Översikt Målet - Utbildning vid Medicinska fakulteten

FARMAKOLOGI 

Läkemedelsinteraktion 

Docent. S. ALBERT SALEHI 

Institutionene för Kliniska vetenskaper 

avd. farmakologi, Malmö 

Målet 

• Att veta vilka processer som är inblandad i läkemedelsinteraktion 

• Hur dessa processer kan påverka den terapeutiska effekten av 

ett läkemedel 

• Uppskatta hur dessa processer kan påverka resultatet av 

behandling av en patient med 3 eller flera lm 

• Uppskatta hur individuella (genetiska) skillnader i befolkningen 

kan ha betydelse för lm interaktion 

Risken för interaktioner ökar för varje nytt 

läkemedel som läggs till: 

2 läkemedel ca 6 % risk 

5 läkemedel ca 50 % risk 

8 läkemedel ca 100 % risk ! 

Översikt 

• 16 April Farmakologi 

• 17 April Farmakodynamik och Farmakokinetik 

• 19 April Läkemedels interaktion och biverkningar 

• 24 April Resurs Farmakologi frågestund 

Läkemedelsinteraktion 

Läkemedelsinteraktion kan definieras som ändringarna i effekterna av 

ett läkemedel genom en annan läkemedel tagen samtidig med den 

aktuella läkemedlen (poly-farmacy. 

De potentiella läkemedelsinteraktioner har observerats : 

• hos opererade patienter i samband med kirurgiska ingrepp (17% ), 

• hos patienter på medicinska avdelningar (22%), 

• hos patienter i den öppnavården (23% ). 

Läkemedelsinteraktion kan förändra läkemedlets effekt enligt följande: 

Additive effect : 1 + 1 =2 

Synergistic effect : 1 +1 > 2 

Potentiation effect : 1 + 0 =2 

Antagonism : 1-1 = 0 

1

Läkemedelsinteraktionen (speciellt hos äldre problem) 

• Oklar indikation 

• Olämpliga läkemedel 

• Olämplig beredningsform eller regim 

• Bristande dosanpassning 

• Riskfyllda läkemedelskombinationer 

• Läkemedel-sjukdominteraktioner 

• Underbehandling 

• Bristande följsamhet 

• Bristande uppföljning 

Kroppsliga förändringar pga en kronisk sjukdom 

Konsekvenser: 

Förstärkt effekt av lm 

Förlängd effekt av lm 

Större olikheter av lm vid olika tillfällen 

Läkemedelsanvändningen hos äldre 

Alla äldre 

1988 3 preparat/person 


multisjuka 



Polyfarmaci konsekvenser 

• Biverkningar 

• Läkemedelsinteraktioner 

•Följsamhet 

Klassificeringskod Klassificeringens betydelse 

Klinisk betydelse 

A Interaktionen har sannolikt ingen klinisk betydelse 

B Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd 

C Interaktionen kan leda till ändrad effekt eller 

biverkningar men kan bemästras med individuell 

dosering och/eller plasmakoncentrationsbestämning 

av läkemedel. 

Kombinationen kan kräva dosanpassning 

D Interaktionen kan leda till allvarliga kliniska 

konsekvenser i form av svåra biverkningar, utebliven 

effekt eller är i övrigt svår att bemästra med 

individuell dosering. 

Kombinationen bör därför undvikas. 

Hämtat från www.fass.se 

2

7 

1 in 10 

Läkemedelsbiverkningar 

1 in 10 6 

10-20% av alla 

sjukhusinläggningar 

av äldre 

Typ A 

Hjärtsvikt 

Blodtrycksfall 

Njurpåverkan 

Fall 

Blödningar 

Magblödning 

Konfusion 

Ökad risk för dödsfall 

1 in 10 5 

1 in 10 4 

1 in 10 3 1 in 10 2 

Blixtnedslag 

Flyg-krash Mord 

Bil-cash 

Fatal, unexpected 

drug reaction 

Interaktion genom en ökad metabolism av andra läkemedel 

Enzyme inducers : increase metabolism of concomitant 

drug therefor increase drug elimination and decrease drug 

effect 

Barbiturate, Rifampin, Phenytoin 

Enzyme inhibitors : decresae metabolism of concomitant 

drug therefor decrease drug excretion and increase drug effect 

Cimetidine, Ketoconazole, Erythromycin, Clarithromycin, 

Chloramphenicol, Quinidine, Sulphaphenazole 

Läkemedelsinteraktioner 

C-interaktioner 25% 

D-interaktioner 5% 

Dessutom Additiva effekter! 

Läkemedelsinteraktion (Mekanismen) 

• Farmakokinetiska interaktioner 

– Absorption 

– Distribution 

– Biotransformation*** 

– Excretion 

• Farmakodynamiska interactioner 

– Receptor interaction 

– Receptor sensitivity 

– Neurotransmitter release/Drug transportation 

– Electrolyte balance 

• Fysiologiska interaktioner 

• Farmaceutiska interaktioner 

Farmakodynamiska interaktioner 

• Interaktion på receptor nivå 

– Kompetitiva 

– Icke-kompetitiva 

• Ökad receptor sensitivity 

– Påverkan på antal receptor 

– Påverkan på receptor affinitet 

• Förändrad neurotransmitter release /drug transportation 

• Förändrad vaten/elektrolyt balance 

3

Fysiologiska interaktioner 

Läkemedel A och läkemedel B binder till olika receptorer på samma 

vävnad men ger motsatt eller liknande effekt 

Aspirin (anti-platelet) 

+Warfarin/Coumarin (antikoagulantionsmedel) 

Ökad blödning 

Farmaceutiska interaktioner 

– Vitamin C + Amfotericin B (antibiotikum) 

– Pennicilin + Vitamin C 

Läkemedel-Ört interaktioner 

Ginko biloba 

Warfarin (Waran) exempel på interaktioner 

• COX-hämmare 

– Ökad blödningsrisk, kan inte hanteras med dosändring 

• Paracetamol: 

– doser över 1,5 - 2 g per dygn i flera dygn kan förstärka effekten 

av warfarin 

• Metronidazol (Flagyl) (Specifikt medel mot anaeroba bakterier och vid 

trikomonas-, amöba- och giardiainfestation): 

– Effekten av warfarin kan öka markant vilket ger ökad 

blödningsrisk 

• Noskapin (hostdämpande medel) (avregistrerad 2011-12-31) 

– Effekten av warfarin kan öka, vilket leder till ökad blödningsrisk 

Interaktion mellan Läkemedel och Föda 

• Grapefruit juice and Terfenadine (avregistrerat) 

• Grapefruit juice and cyclosporin 

• Grapefruit juice and felodipine (Ca-kanalblockare) 

• Grapefruit contains : furanocoumarin compounds that can 

selectively inhibit CYP3A4 

Johannesört: CYP3A4 inducer 

Läkemedel-Ört interaktioner 

4

Naturläkemedel och interaktionsrisker 

– Johannesört – inducerar CYP3A4 – vilket ger många Dinteraktioner, 

t.ex.: 

• kalciumantagonister, orala antikonceptiva, immunosuppressiva, alfentanil, 

lidokain, midazolam, paracetamol, digoxin, teofyllin, warfarin, 

simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, fentanyl, metadon, karbamazepin. 

• Risk för serotoninergt syndrom vid kombination med 

serotoninåterupptagshämmare. 

– Fiskolja (omega-3-fettsyror) – något förlängd blödningstid, 

antikoagulantia, ASA 

– 

– Ginkgo biloba - påverkan blödningsbenägenhet 

(hämmar platelet-activating factor ) 

–Ginseng – ev en hämmande effekt av 

trombocytaggregationen 

– Echinacea – immunstimulerande effekt, bör ej användas tillsammans 

med immunosuppressiva läkemedel 

De vanligaste läkemedel som interfererar med effekterna av andra 

läkemedel 

• Antacids 

• Cimetidine 

• Digoxin 

• Warfarin 

• Theophylline 

• Ketoconazole (Antimykotikum,, shampoo) 

Problem i medicinsk praxis 

samma klagomål 

samma upptäckt 

samma diagnos 

samma behandling 

men olika effekt !!?? 

• Möjliga orsaker 

• Fysiologiska faktorer 

• Pathologiska faktorer 

• Föda 

• Läkemedel interaktion 

• Genetiska 

Läkemedel egenskaper förknippad med potentiella interaktioner 

Pharmacokinetics 

Smal therapeutisk bredd : 

– Phenytoin 

– Cyclosporine 

– Theophylline 

Skarp response kurva: 

– Phenytoin 

– Aminoglycoside 

– Vancomycin 

Dos-dependent (Michaelis-Menten) kinetik 

–Phenytoin 

Ytterligare Problemläkemedel 

• Långverkande bensodiazepiner 

• Antikolinerga medel 

• Neuroleptika 

• Opioider 

• NSAID 

• Blodtryckssänkande läkemedel 

• Digoxin 

Drug tablet 

Drug in blood 

Drug in tissues 

Drug metabolites Drug in urine/bile 

Pharmacodynamics 

Release 

Absorption 

Distribution 

Drug in gut 

Drug at receptor 

Sources of drug 

variability 

Desired response No response Unwanted response 

5

Genetic variations in drug response and drug toxicity may 

result from: 

• Variation in drug metabolizing 

enzymes 

• Cytochromes P450 

• Thiopurine S-methyltransferase 

• Variation in drug targets 

• Beta2-adrenergic receptor 

• ACE 

• Dopamine receptor 

DNA polymorphism: 

Changes in the DNA 

sequence such as 

– Nucleotide mutation 

• The most frequent DNA 

variation found in the 

human genome is 

single nucleotide 

polymorphism (SNP) 

– Nucleotide deletion 

– Nucleotide insertion 

– Gene deletion 

– Gene duplication 

Codeine 

O-demethylation 

CYP2D6 

• Variation in drug transporters 

• P-glycoprotien 

• Variation in disease 

modifying genes 

• Apolipoprotein (APOE) 

CYP2D6 PM fail to generate 

active metabolite 

No analgesic effect 

Morphine 

Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 

Pharmacology + Genetics/Genomics 

• The study of how individual’s genetic inheritance 

affects the body’s response to drugs (efficacy & 

toxicity) 

• The use of genetic content of humans for drug 

discovery 

•A 9-yr old boy was prescribed Prozac (Fluoxetine) to help control emotional outbursts. 

•Child died suddenly ; toxicology tests show massive overdose of fluoxetine 

•Adoptive parents investigated for homicide. 

•Psychiatrist notices unusually high levels of Prozac indicatiing CYP2D6 deficiency. 

•Subsequent genetic testing showed that child had CYP2D6 gene defect 

“After Michael died, we found out that there were tests to spot enzyme 

deficiencies that can cause adverse drug reactions. I felt devastated when I heard 

that. It should be the norm that the tests are used whenever there are concerns 

about possible side effects." 

Life-threatening complication after cough suppression 

therapy with codeine 

•62 yr man with pneumonia treated with codeine (25 mg 

tid) for cough 

•4 days after drug administration , the pt’s consciousness 

rapidly deteriorated, and he became unresponsive. 

•At the time of the pt’s coma, 

• plasma morphine was 80 μg/L (normal 1-4 μg/L) 

• morphine-3-glucuronide was 580 μg/L (normal 8-70 μg/L) 

• morphine-6-glucuronide was 136 μg/L (normal 1-13 μg/L ) 

• CYP2D6 genotyping : ultra rapid metabolism 

N Engl J Med 2004;351:2827-31 

6

Overactive metabolism can 

cause adverse events 

“Normal” Activity 

Pro-Drug 

(Codeine) 

Pro-Drug 

(Codeine) 

Enzyme 

Enzyme 

Enzyme 

Enzyme 

Morphine 

Morphine 

Morphine 

Morphine 

Morphine 

Morphine 

“Ultra-rapid” Activity 

Adverse effects of drugs (negative effects) 

Prediposing factors: 

Oftast hos kvinnliga patienter över 60; 

samt patienter med kroniska lever och/eller njursjukdomar 

Systems affected: 

Tarmen, hud, mental hälsa och plasma K +-koncentrationen 

Drugs responsible: 

De läkemedel som oftast står för de flesta rapporterade biverkningar omfattar: 

Antibiotics Anticoagulant drugs 

Antihypertensive drugs Chloramphenicol 

Digoxin Diuretic drugs 

Glucocorticoids Warfarin 

NSAIDs Lugnande medel (Sedativum, hypnoticum) 


Type A: Förutsedda, Doseberoende 

1) För stark farmakodynamik 

ex CNS- Sedativa 

hjäta- digitalis 

antidiabetika 

2) Bristande selektivitet 

(icke avsett receptorsystem) 

ex Neuroleptika (D 2, -adr) 

M-Ach 

(icke avsett lokal) 

ex b-blockare i CNS 

magsår av antiflogistika 

ändrad tarmflora av a.b. 

3) Toleransutveckling 

Analgetika 

Sedativa 

Type B: Oförutsedda, Idiosynkrasi 

1) Farmakogenetiska 

a) pseudokolinestrasbrist (suxameton) 

b) långsamma acetylerare (hydralazin) 

c) långsamma hydroxylerare (P 450, fenytoin) 

d) glucose-6-fosfatdehydrogenasbrist 

(malariamedel) 

2) Läkemedelsallergi 

Faktorer som påverkar läkemedelmetabolismen 

• Åldern (äldre & barn) 

• Kön (kvinnor mera känsliga för ethanol?) 

• species (phenylbutazone 3h rabbit, 6h horse, 8h monkey, 18h 

mouse, 36h man); route of biotransformation can also change 

• Hälsa (konditionen) 

• first-pass (pre-systemic) metabolism (lever & njurfunktion) 

• race (alkohol, vissa personer bryter långsammare ned). 


Classification: 

Type A 

Anticipatable 

Type B 

Idiosyncrasy 

Predictability Good Poor 

Dose-dependency Usual Uncommon 

Potential reactors Every patient Only a fraction of Patients 

Morbidity (sjuklighet) High Low 

Mortality (dödlighet) Low High 

Relative incidence 80-90 % 10-20 % 

Variation in drug responsiveness 

A) Alteration in concentration of drug that reaches the receptor 

Age, sex, weight, disease state, liver and kidney function 

B) Variation in concentration of endogenous receptor ligand 

Propanolol will markedly slow the heart rate of a patient whose endogenous catecholamines are elevated 

C) Alterations in number or function of receptors 

Thyroid hormones increase both the number of b-receptors in heart muscle and cardiac sensitivity to 

catecholamines 

D) Changes in components of response distal to receptor 

Compensatory increases in sympathetic nervous tone and/or fluid retention by the kidney for example 

contribute to tolerance to antihypertensive effects of vasodilator drug 

7

Uppreglering av receptorer 

1. Efter användning av ANTAGONISTER (ex 1-blockerare). 

2. Som följd av T 3-T 4-exponering ( 1-receptor uppregleras). 

3. Efter glukokortkoid exponering ( 1 och 2 ökar i kärl). 

4. Efter STATINHÄMMAD kolestrolsyntes i hepatocyter (LDLreceptorer 

ökar i antal). 

5. Receptor induktion (syntes av nya receptormolekyler som 

svar på specifika stimuli). 

Förbättring av äldres läkemedelsbehandling 

Ökad utbildning och information till i första hand läkare 

Grundligare medicinsk utredning och bättre diagnostik 

Individuellt anpassad dosering och återkommande 

omprövning 

Rutiner för regelbunden avstämning av behandlingens 

effekt 

Vårdens organisation och ansvarsfördelning bör anpassas 

och klargöras 

Läkemedelskommittén 

SBU 2009 45 

Nedreglering av receptorer 

1. Efter användning av AGONISTER t ex 1 agonister i 

näsdroppar (ger nästäppa). 

2. Efter stimulering av nikotinreceptorer med SUXA- 

METHONIUM (långvarig depolarisation inaktiverar Na + - 

kanaler) . 

3. Kronisk etanoltillförsel nedreglerar inte bara receptorer (t ex 

GABA-receptorn) utan även signalvägar for t ex cAMP och 

fosfolipas C-aktivitet. 

4. Förändring i signalsystem: AKUT UTMATTNING= takyfylaxi 

ex NA (amfetamin), 

Förbättring av äldres läkemedelsbehandling 

Ökad utbildning och information till i första hand läkare 

Grundligare medicinsk utredning och bättre diagnostik 

Individuellt anpassad dosering och återkommande 

omprövning 

Rutiner för regelbunden avstämning av behandlingens 

effekt 

Vårdens organisation och ansvarsfördelning bör anpassas 

och klargöras 

Läkemedelskommittén 

Läkemedelsproblem hos multisjuka äldre 

”Styckevis och delt” 

Landstingrevisorerna 

Stiftelsen Stockholms läns Äldrecentrum, 2006 

Brister i: 

- Ordination 

- Uppföljning 

- Kommunikation 

SBU 2009 46 

8

Kvalitetsindikatorer 

Läkemedelsspecifika 

• Typ av läkemedel 

• Regim 

• Dosering 

• Polyfarmaci 

Targeted prescription of medicine: applied 

pharmacogenomics 

Today 

empirical prescription 

“One drug fit all” 

Drug A 

Drug B 

Drug C 

Drug D 

Individual physician experience 

Cost: time, money & well-being 

SLUT!! 

Drug A 

Future 

Rational prescription 

“individualized” 

Patient genetic’s profiles 

Drug B 

Drug C 

Drug D 

Informed physician diagnosis 

Saving : time, money & patient’s life 

Kvalitetsindikatorer för äldres 

läkemedelsterapi 

Internationella ”explicit criteria” 

Svenska rekommendationer 

Socialstyrelsen 

Läkemedelsverket 

SBU 

STRAMA 

Base on your genetic profile you 

should take Drug A instead of Drug B 

9

Översikt Målet - Utbildning vid Medicinska fakulteten

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?