ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΝΩΣΕΩΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ “Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ”ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ: 1945ΤΟΜΟΣ 72 ΤΕΥΧΟΣ 1−3 2010 ΕΠΑΙΝΟΣ ΑΚΑΔΗΜΙΑΣ ΑΘΗΝΩΝ VOLUME 72 NUMBER 1−3 2010ΝΟSOKOMIAKA CHRONIKAOfficial publication of the Scientific Societyof Evangelismos HospitalΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΤΥΠΟΓΡΑΦΕΙΟ

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ − ΕΚΔΟΤΗΣΕΝΩΣΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ Γ.Ν.Α.«Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ», Υψηλάντου 45, 106 76 ΑθήναΤηλ. / Fax: 213 2041744e−mail: sseh@evaggelismos−hosp.grsite: www.evaggelismos−hosp.grΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΕΝΩΣΕΩΣ ΕΠΙΣΤ/ΚΟΥΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥΠΡΟΕΔΡΟΣΑΠΟΣΤΟΛΟΥ ΘεοφάνηςΑΝΤΙΠΡΟΕΔΡΟΣΥΦΑΝΤΗ ΓεωργίαΓΕΝ. ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ ΜιχάληςΜΕΛΗΖΗΣΗΣ ΧαράλαμποςΚΑΡΑΚΑΛΟΣ ΔημήτριοςΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ ΧρύσαΠΑΡΑΡΑ ΜυρσίνηISSN 0369−5700ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ ΜιχαήλΑΝΑΠΛ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣΑΠΟΣΤΟΛΟΥ ΘεοφάνηςΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣΣΑΜΑΡΚΟΣ ΜιχαήλΜΕΛΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣΑΛΕΒΙΖΟΠΟΥΛΟΣ ΝεκτάριοςΒΙΑΖΗΣ ΝικόλαοςΚΑΠΙΡΗΣ ΣτυλιανόςΚΑΡΑΚΑΣΗΣ ΔημήτριοςΠΑΠΑΔΑΚΗ ΘεοδώραΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ ΧρύσαΠΑΡΑΡΑ ΜυρσίνηΣΚΥΛΑΚΑΚΗ ΜαρίαΤΖΑΝΕΛΑ ΜαρινέλλαΕΚΤΥΠΩΣΗEΘΝΙΚΟ ΤΥΠΟΓΡΑΦΕΙΟΚαποδιστρίου 34 − 10432 ΑθήναΤηλ. πληροφοριών: 2105279000Ετήσια συνδρομή εσωτερικού 30 €Εταιρείες − Οργανισμοί 50 €Συνδρομές εξωτερικού 40 €Φοιτητές 10 €Διεύθυνση υπεύθυνου σύμφωνα με το νόμο:Θεοφάνης ΑποστόλουΘεραπευτήριο “Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ”ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑΤΟΜΟΣ 72ΤΕΥΧΟΣ 1−32010ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑΕΙΣ ΜΝΗΜΗΝΕις μνήμην Αριστοτέλη ΚάτσαΣ. Δρακόπουλος _________________________________________________ 5ΕΙΔΙΚΟ ΘΕΜΑΟ Άνθρωπος και το ΣύμπανΔ. Π. Σιμόπουλος _______________________________________________ 7ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗNόσος του Weil με πολυσυστηματική συμμετοχή: Περιγραφήασθενούς και ανασκόπηση της βιβλιογραφίαςΧ. Αραποστάθη, Α. Αδρακτάς, Σ. Παπασάββας, Κ. Μαγκαφά, Ι.Κωνσταντινίδης ________________________________________________ 16ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΝευρομυοτονία σε ασθενή με Μυασθένεια Gravis και κακόηθες θύμωμα.Απάντηση στη θεραπεία με ΠλασμαφαίρεσηΕ. Κούτρα, Ι. Ξυδάκης, Ν. Ματίκας _______________________________ 20ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣΔερματοπάθειες της κύησηςΑ. Αλεξίου, Κ. Νούτσης __________________________________________ 25Επαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεση σε εισπνεόμενες ουσίεςεπάγουσες αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμοναΜ. Μ. Βασλαματζής _____________________________________________ 37Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΑ. Γρηγοράτου __________________________________________________ 45Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από τηνφαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήΑ. Μελπίδου __________________________________________________ 59Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία.Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενών με βάση τοαποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχουΧ. Κ. Σταθόπουλος και Μ. Μ. Βασλαματζής _______________________ 75

Εις μνήμην Αριστοτέλη ΚάτσαΣτις 10 Δεκεμβρί−ου του 2009 έκλεισεο κύκλος ζωής τουδιακεκριμένου χει−ρουργού και αγα−πητού σε όλους μαςδασκάλου και συνα−δέλφου ΑριστοτέληΚάτσα, του οποίουη πολύπλευρη καιολοκληρωμένη προ−σωπικότητα εκό−σμησε την ΕλληνικήΧειρουργική. Γιόςτου Καθηγητού τηςΙατροδικαστικής Γρη−γορίου Κάτσα, γεν−νήθηκε στην Αθήνα το 1932. Απεφοίτησε το 1950 από τηΒαρβάκειο Πρότυπο Σχολή και τον ίδιο χρόνο εισήλθεπρώτος επιτυχών μεταξύ 1300 υποψηφίων στην Ιατρι−κή Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών, πρώτο δείγματης μετέπειτα ανοδικής και επιτυχημένης σταδιοδρομίαςτου. Το 1957 μετά τη λήψη του πτυχίου του αναχώρησεστις ΗΠΑ για να ειδικευθεί στη Γενική Χειρουργική. Τηδεκαετία του ’60 όπως είναι γνωστό τα Νοσοκομεία τηςΑμερικής ήταν κυψέλες μεγάλης επιστημονικής άμιλλαςκαι πεδίο ανακαλύψεων των περισσοτέρων μετέπειταμεγάλων ιστορικών εξελίξεων στη χειρουργική. Κατά τηδιάρκεια των έξι ετών της ειδικεύσεως του υπηρέτησεμεταξύ άλλων στο Baltimore City Hospital μέλος τουσυστήματος John Hopkins Hospital, στο Mary FletcherHospital και σε νοσοκομείο του Downstate UniversityMedical School. Μετεκπαιδεύθηκε τόσο στη Γενική Χει−ρουργική όσο και στην Ορθοπεδική, Θωρακοχειρουργι−κή και Τραυματική Πλαστική Χειρουργική. Έτυχε εξαιρε−τικών τιμητικών διακρίσεων όπως Fellow of AmericanBoard of Surgery και Fellow of The American College ofSurgeons και της εξαιρετικής σπάνιας διακρίσεως Fellowof The New York Academy of Sciences.Μετά την επάνοδό του στην Ελλάδα, διορίστηκε τοΣεπτέμβριο του 1963 Επιμελητής στη Γ’ Χειρουργική Κλι−νική του Θεραπευτηρίου «Ο Ευαγγελισμός», το Νοσο−κομείο που τόσο αγάπησε και υπηρέτησε πιστά μέχριτη συνταξιοδότησή του το 1999, ήτοι επί 36 συναπτάέτη. Το Δεκέμβριο του 1982 ανέλαβε τη διεύθυνση της Β’Χειρουργικής Κλινικής και από τον Οκτώβριο του 1989έως τα τέλη του 1999 υπηρέτησε στην Α’ Χειρουργικήκλινική σε προσωποπαγή θέση Διευθυντού. Το 1982εξελέγη ειδικός συνεργάτης της Β’ Χειρουργικής Προ−παιδευτικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκηςμε αντικείμενο τη Χειρουργική των Ενδοκρινών Αδένων.Το 1987 κρίθηκε πρώτος Υποψήφιος για τις προκηρυ−χθείσες θέσεις Καθηγητών του Πανεπιστημίου Κρήτης,(θέση την οποία τελικά δεν απεδέχθη). Δίδαξε το μά−θημα της Χειρουργικής στην Ανωτέρα Σχολή ΑδελφώνΝοσοκόμων του Ευαγγελισμού από το 1970 έως το1984, σε 25 συνολικά σειρές σπουδαστριών. Κατά τηνπολυετή παραμονή του στον Ευαγγελισμό διακρίθηκειδιαιτέρως για την αφοσίωσή του στους ασθενείς αλλάκαι για την εκπαίδευση μεγάλου αριθμού γιατρών πουμαθήτευσαν κοντά του, όπως επίσης και σε μεγάλοαριθμό μαθητών της Νοσηλευτικής. Συμμετείχε ενεργάμε επιτυχία σε όλα τα όργανα (Διοικητικά και Επι−στημονικά) του Νοσοκομείου. Ενδεικτικά αναφέρονταιτα εξής: (Μέλος Συντακτικής Επιτροπής του περιοδικούΝοσοκομειακά Χρονικά, Μέλος Επιτροπής ΒιβλιοθήκηςΕυαγγελισμού, Γενικός Γραμματέας της ΕπιστημονικήςΕνώσεως Ευαγγελισμού), όπως και σε αντίστοιχες τουΥπουργείου Υγείας. Μέλος Επιτροπής Ελέγχου τουΠρογράμματος Ιατρικής Εκπαίδευσης στα Νοσοκομείατο 1980, Μέλος Επιτροπής Αξιολόγησης Ερευνητικώνπρογραμμάτων το 1981, Μέλος Επιτροπής Εκπαίδευσηςστο ΚΕΣΥ το 1985). Μέλος 17ου ΣΚΕΟΠΝΥ για κρίση Δι−ευθυντού Χειρουργικής το 1985. Τακτικό Μέλος του Δ.Σ.του Ευαγγελισμού το 2000. Μέλος του Α’ ΠΕΣΥ Αττικήςτο 2001. Μέλος της Εθνικής Επιτροπής Δεοντολογίαςγια κλινικές Έρευνες (Ε.Ο.Φ..) το 2005−2006 και πολλώνάλλων επιτροπών.Θα πρέπει να αναφερθεί ιδιαιτέρως η μεγάλη τουπροσφορά στην Ελληνική Χειρουργική Εταιρία (ΕΧΕ), τιςεπιστημονικές συνεδρίες της οποίας παρακολούθησεανελλιπώς αρχικά στο Μικρό Αμφιθέατρο του Ευαγ−γελισμού έχοντας προλάβει και παρακολουθήσει ταΙστορικά ονόματα των Επιφανών Προέδρων αυτής καιμέχρι και προ ολίγων μηνών ως Μέλος του ΔιοικητικούΣυμβουλίου της. Διετέλεσε Γενικός Γραμματέας της ΕΧΕτο 1986 και το 1991 μέλος του Διοικητικού Συμβουλίουτης Εταιρίας το 1992 καθώς και τις δύο τελευταίες δι−

ΕΙΔΙΚΟ ΘΕΜΑΟΜΙΛΙΑ ΕΙΣ ΜΝΗΜΗΝ Κ. Δ. ΓΑΡΔΙΚΑ 2009Ο Άνθρωπος και το ΣύμπανΔ Π ΣιμόπουλοςΔιευθυντής Ευγενιδείου ΠλανηταρίουΔεν υπάρχουν πολλοί άνθρωποι, που ατενίζονταςτον αστροφώτιστο νυχτερινό ουρανό, δεν αναρωτή−θηκαν κάποτε για το Σύμπαν που μας περιβάλλει.Χιλιάδες ερωτήσεις έχουν τεθεί κατά καιρούς, απότους πρωτόγονους νομάδες μέχρι τους σύγχρονουςαστρονόμους και αστροφυσικούς. Και όλες οι μυρι−άδες αυτές των ερωτήσεων μπορούν να συμπυκνω−θούν σε μια και μοναδική: τι άραγε υπάρχει εκεί έξω; Ήακόμη πιο απλά: από τι αποτελείται το Σύμπαν;Το μεγαλύτερο μέρος του Σύμπαντος αποτελείταιαπό το τίποτα. Ένα ελάχιστο μόνο ποσοστό του περι−λαμβάνει την ύλη που βλέπουμε, από τα άτομα δηλα−δή των 92 χημικών στοιχείων που βρίσκουμε ελεύθεραστη Φύση. Οτιδήποτε το υλικό είναι φτιαγμένο απόάτομα. Και όλα αυτά τα άτομα, όλα τα συστατικάτης Γης, κάθε άτομο βράχων ή λουλουδιών, φωτιάς,σύννεφου ή θάλασσας γεννήθηκε προηγουμένως σεκάποιους άλλους ήλιους, κάποιας αρχέγονης παρελ−θούσας εποχής πριν από δισεκατομμύρια χρόνια.Όπως κι‘ εμείς, άλλωστε. Γιατί κι εμείς δεν είμαστεπαρά μέρος της πρωτόγονης εκείνης ύλης που αρχικάδημιουργήθηκε με τη βίαιη γέννηση του Σύμπαντος. Ηύλη που αποτελεί τα σώματά μας «κάηκε» και ανασχη−ματίστηκε στην καρδιά γιγάντιων κόκκινων άστρων.Ύλη που δημιουργήθηκε από στοιχεία που εκσφενδο−νίστηκαν στο διαστημικό κενό από εκρήξεις σουπερνό−βα. Γι’ αυτό άλλωστε είμαστε όλοι μας αστρόσκονη καικάποια μέρα θα ξαναγυρίσουμε στα άστρα.Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από χίλια τρισε−κατομμύρια τρισεκατομμυρίων άτομα. Ψηφιακά ο αριθ−μός αυτός είναι ίσος με τη μονάδα ακολουθούμενη από27 μηδενικά. Και όμως τα άτομα αυτά είναι τόσο μικρο−σκοπικά ώστε φαίνονται να είναι κι αυτά φτιαγμένααπό το τίποτα: τον πυρήνα τους, και τα ηλεκτρόνιαπου τον περιβάλλουν, ενώ το μέγεθος του καθενός δενξεπερνά το μισό εκατοντάκις εκατομμυριοστό του εκα−τοστό−μέτρου. Για να καταλάβετε πόσο μικρό είναι τομέγεθος αυτό φανταστείτε ότι μπορείτε να δείτε ταάτομα στο σώμα ενός ανθρώπου και ότι τα άτομααυτά έχουν το μέγεθος ενός κόκκου άμμου. Σ’ αυτή τηνκλίμακα ο άνθρωπός μας θα είχε ύψος 3.500 χιλιομέ−τρων, ύψος δηλαδή ίσο με τη διάμετρο της Σελήνης.Αν κοιτάξουμε τώρα το Σύμπαν από την άλλη τουόψη, την όψη του μεγάκοσμου, και αν μπορούσαμε νασμικρύνουμε το Ηλιακό μας Σύστημα κατά ένα τρισε−κατομμύριο φορές τότε θα είχε το μέγεθος ενός μεγά−λου δωματίου και ο Ήλιος μας το μέγεθος του κεφαλι−ού μιας καρφίτσας, ενώ το πλησιέστερο σε μας άστρο(το άλφα Κενταύρου) θα βρίσκονταν σε απόσταση 40περίπου χιλιομέτρων. Στην ίδια σμίκρυνση ο Γαλαξίαςμας θα είχε διάμετρο 1.000.000 χιλιομέτρων, ενώ τοπάχος του στο κέντρο θα έφτανε τα 100.000 χιλιόμε−τρα. Σε όλη του μάλιστα την έκταση ο Γαλαξίας μας θαστολίζονταν από 200 δισεκατομμύρια άστρα καθέναμε μέσο μέγεθος όσο το κεφάλι μιας καρφίτσας που θαβρίσκονταν σε αποστάσεις 40 περίπου χιλιομέτρων τοένα από τ’ άλλο. Και ενδιάμεσα το κενό!Στο Σύμπαν υπάρχουν ένα τρισεκατομμύριο τρι−σεκατομμύρια περίπου άστρα. Τόσα άστρα, όσοι είναικαι οι κόκκοι της άμμου σ’ όλους τους ωκεανούς τηςΓης. Και παρ’ όλα αυτά βρίσκουμε ένα δισεκατομμύ−ριο τρισεκατομμύρια άτομα στην ύλη που περιέχεταιμέσα σε μία δαχτυλήθρα. Το Σύμπαν δηλαδή δεν είναιπαρά μια πραγματική μουσική συμφωνία, της οποίαςοι νότες είναι άτομα σε συνδυασμούς απίστευτα πο−λύπλοκους, αν και βασίζονται σε απλούς φυσικούςνόμους. Όλα όσα συνέβησαν πάνω στη Γη, θα μπορού−σαν να είχαν συμβεί αμέτρητες φορές στο παρελθόνκαι να επαναληφθούν και πάλι στο μέλλον μέσα στηναπεραντοσύνη του Σύμπαντος. Γιατί οι πλανήτες, ταάστρα, οι γαλαξίες και η ύπαρξη ζωής, δεν είναι παράπαραλλαγές στο ίδιο θέμα.Όλα τ’ άστρα που βλέπουμε κάθε βράδυ στονουρανό, και κάτω από τις καλύτερες συνθήκες, δενυπερβαίνουν τα 3.000. Και όλα τους αποτελούν έναελάχιστο μόνο μέρος της μεγάλης πολιτείας τωνάστρων του δικού μας γαλαξία. Γιατί ο Γαλαξίαςμας αποτελείται από δεκάδες δισεκατομμύρια ακόμηάστρα, που επειδή είναι πάρα πολύ μακριά από μαςφαίνονται να σχηματίζουν μια γαλακτόχρωμη αμυδρά

8Ο Άνθρωπος και το Σύμπανφωτισμένη λωρίδα που διασχίζει τον ουρανό από τημιαν άκρη στην άλλη.Δια μέσου των αιώνων η ασημένια αυτή αψίδα τουουρανού κέντρισε τόσο τη φαντασία όσο και την περι−έργεια του ανθρώπινου νου. Γι’ αυτό οι πρώτες εντυ−πώσεις για τον Γαλαξία μας, όπως φαίνεται από τηΓη, ήταν σαφώς επηρεασμένες από τα σπουδαιότεραστοιχεία του κάθε πολιτισμού. Οι αρχαίοι Αιγύπτιοι,για παράδειγμα, τον είδαν σαν ένα μεγάλο κάμπο απόσιτάρι σπαρμένο στον ουρανό από τη θεά τους Ίσιδα,ενώ οι ψαράδες της Άπω Ανατολής τον φαντάστηκανσαν ένα κοπάδι από χρυσόψαρα. Οι αρχαίοι Έλληνεςτον είχαν ονομάσει “Κύκλο Γαλακτικό”, ενώ οι Ρωμαίοι“Βία Λάκτεα”, δηλαδή δρόμο από γάλα.Όλες όμως οι ευφάνταστες αυτές ιδέες που είχανοι διάφοροι λαοί για τον Γαλαξία πήραν ένα τέλος μετην ανακάλυψη του τηλεσκοπίου. Κι έτσι σήμερα στααστροφυσικά μας εργαστήρια και με τη βοήθεια τωνοργάνων μας, ανακαλύψαμε ότι ο Γαλαξίας μας εί−ναι ένας “ραβδωτός σπειροειδής” γαλαξίας του οποί−ου τα περισσότερα άστρα συγκεντρώνονται σ’ ένανγιγάντιο δίσκο. Παρ’ όλα αυτά οι σπείρες που τονπεριβάλλουν είναι αρκετά πιο φωτεινές από ότι ο δί−σκος του, γιατί φωτίζονται από λαμπερά νέα άστραπου γεννήθηκαν σχετικά πρόσφατα μέσα στα σύννε−φα αερίων και σκόνης που είναι διασκορπισμένα στιςσπείρες αυτές.Ο γαλαξιακός δίσκος αντίθετα περιβάλλεται απόένα σφαιρικό φωτοστέφανο που αποτελείται απόαέρια και σκόνη και με διάσπαρτα εδώ και εκεί τασφαιρωτά σμήνη αρχέγονων άστρων. Όλα αυτά ταάστρα περιφέρονται αργά γύρω από το γαλαξιακόκέντρο. Μαζί τους και ο Ήλιος μας που χρειάζεται 250εκατομμύρια χρόνια για να συμπληρώσει μια πλήρηγαλακτοκεντρική τροχιά. Στα πέντε δισεκατομμύριαχρόνια, από τότε που γεννήθηκε ο Ήλιος, το Ηλιακόμας Σύστημα έχει κάνει αυτή την διαδρομή 20 περίπουφορές.Από τη μιαν άκρη στην άλλη, ολάκερος ο γαλαξι−ακός δίσκος έχει διάμετρο 100.000 ετών φωτός, πουσημαίνει ότι μια ακτίνα φωτός, τρέχοντας με την τα−χύτητα του φωτός (300.000 χιλιόμετρα το δευτερόλε−πτο), χρειάζεται 100.000 χρόνια για να τον διασχίσει.Ο Ήλιος μας βρίσκεται στα δύο−τρίτα περίπου τηςαπόστασης από το κέντρο και προς τα άκρα του γα−λαξιακού δίσκου, ανάμεσα σε δύο από τους βραχίονεςτου. Αυτή μας η θέση μέσα στο Γαλαξία προσδιορίζειέτσι και όλα όσα βλέπουμε από την Γη μας στον νυ−χτερινό ουρανό.Γιατί όταν κοιτάζουμε προς το επίπεδο του Γαλα−ξιακού δίσκου μπορούμε να διακρίνουμε την μεγάλημάζα των άστρων και των νεφελωμάτων που τοναποτελούν, ενώ όταν κοιτάζουμε προς τα πάνω ήπρος τα κάτω του δίσκου διακρίνουμε λίγα σχετικάάστρα. Η φωτεινή λοιπόν λωρίδα που φαίνεται στονουρανό, η “Γαλαξία Οδός” των αρχαίων, δεν είναι τί−ποτε άλλο από το επίπεδο του δίσκου του Γαλαξίαμας όπως αυτός φαίνεται από τη Γη μας.Σαν ένας ατέλειωτος ωκεανός άμμου τα άστρατου Γαλαξία μας φαίνονται ότι είναι άπειρα σε αριθμόκαι δεμένα γερά μεταξύ τους. Και όμως όλα αυτά πουβλέπουμε δεν είναι παρά ένα μικρό μόνο κομμάτι μιαςζωντανής αστρικής ζούγκλας που γεννιέται, εξελίσ−σεται και πεθαίνει ασταμάτητα και που ασκεί μια τε−ράστια επιρροή στη ζωή μας. Γιατί στον πύρηνο αυτόποταμό υπάρχουν απαντήσεις και δημιουργούνται οιπροϋποθέσεις εκείνες που αφορούν άμεσα τον χώροκαι τον χρόνο της ίδιας μας της ύπαρξης. Γιατί ότισυμβαίνει στο Γαλαξία μας είναι στενά συνδεδεμένο μετον Ηλιο μας, το διαπλανητικό μας σύστημα, κι εμάςτους ίδιους.Φυσικά δεν είναι δυνατόν να αποδοθεί πιστά τοόλο αυτό το θέαμα που παρουσιάζεται στα μάτιαμας: 200 δισεκατομμύρια κίτρινα κόκκινα, μπλέ, διπλάκαι πολλαπλά άστρα, νεφελώματα, αστρικά και σφαι−ρωτά σμήνη. Γιατί στη θέση που έχουμε πάνω στη Γή,δεν βρισκόμαστε στη ιδανικότερη θέση για να μελετή−σουμε τον Γαλαξία μας τη στιγμή που αποτελούμε ένααπειροελάχιστο μόνο κομμάτι του. Αν κατορθώναμεόμως, κάπως πως, να βγούμε έξω απ’ αυτόν, τότε ηόλη δομή και το σχήμα του, θα ήταν πλέον εμφανή. Οισπειροειδείς του βραχίονες θα αποκάλυπταν στα μά−τια μας τα μυστικά τους περάσματα φωτεισμένα αποτο λαμπερό φώς γαλαζοπών και άσπρων άστρων,ενώ στο κέντρο του θα βλέπαμε τον πυρήνα του πουείναι κρυμμένος απο τα δισεκατομμύρια άστρα πουτον περιβάλουν.Κι όμως. Αν βρισκόμασταν εκεί έξω πριν από 10δισεκατομμύρια χρόνια θα μας ήταν πολύ δύσκολο νατον αναγνωρίσουμε. Γιατί, αντί για τα σπειροειδή τουμέλη και την λαμπερή του καρδιά, θα αντικρύζαμε μιαναμυδρή σφαίρα άστρων συσσωρευμένων σε σμήνηγύρω απο ένα σκοτεινιασμένο πυρήνα. Σαν ναυάγιαμιας άλλης εποχής τα εκατοντάδες χιλιάδες άστρατων αστρικών σμηνών θα εξαντλούσαν τα τελευταίααποθέματα των πυρηνικών τους υλικών, φωτίζονταςκάπως την προσπάθεια μας να καταλάβουμε το πα−ρελθόν του Γαλαξία μας.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 9Σήμερα τα όπλα μας είναι οι δορυφόροι, οι πύ−ραυλοι, η μελέτη του φωτός, τα ραδιοτηλεσκόπια, ταοπτικά τηλεσκόπια. Είναι η θεωρία και η έρευνα. Είναιακόμη και η φαντασία μας και το δαιμόνιο μας. Και μ’αυτά τα όπλα έχουμε ήδη καλύψει ένα μεγάλο μεροςτου δρόμου γιά τη κατανόηση των δυνάμεων που κι−νούν τον Γαλαξία. Λύσαμε πολλά προβλήματα, αλλάδημιουργήθηκαν άλλα. Απαντήσαμε σε χιλιάδες ερω−τήματα και νέα δυσκολότερα ερωτήματα βγήκαν στηνεπιφάνεια. Αλλά αυτός άλλωστε είναι και ο ανθρώπι−νος δρόμος στην αναζήτηση της γνώσης.Παρ’ όλα αυτά δεν είμαστε πια περιορισμένοι στονα παρατηρούμε το ορατό μόνο φως που φτάνει σεμάς από τα βάθη του Διαστήματος. Μπορούμε πια νασυνθέσουμε παράξενα νέα πορτραίτα του Σύμπαντοςμελετώντσς κι άλλα είδη ακτινοβολιών από το διά−στημα, μελετώντας δηλαδή και άλλες περιοχές αυτούπου ονομάζουμε ηλεκτρομαγνητικό φάσμα. Πάνω απότο ενοχλητικό πέπλο της ατμόσφαιρας τα σύγχροναδιαστημικά οχήματα παρατηρούν με ειδικά όργανα τααντικείμενα του Γαλαξία μας σε όλα τα είδη της ηλε−κτρομαγνητικής ακτινοβολίας: στην υπέρυθρη και τηνυπεριώδη, στα μικροκύμματα και τις ραδιοακτινοβολί−ες, στις ακτίνες “Χ” και τις ακτίνες “γάμμα”.Μ’ αυτόν τον τρόπο οι σημερινοί αστρονόμοι αντι−κρύζουν μιαν ολάκερη ποικιλία απόψεων των διαφό−ρων ουράνιων αντικειμένων, έστω και αν οι αποστά−σεις που μας χωρίζουν απο τ’ άστρα είναι τεράστιες.Πρόκειται για μία πραγματική αποκάλυψη συναρπα−στικών γεγονότων και δεδομένων ανάμικτων με απί−στευτα φαινόμενα, περίεργα αινίγματα και πανοραμι−κές φωτογραφίες που στέλνουν πίσω στη Γη μας οι δι−άφορες διαστημοσυσκευές. Γιατί χωρίς αμφιβολία, καισε μεγάλο βαθμό, η τεχνολογία είναι αυτή που κάνειπραγματοποιήσιμα τα σύγχρονα όνειρα της ανθρω−πότητας. Και η ίδια αυτή τεχνολογία είναι ο κύριος βο−ηθός των σύγχρονων αστρονόμων και αστροφυσικώνστην διαμόρφωση των απόψεων που έχουμε για τοΣύμπαν. Πάρτε για παράδειγμα την γέννηση, την εξέλι−ξη και τον θάνατο των άστρων. Γιατί τα άστρα, όπωςκαι κάθε τι άλλο στο Σύμπαν, γεννιόνται, εξελίσσονταικαι πεθαίνουν.Στις μεσοαστρικές περιοχές του Γαλαξία μας τααραχνοΰφαντα νεφελώματα αερίων και σκόνης συ−γκεντρώνουν το περιεχόμενο τους σε μεγάλους σω−ρούς φέρνοντας αντιμέτωπες τη βαρύτητα με τη θερ−μότητα, σ’ έναν αγώνα που όλο και γιγαντώνει καιπου μπορεί να διαρκέσει για εκατομμύρια χρόνια έωςότου αρχίσουν οι πυρηνικές αντιδράσεις ενός νέουάστρου. Κάτω από ορισμένες συνθήκες τα νεφελώ−ματα αυτά, καθένα με διάμετρο πολλών ετών φωτός,διασπάται με αποτέλεσμα μια ή περισσότερες από τιςπεριοχές αυτές να αρχίσουν μιαν αργή αλλά σταθερήσυστολή κάτω από την δύναμη της βαρύτητας τωνυλικών του.Με το πέρασμα του χρόνου η θερμοκρασία στοκέντρο του αρχίζει σταδιακά να αυξάνει εκπέμπονταςτεράστιες ποσότητες υπέρυθρης ενέργειας. Όταν ηθερμοκρασία αυτή φτάσει τα 10−15 εκατομμύρια βαθ−μούς Κελσίου αρχίζουν οι πυρηνικές αντιδράσεις πουμετατρέπουν το υδρογόνο σε ήλιο σηματοδοτώνταςέτσι τη γέννηση ενός νέου άστρου. Αέρια υλικά πουπροσελκύονται από την περιφέρεια στριφογυρίζουνμε τεράστιες ταχύτητες γύρω από το νεογέννητοάστρο σχηματίζοντας μια τεράστια δύνη υπερθερμα−σμένων υλικών.Από τους πόλους του περιστρεφόμενου δίσκουξεπετάγονται τεράστιοι πίδακες υλικών, πάνω καικάτω από τον δίσκο, σαν γιγάντια ενεργά ηφαίστεια.Με την πάροδο του χρόνου ο δίσκος των υλικών συ−μπυκνώνεται σχηματίζοντας μικρότερα σώματα ταοποία μετατρέπονται σε πλανήτες και δορυφόρους,ενώ η ακτινοβολία του νέου άστρου σαν μανιασμέ−νος άνεμος εκσφενδονίζει σιγά−σιγά τα υπολειπόμε−να υλικά του δίσκου αφήνοντας πίσω τους πλανήτεςνα περιφέρονται γύρω από το άστρο τους. Μετά τηγέννησή του ένα άστρο συνεχίζει να μετατρέπει τουδρογόνο του σε ήλιο στις θερμοπυρηνικές αντιδρά−σεις που εκτελούνται στο κέντρο του.Όταν ο Γαλαξίας μας ήταν ακόμη νέος, τα πρω−ταρχικά του νεφελώματα δημιούργησαν δεκάδες ή καιεκατοντάδες χιλιάδες άστρα ταυτόχρονα σχηματίζο−ντας έτσι τα γνωστά μας σφαιρωτά σμήνη. Σήμεραόμως τα νεφελώματα δεν είναι τόσο μεγάλα και σχη−ματίζουν πολύ λιγότερα άστρα στα λεγόμενα ανοικτάή γαλαξιακά σμήνη άστρων. Σε γενικές γραμμές έναανοιχτό σμήνος αποτελείται από 50 έως 500 συνο−λικά άστρα, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί ναφτάνουν τις μερικές χιλιάδες. Ακόμη και ο Ήλιος μαςγεννήθηκε σ’ ένα παρόμοιο σμήνος.Τ’ άστρα όμως που αποτελούν τα νεαρά αστρικάσμήνη δεν έχουν όλα το ίδιο μέγεθος, το ίδιο χρώ−μα ή την ίδια λαμπρότητα. Τι, άραγε, είναι αυτό πουκάνει τ’ άστρα, αν και έχουν την ίδια περίπου ηλι−κία και γεννήθηκαν στο ίδιο νεφέλωμα, να μην έχουνεντούτοις το ίδιο χρώμα και την ίδια λαμπρότητα; Ηαπάντηση βρίσκεται στη μάζα των άστρων, αφού γιακάθε άστρο στο Σύμπαν το πιο σημαντικό στοιχείο

10Ο Άνθρωπος και το Σύμπανστη ζωή και την εξέλιξή του καθορίζεται από την πο−σότητα της ύλης που περιλαμβάνει. Γιατί η ποσότητατης ύλης που έχει το κάθε άστρο όταν γεννιέται, κα−θορίζει επακριβώς και τη μοίρα του: τη ζωή του καιτο θάνατό του!Μερικά άστρα γεννιόνται με λιγοστό υδρογόνο,λάμπουν αμυδρά μ’ ένα αδύνατο φως, έχουν μια κοκ−κινωπή φαιά απόχρωση και επιφανειακή θερμοκρασία3.000 βαθμών Κελσίου. Άστρα σαν τον Ήλιο μας έχουνπερισσότερα υλικά, είναι θερμότερα και λάμπουνστους 6.000 βαθμούς μ’ ένα έντονο κιτρινωπό φως.Μερικά άλλα πάλι, έχουν πολλαπλάσια υλικά απ’ ότιο Ήλιος, είναι κυανόλευκα με θερμοκρασία 20.000 βαθ−μών, και λάμπουν με την ένταση ενός εκατομμυρίουήλιων. Η μάζα πάντως του κάθε άστρου δεν καθορίζειμόνο την εμφάνιση που έχει όταν γεννηθεί. Καθορίζειεπίσης και τι είδους άστρο θα γίνει, πόσα χρόνια θαζήσει, πως θα είναι στη γεροντική του ηλικία, και τέλοςπως θα πεθάνει. Όλα εξαρτώνται από την ποσότητατης μάζας που έχει.Ένα άστρο ενηλικιώνεται όταν η πίεση της βαρύτη−τας των εξωτερικών του στρωμάτων εξισορροπείταιαπό την πίεση της ακτινοβολίας και ενέργειας πουπαράγεται στον πυρήνα του από τις θερμοπυρηνικέςαντιδράσεις που μετατρέπουν το υδρογόνο σε ήλιο.Έτσι το άστρο αυτό παραμένει σε ισορροπία όσο και−ρό η “καύση” του υδρογόνου είναι η μοναδική θερμο−πυρηνική αντίδραση που εκτελείται στον πυρήνα του.Η περίοδος αυτή της ωριμότητας ενός άστρου, διαρκείτο μεγαλύτερο μέρος της ζωής του. Μετά την σταθε−ροποίηση ενός άστρου, η μάζα του θα του καθορίσειπόσα χρόνια θα ζήσει σταθερά.Τα μικρά κοκκινωπά άστρα, αυτό που λέμε κόκ−κινοι νάνοι, έχουν μόλις το ένα δεκάκις χιλιοστό τηςλαμπρότητας του Ήλιου και είναι τόσο αμυδρά ώστεκανένα τους δεν φαίνεται από τη Γη χωρίς τη βοήθειατηλεσκοπίου. Παρ’ όλη όμως την αμυδρότητα και τηναπλότητά του, ένα μικρό κόκκινο άστρο θα επιζήσειπερισσότερο από οποιοδήποτε άλλο είδος άστρου.Επειδή είναι μικρό οι θερμοπυρηνικές του αντιδράσειςεκτελούνται αργά, και γι’ αυτό λάμπει αμυδρά. Θαχρειαστούν πολλές δεκάδες δισεκατομμύρια χρόνιαγια να εξαντλήσουν το καύσιμο υδρογόνο τους.Αντίθετα οι τεράστιοι γαλάζιοι γίγαντες είναιάστρα πλούσια σε υλικά και γι’ αυτό ιδιαίτερα σπάτα−λα. Οι θερμοπυρηνικές τους αντιδράσεις εκτελούνταιμ’ έναν ταχύτατο ρυθμό, με αποτέλεσμα να ακτινο−βολούν τεράστιες ποσότητες ενέργειας μέσα σε λίγοχρόνο. Γι’ αυτό άλλωστε και η ζωή τους δεν πρόκειταινα διαρκέσει πολύ. Ένα άστρο 25 ηλιακών μαζών, γιαπαράδειγμα, σπαταλάει τα υλικά του πολύ γρήγοραλάμποντας 80.000 φορές πιο έντονα απ’ ότι ο Ήλιοςμε μία θερμοκρασία 35.000 βαθμών Κελσίου. Γι’ αυτόη ζωή ενός τέτοιου άστρου δεν διαρκεί περισσότεροαπό μερικά εκατομμύρια χρόνια.Όλα, πάντως, τα άστρα στο τέλος της ζωής τουςμετατρέπονται σε Κόκκινους Γίγαντες. Το στάδιο αυτόαποτελεί το προτελευταίο κεφάλαιο της ζωής τουκάθε άστρου. Σ’ αυτό το στάδιο ένα άστρο βρίσκε−ται στον προθάλαμο του θανάτου του. Ενός θανάτουπου θ’ αφήσει πίσω του ένα από τρία μόνο πιθανά“λείψανα” ανάλογα με την μάζα που έχει κάθε άστρο.Όταν ένα άστρο με λιγότερα υλικά από τέσσερις ηλι−ακές μάζες, γίνει Κόκκινος Γίγαντας, μπαίνει σε μίαπερίοδο αστάθειας. Η βαρυτική του δύναμη δεν είναιικανή να συγκρατήσει τα εξωτερικά του στρώματα ταοποία αποχωρίζονται σιγά−σιγά και διαφεύγουν στοΔιάστημα. Τα αέρια αυτά στρώματα αποχωρώνταςσχηματίζουν ένα διαστελλόμενο κέλυφος, το οποίοστα τηλεσκόπιά μας φαίνεται όπως ένας δακτύλιοςαερίων. Οι αστρονόμοι των περασμένων αιώνων, μετα μικρά τους τηλεσκόπια νόμιζαν ότι τα αντικείμενααυτά έμοιαζαν με πλανήτες, γι’ αυτό και τα ονόμασανπλανητικά νεφελώματα.Τα διαστελλόμενα αέρια των πλανητικών νεφε−λωμάτων περιλαμβάνουν το μεγαλύτερο μέρος τηςαρχικής μάζας ενός άστρου, και καθώς αποχωρίζο−νται απ’ αυτό, αφήνουν πίσω τους, αποκαλύπτοντάςτον συγχρόνως, τον γυμνό υπερθερμασμένο πυρήνατου. Το αρχικό δηλαδή άστρο έχει μετατραπεί σ’ ένανάσπρο νάνο που ακτινοβολεί ένα έντονο γαλαζόλευκοφως από μια επιφάνεια 16.000 φορές μικρότερη απότην αρχική του. Δισεκατομμύρια όμως χρόνια αργό−τερα, ο άσπρος νάνος θα πάψει σιγά−σιγά να ακτι−νοβολεί μετατρεπόμενος σ’ έναν κρυστάλλινο, άψυχο,μαύρο νάνο.Άστρα με ακόμη μεγαλύτερη μάζα εκρήγνυνται μετην ενέργεια τρισεκατομμυρίων βομβών υδρογόνου.Τεράστιες ποσότητες υλικών εκσφενδονίζονται στοΔιάστημα εμπλουτίζοντας τον διαστρικό χώρο με“βαριά” χημικά στοιχεία (ανώτερα του σιδήρου) πουδημιουργήθηκαν κατά την διάρκεια της έκρηξης. Μίατέτοια έκρηξη ονομάζεται νόβα, κι αν η έκρηξη δεν είναιαρκετά μεγάλη τα άστρα αυτά μπορεί να επιζήσουνκαι να επανέλθουν σιγά−σιγά στην προηγούμενη κα−τάστασή τους, ξαναθαμπώνοντας αργότερα το γύρωΔιάστημα με το βίαιο ξέσπασμα μιας νέας νόβα.“Στέλλα νόβα” στα λατινικά σημαίνει νέο άστρο,

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 11παρόλο που στην πραγματικότητα μία τέτοια έκρηξησηματοδοτεί το τελευταίο στάδιο της ζωής του. Ταάστρα αυτά μπορεί να εκτοξεύσουν τα υλικά τουςπερισσότερες από μία φορές. Δεν υπάρχει όμως δεύ−τερη φορά για τ’ άστρα που έχουν ύλη πολλαπλάσιατης ύλης που έχει ο Ήλιος μας. Όταν τ’ άστρα αυτά,από τις διεργασίες που συμβαίνουν στο εσωτερικότους, αναγκαστούν να εκραγούν, τότε η έκρηξη πουεπακολουθεί είναι ένα από τα πιο βίαια φαινόμεναστο Σύμπαν. Η έκρηξη αυτή ονομάζεται σουπερνόβακι έχει σαν αποτέλεσμα την συμπίεση του αστρικούπυρήνα στα 10 περίπου χιλιόμετρα.Αποτέλεσμα αυτής της συμπίεσης είναι η δημιουρ−γία μιας σφαίρας με την πιο λεία, στερεή επιφάνειαστο Σύμπαν, ενώ ένας βόλος υλικών του ζυγίζει έναδισεκατομμύριο τόνους. Βρισκόμαστε δηλαδή αντιμέ−τωποι μ’ ένα άστρο νετρονίων, που περιστρέφεταιαπό μερικές δεκάδες έως μερικές εκατοντάδες φορέςκάθε δευτερόλεπτο εκπέμποντας στο Διάστημα τε−ράστιες ποσότητες ενέργειας σαν ένας πραγματικόςδιαστημικός φάρος. Ένα τέτοιο άστρο παρατηρήθηκεγια πρώτη φορά το 1968. Αργότερα όμως ανακαλύ−φτηκαν εκατοντάδες παρόμοια αντικείμενα, που λόγωτων ραδιοακτινοβολιών που εκπέμπουν ονομάστηκανπαλλόμενες ραδιοπηγές και έγιναν γνωστές με τηνδιεθνή συγκεκομμένη ονομασία τους ως Πάλσαρ.Μια σουπερνόβα ή ένα πάλσαρ είναι πραγματικάεντυπωσιακές ανακαλύψεις. Τίποτα όμως δεν μπορείνα συγκριθεί με την βαρυτική δύναμη μιας μαύρης τρύ−πας: τα απολειφάδια αυτά της καρδιάς των πιο γιγά−ντιων άστρων στο Σύμπαν έχουν συμπιέσει τα υλικάδεκάδων ήλιων σε μια «σημειακή ιδιομορφία». Τίποταδεν μπορεί να ξεφύγει από ένα τέτοιο αντικείμενο,ούτε κι αυτό ακόμα το φως. Γι’ αυτό και η ανακάλυψημιας μαύρης τρύπας μπορεί να γίνει κυρίως από τηνεπίδραση που έχει αυτή στην γύρω της περιοχή.Αν λοιπόν, η μαύρη τρύπα βρίσκεται αρκετά κοντάσ’ ένα άλλο άστρο, η δύναμη της τεράστιας βαρύτηταςπου έχει θα τραβήξει τα υλικά του άστρου προς τομέρος της σαν μια απόκοσμη διαστημική ρουφήχτρα.Τα αστρικά υλικά συγκεντρώνονται σ’ έναν παχύ δί−σκο επικάθισης (ή προσαύξησης) γύρω από την μαύρητρύπα σε μια τελευταία προσπάθεια ν’ αποφύγουντο αναπόφευκτο. Μάταια όμως, γιατί σύντομα η βα−ρυτική δύναμη της μαύρης τρύπας τα τραβάει με επι−ταχυνόμενο ρυθμό στην απύθμενη άβυσσό της εκπέ−μποντας στα πρόθυρα ακτινοβολίες υψηλής ενέργειαςπου αποτελούν το κύκνειο άσμα των καταδικασμένωνσε αφανισμό υλικών.Υπολογίζεται μάλιστα ότι στο κέντρο του Γαλαξίαμας μια τεράστια μαύρη τρύπα καταβροχθίζει κυρι−ολεκτικά τα σωθικά του. Εκατομμύρια άστρα έχουνήδη πέσει στην αγκαλιά της κεντρικής αυτής μαύρηςτρύπας, ενώ παρόμοια αντικείμενα πρέπει να ενεργο−ποιούν τις εκρηκτικές διαδικασίες που παρατηρούμεκαι σ’ άλλους απόμακρους γαλαξίες. Και είναι βέβαιοότι πέρα από τα όρια ορατότητας των σύγχρονωναστρονομικών μας οργάνων, εκτείνονται πραγματικό−τητες που ούτε να φανταστούμε δεν μπορούμε: δια−στημικοί χώροι που ποτέ δεν πρόκειται να δούμε. Για−τί το παράξενο και υπέροχο Σύμπαν στο οποίο ζούμεθα έχει πάντοτε όλο και πιο νέες εκπλήξεις για όλουςόσους προσπαθούν να το κατανοήσουν καλύτερα.ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ: Ο Χώρος και ο ΧρόνοςΕρώτηση: Κάποτε είχατε πει ότι «όταν κοιτάζου−με τα άστρα βλέπουμε το παρελθόν». Το εννοούσατεπραγματικά;Απάντηση: Ακριβώς! Επειδή απαιτείται η παρέλευ−ση κάποιου χρόνου για να φτάσει μέχρις εμάς το φωςαπό τα απόμακρα άστρα και τους γαλαξίες, όταν κοι−τάζουμε έξω στο διάστημα βλέπουμε τις εικόνες τωνδιαφόρων ουράνιων αντικειμένων όπως ήταν στο πα−ρελθόν και όχι όπως είναι την στιγμή που τα κοιτάμε.Οι αστρονόμοι αποκαλούν το φαινόμενο αυτό «χρό−νο παρέλευσης», που σημαίνει ότι όλα όσα βλέπουμεστον ουρανό ανήκουν στο παρελθόν και δεν φαίνο−νται όπως είναι την στιγμή που τα κοιτάμε. Γι’ αυτό,και παρ’ όλο που είναι δύσκολο να το κατανοήσει κά−ποιος, είναι γεγονός ότι μπορούμε να δούμε το μακρι−νό παρελθόν όλων όσων βλέπουμε, γιατί απλούσταταόλα όσα παρατηρούμε στον ουρανό έχουν ήδη συμβεί.Λόγω του χρόνου που χρειάζεται η εικόνα κάθε ου−ράνιου αντικειμένου για να έρθει σε μας, βγάζουμε τοσυμπέρασμα ότι βλέπουμε και μελετάμε... αναμνήσεις!Όσο πιο μακριά βλέπουμε μέσα στο Σύμπαν τόσο πιοπολύ εισχωρούμε στο παρελθόν. Γι’ αυτό, όταν ταδιάφορα όργανα των αστεροσκοπείων και των δια−στημικών μας κέντρων καταγράφουν τις ακτινοβολίεςπου έρχονται από τα άστρα απομακρυνόμαστε όχιμόνο στο χώρο αλλά και στον χρόνο. Θα μπορούσεκάποιος να πει, δηλαδή, ότι οι αστρονόμοι μελετάμε«αναμνήσεις», και μ’ αυτό το σκεπτικό είμαστε, κατάκάποιον τρόπο, οι αρχαιολόγοι του Σύμπαντος!Ερώτηση: Μπορείτε να μας δώσετε κάποια παρα−δείγματα;Απάντηση: Πάρτε για παράδειγμα τον Ήλιο, το

12Ο Άνθρωπος και το Σύμπανπλησιέστερο σε ‘μας άστρο. Το φως του χρειάζεται8,5 περίπου λεπτά για να φτάσει μέχρι τη Γη, πουσημαίνει ότι τον βλέπουμε όπως ήταν πριν από 8,5λεπτά. Το ίδιο συμβαίνει και με όλα τα άλλα άστρα,όπως για παράδειγμα το άστρο Αλντεμπαράν ή Λα−μπαδίας στον αστερισμό του Ταύρου, ο οποίος απέ−χει 68 έτη φωτός από τη Γη μας. Αυτό σημαίνει ότιτο φως του τρέχοντας με την ταχύτητα του φωτός(300.000 χιλιόμετρα το δευτερόλεπτο) χρειάζεται 68χρόνια για να φτάσει στη Γη μας. Έτσι όταν φτάσε−τε στα 68 σας γενέθλια θα μπορέσετε να δείτε τονΑλντεμπαράν όπως ήταν την ημέρα που γεννηθήκα−τε. Κοντά στον Αλντεμπαράν βλέπουμε το γιγάντιοάστρο Μπετελγκέζ στον αστερισμό του Ωρίωνα πουβρίσκεται 500 έτη φωτός μακριά μας. Το φως πουθα φτάσει απόψε στη Γη μας από τον Μπετελγκέζάρχισε το ταξίδι του αυτό πριν από 500 χρόνια, ότανο Κολόμβος έκανε τα περίφημα ταξίδια του στον ΝέοΚόσμο. Ο Ρίγκελ στον ίδιο αστερισμό του Ωρίωνα εί−ναι 900 έτη φωτός μακριά μας, γι’ αυτό απόψε τονβλέπουμε όπως ήταν τον 11ο αιώνα, την εποχή πουο Λήφ Έρικσον ήταν ο πρώτος ευρωπαίος που ανα−κάλυπτε την Αμερική. Το φως από τον πλησιέστεροσε μας γαλαξία της Ανδρομέδας χρειάστηκε 2,2 εκα−τομμύρια χρόνια για να φτάσει στη Γη μας, πράγμαπου σημαίνει ότι το φως που φτάνει σήμερα σε μαςξεκίνησε από εκεί έξω όταν οι προπάτορες του αν−θρώπου έκαναν τα πρώτα δειλά βήματά τους πάνωστον πλανήτη μας. Ο ουρανός δηλαδή δεν εκτείνεταιμόνο χωροταξικά, αλλά και χρονικά. Αυτή άλλωστεείναι και η σύγχρονη αντίληψη που έχουμε για τοχωροχρονικό μας Σύμπαν, την γέννησή του και τιςαπαρχές του χρόνου.Ερώτηση: Τι εννοούμε όταν λέμε «χρόνος»;Απάντηση: Η έννοια του χρόνου, επιφανειακάτουλάχιστον, φαίνεται να είναι τόσο ευκολονόητη καιάμεσα συνδεδεμένη με την καθημερινότητά μας ώστενα μοιάζει σχεδόν κοινότυπη και εμφανής. Κι όμως ηέννοια αυτή έχει αποδειχθεί τόσο σπουδαία και μυ−στηριώδης, ώστε μερικά από τα μεγαλύτερα ανθρώ−πινα μυαλά έχουν καταπιαστεί με την ανάλυση και ταπαράδοξά του. Παρόλα αυτά κανείς δεν ξέρει τι είναιο «χρόνος»! Ακόμη και ο Αϊνστάιν δεν κατόρθωσε ναβρει την απάντηση αν και δαπάνησε το μεγαλύτερομέρος της ζωής του αντιμετωπίζοντας διάφορα ερω−τηματικά που είχαν σχέση με δύο βασικές ιδέες τιςοποίες είχε δημοσιεύσει το 1905 και το 1915. Με τιςιδέες του εκείνες ο Αϊνστάιν έδωσε πραγματικά μίατελείως διαφορετική τροπή στην εξέλιξη της αντίληψηςπου έχουμε για το χώρο και το χρόνο. Οι ιδέες τουαυτές είναι γνωστές σήμερα με την επωνυμία Ειδικήκαι Γενική Σχετικότητα.Ερώτηση: Ο Αϊνστάιν όμως δεν είπε ότι ο χρόνοςείναι η τέταρτη διάσταση;Απάντηση: Πράγματι, με βάση τη Σχετικότητα οΑϊνστάιν μας δίδαξε ότι ο χώρος και ο χρόνος σχε−τίζονται άμεσα μεταξύ τους. Φυσικά στο χώρο πουζούμε αντιλαμβανόμαστε εύκολα τις τρεις διαστάσειςτου, όπου κάθε αντικείμενο έχει ένα δεδομένο ύψος,μήκος και πλάτος. Ο Αϊνστάιν όμως μας έδειξε ότιζούμε σ’ ένα Σύμπαν τεσσάρων διαστάσεων, γιατίόλοι μας υπάρχουμε μέσα σ’ αυτό που ονόμασε χω−ρόχρονο. Ο χρόνος δηλαδή είναι μία από τις τέσσεριςδιαστάσεις. Η διάσταση φυσικά αυτή δεν είναι άμεσαεμφανής όπως οι τρεις διαστάσεις του χώρου, γιατίη αντίληψη που έχουμε για τη διάσταση του χρόνουείναι διαφορετική. Αισθανόμαστε την ροή του χρόνουσαν γεγονότα που έρχονται προς εμάς από το μέλ−λον, και χάνονται πίσω μας στο παρελθόν. Δεν μπο−ρούμε φυσικά να δούμε το μέλλον, αλλά ούτε και τοπαρελθόν παρά μόνο σαν μια ανάμνηση της σκέψηςμας. Παρ’ όλα αυτά ένα αντικείμενο δεν μπορεί ναυπάρχει στο χώρο, χωρίς την διάσταση του χρόνου.Είναι επίσης γεγονός ότι ο Αϊνστάιν μας περιέγραψε τισυμβαίνει στο χρόνο όταν τον παρατηρούμε από ένααντικείμενο που πλησιάζει την ταχύτητα του φωτός ήόταν πλησιάζουμε ορισμένα αντικείμενα μεγάλης βα−ρύτητας όπως είναι οι Μαύρες Τρύπες, αλλά αυτό δεσημαίνει ότι γνώριζε τι είναι ο χρόνος.Ερώτηση: Η σύγχρονή όμως φυσική τι λεει;Απάντηση: Οι σύγχρονοι φυσικοί δεν μπορούν ναμας βοηθήσουν πάρα πολύ. Μας μιλάνε φυσικά γιατον δεύτερο νόμο της θερμοδυναμικής, για την εντρο−πία του Σύμπαντος και για το βέλος του χρόνου, αλλάτίποτε απ’ όλα αυτά δεν μας δίνει έναν πλήρη ορισμότης έννοιας του χρόνου. Αλλά ούτε και οι λεξικογρά−φοι βοηθάνε πολύ αφού αν κοιτάξουμε στα λεξικά θαβρούμε κάποιες γενικόλογες συντομογραφίες του τύ−που: «χρόνος είναι η έννοια που εκφράζει τη διαδοχήή και τη διάρκεια φαινομένων, ενεργειών, καταστάσε−ων ή την χρονική απόσταση ανάμεσα σε δύο γεγονό−τα». Τέτοιου είδους ορισμοί όμως μας παραπέμπουνσε θέματα μέτρησης του χρόνου κι όχι σ’ αυτόν τούτοτον χρόνο. Μας μιλάνε δηλαδή για το «πέρασμα» τουχρόνου και όχι για το τι είναι ο χρόνος.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 13Ερώτηση: Μπορούμε τουλάχιστον να «δούμε» πωςγεννήθηκε ο χρόνος και το Σύμπαν;Απάντηση: Κατά κάποια έννοια, ναι! Ο χρόνος γεν−νήθηκε την ίδια στιγμή που γεννήθηκε και το Σύμπαν.Στη σύγχρονη εποχή οι δυνατότητες που μας έχουνδώσει οι τεράστιοι ατομικοί επιταχυντές των πυρηνι−κών φυσικών, και η ευκρίνεια με την οποία μπορούμενα παρατηρήσουμε με τα τηλεσκόπιά μας γεγονόταστο Σύμπαν που απέχουν μεταξύ τους δισεκατομ−μύρια έτη φωτός, και στο χώρο και στον χρόνο, μαςέχουν δώσει τα εφόδια εκείνα με τα οποία μπορούμενα διατυπώσουμε σήμερα (με αρκετή μάλιστα βεβαιό−τητα) ακόμη και τις λεπτομέρειες των πρώτων βημά−των της γένεσης του Σύμπαντος και του χρόνου. Γιανα το κατορθώσουμε όμως αυτό χρειάστηκε πρώτανα κοιτάξουμε επισταμένα το εσωτερικό του ατόμου,να μελετήσουμε τις αλληλοεπιδράσεις των τεσσάρωνθεμελιωδών δυνάμεων της φύσης, και να αναγνωρί−σουμε τελικά την αναγκαιότητα της ύπαρξης δέκα ήένδεκα συνολικά διαστάσεων στο Σύμπαν. Η σύγχρο−νη αυτή αντίληψη της γέννησης του Σύμπαντος καιτου χρόνου βασίζεται σε μία θεώρηση που είναι σήμε−ρα γνωστή ως Θεωρία της «Μεγάλης Έκρηξης».Ερώτηση: Τι μας λέει δηλαδή η θεωρία αυτή;Απάντηση: Πρώτα απ’ όλα μην φανταστείτε μιαέκρηξη σαν την έκρηξη ενός δυνατού βαρελότου! Η Με−γάλη Έκρηξη των κοσμολόγων δεν έχει καμιά σχέσημε τις εκρήξεις που γνωρίζει ο καθένας από μας, είτεείναι βαρελότα είτε βόμβες υδρογόνου. Ο όρος μά−λιστα Μεγάλη Έκρηξη είναι μάλλον παραπλανητικόςκαι καθιερώθηκε από τον καθηγητή Φρεντ Χόυλ πουήταν ο κύριος πολέμιος της όλης αυτής θεωρίας γιατη γέννηση του Σύμπαντος. Με τον όρο, λοιπόν, «Με−γάλη Έκρηξη» οι σύγχρονοι επιστήμονες εννοούν μιαεκθετική και απότομη διαστολή του Σύμπαντος απόένα απειροελάχιστο σημείο «ανυπαρξίας». Η γέννησηδηλαδή και η μετέπειτα εξέλιξη του Σύμπαντος είναικατά κάποιον τρόπο το «ξεδίπλωμα» του χρόνου καιτου χώρου από μια κατάσταση υπερβολικής πυκνό−τητας και θερμότητας σε μια παγωμένη και τεράστιασε μέγεθος σημερινή ύπαρξη, σε έναν χώρο ο οποίοςδημιουργείται καθώς το Σύμπαν διαστέλλεται. Σ’ έναΣύμπαν όπου σήμερα όλοι οι μακρινοί γαλαξίες φαί−νονται να απομακρύνονται συνεχώς από τη Γη μας.Οι γαλαξίες φυσικά δεν απομακρύνονται ο έναςαπό τον άλλον μέσα σ’ ένα άπειρο και αδειανό χώρο,αλλά αντίθετα η διαστολή αυτή του Σύμπαντος οφεί−λεται στο «ξεχείλωμα» του ίδιου αυτού χώρου πουσυμπαρασύρει μαζί του και τους γαλαξίες, ενώ η«έκρηξη» έγινε συγχρόνως σ’ όλα τα σημεία του μεαποτέλεσμα να μην υπάρχει σήμερα κάποιο συγκε−κριμένο κέντρο στο Σύμπαν αφού το κέντρο βρίσκε−ται «παντού». Το τι σημαίνει αυτό είναι ότι δεν είναιοι γαλαξίες αυτοί που κινούνται αλλά είναι ο μεταξύτους χώρος που μεγαλώνει («ξεχειλώνει»). Και ενώτίποτα το υλικό δεν μπορεί να τρέξει με μεγαλύτερηταχύτητα από την ταχύτητα του φωτός, αυτό δενευσταθεί για τον χώρο ο οποίος μπορεί να διαστέλλε−ται πολύ ταχύτερα και από την ταχύτητα ακόμη τουφωτός. Μ’ αυτήν λοιπόν την έννοια η Μεγάλη Έκρηξηδεν ήταν παρά μια «έκρηξη» αυτού τούτου του χώ−ρου, μια τεραστίων δηλαδή διαστάσεων διαστολή του(«ξεχείλωμα»).Ερώτηση: Μήπως όλα αυτά δεν είναι παρά εικασίες;Απάντηση: Κάθε άλλο! Όταν μιλάμε σήμερα για τιςαπαρχές του Σύμπαντος και του χρόνου με μία «Με−γάλη Έκρηξη» δεν κάνουμε απλές εικασίες που δεν βα−σίζονται πουθενά, αλλά αντίθετα μιλάμε για ένα πλή−ρες, μαθηματικά θεμελιωμένο μοντέλο που δημιουρ−γήθηκε με τη βοήθεια των δύο μεγάλων θεωριών του20ου αιώνα, της Γενικής Σχετικότητας του ΆλμπερτΑϊνστάιν (1879−1955) και της Κβαντικής Μηχανικής τωνΒέρνερ Χάιζενμπεργκ (1901−1976) και Έρβιν Σρόντιγκερ(1887−1961) και συμπληρώθηκε τα τελευταία χρόνιαμε τις θεωρίες του Πληθωρισμού και των Υπερχορ−δών. Το μοντέλο μάλιστα αυτό επεξηγεί ικανοποιητικάπολλές από τις παρατηρήσεις και τα πειράματα πουέχουν γίνει μέχρι τώρα.Ερώτηση: Υπάρχουν όμως αποδείξεις για όλααυτά;Απάντηση: Και βέβαια υπάρχουν, και το μοντέλοαυτό επιβεβαιώνεται συνεχώς. Στις αρχές του 2003για παράδειγμα είχαμε την πιο πανηγυρική επιβε−βαίωση της Μεγάλης Έκρηξης από τα στοιχεία πουμας έστειλε η διαστημοσυσκευή WMAP. Τα στοιχείααυτά απεικονίζουν το Σύμπαν 380.000 χρόνια μετάτην γέννησή του αποκαλύπτοντάς μας, όχι μόνο τιςαπειροελάχιστες θερμοκρασιακές διαφοροποιήσειςπου επικρατούσαν τότε αλλά και την ηλικία ακόμη τουΣύμπαντος που σήμερα πλέον υπολογίζεται ότι είναι13,73 δισεκατομμύρια χρόνια, συν ή πλην 1%! Εντοπί−στηκε επίσης και ο χρόνος της δημιουργίας των πρώ−των άστρων που υπολογίζεται πλέον ότι γεννήθηκαν200 μόλις εκατομμύρια χρόνια μετά την γέννηση τουΣύμπαντος, 500 δηλαδή εκατομμύρια χρόνια νωρίτερα

14Ο Άνθρωπος και το Σύμπαναπ’ ότι νομίζαμε μέχρι τώρα! Τα νέα στοιχεία μαςαπεκάλυψαν επίσης ότι όλα αυτά τα «ορατά» υλικάαντικείμενα δεν αποτελούν παρά το 4% μόνο όσωναποτελούν το Σύμπαν, γιατί το 23% αποτελείται απότην επονομαζόμενη «σκοτεινή ύλη» (που δεν γνωρί−ζουμε ακόμη τι μπορεί να είναι), και το 73% από τηνεπονομαζόμενη «σκοτεινή ενέργεια», ένα είδος απω−θητικής δύναμης, το ίδιο κι αυτή άγνωστη σε ‘μας, πουεδώ και επτά δισεκατομμύρια χρόνια κάνει το Σύμπαννα διαστέλλεται όλο και πιο γρήγορα.Ερώτηση: Μπορούμε μήπως να μάθουμε και το«γιατί» γεννήθηκε το Σύμπαν;Απάντηση: Είναι πάρα πολύ δύσκολο να εκτιμή−σουμε σήμερα ένα τέτοιο «γιατί». Εν τούτοις, με βάσητις τεράστιες θερμοκρασίες που επικρατούσαν στιςπρώτες στιγμές της γένεσης, έχουμε κατορθώσει νασυγκεντρώσουμε αρκετά στοιχεία από παρατηρήσεις,πειράματα και θεωρητικές εκτιμήσεις που μπορούν ναμας αποκαλύψουν το «πως» και το «πότε» της γέ−νεσης. Γιατί οι σύγχρονοι κοσμολόγοι δεν είναι παράοι αρχαιολόγοι του Σύμπαντος που οδηγήθηκαν τιςτελευταίες δεκαετίες στο πάντρεμα δύο διαφορετικώνειδικοτήτων: της Αστροφυσικής, που είναι η μελέτη τουμεγάκοσμου, και της Πυρηνικής Φυσικής, που είναι ημελέτη του μικρόκοσμου. Αυτή όμως η σύνδεση μας δί−νει την βάσιμη ελπίδα ότι μπορούμε να περιγράψουμεμε αρκετή βεβαιότητα και λεπτομέρεια τα βήματα πουακολούθησαν μετά την γέννηση του Σύμπαντος ότανστη διάρκεια των 10 πρώτων λεπτών της ζωής τουτο Σύμπαν πέρασε από διάφορα στάδια και υπέστηπερισσότερες αλλαγές απ’ ότι σ’ όλα τα 14 περίπουδισεκατομμύρια χρόνια που πέρασαν από τότε. Έτσιη αποκρυπτογράφηση των στοιχείων που έχουμε σή−μερα μπορεί να μας περιγράψει ικανοποιητικά τοντρόπο με τον οποίο εξελίχτηκε το Σύμπαν όλα αυτάτα χρόνια και ιδιαίτερα τις πρώτες σημαντικότατεςστιγμές της ύπαρξής του.Ερώτηση: Πόσο κοντά στη στιγμή της γένεσης μπο−ρούμε να φτάσουμε;Απάντηση: Το πρώτο απειροελάχιστο στάδιο τηςγέννησης του Σύμπαντος και της απαρχής του χρό−νου ονομάζεται σήμερα «Εποχή του Πλανκ» προς τι−μήν του Γερμανού επιστήμονα Μαξ Πλανκ (1858−1947)ο οποίος τον Δεκέμβριο του 1900 διατύπωσε γιαπρώτη φορά την φυσική των κβάντα. Η Εποχή αυτήάρχισε την Ώρα Μηδέν της Μεγάλης Έκρηξης και διήρ−κεσε μέχρι το 10−43 του πρώτου δευτερολέπτου τηςζωής του. Προς το παρόν φυσικά δεν μπορούμε ναφτάσουμε πίσω στην Ώρα Μηδέν γιατί τις πρώτεςεκείνες στιγμές το Σύμπαν βρισκόταν σε μια κατά−σταση που δεν μπορούν να περιγράψουν σήμερα οινόμοι της φυσικής. Η σύγχρονη δηλαδή επιστήμη έχειτην δυνατότητα να μας περιγράψει τις συνθήκες πουεπικρατούσαν από τη διαχωριστική χρονική στιγμήτου 10−43 του δευτερολέπτου (που ονομάζεται «Χρό−νος του Πλανκ») και μετά, αλλά όχι πριν από το χρο−νικό αυτό όριο.Ερώτηση: Τι δηλαδή συνέβαινε την εποχή εκείνη;Απάντηση: Αρκετοί ερευνητές έδωσαν, πριν απόμερικά χρόνια, ορισμένες αξιόλογες εκτιμήσεις γιατην κατάσταση που επικρατούσε τότε. Σύμφωνα μ’αυτή την θεώρηση το Σύμπαν την εποχή εκείνη είχεμία απροσδιόριστη χρονική διάρκεια ύπαρξης αφούη διάσταση του χρόνου εξομοιώνονταν κατά κάποιοντρόπο με μία από τις διαστάσεις του χώρου. Αυτόπου υπήρχε στον περιορισμένο εκείνο χώρο, που ήτανμικρότερος από το μέγεθος ενός πρωτονίου, δεν ήτανπαρά ένας «κβαντικός αφρός» αλληλο−εξαϋλωνόμε−νων μίνι Μαύρων Τρυπών που διέθεταν μάζα ίση μετην μάζα του Πλανκ (10−5 γραμμάρια), ενώ η πυκνό−τητα που επικρατούσε ξεπέρναγε τις 1094 φορές τηνπυκνότητα του νερού (το ένα δηλαδή ακολουθούμενοαπό 94 μηδενικά)! Το Σύμπαν στο οποίο ζούμε τώρααποτελούσε τότε ένα μικροσκοπικό μόνο κομμάτι του«κοσμικού αφρού». Οπότε κάποια στιγμή, ωθούμενοαπό μία τυχαία κβαντική διακύμανση, το κοσμικό ρο−λόι άρχισε να χτυπάει ξεκινώντας έτσι την διαστολήτου Σύμπαντος. Η Κβαντική Μηχανική επιτρέπει τηνπαράξενη αυτή διαδικασία σύμφωνα με την οποίαδύο «εικονικά σωματίδια» μπορούν να δημιουργηθούνδανειζόμενα την ενέργεια που απαιτεί η δημιουργίατους από το κενό (από το «τίποτα» δηλαδή). Με τηνπροϋπόθεση όμως ότι τα δύο αυτά σωματίδια θα αλ−ληλοεξαϋλωθούν σ’ ένα απειροελάχιστα μικρό χρονι−κό διάστημα μετά την δημιουργία τους επιστρέφονταςέτσι στο «κενό» (στο «τίποτα») την ενέργεια που είχανδανειστεί απ’ αυτό.Ερώτηση: Δηλαδή το Σύμπαν γεννήθηκε από το«τίποτα»;Απάντηση: Κατά κάποιον τρόπο, ναι! Γιατί με βάσηαυτή την θεωρία έχουμε την δημιουργία του Σύμπα−ντος «ex nihilo”, από το «τίποτα» δηλαδή, αν και το«τίποτα» αυτό είναι εν τούτοις «κάτι». Αυτό, δηλαδή,που ονομάζουμε «τίποτα» είναι το μηδενικό αποτέλε−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 15σμα που βγαίνει από το άθροισμα θετικής και αρνη−τικής ενέργειας που υπάρχει. Η ακριβής, όμως, γνώ−ση μας για τις πρώτες απειροελάχιστες στιγμές τηςδημιουργίας θα εξαρτηθεί από το αποτέλεσμα πουθα έχει στο μέλλον η προσπάθεια της σύγχρονης επι−στήμης να συνδέσει τις δύο μεγάλες θεωρίες του 20ουαιώνα, την Κβαντομηχανική με τη Γενική Σχετικότητα,σε μία και μοναδική Ενοποιημένη Θεωρία Πεδίου πουνα περιγράφει τη βαρύτητα ως μία κβαντισμένη δύνα−μη. Μια θεωρία που πολλοί ονομάζουν, λανθασμέναμάλλον, «Θεωρία των Πάντων». Η σκέψη που κάνουνοι σύγχρονοι φυσικοί είναι ότι όπως και η βαρύτητατο ίδιο και οι άλλες τρεις δυνάμεις της φύσης ίσως ναδημιουργούνται κι αυτές από χωροχρονο−παραμορ−φώσεις. Για να εξηγηθεί όμως η κατάσταση αυτή χρει−αζόμαστε την ύπαρξη επτά πρόσθετων διαστάσεων.Αν η θεωρία αυτή αληθεύει, ζούμε σ’ ένα Σύμπαν ένδε−κα διαστάσεων! Γιατί η μόνη θεώρηση του Σύμπαντοςπου φαίνεται σήμερα ότι ίσως μπορέσει σύντομα νασυνδέσει την Κβαντομηχανική με την Γενική Σχετικότη−τα είναι η Θεωρία−Μ των Υπερχορδών.Ερώτηση: Με την θεωρία αυτή είναι δυνατόν ναμάθουμε τι συνέβη στην πρώτη εκείνη απειροελάχιστηστιγμή της γένεσης;Απάντηση: Αυτό τουλάχιστον υποστηρίζεται απότους ερευνητές. Σύμφωνα με την θεωρία των Υπερ−χορδών την στιγμή της «Μεγάλης Έκρηξης» υπήρχανελεύθερες δέκα χωρικές διαστάσεις. Με το τέλος όμωςτης Εποχής του Πλανκ οι επιπλέον διαστάσεις όσωνγνωρίζουμε σήμερα «διπλώθηκαν» στο εσωτερικότους «καταπίνοντας» κατά κάποιον τρόπο τον ίδιοτους τον εαυτό. Έκτοτε οι επιπλέον αυτές διαστάσειςβρίσκονται «φυλακισμένες» στο εσωτερικό απειροε−λάχιστα μικροσκοπικών «σφαιριδίων» και συνοδεύ−ουν «αόρατα» κάθε σημείο των κατανοητών σε όλουςμας σημερινών τεσσάρων διαστάσεών του. Κάθε γεω−μετρικό σημείο του χώρου είναι στην πραγματικότητακαι μια υπερσφαίρα τόσο μικρή ώστε ακόμη και έναπρωτόνιο να είναι συγκριτικά τεράστιο. Η διάσπαση,όμως, των επί πλέον διαστάσεων θα απαιτούσε τόσηενέργεια όση και αυτή τούτη η Μεγάλη Έκρηξη!Η θεώρηση αυτή του Σύμπαντος αντιμετωπίζει τασωματίδια της ύλης (τα φερμιόνια) και των δυνάμεων−αλληλεπιδράσεων (τα μποζόνια) όχι απλώς ως απει−ροελάχιστα «σημεία» αλλά ως μονοδιάστατες «θηλι−ές» ή «χορδές» κάθε μία από τις οποίες έχει μήκος10−33 εκατοστά (το μήκος του Πλανκ) αλλά μηδενικόπάχος και πάλλεται με διαφορετικό τρόπο. Σ’ αυτήτη θεώρηση η ύλη και οι δυνάμεις ενοποιούνται σεμία και μοναδική φυσική ύπαρξη, αυτή των χορδών,και διαφοροποιούνται μόνο όσον αφορά τις «νότες»που παίζει κάθε χορδή. Μ’ αυτόν τον τρόπο η θεω−ρία των υπερχορδών έχει την δυνατότητα να ενώσειτην Κβαντική Μηχανική με την Σχετικότητα κάτω όμωςαπό μία κατάσταση «υπερσυμμετρίας». Παρ’ όλο λοι−πόν που μέχρι τώρα η θεώρηση αυτή παρουσιάζει τηνκαλύτερη αντίληψη που έχουμε για την φύση και τηνενοποίηση των δυνάμεων και της ύλης, εν τούτοις ησύγχρονη επιστήμη δεν διαθέτει ακόμη τα κατάλληλαεργαλεία μαθηματικής ανάλυσης που θα μπορούσαννα μας βοηθήσουν στην πλήρη ανάπτυξή της. Όπωςχαρακτηριστικά λέγεται πρόκειται για «μια θεωρίατου 21ου αιώνα η οποία ανακαλύφτηκε νωρίτερα απ’ότι θάπρεπε»!Ερώτηση: Τι συνέβη όμως πριν από την ΜεγάληΈκρηξη;Απάντηση: Κανείς δεν μπορεί να ξέρει σήμερα τιυπήρχε πριν από τη Μεγάλη Έκρηξη γιατί ο χρόνος καιο χώρος δεν είχαν οντότητα. Υπήρχε μόνο ο κοσμικόςπυρήνας, ο αρχικός εκείνος «σπόρος» των απεριόρι−στα μικρών διαστάσεων, που περιέκλειε μέσα του τοσπέρμα μιας ολόκληρης οικουμένης είτε πρόκειται γιαμια πραγματική «μοναδικότητα», μια «ανώμαλη ιδιο−μορφία» με τεράστια πυκνότητα και θερμότητα, είτετο «τίποτα», είτε τέλος μια ολάκερη αλληλουχία προ−ϋπαρχόντων Συμπάντων όπου το δικό μας Σύμπανδεν είναι παρά ένα από έναν «άπειρο» αριθμό δια−στελλομένων Συμπάντων.Γιατί τα πάντα που βλέπουμε σήμερα να υφίστα−νται στο Σύμπαν, ο χρόνος και ο χώρος, η ενέργειακαι η ύλη, τα πάντα, για μας τουλάχιστον, αρχίζουν μετην Μεγάλη Έκρηξη. Έτσι δεν έχει κανένα νόημα, προςτο παρόν τουλάχιστον, να μιλάει κανείς για γεγονόταπου συνέβησαν πριν από την Ώρα Μηδέν, γιατί πριναπ’ αυτή την στιγμή δεν υπάρχει ροή του χρόνου. Θά−ταν σαν να ρωτούσαμε τι υπάρχει βόρεια από τονΒόρειο Πόλο. Η Ώρα Μηδέν είναι η στιγμή της εκκίνη−σης από την οποία προέρχονται τα πάντα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗNόσος του Weil με πολυσυστηματική συμμετοχή:Περιγραφή ασθενούς και ανασκόπηση της βιβλιογραφίαςΧ Αραποστάθη 1 , Α Αδρακτάς 2 , Σ Παπασάββας 3 , Κ Μαγκαφά 4 , Ι Κωνσταντινίδης 51, 3, 4Ειδικευόμενη/νος Παθολογίας, 2 Διευθυντής,5Συντονιστής Διευθυντής Παθολογικό Τμήμα Γενικού Νοσοκομείου Θείας Πρόνοιας «Η Παμμακάριστος»Υπεύθυνη αλληλογραφίας: Αραποστάθη Χριστίνα − Φιλώτα 52, 13676 ΘρακομακεδόνεςΕ−mail: christinaarapostathi@yahoo.gr, Τηλ: 6945−252.162Η εργασία υποβλήθηκε στο 8ο Πανελλήνιο Συνέδριο Προληπτικής Ιατρικής, Αθήνα 24−26/01/2008SUMMARYARAPOSTATHI C, ADRAKTAS A, PAPASSAVAS S, MAGAFA K, KONSTANTINIDES I. Weil’s disease with multiorganfailure: Case report and review of the literature. Background: Leptospirosis is an important zoonosis that is caused byleptospires. Its severe form (Weil’s syndrome), is characterized by jaundice, renal dysfunction and bleeding diathesis, withmortality rate ranging from 10 to 40 %. Material and methods: A 39−year−old fish−market worker male patient presentedwith a one week history of high fever, chills, headache, muscle pains and vomiting. Clinical examination revealed jaundice,temperature of 38,8°C, blood pressure of 80/60 mmHg and anuria. Laboratory findings were thrombocytopenia as well as renaland hepatic dysfunction. Differential diagnosis included leptospirosis, malaria, viral hepatitis and enteric fever. The diagnosiswas confirmed with the rise in leptospira serum antibody titer. Results: Treatment included supportive measures along withantibiotic therapy (doxycycline and amoxicilline) with gradual improvement Conclusions: Weil’s syndrome is the most severeform of leptospirosis and should be treated promptly. Early administration of antibiotics and supportive management are ofcritical importance for the patients’ survival. Chemoprophylaxis with doxycycline has been shown to be efficient to someextent but is indicated only in rare instances of sustained recent exposure. Νοsokomiaka Chronika, 72, 16−19, 2010.Key words: jaundice, bleeding diathesis, kidney dysfunction, hepatic dysfunction, leptospirosis.ΠΕΡΙΛΗΨΗΕισαγωγή: Η Λεπτοσπείρωση είναι μία σημαντική ζωονόσος, η οποία προκαλείται από παθογόνες λεπτόσπειρες.Στη βαριά μορφή της, χαρακτηρίζεται από ίκτερο, ηπατική, νεφρική ανεπάρκεια και αιμορραγική διάθεση, γνωστήως Νόσο του Weil με θνητότητα που κυμαίνεται από 10 έως 40 %. Υλικό−Μέθοδος: Άντρας 39 ετών από το Πα−κιστάν μόνιμος κάτοικος Αθηνών, εργαζόμενος σε ιχθυοπωλείο, προσήλθε στο τμήμα επειγόντων του νοσοκομείουλόγω υψηλού πυρετού (έως 40 °C) με ρίγος. Ο πυρετός είχε αρχίσει μια εβδομάδα πριν την προσέλευση του στονοσοκομείο και συνοδευόταν από κεφαλαλγία, μυαλγίες και 1−2 εμέτους την ημέρα. Ανέφερε ταξίδι στη χώρα τουπριν έξι μήνες. Ατομικό αναμνηστικό ελεύθερο. Από την αντικειμενική εξέταση των διαφόρων συστημάτων παρατη−ρήθηκαν Α.Π: 80/60 mmHg, Θ: 38,8 °C, ικτερική χροιά επιπεφυκότων, δέρματος και ανουρία. Από τον εργαστηριακόέλεγχο διαπιστώθηκε θρομβοπενία, ηπατική, νεφρική ανεπάρκεια και παρουσία υαλώδων κυλίνδρων στη γενικήούρων. Η διαφορική διάγνωση εκτός από την Λεπτοσπείρωση, περιελάμβανε την ελονοσία, τις ιογενείς ηπατίτιδεςκαι τον εντερικό αιμορραγικό πυρετό. Η διάγνωση έγινε με την ανεύρεση αυξανόμενων τίτλων αντισωμάτων κατάτης Λεπτόσπειρας στον ορό. Αποτέλεσμα: Ο ασθενής αντιμετωπίστηκε με παρεντερική χορήγηση υγρών, ντοπα−μίνης και αντιβιοτικής αγωγής−αμοξυκιλλίνη και δοξυκυκλίνη. Η κλινική και εργαστηριακή εικόνα αποκαταστάθηκεπροοδευτικά και ο ασθενής πήρε εξιτήριο μετά από 10 ημέρες νοσηλείας. Συμπέρασμα: Η νόσος του Weil είναιη πιο βαριά μορφή λεπτοσπείρωσης και απαιτεί άμεση θεραπεία. Η χορήγηση εγκαίρως αντιβιοτικής αγωγής καιη αντιμετώπιση της καταπληξίας είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση του ασθενούς. Χημειοπροφύλαξη μεδοξυκυκλίνη, έχει δειχτεί ότι είναι αποτελεσματική αλλά συνιστάται μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις πρόσφατηςέκθεσης. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 16−19, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: Ίκτερος, Αιμορραγική διάθεση, Νεφρική ανεπάρκεια, Ηπατική ανεπάρκεια, Λεπτοσπείρωση

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 17ΕΙΣΑΓΩΓΗΗ λεπτοσπείρωση είναι μια λοιμώδης νόσος η οποίαπροκαλείται από λεπτόσπειρες και στην βαριά μορφήτης χαρακτηρίζεται από ίκτερο, νεφρική δυσλειτουργίακαι αιμορραγική διάθεση, γνωστή ως νόσος του Weil μεθνητότητα 10−40 %1. Οι λεπτόσπειρες είναι σπειροχαίτεςπου ανήκουν στην τάξη των Spirochaetales και στην οι−κογένεια των Leptospiraceae. Το γένος Leptοspira διακρί−νεται σε δυο είδη: τη L.Interrogans, η οποία είναι παθογό−νος και τη L.biflexa που είναι η σαπροφυτική μορφή. Οιλεπτόσπειρες μπορούν να προσβάλλουν τουλάχιστον160 είδη θηλαστικών εκ των οποίων οι σημαντικότεροιφορείς είναι τα τρωκτικά, ιδίως οι αρουραίοι. Ωστόσοέχουν παρατηρηθεί προσβολές σε σκύλους, σε χοίρουςκαι σε άλλα ζώα. Η μετάδοση των λεπτόσπειρων γίνεταιμε τα ούρα, το αίμα ή με ιστούς προσβεβλημένου ζώου.Η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο είναι σπάνια.Οι λεπτόσπειρες αναπτύσσουν συμβιωτική σχέση μετους ξενιστές τους και μπορούν να επιβιώσουν στανεφρικά σωληνάρια επί έτη. Αποβάλλονται με τα ούρακαι μπορούν να επιζήσουν αρκετούς μήνες μέσα στονερό, γεγονός το οποίο καθιστά το τελευταίο ως τοκυριότερο μέσο μετάδοσης τους. Ειδικότερα, επιδημίεςλεπτοσπείρωσης έχουν αναφερθεί στην Νικαράγουαμετά από μόλυνση του νερού πλημμυρών από ούραζώων που είχαν τη νόσο. Μερικά επαγγέλματα κινδυ−νεύουν περισσότερο από προσβολή από λεπτόσπειρες,όπως κτηνίατροι, αγρότες, εργαζόμενοι σε υπονόμους,σε σφαγεία και στην βιομηχανία ψαρικών. Η μόλυνσημπορεί να γίνει είτε μετά από άμεση επαφή, είτε μετάαπό έκθεση σε μολυσμένο νερό και χώμα.Παρουσιάζεται η περίπτωση ασθενούς με νόσο τουWeil με πολυσυστηματική συμμετοχή η οποία αντιμε−τωπίστηκε επιτυχώς με αντιβιοτική αγωγή.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣΆντρας 39 ετών από το Πακιστάν, μόνιμος κάτοι−κος Αθηνών, εργαζόμενος σε ιχθυοπωλείο, προσήλθεστο νοσοκομείο λόγω υψηλού πυρετού (έως 40 °C). Οπυρετός, είχε εμφανιστεί πριν επτά ημέρες και συνο−δευόταν από ρίγος, κεφαλαλγία, μυαλγίες και εμετούς(1−2 την ημέρα). Ανέφερε ταξίδι στη χώρα του πριν έξιμήνες. Το ατομικό του αναμνηστικό ήταν ελεύθερο.Κατά την αντικειμενική εξέταση των διαφόρωνσυστημάτων διαπιστώθηκαν, υπόταση (Α.Π: 80/60mmHg), εμπύρετο (Θ: 38,8 °C), ικτερική χροιά επιπεφυ−κότων και δέρματος, καθώς και ανουρία.Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε θρομ−βοπενία (αιμοπετάλια: 60.000 k/UL), αύξηση των δει−κτών φλεγμονής (ΤΚΕ:100 mm/h, CRP:190,7 και φεριτ−τίνη: 583 ng/dl), αύξηση ουρίας και κρεατινίνης (ουρία:158 mg/dl, κρεατινίνη: 4,46 mg/dl), υπονατριαιμία (Na:130 mmol/l), αύξηση των ηπατικών και χολοστατικώνενζύμων και της χολερυθρίνης ( γ−GT: 218 IU/L, SGOT:85 U/l, SGPT: 91 U/l, tbil:8,0 mg/dl, dbil: 5,6 mg/dl), αύ−ξηση της LDH (249 IU/l), αύξηση της CPK (993 U/l), υπο−λευκωματιναιμία (ολικά λευκώματα: 5,3 gr/dl, alb: 2,7gr/dl) και παράταση του ΑPTT (48,1sec). Η γενική ούρωνανέδειξε λίγα ερυθρά, αρκετά λευκά και κοκκώδεις κυ−λίνδρους. Η ουροκαλλιέργεια ήταν στείρα. Ο λοιπόςεργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός.Έγινε υπερηχογράφημα άνω και κάτω κοιλίας χω−ρίς παθολογικά ευρήματα, όπως και αξονική άνωκάτω κοιλίας, η οποία ανέδειξε μικρή υπεζωκοτικήσυλλογή αμφοτερόπλευρα.Από τον ειδικό εργαστηριακό έλεγχο η αντίδρασηwidal ήταν αρνητική και το επίχρισμα περιφερικού αί−ματος για P.Falciparum ήταν αρνητικό. Οι δείκτες γιαηπατίτιδα Β και C ήταν αρνητικοί. Τα αντισώματα γιαρικέτσιες και coxciella burnetti ήταν αρνητικά, ενώ βρέ−θηκαν θετικά IgG αντισώματα για κυτταρομεγαλοϊοκαι για Epstein−Barr.Εστάλησαν αντισώματα περιφερικού αίματος γιαλεπτόσπειρα τα οποία βρέθηκαν θετικά (IgM: 22U/mLμε θετικό >20U/mL και IgG: 2 U/mL με θετικό >9 U/mL)στο πρώτο δείγμα την ημέρα της εισαγωγής. Έγινεεπανάληψη του τίτλου των αντισωμάτων μία εβδομά−δα μετά, όπου και διαπιστώθηκε αύξηση και των IgGκαι των IgM (IgM:68 U/Ml, IgG:13 U/mL).Η θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς περιε−λάμβανε αρχικά την αντιμετώπιση της καταπληξίαςμε παρεντερική χορήγηση υγρών και ντοπαμίνης. Ηαντιβιοτική αγωγή που χορηγήθηκε ήταν αμοξυκιλλί−νη 1 gr ανά 6 ώρες και δοξυκυκλίνη 100 mgr ανά 12ώρες, για 10 ημέρες. Ο πυρετός υφέθηκε το πρώτο ει−κοσιτετράωρο και παρατηρήθηκε άμεση βελτίωση τηςκλινικής του εικόνας. Από τα εργαστηριακά ευρήματα,η νεφρική λειτουργία αποκαταστάθηκε πλήρως σε 5ημέρες. Η τιμή της χολερυθρίνης παρουσίασε αύξησηέως και το δεύτερο εικοσιτετράωρο φτάνοντας η δεολική 23,1 mg/dl και η δε άμεση 15,29 mg/dl, για να απο−κατασταθεί πλήρως μαζί με τα υπόλοιπα χολοστατι−κά και ηπατικά ένζυμα σε 28 ημέρες. Ο ασθενής εξήλθεπεριπατητικός σε άριστη κατάσταση, με οδηγίες γιατην εφαρμογή προληπτικών−υγειονομικών μέτρων στοχώρο της εργασίας του.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗΗ λεπτοσπείρωση είναι μία ζωονόσος, η οποίαπλέον αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας πα−γκοσμίως 2. Διαστάσεις επιδημίας έχει λάβει σε χώρες

18Nόσος του Weil με πολυσυστηματική συμμετοχή: Περιγραφή ασθενούς και ανασκόπηση της βιβλιογραφίαςόπως η Ινδία, όπου και είχε απομονωθεί για πρώτηφορά, πριν 70 έτη περίπου. Οι κλιματολογικές συνθή−κες, όπως η υγρασία, οι συχνές βροχοπτώσεις ορισμέ−νων νησιών του Ινδικού Ωκεανού καθώς και η πυκνήβλάστηση αυτών, αποτελούν ευνοϊκούς παράγοντεςανάπτυξης και επέκτασης της νόσου 3. Δεν είναι τυ−χαίο ότι οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες πουαφορούν την λεπτοσπείρωση, έχουν λάβει χώρα στιςπεριοχές αυτές 4,5,6,7. Η νόσος εμφανίζει δύο μορφές:την ηπατονεφρική, η οποία έχει μικρότερη θνητότητακαι την πνευμονική μορφή, η οποία είναι η ταχέωςεξελισσόμενη με τις περισσότερες επιπλοκές κατάτην διάρκεια της λεπτοσπειραιμικής φάσης 8,9. Οιασθενείς που εμφανίζουν νεφρική ανεπάρκεια, λόγωπροσβολής των νεφρικών αγγείων και μείωσης τηςσπειραματικής διήθησης 10, σπανίως μπορεί να κατα−λήξουν σε τεχνητό νεφρό. Πιθανή είναι και η προσβολήτου κεντρικού νευρικού συστήματος11 με εκδηλώσειςδιαταραχών συμπεριφοράς και αυχενικής δυσκαμψί−ας (12%). Από τα εργαστηριακά ευρήματα, συχνή είναιη αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (44%) καθώςκαι η επηρεασμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία, ενώαπό την ακτινογραφία θώρακος μπορεί να παρατη−ρηθούν ευρήματα δίκην πνευμονίτιδος. Κυριότερες αι−τίες θανάτου, θεωρούνται η μαζική αιμορραγία απότο τραχειοβρογχικό δέντρο και η οξεία αναπνευστικήανεπάρκεια. Αναλύσεις δειγμάτων στερνικής παρα−κέντησης ασθενών στην οξεία φάση της νόσου, έδειξανότι ο μυελός χαρακτηρίζεται από αυξημένη ερυθρο−ποίηση, διέγερση της λεμφομονοκυτταρικής σειράς καιμειωμένη παραγωγή ουδετερόφιλων και βασεόφιλων12. Επίσης η λεπτοσπείρωση, έχει συσχετιστεί με τηνπαρουσία του ιού της ηπατίτιδας Β και του ιού HIV13,14. Ηλεκτροκαρδιακές διαταραχές έχουν παρατηρη−θεί στην νόσο του Weil όπως κολπική μαρμαρυγή, δια−ταραχές επαναπόλωσης και πρώτου βαθμού κολπο−κοιλιακός αποκλεισμός σε ποσοστά 10,8 %. 38,9 % και10,2 % αντίστοιχα. Η εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγήςσχετίζεται με την βαρύτητα της νόσου 15,16.Όσον αφορά το περιστατικό που περιγράφεται,ο ασθενής προσήλθε σε κατάσταση καταπληξίας μεπυρετό, ικτερική χροιά επιπεφυκότων, θρομβοπενία,νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω του επαγγέλ−ματος του και της βαριάς κλινικής του εικόνας, η νό−σος του Weil υπήρξε από την αρχή μία από τις πιθα−νές διαγνώσεις και αντιμετωπίστηκε άμεσα τόσο μετην χορήγηση αμοξυκιλλίνης και τετρακυκλίνης ενδο−φλεβίως, όσο και με την παρεντερική χορήγηση υγρώνκαι αγγειοσυσπαστικών ουσιών. Ηλεκτροκαρδιογρα−φικές αλλοιώσεις δεν παρατηρήθηκαν ούτε ενδείξειςγια προσβολή του πνεύμονα ή του κεντρικού νευρι−κού συστήματος, που όπως προαναφέρθηκε παρα−πάνω αποτελούν κακό προγνωστικό δείκτη έκβασηςτης νόσου. Στην διαφορική διάγνωση εκτός από τηνλεπτοσπείρωση υπήρξε και η ελονοσία η οποία όμωςαποκλείστηκε σχεδόν αμέσως μετά την εξέταση τουπεριφερικού αίματος και όλα τα άλλα λοιμώδη αίτιαπου προκαλούν αιμορραγικό πυρετό, όπως οι χαντα−ϊοι, η σαλμονέλα και οι ρικέτσιες.Η οριστική διάγνωση έγινε με την ανεύρεση στονορό των ειδικών αντισωμάτων κατά της λεπτόσπειραςκαι μάλιστα σε αυξανόμενους τίτλους. Τα αντισώμα−τα ανιχνεύονται στο αίμα μετά την δεύτερη εβδομάδατης νόσου . Οι καθιερωμένες ορολογικές τεχνικές γιατην ανίχνευση των αντισωμάτων στο αίμα είναι η μέ−θοδος ΜΑΤ, η οποία χρησιμοποιεί συστοιχία ζώντωνστελεχών λεπτόσπειρων και η μέθοδος ELISA, η οποίαχρησιμοποιεί αντιγόνο ευρείας αντιδραστικότητας. Οιλεπτόσπειρες απομονώνονται στο ΕΝΥ όπως και στοαίμα μετά τις πρώτες δέκα ημέρες της νόσου και απότα ούρα μετά την πρώτη εβδομάδα και για πολλέςεβδομάδες.Όσον αφορά τη θεραπεία της νόσου του Weil,αυτή πρέπει να είναι άμεση. Σε βαριές περιπτώσειςσυνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση αμοξυκιλλίνης (1gr/6 ώρες), ή αμπικιλλίνης (1gr/6ώρες), ή ερυθρομυκίνης(500 mg/6ώρες), ή πενικιλίνης G 17(1,5*106 μονάδες/6ώρες). Επίσης και η κεφτριαξόνη έχει βρεθεί σε μελέτεςότι είναι εξίσου αποτελεσματική με την Πενικιλλίνη Gγια τη θεραπεία της βαριάς λεπτοσπείρωσης 18 όπωςκαι η κεφοταξίμη 19. Στην ήπια μορφή λεπτοσπείρω−σης χορηγείται δοξυκυκλίνη 20 (100 mg/12 ωρο, p.os), ήαμπικιλλίνη (500−750 mg/6 ώρες p.os), ή αμοξυκιλλίνη(500 mg/6 ώρες, p.os). Στην παρούσα περίπτωση χο−ρηγήσαμε ενδοφλεβίως δοξυκυκλίνη 100 mg/12ωρο καιαμοξυκιλλίνη 1 gr/6 ώρες για 10 ημέρες.Η οδηγία που δόθηκε στον ασθενή κατά την έξοδοτου ήταν η εφαρμογή μέτρων υγιεινής στην εργασίατου (εργαζόταν σε ιχθυοπωλείο), όπως συχνό πλύ−σιμο χεριών και αποφυγή έκθεσης στα ψάρια χωρίςγάντια. Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, τα κυ−ριότερα μέτρα πρόληψης κατά της λεπτοσπείρωσης,αφορούν τον εμβολιασμό των ζώων και τη χορήγησηχημειοπροφύλαξης (δοξυκυκλίνη 200 mg/εβδομάδα) σεομάδες υψηλού κινδύνου. Η χορήγηση δοξυκυκλίνηςως χημειοπροφύλαξη, δεν έδειξε στατιστικά σημαντι−κή διαφορά όσον αφορά την νόσηση, αλλά σχετίστηκεμε μειωμένη βαρύτητα και θνητότητα της νόσου 21.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 19Όσον αφορά τον ανθρώπινο εμβολιασμό, οι ερευνητι−κές προσπάθειες έχουν ναυαγήσει, καθώς λόγω τωνπολλαπλών οροτύπων που εμφανίζει η σπειροχαίτηείναι δύσκολη η παρασκευή του εμβολίου 22. Συνοψί−ζοντας, η νόσος του Weil αποτελεί μία ζωονόσο πουχαρακτηρίζεται από βαριά κλινική εικόνα και μεγάληθνητότητα (10−40%). Η έγκαιρη διάγνωση και αντιμε−τώπιση είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση τουασθενούς.ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Speelman P: Λεπτοσπείρωση. In: Harrison,Εσωτερική Παθολογία, Kasper DL, Fauci SF, LongoDL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Παρισιάνος16η έκδ. Αθήνα 2005.2. Meites E, Jay MT, Deresinski S et al: ReemergingLeptospirosis. Emerg Infect Dis 2004, 10: 406−412.3. Sehgal SC, Vijayachari P, Murhekar ΜV et al: Lepto−spiral infection among primitive tribes of Andamanand Nicobar Islands. Epidemiol Infection 1999, 122:423−428.4. Vijayachari P, Sugunan AP, Sharma S et al: Leptospi−rosis in the Andaman Islands, India. Trans R Soc TropMed Hyg 2008, 102: 117−122.5. Sehgal SC, Murhekar MV, Sugunan AP: Outbreak ofleptospirosis with pulmonary involvement in NorthAndaman. Indian J Med Res 1995, 102: 9−12.6. Sharma S, Vijayachari P, Sugunan AP et al: Serop−revalence of leptospirosis among high risk popula−tion of Andaman Islands, India. Am J Trop Med Hyg2006, 74: 278−283.7. Chawla V, Trivedi TH, Yeolekar ME: Epidemic ofleptospirosis: an ICU experience. J Assoc PhysiciansIndia 2004, 52: 619−622.8. Singh SS, Vijayachari P, Sinha A et al: Clinico−epi−demiological study of hospitalized cases of severeleptospirosis. Indian J Med Res 1999, 109: 94−99.9. Dall’Antonia M, Sluga G, Whitfield S et al: Lepto−spirosis pulmonary haemorrhage: a diagnostic chal−lenge. Emerg Med J 2008, 25: 51−52.10. Andrade L, De Francesco DE, Seguro AC: Leptospiralnephropathy. Semin Nephrol 2008, 28: 383−394.11. Pappachan MJ, Mathew S, Aravindan KP et al: Riskfactors for mortality in patients with leptospirosisduring an epidemic in northern Kerala. Natl Med JIndia 2004, 17: 240−242.12. Avdeeva MG, Moîsova DL, Kachanov AV: Bone mar−row hematopoiesis in leptospirosis and its role inanemia pathogenesis. Klin Lab Diagn 2003, 1: 38−40.13. Chidambaram N, Ramanathan M, Anandi V et al:Leptospirosis: clinical presentation and correlationwith serovars. J Commun Dis 2007, 39: 105−108.14. Serna JC, Ortiz JR, Servin AC et al: Seropositivityto leptospiras in sera from patients suspected ofviral hepatitis negative to serological markers. RevCubana Med Trop 2005, 57: 57−58.15. Sacramento E, Lopes AA, Costa E et al: Electrocar−diographic alterations in patients hospitalized withleptospirosis in the Brazilian city of Salvador. ArqBras Cardiol 2002, 78: 267−270.16. Dupont H, Dupont−Perdrizet D, Perie JL et al: Lep−tospirosis: prognostic factors associated with mor−tality. Clin Infect Dis 1997, 25: 720−724.17. Watt G, Padre LP, Tuazon ML et al. Placebo−con−trolled trial of intravenous penicillin for severe andlate leptospirosis. Lancet 1988, 1: 433−435.18. Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Vibhagool A etal: Ceftriaxone compared with sodium penicillin Gfor treatment of severe leptospirosis. Clin InfectDis 2003, 36: 1507−1513.19. Suputtamongkol Y, Niwattayakul K, Suttinont C et al:An open, randomized, controlled trial of penicillin,doxycycline, and cefotaxime for patients with severeleptospirosis. Clin Infect Dis 2004, 39: 1417−1424.20. McClain TB, Ballou WR, Harrison SM et al: Doxy−cycline therapy for leptospirosis. Ann Intern Med1984, 100: 696−698.21. Sehgal SC, Sugunan AP, Murhekar MV et al: Ran−domized controlled trial of doxycycline prophy−laxis against leptospirosis in an endemic area. Int JAntimicrob Agents 2000, 13: 249−255.22. Rodrνguez AG, Jimιnez YR, Santiesteban NB et al:Evaluation of the vaccine potentiality of 2 strainsfrom Leptospira interrogans serogroup Ballum. RevCubana Med Trop 2005, 57: 63−64.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΝευρομυοτονία σε ασθενή με Μυασθένεια Gravis και κακόηθεςθύμωμα. Απάντηση στη θεραπεία με ΠλασμαφαίρεσηΕΙΣΑΓΩΓΗΗ Νευρομυοτονία (ΝΜΤ) είναι μία διαταραχή γε−νικευμένης υπερδιεγερσιμότητας των περιφερικώννεύρων (ΡΝΗ) που εκδηλώνεται σαν αυτόματη καισυνεχής μυϊκή δραστηριότητα. Χαρακτηρίζεται κλινικάαπό μυϊκές συσπάσεις στην ηρεμία (ορατές μυοκυμίες),κράμπες που μπορεί να πυροδοτούνται από εκούσιαΕ Κούτρα, Ι Ξυδάκης, Ν ΜατίκαςΝευρολογική Κλινική Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός»SUMMARYKOUTRA E, XYDAKIS J, MATIKAS N. Neuromyotonia in a patient with Myasthenia Gravis and malignant thymoma.Response to treatment with Plasma Exchange. Neuromyotonia (NMT) is a fairly rare, acquired disturbance characterisedby hyperexcitability of motor nerves leading to intermittent or continuous muscle contractions, cramps or even stiffness. Itis considered an autoimmune channelopathy with autoantibodies directed to voltage−gated potassium channels and usu−ally coexists with other autoimmune diseases like Myasthenia Gravis (MG), thymoma, chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy (CIDP), Hodgkin lymphoma etc. We describe the case of a patient with a malignant thymoma treated bysurgical excision 20 years ago, who developed MG 12 years later and presented generalized myokymias two years ago.The thoracic CT scan revealed remnants of thymic tissue. After surgical excision the biopsy was negative for malignancy.He was ineffectively treated with phenytoin and immunoglobulin and finally he was submitted to plasma exchange (PE).After 23 sessions of PE complete remission of myokymias was noticed as well as a great improvement of myasthenicsymptoms. PE is referred as the most effective treatment of NMT especially when the disease is associated with otherautoimmune conditions as MG and thymoma. Νοsokomiaka Chronika, 72, 20−24, 2010.Key words: Myokymia, myasthenia gravis, peripheral nerve hyperexcitability, thymomaΠΕΡΙΛΗΨΗΗ νευρομυοτονία (ΝΜΤ) είναι μία αυτοάνοσης αιτιολογίας διαυλοπάθεια με αντισώματα έναντι των τασεο−εξαρτώμενων διαύλων καλίου (VGKC) που οδηγεί σε υπερδιεγερσιμότητα των κινητικών νεύρων με κλινικέςεκδηλώσεις τις μυοκυμίες. Συνυπάρχει συνήθως με άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις όπως η Μυασθένεια Gravis(ΜG), το θύμωμα, η χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP), το λέμφωμα Hodgkin κλπ.Παρουσιάζομε έναν ασθενή μας με χειρουργηθέν προ 20/ετίας κακόηθες θύμωμα, μυασθένεια που εκδηλώθηκε12 χρόνια αργότερα και εμφάνιση μυοκυμιών προ δύο ετών. Εισήχθη στην κλινική μας λόγω των γενικευμένωνκαι επίμονων μυοκυμιών. Στον εργαστηριακό έλεγχο αποκαλύφθηκε υπόλειμμα θύμου στο μεσοθωράκιο καιυποβλήθηκε σε χειρουργική εξαίρεση. Βιοψία αρνητική για κακοήθεια. Αντιμετωπίσθηκε με φαινυτοΐνη και ΕΦ γ−σφαιρίνη χωρίς επιτυχία. Λόγω της αποτυχίας των θεραπευτικών σχημάτων αποφασίσθηκε πλασμαφαίρεση.Μετά από μακροχρόνια αγωγή (23 συνεδρίες με σταδιακά μειούμενη συχνότητα) επιτεύχθηκε πλήρης εξάλειψητων μυοκυμιών καθώς και σημαντική βελτίωση των μυασθενικών εκδηλώσεων. Η πλασμαφαίρεση αναφέρεταικαι στη βιβλιογραφία σαν η πιο αποτελεσματική θεραπεία της ΝΜΤ ιδίως όταν αυτή συνδέεται με άλλες αυτο−άνοσες καταστάσεις όπως η ΜG, το θύμωμα κλπ. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 20−24, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: μυοκυμία, μυασθένεια gravis, υπερδιεγερσιμότητα περιφερικών νεύρων, θύμωμαμυϊκή σύσπαση και διαταραχή της μυϊκής χάλασης (ψευδομυοτονία => Isaacs 1961 ). Μπορεί να εμφανισθείσαν γενικευμένο ή εστιακό φαινόμενο. Επίσης μπορείνα συνυπάρχει αυξημένη εφίδρωση, παραισθησίες καιήπια μυϊκή αδυναμία. Κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκανδιάφοροι όροι για την περιγραφή παρόμοιων κλινικώνφαινομένων: Σ. Isaacs, Σ. Mertens, Neurotonia, Σύνδρομο

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 21συνεχoύς μυϊκής δραστηριότητος, Γενικευμένη Μυοκυ−μία, Χορός τενόντων κ.α. Νευρομυοτονία είναι ο όροςπου προτιμάται σήμερα για το σύνδρομο αυτό(1). Ηλε−κτρομυογραφικά οι μυοκυμικές εκφορτίσεις είναι σύ−ντομες ριπές από δυναμικά κινητικών μονάδων ( Κ.Μ.)που εκφορτίζουν αυτόματα με συχνότητα συνήθως< 60Ηz και με τη μορφή doublets, triplets ή multiplets.Ακολουθεί μικρή περίοδος ηλεκτρικής σιγής και μετάεπανάληψη της ίδιας ριπής σε κανονικά ή ακανόνισταμεσοδιαστήματα (100msec έως >10sec). (Σχήμα 1).Σχήμα 1: Μυοκυμικές εκφορτίσεις υπό τύπον doublets,triplets.Νευρομυοτονικές εκφορτίσεις: Έχουν παρόμοια χα−ρακτηριστικά, αλλά εκφορτίζουν με μεγαλύτερη συχνό−τητα 150−300 Ηz (2) και έχουν παρατεταμένη διάρκεια(μερικά sec.). Έχουν απότομη έναρξη και παύση καιμπορεί να μειώνονται σταδιακά σε ύψος. (Σχήμα 2).Σχήμα 2: Νευρομυοτονική εκφόρτιση (απότομη έναρξηκαι λήξη. Συνολική διάρκεια 3 sec)Μερικοί ασθενείς με ΡΝΗ έχουν μυοκυμικές και νευ−ρομυοτονικές εκφορτίσεις στην ίδια ΗΜΓ καταγραφή.Oι μηχανισμοί μέσω των οποίων προκαλούνται τέ−τοια φαινόμενα ΡΝΗ είναι πολλοί (Πινακας.1) (3).Πίνακας 1.Καταστάσεις στις οποίες παρουσιάζεται ΝΜΤΙ. ΝΜΤ με αυτοάνοσο μηχανισμόΜεμονωμένη ΝΜΤΠαρανεοπλασματικήΘύμωμα με ή χωρίς ΜυασθένειαΜικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονοςΛέμφωμα Hodgkin’sΠλασμοκύττωμα με IgM παραπρωτεϊναιμίαΣυνδεόμενη με άλλα αυτοάνοσα νοσήματαΜυασθένεια GravisΣακχαρώδης Διαβήτης (ινσουλίνη + ή −)Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νευροπά−θεια (CIDP)Σ. Guillain − BarréN. AddisonΑμυλοείδωση με παραπρωτεϊναιμίαΚοιλιοκάκηΚακοήθης αναιμίαΥπερ− ΥποθυρεοειδισμόςΡευματοειδής νόσοςΣυστηματικός Ερυθηματώδης ΛύκοςΣυστηματική ΣκλήρυνσηΛεύκηΙΙ. ΝΜΤ μη αυτοάνοσης αιτιολογίαςΕκφύλιση προσθίων κεράτωνΦάρμακα (Χρυσός, Οxaliplatin)Γενετικά (Κληρονομικές νευροπάθειες, Επεισοδιακήαταξία Ι, Schwartz−Jampel).Ιδιοπαθής περιφερική νευροπάθειαΛοιμώξεις (Σταφυλοκοκκική λοίμωξη)Τοξίνες: Τολουένιο, αλκοόλ, δηλητήρια όφεων κά.Γενετικές διαταραχές των τασεοεξαρτώμενων δι−αύλων καλίου (VGKC): Υπάρχουν ενδείξεις ότι μίαανωμαλία των VGKC στο νευράξονα είναι η βάση τωνμυοκυμικών εκφορτίσεων στα διάφορα ΝΜΤ σύνδρομα.Έχει προσδιορισθεί μία σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιογια το δίαυλο Κ, KCNA1 στο χρωμόσωμα 12Ρ σε ασθε−νείς με γενικευμένη μυοκυμία και Επεισοδιακή Αταξία Ι.Αυτοάνοση αιτιολογία: Η πιθανότητα αυτοάνοσης αι−τιολογίας (3) για μερικούς ασθενείς με ΝΜΤ τέθηκε λόγω:• της συνύπαρξής της με μυασθένεια, θύμωμα, θυ−ρεοειδίτιδα Hashimoto κλπ• της παρατηρούμενης αυτόματης υποχώρησηςτων συμπτωμάτων σε μερικές περιπτώσεις• της βελτίωσης των συμπτωμάτων μετά απόπλασμαφαίρεση (ύπαρξη κυκλοφορούντος πα−θογόνου παράγοντος).

22Νευρομυοτονία σε ασθενή με Μυασθένεια Gravis και κακόηθες θύμωμα. Απάντηση στη θεραπεία με ΠλασμαφαίρεσηΑντισώματα έναντι των VGKC έχουν περιγραφεί σεπεριπτώσεις γενικευμένης νευρομυοτονίας, μυοκυμίαςπροσώπου κ.α. (3). Aντι−VGKC αντισώματα έχουν βρεθείστον ορό περίπου 40% ασθενών με επίκτητη ΝΜΤ (4). Toπoσοστό ανεβαίνει στο 80% αν συνυπάρχει θύμωμα.Ο τόπος γένεσης των αυτόματων εκφορτίσεωνμπορεί να βρίσκεται οπουδήποτε κατά μήκος του νευ−ράξονα και ποικίλει ανάλογα με τη φύση της υποκεί−μενης βλάβης. Πιθανότερη θέση είναι τα τελικά νευρικάκλωνία. Σ’ αυτό το περιφερικό σημείο οι δίαυλοι Κ δενπροστατεύονται από τον αιματο−νευρικό φραγμό καιείναι πιο ευπρόσβλητοι από τα αντισώματα.Η νευρομυοτονία μπορεί να είναι μεμονωμένο φαι−νόμενο ή να συνυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα ή μηνοσήματα (πιν.1) (3). Συνύπαρξη άλλων αυτοάνοσωνκαταστάσεων και αυτοαντισωμάτων παρατηρείται σεπερίπου 50% των ασθενών με ΝΜΤ. Κυρίως πρόκει−ται για αντι−AchR, που είναι ενδεικτικά συνύπαρξης μεMG σε 20% των ασθενών με ΝΜΤ.Στη βιοψία μυός τα ευρήματα ποικίλουν (από φυσι−ολογικά μέχρι νευρογενή ατροφία και επανανεύρωση).Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνονται διευρυσμένεςκαι υπερτροφικές συναπτικές πτυχές με απουσία συ−ναπτικών κυστιδίων, ευρήματα πιθανώς δευτερογενήλόγω της παρατεταμένης εκπόλωσης της τελικής κινητι−κής πλάκας. Η βιοψία νεύρου είναι συνήθως φυσιολογικήή με ευρήματα απομυελίνωσης των μεγάλης διαμέτρουινών, τμηματική απομυελίνωση ή αξονική εκφύλιση (3).Μικρονευρογραφικές καταγραφές δερματικών αι−σθητικών κλάδων του μέσου νεύρου έδειξαν υπερδιε−γερσιμότητα και του αισθητικού άξονα. Διαφορική δι−άγνωση πρέπει να γίνεται από το Σ. Stiff−man ( παρό−μοια κατάσταση συνεχούς δραστηριότητας των Κ.Μ.με χαρακτηριστική ακαμψία των αξονικών μυών καιτυπική βάδιση με έντονη υπερλόρδωση). Εδώ ο υποκεί−μενος παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι ανώμαληδιεγερσιμότητα του δικτύου των ενδιαμέσων νευρώ−νων του νωτιαίου μυελού και ελαττωματικός έλεγχοςαπό ανώτερα κέντρα επί των κυττάρων των προσθί−ων κεράτων. Ποσοστό 40% των ασθενών έχουν αντι−GAD αντισώματα. H κεντρική προέλευση της μυϊκήςυπερδιεγερσιμότητας στο Stiff−man επιβεβαιώνεταιαπό την εξαφάνιση των εκφορτίσεων με τον ύπνο,τη γενική αναισθησία και το block του περιφερικούνεύρου. Φάρμακα που προάγουν την κεντρική μέσωGABA αναστολή (π.χ. Διαζεπάμη) βελτιώνουν το Σ.Stiff−man αλλά όχι τη ΝΜΤ.ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥΑσθενής, άνδρας, 65 ετών με ιστορικό κακοήθουςθυμώματος χειρουργηθέντος το 1984, και εμφάνισηM.G. μετά από 13 χρόνια (1997), εισήχθη στην Κλινικήμας τον Ιούνιο 2005 λόγω μυϊκής αδυναμίας και γενι−κευμένων μυοκυμιών από μηνός.Αντικειμενική Εξέταση (Α.Ν.Ε.)Εγκεφαλικές συζυγίες: πτώση αρ. βλεφάρου μεκυμαινόμενη ένταση. Λοιπές στα φυσιολογικά όρια(ε.φ.ο.). Μυϊκή ισχύς: 4/5 κάτω άκρα κεντρομελικά.Οστεοτενόντια αντανακλαστικά (ΟΤΑ): νωθρά σταάνω και κάτω άκρα. Αντίδραση πέλματος: κάμψηάμφω. Μυϊκός τόνος φυσιολογικός. Αισθητικότηταχωρίς διαταραχές.Εργαστηριακός έλεγχοςΓεν. αίματος, Β/Χ έλεγχος, Γεν.ούρων,Τ3, Τ4, ΤSH,SACE: ε.φ.ο. AFP, PSA, PSA−free, CEA: ε.φο. Ηλεκτροφό−ρηση πρωτεινών: ε.φ.ο. Εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ):κύτταρα 1, λεύκωμα, glu, IgG: ε.φ.ο. ΤΚΕ 9 mm. CA19−9:41. ΑΝΑ(+): 1/640.Νευροφυσιολογικός ΈλεγχοςΚινητικές και αισθητικές ταχύτητες αγωγής (ΚΤΑ,ΑΤΑ) στα φυσιολογικά όρια. ΗΜΓ: Κατά την ηρεμίακαταγράφηκαν άφθονες ρυθμικές επαναλαμβανόμε−νες εκφορτίσεις (μυοκυμίες) με συχνότητα περίπου 4−6 εκφορτίσεις/sec, κυρίως από τον γαστροκνήμιο καιλιγότερο από τον δελτοειδή. Η “intraburst” συχνότητα(η συχνότητα των δυναμικών μέσα σε μία ριπή) ήτανως επί το πλείστον 50 – 60 Hz (Σχήμα 3).Σχήμα 3. HΜΓ του ασθενούς. Μυοκυμικές εκφορτίσειςυπό τύπον doublets, tripletsΚατά την ήπια εκούσια σύσπαση οι Κ.Μ. ήταν φυ−σιολογικής μορφολογίας στο μεγαλύτερο ποσοστό με

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 23ικανοποιητική επιστράτευση, αλλά γρήγορη κόπωση(αδυναμία να διατηρήσει σταθερής έντασης σύσπασηλόγω εύκολης κόπωσης συνεπεία της μυασθένειας).Το διάγραμμα μέγιστης εκούσιας σύσπασης ήτανπλούσιο στην έναρξη της προσπάθειας με ταχεία με−τάπτωση σε ενδιάμεσο (κόπωση).C/T θώρακος: Εξεργασία στο πρόσθιο μεσοθω−ράκιο 2x2, 5x2,8cm πιθανώς υπόλειμμα θύμου αδένα.Ινώδη στοιχεία δεξιού μέσου λοβού και γλωσσίδας.C/T άνω−κάτω κοιλίας: χωρίς παθολογικά ευρή−ματα.C/T εγκεφάλου: Διάχυτες μικροϊσχαιμικές αλλοιώ−σεις και παλαιά έμφρακτα στα βασικά γάγγλια άμφω.Ο ασθενής κατά την νοσηλεία του υποβλήθηκεσυνολικά σε 6 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης (ΡΕ), (1 ανά2ήμερο) και αγωγή με φαινυτοΐνη 200 mg/24h, χωρίςβελτίωση. Στη συνέχεια μεταφέρθηκε στη Θ/Χ κλινικήγια να υποβληθεί σε εκτομή του υπολείμματος τουθύμου αδένα.Ιστολογική εξέταση προτραχηλικού και προκαρδια−κού ιστού έδειξε λεμφαδένες με αλλοιώσεις αντιδρα−στικής λεμφαδενίτιδας και ινολιπώδη ιστοτεμάχια.Δύο μήνες μετά την πρώτη νοσηλεία (Aύγουστος/05),αρχίζει μία σειρά από μηνιαίες συνεδρίες γ−σφαιρίνης0,4gr/kg/24h μέχρι τον Φεβρουάριο/06 (συνολικά 8). Οιταχύτητες αγωγής παραμένουν φυσιολογικές και στοΗΜΓ υπάρχει συνεχής καταγραφή μυοκυμιών.Τον Δεκέμβριο του 2005 ο ασθενής υποβάλλεται σεμία νέα σειρά εξετάσεων λόγω ταχέως επιδεινούμενηςαδυναμίας με πτώσεις και απώλεια βάρους. Από τηνΑΝΕ: Βράγχος φωνής, ασταθής βάδιση, επιδείνωση τηςαδυναμίας των κεντρομελικών μυών και νωθρά ΟΤΑκάτω άκρων.C/T Θώρακος Αποτιτανωμένα οζίδια κορυφώνάμφω, παχυπλευρίτιδα άμφω και μόλις υποσημαινό−μενη περικαρδιακή συλλογή.C/T άνω−κάτω κοιλίας χωρίς παθολογικά ευρήματα.Scanning οστών: καθήλωση ραδιοφαρμάκου κατάμήκος του στέρνου.U/S θυρεοειδούς: Τρείς υπόηχοι όζοι, 2 στο δεξ. λοβόκαι 1 στον αρ. λοβό χωρίς λεμφαδενικές διογκώσεις.Κυτταρολογική εξέταση FNA: αρκετά θυλακικά κύτ−ταρα μεμονωμένα και σε αδενοειδείς ή θηλόμορφουςσχηματισμούς με εστιακή ατυπία.Με βάση αυτά τα ευρήματα, ακολουθεί θυρεοει−δεκτομή και η ιστολογική εξέταση αναδεικνύει αλλοι−ώσεις αδενωματώδους βρογχοκήλης χωρίς στοιχείακακοήθειας.Τίθεται σε θεραπεία υποκατάστασης.Τον Μάρτιο του 2006, κρίθηκε σκόπιμη η έναρ−ξη εκ νέου συνεδριών ΡΕ και διακοπή των Epanutin,Gabapentine και των συνεδριών γ−σφαιρίνης λόγω μηανταπόκρισης στη θεραπεία. Οι πλασμαφαιρέσεις γί−νονταν αρχικά 3/εβδομάδα με σταδιακή αύξηση τωνμεσοδιαστημάτων μετά την εμφάνιση σταδιακής ύφε−σης των μυοκυμιών, καταλήγοντας σε 1 ΡΕ/μήνα.Μέχρι τον Φεβρουάριο του 2007, ο ασθενής υπο−βλήθηκε σε 25 συνεδρίες ΡΕ, με προοδευτική εξάλειψητων μυοκυμιών τους τελευταίους μήνες καθώς και ση−μαντική βελτίωση των μυασθενικών συμπτωμάτων.Toν Μάιο του 2007, ενώ ο ασθενής συνέχιζε μηνι−αίες συνεδρίες PE και βρισκόταν υπό αγωγή με πυρι−δοστιγμίνη (60mg x 5) και πρεδνιζολόνη (25mg/24ωρο),έγινε νέα εισαγωγή διότι από μηνός παρουσίαζε πτώ−ση αρ. άκρου ποδός, καθώς και γενικευμένα οιδήμα−τα.ΑΝΕ: Αδυναμία άκρου ποδός αριστερά, καλπαστικόβάδισμα. Ο.Τ.Α. πολύ νωθρά στα κάτω άκρα. Πελμα−τιαίο αριστερά σε έκταση και δεξιά τάση προς έκταση.Αισθητικότητα χωρίς διαταραχή.Εργαστηριακός έλεγχος: Ολ. λευκώματα ορού6,4,αλβουμίνη 3,9, Σφαιρίνες 2,5 Ολ. λευκώματα ούρων4 (

24Νευρομυοτονία σε ασθενή με Μυασθένεια Gravis και κακόηθες θύμωμα. Απάντηση στη θεραπεία με Πλασμαφαίρεσηκές ταχύτητες αγωγής και τελικούς κινητικούς χρό−νους.ΗΜΓ: Δεν καταγράφηκε αυτόματη δραστηριότητακατά την ηρεμία.MRI εγκεφάλου: Δύο παλαιά έμφρακτα στην λευκήουσία άμφω και βαθμός εγκεφαλικής ατροφίας (χωρίςουσιαστική διαφορά από την προηγούμενη).Έναρξη αγωγής tbl Lasix 1x1, tbl Aldactone 100 mg 1x1και διακοπή των συνεδριών ΡΕ.ΣΥΖΗΤΗΣΗΌπως αναφέρθηκε στην εισαγωγή η ΝΜΤ είναιμία σπάνια επίκτητη αυτοάνοση διαυλοπάθεια πουσυνήθως συνυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα νοσήματαόπως η Μυασθένεια Gravis (M.G.), το θύμωμα, η χρό−νια φλεγμονώδης απομυελινωτική νευροπάθεια (CIDP),υπερ− υποθυρεοειδισμός κ.α.Ο ασθενής μας εμφάνισε ΝΜΤ πολλά χρόνια μετάτην αφαίρεση του θυμώματος και ενώ ήταν αρκετάκαλά ρυθμισμένος ως προς τη Μ.G. Από τον γενόμενοκατ’ επανάληψη ενδελεχή έλεγχο για πιθανές άλλεςαιτίες ΝΜΤ (υποτροπή θυμώματος, πολυνευροπά−θεια, καρκίνος θυρεοειδούς κλπ) δεν προέκυψε κάτιτο παθολογικό. Επομένως θεωρήθηκε ότι ανήκει στηνκατηγορία της επίκτητης αυτοάνοσης ΝΜΤ που συ−νυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (πιν. 1) καισυγκεκριμένα Μ.G. θύμωμα και αδενωματώδεις όζουςθυρεοειδούς αρνητικούς για κακοήθεια.Ως προς την θεραπεία, η συνήθης και απλούστερηαντιμετώπιση της ΝΜΤ είναι τα αντι−επιληπτικά φάρ−μακα (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) που δρουν μέσω αλ−ληλεπίδρασης με τα VGNaC και συνήθως έχουν καλόαποτέλεσμα (3). Συχνά χρειάζεται συμπληρωματικήαγωγή με ανοσοκατασταλτικά (πρεδνιζολόνη, αζαθει−οπρίνη) με μέτρια αποτελέσματα. Ο ασθενής μας δενανταποκρίθηκε στα αντι−Ε ούτε στο συνδυασμό τους μεκορτικοειδή ή γ−σφαιρίνη. Αντίθετα, παρά την αποτυχίατης πρώτης δοκιμής (λίγες συνεδρίες), η ΡΕ ήταν ιδιαίτερααποτελεσματική και μετά από παρατεταμένη θεραπείαέφθασε σε πλήρη ύφεση των μυοκυμιών και παράλληληβελτίωση των μυασθενικών συμπτωμάτων.Η γ−σφαιρίνη θεωρείται εξίσου αποτελεσματική μετην ΡΕ για τα περισσότερα αυτοάνοσα νοσήματα ανκαι πολλοί συγγραφείς αναφέρουν υπεροχή της ΡΕέναντι της γ−σφαιρίνης στη θεραπεία της ΝΜΤ (4). Τοαποτέλεσμα της ΡΕ διαρκεί για περίπου 4 εβδομάδες.Περιοδικές ΡΕ είναι απαραίτητες για τη διατήρηση τουαποτελέσματος.Η αποτυχία της γ−σφαιρίνης στον ασθενή μαςοφείλεται πιθανώς στο γεγονός ότι η γ−σφαιρίνη προ−καλεί αύξηση του ενδοκυτταρίου Ca και προάγει τηνυπερδιεγερσιμότητα του νευρικού κυττάρου (κράμπες,μυοκυμίες).Στις περιπτώσεις που η ΝΜΤ συνδέεται με θύμωμα,μικροκυτταρικό Ca πνεύμονος ή λέμφωμα, η θεραπείατης κακοήθειας έχει μικρό μόνο θεραπευτικό αποτέλε−σμα στη βαρύτητα των συμπτωμάτων της ΝΜΤ.Τα γενικευμένα οιδήματα που παρουσίασε ο ασθε−νής μας περί το τέλος των συνεδριών ΡΕ (περίπου 20η– 25η ΡΕ) ενδέχεται να οφείλονται στις απότομες αλ−λαγές στη συγκέντρωση της ενδαγγειακής πρωτεΐνηςλόγω της ΡΕ που μπορεί να προκαλέσουν διατάραξητης ισορροπίας μεταξύ των ενδαγγειακών πιέσεωνκαι των πιέσεων του διαμέσου χώρου και μετακίνησηυγρών από το πλάσμα στον διάμεσο χώρο και πρω−τεΐνης από τον διάμεσο χώρο προς το πλάσμα καθώςκαι διαπίδυση υγρών από το διάμεσο χώρο μέσω τωνορογόνων μεμβρανών (ιδιαίτερα όταν φλεγμαίνουν).Θεωρητικά οι κλινικές επιπλοκές όλων αυτών είναιπνευμονικό οίδημα, ασκίτης, πλευριτική συλλογή. Ηπλευριτική συλλογή λόγω διαπίδυσης θα μπορούσε ναθεωρηθεί σαν πιθανή επιπλοκή της ΡΕ (5). Στον ασθε−νή μας τα οιδήματα υπεχώρησαν με τη διακοπή τωνΡΕ και τη χορήγηση διουρητικών. Τα ΝΜΤ φαινόμεναδεν υποτροπίασαν και τα μυασθενικά συμπτώματαπαρέμειναν σταθερά βελτιωμένα με τη συνήθη αγωγή(Πυριδοστιγμίνη, χαμηλή δόση κορτικoειδών).ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Gutmann L, Libell D, et al. When is myokymianeuromyotonia? Muscle Nerve 2001, 24:151−153.2. Gutmann L, Gutmann L. Myokymia and neuromyotonia2004. J Neurol 2004, 251:138−142.3. Madisson P. Neuromyotonia. Clin Neurophysiol 2006,117(10): 2118−2127.4. Newsom−Davis J and Mills K. Immunologicalassociations of acquired neuromyotonia (Isaac’s S.).Report of five cases and literature review. Brain1993, 116:453−469.5. Karlinsky J, Seder R and Corral R. Pleural effusion afterplasmapheresis in Waldenstrom’s macroglobulinemia.Chest 1986, 89:146−148.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΔερματοπάθειες της κύησηςΑ Αλεξίου 1 , Κ Νούτσης 21Ειδικευόμενος, 2 Συντονιστής ΔιευθυντήςΔερματολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός»SUMMARYALEXIOU A, NOUTSIS K. Skin Conditions During Pregnancy. Skin conditions du−ring pregnancy can be separated intothree categories: physiologic (hormone related, benign), preexisting skin conditions of systemic diseases influenced bypregnancy, and pregnancy specific. Physiologic skin conditions include hyperpigmentation (e.g., melasma), striae gravi−darum (stretch marks) and conditions of the appendages of the skin. Preexisting skin conditions of systemic diseases (e.g.,systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, psoriasis, fungal infections) may be influenced during pregnancy. Pruriticurticarial papules and plaques of pregnancy, prurigo of pregnancy, pruritic folliculitis of pregnancy, pemphigoid gestatio−nis, intrahepatic cholestasis of pregnancy and impetigo herpetiformis are pregnancy−specific disorders. Pruritic urticarialpapules and plaques of pregnancy are the most common of these disorders. Most skin disorders resolve postpartum andonly require symptomatic treatment. However, there are speci−fic treatments for some conditions (e.g. melasma, pruriticfolliculitis of pregnancy, intrahepatic cholestasis of pregnancy, impetigo herpetiformis). Antepartum surveillance is rec−ommended for patients with pemphigoid gestationis, intrahepatic cholestasis of pregnancy and impetigo herpetiformis.Νοsokomiaka Chronika, 72, 25−36, 2010.Key words: skin conditions during pregnancyΠΕΡΙΛΗΨΗΟι δερματικές μεταβολές της κύησης διακρίνονται σε 3 κατηγορίες: φυσιολογικές (ορμονοεξαρτώμενες, καλοήθεις),προϋπάρχουσες δερματικές εκδηλώσεις συστηματικών νοσημάτων που επηρεάζονται από την κύηση και ειδικές δερ−ματοπάθειες της κύησης. Στις φυσιολογικές ορμονολογικές μεταβολές περιλαμβάνονται, η υπέρχρωση (π.χ. μέλασμα),οι ραβδώσεις και οι αλλαγές στα εξαρτήματα του δέρματος. Προϋπάρχουσες δερματικές εκδηλώσεις συστηματικώννοσημάτων (π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση, μυκητιασικές λοιμώξεις) ενδέ−χεται να μεταβληθούν κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις ειδικές δερματοπάθειες της κύησης συγκαταλέγονται οικνησμώδεις κνιδωτικές βλατίδες και πλάκες της κύησης, ο κνησμός της κύησης, η κνησμώδης θυλακίτιδα της κύησης,το πεμφιγοειδές της κύησης, η χολόσταση της κύησης και η φλυκταινώδης ψωρίαση της κύησης. Οι κνησμώδεις κνιδω−τικές βλατίδες και πλάκες της κύησης είναι οι πιο συχνές. Οι περισσότερες δερματοπάθειες της κύησης υποχωρούνμετά τον τοκετό και χρήζουν μόνο συμπτωματικής αντιμετώπισης. Ωστόσο, υπάρχουν συγκεκριμένες θεραπείες γιαμερικές από τις παραπάνω καταστάσεις (π.χ. μέλασμα, κνησμώδης θυλακίτιδα της κύησης, χολόσταση της κύησης,φλυκταινώδης ψωρίαση της κύησης). Συστηματική παρακολούθηση συνιστάται στις ασθενείς με πεμφιγοειδές τηςκύησης, χολόσταση της κύησης και φλυκταινώδη ψωρίαση της κύησης. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 25−36, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: δερματοπάθειες κύησηςΤο δέρμα επηρεάζεται από σημαντικές μεταβολέςστο ορμονολογικό, μεταβολικό, ανοσολογικό και ψυχο−λογικό προφίλ κατά τη διάρκεια της κύησης, οι οποίεςμπορούν να διακριθούν σε 3 κατηγορίες: Φυσιολογι−κές (ορμονοεξαρτώμενες, καλοήθεις), προϋπάρχουσεςδερματικές καταστάσεις που επηρεάζονται από τηνκύηση και ειδικές δερματοπάθειες της κύησης.ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣΟι δερματικές αλλαγές που προκαλούνται από τιςφυσιολογικές ορμονολογικές μεταβολές κατά τη διάρ−

26Δερματοπάθειες της κύησηςκεια της κύησης είναι μελαχρωματικές (εντοπισμένηυπέρχρωση, μέλασμα), αγγειακές (ραβδώσεις, ευρυαγ−γείες, παλαμιαίο ερύθημα) και αλλαγές στα εξαρτήμα−τα του δέρματος.Η εντοπισμένη υπέρχρωση είναι σύνηθες εύρημα,εμφανίζεται μέχρι και στο 90% των εγκύων, κυρίως σεεκείνες με σκουρόχρωμο δέρμα (1). Θηλές, περιθηλαίαάλω, λευκή γραμμή, έσω μηροί, γεννητική χώρα απο−τελούν τις πιο συχνές θέσεις, ενώ σπίλοι, φακίδες καιπρόσφατες ουλές είναι επίσης δυνατόν να μεταβλη−θούν σε χρώμα και μέγεθος. Σχετίζεται με την αύξησητων επιπέδων melanocyte stimulating hormone, οιστρο−γόνων και πιθανώς προγεστερόνη. Οι περισσότερεςαπό αυτές τις αλλαγές υποχωρούν μετά τον τοκετόκαι σπάνια απαιτούν θεραπεία.Το μέλασμα εκδηλώνεται στη μετωπιαία χώρα, τιςπαρειές, και μερικές φορές στο άνω χείλος σε πο−σοστό μέχρι και 70% των εγκύων, ενώ συσχετίζεταισε μικρότερο βαθμό με τη λήψη αντισυλληπτικών (1,2).Συνήθως βελτιώνεται μετά τον τοκετό, όμως πολλέςφορές επιμένει, κυρίως μετά από έκθεση σε ακτίνεςUVB. Λευκαντικές ουσίες (hydroquinone, azelaic acid),τοπικά ρετινοειδή, στεροειδή αλλά και συνδυασμοίαυτών, peeling, laser απoτελούν θεραπευτικές επιλο−γές, ενώ απαραίτητη κρίνεται η αντιηλιακή προστα−σία, ακόμα και μετά την υποχώρηση του προβλήματοςπρος αποφυγή υποτροπής (3,4) (Εικόνα 1).Εικόνα 1. Μέλασμα.Οι ραβδώσεις (striae distensae) οφείλονται σε ορ−μονολογικούς και φυσικούς παράγοντες. Αρχικά είναιερυθηματώδεις, γραμμοειδείς και αργότερα ατροφικές(1,2). Εντοπίζονται κυρίως στους μαστούς, στην κοιλίακαι στους μηρούς ως και στο 90% των εγκύων. Μετάτην κύηση βαθμιαία υποχωρούν σχεδόν στο χρώματου φυσικού δέρματος. Τοπικά ρετινοειδή και laserβελτιώνουν την όψη τους (Εικόνα 2).Εικόνα 2. Ραβδώσεις.Οι ευρυαγγείες παρατηρούνται συνήθως στο πρώ−το και δεύτερο τρίμηνο, κυρίως στις περιοχές παροχέ−τευσης της άνω κοίλης φλέβας (πρόσωπο, τράχηλος,ώμοι) στα 2/3 των λευκών και στο 10% σκουρόχρω−μων εγκύων. Εμφανίζονται ως πολλαπλές ερυθρές κη−λίδες διαμέτρου περίπου 2−10mm με μια μικρή κεντρικήσφύζουσα βλατίδα. Το 20−50% των βλαβών επιμένεικαι μετά την κύηση και αντιμετωπίζεται με ηλεκτρο−καυτηρίαση ή laser (1,2,5).Το παλαμιαίο ερύθημα εμφανίζεται με διάχυτη ήεντοπισμένη διάταξη, μεταξύ 2 ου και 5 ου μήνα, στα 2/3των γυναικών με φωτότυπο I και ΙΙ και στο 1/3 εκεί−νων με φωτότυπο III και IV. Ασυμπτωματικό, συχνάπαρατηρείται μαζί με ευρυαγγείες και μπορεί να επι−μείνει ως και το πρώτο τρίμηνο μετά τον τοκετό.Το πυογόνο κοκκίωμα (granuloma gravidarum) εμφα−νίζεται με τη μορφή βαθέως ερυθρού−κυανού χρώματοςοζιδίου στα ούλα (επουλίς) ή λιγότερο συχνά σε άλλασημεία του δέρματος στο τέλος του πρώτου ή στο δεύ−τερο τρίμηνο. Συνιστάται παρακολούθηση των βλαβών,καθώς συνήθως υποχωρούν αυτόματα μετά τον τοκετό.Σε περίπτωση αιμορραγίας θα πρέπει να αφαιρείται.Άλλες αγγειακές μεταβολές κύησης είναι το μη ζυ−μώδες οίδημα προσώπου, χεριών, ποδιών (50%),τοflushing προσώπου, ο δερμογραφισμός, η διαφορετικήαίσθηση θερμού−ψυχρού, το μαρμαροειδές δέρμα (cutismarmorata), η αγγειοκινητική αστάθεια, η πορφύρα, ηυπεραιμία, η υπερπλασία και το οίδημα των ούλων(κυρίως στο τρίτο τρίμηνο, κάποιες φορές με ουλίτιδακαι αιμορραγία), οι κιρσοί, το σύνδρομο καρπιαίου σω−λήνα, το σημείο Chadwick (κυανού−ερυθρού χρώματοςαπόχρωση κολπικής χώρας), το σημείο Goodell (κυανί−ζουσα χροιά τραχήλου) και η αιμορροϊδοπάθεια (1,6,7).Αύξηση ή μείωση της ανάπτυξης και της παραγω−γής των τριχών είναι συνήθης κατά την κύηση (1,2,5).Πολλές γυναίκες εμφανίζουν ήπια τριχοφυΐα στο πρό−σωπο, στους μηρούς και την ράχη λόγω του ορμονολο−γικού προφίλ κατά τη διάρκεια της κύησης, που γενικά

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 27υποχωρεί μετά τον τοκετό. Διαφορετικά, συνιστάται ηκοσμητική αφαίρεση των τριχών με laser ή IPL.Επίσης, ενδέχεται να παρατηρηθεί ήπια πάχυνσητων μαλλιών του τριχωτού κεφαλής λόγω της παρατε−ταμένης ενεργού φάσης ανάπτυξης των τριχών (anagen).Μετά τον τοκετό το τριχωτό κεφαλής εισέρχεται σε μιαπαρατεταμένη τελογενή φάση, όπου παρατηρείται αυξη−μένη τριχόπτωση που διαρκεί 1−5 μήνες, αλλά μπορεί ναφτάσει και τους 15 μήνες (8). Μερικές γυναίκες με τάσηανδρογενετικής αλωπεκίας ενδεχομένως να παρατηρή−σουν τριχόπτωση κροταφικής−βρεγματικής χώρας, πουμπορεί να μην υποχωρήσει μετά την κύηση.Οι όνυχες μεγαλώνουν γρηγορότερα κατά τη δι−άρκεια της κύησης και ενδεχομένως να παρατηρηθούνευθραυστότητα, εγκάρσιες αυλακώσεις, ονυχόλυση ήυπονύχιος υπερκεράτωση (1,2,5). Η παθογένεση είναιασαφής και οι περισσότερες των περιπτώσεων υπο−χωρούν χωρίς θεραπεία.Η αυξημένη και η μειωμένη λειτουργία εκκρινών(εκτός παλαμών) και αποκρινών αδένων αντίστοι−χα, η υπεριδρωσία, το δυσιδρωσικό έκζεμα, η αυξημένησμηγματόρροια (οζίδια Μontgomery) αποτελούν παρα−δείγματα μεταβολών της λειτουργίας των αδένων τουδέρματος (1,6).ΠΡΟΫΠΑΡΧΟΥΣΕΣ ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟ−ΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗΈνα ευρύ φάσμα παθήσεων είναι πιθανό να αλλά−ξει κατά την περίοδο κύησης: Ανοσολογικές δερματο−πάθειες (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστη−ματική σκληροδερμία, πέμφιγα, ρευματοειδής αρθρίτι−δα, δερματομυοσίτιδα − πολυμυοσίτιδα, ψωρίαση), νο−σήματα συνδετικού ιστού (pseudoxanthoma elasticum,Ehlers−Danlos syndrome), μεταβολικές διαταραχές (όψι−μη δερματική πορφυρία, εντεροπαθητική δερματίτιδα),φλεγμονώδεις δερματοπάθειες (ακμή, ατοπική δερ−ματίτιδα, κνίδωση), όγκοι (ακροχορδόνες, μελανοκυτ−ταρικοί σπίλοι, μελάνωμα, δερματοΐνωμα, νευρίνωμα,χηλοειδές, λοιμώξεις (HSV, HPV, candida) (9).Η κύηση σε πάσχουσες από συστηματικό ερυθημα−τώδη λύκο (Σ.Ε.Λ.) χωρίς παρόξυνση για τουλάχιστον 3−6 μήνες πριν τη σύλληψη είναι καλώς ανεκτή. Συνήθωςυπάρχει μια ήπια αύξηση δερματικών παροξύνσεωνκαι αρθρίτιδας, ωστόσο η γενικότερη εξέλιξη της νόσουπαραμένει αμφιλεγόμενη (10). Καρδιακή και/ή νεφρικήσυμμετοχή εκφράζουν μια λιγότερο ευνοϊκή πρόγνωση.Αν ο Σ.Ε.Λ είναι ενεργός κατά τη σύλληψη, το 50% τωνασθενών θα επιδεινωθεί ενώ μόνιμη νεφρική βλάβη ήθάνατος θα επέλθουν σπανιότερα. Βελτίωση κλινικήςεικόνας μετά τον τοκετό και επιτυχείς επόμενες κυ−ήσεις παρατηρούνται στα 2/3 των περιπτώσεων. Ωςκαι το 30% των βρεφών με κυκλοφορούντα αντι−Ro(SS−A) αυτοαντισώματα θα εμφανίσουν νεογνικό LE καιχρήζουν καρδιολογικής εκτίμησης για συγγενή καρδι−ακό αποκλεισμό (11). Πρόωροι τοκετοί παρατηρούνταιστο 16−37% των κυήσεων ενώ οι αυτόματες αποβολέςείναι 2−4 φορές συχνότερες, κυρίως στο δεύτερο καιτρίτο τρίμηνο (12). Τα συστηματικά στεροειδή και ταανθελονοσιακά δεν πρέπει να διακόπτονται κατά τηνκύηση προς αποφυγή εξάρσεως της νόσου. Ο χρόνιοςδερματικός λύκος δεν επηρεάζεται από την κύηση.Έχει παρατηρηθεί τόσο βελτίωση όσο και επιδεί−νωση της συστηματικής σκληροδερμίας. Φαίνεται ναυπάρχει αυξημένος κίνδυνος για προεκλαμψία, αρτη−ριακή υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια, αλλά η πο−ρεία της νόσου δεν μεταβάλλεται αισθητά και η έκβα−ση του εμβρύου είναι καλή (13).Η πέμφιγα ενδέχεται να επιδεινωθεί κυρίως στοπρώτο τρίμηνο. Ο ανοσοφθορισμός είναι απαραίτη−τος για τη διάκρισή της από το πεμφιγοειδές της κύ−ησης. Τα IgG αντισώματα μπορούν να διαπεράσουντον πλακούντα και να μεταδοθούν στο έμβρυο. Φυσα−λίδες που πιθανώς να εμφανιστούν κατά τον τοκετό,βαθμιαία υποχωρούν μερικές εβδομάδες αργότερα.Ωστόσο παρατηρείται αυξημένη νοσηρότητα και θνη−σιμότητα για το έμβρυο.Οι περισσότερες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτι−δα παρουσιάζουν ήπια βελτίωση των συμπτωμάτωντους κατά την κύηση, αλλά το 25% των περιπτώσεωνσυνεχίζουν να έχουν ενεργό νόσο ή επιδείνωση αυ−τής. Συνήθως η βελτίωση είναι παροδική, με υποτροπήμετά τον τοκετό, πιθανώς λόγω πτώσης του επιπέδουτων αντιφλεγμονωδών στεροειδών και αύξησης τηςπρολακτίνης. Η ρευματοειδής αρθρίτιδα δεν φαίνεταινα επηρεάζει την έκβαση του εμβρύου και οι γυναίκεςγενικά έχουν μια κύηση χωρίς επιπλοκές (14).Το 50% των ασθενών με δερματομυοσίτιδα–πο−λυμυοσίτιδα εμφανίζει παρόξυνση με μυϊκή αδυναμίακαι εξάνθημα δίκην ηλιοτροπίου που συχνά οδηγεί σεαυτόματες αποβολές ή στο θάνατο του νεογνού σεπάνω από τις μισές των περιπτώσεων (12).Η ψωρίαση γενικά βελτιώνεται κατά την κύηση,ωστόσο παρατηρείται η εμφάνιση ή επιδείνωση τηςψωριασικής αρθρίτιδας. Πίσσα, calcipotriol και τοπικάκορτικοστεροειδή είναι ασφαλή κατά την κύηση, ενώ ηκυκλοσπορίνη και τα βιολογικά φάρμακα μπορούν ναχρησιμοποιηθούν σε σοβαρές εξάρσεις.Η κύηση ενδέχεται να επιδεινώσει τις δερματικέςβλάβες της όψιμης δερματικής πορφυρίας. Τα νεο−

28Δερματοπάθειες της κύησηςγέννητα θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη νεογνικήπερίοδο και να γίνεται γενετικός έλεγχος (15).Σε περιπτώσεις πομφολυγώδους δερματοπάθειαςανθεκτικής στη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνεταιυπόψη στη διαφορική διάγνωση η εντεροπαθητικήδερματίτιδα που μπορεί να επιδεινωθεί κατά την κύη−ση λόγω πτώσης επιπέδου Zn (16).Η ακμή ενδέχεται να επιδεινωθεί λόγω της αυξημέ−νης λειτουργίας των σμηγματογόνων αδένων. Αντιμε−τωπίζεται με benzoyl peroxide, τοπικά αντιβιοτικά καιerythromycin από το στόμα. Τα τοπικά ρετινοειδή είναικατηγορίας C (16).Κατά την κύηση είναι πιθανή τόσο η βελτίωση όσοκαι η επιδείνωση της ατοπικής δερματίτιδας. Για τηθεραπεία της χρησιμοποιούνται τοπικά στεροειδή (τοασθενέστερο δυνατό) και αντι−ισταμινικά από το στό−μα στη χαμηλότερη δυνατή δόση ενώ τοπικά tacrolimusκαι pimecrolimus χορηγούνται μόνο αν το όφελος τηςεγκύου είναι μεγαλύτερο από τον εν δυνάμει κίνδυνογια το έμβρυο (17).Η χρόνια κνίδωση είναι πιθανό να επιδεινωθεί.Συνιστάται η αποφυγή προδιαθετικών παραγόντωνκαι η λήψη αντιισταμινικών. Τα συστηματικά στεροειδήχορηγούνται σε ανθεκτικές περιπτώσεις.Το Pseudoxanthoma Elasticum είναι σπάνια κληρο−νομική νόσος που χαρακτηρίζεται από εκφύλιση τουελαστικού ιστού. Οι αγγειακές επιπλοκές μπορούν ναεπιβαρυνθούν κατά τη διάρκεια της κύησης, με την αι−μορραγία πεπτικού να είναι η κύρια επιπλοκή. Έχουναναφερθεί επίσης επίσταξη, συμφορητική καρδιακή ανε−πάρκεια και αρρυθμίες. Φαίνεται να υπάρχει ελάχιστοςκίνδυνος για το έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης.Ασθενείς με Ehlers−Danlos Syndrome (EDS) τύπου ΙΙ(mitis) και Χ (fibronectin) τείνουν να έχουν ευνοϊκή έκβα−ση της κύησης, σε αντίθεση με τους τύπους Ι (gravis) καιIV (vascular) όπου παρατηρούνται επιπλοκές, όπως ηπρόπτωση ουροδόχου κύστης και μήτρας, αλλά και ημετά τον τοκετό αιμορραγία (μητρική αρτηρία ή άλλομεγάλο αιμοφόρο αγγείο). Οι ασθενείς χαρακτηρίζο−νται από κακή επούλωση τραυμάτων και η μητρικήθνησιμότητα είναι ψηλή, ως και 25% σε κάθε κύηση, σεEDS τύπου IV (16).Οι ακροχορδόνες (skin tags) εμφανίζονται στο πρό−σωπο, στον τράχηλο, την άνω προστερνική χώρα,κάτω από το στήθος στο δεύτερο μισό της κύησης.Γενικά υποχωρούν μετά την κύηση, διαφορετικά αφαι−ρούνται εύκολα με shaving. Το δείγμα θα πρέπει νααποστέλλεται για ιστολογικό έλεγχο.Οι μελανοκυτταρικοί σπίλοι γίνονται πιο σκουρό−χρωμοι και αυξάνονται σε μέγεθος κατά την κύηση,πιθανώς λόγω αύξησης της προγεστερόνης και τωνοιστρογόνων. Σπανιότερα εμφανίζεται ήπια κυτταρικήατυπία ιστολογικά (17). Γυναίκες με ιστορικό μελανώ−ματος δεν εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπήςτης νόσου ως αποτέλεσμα της κύησης (18).Ο HSV τύπου ΙΙ είναι συχνός και γενικά δεν ανα−ζωπυρώνεται κατά την κύηση. Η μετάδοση του ιού στονεογνό ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές νευρολογικέςεπιπλοκές ακόμα και το θάνατο. Ο κίνδυνος μετάδο−σης από τη μητέρα στο έμβρυο σε πρωτογενή λοίμωξηHSV τύπου ΙΙ είναι 50%, ενώ σε υποτροπιάζουσα λοί−μωξη 5%. Ο VZV μπορεί επίσης να επηρεάσει δυσμενώςτο νεογνό προκαλώντας σοβαρή λοίμωξη στο νεογνό,πνευμονία ή θάνατο στη μητέρα, ή συγγενές σύνδρο−μο ανεμευλογιάς σε περίπτωση λοίμωξης στο πρώτοτρίμηνο.Τα κονδυλώματα είναι πιθανό να μεγαλώσουνκατά τη διάρκεια της κύησης. Μερικές φορές ενδέχε−ται να εμφανιστεί δυσχέρεια κατά την ούρηση ή τοντοκετό λόγω μηχανικής πιέσεως εκ του όγκου τωνκονδυλωμάτων. Σπανιότερα, εμφανίζονται λαρυγγι−κά κονδυλώματα στα νεογνά, ωστόσο μερικές φορέςείναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή των παιδιώνοπότε και χρήζουν συχνής θεραπείας με laser για τηνπρόληψη της απόφραξης των αεραγωγών. Εξαιτίαςτης σπανιότητας του φαινομένου, δε συνιστάται και−σαρική τομή προς αποφυγή της μετάδοσης του ιού.Η κολπική καντιντίαση εμφανίζεται σε περισσότεροαπό το 60% των εγκύων. Η μετάδοση στο νεογνό απόμητέρες με κολπική καντιντίαση είναι >50%. Η κύησηκαι η λήψη αντισυλληπτικών μειώνουν τον πολλαπλα−σιασμό των Τ−λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα τη μει−ωμένη αντίσταση στη λοίμωξη από Candida. Θεραπευ−τικά χρησιμοποιούνται τοπικά polyene ή οι ιμιδαζόλες(δε συνιστώνται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης).Η από του στόματος θεραπεία με αντιμυκητιασικά δενσυνιστάται για τοπική νόσο στις εγκύους (19).ΕΙΔΙΚΕΣ ΔΕΡΜΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣΟι δερματοπάθειες κύησης διαχωρίζονται σε δυοκατηγορίες: 1. χωρίς κίνδυνο για το έμβρυο και 2. μεκίνδυνο για το έμβρυο (πίνακας 1).Οι δερματοπάθειες κύησης χωρίς κίνδυνο για τοέμβρυο περιλαμβάνουν τις κνησμώδεις, κνιδωτικέςβλατίδες και πλάκες της κύησης (πολύμορφο εξάνθη−μα κύησης, PUPPP), την κνήφη της κύησης (PP) και τηνκνησμώδη θυλακίτιδα της κύησης (PFP).Κνησμώδεις, Κνιδωτικές Βλατίδες και Πλάκες τηςΚύησης (PUPPP)Το πολύμορφο εξάνθημα της κύησης (PUPPP) είναιη συχνότερη δερματοπάθεια της κύησης (1:130−300) (21).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 29Εμφανίζεται γενικά στο τρίτο τρίμηνο της κύησης, σπα−νιότερα στο δεύτερο ή μετά τον τοκετό (22). Η νόσοςαπoδίδεται σε μια ανοσοαντίδραση σε προηγουμένωςμη αντιγονικά ερεθίσματα λόγω της κοιλιακής διάτα−σης, όπως διαφοροποιημένο κολλαγόνο και ελαστίνηή παρουσία εμβρυϊκού DNA στο μητρικό δέρμα (23).Αφορά σχεδόν απόκλειστικά την πρώτη κύηση. Εκδη−λώνεται με έντονα κνησμώδεις βλατίδες που συρρέ−ουν σε πλάκες, οι οποίες εμφανίζονται ξαφνικά στηνκοιλιά, με θέση έναρξης τις ραβδώσεις στο 50% τωνπεριπτώσεων, χωρίς περιομφαλική συμμετοχή (24). Τοεξάνθημα είναι πολύμορφο στην όψη (κνιδωτικό, φυ−σαλιδώδες, πορφυρικό, πολυκυκλικό ή δίκην στόχου)και γενικά επεκτείνεται στο θώρακα, τα εγγύς άκρααλλά σπάνια στην περιοχή πάνω από το στήθος, στιςπαλάμες και στα πέλματα. Ο κνησμός είναι έντονος,ξεκινά μαζί με το εξάνθημα που είναι γενικά ομοιόμορ−φο μορφολογικά σε κάθε ασθενή, ενώ δεν παρατηρού−νται εκδορές στο πάσχον δέρμα (1).Τα ευρήματα από τον εργαστηριακό και παθολογο−ανατομικό έλεγχο είναι μη ειδικά (παρακεράτωση, σπογ−γίωση) και ο άμεσος και έμμεσος ανοσοφθορισμός είναιαρνητικός (1). Η διάρκεια των συμπτωμάτων είναι μικρή,περίπου 6 εβδομάδες, ενώ έντονη συμπτωματολογίασπανίως επιμένει για περισσότερο από 1−2 εβδομάδες. Ηπρόγνωση της μητέρας και του νεογνού μένουν ανεπηρέ−αστες (1) (στη βιβλιογραφία υπάρχει μόνο μια αναφοράπου περιγράφει βλάβη του εμβρύου) (25) και οι υποτρο−πές σε επόμενες κυήσεις ή σε χρήση αντισυλληπτικώνδισκίων αποτελούν εξαίρεση στον κανόνα. (Εικόνα 3).Πίνακας 1. Ειδικές δερματοπάθειες της κύησηςΝόσος Εξάνθημα Κίνδυνος κύησης ΘεραπείαΚνιδωτικές βλατίδες και πλάκες που μπο−Πολύμορφορούν να εξελιχθούν σε φυσαλίδες και πομ−εξάνθημα τηςφόλυγες· το εξάνθημα ξεκινά από την κοιλιά,κύησηςσυχνά από τις ραβδώσεις και ενίοτε επε−Κανέναςκτείνεται στα άκρα· συνήθως το πρόσωποδεν προσβάλλεταιπεριπτώσειςΚνήφη τηςκύησηςΚνησμώδηςθυλακίτιδα τηςκύησηςΠεμφιγοειδέςτης κύησηςΧολόσταση τηςΚύησηςΦλυκταινώδηςψωρίαση τηςκύησηςΕρυθηματώδεις βλατίδες και οζίδια στιςεκτατικές επιφάνειες των άκρωνΕρυθηματώδεις θυλακικές βλατίδες καιστείρες φλύκταινες στον κορμό, μερικέςφορές γενικεύονταιΚνησμώδεις βλατίδες, πλάκες και πομφό−λυγες· αρχικά περιομφαλικά, μπορεί ναγενικευτεί· το πρόσωπο, η κεφαλή και οιβλεννογόνοι δεν προσβάλλονταιΕκδορές· μη ειδική κατανομή, ± ίκτεροςΕρυθηματώδεις πλάκες με ενδοεπιδερμιδι−κές φλύκταινες κυρίως στις μηρογενητικέςπτυχές και τη μασχαλιαία χώρα· μπορεί νααπλωθεί στον κορμό και τα άκρα· πρόσω−πο, χέρια και πόδια δεν επηρεάζονται· οιβλεννογόνοι είναι πιθανό να προσβληθούνΠληροφορίες από τις αναφορές 1, 26, 32, 49ΚανέναςΚανέναςΝεογνά με κνιδωτι−κές, φυσαλιδώδειςή πομφολυγώδειςβλάβες, πρόωρα ήλιποβαρή νεογνάΠρόωρος τοκετός,εμβρυϊκή δυσχέρειαή θάνατοςΑναφορές γιαμεγάλη εμβρυϊκήθνησιμότηταΑπό του στόματοςαντιισταμινικά, και το−πικά στεροειδή για τονκνησμό· συστηματικάστεροειδή σε βαρύτερεςΤοπικά στεροειδή καιαπό του στόματος αντι−ισταμινικάΤοπικά στεροειδή, benzo−yl peroxide ή narrow bandUVB phototherapyΑπό του στόματος αντι−ισταμινικά, και τοπικάστεροειδή σε ήπιες πε−ριπτώσεις· συστηματικάστεροειδή σε βαρύτερεςΑπό του στόματοςαντιισταμινικά σε ήπιεςκαταστάσεις· ursode−oxycholic acid σε βαριέςπεριπτώσειςΣυστηματικά στεροειδή·αντιβιοτικά σε δευτερο−γενείς λοιμώξεις

30Δερματοπάθειες της κύησηςΕικόνα 3. Κνησμώδεις, κνιδωτικές βλατίδες καιπλάκες της κύησης.Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τον έρπητα τηςκύησης, την κνησμώδη θυλακίτιδα της κύησης, την κνήφητης κύησης, τη δερματίτιδα εξ’επαφής, το φαρμακευτικόεξάνθημα, τα ιογενή εξανθήματα, τη ροδόχρου πιτυρί−αση και την απολεπιστική ή εκζεματοειδή δερματίτιδα.Τέλος, θα πρέπει να αποκλείεται η ψώρα.Η πάθηση αντιμετωπίζεται με τοπικά μαλακτικάκαι κορτικοστεροεϊδή και από του στόματος αντιιστα−μινικά, ενώ σοβαρότερα περιστατικά ίσως απαιτή−σουν συστηματικά στεροειδή και σε εξαιρετικές περι−πτώσεις πρόωρο τοκετό.Κνήφη της Κύησης (PP)Η κνήφη της κύησης εμφανίζεται με συχνότητα1:300−450 κυήσεις (26), συνήθως στο δεύτερο και στοτρίτο τρίμηνο και πιο σπάνια στο πρώτο. Χαρακτηρίζε−ται από κνησμώδεις βλατίδες με εκδορές ή αιμορραγικήεφελκίδα 5−10mm, κυρίως στις εκτατικές επιφάνειες καιλιγότερο συχνά στην κοιλιακή χώρα (1). Παρατηρούνταιεκζεματοειδείς βλάβες, ενώ μερικές φορές υπάρχουνφυσαλίδες, ποτέ όμως πομφόλυγες, Όταν εκδηλώνεταιη κνήφη της κύησης συνεχίζεται για την υπόλοιπη περί−οδο εγκυμοσύνης. Η αυτόματη ίαση μετά τον τοκετό εί−ναι δεδομένη, αλλά ορισμένες φορές ο κνησμός επιμένειως και τρεις μήνες αργότερα. Η πρόγνωση της μητέραςκαι του νεογνού δεν επηρεάζονται (1) (Εικόνα 4).Φαίνεται ότι γυναίκες με ατοπία και υψηλές τιμέςIgE έχουν προδιάθεση για τη νόσο (21). Ο βιοχημικόςέλεγχος είναι φυσιολογικός και από τον παθολογο−ανατομικό έλεγχο προκύπτει μια επιφανειακή χρόνιαφλεγμονώδης διήθηση. Ο άμεσος και ο έμμεσος ανοσο−φθορισμός είναι αρνητικοί (1). Υποτροπή σε επόμενεςκυήσεις είναι πιθανή.Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την ατοπικήδερματίτιδα (μερικές φορές η διάκριση είναι δύσκολη),τη χολόσταση της κύησης, την κνησμώδη θυλακίτιδατης κύησης, τη μικροβιακή θυλακίτιδα και σπανιότε−ρα τις κνησμώδεις, κνιδωτικές βλατίδες και πλάκεςτης κύησης. Η ψώρα, τα δήγματα αρθροπόδων καιτο φαρμακευτικό εξάνθημα θα πρέπει πάντοτε νααποκλείονται. Μέσης ισχύος τοπικά στεροειδή καιαντισταμινικά είναι οι θεραπευτικές επιλογές. Συστη−ματικά στεροειδή χορηγούνται μόνο σε πολύ έντονοκνησμό (1).Κνησμώδης Θυλακίτιδα της Κύησης (PFP)Η κνησμώδης θυλακίτιδα της κύησης εμφανίζεταιαπό τον τέταρτο ως τον ένατο μήνα της κύησης, μεσυχνότητα 1:3000 κυήσεις (28), αν και φαίνεται στηνπραγματικότητα ψηλότερη (λανθασμένες διαγνώσειςακμής και μικροβιακής θυλακίτιδας). Η κλινική εικόναμοιάζει με αυτή της ακμής και χαρακτηρίζεται απόγενικευμένες κνησμώδεις, ερυθηματώδεις, θυλακικέςβλατίδες που εντοπίζονται κυρίως στον κορμό, όμωςμερικές φορές με γενικευμένη κατανομή (1) (εικόνα 5).Εικόνα 4. Κνησμός της Κύησης.Εικόνα 5. Κνησμώδης Θυλακίτιδα της Κύησης.Ο βιοχημικός έλεγχος είναι φυσιολογικός, ιστοπα−θολογικά προκύπτει στείρα, αμικροβιακή θυλακίτιδακαι ο άμεσος ανοσοφθορισμός είναι αρνητικός (29).Συνήθως παρουσιάζει αυτόματη ίαση τις 2−3 πρώτεςεβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι υποτροπές σε επόμε−νες κυήσεις είναι ασυνήθεις. Η πρόγνωση της μητέραςκαι του εμβρύου δεν μεταβάλλονται (1).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 31Η ακμή (φαγέσωρες, συμμετοχή προσώπου, απου−σία κνησμού), η μικροβιακή θυλακίτιδα (ειδικές χρώ−σεις, καλλιέργειες), οι κνησμώδεις, κνιδωτικές βλατίδεςκαι πλάκες της κύησης (προτίμηση για τις ραβδώσεις,κνιδωτικό στοιχείο, που σπανίως χρειάζεται βιοψίαγια τη διαφοροδιάγνωση) η κνήφη της κύησης (μη θυ−λακικές βλάβες, κυρίως στα άκρα), το πεμφιγοειδέςτης κύησης (φυσαλιδώδεις βλάβες, βιοψία, άμεσοςανοσοφθορισμός) περιλαμβάνονται στη διαφορικήδιάγνωση. Η κνησμώδης θυλακίτιδα της κύησης εί−ναι γενικά ασυμπτωματική και δεν χρειάζεται αγω−γή. Όταν ο κνησμός είναι πιο έντονος, ασθενή τοπικάστεροειδή, benzoyl peroxide (1,28) και narrow band UVBphototherapy ανακουφίζουν την ασθενή (30), ενώ τοπι−κά αντιμυκητιασικά και τοπικά ή συστηματικά αντιβι−οτικά δε βελτιώνουν την κλινική εικόνα.Οι δερματοπάθειες κύησης με κίνδυνο για το έμβρυοπεριλαμβάνουν το πεμφιγοειδές –έρπητας της κύησης(PG), την χολόσταση της κύησης (CP) και τη φλυκται−νώδη ψωρίαση της κύησης (impetigo herpetiformis, PPP).Πεμφιγοειδές της Κύησης (PG)Το πεμφιγοειδές της κύησης εμφανίζεται στο δεύτε−ρο και κυρίως τρίτο τρίμηνο ή τη λοχεία, αν και μπορείνα εμφανιστεί νωρίτερα με συχνότητα 1:50.000−60.000κυήσεις (31,32). Πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ πλακού−ντα και δέρματος και γενετική προδιάθεση αποτελούναιτιολογικούς παράγοντες της νόσου. Συχνά εκδηλώ−νεται με πρόδρομα, συστηματικά συμπτώματα (αίσθη−μα κακουχίας, πυρετός, ρίγος, κεφαλαλγία, ναυτία),ενώ στο δέρμα παρουσιάζονται έντονα κνησμώδεις,ερυθηματώδεις δακτυλιοειδείς ή πολυκυκλικές πλάκεςμε έναρξη κυρίως περιομφαλικά (Εικόνα 6).Εικόνα 6. Πεμφιγοειδές της Κύησης.Φυσαλίδες ή πομφόλυγες αναπτύσσονται στην πε−ριφέρεια των πλακών ή de novo, επί υγιούς εδάφουςκαι είναι διατεταμένες με ορώδες περιεχόμενο. Χέριακαι πόδια αποτελούν συχνές εντοπίσεις αλλά οι πα−λάμες και τα πέλματα συνήθως δεν συμμετέχουν. Τοπρόσωπο και οι βλεννογόνοι προσβάλλονται σπάνια.Βασικό σύμπτωμα είναι ο κνησμός (1) (Εικόνα 7).Εικόνα 7. Πεμφιγοειδές της Κύησης.Ηωσινοφιλία (ο αριθμός των ηωσινοφίλων είναιπρογνωστικός δείκτης της νόσου) και ενδεχομένωςαυξημένα λευκώματα, ανοσοσφαιρίνες και ΤΚΕ προκύ−πτουν από τον εργαστηριακό έλεγχο. Η εύρεση αντι−θυρεοειδικών αντισωμάτων ίσως σχετίζεται με συνυ−πάρχουσα θυρεοειδοπάθεια (νόσο Graves) (33). Χαρα−κτηριστική είναι η ηωσινοφιλική διήθηση στο υγρό τωνπομφολύγων, στη σπογγιωτική επιδερμίδα και στοανώτερο χόριο από τη βιοψία, από την οποία, όμως,δεν μπορεί να γίνει διάκριση πεμφιγοειδούς της κύησηςκαι πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς (34). Η γραμμικήκαθήλωση του συμπληρώματος C3 κατά μήκος του χο−ριοεπιδερμιδικού συνδέσμου με τη δοκιμασία του άμε−σου ανοσοφθορισμού αποτελεί παθογνωμικό στοιχείοτης πάθησης. Η καθήλωση IgG αντισωμάτων απαντά−ται στο 25% των περιπτώσεων. Από την έναρξη τηςνόσου ο άμεσος ανοσοφθορισμός δεν μεταβάλλεται καιπαραμένει θετικός για μήνες ως χρόνια μετά την από−δρομή του νοσήματος (35), ενώ ο έμμεσος ανοσοφθορι−σμός συνήθως αποβαίνει αρνητικός. Σπάνια ο τίτλοςξεπερνά το 1/16 και δεν συσχετίζεται με την πρόγνωση,παρότι από μερικούς υποστηρίζεται ότι υψηλοί τίτλοισχετίζονται με σοβαρότερη πρόγνωση της νόσου (36).Ο τίτλος των κυκλοφορούντων αντισωμάτων μειώνε−ται και εξαφανίζεται στους πρώτους μήνες μετά τηνίαση. Η μέθοδος Western blot αποκαλύπτει στο 90%αντισώματα κλάσης IgG1 και IgG3 κατά της BP180 πρω−τεΐνης (BPAG2, ή αντιγόνο του πομφολυγώδους πεμφι−

32Δερματοπάθειες της κύησηςγοειδούς ή κολλαγόνο XVII) (34). Τα αντισώματα κατάτης BP230 δεν ανευρίσκονται συχνά (10%) και συνυ−πάρχουν με αυτά της BP180. Ο τίτλος της αντι−BP180μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης,εφόσον με τη μέθοδο ELISA χρησιμοποιηθούν αντισώ−ματα κατά του κλάσματος NC16A (37,38).Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται παθή−σεις που συσχετίζονται με την κύηση, όπως οι κνη−σμώδεις, κνιδωτικές βλατίδες και πλάκες της κύησης(άμεσος ανοσοφθορισμός αρνητικός), η κνήφη της κύ−ησης, το πομφολυγώδες πεμφιγοειδές (BP180, BP230,κλάση IgG4 αυτοαντισώματα) και η γραμμική IgA δερ−ματοπάθεια (γραμμική εναπόθεση IgA κατά μήκος τουδερμοεπιδερμικού συνδέσμου), η ερπητοειδής δερματί−τιδα (κοκκώδης εναπόθεση IgA κατά μήκος της χορι−οεπιδερμιδικής συμβολής), το πολύμορφο ερύθημα, ηδερματίτιδα εξ επαφής και τα δήγματα εντόμων. Ηπάθηση υποχωρεί συνήθως μέσα σε τρεις μήνες απότον τοκετό, αλλά στο περίπου 75% των περιπτώσεωνεμφανίζεται επιδείνωση κατά τον τοκετό ή αμέσωςμετά. Τα μεσοδιαστήματα των κυήσεων είναι ελεύθεραβλαβών, εκτός από λιγοστούς πομφούς που ενδέχε−ται να εμφανιστούν κατά την εμμηνορρυσία τις πρώ−τες εβδομάδες μετά τη λοχεία. Όταν η διάρκεια τωνβλαβών ξεπερνά τους 6 μήνες μετά τον τοκετό, τότε ηκατάσταση μεταπίπτει σε χρόνια. Το χρόνιο πεμφιγο−ειδές της κύησης σχετίζεται με τις πολλαπλές κυήσειςκαι το ιστορικό πεμφιγοειδούς της κύησης σε προ−ηγούμενες κυήσεις. Μετά τη χρήση αντισυλληπτικώνδισκίων ενδέχεται να υπάρξει επιδείνωση της νόσουσε γυναίκες με ιστορικό PG (32). Οι έγκυες πάσχουσεςαπό PG χρήζουν εντατικής παρακολούθησης. Οι ανο−σοσφαιρίνες μπορούν να περάσουν τον πλακούντακαι να προκαλέσουν παθήσεις στο έμβρυο. Έχει παρα−τηρηθεί γέννηση πρόωρων ή λιποβαρών νεογνών πουδεν μεταβάλλεται με τη χρήση συστηματικών στεροει−δών. Ωστόσο, δεν υπάρχει αύξηση της νοσηρότηταςκαι θνησιμότητας για το έμβρυο. Το 10% των νεογέν−νητων βρεφών μπορεί να εμφανίσει ήπιες δερματικέςαλλοιώσεις (κνιδωτικές, φυσαλιδώδεις, φλυκταινώδεις)οφειλόμενες σε μητρικά αντισώματα (34).Ήπια περιστατικά αντιμετωπίζονται με τοπικάστεροειδή και από του στόματος αντισταμινικά, ενώοι περισσότεροι ασθενείς χρήζουν πρεδνιζόνης απότο στόμα και ανταποκρίνονται σε 0.5mg/kg/ημέρα.Σπάνια οι δόσεις ξεπερνούν τα 80mg ανά ημέρα.Χολόσταση της Κύησης (CP)Πρόκειται για αναστρέψιμη μορφή χολόστασης μεσυχνότητα 1/1000−1500 που οφείλεται σε ορμονολογι−κούς, γενετικούς, περιβαλλοντικούς και διατροφικούςπαράγοντες. Είναι η δεύτερη αιτία ικτέρου σε εγκύ−ους μετά την ιογενή ηπατίτιδα. Ήπιες περιπτώσεις,χωρίς ίκτερο, αναφέρονταν στο παρελθόν ως prurigogravidarum. Εκδηλώνεται στο τρίτο τρίμηνο με ήπιο ή συ−νηθέστερα με έντονο κνησμό, που ξεκινά στο πρώτο καιδεύτερο τρίμηνο στο 10% και 25% των περιπτώσεωναντίστοιχα, αρχικά νυκτερινό, σε παλάμες και πέλματακαι σπανιότερα γενικευμένο. Ορισμένες φορές εμφανί−ζεται μετά από λοίμωξη ουροποιητικού. Συχνές είναι οιδευτερογενείς βλάβες (εκδορές), που εμφανίζονται 1−4εβδομάδες μετά την έναρξη του κνησμού με μη ειδικήκατανομή, ενώ οι πρωτογενείς βλάβες απουσιάζουν.Συστηματικά συμπτώματα όπως αίσθημα κόπωσης,ναυτία, έμετοι, ανορεξία μπορούν να συνοδεύουν τονκνησμό. Σκουρόχρωμα ούρα, ανοιχτόχρωμα κόπρανακαι ίκτερος αναφέρονται στο 20% των ασθενών (39)(Εικόνα χολόστασης της κύησης δίδεται στην εικόνα 8).Εικόνα 8. Χολόσταση της Κύησης.Παρατηρείται αύξηση ολικών χολικών οξέων (TBA),αν και τα ελαφρώς αυξημένα επίπεδα της τάξης των11μΜ, θεωρούνται φυσιολογικά σε προχωρημένη κύ−ηση σε υγιείς εγκύους. Οι Brites et al. ταυτοποίησαντα ακόλουθα χαρακτηριστικά για τη CP: TBA >11μΜ(φυσ/κες τιμές 4.6−8.7 μΜ), Cholic acid/chenodeoxycolicacid >1.5 (φυσ/κες τιμές 0.7−1.5), Cholic acid/TBA > 42%,Glycine conjugates/taurine conjugates 2μΜ (φυσ/κες τι−μές 0.6−1.5). Η ένταση του κνησμού και η βαρύτητα τηςνόσου γενικά σχετίζονται με τα επίπεδα των χολικώνοξέων (40). Παρατηρείται επίσης αύξηση των ηπατικώνενζύμων SGOT, SGPT, ALP. Ειδικότερα η αύξηση τηςALP δεν είναι χαρακτηριστικό υγιούς κύησης, όμως ητιμή της ανευρίσκεται αρκετά συχνά σε επίπεδα ανώ−τερα των φυσιολογικών τιμών, μειώνοντας την ευαι−σθησία της, 5’nυcleotidase, cholesterol, triglycerides. Η

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 33γ−Gt, η οποία είναι γενικά χαμηλή κατά τη διάρκειατης κύησης, είναι χαρακτηριστικώς φυσιολογική ή ελα−φρώς αυξημένη στη χολόσταση της κύησης. Η άμεσηχολερυθρίνη (conjugated bilirubin) είναι συνήθως υψη−λή, οι αλβουμίνες μπορεί να είναι ελαφρώς μειωμέ−νες, ενώ οι α και β−σφαιρίνες είναι αισθητά αυξημένες(40). Γίνεται εύκολα κατανοητό ότι ο ηπατικός έλεγχοςρουτίνας δεν είναι επαρκής για τη διάγνωση της χολό−στασης της κύησης, ενώ ούτε η βιοψία δέρματος βοηθάστη διάγνωση. Αν και γενικά δεν είναι απαραίτητη, ηβιοψία ήπατος αποκαλύπτει ενδοηπατική χολόστασημε διάταση των χολικού δικτύου και παρουσία χολο−χρωστικής στα κεντρολοβιδιακά ηπατοκύτταρα (39).Χαρακτηριστικό της χολόστασης της κύησης είναιη υποχώρηση των συμπτωμάτων και η ομαλοποίησητου βιοχημικού ελέγχου σε 2−4 εβδομάδες μετά τοντοκετό. Μερικές γυναίκες αναφέρουν υποτροπιάζου−σα χολόσταση της κύησης μετά από χρήση αντισυλλη−πτικών δισκίων. Το ποσοστό υποτροπής σε επόμενεςεγκυμοσύνες είναι 45−70%. Η πρόγνωση για τις μητέ−ρες είναι γενικά καλή, αλλά σε σοβαρές περιπτώσειςυπάρχει προδιάθεση για αιμορραγία μετά τον τοκε−τό λόγω έλλειψης βιταμίνης Κ. Γυναίκες που έχουννοσήσει από χολόσταση της κύησης έχουν την τάσηνα εμφανίζουν χολολιθίαση ή γενικότερα νόσο τωνχοληφόρων. Ο κίνδυνος για το έμβρυο περιλαμβάνειπρόωρο τοκετό, εμβρυϊκή δυσφορία και θάνατο τουεμβρύου λόγω οξείας ανοξίας του πλακούντα και πα−ρουσίας μηκωνίου στο αμνιακό υγρό (39).Η διαφορική διάγνωση με την κνήφη της κύησηςμπορεί να είναι δύσκολη (η παρουσία ερυθηματωδώνβλατίδων με εκδορές, χωρίς πρωτοπαθείς βλάβες,προσανατολίζει σε χολόσταση της κύησης). Άλλα αίτιαηπατικής απόφραξης και ίκτερου, όπως ιογενής και μηιογενής ηπατίτιδα, φάρμακα, ηπατοχολική απόφραξηκαι άλλα ηπατικά νοσήματα (π.χ. πρωτογενής χολικήκίρρωση), πρέπει να αποκλειστούν. Καταστάσεις όπωςυπερθυρεοειδισμός, αλλεργικές αντιδράσεις, αληθήςπολυκυτταραιμία, λέμφωμα, φθειρίαση και ψώραμπορούν να εκδηλωθούν με κνησμό στις εγκύους αλλάκαι στις μη εγκύους. Συνιστάται γενικά επαγρύπνησηγια το έμβρυο (εβδομαδιαίος έλεγχος του εμβρύουαπό την 34η εβδομάδα της κύησης) και εργαστηριακόςέλεγχος συνήθως από την 37η−38η εβδομάδα, αλλάστις βαριές περιπτώσεις, αμέσως μόλις υπάρχει έν−δειξη πνευμονικής ωρίμανσης του εμβρύου (41).Σε ήπιες περιπτώσεις χορηγούνται ήπια μαλα−κτικά και τοπικοί παράγοντες ελέγχου του κνησμού.Σπανίως οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε αντιιστα−μινικά, ενώ η UVB φωτοθεραπεία έχει ποικίλη απο−τελεσματικότητα. Η καταστολή των οιστρογόνων τουεμβρύου και του πλακούντα με δεξαμεθαζόνη έχειφανεί αποτελεσματική σε μελέτη 10 εγκύων (42), αλλάστη βιβλιογραφία υπάρχει μια περίπτωση όπου η χο−ρήγησή της επέφερε επιδείνωση στη χολόσταση τηςκύησης (43). Η cholestyramine (4gr 2−4 φορές/ημέρα) θαμπορούσε να βοηθήσει σε ήπιες περιπτώσεις, αλλά ηδράση της ξεκινά σε μερικές ημέρες από την έναρξήτης και κυρίως μπορεί να προκαλέσει διαταραχές τηςπήξης, ελαττώνοντας τη δράση της βιταμίνης K (43,44). Η χρήση ursodeoxycholic acid (UDCA) 450−1200mg/ημέρα, έχει ταχύτερη και μεγαλύτερης διάρκειας δρά−ση από την cholestyramine, ιδιαίτερα με τη σύγχρονηχορήγηση S−adenosylmethionine (45, 46). Είναι ασφαλέςκαι καλώς ανεκτό φάρμακο που υπερτερεί σε απο−τελεσματικότητα σε σχέση με τη δεξαμεθαζόνη ή τηνcholestyramine (46,47) και μπορεί να μειώσει τη εμβρυ−ική θνησιμότητα που σχετίζεται με τη χολόσταση τηςκύησης. Έχει αναφερθεί η χρήση πλασμαφαίρεσης σεβαρύ και ανθεκτικό σε άλλες θεραπείες περιστατικόξεκινώντας από την 32η εβδομάδα. Η θεραπεία ήτανκαλώς ανεκτή και οδήγησε σε βελτίωση της συμπτω−ματολογίας χωρίς όμως να βελτιώσει το βιοχημικόπροφίλ (48) (Εικόνα 8).Φλυκταινώδης Ψωρίαση της Κύησης (PPP)Η φλυκταινώδης ψωρίαση της κύησης είναι εξαι−ρετικά σπάνια και μπορεί να εμφανιστεί σε όλη τηδιάρκεια της εγκυμοσύνης, κυρίως όμως στο τρίτο τρί−μηνο και κατά την περίοδο της λοχείας ή σε μη εγκύ−ους οι οποίες λαμβάνουν αντισυλληπτικά δισκία (2).Αν και θεωρείται σπάνια παραλλαγή της φλυκταινώ−δους ψωρίασης, η απουσία οικογενειακού ή ατομικούιστορικού, η απότομη υποχώρηση της συμπτωματο−λογίας μετά τον τοκετό και η τάση για υποτροπή σεεπόμενες εγκυμοσύνες, διακρίνουν αυτή τη νοσολογικήοντότητα από τη γενικευμένη φλυκταινώδη ψωρίαση.Επιπλέον, παράγοντες που επιβαρύνουν τις εξάρσειςτης γενικευμένης φλυκταινώδους ψωρίασης, όπωςλοίμωξη, φάρμακα, ή ξαφνική διακοπή των συστημα−τικών στεροειδών, απουσιάζουν πρακτικά σε όλες τιςασθενείς με PPP (1,49). Η αιτιολογία της είναι άγνωστηκαι πιθανώς συνδέεται με ορμονολογικές μεταβολές.Οι ασθενείς έχουν όψη πασχόντων (κακουχία, πυρε−τός, ρίγος, διάρροια, έμετοι, αρθραλγίες, λεμφαδενο−πάθεια), ενώ ο κνησμός γενικά απουσιάζει. Σπανίωςπαρουσιάζονται τετανία, παραλήρημα και σπασμοίεπί σοβαρής υπασβεσταιμίας. Οι δερματικές βλάβες

34Δερματοπάθειες της κύησηςεμφανίζονται οξέως, αρχικά στις καμπτικές επιφάνει−ες, ως μεγάλες ερυθηματώδεις πλάκες (μηρογενητικέςπτυχές, μασχαλιαία χώρα) στις οποίες εμφανίζονταιενδοεπιδερμιδικές φλύκταινες σε ομάδες (Εικόνα 9).Εικόνα 9. Φλυκταινώδης ψωρίαση της κύησης.Η νόσος επεκτείνεται προς την περιφέρεια και με−ρικές φορές γενικεύεται. Υπονύχιες βλάβες μπορούννα επιφέρουν ονυχόλυση, ενώ η συμμετοχή των βλεν−νογόνων οδηγεί σε επώδυνες εκδορές (1). Λευκοκυττά−ρωση, ουδετεροφιλία, υψηλή ΤΚΕ, σιδηροπενική αναιμίαχαρακτηρίζουν την πάθηση, ενώ λιγότερο συχνές είναιη πτώση των επιπέδων ασβεστίου και βιταμίνης D,λόγω υποπαραθυρεοειδισμού και η υπολευκωματιναι−μία.Η ιστολογική εικόνα μιμείται τη γενικευμένη φλυ−κταινώδη ψωρίαση (φλεγμονώδης διήθηση λεμφο−κυττάρων, σπογγίωση). Η παρουσία ουδετεροφίλωνπροκαλεί τις φλύκταινες, που γρήγορα γίνονται μα−κροσκοπικές, ενώ παρατηρείται ακάνθωση με επιπέ−δωση rete ridges, παρακεράτωση και φλύκταινες λόγωαυξημένου turnover της επιδερμίδας). Ο άμεσος ανοσο−φθορισμός είναι αρνητικός (1).Η συμπτωματολογία εξελίσσεται κατά τη διάρκειατης κύησης και υποχωρεί τυπικά μετά τον τοκετό.Ενδέχεται να υποτροπιάσει σε επόμενες κυήσεις, οιοποίες χαρακτηρίζονται από πρωιμότερη έναρ−ξη και πιο βαριά κλινική εικόνα (1). Αρκετές αναφο−ρές κάνουν λόγο για έξαρση της συμπτωματολογίαςκατά την εμμηνορρυσία, στους επόμενους μήνες μετάτον τοκετό (50). Μεγαλύτερη έκταση της νόσου γενι−κά σημαίνει χειρότερη πρόγνωση. Υπασβεσταιμία καιβακτηριακή σήψη μπορούν να επιφέρουν απειλητικέςκαταστάσεις για τη ζωή. Οι ασθενείς με φλυκταινώδηψωρίαση της κύησης χρήζουν στενής παρακολούθησηςκατά την κύηση. Η καρδιακή και νεφρική λειτουργίατης εγκύου ενδέχεται να επιδεινωθούν με την εξέλιξητης νόσου. Η νοσηρότητα του εμβρύου είναι αυξημέ−νη, αλλά σπάνια παρατηρείται θάνατος, λόγω ανε−πάρκειας του πλακούντα. Ο έλεγχος της καρδιακήςλειτουργίας του εμβρύου μπορεί να φανερώσει επι−βράδυνση του καρδιακού ρυθμού, που είναι ένδειξηυποξαιμίας (51).Φλυκταινώδες φαρμακευτικό εξάνθημα, πεμφιγοει−δές της κύησης, κοινή πέμφιγα, ερπητοειδής δερματίτι−δα και φλυκταινώδες εξάνθημα σε φλεγμονώδη νόσοτου εντέρου (IBD) περιλαμβάνονται στη διαφορικήδιάγνωση της φλυκταινώδους ψωρίασης της κύησης.Πάντοτε θα πρέπει να αποκλείεται η ψώρα.Θεραπευτικά, η διόρθωση του ισοζυγίου ύδατοςκαι ηλεκτρολυτών, η χρήση κορτικοστεροειδών (15−30mgπρεδνιζόνης, 50−80mg σε βαρύτερες περιπτώσεις) καιαντιβιοτικών, σε περίπτωση συνυπάρχουσας λοίμωξης,είναι αρκετά για να ελέγξουν τη νόσο (1). Η μητρική θνη−σιμότητα στις μέρες μας είναι χαμηλή. Τοπική θεραπείαμε στεροειδή σπανίως είναι αρκετή ως μονοθεραπεία.Σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη θεραπεία με υψηλέςδόσεις στεροειδών, έχει χρησιμοποιηθεί κυκλο−σπορίνη(κατηγορία C) 5−10mg/kg με επιτυχή αποτελέσματα (52).Μετά τον τοκετό μπορούv να χρησιμοποιηθούν φω−τοθεραπεία με/ή ρετινοειδή από το στόμα, clofazimine,methotrexate, sulfapyridin, sulfones.Συμπερασματικά, οι δερματικές μεταβολές της κύ−ησης είναι συνήθεις και ποικίλες. Η αύξηση του μεγέ−θους των βλαβών δεν θα πρέπει να είναι λόγος ανη−συχίας. Ασθενείς με σημαντικές αλλαγές στο δέρμα,αλλαγές σε μελαχρωματικές βλάβες, κνησμό που δενανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή ή φυσαλιδώ−δες−πομφολυγώδες εξάνθημα χρήζουν δερματολογι−κής εκτίμησης.ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Kroumpousos G, Cohen LM: Dermatoses of preg−nancy. J Am Acad Dermatol. 2001;45:1−19.2. Vaughan−Jones S, Munro Black M: Pregnancy der−matoses. J Am Acad Dermatol. 1999;40(2 Pt 1):233−241.3. Kligman AM, Willis I: A new formula for depigme−ntating human skin. Arch Dermatol. 1975;111:40−148.4. Torok HM, Jones T, Rich P et al: Hydroquinone 4%,tretinoin 0.01%: a safe efficatious 12−month treat−ment of melasma. Cutis 2005;75:57−62.5. Martin AG, Leal−Khouri S: Physiologic skin chang−es associated with pregnancy. Int J Dermatol1992;31:375−378.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 356. Elling SV, Powell FC: Physiological changes in theskin during pregnancy. Clin Dermatol 1997;15−35.7. Muzafar F, Hussain I, Haroon TS: Physiologic skinchanges during pregnancy: A study of 140 cases IntJ Dermatol 1998;77:429−431.8. Headington JT: Telogen effluvium. New conceptsand review. Arch Dermatol 1993;129:356−363.9. E vans, Arthur T, eds Manual of obstetrics. LippincottWilliams & Wilkins, 2007;459−470.10. Faussett MB, Branch DW: Autoimmunity and preg−nancy loss. Semin Reprod Med. 2000;8:379−392.11. Schachner L, Hansen R, eds Pediatric dermatol. StLouis: Elsevier, 2003;566−578.12. Sairam S, Costeloe K, Thilaganathan B: Prospec−tive risk of stillbirth in multiple−gestation pregnan−cies: a population−based analysis. Obstet Gynecol.2002;100:638−641.13. Karlen JR, Cook WA: Renal scleroderma and preg−nancy. Obstet Gynecol. 1974;44:349−354.14. Xu B, Pekkanen J Jarvelin MR: Obstetric com−plications and asthma in childhood. J Asthma.2000;37:589−594.15. Loret de Mola JR, Muis KL, Duchon MA: Porphyriacutanea tarda and pregnancy. Obstet Gynecol Surv.1996;51:493−497.16. Winton GB. Skin diseases aggravated by pregnancy.J Am Acad Dermatol. 1989;20:1−13.17. Borden EC: Melanoma and pregnancy. Semin On−col. 2000;27:654−656.18. Driscoll MS, Jorgensen CM, Grant−Kels JM: Doespregnancy influence the prognosis of malignantmelanoma? J Am Acad Dermatol. 1993;29:619−630.19. Cline M, Bailey−Dorton C, Cayelli M. Maternal in−fections: diagnosis and management. Prim Care.2000;27:13−33.20. Aronson IK, Bond S, Fiedler VC et al: Pruritic urti−carial papules and plaques of pregnancy: clinicaland immuno−pathologic observations in 57 pa−tients. J Am Acad Dermatol. 1998;39:933−939.21. Buccolo LS, Viera AJ: Pruritic urticarial papules andplaques of pregnancy presenting in the postpartumperiod. J Reprod Med. 2005;50:61−63.22. Vaughan Jones SA, Hern S, Nelson−Piercy C et al: AProspective study of 200 women with dermatosesof pregnancy correlating clinical findings with hor−monal and immunopathological profiles. Br J Der−matol 1999;141:71−81.23. Aractingi S, Berkane N, Bertheau P et al: Fetal DNAin skin of polymorphic eruptions of pregnancy.Lancet 1998; 352:1898−1901.24. Aronson IK, Bond S, Fielder VC et al: Pruritic urti−carial papules and plaques of pregnancy: clinicaland immuno−pathologic observations in 57 patients[Published correction appears in J Am Acad Derma−tol 1999;40:611]. J Am Acad Dermatol 1998;39:933−939.25. Uhlin SR: Pruritic urticarial papules and plaques ofpregnancy: Involvement of mother and infant. ArchDermatol 1981; 117:238−239.26. Kroumpouzos G, Cohen LM: Specific dermatoses ofpregnancy: An evidence−based systematic review.Am J Obstet Gynecol 2003;188:1083−1092.27. Roger D, Vaillant L, Fignon A et al: Specific pruriticdisease of pregnancy. A prospective study of 3192pregnant women. Arch Dermatol 1994;130:734−739.28. Kroumpouzos G, Cohen LM: Pruritic folliculitis ofpregnancy. J Am Acad Dermatol 2000;43:132−134.29. Holmes RC, Black MM: The specific dermatoses ofpregnancy. J Am Acad Dermatol 1983;8:405−412.30. Reed J, George S: Pruritic folliculitis of pregnancytreated with narrowband (TL−01) ultraviolet B pho−totherapy [letter]. Br J Dermatol 1999;141:177−179.31. Lin MS, Arteaga LA, Diaz LA: Herpes gestationis.Clin Dermatol. 2001 Nov−Dec;19(6):697−702.32. Shornick JK, Bangert JL, Freeman RG et al: Herpesgestationis: clinical and histologic features of 28cases. J Am Acad Dermatol 1983;8:214−224.33. Holmes RC, Black MM, Jureca W: Clues to the ae−tiology and pathogenesis of herpes gestationis. Br JDermatol 1983;109:131−139.34. Shimanovic I, Brocker EB, Zillikens D: Pemphigoidgestationis: new insights into pathogenesis lead tonovel diagnostic tools. BJOG 2002;109:970−97635. Morrison LH, Labib RS, Zone JJ, Anhalt GJ: Herpesgestationis antibodies recognize a 180−kD humanepidermal antigen. J Clin Invest, 1988;81:2023−2026.36. Lawley TJ, Stringl G, Kaltz SI: Fetal and maternalrisk factors in herpes gestationis. Arch Dermatol1978;114: 552−555.37. Jordon Re, Heine KG, Tappeimer G et al: The im−munopathology of herpes gestionalis. Immunofluore−scence studies and characterization of the HG−fac−tor. J Clin Invest, 1976;57:1426−1431.38. Labib RS, Anhalt GJ, Patel HP, Mutasim DF, Diaz LA:Molecular heterogeneity of the bullous pemphigoidantigens as detected by immunoblotting. J Immunol1986;136:1231−1235.

36Δερματοπάθειες της κύησης39. Lammert F, Marschall HU, Glantz A et al: Intrahe−patic cholestasis of pregnancy: Molecular patho−genesis, diagnosis and management. J Hepatol2000;33:1012−1021.40. Brites D, Rodrigues CM, Van−Zeller H et al: Rele−vance of serum bile acid profile in the diagnosis ofintrahepatic cholestasis of pregnancy in a high inci−dence area: Portugal. Eur J Obstet Gynecol ReprodBiol 1998;80:31−38.41. Seppo H, Pertti K: Pregnancy outcome with intra−hepatic cholestasis. Obstet Gynecol. 1999; 94:189−193.42. Hirvioja ML, Tuimala R, Vuori J: The treatmentof intrahepatic cholestasis of pregnancy by dexa−methasone. Br J Obstet Gynecol 1992;99:109−111.43. Kretowicz E, McIntyre HD: Intrahepatic cholestasisof pregnancy, worsening after dexamethasone. JObstet Gynaecol 1994;34:211−214.44. Rampone A, Rampone B, Tirabasso S et al: Pru−rigo gestationis. J Eur Acad Dermatol Venereol2002;16:425−426.45. Kroumpouzos G: Intrahepatic cholestasis of preg−nancy: What’s new [editorial]. J Eur Acad DermatolVenereol 2002;16:316−318.46. Glantz A, Marschall HU, Lammert F et al: Intrahe−patic cholestasis of pregnancy: A randomized con−trolled trial comparing dexamethasone and urso−deoxycholic acid. Hepatology 2005;42:1399−1405.47. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L: Efficacy andsafety of ursodeo−xycholic acid versus cholesty−ramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy.Gastroenterology 2005;129:894−901.48. Warren JE, Blaylock RC, Silver RM: Plasmapher−esis for the treatment of intrahepatic cholestasis ofpregnancy refractory to medical treatment. Am JObstet Gynecol 2005;192:2088−2089.49. Lotem M, Katzenelson V, Rotem A et al: Impetigoherpetiformis: A variant of pustular psoriasis or a sepa−rate entity. J Am Acad Dermatol 1989;20:338−341.50. Chaidemenos G, Lefaki I, Tsakiri A et al: Impetigoherpetiformis: menstrual exacerbations for 7 yearspostpartum. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:466−469.51. Heymann WR: Dermatoses of pregnancy update. JAm Acad Dermatol 2005;52:888−889.52. I mai N, Watanabe R, Fujiwara H et al: Success−ful treatment of impetigo herpetiformis with oralcyclosporine during pregnancy. Arch Dermatol2002;138:128−129.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΕπαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεσησε εισπνεόμενες ουσίες επάγουσες αυξημένο κίνδυνογια καρκίνωμα πνεύμοναΔρ. Μ Μ ΒασλαματζήςΔιευθυντής ΕΣΥ, Προσωρινός Προϊστάμενος Ογκολογικού Τμήματος Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός»SUMMARYVASLAMATZIS M M. Occupational and non−occupational exposure in inhaled factors high risk for lung cancer.Lung cancer is the most common cause of cancer death throughout the world. In U.S. will cause an estimated 162.000deaths during 2008, in comparison with 121.000 deaths from, totally, colorectal, breast, and prostate cancer. The relationonly between occupational and non−occupational exposure in inhaled high risk factors and lung cancer, will reviewed inthis paper. The exposure to tobacco smoking is the main risk factor. However, not all lung cancer is smoking related. Twoto 10 percent of lung cancer cases occur in never smokers, with women more commonly affected than men. Additionalrisk factors for lung cancer include exposure to asbestos, haloethers, polycyclic aromatic hydrocarbons, nickel, and arse−nic. Interest has also focused on the potential roles of exposure to environmental tobacco smoke (ie, passive “smoking”)and to radon. The link between smoking and lung cancer was first suggested by Adler in 1912. Nowadays the inhalationof smoke, from cigarette, cigars and pipes, is estimated to be responsible for approximately 87 percent of cases of lungcancer, including 90 percent of cases in men and 79 percent of cases in women. Bronchogenic carcinoma is undoubtedlythe most preventable of the common forms of cancer because of the indisputable link between cigarette smoking andrisk of lung cancer. The relative risk increases with both the number of cigarettes smoked per day as well as the lifetimeduration of smoking, while additional factors include: a) age at onset of smoking, b) degree of inhalation, c) tar and nicotinecontent of the cigarettes and d) use of unfiltered cigarettes. According to large cohort and case−control studies, smokingcessation clearly decreases the risk of lung cancer among former smokers compared with current smokers from 20% to90%, depending upon the duration of abstinence. Many epidemiologic studies have shown that nonsmokers exposed toenvironmental tobacco smoke (passive smokers) demonstrate an increased risk of lung cancer depending on the cumula−tive exposures and the intensity of exposure. It seems that the risk for the development of lung cancer in response toenvironmental tobacco smoke may be influenced by genetics. Users of marijuana and cocaine are probably at increasedrisk for lung cancer, although the magnitude of risk has not been well quantified. Numerous occupational and environ−mental inhaled factors increase the risk of lung cancer. The best known factors are asbestos and radon; other exposuresinclude arsenic, bis−chloromethyl ether, chromium, formaldehyde, polycyclic aromatic hydrocarbons, hard metaldust, and vinyl chloride. Many of these factors act synergistically with tobacco smoke to produce lung cancer, and arealso independent risk factors in nonsmokers. Νοsokomiaka Chronika, 72, 37−42, 2010.Key words: lung cancer, inhaled factors, smoking, marijuana, cocaine, asbestos, radon; arsenic, bis−chloromethyl ether,chromium, formaldehyde, polycyclic aromatic hydrocarbons, hard metal dust, vinyl chloride.ΠΕΡΙΛΗΨΗΤο καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί την συνηθέστερη αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλάσματα, παγκοσμίως.Στις Η.Π.Α. εκτιμάται ότι από την νόσο πέθαναν το 2008, 162.000 άτομα, σε σύγκριση με 121.000 θανάτους το ίδιο διά−στημα συνολικά από τα καρκινώματα κόλου, μαστού και προστάτου. Στην παρούσα ανασκόπηση θα παρουσιασθείη συσχέτιση μόνον, υψηλού κινδύνου εισπνεομένων παραγόντων, στον κοινωνικό ή εργασιακό χώρο των ατόμων,

38Επαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεση σε εισπνεόμενες ουσίες επάγουσες αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμοναγια ανάπτυξη καρκινώματος πνεύμονα. Η άμεση έκθεση στον καπνό αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου.Περίπου 2%−10% των καρκινωμάτων του πνεύμονα δεν σχετίζονται με το κάπνισμα. Έκθεση σε αμίαντο, ραδώνιο,haloethers, πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, νικέλιο και αρσενικό ενοχοποιείται για ανάπτυξη τηςνόσου. Πολύ σημαντικός ενοχοποιούμενος παράγων για ανάπτυξη καρκινώματος πνεύμονα είναι η παθητική έκθεσηατόμων στον καπνό. Η σύνδεση μεταξύ καπνίσματος και καρκινώματος πνεύμονα, περιεγράφη για πρώτη φορά,από τον Adler το 1912. Σήμερα η εισπνοή καπνού τσιγάρων, πούρων και πίπας εκτιμάται ότι είναι υπεύθυνη για,περίπου, το 87% του συνόλου των καρκινωμάτων πνεύμονα, το 90% στους άνδρες και 79% στις γυναίκες. Υπό τηνέννοια αυτή το βρογχογενές καρκίνωμα συνιστά την πλέον προβλέψιμη μορφή εξ όλων των κακοήθων νεοπλασιών,δεδομένης της αναμφισβήτητης σχέσεως καπνίσματος και νόσου. Η σύνδεση καπνού και καρκινώματος πνεύμονασχετίζεται με τον αριθμό των καταναλισκώμενων τσιγάρων ημερησίως, την διάρκεια χρήσεως του καπνού και: α)την ηλικία ενάρξεως της συνηθείας, β) τον βαθμό εισπνοής του καπνού, γ) την περιεκτικότητα των τσιγάρων σεπίσσα και νικοτίνη και δ) την χρήση άφιλτρων τσιγάρων. Σύμφωνα με μεγάλες πληθυσμιακές και δομημένες μελέτεςη διακοπή του καπνίσματος μειώνει τον κίνδυνο καρκινώματος πνεύμονα στους πρώην καπνιστές κατά 20% − 90%.Η μείωση συναρτάται με το χρονικό διάστημα διακοπής του καπνίσματος. Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έδειξαναυξημένο κίνδυνο της νόσου σε μη καπνιστές, αλλά εκτιθέμενους σε καπνό στον εργασιακό και κοινωνικό τους χώρο(παθητικοί καπνιστές). Η συνολική έκθεση στον καπνό και η διάρκειά της συσχετίζονται με τον κίνδυνο αναπτύξεωςτης νόσου, ενώ γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν τον κίνδυνο αυτό. Οι χρήστες marijuana και cocaine εμφανίζουναυξημένο κίνδυνο για βρογχογενή καρκινώματα. Στην ομάδα αυτή ο ακριβής κίνδυνος των ουσιών δεν μπορεί ναυπολογισθεί, κυρίως διότι συνηθέστατα, οι χρήστες των ουσιών αυτών, είναι και καπνιστές. Η εισπνοή πολλών ου−σιών στον εργασιακό και περιβαλλοντικό χώρο αυξάνουν τον κίνδυνο της νόσου. Οι πλέον γνωστές από τις ουσίεςαυτές είναι ο αμίαντος, το ραδόνιο, το αρσενικό, ο bis−chloromethyl αιθέρας, το χρώμιο, η φορμαλδεΰδη, οιπολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, η σκόνη από την επεξεργασία βαρέων μετάλλων και το βινυ−λοχλωρίδιο. Όπως εξηγείται στην παρούσα ανασκόπηση, η συνέργεια των παραγόντων αυτών με το κάπνισμα,αυξάνει τον κίνδυνο εμφανίσεως της νόσου. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 37−42, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνος πνεύμονα, εισπνεόμενες ουσίες, κάπνισμα, μαριχουάνα, αμίαντος, ραδόνιο, αρσε−νικό, ο bis−chloromethyl αιθέρας, χρώμιο, φορμαλδεΰδη, πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, σκόνη απότην επεξεργασία βαρέων μετάλλων, το βινυλοχλωρίδιο.ΕΝΟΧΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΦΑΝΙΣΕΩΣ ΚΑΡ−ΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑΣτην κατηγορία αυτή περιλαμβάνεται κυρίως τοκάπνισμα (τσιγάρων, πίπας, πούρων) και δευτερευ−όντως ένας αρκετά μεγάλος κατάλογος ουσιών, ταοποία θα αναπτυχθούν δια βραχέων, στην συνέχεια.Το κάπνισμα αποτελεί το κυριότερο αίτιο θανά−του από καρκινώματα πνεύμονα, με 162000 θανάτουςστις Η.Π.Α. το 2008 (1), έναντι 121000 θανάτων από τακαρκινώματα μαστού, παχέος εντέρου−ορθού και προ−στάτου. Στις Η.Π.Α. τα ποσοστά των θανάτων απόκαρκίνωμα πνεύμονα αντιπροσωπεύουν το 31% και το27% του συνολικού ποσοστού θανάτων από καρκινώ−ματα σε άνδρες και γυναίκες αντιστοίχως. Στην Ευρώ−πη υπολογίζεται ότι 375000 άτομα πεθαίνουν από τηννόσο κάθε χρόνο. Η ιδιαιτερότητα του καρκινώματοςτου πνεύμονα συνίσταται στην απόδειξη ευθείας συ−σχετίσεως, στις περισσότερες περιπτώσεις, της νόσουμε το κάπνισμα. Στην τελευταία 10ετία τουλάχιστον,φαίνεται ότι η συχνότητα διαγνώσεων της νόσου στιςαναπτυγμένες χώρες μειώνεται γενικώς και μετα−ξύ των ανδρών και αυξάνει στις γυναίκες και αυτόπιθανότατα σχετίζεται με τις καπνιστικές συνήθειεςτων πληθυσμών. Υπολογίζεται ότι ο σχετικός κίνδυνοςκαρκινώματος του πνεύμονα στην διάρκεια της ζωήςκαπνιστών επί μακρόν, είναι 10−30 φορές μεγαλύτεροςσε σχέση με μη καπνιστές. Ο κίνδυνος εμφανίσεως τηςνόσου μειώνεται κατ’ αναλογία με τα χρόνια διακο−πής της έξεως, μολονότι δεν εξισούται ποτέ με τοναντίστοιχο κίνδυνο όσων δεν είχαν ποτέ καπνίσει καιφαίνεται ότι εξακολουθεί να υπάρχει και μετά πάροδο40 ετών από της διακοπής της συνήθειας. Αναλύσειςαπό το M.D. Anderson Cancer Center και τα συνδεδεμέ−να Νοσοκομεία με το Harvard έδειξαν ότι περισσότεροιαπό το 50% των νοσηλευόμενων ασθενών με καρκί−νωμα πνεύμονα είναι πρώην καπνιστές. Το γεγονόςαυτό δείχνει την σημασία της εντάξεως της ομάδαςτων πρώην καπνιστών σε προγράμματα screening γιαδιάγνωση καρκινώματος πνεύμονα σε αρχικά στάδιαή μελέτες χημειοπροφυλάξεως. Ο εξατομικευμένος κίν−δυνος καρκινώματος πνεύμονα εξαρτάται από τον

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 39αριθμό των τσιγάρων τα οποία καταναλώνει το άτο−μο. Υπολογίζεται ότι άτομο 35 ετών έχει πιθανότητα9% να πεθάνει από την νόσο εφόσον καπνίζει < 25τσιγάρα ημερησίως. Η πιθανότητα διπλασιάζεται σεκαπνιστή με τα ίδια δεδομένα, ο οποίος καπνίζει > 25τσιγάρα ημερησίως (2, 3, 4, 5).Εντούτοις όλα τα καρκινώματα πνεύμονα δεν σχε−τίζονται με το κάπνισμα. Υπολογίζεται ότι ποσοστό2%−10% της νόσου δεν αφορά σε ενεργητικούς καπνι−στές και η ομάδα αυτή συνίσταται κυρίως από γυναί−κες. Στην συγκεκριμένη ομάδα των ασθενών ενοχο−ποιούνται άλλοι παράγοντες κινδύνου για την νόσομεταξύ των οποίων το παθητικό κάπνισμα και διά−φορα αίτια εκτός του καπνίσματος, ορισμένα από ταοποία, σχετιζόμενα με, επαγγελματική ή μη, έκθεση σεεισπνεόμενες ουσίες θα εκτεθούν κατωτέρω.Δεδομένου ότι μόνον το 10−15% των καπνιστώναναπτύσσουν καρκίνωμα πνεύμονα οι γενετικοί πα−ράγοντες αποκτούν τελευταία σημαντικό ενδιαφέρονως ουσιαστικοί καθοριστές του κινδύνου για εμφάνισητης νόσου. Γενετικοί παράγοντες φαίνεται ότι μπορείνα αυξήσουν την ευαισθησία χρόνιων χρηστών καπνούστην ανάπτυξη της νόσου, ενώ εκτιμάται, ότι διατρο−φικοί παράγοντες πιθανόν μεταβάλλουν τα ποσοστάκινδύνου. Αρκετές μελέτες έδειξαν αυξημένο κίνδυνοεμφανίσεως καρκινώματος πνεύμονα σε μονοωγενείςδιδύμους, εφόσον ο ένας αναπτύξει την νόσο. Στις πε−ρισσότερες σχετικές μελέτες η σχέση εξακολουθούσε ναυφίσταται και μετά τον καθορισμό του βαθμού ενοχήςτων περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι περισσότερεςσχετικές μελέτες εστιάζουν στην εμπλοκή του κυττο−χρώματος Ρ−450 και του γονιδίου p53. Εκτιμάται ότι στοάμεσο μέλλον θα γίνεται δυνατός ο καθορισμός τουεξατομικευμένου κινδύνου αναπτύξεως καρκινώματοςτου πνεύμονα με ταυτοποίηση γενετικών παραγόντων.Εντούτοις φαίνεται ότι ο καλύτερος τρόπος γιαπρόληψη αναπτύξεως καρκινώματος του πνεύμονα,είναι η διακοπή ή η αποφυγή ενάρξεως του καπνίσμα−τος (4, 5, 6, 7).ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑΠαγκοσμίως το κάπνισμα συνιστά καθ’ υπολογι−σμούς, ότι ευθύνεται για το 87% του συνόλου τωνπεριπτώσεων καρκινώματος πνεύμονα, 90% στουςάνδρες και 79% στις γυναίκες. Τα ποσοστά ποικίλ−λουν και εξαρτώνται από τις ομάδες των ιστολογικώνυποτύπων, οι οποίες συνιστούν τον υπό εξέταση πλη−θυσμό. Η ολιγότερο στενή σχέση καπνίσματος με ιστο−λογικό υπότυπο καρκινώματος πνεύμονα αφορά στοαδενοκαρκίνωμα και η στενότερη στο μικροκυτταρικόκαρκίνωμα του πνεύμονα: Από τους 100 πάσχοντεςαπό τον συγκεκριμένο ιστολογικό υπότυπο, οι 97−99είναι βαρείς καπνιστές. Σήμερα, το βρογχογενές καρ−κίνωμα συνιστά στον χώρο της Κλινικής Ογκολογίαςτην νόσο, με την ισχυρότερη και πειστικότερη σύνδεσημε συγκεκριμένο αίτιο (5).ΕΙΣΑΓΩΓΗ – ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑΗ πιθανότητα συνδέσεως της εισπνοής του καπνούτων τσιγάρων με το καρκίνωμα του πνεύμονα ετέθηγια πρώτη φορά το 1912 (8). H παρατήρηση υποβαθμί−στηκε, δεδομένου ότι το καρκίνωμα του πνεύμονα το1920 συνιστούσε μόνον το 1% όλων των κακοήθων νε−οπλασμάτων στις Η.Π.Α. Το 1938 δημοσιεύθηκε η πρώτηεπιστημονική εργασία η οποία συνέδεε τον αυξημένοκίνδυνο θανάτων από καρκίνωμα πνεύματος και κα−πνίσματος (9). Εντούτοις μόλις το 1950 οι Doll και Hillαπέδειξαν επιδημιολογική συσχέτιση μεταξύ καπνίσμα−τος και θνησιμότητας από καρκίνωμα πνεύμονα (10) καιη παρατήρησή τους επιβεβαιώθηκε σύντομα, από άλ−λες, αλλά και από την ίδια, ομάδες (11, 12, 13).ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΕΩΣ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡ−ΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑΟι αποδείξεις συσχετίσεως καπνίσματος και καρκι−νώματος πνεύμονα προέρχονται από μεγάλες προοπτι−κές και αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες. Στις μελέ−τες χρησιμοποιούνται κυρίως δεδομένα παρατηρήσεωςκαι τα αποτελέσματά τους ενισχύονται με την χρησιμο−ποίηση κριτηρίων συνδεόντων αίτιο και αποτέλεσμα καιστα οποία περιλαμβάνονται: Η βεβαιότητα του αποτελέ−σματος, η ισχυρότητα, η ειδικότητά του, η συσχέτιση καιη επανάληψιμότητά του ανεξαρτήτως χρόνου (5).Είναι ενδιαφέρον ότι οι παρατηρήσεις και τα κριτή−ρια τα οποία συσχέτιζαν το κάπνισμα με το καρκίνω−μα του πνεύμονα έγιναν αποδεκτά από τα τέλη της10ετίας του 1950 στις Η.Π.Α., ώστε το ΟμοσπονδιακόΚολλέγιο Χειρουργών διατύπωσε το 1964 ότι: “cigarettesmoking is the major cause of lung cancer...” (14). Το μήνυ−μα θεωρήθηκε ιδιαιτέρως επίκαιρο, επαναβεβαιώθηκεκαι επαναδιατυπώθηκε 40 χρόνια αργότερα (15).Η σχέση μεταξύ καπνίσματος και καρκινώματοςπνεύμονα έγινε αναμφισβήτητη με την ταυτοποίησηστον καπνό, καρκινογόνων τα οποία περιέχονται σεαυτόν και φαίνονται στην διαφάνεια 1. Στην διαφά−νεια 2, φαίνονται οι παράγοντες οι οποίοι επηρεά−ζουν την ευαισθησία των ατόμων στα καρκινογόνατου καπνού μεταβάλλοντας τον μεταβολισμό τουςκαι, τελικώς, επηρεάζοντας τον κίνδυνο αναπτύξε−ως καρκινώματος πνεύμονα. Συνέπεια αυτών είναι η

40Επαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεση σε εισπνεόμενες ουσίες επάγουσες αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμοναεντελώς εξατομικευμένη επίδραση των καρκινογόνωντου καπνού στους χρήστες του (4).Διαφάνεια 1. Τα καρκινογόνα του καπνούΠολυκυκλικοί Υδρογονάνθρακες• Benzo(a)pyreneΝιτροζαμίνες – Παράγωγα της νικοτίνης• NNK–4−(methylnitrosamino)−1−(3−pyridyl)−1−butanone• NNAL – 4−(methylnitrosamino)−1−(3−pyridyl)1−butanolΑρωματικές ΑμίνεςΔιαφάνεια 2. Παράγοντες επηρεάζοντες την ε−υαισθησία των ατόμων σε καρκινογόνα του καπνού• Ένζυμα του κυττοχρώματος P450 CYP2D6, CYP1A1,CYP2E1.• Glutathione−S−transferase• Οι γυναίκες εμφανίζουν 1.5−φορά μεγαλύτερη ευ−αισθησία.Στην διαφάνεια 3 παρουσιάζονται παράγοντεςεπηρεάζοντες τον κίνδυνο από το κάπνισμα (4, 16).Διαφάνεια 3. Παράγοντες επηρεάζοντες την καρ−κινογόνο δράση του καπνού1. Ηλικία ενάρξεως του καπνίσματος2. Χρονική διάρκεια του καπνίσματος3. Αριθμός καταναλισκώμενων τσιγάρων4. Βαθμός εισπνοής του καπνού5. Περιεκτικότητα των τσιγάρων σε πίσσα και νι−κοτίνη6. Χρησιμοποίηση τσιγάρων χωρίς φίλτροΜετά 10 έτη διακοπής του τσιγάρου, ο κίνδυνοςκαρκινώματος του πνεύμονα μειώνεται κατά 30% −50%. Μελέτες ασθενών−μαρτύρων έδειξαν ότι πρώηνκαπνιστές οι οποίοι είχαν διακόψει το κάπνισμα για>15 χρόνια έχουν κατά 80%−90% μικρότερο κίνδυνο εμ−φανίσεως καρκινώματος πνεύμονα σε σχέση με νυνκαπνιστές (4, 17).Άτομα τα οποία αρνούνται να διακόψουν το κάπνι−σμα πρέπει να ενθαρρύνονται σε μείωσή του. Σε πολύενδιαφέρουσα μελέτη παρατηρήσεως από την Δανία,σε 19.714 ενήλικες καπνιστές ≥15 τσιγάρων ημερησίως ήισοδύναμης ποσότητας καπνού οι οποίοι μείωσαν κατά50% την κατανάλωση καπνού ο κίνδυνος αναπτύξε−ως καρκινώματος πνεύμονα ήταν μειωμένος κατά 27%(95% CI 2−46%) σε διάμεση παρακολούθηση 18 ετών (18).ΦΥΛΟΥπάρχουν εθνολογικές και φυλετικές διαφορέςστην σχέση καπνίσματος και κινδύνου καρκινώματοςπνεύμονα, όπως αποδείχθηκε σε μελέτη παρατηρήσε−ως σε κοινότητα 183813 ατόμων για 8 έτη. Καρκίνωμαπνεύμονα παρατηρήθηκε σε 1979 (1%) άτομα. Επί χρήσε−ως < 30 τσιγάρων ημερησίως, Αμερικανοί Αφρικανικήςκαταγωγής και αυτόχθονες κάτοικοι της Χαβάης ήτανπερισσότερο ευαίσθητοι για ανάπτυξη της νόσου. Επίκαταναλώσεως, όμως, > 30 τσιγάρων ημερησίως, δενυπήρχαν διαφορές μεταξύ των εθνικών ομάδων (19).Το κάπνισμα τσιγάρων, αλλά και πίπας και πού−ρων συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεωςκαρκινώματος πνεύμονα. Όπως είναι προφανές, είναιεξαιρετικά δύσκολο να καθορισθεί, ο ακριβής σχετικόςκίνδυνος της νόσου διότι:1. Στις μελέτες οι ερωτώμενοι απαντούν αναδρο−μικά και είναι πιθανόν οι απαντήσεις τους να μηνανταποκρίνονται στην πραγματικότητα. Εξάλλου είναιαπολύτως σύμφυτο με την ανθρώπινη φύση, να μηνδίδονται ειλικρινείς απαντήσεις σε ανάλογες έρευνες,όταν το αντικείμενο (εν προκειμένω το κάπνισμα) είναιμη αποδεκτό κοινωνικά.2. Συνήθως οι καπνιστές χρησιμοποιούν περισσό−τερους του ενός τρόπου χρήσεως καπνού.3. Λεπτομερείς πληροφορίες για επί μέρους πληρο−φορίες του τρόπου χρήσεως του καπνού (πχ. το είδοςτων τσιγάρων, το βάθος εισπνοής του καπνού) δεναναζητώνται με τα ερωτηματολόγια.Ο σχετικός κίνδυνος αναπτύξεως καρκινώματοςπνεύμονα και είδους καπνίσματος, δίνεται στον Πίνα−κα 1 (4, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27).Πίνακας 1. Σχετικός κίνδυνος καρκινώματος πνεύ−μονα και είδους καπνίσματοςΚΑΠΝΙΣΜΑΣΧΕΤΙΚΟΣΚΙΝΔΥΝΟΣ ΝΟΣΟΥΠοτέ συστηματικά 1Πίπας και πούρων 2.20Μόνον πούρων 2.15Μόνον πίπας 2.23Τσιγάρων και άλλων 8.23Μόνον τσιγάρων 10.08Άτομα τα οποία εκτίθενται σε παθητικό κάπνισμαστο εργασιακό ή οικογενειακό περιβάλλον φαίνεταιότι έχουν αυξημένο κίνδυνο της νόσου, σε σχέση με μηεκτιθέμενους. Ο σχετικός κίνδυνος μπορεί να φτάνειστο 2 και εξαρτάται από το χρονικό διάστημα εκ−θέσεως, τον αριθμό και το είδος των τσιγάρων ταοποία καταναλώνονται στον χώρο και την διαμόρ−φωσή του. Σήμερα η συμβολή του παθητικού καπνί−σματος στην ανάπτυξη καρκινώματος πνεύμονα θεω−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 41ρείται ήδη καλά τεκμηριωμένη. Εκτιμάται ευθεία ενοχήτου παθητικού καπνίσματος σε 300000 θανάτους απόκαρκίνωμα πνεύμονα κατ’ έτος, παγκοσμίως. Πρέπεινα σημειωθεί ότι συνήθως τα άτομα εκτίθενται απόμικρότερη ηλικία σε παθητικό κάπνισμα σε σχέση μετο ενεργητικό. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι μηκαπνιστές εκτιθέμενοι σε υψηλές συγκεντρώσεις κα−πνού στον χώρο διαβιώσεώς των, έχουν αυξημένοκίνδυνο καρκινώματος πνεύμονα σε σχέση με όσουςεκτίθενται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις, ώστε υπο−τίθεται βασίμως απόλυτη συσχέτιση μεταξύ εντάσεωςεκθέσεως των ατόμων στον καπνό και σχετικού κιν−δύνου της νόσου (5). Σε μια μελέτη η έκθεση στο σπίτισε καπνό περισσότερων ή λιγότερων από 25 τσιγάραημερησίως κατά την διάρκεια της παιδικής και νεα−ρής εφηβικής ηλικίας δεν φάνηκε να διαφοροποιεί, τονούτως ή άλλως υψηλό κίνδυνο των ατόμων για τηννόσο. Ο σχετικός κίνδυνος των ομάδων στην μελέτηήταν 17% (28). Σε άλλη πληθυσμιακή μελέτη η χρήσηκαπνού από τον (την) σύζυγο αύξανε μέχρι και κατά30% τον κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμονα του άλλουμέλους της οικογενείας. Ο κίνδυνος φάνηκε να αυξάνειμέχρι το 80% για καπνιστές ≥80 τσιγάρων ημερησίως(29). Σε αντίθετα αποτελέσματα κατέληξε Ευρωπαϊκήμελέτη με 650 ασθενείς με καρκίνωμα πνεύμονα και1542 υγιείς μάρτυρες. Ο κίνδυνος στους εκτιθέμενουςσε καπνό, μη καπνιστές συζύγους ή περιστασιακά κα−πνιστές στον χώρο της εργασίας τους φαινόταν νααυξάνει ελάχιστα τον κίνδυνο της νόσου (30). Εντούτοιςμετα−ανάλυση 37 δημοσιευμένων μελετών με περισσό−τερους από 4600 ασθενείς με καρκίνωμα πνεύμονακατέληξε ότι άτομα τα οποία ζούνε σε περιβάλλονμε καπνιστές έχουν κατά 24% αυξημένο κίνδυνο τηςνόσου. Η μελέτη έδειξε συσχέτιση μεταξύ του κινδύνουγια καρκίνωμα πνεύμονα και του βαθμού εκθέσεωςτων ατόμων στον καπνό (31).Δεδομένου ότι μόνον το 10−15% των καπνιστώναναπτύσσουν καρκίνωμα πνεύμονα οι γενετικοί πα−ράγοντες αποκτούν τελευταία, σημαντικό ενδιαφέρονως ουσιαστικοί καθοριστές του κινδύνου για εμφάνισητης νόσου. Γενετικοί παράγοντες φαίνεται ότι μπορείνα αυξήσουν την ευαισθησία χρόνιων χρηστών καπνούστην ανάπτυξη της νόσου, ενώ εκτιμάται, ότι διατρο−φικοί παράγοντες πιθανόν μεταβάλλουν τα ποσοστάκινδύνου. Αρκετές μελέτες έδειξαν αυξημένο κίνδυνοεμφανίσεως καρκινώματος πνεύμονα σε μονοωγενείςδιδύμους, εφόσον ο ένας αναπτύξει την νόσο. Η ανά−πτυξη καρκινώματος πνεύμονα σε μη καπνιστές, εξάλ−λου, ανέδειξε την σημαντικότητα της αλληλεπιδράσεωςμεταξύ καρκινογόνων του καπνού με συγκεκριμένουςγενετικούς πολυμορφισμούς, χρήσιμων στην απενερ−γοποίηση των συγκεκριμένων καρκινογόνων και τηνκυτταρική προστασία από αυτά κυρίως με επιδιόρ−θωση των βλαβών του DNA, τις οποίες προκαλούν τακαρκινογόνα του καπνού. Στις περισσότερες σχετικέςμελέτες η σχέση εξακολουθούσε να υφίσταται και μετάτον καθορισμό του βαθμού ενοχής των περιβαλλοντι−κών παραγόντων. Οι περισσότερες σχετικές μελέτεςεστιάζουν στην εμπλοκή του κυττοχρώματος Ρ−450 καιτου γονιδίου p53. Εκτιμάται ότι στο άμεσο μέλλον θαγίνεται δυνατός ο καθορισμός του εξατομικευμένουκινδύνου αναπτύξεως καρκινώματος του πνεύμονα μεταυτοποίηση γενετικών παραγόντων.Πρόσφατα σε γυναίκες μη καπνίστριες με καρκί−νωμα πνεύμονα, βρέθηκε γενετικό έλλειμμα στην εν−ζυματική δραστικότητα της glutathione S−transferaseM1 (GSTM1) οφειλόμενο σε γενετικό πολυμορφισμό τουGSTM1 γονιδίου. Η glutathione S−transferase M1 φαίνεταιότι έχει ρόλο στην απενεργοποίηση των καρκινογό−νων του καπνού, ώστε μεταλλάξεις του γονιδίου της,οι οποίες μειώνουν την δραστικότητά της, επάγουντην νεοπλασματική διαδικασία. Σε μελέτη αποδείχθηκεσημαντική αύξηση στον πολυμορφισμό του GSTM1 γο−νιδίου μεταξύ GSTM1 γονιδίου, επί 51 μη καπνιστριώνγυναικών, οι οποίες εκτιθέμενες σε καπνό στο περι−βάλλον τους ανέπτυξαν καρκίνωμα πνεύμονα σε σύ−γκριση με 55 μη καπνίστριες γυναίκες, οι οποίες μηεκτιθέμενες σε καπνό στο περιβάλλον τους παρουσί−ασαν την νόσο (4, 32).ΚΑΝΝΑΒΗ, ΜΑΡΙΧΟΥΑΝΑ ΚΑΙ ΚΟΚΑΪΝΗΈχουν μελετηθεί λιγότερο από τον καπνό όσοναφορά στην δυνατότητά τους να προκαλούν κακοήθηεξαλλαγή του βρογχικού επιθηλίου, μολονότι υπάρ−χουν μελέτες σύμφωνα με τις οποίες, η εισπνοή μα−ριχουάνας ή κοκαΐνης προκαλεί προκακοήθεις μετα−πλαστικές βλάβες του αναπνευστικού βλεννογόνου,παρόμοιες με του καπνού (33, 34, 35). Είναι προφανέςότι αξιόπιστες μελέτες αναδείξεως συσχετίσεως χρή−σεως μαριχουάνας ή εισπνοών κάνναβης ή κοκαΐνηςκαι καρκινώματος πνεύμονα είναι εξαιρετικά δύσκο−λο να υπάρξουν, δεδομένης της φύσεως των ουσιών,του μικρού δείγματος ασθενών και της παράλληληςχρήσεως καπνού, από το σύνολο των χρηστών τωνουσιών αυτών (35, 36, 37).ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΕΙΣΠΝΟΗ ΑΛΛΩΝΟΥΣΙΩΝΕπαγγελματική έκθεση σε χρώμιο, νικέλιο, χρωμιού−χα, αρσενικό, χλωρομεθυλικούς αιθέρες, πολυκυκλικούςαρωματικούς υδρογονάνθρακες, βενζο[α]πυρένιο, πλου−

42Επαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεση σε εισπνεόμενες ουσίες επάγουσες αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμονατώνιο και αρσενικό, έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται μεανάπτυξη καρκινώματος πνεύμονα. Στην Χιλή μεταξύ1950−1997, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα από καρ−κίνωμα πνεύμονα σε περιοχή με υψηλή συχνότητα ανορ−γάνου αρσενικού στο πόσιμο νερό. Η αυξημένη συχνό−τητα καρκινώματος πνεύμονα δεν μπορούσε να εξηγηθείμε την χρήση του καπνού. Ανάλογη σύνδεση αρσενικούστο νερό και καρκινώματος πνεύμονα, παρατηρήθηκανκαι σε μελέτη από την Taiwan. (4, 38, 39, 40, 41, 42).Είναι ενδιαφέρον ότι πολύ σημαντικός επιβαρυντι−κός παράγοντας για εμφάνιση της νόσου (όπως καιγια το μεσοθηλίωμα του υπεζωκότος), αποδείχθηκεη έκθεση σε αμίαντο και ο κίνδυνος κυρίως αφοράσε εργαζόμενους σε ναυπηγοεπισκευαστικές ζώνες,χώρους κατασκευής λεβήτων ή βραστήρων και ασχο−λούμενους με μίξη τσιμέντου. Όταν η εργασία γίνε−ται σε περιορισμένους χώρους ή απαιτεί εμφύσηση,ο κίνδυνος για την νόσο αυξάνει πολύ σημαντικά. Ηέκθεση μη καπνιστών σε αμίαντο, αυξάνει τον κίνδυ−νο για εμφάνιση καρκινώματος πνεύμονα, κατά 1.5−30φορές. Καπνιστές με επαγγελματική έκθεση σε αμία−ντο έχουν εκθετικά αυξημένο κίνδυνο εμφανίσεως τηςνόσου. Υπολογίζεται ότι έκθεση εργατών σε αμίαντοαυξάνει κατά 3−4 φορές τον κίνδυνο εμφανίσεως καρ−κινώματος πνεύμονα, σε σχέση με εργάτες οι οποίοιδεν εκτίθενται σε αυτό (4, 43, 44). Σε μελέτη στην Δανίαεπί 58.279 ανδρών, μεταξύ των οποίων υπήρχαν 524ασθενείς με καρκίνωμα πνεύμονα, υπολογίσθηκε ότι ηέκθεση σε αμίαντο συνοδεύονταν από σχετικό κίνδυνοτης νόσου 3.5 (95% CI 1.7−7.2), μετά την διόρθωση γιαηλικία, καπνιστικές συνήθειες και πρόσληψη βιταμινώνC, beta−carotene, και retinol (45). Ο κίνδυνος για καρκί−νωμα πνεύμονα, από έκθεση σε αμίαντο είναι δοσοε−ξαρτώμενος και φαίνεται μεγαλύτερος στους εκτιθέ−μενους σε amphibole σε σχέση με chrysotile ίνες, όπωςέδειξε και μελέτη στο Quebec του Καναδά (5, 46).Το ραδόνιο είναι αδρανές αέριο, προϊόν αποδομήςτου Uranium 238 και του Radium−226 και είναι υπεύ−θυνο για το 12% περίπου, του συνόλου των θανάτωναπό καρκίνωμα πνεύμονα. Βρίσκεται σε βραχώδη πε−τρώματα, κυρίως γρανίτη και χωματερές και συσσω−ρεύεται σε χώρους επί ανεπαρκούς αερισμού των. Ερ−γάτες εκτιθέμενοι σε ραδόνιο έχουν αυξημένο κίνδυνοαναπτύξεως καρκινώματος πνεύμονα, ιδίως εφόσονκαπνίζουν. Ο ρόλος του επί ανευρέσεως σε εσωτε−ρικούς χώρους των σπιτιών, παραμένει ασαφής. Το2005 μετα−ανάλυση 13 Ευρωπαϊκών μελετών κατέληξεσε συσχέτιση μεταξύ του ανιχνευόμενου ραδονίου στασπίτια και του κινδύνου των ενοίκων τους για ανά−πτυξη καρκινώματος πνεύμονα (47, 48, 49).ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics,2008. CA Cancer J Clin 2008, 58: 71−96.2. Μattson ME, Pollack ES, Cullen JW. What are theodds that smoking will kill you? Am J Public Health1987, 77: 425−431.3. Smith LE, Denissenko MF, Bennett WP, et al. Target−ing of lung cancer mutational hotspots by polycyclicaromatic hydrocarbons. J Natl Cancer Inst 2000, 92:803−811.4. Βασλαματζής Μ.Μ. Επιδημιολογία, Ογκογένεση,Screening του μη μικροκυτταρικού καρκίνουτου πνεύμονα. Τόμος: «Κακοήθη νεοπλάσματαθώρακος – θυρεοειδούς. Από τη βασική έρευναστη θεραπεία». Έκδοση: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΚΑΔΗΜΙΑΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ, Αθήνα 2007, κεφάλαιο 5, σελ. 51−86.5. Mannino D.M. Gold M.S, Barnes P.J, Wilson K.C.Cigarette smoking and other risk factors for lungcancer. http//www.uptodate.com. Version 16.2.Available at 29/5/2008.6. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL, et al. Lung can−cer incidence in never smokers. J Clin Oncol 2007,25: 472−478.7. Subramanian J, Govindan R. Lung cancer in neversmokers: a review. J Clin Oncol 2007, 25: 561−570.8. Adler L. Primary malignant growth of the lungs andbronchi. New York, Longmans−Green, 1912.9. Pearl R. TOBACCO SMOKING AND LONGEVITY.Science 1938, 87: 216.10. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of thelung; preliminary report. Br Med J 1950, 2(4682):739−748.11. Wynder EL, Graham EA. Etiologic factors in bron−chiogenic carcinoma with special reference toindustrial exposures; report of eight hundred fifty−seven proved cases. A M A Arch Ind Hyg OccupMed 1951, 4: 221−235.12. Doll R, Hill AB. The mortality of doctors in rela−tion to their smoking habits; a preliminary report. BrMed J 1954, 1(4877): 1451−1455.13. Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relationto smoking: 50 years’ observations on male Britishdoctors. BMJ 2004, 328(7455): 1519.14. U.S. Department of Health, Education, and Welfare.Smoking and Health: Report of the Advisory Com−mittee to the Surgeon General of the Public HealthService. Washington: U.S. Department of Health,Education, and Welfare, Public Health Service, Cen−ter for Disease Control, 1964. PHS Publication No.1103.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 4315. The Health Consequences of Smoking: A Reportof the Surgeon General. U.S. Department of Healthand Human Services, Public Health Service, Centersfor Disease Control and Prevention, Washington, DC2004. CDC Publication No. 7829. Available online:www.cdc.gov/tobacco/sgr/sgr_2004/index.htm.Accessed at 5/3/05.16. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, Calle EE. Cigarettetar yields in relation to mortality from lung cancerin the cancer prevention study II prospective co−hort, 1982−8. BMJ 2004, 328(7431): 72.17. Peto R, Darby S, Deo H, et al. Smoking, smokingcessation, and lung cancer in the UK since 1950:combination of national statistics with two case−control studies. BMJ 2000, 321: 323−329.18. Godtfredsen NS, Prescott E, Osler M. Effect ofsmoking reduction on lung cancer risk. JAMA 2005,294: 1505−1510.19. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, et al. Ethnicand racial differences in the smoking−related risk oflung cancer. N Engl J Med 2006, 354: 333−342.20. Smith JR, Landaw SA. Smokers’ polycythemia. NEngl J Med 1978, 298: 6−10.21. Lubin JH, Richter BS, Blot WJ. Lung cancer risk withcigar and pipe use. J Natl Cancer Inst 1984, 73:377−381.22. Wald NJ, Watt HC. Prospective study of effectof switching from cigarettes to pipes or cigars onmortality from three smoking related diseases. BMJ1997, 314: 1860−1863.23. Iribarren C, Tekawa IS, Sidney S, Friedman GD. Ef−fect of cigar smoking on the risk of cardiovasculardisease, chronic obstructive pulmonary disease, andcancer in men. N Engl J Med 1999, 340: 1773−1780.24. Boffetta P, Pershagen G, Jockel KH, et al. Cigar andpipe smoking and lung cancer risk: A multicenter studyfrom Europe. J Natl Cancer Inst 1999, 91: 697−701.25. Shapiro JA, Jacobs EJ, Thun MJ. Cigar Smoking inmen and risk of death from tobacco−related can−cers.J Natl Cancer Inst 2000, 92: 333−337.26. Henley SJ, Thun MJ, Chao A, Calle EE. Associationbetween exclusive pipe smoking and mortalityfrom cancer and other diseases. J Natl Cancer Inst2004, 96: 853−861.27. Βασλαματζής Μ.Μ. Η θέση της χημειοπροφυλάξεωςστα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα. ΣτοΒιβλίο «ΚΛΙΝΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ» −Τόμος Α. ΓΕΝΙΚΟΜΕΡΟΣ, Πρώτη Έκδοση: Επαγγελματική ΈνωσηΠαθολόγων Ογκολόγων Ελλάδος, Αθήνα 2007,Κεφάλαιο 53, σελ. 863−943.28. J anerich DT, Thompson WD, Varela LR, et al. Lungcancer and exposure to tobacco smoke in thehousehold. N Engl J Med 1990, 323: 632−636.29. Fontham ET, Correa P, Reynolds P, et al. Environ−mental tobacco smoke and lung cancer in non−smoking women. A multicenter study. JAMA 1994,271: 1752−1759.30. Boffetta P, Agudo A, Ahrens W, et al. Multicentercase−control study of exposure to environmentaltobacco smoke and lung cancer in Europe. J NatlCancer Inst 1998, 90: 1440−1450.31. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumu−lated evidence on lung cancer and environmentaltobacco smoke. Br Med J 1997, 315: 980−988.32. Bennett WP, Alavanja MC, Blomeke B, et al. En−vironmental tobacco smoke, genetic susceptibility,and risk of lung cancer in never−smoking women. JNatl Cancer Inst 1999, 91: 2009−2014.33. Barsky SH, Roth MD, Kleerup EC, et al. Histopatho−logic and molecular alterations in bronchial epithe−lium in habitual smokers of marijuana, cocaine, and/or tobacco. J Natl Cancer Inst 1998, 90: 1198−1205.34. Sarafian TA, Magallanes JA, Shau H, et al. Oxidativestress produced by marijuana smoke. An adverseeffect enhanced by cannabinoids. Am J Respir CellMol Biol 1999, 20: 1286−1293.35. Mehra R, Moore BA, Crothers K, et al. The associa−tion between marijuana smoking and lung cancer:a systematic review. Arch Intern Med 2006, 166:1359−1367.36. Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuanause and the risk of lung and upper aerodigestivetract cancers: results of a population−based case−control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2006, 15: 1829−1834.37. Aldington S, Harwood M, Cox B, et al. Cannabisuse and risk of lung cancer: a case−control study.Eur Respir J 2008, 31: 280−286.38. Sorahan T, Burges DCL, Hamilton L, Harrington JM.Lung cancer mortality in nickel/chromium plater,1946−1995. Occup Environ Med 1998, 55: 236−242.39. Wild P, Perdrix A, Romazini S, Moulin JJ. Lung can−cer mortality in a site producing hard metals. Oc−cup Environ Med 2000, 57: 568−573.40. Brown SC, Schonbeck MF, McClure D, et al. Lungcancer and internal lung doses among plutoniumworkers at the Rocky Flats Plant: a case−controlstudy. Am J Epidemiol 2004, 160: 163−172.41. Chen CL, Hsu LI, Chiou HY, et al. Ingested arsenic,cigarette smoking, and lung cancer risk: a follow−up

44Επαγγελματική και μη επαγγελματική έκθεση σε εισπνεόμενες ουσίες επάγουσες αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμοναstudy in arseniasis−endemic areas in Taiwan. JAMA2004, 292: 2984−2990.42. Marshall G, Ferreccio C, Yuan Y, et al. Fifty−yearstudy of lung and bladder cancer mortality in Chilerelated to arsenic in drinking water. J Natl CancerInst 2007, 99: 920−928.43. Warnock ML. Asbestos burden and the pathologyof lung cancer: Results of a prospective mortalitystudy. Chest 1986, 89: 20−26.44. Landrigan PJ. Asbestos−−still a carcinogen [editorial;comment]. N Engl J Med 1998, 338: 1618−1619.45. van Loon AJ, Kant IJ, Swaen GM, Goldbohm RA.Occupational exposure to carcinogens and risk oflung cancer: results from The Netherlands cohortstudy. Occup Environ Med 1997, 54: 817−824.46. Camus M, Siemiatycki J, Meek B. Nonoccupationalexposure to chrysotile asbestos and the risk of lungcancer. N Engl J Med 1998, 338: 1565−1571.47. Field RW, Steck DJ, Smith BJ, et al. Residential ra−don gas exposure and lung cancer: the Iowa Ra−don Lung Cancer Study. Am J Epidemiol 2000, 151:1091−1102.48. Darby S, Hill D, Auvinen A, et al. Radon in homesand risk of lung cancer: collaborative analysis ofindividual data from 13 European case−control stud−ies. BMJ 2005, 330(7485): 223.49. Grosche B, Kreuzer M, Kreisheimer M, et al. Lungcancer risk among German male uranium miners:a cohort study, 1946−1998. Br J Cancer 2006, 95:1280−1287.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΗ εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΑ ΓρηγοράτουΔρ Χημικός, Eur. Clin. Chem.Βιοχημικό Εργαστήριο Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός»SUMMARYGRIGORATOU A. The age of pharmacogenomics. This review presents the novel approach to the pharmacologi−cal response of patients based on genetically determined variations. It propagates the flood of information that leadsthe way to the practice of individualized drug therapy and personalized medicine. The pharmacogenetic studies andthe consequent improvements of pharmacotherapy focus on the optimization of the clinical outcome and provide thescientific knowledge in order to diminish the Adverse Drug Reactions (ADRs). There is a particular interest in drugscharacterized by a narrow therapeutic index. The benefit of the pharmacological genotyping of the drug metabolisingenzymatic systems, the drug transport proteins, the receptors that are also drug’s targets, is a safer, more efficient indi−vidualized pharmacotherapy. The use of general acceptance pharmacological biomarkers is suggested, in combinationwith the already existing Therapeuting Drug Monitoring (TDM). Νοsokomiaka Chronika, 72, 45−58, 2010.Key words: review, pharmacogenetics, pharmacogenomics, CYP450, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, polymorphisms, poormetabolizer, ADRs, microarraysΠΕΡΙΛΗΨΗΜελετάται η συνεισφορά της φαρμακογενωμικής στην άσκηση της εξατομικευμένης ιατρικής. Ο προσδιορισμός τουφαρμακολογικού φαινότυπου εξασφαλίζει τη σωστή δοσολογία, την ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη φαρμα−κευτική αγωγή. Αναφέρονται οι πολυμορφισμοί μεταβολικών ενζύμων των φαρμάκων, όπως της υπεροικογένειαςτων κυτοχρωμάτων CYP450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5), της S− μεθυλοτρανσφεράσης των θειοπουρινών(ΤΜΡΤ), της αφυδρογονάσης των διυδροπουρινών (DPD), καθώς και υποδοχέων φαρμάκων όπως της p− γλυκο−πρωτεΐνης πολλαπλής αντίστασης (MRP ή MDR1), της υπεροικογένειας των μεμβρανικών υποδοχέων ATP−BC, τουυποδοχέα τύπου 2C της σερετονίνης ( HT2C), των πυρηνικών ορμονικών υποδοχέων ER−a και ER−b. Aναφέρονταιεπιγραμματικά οι κυριότερες αναλυτικές μέθοδοι: Αλυσωτή αντίδραση πολυμεράσης PCR, υγρή χρωματογραφίαυψηλής πίεσης HPLC και οι μικροσυστοιχίες (microarrays). Τίθενται κοινωνικά και επαγγελματικά προβλήματα πουπροκύπτουν από την διαχείριση των σχετικών πληροφοριών. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 45−58, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: ανασκόπηση, φαρμακογενετική, φαρμακογενωμική, CYP450, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, πολυ−μορφισμοί, αργοί μεταβολιστές, ADRs, μικροσυστοιχίεςTην τελευταία δεκαπενταετία η πρόοδος της Μο−ριακής Βιολογίας, της Γενετικής, της Βιοχημείας, τηςΑναλυτικής Χημείας, της Φαρμακολογίας και της Να−νοτεχνολογίας, με κορωνίδα την ολοκλήρωση του Προ−γράμματος της Αποκωδικοποίησης του ΑνθρώπινουΓονιδιώματος (1) και το Πρόγραμμα των Απλοτύπων (2)συνετέλεσε στην καλύτερη κατανόηση της δράσης τωνφαρμάκων. Το ανθρώπινο γονιδίωμα είναι ένα σύστη−μα κωδικοποίησης γενετικών πληροφοριών και αποτε−λείται από 3164,7 εκατομμύρια bp ζεύγη νουκλεοτιδικώνβάσεων (A, C, T, G) οργανωμένων σε 23 ζεύγη χρω−μοσωμάτων. Συγκρίνοντας το γονιδίωμα δύο τυχαίωνανθρώπων, εκτιμάται ότι ανά 300 ζεύγη νουκλεϊνικώνβάσεων, εντοπίζεται μια διαφορά (3−5). Κατά μέσονόρο ένα γονίδιο αποτελείται από 3000 βάσεις, όμωςστον αριθμό αυτό υπάρχουν μεγάλες διακυμάνσεις. Ταμεγαλύτερο γονίδιο είναι το γονίδιο της δυστροφίνηςκαι αποτελείται από 2,4 εκατομμύρια βάσεις.

46Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΛιγότερο από το 2% του γονιδιώματος μεταφράζε−ται σε πρωτεΐνες. Πάνω από το 50% του DNA περιέχειεπαναλαμβανόμενες ακολουθίες, που δεν αποκωδικο−ποιούνται (Junk DNA) και παρεμβάλλονται μεταξύ τωνπλουσίων σε γονίδια περιοχών. Αυτές οι «έρημοι» συ−νήθως αποτελούνται από 30000 βάσεις, κυρίως αδενί−νη και θυμίνη (ΤΑΤΑ). Στις πλούσιες σε γονίδια περιοχές(gene dense centers), που εμφανίζονται με ανοιχτότεροχρώμα στο μικροσκόπιο, υπερτερούν η γουανίνη G καιη κυτοσίνη C. Το DNA ενός ιού μοιάζει με τηλεγράφημα:τίποτα περιττό γιατί κοστίζει. Το ανθρώπινο γονιδίω−μα όμως μοιάζει με φλύαρο μυθιστόρημα. Η κατανομήτων γονιδίων στα 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων δεν είναιομοιόμορφη. Στο χρωμόσωμα 1 περιλαμβάνονται ταπερισσότερα − 2968 γονίδια, ενώ στο χρωμόσωμα Υτα λιγότερα − μόλις 231 γονίδια. Το λεξικό βάσει τουοποίου μεταφράζεται η γενετική πληροφορία είναι ογενετικός κώδικας. Ο γενετικός κώδικας είναι παγκό−σμιος, αφορά δηλαδή όλους τους οργανισμούς, τρια−δικός, δηλαδή σε κάθε αμινοξύ αντιστοιχεί ένα κωδι−κόνιο τριών νουκλεοτιδίων και εκφυλισμένος, δηλαδήτα περισσότερα αμινοξέα κωδικοποιούνται από πε−ρισσότερα του ενός κωδικόνια, που χαρακτηρίζονταισυνώνυμα. Συνεπώς η γενετική πληροφορία μπορείμερικές φορές να εκφρασθεί αναλλοίωτη παρά την εν−δεχόμενη αλλαγή στο τρίτο νουκλεοτίδιο. Ένας προφα−νής τρόπος αξιολόγησης της σημασίας ενός αμινοξέοςσε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη, είναι η διατήρησή τουμεταξύ των ειδών. Είναι σημαντικός ο εντοπισμός πο−λυμορφισμών, και μάλιστα πολυμορφισμών μονήρουςνουκλεοτιδίου (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms),που είναι και οι συνηθέστεροι. Για παράδειγμα αντίτης ορθής αλληλουχίας ATGGTCA, εντοπίζεται η αλ−ληλουχία AAGGTCA. Η ανίχνευση τέτοιων SNPs μοιά−ζει συχνά σαν να ψάχνουμε βελόνι στ’ άχυρα, όμωςη σύγχρονη επιστήμη και τεχνολογία μας επιτρέπειτέτοιες «ανασκαφές», που οδηγούν στην καρδιά τηςγενετικής πληροφορίας. Οι περισσότεροι SNPs βρίσκο−νται εκτός των αποκωδικοποιούμενων περιοχών τουDNA, αλλά ακόμη και η πλειοψηφία όσων βρίσκονταιστον εκκινητή ενός γονιδίου, σε αποκωδικοποιούμενεςή ρυθμιστικές περιοχές του, δεν προκαλούν καμιά με−ταβολή στο φαινότυπο (nonsense change). Είναι σημα−ντικό να εντοπισθούν οι πολυμορφισμοί που οδηγούνσε μεταβολή του φαινότυπου και διαφοροποίηση τηςβιολογικής δράσης μιας πρωτεΐνης.Η φαρμακογενετική και η φαρμακογενωμική ανοί−γουν σήμερα νέους ορίζοντες. Ο όρος φαρμακογενετι−κή χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1959 από τονF.Vogel (7). Περιγράφει αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενόςφαρμάκου και ενός ασθενούς ή σωστότερα μιας ομά−δας ασθενών με κοινά όσον αφορά ένα συγκεκριμένοφάρμακο γενετικά χαρακτηριστικά.ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ:ΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΟ – ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣΗ φαρμακογενετική αναφέρεται στο φαρμακολο−γικό φαινότυπο, το διαφορετικό κλινικό αποτέλεσμαενός φαρμάκου σε ομάδες ασθενών με διαφορετικάγενετικά χαρακτηριστικά. Εστιάζει στη διαφορετικήδράση ενός φαρμάκου ανάλογα με το γενετικό υπό−βαθρο των ασθενών. Σκοπός της είναι η χορήγησηασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων,στη σωστή δοσολογία.Μια από τις πρώτες παρατηρήσεις γενετικά καθο−ριζομένου φαρμακολογικού αποτελέσματος αφορούσετη χορήγηση της ηλεκτρικής χολίνης, ενός αποπολωτι−κού μυοχαλαρωτικού, που χρησιμοποιείται σε βραχεί−ες χειρουργικές επεμβάσεις. Ένας στους 3500 ασθενείςπαρουσίαζε άπνοια και παρατεταμένη μυϊκή χάλαση,που οφειλόταν σε χαμηλά επίπεδα του ενζύμου βου−τυρυλοχολινεστεράση, που μεταβολίζει την ηλεκτρικήχολίνη (8,9). Επίσης μετά τη χορήγηση πριμακίνης, γνω−στού ανθελονοσιακού φαρμάκου, ανεφέρθησαν λίγαπεριστατικά αιμολυτικής αναιμίας, που αποδόθηκανστην παρουσία ενός αλληλόμορφου της G−6−PD (10,11).Στη δεκαετία του ’60 η χορήγηση του αντιφυματικούisoniazid, που μεταβολίζεται προς Ν−ακετυλο− isoniazid,προκαλούσε σε κάποιους ασθενείς περιφερική νευρο−πάθεια (12−14). Το ποσοστό του πληθυσμού που εμφα−νίζει μειωμένη δραστικότητα της Ν –ακετυλοτρανσφε−ράσης −2 (ΝΑΤ−2), συνεπώς και χαμηλή ταχύτητα ακε−τυλίωσης του φαρμάκου (slow acetylators) κυμαίνεταιαπό 10 έως 70%. Το ποσοστό αυτό διαφοροποιείταιανάλογα με την εθνική ομάδα την οποία μελετούμε.Όσοι ακετυλιώνουν με χαμηλή ταχύτητα διατρέχουναυξημένο κίνδυνο νευροτοξικότητας αλλά παράλλη−λα επωφελούνται περισσότερο από τη χορηγούμενηαγωγή. Αντίθετα όσοι ακετυλιώνουν με μεγάλη ταχύ−τητα (fast acetylators), μεταβολίζουν το φάρμακο ταχύ−τερα, οπότε απαιτούνται υψηλότερες δόσεις για ναεπιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα και κινδυνεύουναπό ηπατοτοξικότητα.Για τη μελέτη της φαρμακολογικής απόκρισηςενός ασθενούς υπάρχουν δύο σενάρια. Στην κλασικήή μεταβολική φαρμακογενετική, η βιολογική μεταβλη−τότητα δεν σχετίζεται με την ασθένεια, αλλά γίνεταιαντιληπτή μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Αφορά

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 47τα γονίδια που ελέγχουν τη φαρμακοκινητική και τηφαρμακοδυναμική συμπεριφορά ενός συγκεκριμένουφαρμάκου. Στην αιτιολογική ή κλινική φαρμακογενετι−κή η ίδια η ασθένεια σχετίζεται άμεσα με τη βιολογικήμεταβλητότητα. Συμβάλει στην κατανόηση της φύσηςτης ασθένειας, καθώς και την εξατομικευμένη αντιμε−τώπιση και πρόγνωσή της. Η επιλογή του κατάλληλουφαρμάκου γίνεται ταχύτερα, αποτελεσματικότερα,θυσιάζοντας λιγότερα πειραματόζωα και ακόμη οικο−νομικότερα, δεδομένου ότι το κόστος της κυκλοφορίαςενός νέου φαρμάκου ανέρχεται σήμερα στα 500 περί−που εκατομμύρια δολάρια.ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΩΜΙΚΗ:ΕΝΑΣ ΑΣΘΕΝΗΣ – ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑΗ φαρμακογενωμική ασχολείται με ένα συγκεκριμέ−νο ασθενή και τη δράση που του ασκούν τα διάφοραφάρμακα, δηλαδή μελετά την επίδραση της γενετικήςμας κληρονομιάς στη δράση του φαρμάκου. Επικε−ντρώνεται στις διαφορές της γονιδιακής έκφρασης καιτην επαγωγή ή την καταστολή των γονιδίων. Οι όροιφαρμακογενετική και φαρμακογενωμική συχνά συγ−χέονται και χρησιμοποιείται ο ένας αντί του άλλου(15−19).Η τοξικογενωμική ασχολείται με τις παρενέργειεςτων φαρμάκων (ADR, Adverse Drug Reactions). Οι με−λέτες έχουν δείξει ότι στις ΗΠΑ μόνο το 30−80 % τωνασθενών που λαμβάνουν κάποιο φάρμακο, επωφε−λούνται από τη λήψη του. Στις ΗΠΑ οι παρενέργειεςτων φαρμάκων περιλαμβάνονται μεταξύ των πέντεκυριοτέρων αιτίων θανάτου και οδηγούν στο θάνα−το ένα εκατομμύριο άτομα ετησίως. Το υπολογιζόμενοετήσιο κόστος ανέρχεται στα 136 εκατομμύρια δολά−ρια. Επίσης πιστεύεται ότι δεν αναφέρονται όλες οιπαρατηρούμενες παρενέργειες των φαρμάκων.Οι παρενέργειες των φαρμάκων κατατάσσονταισε έξι κατηγορίες (A−F), και αποτελούν πολυγονιδια−κό και πολυπαραγοντικό φαινόμενο. Οι περισσότερεςοφείλονται σε λανθασμένη δοσολογία (ADR τύπου Α),όμως σε άλλες περιπτώσεις απαιτείται η αλλαγή τουχορηγούμενου φαρμάκου (ADR τύπου F). Οι παρενέρ−γειες αυτές είναι δυνατόν να αποφευχθούν. Σε μελέτηπου περιέλαβε τα φάρμακα, που ήταν υπεύθυνα γιατις περισσότερες παρενέργειες, απεκαλύφθη ότι στηνπλειοψηφία τους οι παρενέργειες οφείλονταν στηνύπαρξη πολυμορφισμών στα γονίδια που κωδικοποι−ούν κάποιο από τα ένζυμα της μεταβολικής οδού τωνφαρμάκων αυτών (20−23) (Πίνακας 1).Πίνακας 1:Παρενέργειες των φαρμάκωνΤΥΠΟΣΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΑΣΤΥΠΟΣ Α(augmented)ΤΥΠΟΣ Β(bizzare)ΤΥΠΟΣ C(chronic)ΤΥΠΟΣ D(delayed)ΤΥΠΟΣ E(end)ΤΥΠΟΣ F(failure)Σχετίζονται με ημερήσια δόση και επιλύ−ονται με την κατάλληλη ρύθμισή τους.Σπάνιες, ιδιοσυγκρασιακού τύπου, πα−ρενέργειεςΟφείλονται στη μακροχρόνια λήψη ενόςφαρμάκουΠαρατηρούνται σε φάρμακα για χρόνι−ες παθήσειςΠαρατηρούνται όταν διακόπτεται η χο−ρήγηση ενός φαρμάκουΑποτυχία αγωγής. Ακολουθεί αλλαγήφαρμάκωνΗ κύρια μεταβολική οδός των φαρμάκων ξεκινάμε την οξείδωση, υδρόλυση ή αναγωγή τους (φάση Ιτου μεταβολισμού τους) μέσω κυρίως του συστήματοςτων μονοξυγενασών–κυτοχρώματος CYP450, των μο−νοαμινο−ξειδασών ΜΑΟ, της οξειδάσης της ξανθίνηςκαθώς και άλλων ενζύμων. Το κυτόχρωμα CYP450 εί−ναι σύστημα μεταλλοενζύμων, στα οποία η αίμη τουενεργού τους κέντρου, συνδέεται με τρισθενή σίδηρο.Αυτά τα μεταλλοένζυμα του τρισθενούς σιδήρου είναιτα μόνα που στην ανοιγμένη τους μορφή απορροφούνστα 450 nm, εξ ου και η ονομασία τους. Μετά τη σύν−δεση του φαρμάκου με τον Fe 3+ του CYP450, ακολουθείη μέσω της CYP−αναγωγάσης, η αναγωγή του προςFe 2+ , ενώ παράλληλα το NADPH οξειδώνεται προςNADP (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate). Τοσύμπλοκο (CYP − Fe 2+ − φάρμακο) συνδέεται με μορι−ακό οξυγόνο, υδροξυλιώνεται και ανάγεται περαιτέ−ρω. Τέλος διασπάται, οπότε προκύπτουν οξειδωμένοφάρμακο και κυτόχρωμα CYP − Fe 3+ . Τα ένζυμα τουκυτοχρώματος απαντώνται κυρίως στο ήπαρ και τολεπτό έντερο, αλλά και στους πνεύμονες, τους νε−φρούς και τον εγκέφαλο. Για τα κυτοχρώματα έχουνπεριγραφεί 57 γονίδια καθώς και 58 ψευδογονίδια,που δεν μεταφράζονται σε πρωτεΐνες. Μόνον 6 όμωςαπό αυτά συμμετέχουν στο μεταβολισμό των φαρμά−κων (CYP1−4, CYP7 και CYP27). Η κύρια ηπατική μορφήείναι το CYP3Α4, που μαζί με το CYP3Α5 μεταβολίζειάνω του 50% των φαρμάκων. Το CYP2D6 μεταβολίζειτο 20% και τα CYP2C9 και CYP2C19 το 5% των φαρμά−κων (Πίνακας 2).

48Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΠίνακας 2:Οι φάσεις μεταβολισμού των φαρμάκων και τα αντιπροσωπευτικότερα από φαρμακογενωμική άποψη ένζυμαΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝΕΝΖΥΜΟΦΑΣΗ 1 Υδρόλυση, οξείδωση, αναγωγή Κυτόχρωμα CYP450Σύζευξη, Μεθυλίωση, Ακετυλίωση,ΦΑΣΗ 2 Εστεροποίηση (Θειϊκοί και Γλυκου ρο−NAT−2 (N− ακετυλοτρανσφεράση), TMPT (S− μεθυλοτρανσφε−νικοί Εστέρες)ράση των θειοπουρινών), γλυκουρονυλ τρανσφεράσες.Η υπεροικογένεια των κυτοχρωμάτων περιλαμβά−νει 17 οικογένειες και 30 υπο − οικογένειες ενζύμων,στις οποίες τα CYP κατατάσσονται ανάλογα με τηναμινοξική αλληλουχία τους. Η ονομασία CYP ακολουθεί−ται από έναν αριθμό που αναφέρεται στην οικογένεια− κυτοχρώματα της ιδίας οικογενείας έχουν ομολογίαδομής 40%−, ένα γράμμα που αναφέρεται στην υπο−οικογένεια− κυτοχρώματα της ιδίας υπο−οικογενεί−ας έχουν ομολογία δομής τουλάχιστον 55%− και ένανΠίνακας 3: Φάρμακα που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα CYP3A4ΝΑΡΚΩΤΙΚΑΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑAlfentanilFentanylMethadoneCarbamazepineEthosuximideAzithromycinClarithromycinErythromycinFluconazoleKetoconazleMiconazoleαριθμό που αφορά το γονίδιο. Για κάθε οικογένεια CYPυπάρχει τουλάχιστον ένας πολυμορφισμός (24−27).Η υπο–οικογένεια CYP3Α περιλαμβάνει 3 ισομορφές:CYP3Α4, CYP3Α5 στους ενήλικες και CYP3Α 7 σταέμβρυα.Για το CYP3Α4 εκτός από το φυσικό αλλήλιο, υπάρ−χουν τουλάχιστον 25 παραλλαγές του (allele variants).Στις 6 από αυτές αντιστοιχούν πολυμορφισμοί τουυποκινητή του γονιδίου (Πίνακας 3).ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑΣΤΕΡΟΕΙΔΗΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥΑΝΤΙΠΑΡΑΣΙΤΙΚΑ Quinine ΑΝΤΙΛΙΠΑΙΔΙΜΙΚΑΑΝΤΙΪΚΑΚΥΤΤΑΡΟΣΤΑΤΙΚΑΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑIndinavirRitonavirSaquinavirEtoposideIfosfamideTamoxifenAmiodaroneDisopyramideLidocaineQuinidineΑΝΤΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑAlprazolamMidazolamTriazolamZolpidemDexamethasoneFinasteridePrednisoneMethylprednisoloneAmplodipineDiltiazemFelodipineNicardipineNifedipineNimodipineNitrendipineVerapamil]FluvastatinPravastatinLoratadineTerfenadineCyclosporinTacrolimusNefazodoneSertraline

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 49Για το CYP3Α5 είναι γνωστά 12 αλλήλια και για τοCYP3Α7 τέσσερα αλλήλια. Το CYP3Α5 μεταβολίζει τιςστατίνες, αναστολείς της αναγωγάσης του 3−υδροξυ−3−μεθυλογλουταρυλ – oΑ (ΗMG−CoA), φάρμακα πολύσυχνά χορηγούμενα σε ασθενείς με υπερχοληστερο−λαιμία. Όσοι εκφράζουν το CYP3Α5*3 αλλήλιο μειώ−νουν τη χοληστερόλη τους σε ποσοστό μεγαλύτεροαπ ’ όσους εκφράζουν το CYP3Α5*1 αλλήλιο. Οι στατί−νες, που αναστέλλουν τη βιοσύνθεση της χοληστερό−λης, μεταβολίζονται ταχύτερα από το CYP3Α5*1, οπότεοι ασθενείς αυτοί χρειάζονται υψηλότερες δόσεις τουφαρμάκου, ώστε να μην να αναπτύξουν καρδιαγγει−ακά προβλήματα. Πρέπει βέβαια να θυμόμαστε ότι ημείωση της LDL−χοληστερόλης δεν σημαίνει απαραί−τητα και μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου(28). Οιπολυμορφισμοί του CYP3Α5 μελετώνται επίσης σεσχέση με δύο σημαντικά ανοσοκατασταλτικά, ανα−στολείς της καλσινευρίνης, την κυκλοσπορίνη και τοτακρόλιμους, που χρησιμοποιούνται ευρέως στουςμεταμοσχευμένους (29−30).Το CYP2D6 είναι το πιο καλά μελετημένο παράδειγμαγενετικού πολυμορφισμού οξειδωτικού ενζύμου. Μέχρισήμερα έχουν εντοπισθεί τουλάχιστον 70 διαφορετικάΠίνακας 4. Φάρμακα που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα CYP2D6ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑΝΑΡΚΩΤΙΚΑAmitriptylineClomipramineDesipramineImipramineNotriptylineTrimipramineFluoxetineCitalopramFluvoxamineMaprotilineMianserineMoclobemideParoxetineTrazodoneVenlafazineHydrocodoneOxycodoneTramadolαλλήλια του CYP2D6, των οποίων η ανάλυση επιτρέπειτην εκτίμηση της ενζυμικής δραστικότητας του κωδικο−ποιημένου ενζύμου. Οι πολυμορφισμοί αυτού του γονι−δίου επηρεάζουν σε τέτοιο βαθμό την ενζυμική δραστι−κότητα, ώστε οι ασθενείς φαινοτυπικά κατατάσσονται,ανάλογα με την ταχύτητα μεταβολισμού των φαρμάκωνσε 4 ομάδες. Στην πρώτη ομάδα ανήκουν όσοι εκφρά−ζουν αλλήλια με πολύ χαμηλή ενζυμική δραστικότητα(Poor Metabolizers, PM), χωρίς κανένα λειτουργικό αλλή−λιο. Στη δεύτερη ομάδα ανήκουν όσοι έχουν μόνον έναλειτουργικό αλλήλιο και εμφανίζουν ενδιάμεση ενζυμικήδραστικότητα (Intermediate Metabolizers, IM). Στην τρίτηομάδα ανήκουν όσοι μεταβολίζουν με φυσιολογική τα−χύτητα εκφράζοντας 2 λειτουργικά αλλήλια (ExtensiveMetabolizers, EM). Στην τελευταία ομάδα ανήκουν όσοιέχουν πολλαπλά αντίγραφα του λειτουργικού γονιδί−ου (Ultrarapid Metabolizers, UM). Έχουν εντοπισθεί μέ−χρι και 13 αντίγραφα του λειτουργικού γονιδίου. Ότανχορηγηθεί ένα φάρμακο που μεταβολίζεται από τοCYP2D6, οι UM δεν θα ωφεληθούν από το φαρμακο−λογικό αποτέλεσμα, ενώ οι PM κινδυνεύουν από πα−ρενέργειες. Σημειωτέον ότι 7−10% των Καυκασίων είναιPM (22) (Πίνακας 4).ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑΒ – αναστολείςΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣΑΝΤΙΓΡΙΠΠΙΚΑ,ΑΝΤΙΑΛΛΕΡΓΙΚΑChlorpromazinePerphenazineRisperidoneThioridazineSertindoleFlufenazineZuclopentixolEncainideFlecainideMexilitenePropafenoneMetoprololProprandolTimololOndansetronDexfenfluramineDextromethorphanMethamphetamine

50Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΉδη από τη δεκαετία του ΄60 είναι γνωστό, ότι έναςστους τρεις ασθενείς που λαμβάνουν τρικυκλικά αντι−καταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη,ντεσιμιπραμίνη), δεν ανταποκρίνονται στη χορηγού−μενη αγωγή. Λόγω της αυξημένης δραστικότητας τουCYP2D6, που τα μεταβολίζει τα τρικυκλικά, μειώνεταικατά πολύ το φαρμακολογικό αποτέλεσμά τους. Γι’αυτό και οι χορηγούμενες δόσεις τρικυκλικών μπορεί ναδιαφέρουν μέχρι και επτά φορές από άτομο σε άτομο.Τα τυπικά αντιψυχωσικά αλοπεριδόλη και ρισπεριδό−νη ομοίως μεταβολίζονται από το CYP2D6 (31−33). Τανεώτερα αντικαταθλιπτικά, οι εκλεκτικοί αναστολείςεπαναπρόσληψης της σερετονίνης (Selective SeretoninReuptake Inhibitors, SSRI) και τα αντιψυχωσικά, δρουνκαι ως αναστολείς του CYP2D6 (34−35).H κωδεΐνη, οπιοειδές αναλγητικό και αντιβηχικό,για να ασκήσει τη φαρμακευτική της δράση πρέπει ναμεταβολισθεί από το CYP2D6 σε μορφίνη. Όσοι μετα−βολίζουν αργά (ΡΜ), δεν ωφελούνται από τη θεραπεία,ενώ οι UM, που μεταβολίζουν πολύ γρήγορα παρου−σιάζουν παρενέργειες. Το CYP2D6 υδροξυλιώνει καιαπομεθυλιώνει τους β−αναστολείς, γνωστά αντιαρ−ρυθμικά και αντιυπερτασικά φάρμακα. Το metorpololχορηγείται σε μορφή ρακεμικού μίγματος των R− καιS−εναντιομερών. Το R− εναντιομερές μεταβολίζεται τα−χύτερα από το S− εναντιομερές. Ο χρόνος ημιζωήςτου φαρμάκου για τους UM με 2 αντίγραφα του γονι−δίου, είναι 168 ώρες, έναντι 367 ωρών των ΕΜ με δυομόνο λειτουργικά αλλήλια.Για να ληφθούν πληροφορίες για τη δραστικότηταενός ενζύμου χρησιμοποιούνται τρεις μέθοδοι. Πρώ−τον μελετάται το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο.Δεύτερον μετράται η ενζυμική του έκφραση σε κάποιοιστό και τρίτον μετράται η ενζυμική δραστικότητα. Ηαποκάλυψη του γονότυπου βεβαίως είναι απλούστε−ρη από τον καθορισμό του αντίστοιχου φαινότυπου.Για τον καθορισμό του φαινότυπου χρησιμοποιούνταιειδικά φάρμακα−δείκτες (specific probe drugs). Παράλ−ληλα επιβάλλεται η διακοπή κάθε άλλης φαρμακευ−τικής αγωγής, ώστε να αποφεύγεται το ενδεχόμενοενζυμικής αναστολής ή επαγωγής. Ο φαινότυπος τουCYP3A4 διαπιστώνεται χορηγώντας dextrometrophan,ο φαινότυπος του CYP2D6 με metoprolol και ο φαι−νότυπος του CYP2D6 με mephenytoin, ενός αντιεπι−ληπτικού, που δεν συνταγογραφείται πλέον από τηδεκαετία του ’50 (36−38).Το συχνότερα συνταγογραφούμενο αντιπηκτικόαπό το στόμα είναι η warfarin. Το στενό θεραπευτικότης παράθυρο, οι επικίνδυνες και εκ διαμέτρου αντί−θετες παρενέργειές της − θρόμβωση ή αιμορραγία −καθιστούν αναγκαία τη ρύθμιση των επιπέδων της.Η συνιστώμενη μέθοδος είναι η μέτρηση του χρόνουπροθρομβίνης (ΙΝR) και η διατήρησή του μεταξύ συ−γκεκριμένων ορίων (2s < ΙΝR< 3s). Το χορηγούμενο ρα−κεμικό μίγμα R− και S− warfarin, στο οποίο το S−ενα−ντιομερές είναι τρεις φορές δραστικότερο, μεταβολίζε−ται από το CYP2C9 προς αδρανείς υδροξυλιωμένουςμεταβολίτες. Στους Καυκάσιους τα δυο κυριότερα μηλειτουργικά αλλήλια, με ενζυμική δραστικότητα μειω−μένη κατά το ήμισυ έχουν συχνότητα 11% (CYP2C9*2)και 7% (CYP2C9*3) αντίστοιχα, ενώ στους Ασιάτες καιτους Αφροαμερικανούς είναι σπάνια. Ενδιαφέρον επί−σης παρουσιάζουν και οι πολυμορφισμοί της αναγω−γάσης του συμπλόκου 1 του εποξειδίου της βιταμίνηςΚ (Vitamin K epoxide Reductase Complex 1, VKOORC1),που αποτελεί και στόχο του αντιπηκτικού. Οι πολυ−μορφισμοί της VKOORC1 ερμηνεύουν την αντίστασηστα αντιπηκτικά, που παρουσιάζουν μερικοί ασθενείς(39−42).Με πολυμορφισμούς του γονιδίου CYP2C9 σχε−τίζονται και οι σαρτάνες, γνωστά αντιυπερτασικά,που δρουν ως ανταγωνιστές υποδοχέα τύπου 1 τηςαγγειοτασίνης ΙΙ (43). Η φαινυτοΐνη, γνωστό αντιεπι−ληπτικό, μεταβολίζεται επίσης από το CYP2C9, ενώόταν οι τιμές υπερβαίνουν τα θεραπευτικά επίπεδα,επικουρεί και το CYP2C1. Παρενέργειες του φαρμάκου,όπως πονοκέφαλος, ζάλη, νυσταγμός σχετίζονται μεμη λειτουργικά αλλήλια των παραπάνω ενζύμων (46).Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ProtonPump Inhibitors, PPI) μεταβολίζονται από το CYP2C19.Έχει παρατηρηθεί ότι οι ΡΜ και οι ΙΜ παρουσιάζουνταχύτερη επούλωση του έλκους του δωδεκαδακτύλου,γιατί αναστέλλουν αποτελεσματικότερα το ένζυμοΗ + /Κ + ΑΤΡάση. Μετά από τη χορήγηση αντιβιοτικώνγια την εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου (HelicobacterPyloris) παρατηρήθηκε ότι χρειάστηκε μικρότερης διάρ−κειας θεραπεία στους ΡΜ και στους ΙΜ σε σχέση με τηθεραπεία των UM και των ΕΜ. Οι συγκεντρώσεις τουφαρμάκου στους ΡΜ είναι έως και 13 φορές υψηλότε−ρες από τις συγκεντρώσεις των ΙΜ (44−5).Η αποτελεσματική θεραπεία ασθενών με AIDSαπαιτεί μακροχρόνια χορήγηση αντιρετροϊκών. Όμωςσυχνά οι παρενέργειες επισκιάζουν την επιτυχία τηςχορηγούμενης αγωγής. Απεδείχθη ότι για τον καθο−ρισμό της σωστής δόσης η κλασική μέθοδος της ανα−γωγής στο βάρος του ασθενούς και της εξέτασης τηςηπατικής και νεφρικής λειτουργίας είναι ανεπαρκής.Στην περίπτωση του efavirez, η παρατηρούμενη νευ−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 51ροτοξικότητα οφείλεται στους πολυμορφισμούς τουCYP2Β6 που το μεταβολίζει (47−50).Θειοπουρίνες, όπως οι αντιμεταβολίτες 6−μερκα−πτοπουρίνη 6−ΜΡ και θειογουανίνη TG καθώς και τοανοσοκατασταλτικό αζαθειοπρίνη ενεργοποιούνταιμεταβολιζόμενα προς νουκλεοτίδια της θειογουανί−νης TGΝ, που ενσωματώνονται στο DNA. Επίσης οιθειοπουρίνες μεταβολίζονται και από τη S−μεθυλο−τρανσφεράση των θειοπουρινών (ΤΜΡΤ, ThiopurineMethyltransferase). Από τους ασθενείς που λαμβάνουντο φάρμακο, 1/300 είναι ομοζυγώτης σε πολυμορφι−σμούς με μικρή ή μηδενική ενζυμική δραστικότητα τηςΤΜΡΤ. Αυτοί οι ομοζυγώτες είναι εκείνοι που εμφανί−ζουν μυελοτοξικότητα – λευκοπενία, αναιμία, θρομβο−πενία–λαμβάνοντας τις συνήθεις δόσεις των φαρμά−κων αυτών. Σημειωτέον ότι η μυελοτοξικότητα μπορείνα εμφανισθεί ακόμη και μετά τη διακοπή της αγωγής.Ο φαινότυπος των ασθενών μπορεί σήμερα να κα−θορισθεί με την in vitro επώαση ερυθροκυττάρων μεεπισημασμένη με 14 C δότη μεθυλομάδας, την 14 C−μεθυλ−S−αδενοσυλμεθειονίνη. Βέβαια απαιτείται ιδιαίτερηπροσοχή σε περίπτωση που έχει προηγηθεί μετάγγισηστον ασθενή, γιατί η εικόνα του οργανισμού παρου−σιάζεται αλλοιωμένη. Παρά την αναμφισβήτητη χρησι−μότητά της η εξέταση γίνεται προς το παρόν μόνον σεμερικά πανεπιστημιακά νοσοκομεία (51−4).Ασθενείς με όγκους στον πνεύμονα ή στο παχύέντερο λαμβάνουν Irrinotecan, που είναι ανάλογο τηςκαμπτοθεσίνης και ο δραστικός του μεταβολίτης SN−38 (7−αιθυλ−10−υδροξυκαμπτοθεσίνη) αναστέλλει τηδράση της τοποϊσομεράσης Ι. Η αποτελεσματικότητατης θεραπείας εξαρτάται από την ενζυμική δραστικό−τητα του ενζύμου που συντελεί στο σχηματισμό τουδραστικού αυτού μεταβολίτη, δηλαδή της UDP−γλυκου−ροσυλ−τρανσφεράσης, (UGT), η οποία μπορεί να δια−φέρει μέχρι και 17 φορές μεταξύ των ασθενών. Ο σχη−ματισμός του γλυκουρονικού εστέρα του SN−38, τουSN−38G, που αδρανοποιεί τον δραστικό μεταβολίτηγίνεται από το UGT1A1, που καταλύει επίσης στη σύν−θεση των γλυκουρονικών εστέρων της χολερυθρίνης.Σε πολυμορφισμούς του γονιδίου του UGT1A1 οφείλο−νται τα σύνδρομα Grigler−Najjar και Gilbert, στα οποίαπαρατηρείται μειωμένη ταχύτητα εστεροποίησης τηςχολερυθρίνης. Από τον Αύγουστο του 2005 η FDAπροτείνει να γίνεται ο προσδιορισμός των πολυμορ−φισμών του UGT1A1, για τον εντοπισμό του UGT1A1*28αλληλίου, που οδηγεί σε μειωμένη δραστικότητα τουενζύμου. Η σχετική οδηγία αναγράφεται στην ετικέτατου φαρμάκου (55−7).Η ταχύτητα του μεταβολισμού της θυμίνης και τηςουρακίλης καθορίζεται από την αφυδρογονάση τηςδιυδροπυριμιδίνης (Dihydropyrimidine Dehydrogenase,DPD), που είναι το πρώτο από τα τρία ένζυμα πουσυμμετέχουν στον μεταβολισμό τους. Στα θηλαστικάαυτό το μεταβολικό μονοπάτι είναι το μόνο που οδηγείστη σύνθεση της β−αλανίνης αλλά και στο μεταβολισμόφθοριοπυριμιδινών, όπως η φθοριοουρακίλη ( 5−FU).Τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η τοξικότητα τωνφθοριοπυριμιδινών έχουν συσχετισθεί με τη χαμηλήδραστικότητα της DPD. Το θεραπευτικό παράθυρο της5−FU είναι στενό και παρενέργειες όπως στοματίτιδα,οισοφαγίτιδα, γαστρεντερικές εξελκώσεις, διάρροιαή αιμορραγία αποτελούν ενδείξεις διακοπής της θε−ραπείας. Το χορηγούμενο από το στόμα cabecitabine,που μετατρέπεται σε 5−FU, έχει τις ίδιες παρενέργειες.Ετεροζυγώτες με ένα μόνον ελαττωματικό αλλήλιο τουDPΥD γονιδίου, που κωδικοποιεί την DPD, αποτελούνποσοστό 3−4% του πληθυσμού (58−60).H p − γλυκοπρωτεΐνη πολλαπλής αντίστασης MRP(Multiple Resistance Protein) γνωστή επίσης και ωςMDR1 (Multiple Drug Resistance−1) κωδικοποιείται απότο γονίδιο ABCB1. Οι πολυμορφισμοί του ABCB1 γονιδί−ου σχετίζονται με τη νόσο Tangier καθώς και με τη βι−οδιαθεσιμότητα πολλών φαρμάκων όπως αντιαρρυθ−μικών (αμιοδαρόνη, κινιδίνη, propafenone), αναστολέωντων διαύλων ασβεστίου (verapamil, diltiazem), καρδια−κών γλυκοσιδων (digoxin), ανοσοκατασταλτικών (κυ−κλοσπορίνη, tacrolimus), αναστολέων της πρωτεάσης(nelfinavir) (29,61−2).Το γονιδίωμα του ασθενούς καθορίζει επίσης τηνφαρμακοδυναμική, ρυθμίζοντας τη μεταφορά τουφαρμάκου, κωδικοποιώντας τους υποδοχείς κα−θώς και τις πρωτεΐνες – στόχους πάνω στις οποίεςασκείται η φαρμακολογική δράση. Από τους καλύτεραμελετημένους υποδοχείς είναι τα μέλη της υπεροικο−γένειας των μεμβρανικών υποδοχέων ΑΤP−BC (ATP−Binding Cassette). Για την αντιμετώπιση του βρογχι−κού άσθματος χορηγούνται β 2−αδρενεργικοί διεγέρτες,που προκαλούν χάλαση των λείων μυϊκών ινών μεαποτέλεσμα τη λύση του βρογχόσπασμου. Στην απο−κωδικοποιούμενη περιοχή του γονιδίου του υποδοχέατων β 2−διεγερτών (β 2−AR), εντοπίζονται πολλοί πολυ−μορφισμοί, που παρεμποδίζουν τη δράση του φαρμά−κου. Ιδιαίτερης σημασίας είναι οι πολυμορφισμοί τουαμινοτελικού άκρου του υποδοχέα στις θέσεις Β16 καιΒ27. Μάλιστα προτείνεται η ανεύρεση της αμινοξικήςαλληλουχίας του β 2−AR υποδοχέα, ώστε απουσία τηςArg στη θέση 16, οπότε ο υποδοχέας καθίσταται ανε−

52Η εποχή της Φαρμακογενωμικήςνεργός, να μην χορηγούνται β 2−αδρενεργικοί διεγέρτες(63−4).Πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα τύπου2C της υδροξυθρυπταμίνης (σερετονίνη) 5−ΗΤ2C, σχε−τίζονται με τη δράση των αντιψυχωσικών (olanzapine,clozapine, risperidone, chloropromazine). Μάλιστα οπολυμορφισμός −759C/T στον υποκινητή του γονιδί−ου θεωρείται υπεύθυνος για την αύξηση βάρους τωνασθενών που λαμβάνουν αντιψυχωσικά (65−6).Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγ−γειοτασίνης (Αngiotensin Converting Enzyme, ACE) δενεπιτρέπουν τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγ−γειοτασίνη ΙΙ, που χαρακτηρίζεται από ισχυρή αγγει−οσυσταλτική δράση. Επίσης το ACE αποικοδομεί καιτην βραδυκινίνη, μια ισχυρή αγγειοδιασταλτική ένωση.Οι αναστολείς του ACE είναι ευρέως συνταγογρα−φούμενα αντιυπερτασικά (captopril, enalapril, lisinopril).Στο γονίδιο του ACE έχουν αναφερθεί τουλάχιστον160 πολυμορφισμοί, από τους οποίους εξαρτάται καιη αποτελεσματικότητα των αναστολέων του. Ακόμηαναφέρεται ότι ο πολυμορφισμός Α1166C του γονιδίουτου υποδοχέα της αγγειοτασίνης Ι (AT1R) επηρεάζειαρνητικά τη θεραπεία με στατίνες (67−70).Οι πυρηνικοί ορμονικοί υποδοχείς αποτελούν μιαοικογένεια μεταγραφικών παραγόντων, που ενεργο−ποιούνται από την παρουσία της αντίστοιχης ορμό−νης και οδηγούν στην έναρξη ή την επιτάχυνση τηςμεταγραφής των αντιστοίχων γονιδίων. Οι πολυμορ−φισμοί των οιστρογονικών υποδοχέων ER−a και ER−bσχετίζονται με την αποτελεσματική ορμονική υποκα−τάσταση μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, τη διατήρη−ση της οστικής τους πυκνότητας και τα υψηλά επί−πεδα HDL−χοληστερόλης. Όμως ο αυξημένος αριθμόςοιστρογονικών υποδοχέων σχετίζεται με αυξημένοκίνδυνο καρκίνου μαστού. Το φάρμακο εκλογής στιςμετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μεταστατικό καρκί−νο μαστού, εάν υπερεκφράζουν τους εν λόγω υποδο−χείς είναι το tamoxifen, που δρα ως αντιοιστρογόνοκαι καταλαμβάνει τη θέση των οιστρογόνων στουςυποδοχείς τους. Το tamoxifen μεταβολίζεται από τοCYP2D6. Οι δραστικοί του μεταβολίτες endoxifen και4−hydroxy−tamoxifen συνδέονται πολύ ισχυρότεραμε τους οιστρογονικούς υποδοχείς απ’ ότι το ίδιοτο tamoxifen. Οι πολυμορφισμοί των οιστρογονικώνυποδοχέων καθορίζουν και την αποτελεσματικότητατης θεραπείας (71−3).Οι πρωτεϊνικές κινάσες ρυθμίζουν τη μεταβίβασητων κυτταρικών μηνυμάτων, καταλύοντας τη μεταφο−ρά της γ−φωσφορικής ομάδας του ΑΤΡ σε μια υδρο−ξυλομάδα. Τα γονίδια HER1 (cerb−1), HER2/Neu (cerb−2),HER3 (cerb−3) και HER4 (cerb−4), (Human EGFR Related)εκφράζουν υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης, πουανήκουν στη μεγάλη οικογένεια των EGFR (EpidermalGrowth Factor Receptor) υποδοχέων. Η υπερέκφρασηαυτών των υποδοχέων σχετίζεται με αρνητικούς οι−στρογονικούς υποδοχείς, επιθετικότερο φαινότυποκαι μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης. Η υπερέκφρασητου HER2 απαντάται στο 10−25% των περιπτώσεωνεπιθετικού καρκίνου μαστού και συνοδεύεται από μει−ωμένη απόκριση στη θεραπεία με tamoxifen. Ο HER2είναι απαραίτητος για την επιβίωση, πολλαπλασια−σμό, κινητικότητα και προσκόλληση των καρκινικώνκυττάρων. Τα χειμερικά μονοκλωνικά αντισώματαTrastuzumab (Herceptin) στοχεύουν ακριβώς τον HER2υποδοχέα και συντελούν στην αναγνώριση των καρ−κινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστηματου ασθενούς. Η επιλογή του φαρμάκου γίνεται μεανοσοϊστοχημικές μεθόδους και οι πολυμορφισμοί τουHER2 γονιδίου καθορίζουν την πορεία της νόσου. Γιατον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και τονκαρκίνο του παγκρέατος χρησιμοποιούνται αναστο−λείς των HER1 υποδοχέων, το Gefitinib (Iressa), χωρίςόμως μεγάλη επιτυχία καθώς και το Erlotinib (Tarceva)(74−80).Το ογκογονίδιο της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμί−ας CLM στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας που εντο−πίστηκε για πρώτη φορά το 1960, προκύπτει από τημετάθεση (translocation) τμημάτων του χρωμοσώματος9 (Abl γονίδιο) και του χρωμοσώματος 22 (Βcr γονίδιο).Η παρουσία του είναι χαρακτηριστική όχι μόνο γιατη CLM αλλά και για άλλα είδη λευχαιμίας. Η προ−κύπτουσα Βcr−Abl υβριδική κινάση (Break−point ClusterRegion – Abelson tyrosine kinase) παρουσιάζει αυξημένηδραστικότητα με αποτέλεσμα τον υπερβολικό πολ−λαπλασιασμό των λευκών αιμοσφαιρίων. Τον γρίφοτης αναστολής της Βcr−Abl κινάσης έλυσε τα τέλη τηςδεκαετίας του ΄90 το Imanitib (Gleevec), του οποίου ηαναζήτηση χαρακτηρίστηκε μοριακή γυμναστική. Πρό−κειται για ένα μοριακά στοχεύον φάρμακο, που δραως αντι−ΑΤΡ, και είναι παράγωγο της 2−φαινυλαμι−νοπυριμιδίνης. Είναι γνωστό και ως STIS71 και σχε−διάστηκε στο εργαστήριο για να οδηγεί στο θάνατοτα λευχαιμικά κύτταρα. Τα νεώτερα φάρμακα, όπωςτο Nilotinib και το Dasatinib επίσης μιμούμενα το ΑΤΡ,στοχεύουν επίσης στην αναστολή της Βcr−Abl κινάσης(81−82).Το c−kit ογκογονίδιο των καρκινωμάτων των μα−λακών μορίων κωδικοποιεί επίσης διαμεμβρανικούς

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 53υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (CD117) με παθολογι−κά αυξημένη δραστικότητα. Το χορηγούμενο Imanitib,ανταγωνιζόμενο το ΑΤΡ, δρα ως επιλεκτικός αναστο−λέας της εν λόγω κινάσης (83).Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της απολιποπρω−τεΐνης Ε (apoE) καθορίζουν την απόκριση των ασθενώνμε υπερχοληστερολαιμία στη θεραπεία με στατίνες. Τακυριότερα αλλήλια είναι το ε 2− το σπανιότερο, το ε 3 −το συνηθέστερο και το ε 4,τα οποία διαφέρουν μεταξύτους κατά ένα αμινοξύ και κωδικοποιούν τις apoE 2,apoE 3και apoE 4αντίστοιχα. Οι ομοζυγώτες ε 4/ε 4έχουναυξημένη χοληστερόλη, όμως μετά τη χορήγηση στατι−νών εμφανίζουν τα υψηλότερα ποσοστά μείωσής της.Οι πολυμορφισμοί της apoE σχετίζονται επίσης με τονκίνδυνο εμφάνισης της νόσου Altzheimer (AD). Οι φο−ρείς του ε 4αλληλίου έχουν σχεδόν διπλάσιο κίνδυνογια την εκδήλωση της AD σε σχέση με το γενικό πλη−θυσμό, ενώ στους ομοζυγώτες ε 4/ε 4ο κίνδυνος υπερε−ξαπλασιάζεται. Η τακρίνη (tacrine) που χορηγείται γιατην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της AD, είναιαντιστρεπτός αναστολέας της ακετυλοχολινεστερά−σης, του ενζύμου δηλαδή που υδρολύει τον νευροδια−βιβαστή ακετυλοχολίνη. Η απόκριση των ασθενών μεAD στην τακρίνη είναι επίσης συνάρτηση των πολυ−μορφισμών της apoE (84−6).Την τελευταία δεκαετία η χορήγηση συνδυασμούφαρμάκων (Active Antiretroviral Therapies, ΑΑΡΤ) έχειαυξήσει κατά πολύ το προσδόκιμο επιβίωσης τωνπασχόντων από HIV−λοίμωξη. Στους μισούς όμωςασθενείς παρατηρήθηκε δυσλιπιδαιμία και λιποατρο−φία, μεταβολή δηλαδή της κατανομής του υποδορίουλίπους. Η χορήγηση αναστολέων της πρωτεάσης ΡΙεπιδεινώνει το πρόβλημα. Οι πολυμορφισμοί του γονι−δίου της apoE, της apoC 3και της apoC 5καθορίζουν τηνέκταση του προβλήματος (87).Το μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητος HLA−IB(Human Leukocyte Antigen – class IB) και οι πολυμορφι−σμοί του σχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησί−ας στο αντιρετροϊκό abacavir, που είναι νουκλεοσιδικόανάλογο του αναστολέα της αντίστροφης αντιγρα−φάσης (Nucleoside Analog Reverse Transcripase Inhibitor,NRTI). Ο ιός HIV χρησιμοποιεί για την είσοδό του σταCD−4 λεμφοκύτταρα τον υποδοχέα CCR5 (ChemokineReceptor 5). Μια φυσικά απαντώμενη μετάλλαξη τουγονιδίου CCR5 που κωδικοποιεί αυτόν τον υποδοχέα,προστατεύει από τη νόσο και επιβραδύνει την εξέλιξήτης. Τον Αύγουστο του 2007 εγκρίθηκε από το FDA ηχορήγηση του Maravirek, αναστολέα του CCR5 υποδο−χέα. Επίσης βρίσκονται υπό μελέτη και οι αναστολείςεισόδου Pro140 και Vicriviroc, που συνδέονται σταθεράμε τον CCR5 υποδοχέα (87−90).Οι SNPs πολυμορφισμοί του γονίδιου του παρά−γοντα ΙΙ (προθρομβίνη G20210A), του παράγοντα VLeiden της πήξης και της αναγωγάσης του μεθυλενοτε−τραύδροφυλικού ( Methylenetetrhydrofolate Reductase,MTHFR), θεωρούνται υπεύθυνοι για αυξημένο κίνδυνοθρόμβωσης. Η εγκυμοσύνη καθώς και η χρήση αντι−συλληπτικών αυξάνει μέχρι και τριάντα φορές τονκίνδυνο (91−2). Η αντιαιμοπεταλιακή δράση της ασπιρί−νης εξαρτάται από πολυμορφισμούς του γονιδίου τηςγλυκοπρωτεΐνης GPIIIa (93).Επίσης μερικά γονίδια και τα προϊόντα τους συν−δέονται με επικίνδυνες με τη ζωή παρενέργειες, μετάτη λήψη φαρμάκων. Η μελέτη του συνδρόμου τουπαρατεταμένου QT διαστήματος (Long QT Syndrome,LQTS) συνετέλεσε στην αποσαφήνιση του τρόπου, μετον οποίο οι δίαυλοι των ιόντων Na + και K + ελέγχουντις παθοφυσιολογικές ιδιότητες της καρδιάς καθώςκαι τον καρδιακό ρυθμό. Στα 7 γονίδια που κωδικο−ποιούν αυτούς τους διαύλους LQT1−7, έχουν εντοπι−σθεί περισσότερες από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις.Ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια LQT1 (KCNQ1),LQT2 (KCNH2), LQT5 (KCNE1) και LQT3 (SCN5−A) διατρέ−χουν τον υψηλότερο κίνδυνο βαρέων καρδιακών αρ−ρυθμιών (Torsade de pointes). Την τελευταία δεκαετίαοι κύριες αιτίες απόσυρσης φαρμάκων ήταν το LQTσύνδρομο και η ηπατοτοξικότητα, που προκαλούσανκάποια φάρμακα (94−6).Θα αναφέρουμε επιγραμματικά τις νέες μεθοδο−λογίες που συνετέλεσαν στην επανάσταση της γενε−τικής και στην αποκάλυψη των πολυμορφισμών πουμας ενδιαφέρουν στη Φαρμακογενετική. Η αλυσωτήαντίδραση της πολυμεράσης PCR (Polymerase ChainReaction) και παραλλαγές της, όπως η πολυπλεκτικήmPCR (multiplex PCR) και η RT−PCR (Real Time−PCR) άρ−χισαν να αναπτύσσονται τη δεκαετία του ΄80. Η PCRβασίζεται στη σταθερότητα της Τaq (Thermus aquaticus)πολυμεράσης σε υψηλές θερμοκρασίες και συντελείστην «μεγέθυνση» της επιθυμητής DNA ακολουθίας. ΗPCR χαρακτηρίζεται ως «μοριακό φωτοτυπικό» (97).Η αποδιατακτική HPLC (Denaturating High PerformanceLiquid Chromatography) είναι HPLC αντίστροφης φάσης(reverse phase), δηλαδή πολική είναι η κινητή φάση καιμη πολική η σταθερή. Η μέθοδος χαρακτηρίζεται απόακρίβεια, ευαισθησία, ταχύτητα και χαμηλό κόστος.Προηγείται η «μεγέθυνση» των δύο DNA ακολουθιών,της γνωστής και της μελετώμενης, με δύο χωριστέςPCR. Τα προϊόντα των PCR αναμιγνύονται και διέρχο−

54Η εποχή της Φαρμακογενωμικήςνται από στήλη χρωματογραφίας θερμοκρασίας 50−70 0C με σκοπό την τήξη των διπλών ελίκων του DNA. Ηαπαιτούμενη θερμοκρασία είναι τόσο υψηλότερη, όσοπερισσότερα είναι τα ζεύγη G−C, στα οποία σχηματίζο−νται 3 δεσμοί υδρογόνου, έναντι των ζευγών Α−Τ, σταοποία σχηματίζονται 2 μόνον δεσμοί υδρογόνου. Ενσυνεχεία η θερμοκρασία μειώνεται και σχηματίζονταιομοδιμερή της γνωστής DNA ακολουθίας, ομοδιμερήτης μελετώμενης DNA ακολουθίας καθώς και ετεροδι−μερή της γνωστής και της μελετώμενης DNA ακολουθί−ας. Ακολουθεί έκλουση της στήλης με ακετονιτρίλιο. Ταετεροδιμερή στα οποία περιέχεται ο πολυμορφισμόςείναι ασταθέστερα και εκλούονται πρώτα (98).Η νανοτεχνολογία, οι νανοδομές, η ρομποτική καιη βιοπληροφορική (bioinformatics) αποτελούν τη βάσητων μικροσυστοιχιών (microarrays). Οι DNA μικροσυ−στοιχίες επιτρέπουν την ταχεία και παράλληλη μελέ−τη της έκφρασης πολλών γονιδίων (DNA chips, genechips). Σε κάθε μικροσυστοιχία παρατάσσονται σεακριβείς θέσεις DNA ακολουθίες, οι οποίες προκύ−πτουν από PCR (Πανεπιστήμιο Stanford), είτε συντίθε−νται in situ (Affymetrix) και οι οποίες ακινητοποιούνταιμε φωτολιθογραφία. Για τη μελέτη της έκφρασης ενόςγονιδίου το mRNA, που αντιστοιχεί στο συγκεκριμένογονίδιο, μετατρέπεται με τη βοήθεια της αντίστροφηςμεταγραφάσης (reverse transcripase) σε μονόκλωνο συ−μπληρωματικό DNA (comple−mentary DNA, cDNA). Σεκάθε θέση των DNA μικροσυστοιχιών – και υπάρχουνδεκάδες χιλιάδες θέσεις, διαμέτρου 100 nm η κάθε μία−αντιστοιχεί ένα τμήμα γνωστού γονιδίου. Για παρά−δειγμα, μια DNA ακολουθία−δείκτης (probe) μπορεί ναείναι το ολιγονουκλεοτίδιο GTCCTA, που θα αναγνω−ρίσει το συμπληρωματικό του CAGGAT ολιγονουκλεο−τίδιο. Τα probes συνδέονται με ομοιοπολικό δεσμό στοστερεό υπόστρωμα από γυαλί, nylon ή σιλικόνη μετο 5’−άκρο τους, αφήνοντας ελεύθερο το 3’−άκρο. Ταbiochip πρέπει να είναι σταθερά και τα αποτελέσματάτους αναπαραγώγιμα. Για τον εντοπισμό των SNPsχρησιμοποιούνται οι παρακάτω τεχνικές: APEX (ArrayPrimer Extension), ASO (Allele Specific Oligonucleotidehybridization), SBE (Single Base Extension) και ASPE (AlleleSpecific Primer Extension) (99−102).Ο προσδιορισμός των υπαρχουσών ακολουθιώνγίνεται αυτόματα με τη χρήση φθοριζόντων δεικτών,ανοσοβιοαισθητήρων ή ηλεκτροχημικών αισθητήρων.Συνήθως χρησιμοποιείται ένα ζεύγος φθοριζουσώνουσιών (κόκκινο – πράσινο), όπως φλουορεσκεΐνη καιροδαμίνη (495−518 nm και 550−590 nm) ή παράγωγατης κυανίνης Cy3 και Cy5 (650−670 nm), που χρησι−μοποιούνται ως μοριακοί φάροι (molecular beacons).Οι φθορίζοντες δείκτες βρίσκονται στο 3’−άκρο τουprobe και ενεργοποιούνται μόνον αν έχει συνδεθεί ησυμπληρωματική DNA ακολουθία. Για το «διάβασμα»της μικροσυστοιχίας είναι απαραίτητο ειδικό μικρο−σκόπιο και ψηφιακή κάμερα (103−4).Τόσο η κλινική πράξη όσο και η φαρμακευτική βι−ομηχανία επηρεάζονται από την επανάσταση τηςΦαρμακογενωμικής. Όσον αυξάνονται οι γνώσεις μας,τόσο γίνεται σαφέστερο ότι στο μέλλον η αναζήτησηγενετικών πληροφοριών θα είναι μια συνήθης πρακτι−κή. Σκοπός είναι να εντοπιστούν οι SNPs που συνδέο−νται με παθολογικές καταστάσεις. Πώς όμως θα γίνειη σωστή επιλογή τους; Δεν ενδιαφέρουν όλοι οι SNPs,αλλά μόνο όσοι συνδέονται με συγκεκριμένο φαινό−τυπο. Ίσως μάλιστα οι SNPs δεν αρκούν αλλά είναιαπαραίτητο να μελετηθούν και οι απλότυποι.Η πιο σημαντική εφαρμογή της Φαρμακογενωμικήςσήμερα είναι η παροχή εξατομικευμένης φαρμακευτι−κής αγωγής σε όσο δυνατόν περισσότερους ασθενείς.Η χορήγηση ενός φαρμάκου περιλαμβάνει εκτόςτης κλασικής TDM (Therapeutic Drug Monitoring) και τηνφαρμακογενωμική TDM, που ολοκληρώνεται πριν τηνέναρξη της θεραπείας, χωρίς να προηγηθεί αιμολη−ψία και προσφέρει πληροφορίες όχι για ένα αλλά γιαπολλά φάρμακα. Η συνταγή που θα προσκομίζει έναςασθενής θα αποκαλύπτει και το γονότυπό του, σεπερίπτωση που ένα φάρμακο χορηγείται αποκλειστι−κά σε ασθενείς με συγκεκριμένα γενετικά χαρακτηρι−στικά, τα οποία όμως δεν αντιστοιχούν μόνον στονφαρμακολογικό του φαινότυπο, αλλά καθορίζουν καιτον κίνδυνο που διατρέχει ο ασθενής να παρουσιάσεικάποια νοσήματα. Εδώ αναφύονται ηθικά και κοινωνι−κά προβλήματα. Υπερτερεί το δικαίωμα του ασθενούςστην άγνοια ή η υποχρέωσή του στη γνώση και υπόποιες προϋποθέσεις; Πρέπει να διαφυλαχθεί το δικαί−ωμα της μη κοινοποίησης της γενετικής πληροφορίας,η τήρηση της εμπιστευτικότητας και η αποφυγή τουκοινωνικού στιγματισμού.Η αποκάλυψη γενετικών πληροφοριών μπορεί ναεπηρεάσει την προσωπική και την επαγγελματική μαςζωή. Για μια ασφαλιστική εταιρεία ο υποψήφιος προςασφάλιση, που έχει μεγάλη πιθανότητα να νοσήσειαπό κάποιο χρόνιο και δαπανηρό νόσημα, είναι μάλ−λον ανεπιθύμητος. Ο ασφαλιστικός κίνδυνος για κά−ποιον που πιθανόν να νοσήσει από κάποιο χρόνιοκαι δαπανηρό νόσημα, αλλά θα θεραπευτεί, είναι οίδιος με κάποιον άλλο με μικρές πιθανότητες να νοσή−σει από την ίδια ασθένεια αλλά και με μικρές επίσης

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 55πιθανότητες να θεραπευτεί από αυτήν. Επομένως τοφαρμακογενωμικό προφίλ αποτελεί σημαντική παρά−μετρο αξιολόγησης των πελατών των ασφαλιστικώνεταιρειών. Τα νέα αυτά επιστημονικά δεδομένα απο−τελούν πρόσφορο έδαφος για την ανάπτυξη προβλη−ματισμών, ηθικών διλλημάτων και αντιπαραθέσεων.Η πολιτεία, η κοινωνία και οι φορείς της και βεβαίωςη επιστημονική κοινότητα καλούνται να πάρουν θέσηστα σοβαρά αυτά προβλήματα (105−7).ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/journals/journals.html Human Ge−nome Project Sequence Analysis.2. http://www.hapmap.org/ International HapmapProject.3. http://www.sanger.ac.uk/humgen/cnv/ The CopyNumber Variation (CNV) Project.4. http://snp.cshl.org/ The single nucleotide consor−tium.5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/ DbSNP HomePage.6. http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PGRNPharmacogenetics Research Network7. F Vogel. Moderne probleme der humangenetik.Ergeb Inn Med 1959; 12:52−125.8. W Kalow. Familial incidence of low pseudocholin−esterase level. Lancet 1956; 2:576.9. EJ Pantuck. Plasma cholinesterase: gene and varia−tions. Anesth Analg 1993; 77:380−386.10. PE Carson, CL Flangan, CE Ickes, AS Alving. Enzy−matic deficiency in primaquine−sensitive erythro−cytes. Science 1956;124:484−485.11. E Beutler. Study of glucose−6−dehydrogenase: historyand molecular biology. Am J Hematol 1993;42:53−58.12. ΗΒ Ηughes, JP Biehl, AP Jones, LH Schmidt. Me−tabolism of isoniazid in man is related to the oc−currence of peripheral neuritis. Am Rev Tuber 1954;70:266−267.13. RK Donald, FA Sigel, A Venter, DP Parkin et al. Theinfluence of NAT genotype on early bactericidalactivity of isoniazid. Clin Infect Dis 2004; 39:1425−1430.14. M Kinzig−Schippers, D Tomalik−Scharte, A Jetter,B Sheidel et al. Should we use NAT−2 genotypingto personalize isoniazid doses? Anttimicrob AgentsChemother 2005; 49:1733−1738.15. R Weinshilboum. Inheritance and drug response. NEng J Med 2003; 348:529−537.16. a) UA Mayer. Pharmacogenetics: five decades oftherapeutic lessons from genetic diversity. NatRev Genet 2004; 5:669−76. b) Α Γρηγοράτου. Απότη φαρμακογενετική στη φαρμακογενωμική.Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινικήπράξη. Εκπαιδευτικό σεμινάριο Ελληνικής Εται−ρίας Κλινικής Χημείας – Κλινικής Βιοχημείας.Αθήνα 200517. G Tucker. Pharmacogenetics: expectations and re−ality. Br Med J 2004; 329:4−6.18. Meeting report. From human genetic variations topredictions of risks and responses to drugs and theenvironment. Clin Chem Lab Med 2007; 45:427−436.19. Meeting report. Third Santorini conference phar−macogenomics workshop report: pharmacogenom−ics at the crossroads: what else than good sciencewill be needed for the field to become part ofpersonalized medicine? Clin Chem Lab Med 2007;45:843−850.20. E Jacquenoud Sirot, JW van der Velden, K Rentsch,CB Eap, R Baumann. Therapeutic drug monitoringand pharmacogenetic tests as tools in pharmaco−vigilance. Drug Saf 2006;29:735−768.21. P Queneau, B Bannwarth, F Carpentier, JM Guliana,J Bouget, et al. Emergency department visits causedby adverse drug events: Results of a French survey.Drug Saf 2007; 30:81−88.22. V Manolopoulos. Pharmacogenomics and adversedrug reactions in diagnostic and clinical practice.Clin Chem Lab Med 2007; 45:801−814.23. L Alnail. Therapeutic drug monitoring of cancer che−motherapy. J Oncol Pharm Pract 2007; 13:207−221.24. http://www.cypalleles/ki.se Home page of the hu−man cytochrome P450 allele committee.25. D Tomalik−Sharte, A Lazar, U Fuhr, J Kirshheiner.The critical role of genetic polymorphisms in drug−metabolizing enzymes. Pharmacogenom J 2008;8:8−15.26. http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.htmlCytochrome P450 home page.27. JK Lamba,YS Lin, EG Shuetz, KE Thummel. Geneticcontribution to variable human CYP3A−mediatedmetabolism. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54:1271−1294.28. LM Mangravite, RM Krauss. Pharmacogenomics ofstatin response. Curr Opin Lipid 2007; 18,409−414.29. a) DA Hesselink, RH van Schaik, IP van derHeiden, M van der Werf et al. Genetic polymor−

56Η εποχή της Φαρμακογενωμικήςphisms of the CYP3A4, CYP3A5 and MDR−1 genesand pharmacokinetics of the calcineurin inhibi−tors cyclosporine and tacrolimus. Clin Pharma−col Ther 2003; 74:245−54. b) Α Γρηγοράτου, ΑΜελπίδου. Κυκλοσπορίνη: Οδοιπορικό στηνανοσοκαταστολή. Ενημερωτικό Δελτίο ΕλληνικήςΕταιρίας Κλινικής Χημείας – Κλινικής Βιοχημείας.Τεύχος 47, 2008.30. Y Dai, MF Herbert, N Ischerrannen, CL Davis etal. Effect of CYP3A5 polymorphisms on tacrolimusmetabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos2006; 836−847.31. W Steimer, K Zopf, S von Amelunxen, H Pfeifferet al. Amitriptyline or not, that is the question:pharmacogenetic testing of CYP2D6 and CYP2C9identifies patients with low or high risk for sideeffects in amitriptyline therapy. Clin Chem 2005;51:376−385.32. Jde Leon, MT Susce, RM Pan, M Faichild, WH Koch,PJ Wedlund. The CYP2D6 poor metabolizer pheno−type may be associated wi thrisperidone adversedrug reactionsand discontinuation. J Clin Psychiatry2005; 66:15−27.33. JBrockmoller, J Kirchheiner, J Schmider, S Walter etal. The impact of CYP2D6 polymorphism on halo−peridol pharmaco−kinetics and on the outcome ofhaloperidol treatment. Clin Pharmacol Ther 2002;72:438−452.34. YW Law, A Gaedigk, L Ereshfskyl, CL Alfaro, J Simp−son. CYP inhibition by SSRI. Pharmacother 2002; 22:1001−1006.35. K Laine, G Tybring, S Hartter, K Andersson et al.Inhibition of CYPD6 activity with paroxetine nor−malises the ultrarapid metabolizer phenotype asmeasured with nortriptyline pharmaco−kinetics andthe debrisoquin test. Clin Pharmacol Ther 2001;70:327−335.36. J Kirchheimer, C Heesch, S Bauer, C Mersec etal. Impact of ultrarapid metabolizer phenotype onmetoprolol pharmacokinetics and pharmacody−namics. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:302−312.37. FJ Gonzales, P Fernadez−Salguero. Diagnostic anal−ysis, clinical importance and molecular basis of de−hydrogenase deficiency. TIPS 1995; 16:325−327.38. RF Frye. Probing the world of CYP450 enzymes.Mol Interv 4; 157−162.39. MG Scordo, V Pengo, E Spina, MC Dahl, M Gu−selle, K Perdini. Influence of CYP2C9 and CYP2C19genetic polymorphisms on warfarin maintenancedose and metabolic clearance. Clin Pharmacol Ther2002; 72:702−710.40. EA Sconce, TI Khan, HA Wynne, P Avery et al. Theimpact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymor−phisms and patients characteristics upon warfarindose requirements: proposal for a new dosing regi−ment. Blood 2005; 2329−2333.41. MJ Rieder, AP Reiner, BF Gage, DA Nickerson etal. Effect of VKORC1 halpotypes on transcriptionalregulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352:2285−2293.42. L Fu, BYL Wong, DEC Cole. The impact of geneticvariations on warfarin dose requirements. Asian–Pacific Clin Chem Conf. Oct 2007. Chinese MedJ 2007; 1205−1209.43. CR Lee, JA Deeper, RF Frye, AL Hinderliter et al.Tolbutamide, flurbiprofen and losartan as probes ofCYP2C9 activity in humans. J Clin Pharmacol 2003;43:84−91.44. U Klotz, M Schuab, G Treiber. CYP2C19 polymor−phisms and PPI inhibitors. Basic. Clin PharmacolToxicol 2004; 95:2−8.45. T Furuta, N Shirai, M Sugimoto, K Ohoshi, T Ishizaki.Pharmacogenetics of PPI. Pharmacogenomics 2004;5:181−202.46. CC Hung, CJ Lin, CJ Chang, HH Liou. Dosage rec−ommendation of phenytoin for patients with epi−lepsy with different CYP2C9 and CYP2C19 poly−morphisms. Ther Drug Monit 2004; 26:534−540.47. Q Ma, D Brazeau, A Forrest, D Morse. Advancesin pharmacogenomics of antiretrovirals: an update.Pharmaco−genomics 2007; 8:1169−1178.48. S Rodriguez−Novoa, L Martin−Carbonero, P Bar−reiro, et al. Genetic factors influencing atazanavirplasma concentra−tions and the risk of severe hy−perbili−rubinaemia. AIDS 2007; 21:41−46.49. A Saitoh, CV Fletcher, K Brundage et al. Efavirezpharmacokinetics in HIV−1 infected children areassociated with CYPB6−G5T16 polymorphism. J Ac−quir Immun Defic Syndr 2007; 45:41−46.50. J Fox, Boffito, A Winston. The clinical implicationsof antiretroviral pharmacoge−nomics. Pharmacoge−nomics 2006; 7:587−596.51. ΜΕ van der Akker−van Marie, D Gurwitz, SB Det−mar, CM Enzing et al. Cost−effectiveness of phar−macogenomics in clinical practice: a case study ofthiopurine methyltransferase genotyping in acutelymphoblastic leukemia in Europe. Pharmacoge−nomics 2006; 7:783−792.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 5752. WE Evans. Pharmacogenetics of TPMT and thiopu−rine therapy. Ther Drug Monit 2004; 26:186−191.53. WE Evans, YY Hon, L bomgaars, S Coutre et al.Preponderance of thiopurine methyltransferasedeficiency and heterozygosity among patients in−tolerant to mercaptopurine or azathioprine. J ClinOncol 2001; 19:2293−2301.54. R Ngasubramanian, F Innoccenti, IU Ratain. Phar−macogenetics in cancer treatment. Annu Rev Med2003; 54:437−452.55. Κ Αraki, K Fujita, Y Ando,F Nagashima et al. Pharma−cogenetic impact of polymorphisms in the codingregions of the UGT1A1 gene on SN−38 glucuronida−tion in Japanese patients with cancer. Cancer Sci2006; 97:1255−1259.56. ML Maitland, K Vasisht, M J Ratain. TPMT, UGT1A1and DPYD: genotyping to ensure cancer therapy?Trends Pharmacol Sc 2006; 27:432−437.57. http://www.fda.gov58. ΑΒvan Kuilenburg, JW Baars, R Meinsna, AH vanGennip. Lethal 5−FU toxicity associated with anovel mutation in the DPD gene. Ann Oncol 2003;14:341−342.59. ES Collie−Duguid, MC Etienne, S Milano,HL McLeod. Known variant DPYD alleles don’t explainDPD deficiency in cancer patients. Pharmacoge−netics 2000; 10:217−233.60. N Frickhofen, FJ Beck, B Jurg, HG Fuhr et al.Capecitabine can induce acute coronary syndromesimilar to 5−FU. Ann Oncol 2002; 13:797−801.61. S Rodriguez− Novoa, P Barreiro, A Rendon et al.Plasma levels of atazanavir and the risk of hyper−bilirubinaemia are predicted by polymorphisms ofthe multi drug resistance gene 1. Clin Infect Dis2006; 42:291−295.62. U Brikmann, I Roots, M Eichelhaum. Pharmacoge−netics of the human drug−transporter gene MDR1:impact of polymorphisms on pharmacotherapy.Drug Disc Today 2001; 6:835−839.63. LJ Palmer, ES Silverman, ST Weiss, JM Drazen. Phar−macogenetics of asthma. Am J Respir Crit CareMed 2002; 165:861−866.64. ME Wechsler, E Israel. How pharmacogenomicswill play a role in the management of asthma. AmJ Respir Crit Care Med 2005; 172:12−18.65. ΕΜ Penas−Lledo, P Dorado, M Caceres, A Rubia,A Lerena. Association between polymorphisms inserotonin receptor 2A gene and schizophrenia: rel−evance for treatment with antipsychotic drugs. ClinChem Lab Med 2007; 45:835−838.66. MJ Arranz, J de Leon. Pharmacogenetics and phar−macogenomics of schizophrenia: A review of lastdecade research. Molecul Psychiatry 2007; 12:707−747.67. FA Sayed−Tabtabei, BA Oostra, A Isaacs, CM vanDuijn, JCM Witterman. ACE polymorphisms. A re−view. Circul Research 2006; 98:1123.68. KR Acharya, ED Sturrock, JF Riordan, MRW Ehlers.ACE revised: a new target for structure−based drugdesign. Nature 2003; 2:831−901.69. WH Tang, MD Wilson, H Randall. Impact of ACEgene polymorphism on neurohormonal responsesto high versus low−dose enalapril in advancedheart failure. Amer H J 2004; 148:889−894.70. M Killiszek, B Burzynska, G Styznski, M Maciaget al. A1166 polymorphism of AT1R gene altersthe endothelial response to statin treatment. ClinChem Lab Med 2007; 45:839−842.71. JA Riancho, MT Zarrabeitia, C Valero, C Sanudo etal. A gene to gene interaction between aromataseand estrogen receptors influences bone mineraldensity. Eur J Endocrinol 2006;155:53−59.72. DM Herrigton, TD Howard, GA Hawkins et al. Es−trogen receptor polymorphisms and effects of es−trogen replacement on HDL cholesterol level inwomen with coronary disease. N Engl J Med 2002;346:967−974.73. A Ring, M Dowsett. Endocrine related cancer. Can−cer 2004; 11:643−58.74. KI Pritchard, LE Shepherd, PP O’Maley, IL Andrulis,D Tu, VH Bramwell, MN Levine. HER2 and respon−siveness of breast cancer to adjutant chemothera−py. N Engl J Med 2006; 354:2103−2111.75. GL Plosker, SJ Keam. Trastuzumab: A review of itsuse in the management of HER2 positive meta−static and early stage breast cancer. Drugs 2006;66:449−475.76. S Menard, P Caslini, M Campoglio, S Pupas, RAgresti, E Tagliabue. HER2 overexpression in vari−ous tumor type focusing on its relationship to thedevelopment of invasive breast cancer. Ann Oncol2001; 12S:1519.77. T Kirkegaard, LM Mc Glynn, FM Campell, S Mulleret al. Amplified in breast cancer 1 human EGFR–positive tumors of tamoxifen−treated breast can−cer patients. Vlin Cancer Res 2007; 13:1405−1411.78. T Holbro, G Civenni, NE Hynes. The ErbB receptorsand their role in cancer progression. Exp Cell Res2003; 99−110.

58Η εποχή της Φαρμακογενωμικής79. CL Atreaga. Can trastuzumab be effective againsttumors with low HER2/Neu (ErbB2)? J Clin Oncol2006; 24:3722−3725.80. A Zaczek, M Wennicka−Jaskrewicz, KP Bielawski, JJaskrewicz et al. Gene copy numbers of HER fam−ily in breast cancer.J Cancer Res Clin Oncol 2008,271−279.81. HJ Broxterman, NH Georgopapadakou,. New Can−cer Therapeutics: target−specific in, cytotoxics out?Drug Res Updates 2004; 7:79−87. ibid 2007; 10:182−193.82. R Ren. Mechanisms of BCR−ABL in the pathogen−esis of chronic myelogenous leukemia. Nat RevCancer 2005; 5:172−183.83. MM Patnaik, A Tefferi, A Pardanani. Kit: moleculeof interest for the diagnosis and treatment of mas−ticytosis and other neoplastic diseases. Cur CancerDrug Tar gets 2007; 7:492−503.84. AM Bennet, E di Angelantonio, Z Ye, F Wensley, ADahlin. Association of apolipoproteinE genotypeswith lipid levels and coronary risk. JAMA 2007;298(11):1300−1311.85. G Li, EB Larson, JA Sonnen, JB Shofer. Statin ther−apy is associated with reduced neuropathologi−cal changes of Altzheimer’s disease. Neurol 2007;69;878−885.86. Treatment outcome of tacrine therapy depends onapolipoprotein genotype and gender of the subjectswith Altzheimer’s disease. Neurol 1998; 50;669−677.87. Ε Βοnnet, A Genoux, J Bernard, J Faurel, P Mas−sip, B Perret. Impact of genetic polymorphisms onthe risk of lipid disorders in patients on anti−HIVtherapy. Clin Chem Lab Med 2007; 45;815−821.88. I Nacher, V Soriano. Overview of the pharmaco−genetics of HIV therapy. J Pharmacogenet 2006;6:234−245.89. PW Hendrick, BC Verrelli. The ground truth for se−lection CCR5−Delta32. Trends Genet 2006; 22:293−296.90. P Biswas, G Tambussi., A Lazzarin. Access denied?The status of co−receptor inhibition to counter HIVentry. Expert Opoin Pharmacother 2007; 8;923−933.91. M Saadutnia, M Tajmirriahi. Hormonal contracep−tives as a risk factor for cerebral venous and sinusthrombosis. Acta Neurol Scand 2007; 115:295−300.92. U Soligsohn, A Lubetsky. Genetic susceptibility to ve−nous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1222−1231.93. E Papp, V Havasi, J Bene, K Komlosik et al. Glyco−protein IIIA gene polymorphism and aspirin resis−tance: Is there any correlation? Ann Pharmacother2005; 39:1013−1018.94. K Glatter, MH Hamdan,Q Zhang, N Chiamvimon−vat. Drug−induced long QT syndrome: A continuouschallenge in the field. J Cardiovasc Electrophysiol2007; 18:696−697.95. G Millat, P Chevalier, L Restier− Miron, A da Costaet al. Spectrum of pathogenic mutations and asso−ciated polymorphisms in a cohort of 44 unrelatedpatients with LQTS. Clin Genet 2006; 70:214−227.96. http://www.long−qt−syndrome97. a).http://spine.rutgers.edu/cellbio/flash.pcr.htmb).http://pcrlinks.comc). Round table: Which are the best tools for specificclinical applications. Clin Chem Lab Med 2003;41:492−495.98. a).http://www.τrasgenomic.com/flash/DHPLCb) .MW Davis, M Hammarlund. Single nucleotidepolymorphism mapping. Meth Mol Biol 2006;351:75−91c). TA Sivakumaran, K Kucheria, PJ Oefner. DHPLC inthe molecular diagnosis of genetic disorders. CurrSci 2003; 84:2911−2916.99. http://www.microarray.org100. http://www.gene−chips.com101. http://www.bio.davidson.edu/courses/genomics/chip.html102. http://learn.genetics.utah.edu/units/biotech/mi−croarray103. A Waggoner. Fluorescent labels for proteomics andgenomics. Curr Opin Chem Biol 2006; 10:62−66.104. M Ferrari, S Steirri, P Bonini, L Cremonesi. Diag−nostics by microelectronic microchips. Clin ChemLab Med 2003; 41:462−467.105. J van Delden, I Bolt, A Kalis, J Derijks, H Leufkens.Tailor−made pharmaco−therapy: future develop−ments and ethical challenges in the held of phar−maco−genomics. Bioethics 2004: 18:303−321.106. P NW Fangeran. Why should we bother? Ethicaland social issues in individual medicine. Curr DrugTargets 2006; 7:1721−1727.107. Y Joly, BM Knoppres. Pharmacogenomics datasample collection and storage: ethical issues andpolicy approaches. Pharmacogenomics 2006;7:219−222.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΜέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκωναπό την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήΑ ΜελπίδουΧημικός, Βιοχημικό Εργαστήριο Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός», European Clinical ChemistSUMMARYMELPIDOU A. Therapeutic Drug Monitoring From pharmacokinetics to pharmacogenomics. The two major sourc−es of interindividual variability in drug response are caused by variation in the relationship between: a) dose and plasmaconcentration (pharmacokinetic variability) and b) drug concentration at the receptor and the response (pharmacody−namic variability). Therapeutic drug monitoring (TDM) is the measurement of the http://en.wikipedia.org/wiki/Medica−tion concentration levels of specific drugs in various biological fluids (serum, whole blood etc). TDM is usefull in theidentification of patient compliance or not, in the individualisation of dosage by maintaining drug concentrations inthe bloodstream within a target range (therapeutic range, therapeutic window) as well as in the evaluation of over−dose or toxicity. Each medication has a pharmacokinetic profile which comprises the following processes: a)Liberation,b)Absorption c)Distribution, d)Metabolism and e)Elimination (LADME). A great list of sources can contribute to thepharmacokinetic variability (age, disease, drug interactions, genetic polymorphisms of drug metabolism etc). There aresome major criteria, described in the text, that should be fulfilled in order for the TDM to be reliable and clinicallyworthwhile. TDM is only of value for a limited number of drugs. The characteristics of drugs which make them suitablefor, or make them require, TDM are: marked pharmacokinetic variability, concentration related therapeutic and adverseeffects, narrow therapeutic index, defined therapeutic (target) concentration range, desired therapeutic effect difficultto monitor, reliable methods of analysis. The correct time of sampling is important for TDM. In general, the specimenshould be drawn after steady state is reached (at least 4 half−lives after a dosage adjustment or initiation of therapy) andjust before the next dose (trough level). The several categories of drugs that require monitoring as well as the variousdrug assay methods are thoroughly discussed in the text. The numerous variables that influence the interpretation ofdrug concentration data are also further specified. Today’s the combination of classical with pharmacogenomical TDMis the base of individualization of therapy. Νοsokomiaka Chronika, 72, 59−74, 2010.Key words: Pharmacokinetic variability, therapeutic range, therapeutic window, LADME, steady−state, trough level,Fluorescence Polarization Immunoassay.ΠΕΡΙΛΗΨΗΟι διατομικές διακυμάνσεις στην φαρμακολογική απόκριση οφείλονται σε μεταβολές στην σχέση μεταξύ α)της δόσηςκαι της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (φαρμακοκινητικές) και β)της συγκέντρωσης του φαρμάκου στονυποδοχέα του και της φαρμακευτικής δράσης (φαρμακοδυναμικές). Η Μέτρηση και Παρακολούθηση των ΕπιπέδωνΦαρμάκων (ΠΕΦ) αφορά τον προσδιορισμό των επιπέδων θεραπευτικών φαρμάκων σε διάφορα βιολογικά υγρά. ΗΠΕΦ είναι χρήσιμη στην εκτίμηση συμμόρφωσης, στην εξατομίκευση της θεραπείας με σκοπό την επίτευξη θεραπευ−τικού εύρους καθώς και στην διάγνωση υπερδοσολογίας ή τοξικότητας. Οι συντελεστές που καθορίζουν την συ−γκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα, εκτός από την δόση, είναι οι εξής:α)Απελευθέρωση, β)Απορρόφηση, γ)Κατανομή,δ)Μεταβολισμός, ε)Απέκκριση. Ο συνδυασμός των ανωτέρω συντελεστών αποτελεί το φαρμακοκινητικό profileκάθε φαρμάκου. Διάφοροι φυσιολογικοί, παθολογικοί και φαρμακολογικοί παράγοντες (π.χ. ηλικία, γενετικό προ−φίλ κ.α.) συμβάλλουν στην φαρμακοκινητική διακύμανση. Για να είναι δυνατή και αξιόπιστη η παρακολούθηση τωνεπιπέδων ενός φαρμάκου, δηλαδή για να μπορούν να συσχετισθούν τα επίπεδα του φαρμάκου με την απόκριση,

60Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήπρέπει να ισχύουν ορισμένες βασικές προϋποθέσεις οι οποίες αναφέρονται αναλυτικά. Σύμφωνα με συγκεκριμέναχαρακτηριστικά (π.χ. χαμηλός θεραπευτικός δείκτης κ.α.) τα φάρμακα διακρίνονται σε κατάλληλα και μη για ΠΕΦ.Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται στις συνθήκες συλλογής και προσδιορισμού δειγμάτων για ΠΕΦ (π.χ. επίπεδα«κατωφλίου»). Η μεθοδολογία στην οποία βασίζεται η ΠΕΦ περιλαμβάνει διάφορες κατηγορίες μεθόδων οι οποίεςαναπτύσσονται διεξοδικά. Στην συνέχεια περιγράφονται συνοπτικά οι κυριώτερες κατηγορίες θεραπευτικών φαρ−μάκων που προσδιορίζονται στα εργαστήρια ΠΕΦ. Τέλος το αποτέλεσμα της μέτρησης ενός φαρμάκου πρέπει ναερμηνεύεται σε σχέση με την ατομική κλινική εικόνα του ασθενούς, για τον λόγο αυτό απαιτούνται συγκεκριμένεςπληροφορίες για να αξιολογηθεί σωστά μία τιμή επιπέδου ενός φαρμάκου. Σήμερα την κλασική ΠΕΦ συμπληρώνειη φαρμακογενωμική ΠΕΦ. Ο συνδυασμός των δύο αυτών προσεγγίσεων αποτελεί για το μέλλον την βάση της προ−σωπικά στοχευμένης θεραπευτικής αγωγής. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 59−74, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: Φαρμακολογική απόκριση, φαρμακοκινητική διακύμανση, χαμηλός θεραπευτικός δείκτης, επί−πεδα «κατωφλίου», μέθοδος του πολωμένου ανοσοφθορισμούΕπί δεκαετίες, η κατάλληλη θεραπευτική φαρμακευ−τική αγωγή για έναν ασθενή καθοριζόταν με εμπειρικότρόπο, βασιζόμενο στην μέθοδο δοκιμής και λάθους.Στην δεκαετία του 1970, ποσοστό 8−20 % των νο−σηλευομένων ασθενών υπό θεραπεία με δακτυλίτιδα(εμπειρικά καθοριζόμενη) εμφάνιζε σημεία τοξικού δα−κτυλιδισμού στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. (1)Το πρόβλημα της θεραπευτικής προσέγγισης μεβάση συγκεκριμένη σταθερή δοσολογία φαίνεται κα−θαρά στο σχήμα 1. Από το διάγραμμα είναι προφανέςότι η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα, γιαένα συγκεκριμένο ασθενή, δεν μπορεί να προβλεφθείμε βάση την χορηγούμενη δόση.Η ανάγκη να απαντηθεί και να ξεπερασθεί τοερώτημα αυτό, οδήγησε στην μελέτη των παραγό−ντων που προσδιορίζουν την φαρμακολογική από−κριση ενός ατόμου σε μια ορισμένη δόση φαρμάκου.Η διατομική διακύμανση στην απόκριση οφείλεται σεδιεργασίες οι οποίες ξεκινούν από τη χορήγηση τουφαρμάκου και καταλήγουν στο θεραπευτικό αποτέ−λεσμα. Οι διεργασίες αυτές συνοψίζονται στο σχήμα2. Διακρίνονται σε δύο φάσεις: την φαρμακοκινητικήκαι την φαρμακοδυναμική φάση. Η φαρμακοκινητικήφάση περιλαμβάνει τις διεργασίες από την χορήγησητου φαρμάκου έως την σύνδεση του στον υποδοχέατου. Η φαρμακοδυναμική φάση ξεκινά από την σύνδε−ση του φαρμάκου στον υποδοχέα του έως το θερα−πευτικό αποτέλεσμα.Σχήμα 1. Συχνότητα κατανομής των συγκεντρώσεωνφαινυτοΐνης στο πλάσμα σε 200 ασθενείςυπό θεραπεία με φαινυτοΐνη (300mg /ημέρα).Το ερώτημα λοιπόν ήταν εύλογο: γιατί μια συγκε−κριμένη δόση φαρμάκου, σε ένα άτομο έχει μικρή επί−δραση, σε ένα δεύτερο έχει θεραπευτική δράση ενώ σεένα τρίτο προκαλεί τοξικότητα;Σχήμα 2. Διεργασίες της πορείας του φαρμάκου στονοργανισμόΣήμερα γνωρίζουμε ότι οι διατομικές διακυμάνσειςστην φαρμακολογική απόκριση οφείλονται σε μεταβο−λές στην σχέση μεταξύ:

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 611. Της δόσης και της συγκέντρωσης του φαρμάκουστο πλάσμα. (Φαρμακοκινητικές − Τι κάνει το σώμαστο φάρμακο.)2. Της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον υποδο−χέα του και της φαρμακευτικής δράσης. (Φαρμακοδυ−ναμικές − Τι κάνει το φάρμακο στο σώμα.)Η Μέτρηση και Παρακολούθηση των ΕπιπέδωνΦαρμάκων (Therapeutic Drug Monitoring – TDM)αφορά τον προσδιορισμό των επιπέδων θεραπευτι−κών φαρμάκων σε διάφορα βιολογικά υγρά, με σκο−πό την εξατομίκευση της δοσολογίας ούτως ώστε ησυγκέντρωση (επίπεδο) του φαρμάκου να διατηρείταιεντός ενός συγκεκριμένου εύρους (θεραπευτικού) μετελικό αποτέλεσμα την μεγιστοποίηση της θεραπευ−τικής και ελαχιστοποίηση της τοξικής δράσης του. Ηρύθμιση του δοσολογικού σχήματος με στόχο την δια−τήρηση των επιπέδων του φαρμάκου εντός του θερα−πευτικού εύρους ελαχιστοποιεί τις φαρμακοκινητικέςαιτίες της διατομικής διακυμάνσης που επηρεάζουν τοθεραπευτικό αποτέλεσμα. (2)Οι παράγοντες που επηρεάζουν την συγκέντρωσητου φαρμάκου στο αίμα, εκτός φυσικά από την δόση,είναι οι εξής:• Απελευθέρωση: Ελευθέρωση της φαρμακευτικήςουσίας από το σκεύασμα (Liberation).• Απορρόφηση: Μετακίνηση του φαρμάκου απότο σημείο εισαγωγής του στην κυκλοφορία του αίμα−τος (Absorption) (Βιοδιαθεσιμότητα).• Κατανομή: Αμφίδρομη μετακίνηση του φαρμά−κου από την κυκλοφορία του αίματος στους ιστούς(Distribution) (Όγκος κατανομής).• Μεταβολισμός: Χημική μετατροπή του φαρμάκουσε δραστικές ή μη ενώσεις (Metabolism) (Ρυθμός μετα−βολισμού).• Απέκκριση: Απομάκρυνση του φαρμάκου απότον οργανισμό μέσω διαφόρων οδών (π.χ. νεφροί,χολή, πνεύμονες) (Excretion) (Κάθαρση, χρόνος ημιζωής)Ο συνδυασμός των ανωτέρω παραγόντων πουαναφέρεται στη βιβλιογραφία σαν LADME αποτελείτο φαρμακοκινητικό profile κάθε φαρμάκου. (3)ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΗ κλινική φαρμακοκινητική παράμετρος της απορ−ρόφησης είναι η βιοδιαθεσιμότητα η οποία αντιπρο−σωπεύει το ποσό του αμετάβλητου φαρμάκου πουφθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, εκφράζεται δε,σαν κλάσμα (F) της δόσης που χορηγείται.Βιοδιαθεσιμότητα (F) = Δόση στην κυκλοφορίαΧορηγηθείσα δόσηΕίναι προφανές ότι, σε ενδοφλέβια χορήγηση, η βι−οδιαθεσιμότητα είναι ίση με την μονάδα. Σε χορήγησηαπό το στόμα είναι βεβαίως, για διάφορους λόγους,πολύ μικρότερη της μονάδας (ατελής απορρόφηση, με−ταβολισμός στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο ήπαρ).ΚατανομήΗ κλινική φαρμακοκινητική παράμετρος της κα−τανομής εκφράζεται από τον όγκο κατανομής (V d) οοποίος αποτελεί τον φαινομενικό χώρο τον οποίο θακατελάμβανε η χορηγηθείσα δόση του φαρμάκου, εάντο φάρμακο ήταν διανεμημένο παντού με την ίδια συ−γκέντρωση που μετρήθηκε στο πλάσμα.Ένα φάρμακο με μεγάλο V dευρίσκεται σε υψηλό−τερη συγκέντρωση στους εξωαγγειακούς ιστούς σεσύγκριση με το αγγειακό διαμέρισμα. Μικρός όγκοςκατανομής υποδηλώνει κατακράτηση του φαρμάκουστο αγγειακό χώρο.ΜεταβολισμόςΤα φάρμακα προκειμένου να απομακρυνθούν απότον οργανισμό πρέπει πρώτα να μεταβολισθούν, δη−λαδή να μετατραπούν σε περισσότερο υδατοδιαλυ−τούς (πολικούς) μεταβολίτες. Πρέπει να αναφερθεί ότιμερικά φάρμακα είναι ανενεργά, δηλαδή αποτελούν το«προφάρμακο» και το ενεργό παράγωγο αποτελεί τοπροϊόν του μεταβολισμού. Τα ένζυμα του κυτοχρώμα−τος P450 αποτελούν το κύριο ενζυμικό σύστημα πουμεταβολίζει τα φάρμακα. Τα ένζυμα αυτά εκφράζο−νται κυρίως στο ήπαρ το οποίο θεωρείται ως ο κύρι−ος τόπος μεταβολισμού των φαρμάκων.Ανάλογα με τον γονότυπο του κυτοχρώματος P450οι ασθενείς κατατάσσονται ως προς την δυνατότηταμεταβολισμού των φαρμάκων σε:• Ταχείς μεταβολιστές (Extensive metabolizers EM)= 2 φυσικά αντίγραφα• Ενδιάμεσοι μεταβολιστές (Ιntermediate metabo−lizers IM) = 1 φυσικό + 1 μεταλλαγμένο• Βραδείς μεταβολιστές (Poor metabolizers PM) = 2μεταλλαγμένα αντίγραφα• Υπερταχείς μεταβολιστές (Ultra−rapid metabolizersURM) = 3 + φυσικά αντίγραφαΟι ταχείς μεταβολιστές (ΕΜ) φέρουν 2 φυσικά αντί−γραφα του γονιδίου της ισομορφής του ενζύμου πουμεταβολίζει το συγκεκριμένο φάρμακο. Οι ΕΜ μεταβο−λίζουν το φάρμακο με φυσιολογικό ρυθμό με αποτέλε−σμα τα επίπεδα του να είναι εντός του θεραπευτικούεύρους.Οι ενδιάμεσοι και βραδείς μεταβολιστές (IM και

62Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήPM) μεταβολίζουν με βραδύτερο ρυθμό το φάρμακο,με αποτέλεσμα την συσσώρευση του φαρμάκου σε το−ξικά επίπεδα με εμφάνιση παρενεργειών και τοξικότη−τας. Απαιτείται επομένως μείωση της δόσης.Οι υπερταχείς μεταβολιστές φέρουν πολλαπλάφυσικά αντίγραφα του γονιδίου της ισομορφής τουενζύμου που μεταβολίζει το φάρμακο. Για τον λόγοαυτό, εμφανίζουν υψηλότερο ρυθμό μεταβολισμούμε αποτέλεσμα την γρήγορη απομάκρυνση του φαρ−μάκου από τον οργανισμό και κατά συνέπεια την μηαποτελεσματική συγκέντρωση του φαρμάκου στην κυ−κλοφορία (υποθεραπευτικά επίπεδα). Απαιτείται επο−μένως αύξηση της δόσης. (4)ΑπέκκρισηΟι κλινικές φαρμακοκινητικές παράμετροι τηςαπέκκρισης είναι η κάθαρση (clearance, CL) και ο χρό−νος ημιζωής (t 1/2). Κάθαρση είναι η παράμετρος πουπεριγράφει την ικανότητα απομάκρυνσης του φαρ−μάκου από το σώμα εκφράζεται δε από τον λόγο τουρυθμού χορήγησης του φαρμάκου προς την συγκέ−ντρωση του στο πλάσμα (υπό σταθερή κατάστασηισορροπίας).Ο χρόνος ημιζωής (t 1/2) ισούται με τον χρόνο πουαπαιτείται για να μειωθεί στο 50% το ποσό του φαρ−μάκου στο σώμα. Απαιτούνται περίπου 5 χρόνοι ημι−ζωής για αποβολή του φαρμάκου από τον οργανι−σμό.Η γνώση των ανωτέρω φαρμακοκινητικών παρα−μέτρων ενός φαρμάκου είναι σημαντική για τον καθο−ρισμό ή την τροποποίηση του δοσολογικού σχήματοςτου.Διάφοροι φυσιολογικοί, παθολογικοί και φαρμακο−λογικοί παράγοντες συμβάλλουν στην φαρμακοκινητι−κή διακύμανση. Οι κυριώτερες πηγές φαρμακοκινητι−κής διακύμανσης είναι οι εξής:• Συμμόρφωση• Ηλικία (νεογνά, παιδιά, ηλικιωμένοι)• Φυσιολογία (φύλο, φυλή, εγκυμοσύνη)• Τρόπος ζωής (διατροφή, αλκοόλ, κάπνισμα).• Ασθένεια (ηπατική, νεφρική, καρδιαγγειακή, ανα−πνευστική, ορμονικές διαταραχές)• Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσειςΟι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις αποτελούν έναμεγάλο και σημαντικό κεφάλαιο στην φαρμακολογία.Στην περίπτωση συγχορήγησης φαρμάκων, ορισμέναφάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ενζυμική επαγωγήή αναστολή, αυξάνοντας ή μειώνοντας αντίστοιχα τηνδραστικότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450που μεταβολίζουν τα συγχορηγούμενα φάρμακα. (5)Περιβαλλοντικές επιδράσεις στον μεταβολισμόφαρμάκωνΤρόφιμα (π.χ. grapefruit, καφές, οινόπνευμα) ή καιάλλες ουσίες (π.χ. καπνός) μπορούν να προκαλέσουνενζυμική επαγωγή ή αναστολή των ενζύμων του κυ−τοχρώματος P450.Γενετικό προφίλΟι γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων ωςπρος τον μεταβολισμό των φαρμάκων (π.χ. πολυμορ−φισμός ενζυμικών συστημάτων μεταβολισμού φαρμά−κων), αποτελούν σημαντική αιτία των διαφορών πουπαρατηρούνται στα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμακαι στο θεραπευτικό αποτέλεσμα.Για να είναι δυνατή και αξιόπιστη η παρακολού−θηση των επιπέδων ενός φαρμάκου, δηλαδή για ναμπορούν να συσχετισθούν τα επίπεδα του φαρμάκουμε την απόκριση, πρέπει να ισχύουν οι κάτωθι προϋ−ποθέσεις:α) Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης ισορροπίας(steady state), η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκουστον υποδοχέα του πρέπει να είναι ανάλογη της συ−γκέντρωσης στο πλάσμα.Τα φάρμακα στο αίμα συνδέονται με λευκωματί−νες (κυρίως με αλβουμίνη), σφαιρίνες καθώς και άλλεςπρωτεΐνες σε κυμαινόμενο βαθμό. Η ποσότητα τουολικού φαρμάκου στο πλάσμα ισούται με το άθροι−σμα του κλάσματος του ελεύθερου φαρμάκου συν τοκλάσμα το δεσμευμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσμα−τος. Δραστικό είναι μόνο το ελεύθερο φάρμακο διότιμόνο αυτό μπορεί να διαπεράσει τις μεμβράνες τωνκυττάρων και να φθάσει στον ιστό στόχο.Όταν ένα φάρμακο χορηγείται σε συγκεκριμένηδόση ανά τακτά χρονικά διαστήματα η συγκέντρωσητου αυξάνει μέχρι να επιτευχθεί σταθερή κατάστα−ση ισορροπίας. Επειδή τα μεσοδιαστήματα χορήγησηςείναι μικρότερα από 5 χρόνους ημιζωής, πάντα υπάρ−χει ένα υπόλοιπο φαρμάκου το οποίο συσσωρεύεται,έτσι ώστε μετά από μερικές χορηγήσεις να επέλθεικατάσταση ισορροπίας. Η ποσότητα του φαρμάκουστον οργανισμό σε σταθερή κατάσταση εξαρτάταιαπό την δόση και την συχνότητα χορήγησης. Η προ−σέγγιση στην κατάσταση ισορροπίας είναι εκθετικήκαι ελέγχεται από την διαδικασία απομάκρυνσης τουφαρμάκου, επέρχεται δε μετά από 4−5 χρόνους ημι−ζωής περίπου. Στην σταθερή κατάσταση ισορροπίας,η ταχύτητα απομάκρυνσης του φαρμάκου ισούται μετην ταχύτητα χορήγησης του, με αποτέλεσμα η μέσησυγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα να παραμέ−νει σταθερή (Σχήμα 3).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 63Σχήμα 3. Μεταβολές της συγκέντρωσης ενός φαρμάκουσυναρτήσει του χρόνου μετά από χορηγήσειςδιαδοχικών δόσεων για την επίτευξη σταθε−ρής κατάστασης ισορροπίας (steady state).Για να διατηρηθούν τα επίπεδα ενός φαρμάκου σεδυναμική κατάσταση ισορροπίας χρειάζεται προσαρ−μογή της δόσης ώστε ο ρυθμός εισόδου του φαρμάκου(ρυθμός χορήγησης) να ισούται με τον ρυθμό απώλειαςτου φαρμάκου. Με την επίτευξη σταθερής κατάστασηςισορροπίας, η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκουστον τόπο δράσης του θα πρέπει να αντανακλά τηνσυγκέντρωση του στο πλάσμα.β) Η φαρμακολογική απόκριση πρέπει να είναιανάλογη της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκουστον υποδοχέα του (τόπο δράσης).Είναι προφανές ότι η μη συσχέτιση της συγκέντρω−σης του ελεύθερου φαρμάκου στον υποδοχέα του μετην φαρμακολογική απόκριση (υψηλή φαρμακοδυνα−μική διακύμανση) περιορίζει σημαντικά την αξιοπιστίακαι χρησιμότητα της TDM.γ) Ο βαθμός σύνδεσης του φαρμάκου τόσο με τιςπρωτεΐνες του πλάσματος, όσο και με τους ιστούς, ναπαραμένει σχετικά σταθερός.Το κλάσμα του ελεύθερου φαρμάκου βρίσκεται σεισορροπία με το δεσμευμένο, έτσι ώστε μεταβολές τηςσυγκέντρωσης του συνδεδεμένου με πρωτεΐνες φαρ−μάκου θα έχουν ως αποτέλεσμα και μεταβολές στοκλάσμα του ελεύθερου φαρμάκου. Αυτό είναι πολύ ση−μαντικό σε περίπτωση π.χ. μεταβολής της συγκέντρω−σης της αλβουμίνης στο πλάσμα (υποαλβουμιναιμία)οπότε αλλάζει και το κλάσμα του ελεύθερου φαρμά−κου και κατά συνέπεια η φαρμακολογική απόκριση.ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΩΝΕΠΙΠΕΔΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝΗ TDM είναι χρήσιμη στις ακόλουθες περιπτώ−σεις:1. Εκτίμηση συμμόρφωσηςΗ παντελής έλλειψη συμμόρφωσης, δηλαδή εάν οασθενής δεν παίρνει το φάρμακο του μπορεί εύκολανα ανιχνευθεί με τιμή επιπέδου ίσον με μηδέν. Η κυ−μαινόμενη (ευκαιριακή) όμως συμμόρφωση δεν μπορείνα ανιχνευθεί εύκολα και μάλιστα, απροσδόκητα χα−μηλά επίπεδα δεν οφείλονται αναγκαστικά (για τουςλόγους που αναφέρθησαν προηγούμενα π.χ. υπερτα−χείς μεταβολιστές) σε μη συμμόρφωση.2. Εξατομίκευση της θεραπείας με σκοπό τηνεπίτευξη θεραπευτικού εύρους:• Όταν η σχέση δόσης/απόκρισης είναι μη ενδει−κτική (δηλαδή όταν η δόση δεν μπορεί να συσχε−τισθεί με την απόκριση).• Όταν μεταβολές στην κατάσταση της υγείας δύ−νανται να αλλάξουν την σχέση δόσης/απόκρισης(π.χ. μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέ−τρους λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας).• Όταν η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων επηρε−άζει την σχέση δόσης/συγκέντρωσης στο αίμα(π.χ. με πρόκληση επαγωγής ή αναστολής τωνενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων).3. Διάγνωση υπερδοσολογίας ή τοξικότητας −Φάρ μακα κατάλληλα για Παρακολούθηση των επι−πέδωνΈνα φάρμακο είναι κατάλληλο για TDM όταν:• Είναι γνωστά τα φαρμακοκινητικά δεδομένα του(π.χ. βιοδιαθεσιμότητα, όγκος κατανομής, κ.α.).• Εμφανίζει υψηλή φαρμακοκινητική διακύμανση(δηλαδή κακή συσχέτιση μεταξύ της δόσης και τηςσυγκέντρωσης του στο πλάσμα)• Εμφανίζει χαμηλή φαρμακοδυναμική διακύμανση(δηλαδή καλή συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρω−σης στο πλάσμα και της απόκρισης)• Έχει χαμηλό θεραπευτικό δείκτη (στενό θεραπευ−τικό παράθυρο)Ο προσδιορισμός της σχέσης μεταξύ επιθυμητούκαι ανεπιθύμητου φαρμακευτικού αποτελέσματος δί−νεται από 2 δείκτες: τον θεραπευτικό δείκτη και τονκλινικό θεραπευτικό δείκτη. Ο θεραπευτικός δείκτηςείναι ο λόγος της τοξικής δόσης προς την θεραπευτικήδόση: TD 50/ED 50. Ο όρος ED 50(Effective dose) εκφράζει τηδόση του φαρμάκου που απαιτείται για συγκεκριμένηδράση στο 50% των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε. Οόρος ΤD 50(Toxic dose) εκφράζει τη δόση του φαρμάκουπου προκαλεί τοξικότητα στο 50% των πειραματοζώ−ων στα οποία χορηγήθηκε.Όσο αυξάνει ο θεραπευτικός δείκτης, δηλαδή μεγα−

64Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήλώνει η απόσταση μεταξύ ΤD 50και ED 50, τόσο ασφαλέ−στερο είναι το φάρμακο. (6)Ο κλινικός θεραπευτικός δείκτης ή σχετικός δείκτηςασφάλειας (ΤD 1/ ED 99) είναι ο λόγος της τοξικής δόσηςγια ένα θεραπευόμενο (ΤD 1) προς την θεραπευτική για99 άτομα (ED 99). Όσο μεγαλύτερος ο δείκτης ασφάλειαςτόσο περισσότερο μπορεί να αυξηθεί η θεραπευτικήδόση χωρίς εμφάνιση τοξικότητας. Το θεραπευτικόπαράθυρο εκφράζει το εύρος μεταξύ 2 ορίων: τηςελάχιστης αποτελεσματικής συγκέντρωσης και τηςμέγιστης ασφαλούς αποτελεσματικής συγκέντρωσης(7) όπως φαίνεται στο σχήμα 4.• Το θεραπευτικό του αποτέλεσμα είναι δύσκολονα επιτευχθεί.• Υπάρχει δυσκολία διαφοροδιάγνωσης μεταξύ μηθεραπευτικού αποτελέσματος και τοξικότητας.Για παράδειγμα η διγοξίνη είναι και θεραπεία αλλάκαι αιτία της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας . Η μέτρησητου επιπέδου της στο πλάσμα θα δείξει αν η αρρυθμίαοφείλεται σε λίγο ή σε πολύ διγοξίνη στον οργανισμό.• Δεν είναι διαθέσιμοι κλινικοί δείκτες του φαρμα−κευτικού αποτελέσματος.• Υπάρχουν αξιόπιστες αναλυτικές μεθόδοι μέτρη−σης του.Φάρμακα μη κατάλληλα για παρακολούθησητων επιπέδωνΈνα φάρμακο είναι ακατάλληλο για TDM όταν:• Το θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι μετρήσιμοπ.χ.:Αντιπηκτικά από το στόμα Μέτρηση INRΑντιυπερτασικά Μέτρηση πίεσηςΥπολιπιδαιμικά Μέτρηση χοληστερόλης• Έχει ευρύ θεραπευτικό παράθυρο• Εμφανίζει κακή συσχέτιση μεταξύ μεταξύ της συ−γκέντρωσης στο πλάσμα και της φαρμακολογι−κής απόκρισηςΓια να είναι δυνατή η συσχέτιση μεταξύ συγκέντρω−σης και απόκρισης, πρέπει η ένταση και η διάρκειατης φαρμακοδυναμικής απόκρισης στο φάρμακο νασχετίζονται με την συγκέντρωση του στον υποδοχέατου. Αυτό όμως είναι μόνον δυνατό, όταν το φάρμακοεπιδεικνύει αντιστρεπτή αλληλεπίδραση με τον υπο−δοχέα του. Μερικά όμως φάρμακα (π.χ. οι κλασσικοίαναστολείς της MAO) επιδρούν μη αντιστρεπτά στονυποδοχέα τους, αδρανοποιώντας ή καταστρέφοντας,για παράδειγμα, ένζυμα. Το πέρας της φαρμακευτικήςδράσης ολοκληρώνεται μετά από μέρες ή εβδομάδεςμε την επανασύνθεση των ενζύμων. (8)Σχήμα 4. Καμπύλη δόσης/απόκρισης – ΘεραπευτικόπαράθυροΤα θεραπευτικά φάρμακα που προσδιορίζονταισήμερα στα εργαστήρια, στο Τμήμα της Παρακολούθη−σης Επιπέδων Φαρμάκων περιλαμβάνονται στις ακό−λουθες κατηγορίες:Κατηγορίες προσδιοριζόμενων φαρμάκων• AντιεπιληπτικάΦαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη,βαλπροικό οξύ, πριμιδόνη, αιθοσουξιμίδη, λαμοτριγί−νη, οξυκαρβαμαζεπίνη, κ.α.• ΚαρδιοτονωτικάΔιγοξίνη, διγιτοξίνη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη.• ΑνοσοκατασταλτικάΚυκλοσπορίνη, tacrolimus, sirolimus, everolimus,mycophenolate mofetil.• ΑντιασθματικάΘεοφυλλίνη.• ΚυτταροστατικάΜεθοτρεξάτη κ.α.• ΠαυσίποναΑκεταμινοφαίνη, σαλικυλικό οξύ.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 65• Ψυχότροπα – ΗρεμιστικάΤρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, λίθιο, βενζοδιαζεπί−νες.• ΑντιρετροικάIndinavir, efavirenz κ.α.• ΑντιβιοτικάΑμινογλυκοσίδες, γλυκοπεπτίδια, χλωραμφαινικό−λη κ.α.ΣΗΜΕΙΑ ΠΡΟΣΟΧΗΣ ΣΤΙΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΣΥΛΛΟΓΗΣΚΑΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΓΙΑ TDMΣυλλογήΤο κατάλληλο δείγμα αποτελεί πρώτη αναγκαιό−τητα για αποτελεσματική TDM. Ο χρόνος της αιμο−ληψίας και ποιά επίπεδα φαρμάκου ενδιαφέρουν τονκλινικό γιατρό είναι ένα μεγάλο κεφάλαιο της TDM.Γενικά πρέπει να ισχύουν τα εξής:• Το προς μέτρηση φάρμακο πρέπει να βρίσκεταισε συνθήκες σταθερής κατάστασης ισορροπίας(εκτός της περίπτωσης που διερευνάται η υπο−ψία τοξικότητας).Ο προσδιορισμός του θεραπευτικού εύρους βασί−ζεται σε επίπεδα υπό σταθερή κατάσταση ισορροπίας.Μόνο σε συνθήκες σταθερής κατάστασης ισορροπίας,μπορούν να συσχετισθούν οι μετρήσεις των επιπέδωνενός φαρμάκου κατά την μακροχρόνια χορήγηση του.Εδώ χρειάζεται προσοχή στα φάρμακα με μεγάλο t 1/2τα οποία αργούν να φθάσουν σε σταθερή κατάστασηισορροπίας (πχ διγοξίνη).• Η αιμοληψία πρέπει να γίνεται μετά την ολοκλή−ρωση της απορρόφησης και κατανομής του φαρ−μάκου στους ιστούς.Π.χ. η διγοξίνη χρείαζεται 6−8 ώρες για να ολοκλη−ρωθεί η κατανομή της στο σώμα. Επομένως οποιοδή−ποτε δείγμα αίματος ληφθέν νωρίτερα από 8 ώρεςμετά την λήψη του φαρμάκου, μπορεί να περιέχει δι−γοξίνη σε συγκέντρωση έως και 3 φορές περισσότερηαπό τα επίπεδα κατωφλίου, αποτέλεσμα τελείως πα−ραπλανητικό για την αξιολόγηση των επιπέδων.• Προτιμώνται τα επίπεδα «κατωφλίου» (C min−trough concentration).Τα επίπεδα φαρμάκων τα οποία κυρίως χρησιμο−ποιούνται στην TDM είναι τα επίπεδα «κατωφλίου».Tα επίπεδα «κατωφλίου» αντιπροσωπεύουν την πιοχαμηλή συγκέντρωση του φαρμάκου στην κυκλοφορίακατά το διάστημα μεταξύ δύο δόσεων. Επομένως ταδείγματα «κατωφλίου» πρέπει να συλλέγονται λίγοπριν την χορήγηση της επόμενης δόσης.• Για ορισμένα φάρμακα η απόκριση συσχετίζεταικαλύτερα με την συνολική έκθεση του ασθενούςστο φάρμακο (Area Under Curve−AUC).Η συνολική έκθεση του ασθενούς στο φάρμακοκατά το διάστημα μεταξύ 2 δόσεων, δίνεται από τοεμβαδόν της καμπύλης που προκύπτει από την με−ταβολή της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλά−σμα συναρτήσει του χρόνου. Στο διάστημα αυτό ημεταβολή της συγκέντρωσης ορίζεται από την μέγιστητιμή της (C max) και από τα επίπεδα κατωφλίου (C min)(Σχήμα 5).Σχήμα 5. Καμπύλη μεταβολής της συγκέντρωσης φαρ−μάκου στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνουκατά το μεσοδιάστημα χορήγησης per os.Για τα φάρμακα εκείνα για τα οποία η απόκρι−ση συσχετίζεται καλύτερα με την AUC, θα πρέπει νασυλλέγονται τουλάχιστον δύο δείγματα: κατωφλίου(C min) και μέγιστης στάθμης (C max−peak concentration).Ο χρόνος δειγματοληψίας που αντιστοιχεί στην C maxείναι πιο δύσκολο να προσδιορισθεί διότι εξαρτάταιαπό πολλούς παράγοντες, όπως από την οδό χορή−γησης του φαρμάκου, την φαρμακοκινητική του, τηνλήψη τροφής, την παθολογία του ασθενούς. Γενικά,για φάρμακα χορηγούμενα από το στόμα η C maxπα−ρατηρείται 2−4 ώρες μετά την λήψη του φαρμάκου,15−30min μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και περίπου1 ώρα μετά από ενδομυϊκή.Τα βιολογικά υγρά στα οποία είναι δυνατή η μέ−τρηση φαρμάκων είναι κυρίως ο ορός και το πλά−σμα αλλά και άλλα, όπως ούρα, ΕΝΥ, ασκιτικό υγρό,σίαλος. Ειδικά όμως για την μέτρηση των ανοσοκα−τασταλτικών φαρμάκων χρησιμοποιείται ολικό αίμα.Η μέτρηση των επιπέδων των ανοσοκατασταλτικώνσε ολικό αίμα συσχετίζεται καλύτερα με την φαρμα−

66Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήκολογική απόκριση και αυτό γιατί, η ποσότητα τουανοσοκατασταλτικού που συνδέεται στα ερυθρά είναιπολλαπλάσια από τη συνδεόμενη με τις πρωτεΐνεςτου πλάσματος. (9) Για παράδειγμα, ο λόγος της συ−γκέντρωσης του tacrolimus (ολ.αιμα/πλάσμα) σε ασθε−νείς με μεταμόσχευση ήπατος ποικίλει από 11 έως 114.Πρέπει να δίνεται προσοχή στις συνθήκες συλλο−γής και φύλαξης του δείγματος. Ορισμένα φάρμακαμπορεί να αλληλεπιδράσουν με το υλικό των φιαλι−δίων συλλογής τους (π.χ. οι αμινογλυκοσίδες μπο−ρούν να προσδεθούν στα τοιχώματα των γυάλινωνφιαλιδίων). Γενικά πρέπει να αποφεύγονται φιαλί−δια συλλογής που περιέχουν υλικό διαχωρισμού τουορού από το πήγμα (π.χ. σιλικόνη) λόγω της αυξημέ−νης προσρόφησης ορισμένων φαρμάκων σε αυτό τουλικό. Τα κιτρικά και τα οξαλικά αντιπηκτικά πρέπειεπίσης να αποφεύγονται γιατί μειώνουν τα επίπεδαορισμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων (φαινυτοΐνη,καρβαμαζεπίνη)(10).Τα φιαλίδια συλλογής ολικού αίματος τα οποίαχρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό των ανο−σοκατασταλτικών φαρμάκων πρέπει να περιέχουνEDTA και όχι ηπαρίνη διότι τα ηπαρινισμένα δείγματαενδέχεται να σχηματίσουν μικροθρόμβους κατά τηνφύλαξη. Η ηπαρίνη μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει λι−ποπρωτεϊνικές λιπάσες, οι οποίες επάγουν την παρα−γωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων τα οποία δύνανταινα εκτοπίσουν το φάρμακο από τις θέσεις δέσμευσηςτου στην αλβουμίνη, επηρεάζοντας έτσι τον προσδι−ορισμό του ελεύθερου φαρμάκου (11). Επομένως, ότανπρόκειται να μετρηθεί η συγκέντρωση του ελεύθερουφαρμάκου πρέπει να χρησιμοποιείται ορός και όχιπλάσμα. Επίσης σε αυτήν την περίπτωση, το δείγμαυπερδιηθείται με συσκευή υπερδιήθησης (για να δια−χωρισθεί το ελεύθερο από το δεσμευμένο με πρωτεΐ−νες φάρμακο).ΠροσδιορισμόςΣήμερα η TDM βρίσκεται στο σημείο σύγκλισης τηςΦαρμακολογίας, Αναλυτικής Χημείας, Βιολογίας καιΚλινικής Ιατρικής. Σταθμός στην πρόοδο της φαρμακο−λογίας ήταν η ανάπτυξη μεθόδων για τον προσδιορι−σμό φαρμάκων σε βιολογικά υγρά. Έτσι, στην δεκαετίατου 1960, από την μέθοδο δοκιμής και λάθους περνάμεσε εργαστηριακές μεθόδους προσδιορισμού φαρμά−κων. Η δακτυλίτιδα ήταν το πρώτο φάρμακο έναντιτου οποίου παρασκευάσθηκε αντίσωμα, το 1969. Αρ−χίζει να γίνεται πλέον κατανοητή η σχέση μεταξύ τηςσυγκέντρωσης πολλών σημαντικών φαρμάκων σε βι−ολογικά υγρά (κυρίως στον ορό) και της φαρμακολογι−κής δράσης τους. Πράγματι, στις αρχές της δεκαετίαςτου 1970, σε επιληπτικούς ασθενείς υπό θεραπεία μεφαινυτοΐνη, φαίνεται να υπάρχει καλύτερος έλεγχοςτων κρίσεων και λιγότερες παρενέργειες, όταν η δόσηρυθμιζόταν σύμφωνα με την συγκέντρωση της φαινυ−τοΐνης στο πλάσμα παρά με standard δόση (σύμφωναμε το βάρος του ασθενούς) (12).Οι πρώτες μέθοδοι προσδιορισμού ήταν περίπλο−κες, χρονοβόρες, με χαμηλή ειδικότητα και απαιτού−σαν μεγάλες ποσότητες ορού. Σήμερα, με την ανάπτυ−ξη της τεχνολογίας, το Τμήμα Παρακολούθησης Επι−πέδων Φαρμάκων είναι σε θέση να ανιχνεύει πολλάφάρμακα σε σχετικά μικρό όγκο δείγματος (5−500 μlκυρίως ορού) με αναλυτικές μεθόδους γρήγορες, ακρι−βείς, ευαίσθητες και κυρίως εξειδικευμένες ως προς τοανάλυση φάρμακο (13).ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑΟι βασικές κατηγορίες μεθόδων που εφαρμόζονταισήμερα στον προσδιορισμό της συγκέντρωσης φαρ−μάκων στον ορό αλλά και σε άλλα βιολογικά υγρά,είναι οι εξής:Α. Δεσμευτικές μέθοδοι – ανοσοπροσδιορισμοί1. Ραδιοανοσολογικός προσδιορισμός (RIA,Radioimmunoassay)2. Φθορισμοανοσολογικός προσδιορισμός (FIA,Fluoroimmunoassay)3. Ενζυμοανοσολογικός προσδιορισμός (EIA,Enzymeimmunoassay)4. Νεφελοανοσολογικός προσδιορισμός (NIIA,Nephelometric Inhibition Immunoas−say)5. Ανοσοχημειοφωταύγεια (CMIA, ChemiluminescentMicroparticle Immunoassay)Β. Χρωματογραφικές μέθοδοι1. Αέριος χρωματογραφία (Gas Chromatography−GC)2. Υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HighPerformance Liquid Chromatography−HPLC)3. Χρωματογραφία υπερκρίσιμου ρευστού (SFC)Γ. Φασματοφωτομετρικές μέθοδοι1. Ορατού−υπεριώδους (UV−VIS)2. Φθορισμού3. Χημειοφωταύγειας4. Φλογοφωτομετρίας5. Ατομικής απορρόφησης6. Φασματοφωτομετρίας μάζας (MS)Δ. Ηλεκτροχημικές μέθοδοιΕ. Μικροβιολογικές μέθοδοι

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 67Α. ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ − ΑΝΟΣΟΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙΗ εφαρμογή των ανοσολογικών μεθόδων στονπροσδιορισμό της συγκέντρωσης φαρμάκων σε βιο−λογικά υγρά έδωσε μεγάλη ώθηση στην ανάπτυξη τηςTDM. Από το πρώτο αντίσωμα που παρασκευάσθη−κε έναντι της δακτυλίτιδας, σήμερα διαθέτουμε πολύεξειδικευμένα (ακόμη και μονοκλωνικά) αντισώματαέναντι πολλών θεραπευτικών φαρμάκων.Οι κυριότεροι ανοσοπροσδιορισμοί φαρμάκωνβασίζονται στην ακόλουθη αρχή ανταγωνιστικής δέ−σμευσης:D + D−L + Ab (D/Ab) + (D−L/Ab)Όπου:D = το φάρμακο στο δείγμα (συνδέτης),D−L = φάρμακο επισημασμένο με ιχνηθέτη (συνδέ−της),Ab = αντίσωμα ως προς το φάρμακο (δεσμευτής).Το μη επισημασμένο φάρμακο (δηλαδή το φάρ−μακο που υπάρχει στο δείγμα, D) ανταγωνίζεται τοεπισημασμένο (που υπάρχει στο αντιδραστήριο, D−L)για την κατάληψη του περιορισμένου αριθμού θέσε−ων σύνδεσης στο ειδικό αντίσωμα. Έτσι στην ισορ−ροπία της ανοσολογικής αντίδρασης, η συγκέντρωσητου επισημασμένου φαρμάκου, είτε στην ελεύθερη (D−L), είτε στην δεσμευμένη μορφή του (D−L/Ab), εξαρτά−ται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο δείγμα,μετράται δε με κατάλληλο ανιχνευτή, υπολογίζονταςέτσι με έμμεσο τρόπο την συγκέντρωση του φαρμάκουστο δείγμα.Η διάκριση των ανοσοπροσδιορισμών γίνεται ανά−λογα με τον ιχνηθέτη που χρησιμοποιείται.Οι συχνότερα σήμερα χρησιμοποιούμενοι ανοσο−προσδιορισμοί στην TDM είναι οι FIA και οι EIA. Δυνα−μική ανάπτυξη εμφανίζει επίσης και η CMIA.Οι φθορισμοανοσολογικοί (FIA) προσδιορισμοί,συνδυάζοντας την υψηλή ευαισθησία της φθορισμομε−τρικής ανάλυσης με την υψηλή ειδικότητα των ανοσο−χημικών προσδιορισμών, είναι οι πλέον δημοφιλείς μέ−θοδοι για τους προσδιορισμούς φαρμάκων. Πράγματιορισμένες φθορίζουσες ουσίες μπορούν να ανιχνευ−θούν με φθορισμομετρικό ανιχνευτή σε πολύ χαμηλέςσυγκεντρώσεις (10 −11 έως 10 −12 Μ).Σήμερα, η πλέον διαδεδομένη μέθοδος FIA στηνTDM, είναι η μέθοδος του πολωμένου ανοσοφθορι−σμού (FPIA, Fluorescence Polarization Immunoassay). Ημέθοδος χρησιμοποιεί φθορισμομετρική ανίχνευση σεσυνδυασμό με μέτρηση της πόλωσης του εκπεμπομέ−νου φωτός.Είναι γνωστό ότι, ο βαθμός πόλωσης του φωτόςεκπομπής μιας ουσίας (επισημασμένης με φθορίζονταδείκτη) η οποία διεγέρθηκε με πολωμένο φως εξαρτά−ται από:• τον χρόνο αποδιέγερσης του δείκτη και• την δυνατότητα περιστροφής των μορίων τηςεπισημασμένης ουσίαςΈτσι, κατά την ισορροπία της ανοσολογικής αντί−δρασης, αν η φλουορεσκεΐνη (ο ιχνηθέτης του επισημα−σμένου φαρμάκου) διεγερθεί με πολωμένη ακτινοβολία,τότε ο βαθμός πόλωσης της εκπεμπομένης ακτινοβο−λίας φθορισμού θα εξαρτάται από την συγκέντρωσητου ελεύθερου επισημασμένου (D−F) και του δεσμευμέ−νου με το αντίσωμα (D−F/Ab) φαρμάκου.Το σύμπλοκο (D−F/Ab) έχει πολύ μεγαλύτερο μέ−γεθος σε σχέση με το (D−F) με αποτέλεσμα να πε−ριστρέφεται στο χώρο με πολύ μικρότερη ταχύτητααπό το (D−F). Η ακτινοβολία φθορισμού του συμπλό−κου (D−F/Ab) διατηρεί την πόλωση της ακτινοβολίαςδιέγερσης επειδή πρακτικά το σύμπλοκο είναι ακίνητοστον χώρο. Αντίθετα, η ακτινοβολία φθορισμού τουσυμπλόκου (D−F) χάνει την πόλωση της ακτινοβολί−ας διέγερσης εξ αιτίας της γρήγορης περιστροφήςτου μορίου στο χώρο. Επομένως όταν η συγκέντρωσητου φαρμάκου (D) στο δείγμα είναι μικρή, αυξάνεταιη συγκέντρωση του (D−F/Ab), οπότε παίρνουμε υψη−λές τιμές πολωμένης ακτινοβολίας φθορισμού (P) καιαντιστρόφως.Τα κυριότερα αντιεπιληπτικά καθώς και άλλαφάρμακα (παυσίπονα, κυκλοσπορίνη, θεοφυλλίνη) με−τρώνται σήμερα κυρίως με την μέθοδο αυτή(14).Στους ενζυμοανοσολογικούς (ΕΙΑ) προσδιορισμούςο ιχνηθέτης είναι ένζυμο. Ο προσδιορισμός του φαρ−μάκου βασίζεται στη μέτρηση με κατάλληλο ανιχνευ−τή (κυρίως φωτόμετρο UV−VIS ή φθορισμόμετρο) τουπροϊόντος της ενζυμικής δράσης. Υπάρχουν αρκετέςμέθοδοι ανοσοενζυμικών προσδιορισμών. Οι κυριότε−ρα χρησιμοποιούμενες στην TDM είναι η EMIT (EnzymeMultiplied Immunotechnique) και η ΜΕΙΑ (MicroparticleEnzyme Immunoassay). Η μέθοδος EMIT ήταν από τουςπρώτους ανοσοπροσδιορισμούς που αναπτύχθηκανστην δεκαετία του 70. Η δυνατότητα προσαρμογής τηςσε πολλούς αυτόματους αναλυτές βοήθησε στην ευ−ρεία εξάπλωση της TDM.Μία από τις καλύτερες μεθόδους για τον προσ−διορισμό της δακτυλίτιδας (για λόγους που θα ανα−πτυχθούν παρακάτω) είναι η μέθοδος ΜΕΙΑ. Η τεχνικήMEIA βασίζεται στη χρήση εναιωρήματος μικροσωμα−τιδίων latex επικαλυμμένων με αντίσωμα έναντι τουφαρμάκου. Η μεγάλη ενεργός επιφάνεια των μικροσω−

68Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήματιδίων αυξάνει την κινητική της ανοσοαντίδρασης,μειώνοντας έτσι τον χρόνο ανάλυσης. Μετά την προ−σθήκη του δείγματος, το ανοσοσύμπλεγμα των μικρο−σωματιδίων μεταφέρεται σε πλέγμα υαλογενών ινών(Fiber glass matrix). Τα μικροσωματίδια προσκολλώνταισταθερά στο πλέγμα. Το πλέγμα ξεπλένεται για νααπομακρυνθούν τυχόν μη συνδεδεμένες ουσίες. Στηνσυνέχεια προστίθεται ένα δεύτερο αντίσωμα έναντιτου φαρμάκου, επισημασμένο με αλκαλική φωσφα−τάση. Τέλος στο πλέγμα προστίθεται το υπόστρωματου ενζύμου (φωσφορικό άλας της 4−μεθυλ−ουμπελλι−φερόνης, MUP). Η ένταση του φθορισμού που παρά−γεται με την δημιουργία της μεθυλ−ουμπελλιφερόνης(MU), κατά την υδρόλυση της MUP από την αλκαλικήφωσφατάση, είναι ανάλογος της συγκέντρωσης τουφαρμάκου στο δείγμα.Β. ΧΡΩΜΑΤΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙΠαρ’όλη την ευρύτατη εφαρμογή των ανοσοπροσ−διορισμών στην TDM, η μέτρηση με τις μεθόδους αυτέςείναι αδύνατη για ορισμένα φάρμακα, εξαιτίας τηςμη διαθεσιμότητας εξειδικευμένων αντισωμάτων ένα−ντι των φαρμάκων αυτών. Εξάλλου, πολλά φάρμακα(π.χ. αντικαταθλιπτικά κ.α.) μεταβολίζονται σε μεγάλοαριθμό μεταβολιτών μερικοί από τους οποίους έχουνεπίσης φαρμακευτική δράση(15). Για μερικά φάρμακατο εναντιομερές τους εμφανίζει επίσης σημαντικήφαρμακευτική δράση. Αρκετές φορές δε, τα θεραπευ−τικά σχήματα είναι συνδυασμοί περισσοτέρων τουενός φαρμάκων. Στις παραπάνω περιπτώσεις ο δια−χωρισμός του φαρμάκου από τους μεταβολίτες του,ή ο διαχωρισμός ενός συνδυασμού φαρμάκων σταεπί μέρους φάρμακα καθώς και η ταυτόχρονη μέ−τρηση τους είναι αδύνατη με ανοσοχημικές μεθόδουςεξαιτίας ακριβώς της εξειδικευμένης φύσης του αντι−σώματος έναντι ενός συγκεκριμένου αντιγόνου. Καθί−σταται έτσι επισφαλής η παρακολούθηση και ρύθμισητων επιπέδων φαρμάκων όταν μετράται μόνο το μη−τρικό φάρμακο. Η λύση στα προβλήματα αυτά είναιη χρησιμοποίηση χρωματογραφικής ανάλυσης για τηνπαρακολούθηση των επιπέδων φαρμάκων.Η κυριότερη χρωματογραφική μέθοδος, η οποίαβρίσκει ευρύτατη εφαρμογή στον προσδιορισμό ενόςεξαιρετικά μεγάλου αριθμού φαρμάκων είναι η υγρήχρωματογραφία υψηλής απόδοσης ανάστροφης φά−σης (Reverse Phase RP−HPLC). Κατά την τεχνική αυτή ηκινητή φάση είναι πολική (συνήθως μείγμα ακετονιτρι−λίου/μεθανόλης και υδατικού ρυθμιστικού διαλύματος)και η στατική φάση είναι μη πολική (συνήθως στήλεςρητίνης C18 ανάστροφης φάσης).Η εύρεση του βέλτιστου χρωματογραφικού συστή−ματος (κινητής φάσης, στατικής φάσης, πίεσης, ρυθ−μού ροής κινητής φάσης, τρόπου ανίχνευσης) οδηγείσε ταχύτατους διαχωρισμούς υψηλής διακριτικήςανάλυσης. Πράγματι, ευρύτατη εφαρμογή βρίσκει ητεχνική της HPLC συνδυαζόμενη με ανιχνευτή UV−VIS σάρωσης μήκους κύματος ή με ανιχνευτή diodearray (HPLC−DAD) στην μέτρηση των συγκεντρώσεωντων νεώτερων αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό(οξυκαρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, λεβετιρακετάμη)(16).(Σχήμα 6).Σχήμα 6. Προσδιορισμός αντιεπιληπτικών φαρμάκωνμε RP−HPLC−UVΣτήληΚινητή φάσηΠίεσηΤαχύτητα ροήςΑνιχνευτήςΧρόνος ανάλυσης: Polaris C18−A(Varian) 100x4.6 mm: 20mM KH2PO4, pH 7/acetonitrile/methanol: ~100 bar: 1ml/min: UV detection 195 nm: 18 minΓ. ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙΑπαραίτητη προϋπόθεση για την εφαρμογή τηςφωτομετρίας υπεριώδους−ορατού (UV−VIS), είναι ναυπάρχουν χρωμοφόρες ομάδες στο μόριο του φαρ−μάκου, για δε την εφαρμογή της φωτομετρίας φθο−ρισμού, πρέπει η δομή του μορίου του φαρμάκου ναευνοεί τον φθορισμό (π.χ. ύπαρξη ηλεκτρονίων, συ−ζυγιακό σύστημα απλών−διπλών δεσμών κ.α.). Λόγωόμως των αυξημένων παρεμβολών από παρόμοια μετου προς ανάλυση φαρμάκου φάσματα ουσιών, πουσυνυπάρχουν στο δείγμα, οι μέθοδοι αυτέςί εφαρμό−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 69ζονται κυρίως σε συνδιασμό με HPLC. Επίσης ο συν−διασμός HPLC με φασματοφωτομετρία μάζας (HPLC−MS) βρίσκει εφαρμογή στην ανίχνευση φαρμάκων τωνοποίων το μόριο είναι πολύ μεγάλο και ασταθές κα−θώς και στην μελέτη της φαρμακοκινητικής νέων φαρ−μάκων (π.χ. προσδιορισμός στα διάφορα βιολογικάυγρά και ιστούς, ταυτοποίηση και επιβεβαίωση τηςδομής αγνώστων μεταβολιτών)(17).Η μέθοδος μέτρησης αναφοράς για τον ποσοτικόπροσδιορισμό του λιθίου είναι φασματοφωτομετρίαατομικής απορρόφησης. Συνήθως όμως ο προσδιορι−σμός του γίνεται με φλογοφωτομετρία.Τέλος, ο συνδυασμός της ειδικότητας των ανοσο−προσδιορισμών με την ευαισθησία των συστημάτωνχημειοφωταύγειας αποτελεί πεδίο δυναμικής ανάπτυ−ξης για την TDM.Δ. ΗΛΕΚΤΡΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙΣτις μεθόδους αυτές ανήκει η μέτρηση του λιθίου μεεπιλεκτικό ηλεκτρόδιο λιθίου. Επιπλέον, στα πλαίσιατης ανάπτυξης της τεχνολογίας των ηλεκτροχημικώνβιοαισθητήρων, έχουν ήδη εμφανισθεί και συστήματααμπερομετρικών ενζυμικών ηλεκτροδίων με εφαρμογήστην TDM(18).Ε. ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙΒρίσκουν εφαρμογή στον προσδιορισμό αντιβιοτι−κών. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται στηρίζονταιστην αναστολή ανάπτυξης ευαίσθητων στελεχών μι−κροοργανισμών σε βιολογικά δείγματα περιέχονταάγνωστη συγκέντρωση αντιβιοτικού, συγκριτικά με τηναναστολή ανάπτυξης του ίδιου μικροοργανισμού, απόγνωστή συγκέντρωση αντιβιοτικού στις ίδιες συνθή−κες.Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι διαφορετικές μέ−θοδοι, διαφορετικά αντιδραστήρια (π.χ. διαφορά ωςπρος τον τίτλο και τον αντιγονικό επίτοπο του χρησι−μοποιούμενου αντισώματος) και διαφορετικής καθα−ρότητας βαθμονομητές εμφανίζουν διακύμανση στιςτιμές των επιπέδων φαρμάκων με θετικό ή αρνητικόσφάλμα(19). Είναι επομένως προφανές ότι η μέτρησηκαι παρακολούθηση των επιπέδων ενός φαρμάκου θαπρέπει να γίνεται στο ίδιο εργαστήριο και με την ίδιαμέθοδο.Τέλος ένα εργαστήριο TDM πρέπει να εφαρμό−ζει πρωτόκολλα εσωτερικού ελέγχου ποιότητας μεκαθημερινό προσδιορισμό δειγμάτων ελέγχου φαρ−μάκων γνωστών συγκεντρώσεων, τα οποία να κα−λύπτουν από υποθεραπευτικά μέχρι και τοξικά επί−πεδα, καθώς και πρωτόκολλα εξωτερικού ελέγχουμε άγνωστα δείγματα ελέγχου (π.χ. το InternationalProficiency Testing Scheme−IPTS για τα ανοκατασταλ−τικά φάρμακα σύμφωνα με τις οδηγίες του WorkingGroup on Immunosuppressive Drug Monitoring της IFCC/International Association of TDM and Clinical Toxicology,και το External Quality Assurance Service−EQAS για όλατα υπόλοιπα φάρμακα)(20).Στην συνέχεια περιγράφονται συνοπτικά οι κυ−ριώτερες κατηγορίες θεραπευτικών φαρμάκων πουπροσδιορίζονται στα εργαστήρια TDM.ΚΑΡΔΙΟΤΟΝΩΤΙΚΑ – ΔΑΚΤΥΛΙΤΙΔΑΤο θεραπευτικό εύρος της δακτυλίτιδας (0.9−2.1 ng/ml) αντιστοιχεί σε επίπεδα κατωφλίου. Η κατανομήτης δακτυλίτιδας στον μυϊκό ιστό χρειάζεται, όπωςπροαναφέρθηκε, 6−8 ώρες για την ολοκλήρωση της.Έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής (36−48 ώρες), ο οποίοςαυξάνει σημαντικά με την έκπτωση της νεφρικής λει−τουργίας. Επομένως για την σωστή παρακολούθησητων επιπέδων της δακτυλίτιδας, θα πρέπει αφ’ενόςνα έχει φθάσει σε σταθερή κατάσταση ισορροπίαςστον οργανισμό (χωρίς δόση φόρτισης απαιτούνται 7ημέρες), αφ’ετέρου το προς μέτρηση δείγμα να λαμβά−νεται αφού ολοκληρωθεί η κατανομή της στο σώμα.Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται επίσης κατά τονπροσδιορισμό των επιπέδων της. Ενδογενείς ουσί−ες του δείγματος είναι δυνατόν να παρέμβουν στονπροσδιορισμό, προκαλώντας ψευδώς αυξημένες ή μει−ωμένες τιμές. Κυριότερες από αυτές τις ουσίες είναιοι στεροειδείς ορμόνες και τα λιπαρά οξέα. Επιπλέον,ειδικοί πληθυσμοί ασθενών, όπως ασθενείς με νεφρι−κή ή ηπατική ανεπάρκεια, νεογνά και εγκυμονούσεςγυναίκες φέρουν μία ομάδα ενδογενών ουσιών, οιοποίες δίνουν θετικό αποτέλεσμα στον προσδιορισμότης δακτυλίτιδας. Οι ουσίες αυτές ονομάζονται «ανο−σοαντιδρώντες παράγοντες προσομοιάζοντες προςδακτυλίτιδα» (Digoxin−Like Immunoreactive Substances,DLIS) Η συγκέντρωση των DLIS σε δείγματα ασθενώναπό τους πληθυσμούς αυτούς ποικίλει, σε ορισμένεςπεριπτώσεις δε, τα επίπεδα προσεγγίζουν τις συ−γκεντρώσεις του θεραπευτικού εύρους της δακτυλί−τιδας(21). Για το λόγο αυτό, το εργαστήριο θα πρέπεινα επιλέγει από τους κυκλοφορούντες στο εμπόριοανοσοπροσδιορισμούς μέτρησης δακτυλίτιδας, εκείνοντου οποίου το αντίσωμα εμφανίζει την μικρότερη δια−σταυρούμενη αντίδραση με τις DLIS.Επίσης για την αντιμετώπιση του τοξικού δακτυλι−δισμού χορηγούνται ειδικά κλάσματα ανοσοσφαιρίνης

70Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμική(DIGIBIND και DIGIFAB) τα οποία δεσμεύουν την δα−κτυλίτιδα. Η ύπαρξη των κλασμάτων αυτών στον ορότων συγκεκριμένων ασθενών ενδέχεται να οδηγήσεισε παραπλανητικές (υψηλές – έως και δεκαπλάσιες)τιμές δακτυλίτιδας με την πλειονότητα των κυκλοφο−ρούντων στο εμπόριο ανοσοπροσδιορισμών δακτυλί−τιδας. Ωστόσο, με τις τεχνικές ΜΕΙΑ και CEDIA είναιδυνατόν να παρακολουθηθούν αξιόπιστα οι ασθενείςαυτοί, ως προς τα επίπεδα δακτυλίτιδας(22).ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑΤα φάρμακα αυτά εμφανίζουν υψηλή φαρμακοκι−νητική διατομική διακύμανση. Η κύρια αιτία της διακύ−μανσης είναι η υψηλή συχνότητα πολυμορφισμού τουισοενζύμου P4502D6 από το οποίο κυρίως μεταβολίζο−νται, άρα απαιτείται διαφορετική δοσολογία ανάλογαμε την κατηγορία στην οποία ανήκει ο ασθενής ωςπρος τον ρυθμό μεταβολισμού(23).Επομένως παρά την ύπαρξη μελετών, που δεν δια−πιστώνουν καλή συσχέτιση των συ γκεντρώσεων στοπλάσμα με το θεραπευτικό αποτέλεσμα, ο προσδιορι−σμός και η παρακολούθηση των επιπέδων τους είναιιδιαίτερα χρήσιμοι λόγω της συχνά παρατηρούμενηςμη ανταπόκρισης στη θεραπεία, της εμφάνισης ανεπι−θύμητων ενεργειών με τη χορήγηση χαμηλών δόσεωνκαθώς και της σοβαρής τοξικότητας σε υπερδοσολο−γία(24).ΑΛΑΤΑ ΛΙΘΙΟΥΤο Li + έχει αφ’ενός μεν στενό θεραπευτικό παρά−θυρο, αφ’ετέρου δε, εμφανίζει πολλές ομοιότητες με τοNa + και το Κ + . Μιμείται την απέκκριση και επαναρρό−φηση του Na + από τα νεφρικά σωληνάρια. Έτσι υψη−λές συγκεντρώσεις Na + επιτείνουν την απέκκριση τουκαι το αντίθετο. Άρα δίαιτα πτωχή σε Na + αυξάνει ταεπίπεδα του στο αίμα. Επιπλέον σε περίπτωση διατα−ραχής της νεφρικής λειτουργίας, το Li + συσσωρεύεταιγρήγορα στην κυκλοφορία(25).Συνίσταται επομένως έλεγχος των επιπέδων του,τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες.ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑΤα αντιεπιληπτικά είναι τα πλέον ζητούμενα φάρ−μακα για TDM. Έχουν στενό θεραπευτικό παράθυρο,απρόβλεπτη φαρμακοκινητική συμπεριφορά καθώςκαι υψηλή φαρμακοκινητική διατομική διακύμανση, ηοποία κυρίως οφείλεται στην υψηλή συχνότητα πολυ−μορφισμού των ισοενζύμων του CYP450 από τα οποίαμεταβολίζονται. Το ενζυμικό αυτό σύστημα μεταβολι−σμού τους υφίσταται επίσης ισχυρές αλληλεπιδράσειςεπαγωγής ή αναστολής λόγω είτε συνδιασμένης αντι−επιληπτικής αγωγής είτε συγχορήγησης τους με άλλαφάρμακα.Επομένως η μέτρηση των επιπέδων τους παρέχειαρκετές ενδείξεις της κλινικής αποτελεσματικότητάςτους, είναι δε εξαιρετικά σημαντική σε περιπτώσειςεμφάνισης παρενεργειών ή τοξικότητας(26).Σημειωτέον ότι τα νεώτερα αντιεπιληπτικά φάρ−μακα (λαμοτριγίνη και οξυκαρβαμαζεπίνη) έχουν υψη−λότερο θεραπευτικό δείκτη και άρα ζητείται σπανιώ−τερα η μέτρηση των επιπέδων τους.ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑΤα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα συνδέονται συ−χνά με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών παρενεργειώνόπως λοιμώξεις ή και σπανιότερα κακοήθεια. Έχουνστενό θεραπευτικό παράθυρο και υψηλή φαρμακοκι−νητική διατομική διακύμανση, εμφανίζουν όμως καλήσυσχέτιση της συγκέντρωσης τους στο ολικό αίμα μετην φαρμακολογική απόκριση. Για την σωστή ρύθμι−ση της δοσολογίας, είναι απαραίτητος ο καθημερινόςέλεγχος των επιπέδων τους αμέσως μετά την μετα−μόσχευση. Η δια βίου χορήγηση των ανοσοκατασταλ−τικών σε μεταμοσχευμένους ασθενείς απαιτεί τον πε−ριοδικό έλεγχο των επιπέδων τους για την παρακο−λούθηση και ρύθμιση της αγωγής.Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα των οποίωνπροσδιορίζονται τα επίπεδα, είναι τα εξής: κυκλοσπο−ρίνη, tacrolimus, everolimus, sirolimus και mycophenolatemofetil. Η ρύθμιση των δόσεων βασίζεται στα επίπεδακατωφλίου και ο προσδιορισμός των επιπέδων γίνε−ται, όπως προαναφέρθηκε, σε ολικό αίμα. Το tacrolimus,για παράδειγμα, παρουσιάζει καλύτερη συσχέτισητων επιπέδων κατωφλίου με την συνολική έκθεση τουασθενούς στο φάρμακο (AUC) και την φαρμακολογι−κή απόκριση. Έτσι, η εξατομίκευση της θεραπείας μεtacrolimus βασίζεται στην μέτρηση των επιπέδων κα−τωφλίου(27).Για την κυκλοσπορίνη αντίθετα, αν και ανήκει στηνίδια κατηγορία ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων με τοtacrolimus (αναστολείς της καλσινευρίνης), εν τούτοις,(κυρίως λόγω της μεγάλης διατομικής διακύμανσηςστην βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου όταν λαμβάνε−ται από το στόμα), τα επίπεδα κατωφλίου δεν είναιεπαρκής δείκτης για την συνολική έκθεση του ασθε−νούς στο φάρμακο(28). Πολλές μελέτες και κυρίως ημεγάλη πολυκεντρική μελέτη MO2ART η οποία αφο−ρούσε την παρακολούθηση ασθενών με μεταμόσχευσηνεφρού επί ένα έτος, από 30 μεταμοσχευτικά κέντρα,

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 71σε 10 χώρες, έδειξε καλύτερη συσχέτιση μεταξύ τηςAUC(0−4 ώρες) και της απόκρισης, παρά μεταξύ τωνεπιπέδων κατωφλίου και απόκρισης(29). Επομένωςγια την αποτελεσματικώτερη αποφυγή απορριπτι−κών επεισοδίων, οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίεςπροσδιορισμού επιπέδων κυκλοσπορίνης συνιστούντην μέτρηση, εκτός των επιπέδων κατωφλίου, και τωνεπιπέδων διώρου (2 ώρες μετά την χορήγηση)(30).Ένα δεύτερο σημείο προσοχής για τον προσδιορι−σμό της κυκλοσπορίνης είναι το γεγονός ότι η κυκλο−σπορίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο αριθμό μεταβολιτών(πλέον των 30). Η πιο διαδεδομένη μέθοδος μέτρησηςτης στα εργαστήρια TDM, προσδιορίζει μόνο το μη−τρικό φάρμακο με μονοκλωνικό αντίσωμα. Ωστόσουπάρχουν μέθοδοι συμπροσδιορισμού του μητρικούφαρμάκου μαζί με ορισμένους μεταβολίτες του. Απαι−τείται επομένως ιδιαίτερη προσοχή κατά την σύγκρισηεπιπέδων κυκλοσπορίνης τα οποία προέρχονται απόδιαφορετικά εργαστήρια (η TDM της κυκλοσπορίνηςπρέπει να γίνεται με την ίδια μέθοδο και στο ίδιο ερ−γαστήριο).ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑΟι αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, γενταμικίνη, το−μπραμυκίνη, νετιλμικίνη) καθώς και τα γλυκοπεπτίδια(βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη) είναι τα συχνότεραμετρούμενα αντιβιοτικά, λόγω της μικρής διαφοράςμεταξύ των τοξικών και θεραπευτικών επιπέδωντους, δηλαδή του στενού θεραπευτικού παράθυρου.Οι προσδιορισμοί των επιπέδων αντιβιοτικών γίνο−νται συνήθως στον ορό του αίματος, αλλά μπορεί ναγίνουν και σε άλλα βιολογικά υγρά ( ΕΝΥ, ούρα κλπ ).Για την βέλτιστη ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος,είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των επιπέδωντων παραπάνω αντιβιοτικών ιδιαίτερα σε νεογνά,βρέφη, ασθενείς με βαρειά λοίμωξη ή με νεφρική ή ηπα−τική ανεπάρκεια. Θα πρέπει να προσδιορίζονται ταεπίπεδα κατωφλίου καθώς και τα μέγιστα επίπεδα(C max) για την αποφυγή αφ’ενός της αποτυχίας της θε−ραπείας (ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών βακτηρίων)αφ’ετέρου της τοξικότητας.Τα επίπεδα μετρώνται με μικροβιολογικές αλλά καιμε ανοσοχημικές (FPIA κ.α.) και χρωματογραφικές (RP−HPLC−UV−VIS) μεθόδους(31).ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑΗ μακροχρόνια χορήγηση των αντιρετροϊκών φαρ−μάκων στον χειρισμό της HIV λοίμωξης, η περίπλο−κη και μεταβλητή φαρμακοκινητική τους, οι πολλέςφαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι αδικαιολόγητεςθεραπευτικές αποτυχίες, τα συχνά επεισόδια τοξι−κότητας αλλά και η δυνατότητα συσχέτισης μεταξύσυγκέντρωσης στο πλάσμα και ιολογικής απόκρισηςπροσέθεσαν τα φάρμακα αυτά στην λίστα των φαρ−μάκων που απαιτούν TDM(32).Μετρώνται με RP−HPLC−UV τα επίπεδα κατωφλίουστις εξής κατηγορίες αντιρετροϊκών:Στους αναστολείς της πρωτεάσης (indinavir,nelfinavir) κυρίως σε περιπτώσεις ανεπιτυχούς φαρ−μακευτικής απόκρισης καιΣτους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστρο−φης μεταγραφάσης του ιού HIV (efavirenz, nevirapine)κυρίως για την εκτίμηση της τοξικότητας.Η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων τωναντιρετροϊκών φαρμάκων και της ιολογικής απόκρισηςκαθώς και ο προσδιορισμός επιθυμητού θεραπευτικούεύρους καθιστά την TDM των φαρμάκων αυτών, μαζίμε το τεστ αντιρετροϊκής αντοχής, εργαλείο χρήσιμοστην ρύθμιση της θεραπείας της HIV λοίμωξης(33).ΚΥΤΤΑΡΟΣΤΑΤΙΚΑ−ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑΠαρόλο ότι τα αντικαρκινικά φάρμακα έχουν στε−νό θεραπευτικό παράθυρο και υψηλή φαρμακοκινητι−κή διακύμανση (πληρούν δηλαδή τις προϋποθέσεις γιαTDM), ωστόσο όπως φαίνεται στον πίνακα 1, υπάρ−χουν πολλοί παράγοντες που περιορίζουν την χρήσητης TDM στην αντικαρκινική θεραπεία(34).Πίνακας 1.Περιοριστικοί παράγοντες της TDM στην Κλινική Ογκο −λογίαΕτερογένεια των όγκων.Πολυπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου−όγκου: υψηλή φαρμακοδυναμική διακύμανση.Απρόβλεπτη συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης τουφαρμάκου στο πλάσμα και απόκρισης.Γενετική αστάθεια των καρκινικών κυττάρων.Μεγάλη διαφοροποίηση στην αιμάτωση των διαφό−ρων τύπων όγκων.Καθυστερημένη απόκριση στη μέτρηση των επιπέ−δων και στην εκτίμηση του τελικού θεραπευτικούαποτελέσματος.Ταυτόχρονα όμως, υπάρχουν και πολλές ενδείξειςτης χρησιμότητας της TDM στην κλινική ογκολογία, (35)όπως:

72Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμική• Απρόβλεπτη σχέση μεταξύ της δόσης και τηςσυγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα.• Ετερογενής πληθυσμός ασθενών. Διαφορές σε:− τύπο όγκου− φύλο, ηλικία− φαρμακοκινητική (κυρίως στον μεταβολισμό)− συμμόρφωση− δίαιτα−διατροφή− συνυπάρχουσες νόσοι• Χαμηλός θεραπευτικός δείκτης.• Αδυναμία επίτευξης θεραπευτικού αποτελέ−σματος.• Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.Το πιο κοινό παράδειγμα της χρησιμότητας τηςTDM στην κλινική ογκολογία είναι η μέτρηση των επι−πέδων της μεθοτρεξάτης (MTX) 24−48 ώρες μετά απόχορήγηση υψηλής δόσης, με σκοπό τον καθορισμό τηςσωστής δοσολογίας της θεραπείας διάσωσης με φυλ−λινικό οξύ (λευκοβορίνη).Η μεθοτρεξάτη είναι ισχυρό κυτταροτοξικό φάρ−μακο το οποίο χορηγείται σε διάφορους τύπους νε−οπλασιών καθώς και σε ψωριασική και ρευματοειδήαρθρίτιδα. Έχει δειχθεί ότι επίπεδα MTX στον ορό >0.9μmol/L στις 48 ώρες μετά την έγχυση σχετίζονται μευψηλή συχνότητα τοξικότητας. Σήμερα η TDM της MTXσχεδόν μηδενίζει το ποσοστό θανάτων λόγω τοξικό−τητας, μετά από χορήγηση υψηλής δόσης MTX(36).Από πολλές μελέτες φαίνεται ότι ο βαθμός τοξι−κότητας ενός αντικαρκινικού φαρμάκου συσχετί ζεταικαλύτερα με την συνολική έκθεση του ασθενούς στοφάρμακο, για τον λόγο αυτό γενικά, πρέπει να μετρώ−νται επίπεδα σε διάφορους χρόνους μετά την χορή−γηση του φαρμάκου (π.χ. παρακολούθηση επιπέδωνμεθοτρεξάτης)(37).Επίσης σε αντικαρκινικά φάρμακα τα οποία συνδέ−ονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλά−σματος (>80%) πρέπει να μετράται και το ελεύθεροφάρμακο και αυτό διότι στις περιπτώσεις αυτές, τοποσοστό του ελεύθερου φάρμακου αυξάνει μη γραμ−μικά με την δόση.Σε πολλές δε περιπτώσεις αντικαρκινικής αγω−γής, η περιεκτικότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων στοφάρμακο είναι δυσανάλογα υψηλή σε σχέση με εκείνητου πλάσματος, επομένως ο προσδιορισμός του φάρ−μακου θα πρέπει να γίνεται σε ολικό αίμα(38).Ο καθορισμός της φαρμακοδυναμικής σχέσης με−ταξύ συγκέντρωσης και απόκρισης είναι το κύριο θε−μέλιο στο οποίο βασίζεται η χρησιμότητα της TDM,στην βελτίωση της αποτελεσματικότητας της χημει−οθεραπευτικής αγωγής και στην ελαχιστοποίηση τηςτοξικότητας. Μεγάλη πρόοδος έχει γίνει στον τομέααυτό σήμερα. Για αρκετές κατηγορίες αντικαρκινικώνφαρμάκων όπως π.χ. ποδοφυλλοτοξίνες (teniposide,etoposide), αλκαλοειδή της Vinca (vincristine), αντιμε−ταβολίτες (μεθοτρεξάτη, μερκαπτοπουρίνη, φθοριοου−ρακίλη), παράγωγα της πλατίνης, έχει συσχετισθεί ηογκολυτική απόκριση με συγκεκριμένο εύρος συγκε−ντρώσεων(35).Η συμβολή της αναλυτικής χημείας στην πρόο−δο αυτή είναι καθοριστική. Για πολλά αντικαρκινικάφάρμακα, αναπτύχθηκαν μέθοδοι ανάλυσης με υψηλήικανότητα διαχωρισμού, ανίχνευσης, ευαισθησίας καιεξειδίκευσης. Οι μέθοδοι αυτές διακρίνονται κυρίως σεχρωματογραφικές και ανοσοχημικές. Οι χρωματογρα−φικές μέθοδοι είναι συνδιασμοί RP−HPLC με ανιχνευτέςδιαφόρων τύπων όπως φασματογράφο μάζας, UV−VIS, diode array, φθορισμόμετρο κ.α.(39). Από τις ανο−σοχημικές μεθόδους χρησιμοποιείται κυρίως η μέθοδοςπολωμένου ανοσοφθορισμού.Επίσης υπάρχουν και έμμεσοι τρόποι εκτίμησης τωνεπιπέδων ενός αντικαρκινικού φαρμάκου, όπως γιαπαράδειγμα ο προσδιορισμός της μερκαπτοπουρίνης.Η μερκαπτοπουρίνη είναι ένα προφάρμακο του οποί−ου το κυτταροτοξικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τηβιομετατροπή (αναβολισμό) του σε νουκλεοτίδια της6−θειογουανίνης (6−TGN). Το ένζυμο S−μεθυλοτρανσφε−ράση της θειοπουρίνης (TPMT) καταβολίζει την μερκα−πτοπουρίνη. Ο λόγος των ενζυμικών δραστικότητωναναβολισμού προς καταβολισμό προσδιορίζει και τοτελικό κλινικό αποτέλεσμα της μερκαπτοπουρίνης.Η μέτρηση των 6−TGN στα ερυθρά σχετίζεται με τηναποτελεσματικότητα της μερκαπτοπουρίνης, ενώ η μέ−τρηση της TPMT σχετίζεται με τοξικότητα(40).Τέλος για να αξιολογηθεί σωστά μία τιμή επιπέδουενός φαρμάκου είναι απαραίτητες οι κάτωθι πληρο−φορίες:α) Ο λόγος της εξέτασης: είναι έλεγχος ρουτίνας,μη αποτελεσματικότητας, τοξικότητας;β) Το ιστορικό του δοσολογικού σχήματος.γ) Ο χρόνος δειγματοληψίας σε σχέση με την τε−λευταία δόση.δ) Η ηλικία, το φύλο, το βάρος.ε) Η ύπαρξη, ή όχι, ηπατικής ή νεφρικής δυσλει−τουργίας.στ) Ο τρόπος ζωής (διατροφή, αλκοόλ, κάπνισμα).ζ) Η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων.Το αποτέλεσμα της μέτρησης ενός φαρμάκου πρέ−πει να ερμηνεύεται σε σχέση με την ατομική κλινική ει−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 73κόνα του ασθενούς και όχι με στατιστικές που αναφέ−ρονται σε πληθυσμούς. Δεδομένα πληθυσμών δεν είναιτόσο χρήσιμα, όσο είναι τα πραγματικά μετρηθένταεπίπεδα, όσον αφορά τον προσδιορισμό της δόσης καιτου μεσοδιαστήματος χορήγησης της δόσης(41).Το θεραπευτικό εύρος, όπως προαναφέρθηκε, είναιη σύνθεση δύο εννοιών: της ελάχιστης αποτελεσματι−κής και της μέγιστης ασφαλούς αποτελεσματικής συ−γκέντρωσης. Μεταξύ των δύο αυτών ορίων θα πρέπειη πλειονότητα των ασθενών να εμφανίζει το μέγιστοτου θεραπευτικού αποτελέσματος με τον ελάχιστοκίνδυνο παρενεργειών. Οι μετρήσεις των επιπέδωνφαρμάκων επιτρέπουν στον κλινικό να συμπεράνειεάν το χορηγηθέν δοσολογικό σχήμα οδηγεί σε επίπε−δα πολύ χαμηλά, ή πολύ υψηλά, ή μέσα στο θεραπευ−τικό εύρος. Ωστόσο, το θεραπευτικό εύρος πρέπει ναθεωρείται ως ένας γενικός οδηγός στην αξιολόγησητου αποτελέσματος και όχι ως στόχος που πρέπει ναεπιτευχθεί πάση θυσία, διότι το εύρος συγκεντρώσε−ων ενός φαρμάκου το οποίο αντιστοιχεί στο βέλτιστοκλινικό αποτέλεσμα για ένα συγκεκριμένο ασθενή εί−ναι μια πολύ προσωπική υπόθεση.Είναι λοιπόν «η χορήγηση φαρμάκου σε ασθενή έναπείραμα με άγνωστο αποτέλεσμα»;Η απάντηση της κλασσικής TDM στο ερώτημαπροϋποθέτει την χορήγηση του φαρμάκου στον ασθε−νή και την αναμονή έως ότου τα επίπεδα φθάσουν σεσταθερή κατάσταση στον οργανισμό. Αυτός είναι καιο κύριος περιορισμός της κλασσικής TDM.Σήμερα όμως, η απάντηση συμπληρώνεται με μίαπολλά υποσχόμενη προσέγγιση, αυτήν της φαρμακο−γενωμικής TDM. Η φαρμακογενωμική είναι η μελέτητου τρόπου με τον οποίο το γενετικό προφίλ ενόςατόμου επηρεάζει την απόκριση του στα φάρμακα. Ηφαρμακογενωμική TDM ολοκληρώνεται πριν την λήψητου φαρμάκου, δίνει πληροφορίες για πολλά φάρμακακαι δεν χρειάζεται καν δείγμα αίματος, αρκεί στοματι−κό επίχρισμα για λήψη DNA(42).Βεβαίως, όπως αναφέρθηκε στην αρχή, τα επίπεδαφαρμάκων επηρεάζονται σημαντικά και από μη γε−νετικούς παράγοντες (φυσιολογικούς, παθολογικούς,φαρμακολογικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες).Ο περιοδικός έλεγχος με την κλασσική TDM της έκθε−σης του ασθενούς στο φάρμακο, προσφέρει την δυνα−τότητα της αναγνώρισης των επιδράσεων αυτών. Γιατον λόγο αυτό, η φαρμακογενωμική TDM ποτέ δεν θααντικαταστήσει πλήρως την κλασσική TDM. Ο συνδι−ασμός όμως των δύο αυτών προσεγγίσεων αποτελείγια το μέλλον την βάση της προσωπικά στοχευμένηςθεραπευτικής αγωγής.ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Beller GA, Smith TW, Abelman WH et al. Digitalisintoxication: a prospective study with serum levelcorrelations. N Eng J Med 1971; 284:989−997.2. Larry D Bowers. Analytical goals in therapeutic drugmonitoring. Clinical Chemistry, 1998; 44:375−380.3. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ C.P. Page, M.J.Curtis, M.C. Sutter, M.J.Walker, B.B. Hofman Mosby, Επιμέλεια ελληνικής εκδο−σης Π.Γαλανοπούλου−Κούβαρη, εκδόσεις Πασχαλίδη,2005.4. Amal Al Omari, Daryl J. Murry. Pharmacogenetics ofthe Cytochrome P450 Enzyme System: Review ofCurrent Knowledge and Clinical Significance. Journal ofPharmacy Practice, 2007; Vol. 20, No. 3, 206−218.5. Drug Interaction Facts. Ed. D.S. Tatro, Facts andComparisons, St Louis, A Wolters Kluwer Company,2004.6. Benet L.Z., Relevance of Pharmacokinetics in narrowtherapeutic index drugs. Transpl Proc 1999; 31:1642−1644.7. Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινική πράξη.15 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ−ΚΒ. 2005. Χ. Λιάπη.Γενικές αρχές της δράσης των φαρμάκων: Φαρμα−κοκινητική – Φαρμακοδυναμική.8. Therapeutic drug monitoring & Clinical Biochemistry. Ed.M. Hallworth, N. Capps, ACB Venture Publications, 1993.9. Citterio F. Evolution of the therapeutic drug monitoringof cyclosporine. Tansplant Proc 2004; 36:4205−4255.10. Tarasidis CG, Garnett W.R.,Kline B.J., Pellock J.M.Influence of tube type, srorage time and temperatureon the total and free concentration of valproic acid.Ther Drug Monit 1986; 8:373−376.11. Verme C.N. Determinations of free drug concentrationsfor clinical use (Review). AACC TDM−Toxicol 1992;13:7−15.12. Gannaway DJ., Mawer GE. Serum phenytoin concentra−tions and clinical response in patients with epilepsy. BrJ Clin Pharmac, 1977;, 2:833−839.13. Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινική πράξη.15 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ−ΚΒ. 2005. Α. Μελπί−δου. Μέθοδοι προσδιορισμού φαρμάκων.14. Nelson D., Gray D. Anticonvulsant monitoring inpsychiatric practice. Psychiatric Bull 2001; 25:356−358.15. Morris R.G. Cyclosporine assays, metabolite cross−reactivity and pharmacokinetic monitoring. Ther DrugMonit 2000; 22:160−162.16. Levert H., Odou P., Robert H. Simultaneous determinationof four antiepiliptic drugs in serum by HPLC. BiomedChromatogr 2002; 16:19−24.

74Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκι−17. Poquette M.A., Lensmeyer G.L. and Doran T.C. Effectiveuse of Liquid Chromatography−Mass Spectrometry inthe Routine Clinical Laboratory for Monitoring Sirolimus,Tacrolimus, and Cyclosporine. Ther Drug Monit 2005,27:144−150.18. Wang J. Amperometric biosensors for clinical andtherapeutic drug monitoring: a review. J Pharm BiomAnalysis 1999; 19:47−53.19. Holt D.W. and Johnston A. Drug assays: fit for purpose?Measuring immunosupressant drugs: what happened toaccuracy? Proc ACB National Meeting 2004, 25−26.20. Holt D.W., Armstrong V.W., Griesmacher A. et al.International Federation of Clinical Chemistry/ Interna−tional Association of Therapeutic Drug Monitoring andClinical Toxicology Working Group on ImmunosupressiveDrug Monitoring. Ther Drug Monit 2002; 24:59−67.21. Hamlyn J.M. Discovery of endogenous ouabain. A newmammalian hormone. Bamberg E., ShonerW., eds. TheSodium Pump. New York: Springer 1994, 722−731.22. McMillin G.A., Owen W.E., Lambert T.L. et al. ComparableEffects of DIGIBIND and Digifab in Thirteen DigoxinImmunoassays. Clin Chem 2002; 48:1580−1584.23. Kirchheiner J, Brosen K, Dahl Ml. Et.al. CYP2D6 andCYP2C19 genotype−based dose recommendations for anti−depressants: a first step towards subpopulation−specificdosages. Acta Psychiatr Scand 2001; 104:173−192.24. Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινική πρά−ξη. 15 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ−ΚΒ. 2005. Σ. Θε−οδωροπούλου. Φαρμακοκινητική αντικαταθλιπτι−κών και σταθεροποιητικών της διάθεσης.25. Thomson A. Why do therapeutic drug monitoring. ThePharma Journal, 2004; 273: 153−156.26. Neels HM, Sierens AC, Naelaerls K, et al. Therapeuticdrug monitoring of old and newer anti−epilectic drugs.Clin Chem Lab Med, 2004; 42 (11): 1228−1255.27. Jusko WJ., Thomson AW., Fung J., et. al. ConsensusDocument: Therapeutic Monitoring of Tacrolimus (FK−506). Ther Drug Mon, 1995; 17:606−614.28. Mahalati K., Belitsky P., Sketris I., et al. Neoral moni−toring by simplified sparse sampling area under the con−centration−time curve: Its relationship to acute rejectionand cyclosporine nephrotoxicity early after kid neytransplantation. Tranplantation, 1999; 68(1):55−62.29. Stefani S., Midtrek K., Cole E., et al. MO2ART studygroup. Transpl 2004; 79(5):577−583.30. Mahalati K., Belitsky P., West K., et al. Approachingthe therapeutic window for cyclosporine in kidneytransplantation: A prospective study. J Am Soc Nephrol2001; 12:828−833.31. Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινική πράξη.15 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ−ΚΒ. 2005. Ε. Πλα−τσούκα. Αντιβιοτικά32. Gerber JG, Acosta EP. Therapeutic drug monitoring inthe treatment of HIV infection. J Clin Virol. 2003;27:117−128.33. Statement on therapeutic drug monitoring (TDM) forantiretroviral agents. In: Guidelines for the Use ofAntiretroviral Agents in HIV−1−Infected Adults andAdolescents, July 14, 2003. The Department of Healthand Human Services (DHHS) and the Henry J. KaiserFamily Foundation.34. Hon Y., Evans W. Making TDM work to optimizecancer chemotherapy: a multidisciplinary teamapproach. Clin Chem 1998; 44:388−400.35. Dumez H., Guetens G., Boeck G. et al. The relevance ofTherapeutic drug monitoring in plasma and erythrocytesin anti−cancer drug treatment. Clin Chem Lab Med2004; 42(11):1219−1227.36. Stamp L., Roberts R., Kennedy M. et al. The use oflow dose methotrexate in rheumatoid arthritis−are weentering a new era of therapeutic drug monitoring andpharmacogenomics? Biomed Pharmacother 2006.37. Rousseau A., Marquet P. Application of pharmacokineticmodelling to the routine therapeutic drug monitoring ofanticancer drugs. Fundamental & Clinical Pharmacology2002; 16 (4): 253–262.38. Dumez H., Reinhart WH., Guetens G., et al. Humanred blood cells: rheological aspects,uptake and releaseof cytotoxic drugs. Crit Rev Clin Lab Sci 2004; 41:159−188.39. Guetensa G., De Boecka G., Highleya M.S., et al.Hyphenated techniques in anticancer drug monitoringII. Liquid chromatography–mass spectrometry andcapillary electrophoresis–mass spectrometry. J ofChromat 2002; 976(1−2):239−247.40. Lennard L. Therapeutic drug monitoring of antimetaboliccytotoxic drugs. Br J Clin Pharmacol. 1999; 47(2): 131–143.41. Φάρμακο: Εργαστηριακή ανάλυση και κλινική πράξη.15 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ−ΚΒ. 2005. Σκουρο−λιάκου Μ. Παρακολούθηση και ρύθμιση θεραπευτι−κών δόσεων. Παρακολούθηση επιπέδων φαρμάκωνστο αίμα.42. PharmGKB, http://www.pharmgkb.org

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΦαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία.Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχουΧ Κ Σταθόπουλος 1 και Μ Μ Βασλαματζής 21Επιμελητής Α’, 2 ΔιευθυντηςΟγκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «ο Ευαγγελισμός»SUMMARYSTATHOPOULOS CH, VASLAMATZIS MM. Pharmacogenetics − pharmacogenomics and personalized treatment.Personalized treatment of oncological patients according to their genetic profile. Because of the significant tox−icity of anticancer therapy, we must predict accurately the personalized benefit for each patient. The special character−istics of a tumor give us information about the overexpressed biochemical pathways that are related with its malignantphenotype, and the inhibition of these pathways often causes remission of the neoplasm with less toxicity than theclassical chemotherapy. The study of some genes give us information about the expected response of the disease tothe classic chemotherapy. Νοsokomiaka Chronika, 72, 75−82, 2010.Key words: pharmacogenetics, target therapy, anticancer therapy, monoclonal antibodies.ΠΕΡΙΛΗΨΗΗ μεγάλη τοξικότητα των αντινεοπλασματικών θεραπειών καθιστά αναγκαία την ακριβή, εξατομικευμένη πρό−βλεψη του οφέλους που θα επιφέρουν στον ασθενή. Η μελέτη των ιδιαιτέρων χαρακτηριστικών κάθε όγκου μαςδίνει πληροφορίες για βιοχημικές οδούς που υπερεκφράζονται και προκαλούν την κακοήθη συμπεριφορά του,και η αναστολή των οδών αυτών οδηγεί συχνά σε ύφεση της νόσου με μικρότερη τοξικότητα από την κλασσικήχημειοθεραπεία. Επίσης η μελέτη ορισμένων γονιδίων μας δίνει πληροφορίες για την αναμενόμενη ανταπόκρισητης νόσου στα κλασσικά κυτταροστατικά. Nοσοκομειακά Χρονικά, 72, 75−82, 2010.Λέξεις ευρετηρίου: φαρμακογενετική, στοχευμένη θεραπεία, αντινεοπλασματική θεραπεία, μονοκλωνικά αντι−σώματα.ΕΙΣΑΓΩΓΗΗ μελέτη των γενετικών, ανοσολογικών και μετα−βολικών χαρακτηριστικών των νεοπλασμάτων οδήγη−σε στην διαπίστωση βιοχημικών οδών που διεγείρουντον πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττά−ρων και την ανάπτυξη των όγκων.Ήδη από το τέλος του 19 ο αιώνα είχε παρατηρηθείότι αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή σε προεμμηνοπαυ−σιακή γυναίκα με καρκίνο μαστού οδήγησε σε υπο−στροφή του πρωτοπαθούς όγκου (1).Αργότερα τεκμηριώθηκε ότι σε περίπου 70% τωνασθενών τα κύτταρα του καρκίνου του μαστού εκφρά−ζουν υποδοχείς οιστρογόνων ή και προγεστερόνης (2). Hδιέγερση των υποδοχέων αυτών οδηγεί σε πολλαπλα−σιασμό των κυττάρων και σε συνολική έκφανση του κα−κοήθους φαινότυπου, ενώ η αναστολή τους (ή η κατάρ−γηση παραγωγής οιστρογόνων) οδηγεί σε προσωρινήυποστροφή του όγκου. Με αυτό το δεδομένο εξηγείταιη επιτυχής θεραπεία του ορμονοευαίσθητου καρκίνουτου μαστού με χρήση των αντιορμονικών φαρμάκων

76Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία. Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχου(της ταμοξιφαίνης που είναι αναστολέας υποδοχέωνοιστρογόνων και των αναστολέων της αρωματάσηςοι οποίοι ελέγχουν την παραγωγή οιστρογόνων εκτόςτων ωοθηκών). Τα φάρμακα αυτά, που αποτελούν τηνπρώτη ιστορικά θεραπεία κατά ειδικών στόχων στηνογκολογία προσφέρουν μεγάλο θεραπευτικό όφελος μεήπιες σχετικά παρενέργειες (3).Τα τελευταία χρόνια υπήρξε εκρηκτική αύξηση τωνγνώσεων σε επίπεδο μοριακής βιολογίας και προσ−διορισμός πολλών μεταβολικών οδών, τις οποίεςχρησιμοποιούν κυρίως τα κακοήθη κύτταρα για τονπολλαπλασιασμό και την επιβίωση τους. Η αναστολήτων οδών αυτών με κατάλληλα μόρια οδηγεί σε ανα−στολή των κρίσιμων λειτουργιών για την ανάπτυξηκαι εξέλιξη των κακοήθων κυττάρων. Έτσι καταλήξα−με στις σύγχρονες θεραπείες κατά μοριακών στόχων(targeted therapies), που αποσκοπούν στον έλεγχο τηςνόσου, χωρίς τις σοβαρές παρενέργειες των κλασ−σικών κυτταροτοξικών θεραπειών. Παράλληλα η μο−ριακή βιολογία και η μελέτη του γονιδιακού προφίλτων νεοπλασμάτων έδωσε πολύτιμα στοιχεία για τηνπρόβλεψη του, εξατομικευμένου για κάθε ασθενή, οφέ−λους από την κλασσική χημειοθεραπεία (4).ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΠΡΩΙΜΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥΕίναι τεκμηριωμένο ότι η συμπληρωματική χημει−οθεραπεία βελτιώνει την ελεύθερη νόσου, αλλά καιτη συνολική επιβίωση σε γυναίκες με πρώιμο καρκίνομαστού, οι οποίες υπεβλήθησαν σε ριζική εξαίρεση τηςνόσου τους (5). Το όφελος αυτό είναι μεγαλύτερο σεγυναίκες με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες,όπως προχωρημένο στάδιο, επιθετικότερος ιστολογι−κός υπότυπος, αρνητικοί ορμονικοί υποδοχείς, θετικόHer−2 κλπ. Από την άλλη πλευρά είναι σημαντική ητοξικότητα της χημειοθεραπείας, ιδίως σε ηλικιωμένεςασθενείς με συνυπάρχοντα παθολογικά ή καρδιολο−γικά νοσήματα. Με αυτά τα δεδομένα συνιστά μεγάληπρόκληση η ακριβέστερη αναγνώριση των γυναικώνμε μεγάλο κίνδυνο υποτροπής και ανάγκη συμπλη−ρωματικής χημειοθεραπείας, και η διάκριση ομάδαςγυναικών με μικρό κίνδυνο υποτροπής στις οποίες ηκυτταροτοξική αγωγή δεν προσθέτει σημαντικό όφε−λος σε σχέση με τις παρενέργειες της αγωγής.Είναι σαφές ότι το δυσμενέστερο χαρακτηριστικότων όγκων είναι η ικανότητα τους να μεθίστανται,συνεπώς είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα η πρώιμηαναγνώριση των όγκων με υψηλή πιθανότητα απο−μακρυσμένων μεταστάσεων. Η μελέτη της έκφρασηςτων γονιδίων είναι ένα προγνωστικό εργαλείο προςτην κατεύθυνση αυτή στον καρκίνο του μαστού, καιμπορεί να γίνει με σύγχρονες μοριακές διαγνωστικέςδοκιμασίες, όπως το Mammaprint και το Oncotype Dx.Το Mammaprint είναι περίγραμμα έκφρασης 70 γο−νιδίων, των οποίων η αυξημένη έκφραση συνδέθηκε μεπρώιμη μεταστατική νόσο σε νέες γυναίκες με καρκίνομαστού χωρίς αρχική διήθηση των επιχωρίων λεμφα−δένων. Η εξέταση γίνεται με ανάλυση μικροσυστοιχι−ών σε πρόσφατο ή κατεψυγμένο βιοπτικό υλικό. Ηυπογραφή πτωχής πρόγνωσης αφορά γονίδια πουρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, τη διήθηση, τη μετά−δοση ερεθισμάτων, την αγγειογένεση κλπ, και είναιανεξάρτητα από τους κλασσικούς προγνωστικούςπαράγοντες (6).Το Oncotype Dx είναι η πρώτη κλινικά αξιολογη−μένη πολυγονιδιακή ανάλυση που ποσοτικοποιεί τηνπιθανότητα υποτροπής καρκίνου του μαστού. Στη βα−σική του έρευνα αξιολογήθηκαν 250 γονίδια από σειρά447 ασθενών, με αρνητικούς λεμφαδένες και θετικούςυποδοχείς οιστρογόνων, και συσχετίστηκαν με πρώι−μη υποτροπή. Από αυτά, 21 εκτιμήθηκαν ως σημαντικά(16 γονίδια του όγκου και 5 αναφοράς), και μεταξύαυτών υπάρχουν γονίδια σχετιζόμενα με γνωστούςπαράγοντες κινδύνου. Με αυτά τα δεδομένα υπολο−γίζεται το Recurrence Score (RS) που συσχετίζεται μετην πιθανότητα υποτροπής 10 χρόνια μετά την αρχικήδιάγνωση, και αξιολογείται ως χαμηλό αν είναι 31 (7).Μεγάλο πλεονέκτημα του είναι ότι γίνεται με χρήσηreal time RT−PCR σε υλικό βιοψιών μονιμοποιημένο σεκύβους παραφίνης, κάτι που επέτρεψε την εφαρμογήτου σε υλικό αρχείου και βοήθησε την εξαγωγή συμπε−ρασμάτων από μεγάλες κλινικές μελέτες. Στις ασθε−νείς της μελέτης NSABP B14, με αρνητικούς λεμφαδένεςκαι θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων που έλαβαν τα−μοξιφαίνη ή blacebo, διαπιστώθηκε ότι, σε όσες έλαβανταμοξιφαίνη, μεταστατική νόσος είχε εμφανιστεί μετά10ετία στο 6,8% των ασθενών της ομάδας χαμηλούκινδύνου, στο 14,3% των ασθενών της ομάδας ενδια−μέσου και στο 30,5% των ασθενών της ομάδας υψηλούκινδύνου (8).Σημαντικότερη όμως από την πρόγνωση είναι ηπρόβλεψη οφέλους από τη συμπληρωματική χημειο−θεραπεία με τη χρήση του Oncotype.Αξιολογώντας την εξέταση σε σειρές γυναικώνπου έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία και σεομάδες ελέγχου της μελέτης NSABP B20, διαπιστώθη−κε ότι υψηλό RS είναι προβλεπτικό οφέλους από τη

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 77χημειοθεραπεία (RR =0,26, 95% CI = 0,13 – 0,53), ενώ σεχαμηλό RS η χημειοθεραπεία δεν προσέθετε όφελος σεμόνη ορμονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (RR =1,31, 95% CI= 0,46 – 3,78) (9).Με τα αποτελέσματα αυτά το Oncotype Dx καθι−ερώθηκε ως νέο εργαλείο ακριβέστερης εκτίμησης τουοφέλους των ασθενών από τη συμπληρωματική χημει−οθεραπεία, και τεκμηριώνει την απόφαση αποφυγήςτης στις ασθενείς με μη προβλεπόμενο όφελος (10).Ο Epidermal Growth Factor (EGF) και ο υποδοχέαςτου EGFR (ή HER−1)Ο EGFR ανήκει στην οικογένεια των Human EpidermalReceptors, που εμπλέκονται στις διαδικασίες κυτταρι−κού πολλαπλασιασμού και επιβίωσης. Είναι διαμεμ−βρανική γλυκοπρωτεΐνη με εξωκυττάριο, διαμεμβρανικόκαι ενδοκυττάριο τμήμα, εκ των οποίων το τελευταίοέχει δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης. Η σύνδεσηενός διεγέρτη στον EGFR, όπως ο EGF ή ο TGF−α, προ−καλεί τη δημιουργία ομοδιμερών (ή ετεροδιμερών μεάλλα μέλη της οικογένειας), και ενεργοποίηση του εν−δοκυττάριου μέρους της τυροσινικής κινάσης. Ακολου−θεί αλυσίδα φωσφορυλιώσεων, με συμμετοχή και τηςενδοκυττάριας πρωτεΐνης K−ras, και τελικά μεταφοράτου μηνύματος στον πυρήνα του κυττάρου, με επακό−λουθη ρύθμιση της μεταγραφής ορισμένων γονιδίων,που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο και άλλεςδιαδικασίες σημαντικές στην έκφραση του κακοήθουςφαινοτύπου, όπως είναι ο κυτταρικός πολλαπλασια−σμός, η αναστολή διαφοροποίησης και απόπτωσης, ηδιήθηση παρακείμενων ιστών, η αγγειογένεση κλπ (11).Ο EGFR υπερεκφράζεται σε αρκετούς συμπαγείςόγκους, όπως τα καρκινώματα παχέος εντέρου, πνεύ−μονα, κεφαλής – τραχήλου, μαστού, παγκρέατος κλπ.και συσχετίζεται με την πρόγνωση της νόσου.Αυξημένα επίπεδα EGFR αποδείχτηκαν ισχυρόςαρνητικός προγνωστικός παράγοντας στον καρκίνοκεφαλής τραχήλου, οισοφάγου, τραχήλου μήτρας, ωο−θηκών και ουροθηλίου, μέτριος σε καρκίνο στομάχου,ενδομητρίου, μαστού και παχέος εντέρου, ενώ στο μημικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα δεν υπήρχεσταθερή συσχέτιση (12).Η αναστολή του EGFR με μονοκλωνικά αντισώ−ματαΣτον καρκίνο του παχέος εντέρου σημαντικό πο−σοστό ασθενών ωφελούνται από την αναστολή τουυποδοχέα του EGFR με το μονοκλωνικό αντίσωμαcetuximab (Erbitux). Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικόμονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται εκλεκτικά μετον EGFR και τα ετεροδιμερή του, ανταγωνιζόμενο τησύνδεση άλλων προσδετών, που διεγείρουν την οδότης τυροσινικής κινάσης. Αντίθετα η πρόσδεση στονυποδοχέα του cetuximab αναστέλλει αυτή τη σημα−τοδοτική οδό. Παρόμοια δράση έχει και το νεώτεροεξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα panitumumab(Vectibix), που έχει μεγαλύτερη χημική συγγένεια με τονEGFR (13).Στις περιπτώσεις αυτές είναι κλινικά σημαντική ηπαρουσία φυσιολογικού (wild type) γονιδίου K−ras, τουοποίου η πρωτεΐνη ενεργοποιείται από τη σύνδεσητου EGF στον υποδοχέα του, και αυξάνει τον κυτταρι−κό πολλαπλασιασμό, ενώ η αναστολή του υποδοχέαEGFR με cetuximab ή panitumumab αναστέλλει αυτή τηνενεργοποίηση και οδηγεί στο αντίθετο αποτέλεσμα.Αντίθετα, εάν το γονίδιο K−ras είναι μεταλλαγμένο, ηπαραγόμενη πρωτείνη είναι μονίμως δραστική, ανε−ξάρτητα από την παρουσία και σύνδεση του EGF στονυποδοχέα του (14).Μεταλλάξεις του K−ras στα κωδόνια 12 ή 13 τουεξώνιου 2, απαντώνται περίπου στο 30 − 40% τωνόγκων στον καρκίνο του παχέος εντέρου σε διάφορεςσειρές (15, 16) και στην περίπτωση αυτή η αναστολήτου EGFR με cetuximab δεν επάγει ευνοϊκό θεραπευτι−κό αποτέλεσμα, όπως επανειλημμένα αποδείχτηκε σεκλινικές μελέτες (15,17).Γι’ αυτό το λόγο ο έλεγχος των νεοπλασμάτωνπαχέος εντέρου για παρουσία μεταλλαγμένου K−rasθεωρείται απαραίτητος για όλους τους ασθενείς τουσταδίου IV πριν τη λήψη θεραπευτικής απόφασης,και έχει ενταχθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες δια−φόρων φορέων για την καθημερινή κλινική πρακτική(NCCN Practice Guidelines in Oncology – Colon Cancer– v.2.2010).HER−2 (ή C−erbB2, ή EGFR−2) και αναστολή του μεtrastuzumabΥπερέκφραση του υποδοχέα HER−2 παρουσιάζεταιστο 20 – 25% των ασθενών με καρκίνο του μαστού,αλλά και σε αδενοκαρκινώματα ωοθήκης, πνεύμονα,προστάτη και γαστρεντερικού. Δεν έχουν βρεθεί οιφυσιολογικοί ενδογενείς προσδέτες αυτού του υπο−δοχέα, είναι όμως διαπιστωμένο ότι η διέγερση τουοδηγεί σε σχηματισμό ετεροδιμερών με άλλα μόρια τηςοικογένειας HER και επακόλουθη ενεργοποίηση της τυ−ροσινικής κινάσης, που οδηγεί σε αύξηση του κυτταρι−κού πολλαπλασιασμού.Στον καρκίνο του μαστού η υπερέκφραση του HER−2σχετίζεται με επιθετικότερη συμπεριφορά της νόσου,με τις ασθενείς αυτές να παρουσιάζουν βραχύτερη

78Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία. Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχουελεύθερη νόσου επιβίωση και ολική επιβίωση για τοίδιο στάδιο της νόσου και ίδια θεραπευτική αντιμετώ−πιση, συγκρινόμενες με ακριβώς αντίστοιχες ασθενείςέχουσες αρνητικούς HER−2 όγκους (18). Η υπερέκφρασητου HER−2 εξάλλου σχετίζεται με σχετική ανθεκτικότη−τα στην κυτταροτοξική και αντιορμονική θεραπεία (19).Αντίστοιχα η αναστολή του υποδοχέα HER−2 με τομονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab (Herceptin) σε συν−δυασμό με κλασσικά κυτταροστατικά, αυξάνει στηνομάδα των ασθενών αυτών το ποσοστό ανταπόκρι−σης της νόσου στη θεραπεία, ενώ συνεχιζόμενη αγωγήμε μόνο trastuzumab οδηγεί σε παράταση τη διάρκειαςαυτής της ανταπόκρισης (20).Η ευνοϊκή επίδραση της αγωγής με τον αναστολέατου HER−2 στην έκβαση των ασθενών έχει τεκμηριωθείκαι στον πρώιμο καρκίνο του μαστού, μετά την πλήρηχειρουργική εξαίρεση της νόσου. Στην περίπτωση αυτήη προσθήκη του trastuzumab στην συμπληρωματική χη−μειοθεραπεία και ορμονοθεραπεία, αυξάνει την ελεύ−θερη νόσου επιβίωση των ασθενών (21).Άλλος παράγοντας με στόχο την σηματοδοτικήοδό των EGFR και HER−2 είναι η lapatinib, που είναιμικρό μόριο – αναστολέας της τυροσινικής κινάσης. Τοφάρμακο αυτό χορηγείται από το στόμα και μελετή−θηκε στα πλαίσια συνδυασμένης θεραπείας δεύτερηςγραμμής με καπεσιταμπίνη σε ασθενείς με μεταστατικόκαρκίνο μαστού HER−2(+), μετά από συνδυασμό χημει−οθεραπείας και trastuzumab. Η προσθήκη του lapatinibβελτίωσε το ποσοστό ανταπόκρισης της νόσου καιπαρέτεινε το ελεύθερο προόδου νόσου διάστημα (22).Προβλεπτικοί παράγοντες ανταπόκρισης στηνκυτταροτοξική χημειοθεραπεία στον καρκίνο τουμαστούΟι ανθρακυκλίνες χρησιμοποιούνται συχνά στηθεραπεία του πρώιμου και του προχωρημένου καρκί−νου μαστού, και έχουν συνδεθεί με όφελος στην επι−βίωση (23). Η υπερέκφραση του HER−2 έχει συνδεθείμε όφελος από την επιλογή των ανθρακυκλινών σεορισμένες μελέτες, κυρίως στη συμπληρωματική χημει−οθεραπεία της πρώιμης νόσου (24, 25). Ο μηχανισμόςαλληλεπίδρασης μεταξύ HER−2 και ανθρακυκλινών δενείναι απόλυτα κατανοητός και φαίνεται ότι η υπερέκ−φραση του HER−2 απλά συνυπάρχει με την ενίσχυσηενός βιοχημικού στόχου για της ανθρακυκλίνες: τηςτοποϊσομεράσης ΙΙα.Τα γονίδια για τον HER−2 και την τοποϊσομεράσηΙΙα υπάρχουν σε κοντινές θέσεις του χρωμοσώματος17 και η ενίσχυση της τοποϊσομεράσης ΙΙα είναι πολύσυχνότερη σε ενίσχυση του HER−2 (26), εξηγώντας έτσιτο κλινικό όφελος των HER−2(+) ασθενών από θερα−πεία με βάση τις ανθρακυκλίνες. Περισσότερες μελέτεςπου εξετάζουν την ενίσχυση του γονιδίου της τοποϊ−σομεράσης ΙΙα αλλά και την ρύθμιση της δραστικότη−τας του ενζύμου εντός του νεοπλασματικού κυττάρουως ανεξάρτητους προβλεπτικούς παράγοντες είναιαπαραίτητες για την κατανόηση των βέλτιστων θερα−πευτικών επιλογών για τις ασθενείς (27).Οι ταξάνες είναι ενδιαφέρουσα κατηγορία φαρμά−κων κατά του καρκίνου του μαστού. Συνδεόμενες μετους μικροσωληνίσκους της μιτωτικής ατράκτου ανα−στέλουν τον αποπολυμερισμό τους διαταράσσονταςτη μίτωση και συνδεόμενες στους μικροσωληνίσκουςτου κυτταροσκελετού προάγουν την απόπτωση. Ησχετιζόμενη με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη ταυείναι ενδοκυττάριο ρυθμιστικό μόριο που προάγει τησύνδεση των μικροσωληνίσκων μεταξύ τους και τουςσταθεροποιεί (28). Ανάλυση γενετικής έκφρασης έχεισυνδυάσει τη χαμηλή έκφραση του γονιδίου της πρω−τεΐνης ταυ με αυξημένη ευαισθησία στην πακλιταξέληκαι αύξηση πιθανότητας πλήρους ύφεσης με εισα−γωγική χημειοθεραπεία. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότιεπώαση της τουμπουλίνης με πρωτεΐνη ταυ οδηγεί σεελάττωση πρόσδεσης των ταξανών. Συνεπώς η πρω−τεΐνη ταυ φαίνεται ανταγωνίζεται τις ταξάνες για τηθέση πρόσδεσης τους στο κύτταρο, και πιθανώς ηχαμηλή γονιδιακή της έκφραση θα καταστεί προβλε−πτικός παράγοντας ευαισθησίας στις ταξάνες (29).Προγνωστικοί και προβλεπτικοί βιοδείκτες στονΜη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ)Η παρουσία μεταλλαγμένου EGFR (απουσία εξω−νίου 19, ή L858R μετάλλαξη εξωνίου 21) δεν φαίνεταινα επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών ανεξάρτητααπό τη θεραπεία (30).Ωστόσο οι παραπάνω μεταλλάξεις, που προκα−λούν ενεργοποίηση της τυροσινικής κινάσης του EGFR,είναι προβλεπτικές θεραπευτικού οφέλους (όπως εκ−φράζεται με υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης και παρα−τεταμένη επιβίωση ελεύθερης προόδου νόσου) σε θε−ραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης, όπωςτο erlotinib και το gefinitib (31, 32).Υψηλά επίπεδα ERCC1 (5−ενδονουκλεάση του συ−μπλέγματος εξαγωγής νουκλεοτιδίου – επισκευής) εί−ναι προγνωστικά καλύτερης επιβίωσης των ασθενώνμε πλήρως εξαιρεθέν ΜΜΚΠ, που δεν έλαβαν περιεγ−χειρητική ακτινο− ή χημειοθεραπεία (33).Έχει αποδειχτεί ότι υψηλά επίπεδα ERCC1 είναι προ−βλεπτικά πτωχής ανταπόκρισης στη χημειοθεραπείαπου βασίζεται στην πλατίνα. Ασθενείς με ανεγχείρη−

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 79το ΜΜΚΠ και χαμηλά επίπεδα ERCC1 είχαν καλύτερηανταπόκριση και αυξημένη επιβίωση (34) σε σύγκρισημε αντίστοιχους ασθενείς με υψηλά επίπεδα ERCC1.Σε μεγάλη ομάδα ασθενών με χειρουργικά εξαιρεθένταΜΜΚΠ που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπείαμε βάση την πλατίνα, στα πλαίσια της μελέτης IALT,μόνο οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ERCC1 ωφελήθη−καν από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία (35).Η παρουσία μεταλλαγμένου K−ras ογκογονιδίου εί−ναι προγνωστική πτωχής επιβίωσης σε ασθενείς μεπλήρως εξαιρεθέν ΜΜΚΠ χωρίς πρόσθετη θεραπεία(36).Σημαντική επίσης είναι η προβλεπτική αξία τηςύπαρξης μεταλλαγμένου K−ras. Συνυπάρχει με απου−σία ανταπόκρισης σε θεραπεία με τον αναστολέα τηςτυροσινικής κινάσης erlotinib (31). Έχει διαπιστωθείμάλιστα ότι η προσθήκη erlotinib στην κυτταροτοξικήθεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς έχει δυσμενή επί−πτωση στην επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου και στηνολική επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς πουπήραν μόνο κυτταροτοξική θεραπεία (37), και είναιπροβλεπτική έλλειψης οφέλους από συμπληρωματικήχημειοθεραπεία με πλατίνα/βινορελμπίνη (38).Ενδιαφέρον είναι ότι στο ΜΜΚΠ, σε μεγάλη σει−ρά ασθενών, δεν βρέθηκε συνύπαρξη μεταλλαγμένουEGFR με μεταλλαγμένο K−ras (39).Αυξημένη έκφραση (τεκμηριωμένη με υψηλά επίπε−δα mRNA) του RRM1 (γονιδίου που κωδικοποιεί τη ρυθ−μιστική υπομονάδα της αναγωγάσης του ριβονουκλε−οτιδίου) είναι προγνωστικά καλύτερης επιβίωσης τωνασθενών με πλήρως εξαιρεθέν ΜΜΚΠ που δεν έλαβανάλλη περιεγχειρητική θεραπεία (40, 41), και είναι προ−βλεπτικά πτωχής ανταπόκρισης στη χημειοθεραπείαπου βασίζεται στην γεμσιταμπίνη (42, 43).Στοχευμένη θεραπεία έναντι του C−kit στουςγαστρεντερικούς στρωματικούς όγκουςΟι γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (GISTs) πα−ρουσιάζουν σε σημαντικό ποσοστό (>90%) μεταλλάξειςστον C−kit ή στον PDGFRα, με αποτέλεσμα την παρου−σία σταθερά δραστικής τυροσινικής κινάσης που σχε−τίζεται με τον κακοήθη φαινότυπο αυτών των όγκων.Η αναστολή της τυροσινικής κινάσης με κατάλληλαφάρμακα όπως το imatinib προσφέρει σημαντικό θε−ραπευτικό όφελος στους ασθενείς (44).Η παρουσία και ο τύπος της μετάλλαξης είναι προ−βλεπτική της ανταπόκρισης στην imatinib. Ασθενείς μεμεταλλάξεις στο εξώνιο 11 παρουσιάζουν καλύτερηανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία, συγκρινόμενοιμε ασθενείς με μεταλλάξεις στο εξώνιο 9 (45).Άλλη μελέτη έδειξε ότι ασθενείς με μεταλλάξεις στοεξώνιο 9 ωφελούνται από αυξημένη δόση του φαρμά−κου (800mg έναντι της συνήθους δόσης των 400mg),παρουσιάζοντας σημαντικά μεγαλύτερο διάστημαχωρίς πρόοδο νόσου όταν παίρνουν τη μεγαλύτερηδόση (46).Είναι όμως δυνατό να υπάρξει αντίσταση στηνimatinib λόγω παρουσίας μεταλλάξεων στην τυροσι−νική κινάση, είτε πρωτοπαθών (ενδογενών στον όγκο)είτε δευτεροπαθών (που εμφανίζονται κατά τη διάρ−κεια της θεραπείας σε αρχικά ευαίσθητους όγκους).Στις περιπτώσεις αυτές είναι δυνατό να υπάρχειανταπόκριση της νόσου με χορήγηση νεώτερων ανα−στολέων της τυροσινικής κινάσης, όπως η sunitinib (47),η dasatinib και η nilotinib (48).Αναστολείς του m−TORΗ οικογένεια των ενζύμων της κινάσης της 3−φω−σφοϊνοσιτίδης (PI3K) είναι υπεύθυνη για την παραγωγήδεύτερων μεταβιβαστών, λιπωδών ή πρωτεϊνικών συ−μπλόκων με 3−φωσφοϊνοσιτίδη, όπως η τριφωσφορικήινοσιτόλη (PIP3). Η σηματοδοτική αυτή οδός ρυθμίζειπολλές βασικές κυτταρικές λειτουργίες όπως πολλα−πλασιασμό, επιβίωση και αγγειογένεση (49).Στα μέσα της δεκαετίας του 1990 ταυτοποιήθηκενέα οικογένεια κινασών, ανάλογη των PI3K, και εντά−χθηκε στην μεγάλη ομάδα των PIKKs (PI3K και ανάλο−γες κινάσες), που βρίσκονται σε όλα τα ευκαρυοτικάκύτταρα και περιλαμβάνουν τις m−TOR1 και m−TOR2.Οι τελευταίες έχουν την μοναδική ιδιότητα να ανα−στέλλονται από την rapamycin (mammalian target ofrapamycin), που συνδέεται στην ενδοκυττάρια FK506binding protein−12, σχηματίζοντας σύμπλεγμα πουαναστέλλει τη δράση του m−TOR. Η αναστολή αυτήδιακόπτει την κυτταρική διαίρεση στην G1 φάση τουκυτταρικού κύκλου και ελαττώνει την πρωτεϊνοσύν−θεση (50).Τα κύττατα των θηλαστικών έχουν ποικίλη ευ−αισθησία στη ραπαμυκίνη. Ιδιαίτερα ευαίσθητο είναιτο διεγερμένο Τ λεμφοκύτταρο, του οποίου σε μικρέςσυγκεντρώσεις ραπαμυκίνης αναστέλλεται η πρόοδοςαπό τη G1 στην S φάση του κυτταρικού κύκλου.Το Temsirolimus δρα παρομοίως, συνδεόμενο, τοίδιο και ο μεταβολίτης του sirolimus, στην ενδοκυττάριαFK506 binding protein−12, με σχηματισμό συμπλέγματοςπου αναστέλλει την ενεργοποίηση του m−TOR, και δι−ακόπτει την κυτταρική διαίρεση στη φάση G1. Επίσηςελαττώνει την έκφραση των παραγόντων HIF−1α καιHIF−2α που εκλύονται σε συνθήκες ιστικής υποξίας(Hypoxia inducible factors), με αποτέλεσμα ελάττωση

80Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία. Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχουτου VEGF και επακόλουθη αντιαγγειογενετική δράση.Είναι δραστικό στο προχωρημένο νεφροκυτταρικόκαρκίνωμα και χορηγείται στα πλαίσια θεραπείας 1 ηςγραμμής σε επιβαρυμένους ασθενείς (51).Ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας των αγγεί−ων (VEGF) και bevacizumabΑπαραίτητη προϋπόθεση ανάπτυξης ενός νεοπλα−σματικού όγκου μεγαλύτερου του 1 χιλιοστού είναι ηδημιουργία νεόπλαστων αγγείων, ώστε να είναι εφι−κτή η τροφοδοσία των καρκινικών κυττάρων με τιςαπαραίτητες θρεπτικές ουσίες και η απομάκρυνσητων καταλοίπων του μεταβολισμού τους (52). Για τονσκοπό αυτό τα νεοπλασματικά κύτταρα στέλνουνερεθίσματα που προάγουν τη μετανάστευση και τονπολλαπλασιασμό ενδοθηλιακών κυττάρων, και τηνεπακόλουθη δημιουργία μικρών νεοαγγείων.Παράγοντες που διεγείρουν την αγγειογένεση εί−ναι ο vascular endothelial growth factor (VEGF), ο basicfibroblast growth factor (bFGF), ο platelet−derived growthfactor, ο placental growth factor, ο transforming growthfactor – β και άλλοι (53). Έχει αποδειχτεί ότι η ενεργο−ποίηση του HIF−1α μέσω τοπικής υποξείας, διεγείρειορισμένους αγγειογενετικούς παράγοντες.Το bevacizumab είναι εξανθρωποιημένο μονοκλωνι−κό αντίσωμα που συνδέεται με τον VEGF, εμποδίζει τησύνδεση του με τον υποδοχέα του στο ενδοθήλιο τωναγγείων και αναστέλλει τη δημιουργία νεόπλαστωναγγείων (54). Είναι δραστικό και έχει εγκριθεί σε συν−δυασμό με κυτταροστατικά, στη θεραπεία 1 ης γραμμήςτου μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου, του αδενο−καρκινώματος του πνεύμονα, του μεταστατικού καρ−κινώματος του μαστού και, σε συνδυασμό με ιντερφε−ρόνη, του αδενοκαρκινώματος του νεφρού. Μετά τηνανταπόκριση σε αριθμό συνδυασμένων θεραπευτικώνσχημάτων, φαίνεται ότι συνεχιζόμενη χορήγηση μόνοτου bevacizumab στα πλαίσια θεραπείας συντήρησης,επιτυγχάνει παράταση της ανταπόκρισης (55).Rituximab και αναστολή του CD−20Το rituximab είναι αντι−CD−20 μονοκλωνικό αντί−σωμα, που συνδέεται με το CD−20 αντιγόνο των Β−λεμφοκυττάρων. Το CD−20 υπερεκφράζεται στο 90%περίπου των Β Non Hodgkin Λεμφωμάτων (NHL), ενώδεν εκφράζεται σε αρχέγονα κύτταρα του αιμοποιητι−κού ή σε μη αιματογενή κύτταρα.Το rituximab είναι το πρώτο μονοκλωνικό αντίσω−μα που πήρε έγκριση για θεραπεία των CD−20 θε−τικών λεμφοκυτταρικών κακοηθειών, αλλά και τηςρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η κυτταροτοξική δράσητου επιτυγχάνεται με διάφορους μηχανισμούς, όπωςη γνώριμη αντισωματική δράση μέσω ενεργοποίησηςτου συμπληρώματος, η ενεργοποίηση κυττάρων φυ−σικών φονέων από το Fc κλάσμα του συνδεδεμένουαντισώματος, αλλά και με ενεργοποίηση μεταβολικώνοδών που οδηγούν σε απόπτωση μέσω ενεργοποίη−σης κασπασών (56).Η προσθήκη του rituximab στο κλασσικό χημειοθε−ραπευτικό σχήμα CHOP (βινκριστίνη, δοξορουμπικίνη,κυκλοφωσφαμίδη και πρεδνιζόνη) σε ασθενείς με δι−άχυτο Β−NHL από μεγάλα κύτταρα οδήγησε σε αύξη−ση της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης και τηςολικής επιβίωσης (57,58). Ανάλογα αποτελέσματα μετον παραπάνω συνδυασμό έχουν επιτευχθεί και σεασθενείς με λεμφοζιδιακό λέμφωμα (59).ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Beatson GT: On the treatment of inoperable Cases ofcarcinoma of the mamma. Lancet 1896;148:104−107.2. Williams DL: The estrogen receptor: a review. Life Sci1974;15:583−597.3. Lerner LJ, Jordan VC: Development of antiestrogens andtheir use in breast cancer: eighth Cain memorial awardlecture. Cancer Res 1990: 50(14):4177−4189.4. Oakman C et al: Recent advances in systemic therapy.New diagnostics and biological predictors of outcomein early breast cancer. Breast Cancer Res. 2009;11:202.5. Early breast cancer trialists collaborative group. Poly−chemotherapy for early breast cancer: an overview ofthe randomized trials. Lancet 1998;352:930−942.6. Van de Vijver MJ et al: Gene expression profilingpredicts clinical outcome of breast cancer. Nature2002;415:530−536.7. Paik S et al: Multi−gene RT−PCR assay for predictingrecurrence in node negative breast cancer patients–NSABP studies B−20 and B−14. Breast Cancer Res Treat2003;82:A16.8. Paik S et al: A multigene assay to predict recurrence oftamoxifen treated, node−negative breast cancer. N EnglJ Med 2004;351:2817−2826.9. Paik S et al: Gene expression and benefit of chemother−apy in women with Node−negative estrogen receptorpositive Breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:3726−3734.10. Albain KS et al: Prediction of adjuvant chemotherapybenefit in endocrine responsive, early breast cancer us−ing multigene assays. Breast 2009;18 Suppl 3:S141−145.11. Cohen et al. Targeting Signal Tranduction Pathways inColorectal Cancer JCO 2005;23:5374−5385.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 8112. Nicholson et al: EGFR and cancer prognosis. Eur J Can−cer 2001;37S: Suppl 4:9−15.13. Yang XD et al: Developement of ABX−EGF, a fully hu−man anti−EGF receptor monoclonal antibody, for can−cer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38(1):17.14. Cox AD, Der CJ. Ras family signaling: therapeutic tar−geting. Cancer Biol Ther 2002;1:599.15. Lievre A mutations as an independent prognostic factorin patients with advanced colorectal cancer treatedwith cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26:374−379.16. Baldus et al: Pravalence and heterogeneity of KRAS,BRAF and PIC3CA mutations in primary colorectal ad−enocarcinomas and their corresponding metastases.Clinical Cancer Research 2010; 16:790−799.17. Amado IG et al. Wild type KRAS is required for pani−tunumab efficacy in patients with metastatic colorectalcancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626−1634.18. Tsutsui S et al: Prognostic value of cerb−B2 expressionin breast cancer. J Surg Oncol 2002;79(4):216−223.19. Piccart MJ et al: HER2: a “predictive factor” ready touse in the daily management of breast cancer patients?Eur J Cancer 2000;36:1755−1761.20. Slamon DJ et al: Use of chemotherapy plus a monoclo−nal antibody against HER2 for metastatic breast cancerthat overexpresses HER2 N Engl J Med 2001;344:783−792.21. Piccart MJ et al: Trastuzumab after adjuvant Chemo−therapy in HER2 – positive breast cancer. N Engl J Med2005;353:1659−1672.22. Geyer CE et al: Lapatinib plus capecitabine for HER−2 positive advanced breast cancer N Engl J Med2006;355:2733−2743.23. Early breast cancer trialists Collaborative group. Multi−agent chemotherapy for early breast cancer. CochraneDatabase Syst Rev. 2002.24. Dhesy−Thind B et al: Her−2/neu in systemic therapy forwomen with breast cancer: a systemic review. BrestCancer Res Treat. 2008;109:209−229.25. Gennari A et al: Her−2 status and efficacy of adjuvantanthracyclines in early breast cancer: a pooled analysisof randomized trials. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14−20.26. Jaervinen TA et al: Amplification and deletion oftopoisomerase II alpha associate with ErbB−2 ampli−fication and affect sensitivity to the topoisomerase IIinhibitor doxorubicin in breast cancer. Am J Pathol.2000;156:839−847.27. Di Leo A et al: Anthracyclines: the first generation ofcytotoxic targeted agents? A possible dream. J ClinOncol 2008;26:5011−5013.28. Makrides V et al: Evidence for two distinct bindingsites for tau on microtubules. Proc Natl Acad Sci USA.2004;101:6746−51.29. Rouzier R et al: Microtubule associated protein tau: amarker of paclitaxel sensitivity in breast cancer. ProcNatl Acad Sci USA. 2005;102:8315−8318.30. Tsao MS et al: Erlotinib in lung cancer – molecu−lar and clinical predictors of outcome. N Engl J Med.2005;353:133−144.31. Miller VA et al: Molecular characteristics of bronchioal−veolar carcinoma and adenocarcinoma bronchioalveo−lar carcinoma subtype, predict response to erlotinibe. JClin Oncol. 2008:26:1472−1478.32. Sequist LV et al: First−line gefinitib in patients with ad−vanced non−small−cell lung cancer harboring somaticEGFR mutations. J Clin Oncol. 2008:26:2442−2449.33. Simon GR et al: ERCC1 expression as a predictor ofsurvival in resected patients with non−small cell lungcancer. Chest. 2005; 127:978−983.34. Lord RV et al: Low ERCC1 expression correlates withprolonged survival after cisplatin plus gemcitabinechemotherapy in non−small cell lung cancer. Clin can−cer Res. 2002;8:2286−2291.35. Olaussen KA et al: DNA repair by ERCC1 in non−small−cell lung cancer and cisplatin−based adjuvant chemo−therapy. N Engl J Med. 2006;355:983−991.36. Slebos RJ et al: K−ras oncogene activation as a prog−nostic marker in adenocarcinoma of the lung. N Engl JMed. 1990; 323:561−565.37. Eberhard DA et al. Mutations in the epidermal growthfactor receptor and in KRAS are predictive and prog−nostic indicators in patients with non−small−cell lungcancer treated with chemotherapy alone and in combi−nation with erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23:5900−5909.38. Tsao MS et al: Prognostic and predictive importance ofp53 and RAS for adjuvant chemotherapy in non−small−cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5240−5247.39. Marchetti et al: EGFR mutations in non−small−cell lungcancer: Analysis of a large series of cases and devel−opment of a rapid and sensitive method for diagnosticscreening with potential implications on pharmaco−logic treatment, J Clin Oncol. 2005;23:857−865.40. Bepler G et al: RRM1 and PTEN as prognostic pa−rameters for overall and disease−free survival in pa−tients with non−small−cell lung cancer. J Clin Oncol.2004;22:1878−1885.41. Zheng et al: DNA synthesis and repair genes RRM1and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:800−808.

82Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία. Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχου42. Bepler G et al: RRM1 modulated in vitro and in vivo ef−ficacy of gemcitabine and platinum in non−small−celllung cancer. J Clin Oncol. 2006:24;4731−4737.43. Bepler G et al: Predictive value of RRM1 and ERCC1protein levels in a prospective community−based trialof gemcitabine/carboplatin vs gemcitabine alone. JClin Oncol (Meeting Abstracts). 2008;26:8033.44. Verweij J et al: Progression free survival in gastrointes−tinal stromal tumors with high dose imatinib: random−ized trial. Lancet 2004;364:1127.45. Heinrich MC et al: Correlation of kinase genotype andclinical outcome in North American Intergroup PhaseIII Trial of imatinib mesylate for treatment of advancedGastrointestinal Stromal Tumor. CALGB 150105 Studyby Cancer and Leukemia Group B and Southwest On−cology Group. J Clin Oncol. 2008;26:5360−5367.46. Debiec−Rychter et al: KIT mutations and dose selectionfor imatinib in patients with advanced gastrointestinalstromal tumors. Eur J Cancer. 2006;42:1093−1103.47. Demetri GD et al: Efficacy and safety of sunitinib inpatients with advanced gastrointestinal stromal tumourafter failure of imatinib: a randomized controlled trial.Lancet 2006;368:1329−1338.48. Blay JY et al: A phase I study of nilotinib alone and incombination with imatinib in patients with imatinib−resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST): Studyupdate. ASCO Meeting Abstracts. 2008;26:10553.49. Chan S: Targeting the mammalian target of rapamycin(mTOR): a new approach to treating cancer. Br J Can−cer 2004;91(8):1420−1424.50. Barbet et al: TOR controls translation initiation andearly G1 progression in yeast. Mol Biol Cell. 1996;7:25−42.51. Mekhail et al: Validation and Extension of the Memo−rial Sloan−Kettering Prognostic Factors Model for Sur−vival in Patients With Previously Untreated MetastaticRenal Cell Carcinoma. JCO 2005;23:832−841.52. Papetti M, Herman IM: Mechanisms of normal andtumor derived angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol2002;282:C947.53. Relf M et al: Expression of the angiogenic factors vas−cular endothelial cell growth factor, acidic and basicfibroblast growth factor, tumor growth factor beta−1,platelet−derived endothelial cell growth factor, pla−centa growth factor, and pleiotrophin in human pri−mary breast cancer and its relation to angiogenesis.Cancer Res 1997;57:963.54. Margolin K. Et al: Phase Ib Trial of Intravenous Recom−binant Humanized Monoclonal Antibody to VascularEndothelial Growth Factor in Combination With Che−motherapy in Patients With Advanced Cancer: Phar−macologic and Long−Term Safety Data JCO 2001; 19:851−856.55. Sandler A et al: Paclitaxel−carboplatin alone or withbevacizumab for non−small−cell lung cancer. N Engl JMed. 2006;355:2542−2550.56. Shan D et al: Signaling events involved in anti−CD20−induced apoptosis of malignant human B cells. CancerImmunol Immunother. 2000;48(12):673−683.57. Coiffier B et al: CHOP chemotherapy plus ritux−imab compared with CHOP alone in elderly patientswith diffuse large−B−cell lymphoma. N Engl J Med2002;346:235−242.58. Feugier P et al: Long−term results of the R−CHOP studyin the treatment of elderly patients with diffuse large B−cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lym−phomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18):4117−4126.59. Hiddeman W et al: Frontline therapy with rituximabadded to the combination of cyclophosphamide, doxo−rubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantlyimproves the outcome for patients with advanced−stage follicular lymphoma compared with therapywith CHOP alone: results of a prospective randomizedstudy of the German Low−Grade Lymphoma StudyGroup. Blood. 2005;106:3725−3732.