Medizinische Genetik: Beispiele aus der Praxis
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Kontakt:<br />
Dr. Bernhard Steiner, Médecin Adjoint, Kin<strong>der</strong>spital Luzern<br />
bernhard.steiner@luks.ch<br />
Chin<strong>der</strong>arztpraxis, Ruopigenring 37, 6015 Luzern<br />
steiner@geneticus.ch<br />
<strong>Medizinische</strong> <strong>Genetik</strong>:<br />
<strong>Beispiele</strong> <strong>aus</strong> <strong>der</strong> <strong>Praxis</strong><br />
10. Bieler Forum für Vertrauensärzte<br />
19. Januar 2012
Kin<strong>der</strong>arzt<br />
Psychologie<br />
Pädiatrie als Netzwerk mit dem Kind im Zentrum<br />
Schule<br />
Familie<br />
Physiotherapie<br />
KIND<br />
Spital<br />
Ergotherapie<br />
<strong>Genetik</strong><br />
Soziales<br />
Spezialisten
Begriffe und Zahlen<br />
� Schwere kongenitale Anomalien:<br />
Bei Geburt: 2 – 3 %<br />
Im Alter von 5 Jahren: 4 – 6 %<br />
Von ca. 80’000 Neugeborenen pro Jahr in <strong>der</strong> Schweiz<br />
(2010) sind das etwa 4000 betroffene Kin<strong>der</strong>.<br />
Hauptursache <strong>der</strong> Kin<strong>der</strong>sterblichkeit: 21 %<br />
� Geringradige Anomalien:<br />
z.B. Inguinalhernien, Klumpfüße, etc.<br />
Bei Geburt: 15 %<br />
Viele geistige und körperliche Behin<strong>der</strong>ungen zeigen sich<br />
allerdings erst später. Keine exakten Zahlen für die<br />
Schweiz (whs. 8 -10 %).
Sind Behin<strong>der</strong>ungen selten?<br />
Quelle: Schweizerische Gesundheitsbefragung des BFS
Evaluation kongenitaler Anomalien<br />
Eine gesicherte Diagnose ist für die<br />
Beantwortung <strong>der</strong> elementarsten Fragen <strong>der</strong><br />
Eltern unumgänglich:<br />
� Wieso ist das passiert?<br />
� Kann es wie<strong>der</strong> passieren?<br />
� Gibt es eine Behandlungsmöglichkeit?<br />
� Wie ist die Prognose?
Kin<strong>der</strong>arzt<br />
Psychologie<br />
Familie<br />
<strong>Genetik</strong> als Netzwerk mit <strong>der</strong> Familie im Zentrum<br />
Physiotherapie<br />
Schule<br />
Ergotherapie<br />
KIND<br />
Diagnose?<br />
Spital<br />
Finanzen<br />
Soziales<br />
Spezialisten<br />
?
Diagnosefindung - Was ist ein Syndrom?<br />
Ein Syndrom ist definiert als eine Gruppe von Malformationen, welche<br />
zusammen auftreten.<br />
Es gibt viele Gründe wieso das Finden einer Diagnose wichtig ist:<br />
1. Bestätigung, ob die Ursache dieser Malformationen genetisch ist.<br />
Erbgang? Wie<strong>der</strong>holungsrisiko?<br />
2. Diagnose für Prognose? Abklärungen weiterer Organe?<br />
3. <strong>Medizinische</strong>s Proze<strong>der</strong>e, Therapie, Behandlung?<br />
4. Möglichkeit einer genetischen pränatalen Diagnostik? Ultraschall?<br />
5. Die Eltern wollen einfach die Diagnose kennen.<br />
Erfahrungs<strong>aus</strong>t<strong>aus</strong>ch, vergleichen, Elternvereinigungen, gezielte<br />
Fragen.<br />
6. Kostenträger: IV o<strong>der</strong> Krankenkasse?
viele Syndromes sind<br />
polytypic<br />
Die Wichtigkeit von Datenbanken<br />
Der diagnostische Prozess in klinischer Dysmorphologie ist schwierig.<br />
grosse Zahl von Syndromen<br />
die Prevalence vieler<br />
Syndrome ist tief<br />
Explodierendes, genetisches<br />
Wissen<br />
Datenbaken sammeln Informationen über:<br />
klinische Beschreibungen von publizierten Fällen<br />
Familienstudien von mendelschen Erbgängen<br />
Referenzen <strong>der</strong> wichtigsten Journal<br />
Information über den wissenschaftlichen Stand, Identifizierung von Lokus o<strong>der</strong><br />
Genfunktion.
Exponentieller Wissenszuwachs
Modularität <strong>der</strong> Gene<br />
gesund betroffen<br />
gesund ?<br />
betroffen
mRNA<br />
Protein<br />
Zentrales Dogma <strong>der</strong><br />
Molekularbiologie<br />
Modularität <strong>der</strong> Gene<br />
Funktion<br />
Genotyp Phänotyp<br />
Genom<br />
Phenom
Evaluation bei geistiger Behin<strong>der</strong>ung<br />
Häufiges Problem (3-4% <strong>der</strong> Bevölkerung):<br />
� Persönliche Anamnese<br />
� Stammbaum über 3 Generationen<br />
� Prä-, peri- und postnatale Vorgeschichte<br />
� Klinische Untersuchung mit dysmorphologischem Status<br />
� Festhalten von Verhaltensauffälligkeiten<br />
Die Beurteilung erfor<strong>der</strong>t einen multidisziplinären Ansatz:<br />
� Bildgebungen: Abdomen-US, Herz-US, Schädel-MRI/CT<br />
� Augen- und Gehörtestung<br />
� Stoffwechsel-Screening bei klinischen Anhaltspunkten
WZW-<br />
Kriterien<br />
Gynäkologie<br />
Psychiatrie<br />
Dermatologie<br />
Nephrologie<br />
Genetische Diagnostik<br />
Rheumatologie<br />
<strong>Genetik</strong><br />
Orthopädie<br />
EEG<br />
Neurologie<br />
Neo/IPS<br />
Hämatologie/<br />
Onkologie<br />
Gastro-<br />
enterologie<br />
Schluss
Gastroenterologie – Waldrin, 4 Jahre<br />
� Sprachbetonter psychomotorischer<br />
Entwicklungsrückstand<br />
� leichter Gangataxie<br />
� Makrocephalie mit prominenter<br />
Metopica<br />
� Kryptorchismus bds<br />
� Persistieren<strong>der</strong> Anämie und<br />
Neigung zu Hämatomen
Gastroenterologie – Waldrin, 4 Jahre<br />
Mikrodeletion von 6.3 Mb des langen Arms von Chr. 10 (Deletion 10q23)<br />
Die Deletion umfasst die<br />
folgenden relevanten<br />
OMIM-Gene:<br />
ASTA2<br />
FAS<br />
GLUD1<br />
LIPA<br />
BMPR1A<br />
PTEN<br />
PAPSS2<br />
MINPP1<br />
LDB3<br />
SLC16A12<br />
ANKRD1
Gastroenterologie – Waldrin, 4 Jahre<br />
Mikrodeletion von 6.3 Mb des langen Arms von Chr. 10 (Deletion 10q23)<br />
Juveniles Polyposissyndrom (PTEN-Hamartoma-Syndrom)<br />
Anämieabklärung:<br />
Gastrointestinale Blutung und mittels US des Abdomens wurden mehrere<br />
Polypen gesehen.<br />
In <strong>der</strong> Colonoskopie wurde nun zahlreiche Hamartome im Colon und Ileum<br />
gesehen und abgetragen.<br />
Makrocephalie, muskulärer Hypotonie<br />
<strong>der</strong> psychomotorische Entwicklungs-<br />
verzögerung.<br />
Es ergibt sich jedoch durch die Deletion<br />
<strong>der</strong> beiden Gene PTEN und BMPR1A ein<br />
erhöhtes Tumorrisiko.<br />
Schluss
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre<br />
� St. n. intestinalem B-Non-Hodgkin-<br />
Lymphom (Burkitt-Lymphom,<br />
Stadium II, ED 03/2006)<br />
� Anaplastisches Astrozytom Typ III<br />
(ED 09/2011)<br />
� Zahlreiche Café-au-lait-Flecken und<br />
Lentigenes<br />
� Atrophe Narbenbildung<br />
� Gelenksüberbeweglichkeit
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre
Konstitutionelles Mismatch- Repair-<br />
Deficiency-Syndrom<br />
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre<br />
� Der Erbgang dieses Syndroms ist<br />
autosomal- rezessiv.<br />
� Dabei wären sowohl Vater wie Mutter<br />
Träger/Trägerin einer Mutation in<br />
einem <strong>der</strong> Mismatch-Repair-Gene<br />
MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2.<br />
� Die betroffenen Kin<strong>der</strong> tragen dann<br />
jeweils die väterliche wie auch die<br />
mütterliche Mutation.<br />
Die klinischen Befunde:<br />
� Lentigines und Café-au-lait-Flecken.<br />
� Neoplasien:<br />
- Non-Hodgkin- Lymphome<br />
(mittleres Alter 6 Jahre).<br />
- Astrozytome<br />
(mittleres Alter 9 Jahre).
Schluss<br />
Kin<strong>der</strong>arzt<br />
Psychologie<br />
Familie<br />
Onkologie – Aleksandar, 13 Jahre<br />
Physiotherapie<br />
Schule<br />
Ergotherapie<br />
KIND<br />
Diagnose?<br />
Spital<br />
Hereditäres non-polypöses<br />
kolorektales Karzinom<br />
(HNPCC)<br />
Screening <strong>der</strong> Eltern.<br />
Finanzen<br />
Soziales<br />
Spezialisten<br />
?
Gynäkologie – Ibrahim und Vater<br />
Vater und Sohn sind beide von einer<br />
tuberösen Sklerose betroffen.<br />
Vater:<br />
� Mil<strong>der</strong> Krankheitsverlauf:<br />
� Schwindel und Epilepsie<br />
� Hamartom im ZNS<br />
Sohn Ibrahim:<br />
� Schwerer allgemeiner ER<br />
� Nierenbeteiligung mit multiplen<br />
Nierenzysten und rezidivieren<strong>der</strong><br />
Makrohämaturie.<br />
Mutter ist schwanger 13. SSW.<br />
Familiäre Mutation nicht bekannt.
Gynäkologie – Ibrahim und Vater<br />
In den Genen TSC1 und TSC2<br />
konnte mittels Sequenzierung und<br />
MLPA-Analyse keine genetische<br />
Ursache <strong>der</strong> tuberösen Sklerose<br />
gefunden werden!
Gynäkologie – Ibrahim und Vater
Mosaik: mit Duplikation <strong>der</strong><br />
Exone 17 - 26 im TSC2 Gen.<br />
Schluss<br />
Gynäkologie – Ibrahim und Vater<br />
Sohn Ibrahim<br />
Duplikation <strong>der</strong> Exone<br />
17 - 26 im TSC2 Gen.
Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre<br />
� Juvenile idiopathische Polyarthritis<br />
ED August 2009 (Rheumafaktor und<br />
HLA-B27 negativ, ANA 1:80)<br />
� Muskulärer VSD<br />
� St. n. Ohranhängseln<br />
� Leichter Entwicklungsrückstand
Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre
Häufige Befunde:<br />
� Kongenitale Herzfehler<br />
� Anomalien des Gaumens<br />
� Hypokalzämie<br />
� Immundefizienz<br />
� Schulschwierigkeiten<br />
� Gesichtsdysmorphien<br />
Rheumatologie – Sandra, 11 Jahre<br />
Mikrodeletion 22q11.2 (CATCH22, VCF)<br />
Weniger häufig:<br />
� Schluckschwierigkeiten<br />
� Wachstumshormondefizienz<br />
� Autoimmunerkrankungen (Vitiligo, Hypothyreose, Juvenile rheumatoide<br />
Arthritis, Thrombozytopenie)<br />
� Schwerhörigkeit (sensorineural und konduktiv)<br />
� Psychiatrische Erkrankungen (Depressionen, Psychosen, Angstzustände)<br />
� Anomalien von Skelett, Nieren und ableitende Harnwege, Augen, ZNS,<br />
Gastrointestinaltrakt, Ohranhängsel.
Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre<br />
� Schulprobleme und leichte kognitive<br />
Einschränkung<br />
� ADHS-Symptomatik<br />
� Neurologie: Dysdiadochokinese<br />
� Hohlfüsse
Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre
Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre<br />
Mikrodeletion 16p11.2
Mikrodeletion 16p11.2<br />
Psychiatrie - Melvin, 18 Jahre<br />
Schluss<br />
� Entwicklungsrückstand (IQ<br />
zwischen leichtem ER bis in<br />
Normalbereich)<br />
� Lernschwierigkeiten<br />
� Autismus<br />
� Sprachprobleme<br />
(Expression stärker<br />
betroffen als Rezeption)<br />
� Risiko für Übergewicht und<br />
Adipositas
Neo/IPS – Lisa, FG 35 SSW<br />
� FG Mädchen <strong>der</strong> 35 4/7 SSW,<br />
IUWR mit GG 1580 g, KU
Neo/IPS – Lisa, FG 35 SSW<br />
Verdacht auf Smith-Lemli-Opitz-Syndrom!<br />
Das Gesamt-Cholesterol war mit 1,99 mmol deutlich zu tief.<br />
Das 7-Dehydrocholesterol war nicht erhöht.
Neo/IPS – Lisa, FG 35 SSW<br />
� Mikrocephalie und Gedeihstörung<br />
� schwere Tracheomalazie<br />
� Ernährungsstörung mit PEG-<br />
Sondenernährung und St. n. Pylorusstenose<br />
� polyzystische Ovarien bds<br />
� V. a. sensorineurale Schwerhörigkeit<br />
� leichte Linsentrübung bds<br />
� Salzverlust unklarer Ätiologie<br />
<strong>Genetik</strong>:<br />
Screening des DHCR7 Gens konnte<br />
jedoch nur eine Mutation (p.R228W)<br />
identifizieren.<br />
Hautbiopsie:<br />
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom in<br />
Fibroblasten in vitro biochemisch<br />
bestätigt!
Neo/IPS – Lisa, FG 35 SSW<br />
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLOS)<br />
Schluss<br />
- vorgeburtliche Wachstumsverzögerung, Mikrocephalie und mentale<br />
Retardierung.<br />
- Supplementierung mit Cholesterol: 40 - 150 mg/kg/d.<br />
- Endokrine Probleme (Cholesterin als Vorstufe <strong>der</strong> Steroid-Hormone). Stressdosis!<br />
- UV-Schutz!<br />
- Anästhesieprobleme (Rigidität <strong>der</strong> Muskulatur und maligne Hypertermie)!
EEG – Luana, 8 Jahre<br />
� Psychomotorischer Entwicklungs-<br />
rückstand mit Intelligenzmin<strong>der</strong>ung<br />
und <strong>aus</strong>geprägter<br />
Spracherwerbsstörung<br />
� Hypoton-ataktische cerebrale<br />
Bewegungsstörung<br />
� Zustand nach ätiologisch unklarer<br />
Säuglingsepilepsie<br />
� Strabismus konvergens alternans<br />
und Hyperopie<br />
� unklare linksseitige Hemisymptomatik<br />
mit Bewusstseinseinschränkung
EEG – Luana, 8 Jahre
EEG – Luana, 8 Jahre<br />
Deletion von 3.2 Mb auf dem distalen kurzen Arm Chromosom 1 (1p36)
EEG – Luana, 8 Jahre<br />
Deletion von 3.2 Mb auf dem distalen kurzen Arm Chromosom 1 (1p36)<br />
� Typische Gesichtsdysmorphien:<br />
• gerade Augenbrauen<br />
• tief sitzende Augen<br />
• Mittelgesichtshypoplasie<br />
• langes Philtrum<br />
� Mikrocephalie<br />
� Variabler ER<br />
� Muskuläre Hypotonie<br />
� Epilepsien (58%)<br />
� Herzfehler (71%)<br />
� Hirnanomalien (88%)<br />
� Schwerhörigkeit (47%)<br />
� Nierenfehlbildungen (22%)<br />
� Kardiomyopathien (?%)<br />
Schluss
Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre<br />
� Entwicklungsprofil mit Tiefpunkt<br />
Sprachentwicklung (EQ 77)<br />
� Microcephalie und Kleinwuchs<br />
� hypoton-ataktischer cerebraler<br />
Bewegungsstörung mit Augenbewegungsstörung<br />
� Durchschlafstörung<br />
� Abklärungen wegen Ess- und<br />
Gedeihstörung<br />
FA: Mutter hatte schweren Unfall<br />
und besuchte die HPS.
Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre
Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre<br />
Deletion von 1.7 Mb auf dem langen Arm von Chromosom 13 (del(13)(q32.3q33.1)
Neurologie – Lukas, 2 6/12 Jahre<br />
Deletion von 1.7 Mb auf dem langen Arm von Chromosom 13 (del(13)(q32.3q33.1)<br />
Spinocerebelläre Ataxie Typ 27 verursacht durch<br />
Mutationen in FGF14.<br />
Nur wenige Betroffene beschrieben:<br />
� Cerebelläre Ataxie, Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerung (Misceo<br />
et al., 2009).<br />
FA: Mutter hatte schweren Unfall und besuchte die HPS!<br />
Mutter trägt die selbe Deletion:<br />
Undeutliche Sprache und diskrete Augenbewegungsstörung.<br />
Schluss
Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre<br />
� Spondylothorakale Dysplasie<br />
� Subakuter Hydrocephalus<br />
internus<br />
� dysharmonischem<br />
Entwicklungsprofil mit Tiefpunkt<br />
in Grob-Feinmotorik<br />
� Kraftmin<strong>der</strong>ung in Armen und<br />
Beinen unklarer Ursache<br />
Eltern sind Cousins ersten Grades.
Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre
Orthopädie – Noreen, 1 9/12 Jahre<br />
Spondylothorakale Dysostosis<br />
� Thorakale Wirbelkörper und Rippen (krabbenscherenartig)<br />
� Kurzer in seiner Beweglichkeit eingeschränkter Hals<br />
� Ausladendes Abdomen<br />
� Dysproportionierte Kleinwuchs<br />
� Inguinal- und Umbilical-Hernien<br />
� Abnormitäten <strong>der</strong> ableitenden Harnwege<br />
� Patienten mit spondylothorakaler Dysostose sind vor allem in Puerto Rico o<strong>der</strong><br />
an<strong>der</strong>en Län<strong>der</strong>n mit spanischer Herkunft beschrieben worden.<br />
MESP2 Gen (Meso<strong>der</strong>m posterior 2): Dieses Gen ist ein Transkriptionsfaktor,<br />
welcher eine wichtige Rolle in <strong>der</strong> Genese <strong>der</strong> Somiten spielt.<br />
Der Erbgang ist autosomal rezessiv.<br />
2 compound heterozygote Mutationen im MESP2 Gen (2 bisher nie beschriebene<br />
Mutationen)!<br />
Schluss
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
The Ambras Syndrome –<br />
a story about cats and dogs<br />
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
[Leroi, AM, Mutants: On Genetic Variety and the Human Body]<br />
Dermatologie – Finn, 8 Wochen<br />
Die Familie Gonzales<br />
Schloss Ambras (Tirol)
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
Schluss<br />
Dermatologie – Finn, 8 Wochen
Nephrologie – Nina, 8 Monate<br />
� Kleinwuchs (
Nephrologie – Nina, 8 Monate
Nephrologie – Nina, 8 Monate<br />
Array-CGH (Comparative genomic hybridization)<br />
Mikrodeletion von 37.9 - 50.7 kb auf Xq28<br />
Deletion eines Teils des FAM58A (family with sequence similarity 58, member A) Gen.
STAR-Syndrom:<br />
S: Syndaktylie <strong>der</strong> Zehen IV - V links und III - V rechts<br />
T: Telekantus und ophthalmologischen Auffälligkeiten<br />
A: Analatresie mit perianaler Fistel<br />
R: Doppelniere links, Nierenhypoplasie rechts,<br />
Duplikationsfehlbildung von Uterus und Vagina<br />
Nephrologie – Nina, 8 Monate<br />
Schluss
Genetische Abklärungen bei MR/MCA/ASD<br />
breiter Konsens<br />
“Professional Practice and Guidelines” des American College of Medical Genetics:<br />
Mentale Retardartierung, allgemeine Lernbehin<strong>der</strong>ungen, kongenitale<br />
Malformation und Autismus-Spektrum Erkrankungen:<br />
In 15-20 % <strong>der</strong> Fälle wurde damit eine Diagnose gestellt!
Genetische Abklärungen bei MR/MCA/ASD<br />
breiter Konsens<br />
“Leitlinien” <strong>der</strong> Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (2011):<br />
Zitat von Seite 299 (Rubrik 4.1.1.):<br />
Bisher wurde bei folgenden Indikationen durchschnittlich in<br />
mindestens 10% <strong>der</strong> untersuchten Fälle eine pathogene Copy<br />
Number Variante / CNV nachgewiesen, so dass eine molekulare<br />
Karyotypisierung zur differentialdiagnostischen Ursachenklärung<br />
indiziert ist.
Genetische Abklärungen bei MR/MCA/ASD<br />
breiter Konsens<br />
Kosteneffizienz bei hochauflösenden Chromosomenuntersuchungen:<br />
Nicht mehr primär konventioneller Karyotyp, son<strong>der</strong>n direkt hochauflösende<br />
Chromsomenuntersuchung!
Genetische Abklärungen bei MR/MCA/ASD<br />
breiter Konsens<br />
Zurück
Kosten <strong>der</strong><br />
genetischen<br />
Analysen<br />
<strong>Genetik</strong>er mit<br />
klinischem<br />
Fachwissen<br />
<strong>Genetik</strong> in <strong>der</strong> Pädiatrie<br />
Wissenszunahme<br />
Gestern Heute<br />
Morgen<br />
Pädiater mit<br />
genetischem<br />
Fachwissen
Genetics<br />
Medicine<br />
….now I think of medicine as a<br />
subspeciality of genetics."<br />
(Professor Fred Bieber, Harvard Medical School)<br />
<strong>Medizinische</strong> <strong>Genetik</strong><br />
"I used to think of genetics as a<br />
subspeciality of medicine……<br />
Medicine<br />
Genetics
Besten Dank