsdysmorphien: 

• gerade Augenbrauen 

• tief sitzende Augen 

• Mittelgesichtshypoplasie 

• langes Philtrum 

� Mikrocephalie 

� Variabler ER 

� Muskuläre Hypotonie 

� Epilepsien (58%) 

� Herzfehler (71%) 

� Hirnanomalien (88%) 

� Schwerhörigkeit (47%) 

� Nierenfehlbildungen (22%) 

� Kardiomyopathien (?%) 

Schluss

Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre 

� Entwicklungsprofil mit Tiefpunkt 

Sprachentwicklung (EQ 77) 

� Microcephalie und Kleinwuchs 

� hypoton-ataktischer cerebraler 

Bewegungsstörung mit Augenbewegungsstörung 

� Durchschlafstörung 

� Abklärungen wegen Ess- und 

Gedeihstörung 

FA: Mutter hatte schweren Unfall 

und besuchte die HPS.

Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre


Deletion von 1.7 Mb auf dem langen Arm von Chromosom 13 (del(13)(q32.3q33.1)


Deletion von 1.7 Mb auf dem langen Arm von Chromosom 13 (del(13)(q32.3q33.1) 

Spinocerebelläre Ataxie Typ 27 verursacht durch 

Mutationen in FGF14. 

Nur wenige Betroffene beschrieben: 

� Cerebelläre Ataxie, Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerung (Misceo 

et al., 2009). 

FA: Mutter hatte schweren Unfall und besuchte die HPS! 

Mutter trägt die selbe Deletion: 

Undeutliche Sprache und diskrete Augenbewegungsstörung. 

Schluss

Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre 

� Spondylothorakale Dysplasie 

� Subakuter Hydrocephalus 

internus 

� dysharmonischem 

Entwicklungsprofil mit Tiefpunkt 

in Grob-Feinmotorik 

� Kraftminderung in Armen und 

Beinen unklarer Ursache 

Eltern sind Cousins ersten Grades.

Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre

Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre 

Spondylothorakale Dysostosis 

� Thorakale Wirbelkörper und Rippen (krabbenscherenartig) 

� Kurzer in seiner Beweglichkeit eingeschränkter Hals 

� Ausladendes Abdomen 

� Dysproportionierte Kleinwuchs 

� Inguinal- und Umbilical-Hernien 

� Abnormitäten der ableitenden Harnwege 

� Patienten mit spondylothorakaler Dysostose sind vor allem in Puerto Rico oder 

anderen Ländern mit spanischer Herkunft beschrieben worden. 

MESP2 Gen (Mesoderm posterior 2): Dieses Gen ist ein Transkriptionsfaktor, 

welcher eine wichtige Rolle in der Genese der Somiten spielt. 

Der Erbgang ist autosomal rezessiv. 

2 compound heterozygote Mutationen im MESP2 Gen (2 bisher nie beschriebene 

Mutationen)! 

Schluss

Dermatologie – Finn, 8 Wochen

The Ambras Syndrome – 

a story about cats and dogs 


[Leroi, AM, Mutants: On Genetic Variety and the Human Body] 

Dermatologie – Finn, 8 Wochen 

Die Familie Gonzales 

Schloss Ambras (Tirol)





Schluss 


Nephrologie – Nina, 8 Monate 

� Kleinwuchs (

Nephrologie – Nina, 8 Monate


Array-CGH (Comparative genomic hybridization) 

Mikrodeletion von 37.9 - 50.7 kb auf Xq28 

Deletion eines Teils des FAM58A (family with sequence similarity 58, member A) Gen.

STAR-Syndrom: 

S: Syndaktylie der Zehen IV - V links und III - V rechts 

T: Telekantus und ophthalmologischen Auffälligkeiten 

A: Analatresie mit perianaler Fistel 

R: Doppelniere links, Nierenhypoplasie rechts, 

Duplikationsfehlbildung von Uterus und Vagina 


Schluss

Genetische Abklärungen bei MR/MCA/ASD 

breiter Konsens 

“Professional Practice and Guidelines” des American College of Medical Genetics: 

Mentale Retardartierung, allgemeine Lernbehinderungen, kongenitale 

Malformation und Autismus-Spektrum Erkrankungen: 

In 15-20 % der Fälle wurde damit eine Diagnose gestellt!



“Leitlinien” der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (2011): 

Zitat von Seite 299 (Rubrik 4.1.1.): 

Bisher wurde bei folgenden Indikationen durchschnittlich in 

mindestens 10% der untersuchten Fälle eine pathogene Copy 

Number Variante / CNV nachgewiesen, so dass eine molekulare 

Karyotypisierung zur differentialdiagnostischen Ursachenklärung 

indiziert ist.



Kosteneffizienz bei hochauflösenden Chromosomenuntersuchungen: 

Nicht mehr primär konventioneller Karyotyp, sondern direkt hochauflösende 

Chromsomenuntersuchung!



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genetischen 

Analysen 

Genetiker mit 

klinischem 

Fachwissen 

Genetik in der Pädiatrie 

Wissenszunahme 

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Pädiater mit 

genetischem 

Fachwissen

Genetics 

Medicine 

….now I think of medicine as a 

subspeciality of genetics." 

(Professor Fred Bieber, Harvard Medical School) 

Medizinische Genetik 

"I used to think of genetics as a 

subspeciality of medicine…… 

Medicine 

Genetics

Besten Dank

Medizinische Genetik: Beispiele aus der Praxis

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