συμπληρωματικο τευχος 2
09.02.2015 • Views
Share Embed Flag

συμπληρωματικο τευχος 2

συμπληρωματικο τευχος 2

συμπληρωματικο τευχος 2

SHOW MORE
SHOW LESS
ePAPER READ
DOWNLOAD ePAPER
evaggelismos.hosp.gr

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.

START NOW

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ<br />

ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΝΩΣΕΩΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ<br />

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ “Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ”<br />

ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ: 1945<br />

ΤΟΜΟΣ 74<br />

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΤΕΥΧΟΣ 2<br />

2012<br />

ΕΠΑΙΝΟΣ ΑΚΑΔΗΜΙΑΣ ΑΘΗΝΩΝ<br />

VOLUME 74<br />

SUPPLEMENT NUMBER 2<br />

2012<br />

ΠΡΑΚΤΙΚΑ<br />

17ου ΕΤΗΣΙΟΥ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ<br />

ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ<br />

Γ.Ν.Α. “Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ”<br />

ΑΘΗΝΑ 20 − 23 ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΥ 2012<br />

PROCEEDINGS<br />

17th ANNUAL SEMINAR<br />

OF CONTINUING MEDICAL EDUCATION<br />

OF EVANGELISMOS GENERAL HOSPITAL<br />

ATHENS 20 − 23 FEBRUARY 2012<br />

ΝΟSOKOMIAKA CHRONIKA<br />

Official publication of the Scientific Society<br />

of Evangelismos Hospital<br />

ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΤΥΠΟΓΡΑΦΕΙΟ

Ένωση Επιστημονικού Προσωπικού Νοσοκομείου “Ο Ευαγγελισμός” (ΕΕΠΝΕ)<br />

17 0 ΕΤΗΣΙΟ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ<br />

ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ Γ . Ν . Α . “ Ο Ε ΥΑ Γ Γ Ε Λ Ι Σ Μ ΟΣ ”<br />

ΑΘΗΝΑ 20 - 23 ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΥ 2012<br />

“Δώμα” Γ.Ν.Α. ¨Ο Ευαγγελισμός”<br />

ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ<br />

Σ. ΝΑΝΑΣ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ : Αντιπρόεδρος<br />

Μ. ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ : Μέλη<br />

Δ. ΕΞΑΡΧΟΣ<br />

Χ. ΖΗΣΗΣ<br />

Σ. ΚΛΗΜΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Θ. ΚΡΑΤΗΜΕΝΟΣ<br />

Φ. ΛΑΖΑΡΙΩΤΗ<br />

Γ. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ<br />

Α. ΤΣΙΡΟΓΙΑΝΝΗ<br />

Α. ΟΥΖΟΥΝΙΔΟΥ<br />

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ<br />

Α. ΝΤΕΛΑΚΗ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΗΣ : Μέλη<br />

Α. ΓΡΗΓΟΡΑΤΟΥ<br />

Δ. ΔΙΠΛΑΣ<br />

Λ. ΕΥΛΙΑΤΗ<br />

Δ. ΖΕΡΒΑΚΗΣ<br />

Ι. ΚΑΚΚΑΣ<br />

ΕΚΔΟΤΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ<br />

Χ. ΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΡΓΥΡΑΚΟΣ : Μέλη<br />

Ε. ΑΡΧΑΥΛΗΣ<br />

Δ. ΕΞΑΡΧΟΣ<br />

Ι. ΚΑΚΚΑΣ<br />

Δ. ΚΟΚΚΙΝΟΣ<br />

Π. ΚΟΥΤΣΟΠΑΝΝΗ<br />

Ε. ΜΥΛΩΝΑ<br />

Α. ΤΑΡΑΣΗ<br />

Α. ΨΑΡΡΑ<br />

Κ. ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΗ<br />

Ι. ΑΚΡΙΒΟΣ<br />

Ν. ΑΛΕΒΙΖΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Δ. ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ<br />

Θ. ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ<br />

Μ. ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ<br />

Ν. ΒΙΑΖΗΣ<br />

Μ. ΒΛΑΧΟΥ<br />

Α. ΓΡΗΓΟΡΑΚΗΣ<br />

Π. ΔΑΜΑΣΚΗΝΟΥ<br />

Ι. ΔΑΤΣΕΡΗΣ<br />

Π. ΔΕΔΕΗΛΙΑΣ<br />

Ε. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Σ. ΔΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Σ. ΖΑΚΥΝΘΙΝΟΣ<br />

Χ. ΖΗΣΗΣ<br />

Θ. ΘΕΟΔΩΡΙΔΗΣ<br />

Ι. ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Δ. ΚΑΡΑΚΑΛΟΣ<br />

Ο. ΚΑΣΤΑΝΑ<br />

Γ. ΚΑΤΣΙΚΑΣ<br />

Χ. ΜΑΓΚΟΥ<br />

Γ. ΜΑΝΤΖΑΡΗΣ<br />

Α. ΜΑΝΩΛΗΣ<br />

Α. ΜΟΡΦΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Ε. ΜΠΑΛΗΣ<br />

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ<br />

Γ. Κ. ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ : Πρόεδρος<br />

Χ. ΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ : Αντιπρόεδρος<br />

Μέλη<br />

Ε. ΜΠΟΒΙΑΤΣΗΣ<br />

Σ. ΝΑΝΑΣ<br />

Κ. ΝΟΥΤΣΗΣ<br />

Α. ΟΥΖΟΥΝΙΔΟΥ<br />

Ο. ΠΑΝΑΠΩΤΑΚΗΣ<br />

Γ. Μ. ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ<br />

Θ. ΠΑΠΑΔΑΚΗ<br />

Σ. ΠΑΠΑΣΠΥΡΟΥ<br />

Β. ΠΑΠΑΣΤΑΜΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Μ. ΠΑΡΑΡΑ<br />

Ε. ΠΕΡΙΒΟΛΙΩΤΗ<br />

Π. ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Α. ΠΟΛΥΔΩΡΟΥ<br />

Κ. ΠΡΟΚΟΠΑΚΗ<br />

Ε. ΡΟΥΣΚΑ<br />

Ε. ΣΚΟΥΡΑ<br />

Α. ΣΚΟΥΤΕΛΗΣ<br />

Ι. ΣΚΡΑΠΑΡΗ<br />

Γ. ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΗΣ<br />

Μ. ΣΧΙΝΑ<br />

Κ. ΣΩΤΗΡΙΟΥ<br />

Σ. ΤΣΑΓΚΑΡΑΚΗΣ<br />

Α. ΤΣΙΡΟΠΑΝΝΗ<br />

Ν. ΧΑΡΧΑΛΑΚΗΣ<br />

Δ. ΧΟΝΔΡΟΣ

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ - ΕΚΔΟΤΗΣ<br />

ΕΝΩΣΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ Γ.Ν.Α.<br />

«Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ», Υψηλάντου 45, 106 76 Αθήνα<br />

Τηλ. / Fax: 213 2041744<br />

e-mail: sseh@evaggelismos-hosp.gr<br />

site: www.evaggelismos-hosp.gr<br />

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΕΝΩΣΕΩΣ ΕΠΙΣΤ/ΚΟΥ<br />

ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ<br />

ΠΡΟΕΔΡΟΣ<br />

ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ Θεοφάνης<br />

ΑΝΤΙΠΡΟΕΔΡΟΣ<br />

ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ Μιχαήλ<br />

ΓΕΝ. ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ<br />

ΤΣΙΡΟΓΙΑΝΝΗ Αλεξάνδρα<br />

ΤΑΜΙΑΣ<br />

ΕΞΑΡΧΟΣ Δημήτριος<br />

ΜΕΛΗ<br />

ΖΗΣΗΣ Χαράλαμπος<br />

ΚΛΗΜΟΠΟΥΛΟΣ Σεραφείμ<br />

ΚΡΑΤΗΜΕΝΟΣ Θεόδωρος<br />

ΛΑΖΑΡΙΩΤΗ Φωτεινή<br />

ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Γεώργιος<br />

ISSN 0369-5700<br />

ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣ<br />

ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ Μιχαήλ<br />

ΑΝΑΠΛ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣ<br />

ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ Θεοφάνης<br />

ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣ<br />

ΕΞΑΡΧΟΣ Δημήτριος<br />

ΜΕΛΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ<br />

ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ Αθηνά<br />

ΖΗΣΗΣ Χαράλαμπος<br />

ΚΑΠΙΡΗΣ Στυλιανός<br />

ΚΛΗΜΟΠΟΥΛΟΣ Σεραφείμ<br />

ΚΡΑΤΗΜΕΝΟΣ Θεόδωρος<br />

ΛΑΖΑΡΙΩΤΗ Φωτεινή<br />

ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Γεώργιος<br />

ΠΡΟΚΟΠΑΚΗ Καλλιόπη<br />

ΣΚΥΛΑΚΑΚΗ Μαρία<br />

ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΗΣ Γεώργιος<br />

ΤΑΡΑΣΗ Αικατερίνη<br />

ΤΖΑΝΕΛΑ Μαρινέλλα<br />

ΤΣΙΡΟΓΙΑΝΝΗ Αλεξανδρα<br />

ΕΚΤΥΠΩΣΗ<br />

EΘΝΙΚΟ ΤΥΠΟΓΡΑΦΕΙΟ<br />

Καποδιστρίου 34 - 10432 Αθήνα<br />

Τηλ. πληροφοριών: 210 5279000<br />

Ετήσια συνδρομή εσωτερικού 30 €<br />

Εταιρείες - Οργανισμοί 50 €<br />

Συνδρομές εξωτερικού 40 €<br />

Φοιτητές 10 €<br />

Διεύθυνση υπεύθυνου σύμφωνα με το νόμο:<br />

Θεοφάνης Αποστόλου<br />

Θεραπευτήριο “Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ”<br />

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ<br />

ΤΕΥΧΟΣ B’<br />

ΤΟΜΟΣ 74<br />

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΤΕΥΧΟΣ 2<br />

2012<br />

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ<br />

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ<br />

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΚΑΙ ΟΡΘΟΥ<br />

Γ. Κ. Παπαγεωργίου, Γ Ι Στυλιανίδης - Εισαγωγή ______________ 198-199<br />

Αιτιοπαθογένεια - Διάγνωση - Προεγχειριτική σταδιοποίηση<br />

Ε. Αρχαύλης ______________________________________________ 200-208<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

Γ. Ι. Στυλιανίδης ____________________________________________ 209-226<br />

Νεοεπικουρική χημειοθεραπεία<br />

Χ. Δ. Ζουμπλιός ____________________________________________ 227-246<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

Σ. Παπανικολάου __________________________________________ 247-263<br />

Ακτινοθεραπεία στον καρκίνο του ορθού<br />

Ε. Γ. Πετεινέλλη, Α. Σαλβαρά ___________________________________ 264<br />

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ HER ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (HER1/EGFR, HER2/<br />

CERBB2) ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ, ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ ΤΟΥ<br />

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ. ΟΙ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΣΤΙΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ<br />

Κ. Λαρίου – Εισαγωγή ___________________________________________ 265<br />

Χ. Μάγκου, Β Παντελαίων ___________________________________ 266-270<br />

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

ΟΙ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΣΤΗ ΘΩΡΑΚΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ. ΠΟΥ<br />

ΕΦΑΡΜΟΖΟΝΤΑΙ, ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΟΥΝ<br />

Ι. Μπελλένης – Εισαγωγή ________________________________________ 271<br />

Χ. Ζήσης ___________________________________________________ 272-281<br />

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ<br />

Μ. Μ. Βασλαματζής ________________________________________ 282-296<br />

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ - ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΗΜΑ.<br />

ΤΕΚΜΗΡΙΩΜΕΝΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ<br />

Νοσηλευτικές παρεμβάσεις στην αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου<br />

Ε. Νικολαΐδου _________________________________________________ 297<br />

Προσέγγιση του ρόλου των Νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών<br />

ελκών κάτω άκρων<br />

Κ. Τσαρούχα, Α. Δημητρούλη, Μ. Γιαννακίδου __________________ 298-306

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

Α. Δημητρούλη, Λ. Σ. Σταυρινού, Μ. Λουφαρδάκη, Θ. Καλαματιανός, Π. Γαλάνης, Δ. Σακάς, Γ. Στράντζαλης ___________ 307-321<br />

Υγιεινή των χεριών - Εφαρμόζουμε Υγιεινή των χεριών κι αν όχι γιατί;<br />

Φ. Βεϊνή ____________________________________________________________________________________________________ 322-330<br />

Bulling: Γιατροί – Νοσηλευτές: Eνδονοσοκομειακές συγκρούσεις<br />

Σ. Τσιτιρίδης ____________________________________________________________________________________________________ 331<br />

ΕΠΙΚΑΙΡΟ ΘΕΜΑ<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ<br />

Ψηφιακή Ακτινογραφία<br />

Ι. Καλογερόπουλος, Χ. Κολοφούση ____________________________________________________________________________ 332-337<br />

Ψηφιακή Μαστογραφία<br />

Α. Μαντζώρου ______________________________________________________________________________________________ 338-344<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

Ε. Αντύπα __________________________________________________________________________________________________ 345-355<br />

PET-CT<br />

Μ. Γ. Σκυλακάκη _____________________________________________________________________________________________ 356-359<br />

PACS<br />

Δ. Δ. Κόκκινος _________________________________________________________________________________________________ 360<br />

CT<br />

Δ. Ν. Έξαρχος, Φ. Γ. Λαζαριώτη, Β. Αναγνωστάκου ______________________________________________________________ 361-365<br />

MRI<br />

Ε. Τεστέμπαση ______________________________________________________________________________________________ 366-373<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΗ<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

Ι. Ακριβός, Χ. Γαρνάβος, Κ. Παπαγιαννάκος, Γ. Πρωτοπαπαδάκης ________________________________________________ 374-382<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

Κ. Παπαγιαννάκος, Κ. Ντουντουλάκης, Ι. Ακριβός _______________________________________________________________ 383-392<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΝΕΩΝ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ-ΡΕΤ<br />

Χ. Γιαννοπούλου – Εισαγωγή _________________________________________________________________________________ 393-394<br />

Μ. Παπαχρίστου, Χ. Γιαννοπούλου, Ε. Σκούρα, Ι. Δατσέρης _________________________________________________________ 395<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ<br />

Ε. Πελεγρίνης - Εισαγωγή ________________________________________________________________________________________ 396<br />

Α. Μορφόπουλος ___________________________________________________________________________________________ 397-403<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ<br />

Παράμετροι ξενιστού στην καταστολή της HIV λοίμωξης: Νεότερα δεδομένα<br />

Α. Ψαρρά __________________________________________________________________________________________________ 404-407<br />

Μέτρηση ATP και διαφορική διάγνωση λοίμωξης-απόρριψης στη μεταμόσχευση<br />

Β. Κίτσιου ___________________________________________________________________________________________________ 408-413<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ<br />

Γ. Ιωαννίδης- Εισαγωγή __________________________________________________________________________________________ 414<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Γ. Κατσίκας _________________________________________________________________________________________________ 415-424

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ<br />

Μ. Μ. Βασλαματζής - Εισαγωγή _________________________________________________________________________________ 425<br />

Μέρος Α’: Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

Ν. Αλεβιζόπουλος και Μ. Βασλαματζής _______________________________________________________________________ 427-440<br />

Μέρος B’: Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση κακοήθων νεοπλασμάτων με παλαιοτέρα φάρμακα<br />

Μ. Μ. Βασλαματζής και Ν. Αλεβιζόπουλος _____________________________________________________________________ 441-447<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN<br />

Ν. Χαρχαλάκης - Εισαγωγή ______________________________________________________________________________________ 448<br />

Βιολογία του Λεμφώματος Hodgkin<br />

Ε. Γιαννουλάτου, Δ. Ροντογιάννη ________________________________________________________________________________ 449<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Χ. Βλάχου, Γ. Κούρτη, Θ. Δ. Καρμίρης _________________________________________________________________________ 450-456<br />

TI ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑ<br />

Βρογχιεκτασίες: Διάγνωση και θεραπεία<br />

Ε. Μπαλής _____________________________________________________________________________________________________ 457<br />

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΕΣ. ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας Β<br />

Γ. Μουσούλης - Εισαγωγή _______________________________________________________________________________________ 458<br />

Μ. Σχινά ___________________________________________________________________________________________________ 459-463<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

Δ. Γ. Καραμανώλης - Εισαγωγή ______________________________________________________________________________ 464-465<br />

Γ. Ζαχαράκης, Ν. Βιάζης, Δ. Καραμανώλης ____________________________________________________________________ 466-471

Ένωση Επιστημονικού Προσωπικού Νοσοκομείου “Ο Ευαγγελισμός” (ΕΕΠΝΕ)<br />

17 0 ΕΤΗΣΙΟ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ<br />

ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ Γ . Ν . Α . “ Ο Ε ΥΑ Γ Γ Ε Λ Ι Σ Μ ΟΣ ”<br />

ΑΘΗΝΑ 20 - 23 ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΥ 2012<br />

“Δώμα” Γ.Ν.Α. ¨Ο Ευαγγελισμός”<br />

ΟΡΓΑΝΩΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ<br />

Σ. ΝΑΝΑΣ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ : Αντιπρόεδρος<br />

Μ. ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ : Μέλη<br />

Δ. ΕΞΑΡΧΟΣ<br />

Χ. ΖΗΣΗΣ<br />

Σ. ΚΛΗΜΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Θ. ΚΡΑΤΗΜΕΝΟΣ<br />

Φ. ΛΑΖΑΡΙΩΤΗ<br />

Γ. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ<br />

Α. ΤΣΙΡΟΓΙΑΝΝΗ<br />

Α. ΟΥΖΟΥΝΙΔΟΥ<br />

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ<br />

Α. ΝΤΕΛΑΚΗ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΗΣ : Μέλη<br />

Α. ΓΡΗΓΟΡΑΤΟΥ<br />

Δ. ΔΙΠΛΑΣ<br />

Λ. ΕΥΛΙΑΤΗ<br />

Δ. ΖΕΡΒΑΚΗΣ<br />

Ι. ΚΑΚΚΑΣ<br />

ΕΚΔΟΤΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ<br />

Χ. ΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ : Πρόεδρος<br />

Θ. ΑΡΓΥΡΑΚΟΣ : Μέλη<br />

Ε. ΑΡΧΑΥΛΗΣ<br />

Δ. ΕΞΑΡΧΟΣ<br />

Ι. ΚΑΚΚΑΣ<br />

Δ. ΚΟΚΚΙΝΟΣ<br />

Π. ΚΟΥΤΣΟΠΑΝΝΗ<br />

Ε. ΜΥΛΩΝΑ<br />

Α. ΤΑΡΑΣΗ<br />

Α. ΨΑΡΡΑ<br />

Κ. ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΗ<br />

Ι. ΑΚΡΙΒΟΣ<br />

Ν. ΑΛΕΒΙΖΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Δ. ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ<br />

Θ. ΑΠΟΣΤΟΛΟΥ<br />

Μ. ΒΑΣΛΑΜΑΤΖΗΣ<br />

Ν. ΒΙΑΖΗΣ<br />

Μ. ΒΛΑΧΟΥ<br />

Α. ΓΡΗΓΟΡΑΚΗΣ<br />

Π. ΔΑΜΑΣΚΗΝΟΥ<br />

Ι. ΔΑΤΣΕΡΗΣ<br />

Π. ΔΕΔΕΗΛΙΑΣ<br />

Ε. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Σ. ΔΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Σ. ΖΑΚΥΝΘΙΝΟΣ<br />

Χ. ΖΗΣΗΣ<br />

Θ. ΘΕΟΔΩΡΙΔΗΣ<br />

Ι. ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Δ. ΚΑΡΑΚΑΛΟΣ<br />

Ο. ΚΑΣΤΑΝΑ<br />

Γ. ΚΑΤΣΙΚΑΣ<br />

Χ. ΜΑΓΚΟΥ<br />

Γ. ΜΑΝΤΖΑΡΗΣ<br />

Α. ΜΑΝΩΛΗΣ<br />

Α. ΜΟΡΦΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Ε. Μ ΠΑΛΗΣ<br />

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ<br />

Γ. Κ. ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ : Πρόεδρος<br />

Χ. ΠΑΠΑΣΤΕΡΙΑΔΗ : Αντιπρόεδρος<br />

Μέλη<br />

Ε. ΜΠΟΒΙΑΤΣΗΣ<br />

Σ. ΝΑΝΑΣ<br />

Κ. ΝΟΥΤΣΗΣ<br />

Α. ΟΥΖΟΥΝΙΔΟΥ<br />

Ο. ΠΑΝΑΠΩΤΑΚΗΣ<br />

Γ. Μ. ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ<br />

Θ. ΠΑΠΑΔΑΚΗ<br />

Σ. ΠΑΠΑΣΠΥΡΟΥ<br />

Β. ΠΑΠΑΣΤΑΜΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Μ. ΠΑΡΑΡΑ<br />

Ε. ΠΕΡΙΒΟΛΙΩΤΗ<br />

Π. ΠΙΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ<br />

Α. ΠΟΛΥΔΩΡΟΥ<br />

Κ. ΠΡΟΚΟΠΑΚΗ<br />

Ε. ΡΟΥΣΚΑ<br />

Ε. ΣΚΟΥΡΑ<br />

Α. ΣΚΟΥΤΕΛΗΣ<br />

Ι. ΣΚΡΑΠΑΡΗ<br />

Γ. ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΗΣ<br />

Μ. ΣΧΙΝΑ<br />

Κ. ΣΩΤΗΡΙΟΥ<br />

Σ. ΤΣΑΓΚΑΡΑΚΗΣ<br />

Α. ΤΣΙΡΟΠΑΝΝΗ<br />

Ν. ΧΑΡΧΑΛΑΚΗΣ<br />

Δ. ΧΟΝΔΡΟΣ

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Γ. Κ. Παπαγεωργίου<br />

Τηλ.: 2132041801<br />

E-mail: gepage@otenet.gr<br />

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΚΑΙ ΟΡΘΟΥ<br />

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού είναι<br />

η τρίτη σε συχνότητα κακοήθεια στον άνδρα μετά τον<br />

καρκίνο του πνεύμονα και του προστάτη και η δεύτερη<br />

στις γυναίκες μετά τον καρκίνο του μαστού. Υπολογίζεται<br />

ότι το 2008 εμφανίσθηκαν παγκοσμίως 1,240,000<br />

νέες περιπτώσεις κολοορθικού καρκίνου, από τις οποίες<br />

τα δύο τρίτα αφορούσαν καρκίνο του παχέος εντέρου<br />

και το υπόλοιπο ένα τρίτο καρκίνο του ορθού. Η<br />

νόσος είναι συχνή στις ανεπτυγμένες δυτικές κοινωνίες<br />

όπως η Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία, Βόρεια Αμερική, και<br />

Δυτική Ευρώπη. Στην Ευρώπη παρατηρείται, τις τελευταίες<br />

δεκαετίες προοδευτική αύξηση της συχνότητας<br />

εμφάνισης της νόσου, η οποία είναι ιδιαίτερα εμφανής<br />

στις χώρες της Ανατολικής και της Νότιας Ευρώπης.<br />

Παρήγορη είναι η διαπίστωση ότι η Ελλάδα έχει τη μικρότερη<br />

επίπτωση της νόσου ανάμεσα στις χώρες της<br />

Ευρωπαϊκής Ένωσης. Ο κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου στη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου<br />

ανέρχεται σε 5%, και έχει διπλασιασθεί το τελευταίο<br />

τέταρτου του περασμένου αιώνα σε χώρες με<br />

παραδοσιακά αυξημένη επίπτωση της νόσου.<br />

Στην αιτιοπαθογένεια της νόσου εμπλέκονται, με<br />

διαφορετική βαρύτητα ο καθένας, κληρονομικοί, γενετικοί<br />

και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Μέλη οικογενειών<br />

με σύνδρομα κληρονομικού καρκίνου, όπως η οικογενής<br />

πολυποδίαση και σύνδρομο Lynch, το ιστορικό<br />

κολοορθικού καρκίνου και αδενωμάτων του παχέος<br />

εντέρου, ιδιοπαθούς φλεγμονώδους νόσου του εντέρου<br />

(ελκώδους κολίτιδας και νόσου του Crohn) ανήκουν<br />

σε ομάδες υψηλού κινδύνου και απαιτούν ειδική<br />

παρακολούθηση και αντιμετώπιση.<br />

Το 2008 καταγράφηκαν περίπου 610,000 θάνατοι<br />

από καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού. Αν και η επίπτωση<br />

της νόσου αυξάνει, οι θάνατοι από κολοορθικό<br />

Γ Κ Παπαγεωργίου 1 , Γ Ι Στυλιανίδης 2<br />

1<br />

Συντονιστής Διευθυντής, 2 Διευθυντής ΕΣΥ<br />

Β’ Χειρουργικό Τμήμα Γ.Ν.Α «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

καρκίνο μειώθηκαν και η πενταετής επιβίωση διπλασιάσθηκε<br />

κατά το τελευταίο τέταρτο του περασμένου<br />

αιώνα. Στις αναπτυγμένες υγειονομικά χώρες, η πενταετής<br />

επιβίωση ξεπερνά το 50% ακόμη και το 60%,<br />

ανεξάρτητα από την εντόπιση και το στάδιο της νόσου.<br />

Η βελτίωση της πρόγνωσης είναι αποτέλεσμα εν<br />

μέρει τουλάχιστον της<br />

• έγκαιρης διάγνωσης των πολυπόδων του παχέος<br />

εντέρου και της αφαίρεσης αυτών<br />

• διάγνωσης της νόσου σε πιο πρώιμο στάδιο<br />

• κατάλληλης χειρουργικής θεραπείας<br />

• εφαρμογής ορθολογικών και πιο αποτελεσματικών<br />

θεραπευτικών σχημάτων και ιδιαίτερα της<br />

• επικουρικής χημειοθεραπείας<br />

Η έκβαση της νόσου εξαρτάται εν πολλοίς από<br />

το στάδιο κατά τη διάγνωση. Η πενταετής επιβίωση<br />

των πασχόντων από καρκίνο παχέος εντέρου με<br />

στάδιο νόσου Ι (Τ1-2, Ν0), ή ΙΙΑ (Τ3, Ν0) ανέρχεται σε<br />

93% και 85% αντίστοιχα. Η διαπίστωση αυτή δείχνει<br />

ότι ο καρκίνος του παχέος εντέρου ως τοπικά αναπτυσσόμενο<br />

μόρφωμα είναι δυνητικά ιάσιμη νόσος και<br />

αναδεικνύει την σημασία της αναγνώρισης και ορθολογικής<br />

διαχείρισης των ατόμων υψηλού κινδύνου με<br />

σκοπό την έγκαιρη διάγνωση της. Η ριζική χειρουργική<br />

εκτομή παραμένει για περισσότερο από ένα αιώνα η<br />

μόνη μέθοδος θεραπείας που μπορεί να επιτύχει την<br />

ίαση. Η υποτροπή μετά από ριζική θεραπευτική εκτομή<br />

οφείλεται σε κλινικά λανθάνουσες μικρομεταστάσεις<br />

κατά των χρόνο της επέμβασης.<br />

Η χορήγηση μετεγχειρητικής – επικουρικής χημειοακτινοθεραπείας<br />

αποσκοπεί στην “εξάλειψη” των μικρομεταστάσεων<br />

αυτών. Το όφελος από την επικουρική<br />

χημειοθεραπεία είναι εμφανές σε ασθενείς με διασπορά<br />

της νόσου στους επιχώριους λεμφαδένες (στάδιο

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 199<br />

ΙΙΙ), ενώ είναι αμφιλεγόμενο σε ασθενείς σταδίου ΙΙ. Η<br />

επικουρική χημειοθεραπεία χορηγείται το συντομότερο,<br />

μετά την ανάκαμψη του ασθενούς από την χειρουργική<br />

επέμβαση. Αν και δεν υπάρχει σαφές χρονικό όριο,<br />

οι 4 ως 8 εβδομάδες από τη χειρουργική επέμβαση<br />

θεωρούνται αποδεκτός χρόνος για την έναρξη της.<br />

Ο συνδυασμός λευκοβορίνης, 5-φθοριοουρακίλης και<br />

οξαλιπλατίνης (FOLFOX) είναι ευρέως αποδεκτό σήμερα<br />

ως το σχήμα επιλογής για ασθενείς σταδίου ΙΙΙ<br />

που υποβλήθηκαν σε ριζική θεραπευτική εκτομή. Χορηγούνται<br />

επίσης από του στόματος φθοριοπυριμιδίνες<br />

(capecitabine or UFT), ενώ δοκιμάζονται στοχευμένες θεραπείες<br />

με μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αυξητικού<br />

παράγοντα του ενδοθηλίου των αγγείων (vascular<br />

endothelial growth factor, VEGF) και των υποδοχέων του<br />

επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Το όφελος<br />

της επικουρικής χημειοθεραπείας στους ασθενείς αυτούς<br />

ανέρχεται σε 30% μείωση του κινδύνου υποτροπής<br />

και 22% - 32% μείωση της θνητότητας.<br />

Ο καρκίνος του ορθού παρουσιάζει ιδιομορφίες ως<br />

προς στην αντιμετώπιση του, λόγω των ανατομικών<br />

χαρακτηριστικών της περιοχής και των κοινωνικών<br />

και ψυχολογικών επιπτώσεων που προκαλεί η δημιουργία<br />

μιας μόνιμης κολοστομίας, αποτέλεσμα της<br />

κοιλιοπερινεϊκής εκτομής του ορθού (ΚΠΕ). Οι ιδιαιτερότητες<br />

αυτές κατέστησαν αναγκαία την αναζήτηση<br />

εναλλακτικών τεχνικών χειρουργικής θεραπείας. Επιλεγμένοι<br />

ασθενείς με Τ1 και Τ2 όγκους, χωρίς απεικονιστικά<br />

ανιχνεύσιμους διηθημένους λεμφαδένες μπορεί<br />

να αντιμετωπισθούν με τοπική εκτομή και μετεγχειρητική<br />

ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Η προσθήκη<br />

της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας μειώνει τις τοπικές<br />

υποτροπές κατά 5%.<br />

Η ΚΠΕ υπήρξε μέχρι το πρόσφατο παρελθόν, η<br />

επέμβαση εκλογής για τη θεραπεία του καρκίνου του<br />

ορθού και ειδικά του περιφερικού τμήματος αυτού. Αν<br />

και θεωρητικά επέμβαση ριζική και θεραπευτική, παρουσίαζε<br />

υψηλό ποσοστό υποτροπής (30%), που οφειλόταν<br />

στη διήθηση των ορίων εκτομής, λόγω κακής<br />

τεχνικής. Η εισαγωγή της ολικής εκτομής του μεσοορθού,<br />

δηλαδή της επί των φυσικών ανατομικών ορίων<br />

πλήρους εκτομής του μεσεντέριου λίπους του ορθού<br />

μείωσε την τοπική υποτροπή από 30% σε 5% και αύξησε<br />

την πενταετή επιβίωση στο 75% από 50%. Επίσης<br />

η ορθή εφαρμογή της ολικής εκτομής του μεσοορθού<br />

έδειξε ότι ακόμα και 1cm υγιούς εντέρου περιφερικά<br />

του όγκου είναι αρκετό για να επιτευχθεί ριζική ογκολογική<br />

εκτομή. Τέλος η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία<br />

σε ασθενείς με Τ3 όγκο, διηθημένους λεμφαδένες και<br />

πιθανή διήθηση των περιφερικών ορίων εκτομής στην<br />

MRI ή στο διορθικό υπερηχογράφημα προκαλεί συρρίκνωση<br />

των νεοπλασματικών μαζών και επιτρέπει<br />

την ολική εκτομή του μεσοορθού μειώνει τις τοπικές<br />

υποτροπές κατά 16% και αυξάνει την επιβίωση κατά<br />

10%. Αποτέλεσμα αυτών ήταν η κατακόρυφη αύξηση<br />

των επεμβάσεων διατήρησης των σφιγκτήρων, όπως<br />

η χαμηλή πρόσθια εκτομή (ΧΠΕ) και η αντίστοιχη μείωση<br />

της ΚΠΕ.<br />

Η θεραπεία του κολοορθικού καρκίνου είναι πολυδύναμη,<br />

απαιτούσα τη συνεργασία πολλών ειδικοτήτων<br />

τόσο στην αντιμετώπιση της τοπικής - περιοχικής<br />

νόσου, που αφορά το 80% των ασθενών και είναι<br />

το θέμα του φετινού συμποσίου, όσο και της γενικευμένης<br />

νόσου και ιδιαίτερα των ασθενών με εξαιρέσιμη<br />

και δυνητικά ιάσιμη μεταστατική νόσο ήπατος<br />

ή/και πνευμόνων, που ελπίζουμε να αποτελέσει θέμα<br />

επόμενου συμποσίου. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 198-199, 2012.

Αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, προεγχειρητική<br />

σταδιοποίηση<br />

Ε Αρχαύλης<br />

Επιμελητής Α’, Α’ Γαστρεντερολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 213 2041609<br />

E-mail: march193@yahoo.com<br />

SUMMARY<br />

ARCHAVLIS E. Colorectal cancer: causes, diagnosis, preoperative staging. Colorectal cancer remains a major health<br />

issue especially for the developed countries. This is easily understood by the fact of the western world life style and diet, as<br />

diet rich in animal fat and poor in fiber correlates with increased frequency of colorectal cancer. Other substances such as<br />

calcium, vitamins selenium, folate and long use of NSAIDs or aspirin influence its incidence. For all that some of these were<br />

studied aiming in prevention of CRC. Other factors that are associated with CRC is heredity as is obvious by the hereditary<br />

cancer syndrome (e.g. adenomatous polyposis syndrome), and chronic inflammation as in the case of ulcerative colitis. CRC<br />

is manifested as bleeding or obstruction or in the searchin of metastasis or anemia. Its diagnosis is based on recognize it<br />

and histological confirmation and thus colonoscopy remains the best approach, although several other examinations could<br />

be used If this fails. In clinical practice preoperative staging is passed on C/T scans, although its results do not meet the expectations.<br />

Other, mostly radiological, tests are emerging. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 200-208, 2012.<br />

Key words: colorectal cancer, causes, diagnosis, staging<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Ο καρκίνος παχέος εντέρου αποτελεί ένα μεγάλο πρόβλημα κυρίως για τις αναπτυγμένες χώρες. Αυτό είναι κατανοητό<br />

με δεδομένο την σχέση του καρκίνου αυτού με το δυτικό τρόπο ζωής και διατροφής. Παράγοντες, όπως<br />

δίαιτα πλούσια σε ζωικά λίπη και πτωχή σε φυτικές ίνες έχει βρεθεί να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα του.<br />

Επίσης άλλοι παράγοντες όπως το ασβέστιο το σελήνιο, φυλικό, η μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ ή ασπιρίνης προστατεύουν<br />

επίσης. Για το λόγο αυτό πολλά από αυτές τις ουσίες έχουν δοκιμασθεί και σαν μέσα για την πρόληψη<br />

του ΚΠΕ με διάφορα αποτελέσματα. Άλλοι παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεια του είναι η κληρονομικότητα,<br />

όπως φαίνεται στα κληρονομούμενα σύνδρομα (π.χ. οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση), αλλά και η<br />

χρόνια φλεγμονή όπως για παράδειγμα σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Ο ΚΠΕ εκδηλώνεται είτε σαν αιμορραγία,<br />

αποφρακτικά φαινόμενα ή σαν μεταστάσεις συνήθως στο ήπαρ ή σαν αναιμία. Η διάγνωση βασίζεται στην αναγνώριση<br />

του και επιβεβαίωση με λήψη βιοψιών και συνεπώς η εξέταση εκλογής είναι η κολοσκόπηση. Προεγχειρητική<br />

σταδιοποίηση βασίζεται σε A/Τ παρ’ ότι η ακρίβεια της αμφισβητείται. Άλλες μέθοδοι κυρίως ακτινολογικές<br />

εξετάσεις θα βοηθήσουν στο μέλλον. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 200-208, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνος παχέος εντέρου, καρκίνος ορθού, αίτια, διάγνωση, σταδιοποιηση<br />

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ<br />

Ο καρκίνος παχέος εντέρου (ΚΠΕ) και ορθού αποτελεί<br />

ένα μεγάλο πρόβλημα για τις αναπτυγμένες χώρες<br />

αφού είναι ο τέταρτος σε επιπολασμό καρκίνος,<br />

μετά του πνεύμονος, προστάτη και μαστού για τους<br />

πληθυσμούς αυτούς. Σε αυτόν οφείλονται περί το 10%<br />

των νέων περιπτώσεων καρκίνου κατ’ έτος.<br />

Παρότι εν πολλοίς όπως και σε όλους του καρκίνους<br />

η ακριβής ακολουθία για την γένεση του παραμένει<br />

άγνωστη ωστόσο αρκετά στοιχεία σχετικά με

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 201<br />

την αιτιοπαθογένεια του ΚΠΕ είναι γνωστά. Η περιεκτικότητα<br />

της διατροφής σε ζωικό λίπος και φυτικές<br />

ίνες έχουν κυρίως ενοχοποιηθεί. Επίσης η κατανάλωση<br />

μπύρας, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, ο<br />

τρόπος παρασκευής των τροφών έχουν θεωρηθεί ότι<br />

ευοδώνουν την καρκινογέννεση. Αντίθετα, θεωρούνται<br />

προστατευτικά η ασπιρίνη και τα άλλα μη στεροειδή<br />

φάρμακα, το ασβέστιο, το σελήνιο, η θεραπεία με οιστρογόνα,<br />

το χαμηλό βάρος και η άσκηση. Παρόμοια<br />

προστατευτική δράση, αλλά με μικρότερη πιθανά δράση<br />

έχουν η δίαιτα πλούσια σε καρωτένη, φυτικές ίνες<br />

ή σελήνιο, η βιταμίνη C, Ε και D.<br />

Αναλυτικότερα για μερικές από αυτές: Από μακρού<br />

μελέτες είχαν καταδείξει διαφορές στην συχνότητα<br />

του σε πληθυσμούς με διαφορετικές τρόπο ζωής<br />

και κυρίως διαφορετικές διαιτητικές συνήθειες. Μελέτες<br />

σε πληθυσμούς που μετανάστευαν από περιοχές<br />

χαμηλού επιπολασμού σε χώρες υψηλού κινδύνου και<br />

υιοθέτηση της αντίστοιχης δίαιτας (όπως για παράδειγμα<br />

από την Ιαπωνία στις αρχές του προηγούμενου<br />

αιώνα προς το αρχιπέλαγος της Χαβάης) έδειξαν<br />

ταχεία αντίστοιχη αύξηση του κινδύνου για καρκίνο<br />

παχέος εντέρου ωστόσο δεν έγινε δυνατόν να καθορισθεί<br />

πιο ακριβώς στοιχείο της διατροφής δρα είτε<br />

προστατευτικά ή αντίθετα αυξάνει το κίνδυνο.<br />

Τροφές πλούσιες σε λίπος, (χαρακτηριστικά σε<br />

χώρες υψηλού επιπολασμού τα λιπαρά οξέα αποτελούν<br />

το 40-45% των ολικών θερμίδων της διατροφής<br />

ενώ αντίθετα σε πληθυσμούς με χαμηλό επιπολασμό<br />

αυτό αποτελεί μόλις το 10% των θερμίδων) και φτωχές<br />

σε φυτικές ίνες καθώς και η αυξημένη κατανάλωση<br />

κόκκινου κρέατος (πιθανά λόγω διαφορών στο<br />

είδος των λιπαρών οξέων που περιέχει αυτό σε σχέση<br />

με τα αντίστοιχα που βρίσκονται στα πουλερικά ή<br />

τα ψάρια) ενοχοποιείται. Σαν κύριος παθογενετικός<br />

μηχανισμός θεωρείται ότι το λίπος της τροφής οδηγεί<br />

σε αύξηση της παραγωγής χοληστερόλης και χολικών<br />

αλάτων στο ήπαρ με επακόλουθη αύξηση της συγκέντρωσης<br />

τους στο αυλό του παχέος εντέρου, ενώ τα<br />

βακτηρίδια του παχέος εντέρου τα μετατρέπουν σε<br />

δευτερογενή χολικά άλατα, μεταβολίτες της χοληστερόλης<br />

και άλλους τοξικούς μεταβολίτες. Επακόλουθα<br />

αυξάνονται τα επίπεδα της αποκαρβοξυλάσης<br />

της ορνιθίνης (που οδηγεί σε αύξηση του κυτταρικού<br />

πολλαπλασιασμού, καθώς και η δραστηριότητα της<br />

πρωτεϊνικής κινάσης καθώς επίσης και ο δρόμος του<br />

μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος ενεργοποιείται<br />

από τα χολικά οξέα οδηγώντας έτσι σε κυτταρικό<br />

πολλαπλασιασμό, ένας δρόμος που εμποδίζεται από<br />

τα μη στεροειδή φάρμακα ή την ασπιρίνη.<br />

Οι φυτικές ίνες έχουν βρεθεί ότι προστατεύουν σε<br />

αρκετές μελέτες (1,2). Πρόκειται για ίνες φυτικής προέλευσης<br />

που είναι ανθεκτικές στην πέψη από τα εντερικά<br />

ένζυμα και δρουν συνεπώς στο αυλό του παχέος<br />

εντέρου. Παρόλο που πολλές μελέτες έχουν δείξει<br />

ότι προσφέρουν προστασία από το καρκίνο παχέος<br />

εντέρου ωστόσο δεν φάνηκε να προστατεύουν από<br />

την υποτροπή αδενωμάτων (3,4). Σε μεταανάλυση 13<br />

σχετικών μελετών φάνηκε ότι η κατανάλωση φυτικών<br />

ινών σχετίζεται αντίστροφα με το κίνδυνο για καρκίνο<br />

παχέος εντέρου, αλλά όταν έγινε διόρθωση για τους<br />

λοιπούς διαιτητικούς παράγοντες οι φυτικές ίνες δεν<br />

έδειξαν να προστατεύουν από το καρκίνο παχέος<br />

εντέρου (5). Πιθανολογείται ότι αυτά δρουν μέσω αύξησης<br />

του όγκου του περιεχομένου στο παχύ έντερο<br />

οδηγώντας έτσι σε μείωση της συγκέντρωσης των<br />

καρκινογόνων ενώ λόγω της ταχύτερης διόδου μέσα<br />

από το κόλο υπάρχει μικρότερη έκθεση του στις ουσίες<br />

αυτές. Επίσης μερικές από τις φυτικές ίνες (όπως<br />

η σελλουλόζη, το πίτουρο) προκαλούν αλλαγές στην<br />

έκφραση βακτηριακών ενζύμων που δρουν προστατευτικά,<br />

ενώ άλλα μπορούν να συνδεθούν με τοξικά<br />

προϊόντα αδρανοποιώντας τα έτσι.<br />

Το ασβέστιο και η βιταμίνη D δρουν προστατευτικά.<br />

Δεν είναι και εδώ γνωστός ο ακριβής τρόπος<br />

δράσης ωστόσο το ασβέστιο δρα τόσο στο κυτταρικό<br />

κύκλο, στην έκφραση και δραστηριότητα βασικών για<br />

το κύτταρο ένζυμων (τυροσινική κινάση, αποκαρβοξυλάση<br />

ορνιθίνης κλπ). Σε μελέτες και μετααναλυση σχετικών<br />

μελετών βρέθηκε ότι το ασβέστιο προστατεύει<br />

από καρκίνο παχέος εντέρου (6). Παρόμοιος ρόλος έχει<br />

βρεθεί κυρίως σε πειραματόζωα για την βιταμίνη (7).<br />

Mη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: μελέτες<br />

έχουν δείξει μείωση της σχετιζόμενης με κακοήθεια του<br />

παχέος εντέρου στα άτομα με χρόνια χρήση ΜΣΑΦ.<br />

Παρότι δεν είναι γνωστοί οι ακριβείς μηχανισμοί, ενοχοποιούνται<br />

η μεταβολή στο μεταβολισμό του αραχιδονικού<br />

οξέος με αλλαγές των επιπέδων ουσιών<br />

όπως οι προσταγλανδίνες θρομβαξάνες λευκοτριένες<br />

κ.λπ που οδηγούν σε αλλαγές στην προσκόλληση ωρίμανση<br />

και διαφοροποίηση των κυττάρων ενώ επάγουν<br />

και την απόπτωση των. Η δράση αυτή γίνεται<br />

μέσω αναστολής της δράσης της κυκλοξυγενάσης,<br />

ενός ενζύμου που η 2η μορφή [κυκλοοξυγενάση 2 (COX<br />

2)] του υπερεκφράζεται στο KΠΕ. Τα φάρμακα αυτά,<br />

επίσης, δρουν μέσω μεταβολής της προσκόλλησης των<br />

κυττάρων αλλά και της αγγειογένεσης.

202<br />

Αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, προεγχειρητική σταδιοποίηση<br />

Με βάση τα ανωτέρω έχουν γίνει προσπάθεια πρόληψης<br />

του καρκίνου με διάφορες ουσίες. Ωστόσο επειδή<br />

ο η καρκινογένεση είναι ένας εξαιρετικά μακροχρόνιος<br />

δρόμος και συνεπώς η κατάδειξη της δράσης κάποιου<br />

φαρμάκου απαιτεί τεράστιο αριθμό ατόμων που παρακολουθείται<br />

επί δεκαετίες, η μελέτη έχει επικεντρωθεί<br />

στην προσπάθεια πρόληψης υποτροπής των αδενωμάτων<br />

μιας προδρόμου του καρκίνου βλάβης ή στην ανεύρεση<br />

άλλων πρώιμων βλαβών όπως των παρεκκλινουσών<br />

(aberrant) κρυπτών με την χρήση της χρωμοενδοσκόπησης<br />

ή της μεγεθυντικής ενδοσκόπησης. Μελέτες με<br />

τη χορήγηση χαμηλής σε λιπαρά και υψηλής σε φυτικές<br />

ίνες για την πρόληψη υποτροπής αδενωμάτων απέτυχαν<br />

να δώσουν ικανοποιητικά αποτελέσματα (3,4).<br />

Αντίθετα θετικά στοιχεία έδωσε μελέτη που αφορούσε<br />

την χορήγηση ασβεστίου (1200 mg/d), που έδειξε<br />

μικρή (19%) μείωση της υποτροπής των αδενωμάτων<br />

(8). Είναι μάλιστα ενδιαφέρον ότι η μείωση αυτή διαρκούσε<br />

και για αρκετό διάστημα μετά την διακοπή της<br />

θεραπείας (9) ενώ μελέτες έδειξαν ότι η βιταμίνη D δρα<br />

συνεργικά με το ασβέστιο (10).<br />

Το φυλικό οξύ παρά το ότι έδειξε αρχικά ελπιδοφόρα<br />

αποτελέσματα απέτυχε να εμποδίσει τις υποτροπές<br />

αδενωμάτων σε προοπτική μελέτη (11). Επίσης<br />

άλλες βιταμίνες/αντιοξειδωτικές ουσίες έχουν δώσει<br />

αντικρουόμενα αποτελέσματα και συνεπώς δεν συνιστώνται<br />

αυτά για πρόληψη. Επίσης η χορήγηση οιστρογόνων<br />

(θεραπεία αναπλήρωσης) έδειξε, πιθανά<br />

μέσω μεταβολής της σύνθεσης των χολικών οξέων)<br />

πιθανολογείται ότι δρα προστατευτικά. Σε μελέτη<br />

βρέθηκε σε μειωμένο ποσοστό ατόμων που ελάμβαναν<br />

οιστρογόνα καρκίνος παχέος εντέρου, ωστόσο<br />

στις ασθενείς με ενεργό θεραπεία ο καρκίνος βρέθηκε<br />

σε πιο προχωρημένο στάδιο (12).<br />

Τα πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα έδειξε η χρόνια<br />

χρήση της ασπιρίνης ή ΜΣΑΦ με μείωση των αδενωμάτων<br />

ή καρκίνου κατά >40% αν και πιθανολογείται<br />

ότι απαιτείται συνεχής εξαιρετικά μακροχρόνια<br />

αγωγή. Η προστασία αυτή αφορά και σε άτομα με<br />

αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο ή αδενώματα (13-15) επίσης<br />

καλά αποτελέσματα έχουν δώσει οι μη εκλεκτικοί<br />

αναστολείς της κυκλοξυγενάσης αλλά και οι εκλεκτικοί<br />

της κυκλοξεγενάσης 2 στην πρόληψης υποτροπής των<br />

αδενωμάτων (16,17).<br />

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ<br />

Εκτός των εξωτερικών ενοχοποιητικών παραγόντων<br />

από μακρού έχει γίνει κατανοητό ότι υπάρχει<br />

κληρονομική επιβάρυνση. Αυτό είναι προφανές στα<br />

κληρονομούμενα συνδρομα ΚΠΕ αλλά μελέτες έχουν<br />

δείξει ότι και στους σποραδικούς ΚΠΕ (μη κληρονομούμενες)<br />

υπάρχει αυξημένη επίπτωση σε συγγενείς. Τα<br />

κληρονομούμενα σύνδρομα ΚΠΕ διακρίνονται σε :<br />

Οικογενή σύνδρομα πολυποδίασης όπου υπάρχει<br />

αυτοσωμιακός επικρατών χαρακτήρας, και χαρακτηρίζεται<br />

από την παρουσία πολυάριθμων (συνήθως<br />

εκατοντάδων) αδενωμάτων με ή χωρίς εξωκολικές<br />

εκδηλώσεις (18). Αποτελεί ένα σπάνιο αίτιο καρκίνου<br />

(περίπου μόλις το 1% των περιπτώσεων καρκίνου<br />

παχέος εντέρου οφείλονται σε αυτό) ωστόσο η φυσική<br />

πορεία αν δεν αφαιρεθεί έγκαιρα το κόλον είναι<br />

η ανάπτυξη καρκίνου σε όλους τους ασθενείς. Το<br />

υπεύθυνο γονίδιο έχει αναγνωρισθεί. Η παραγομένη<br />

από αυτή πρωτεΐνη συμμετέχει σε αρκετά βήματα της<br />

κυτταρικής ομοιοστασίας, πολλαπλασιασμού και σύνδεσης<br />

του με τα γειτονικά κύτταρα. Το μέσο τμήμα<br />

της πρωτεΐνης αυτής συνδέεται με την β κατενίνη μια<br />

πρωτεΐνη υπεύθυνη για την διατήρηση των διακυττάριων<br />

συνδέσεων μέσω σύνδεσης με την ε καθερίνη. Η<br />

σύνδεση της APC πρωτεΐνης με την β κατενίνη οδηγεί<br />

σε καταστολή της τελευταίας. Αν υπάρχει μετάλλαξη<br />

τότε η β κατενίνη εισέρχεται στο πυρήνα οδηγώντας<br />

σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό και δημιουργία αδενωμάτων.<br />

Όπως προαναφέρθηκε κλινικά χαρακτηρίζεται<br />

από πολλαπλά αδενώματα που εμφανίζονται από<br />

την εφηβεία αλλά και εξωκολικές εκδηλώσεις όπως<br />

πολύποδες αλλαχού στο πεπτικό (π.χ. στόμαχο, ειλεό<br />

αλλά κυρίως στο 12λο, όπου μπορεί να μεταλλαχθούν)<br />

ή εμφάνιση οστεωμάτων εξοστόσεων ή ανωμαλιών<br />

των οδόντων και υπερτροφίας μελαχρωστικής του<br />

κερατοειδούς ή δεσμοειδείς όγκοι (σύνδρομο Gardner)<br />

(19) η γλοιωμάτων (Turcot σύνδρομο).<br />

Ο οικογενής μη πολυποδιασικός καρκίνος παχέος<br />

εντέρου αναπτύσσεται σε αδενώματα συνήθως<br />

επίπεδα, ωστόσο η παρουσία αρκετών αδενωμάτων<br />

είναι ασυνήθης (18), Σε αυτόν οφείλεται περί το 6% των<br />

περιπτώσεων καρκίνου παχέος εντέρου και κυρίως<br />

αυτών του δεξιού παχέος εντέρου. Η μετάδοση, και<br />

εδώ, οφείλεται σε επικρατόντα αυτοσωματικά γονίδια<br />

που είναι υπεύθυνα για την διόρθωση αναντιστοιχιών<br />

DNA, λαθών δηλαδή κατά την αντιγραφή του. Υπεύθυνα<br />

για την διόρθωση αυτών των δίκη μικροδορυφόρων<br />

«παρακλαδιών» είναι πρωτεΐνες προϊόντα ομάδας<br />

γονιδίων (MMR genes): Οι περισσότερες περιπτώσεις<br />

οφείλονται σε μεταλλάξεις στα hMSH2 χρωμόσωμα 2,<br />

hMLH1 χρωμόσωμα 3 αλλά έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις<br />

και στα hMSH6, hPMS1, και hPMS2 έχουν περιγραφεί<br />

κριτήρια για να χαρακτηριστεί ότι κάποια οικογένεια

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 203<br />

πάσχει από αυτό το τύπο καρκίνου, αρχικά τα κριτήρια<br />

του Άμστερνταμ και αργότερα της Βηθεσδά. Κατά<br />

αυτά πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 3 άτομα που<br />

να πάσχουν από καρκίνο, με ένα άτομο τουλάχιστον<br />

1ου βαθμού συγγενή με κάποιο άλλο, πρέπει ο καρκίνος<br />

να αφορά τουλάχιστον 2 γενεές και σε τουλάχιστον 1<br />

από τους πάσχοντες να εμφανίσει το ΚΠΕ πριν τα 50<br />

έτη. Τα κριτήρια Βηθεσδά πρακτικά αναγνωρίζουν ότι<br />

εκτός από τις οικογένειες με αποκλειστικά ΚΠΕ (Lynch<br />

I) σε ορισμένες οικογένειες μπορεί να ανευρεθούν καρκίνοι<br />

και σε εξωκολικά όργανα που σχετίζονται με το<br />

σύνδρομο (ενδομητρίου, ωοθηκών, γαστρικός, ήπατος,<br />

χοληφόρων ή ουροποιητικού)-(Lynch II).<br />

Επίσης άλλα σύνδρομα πολυποδίασης σχετίζονται<br />

με μεγάλη αύξηση του κινδύνου για καρκίνο παχέος<br />

εντέρου, χωρίς όμως να είναι του μεγέθους των προαναφερθέντων<br />

συνδρόμων. Τέτοια είναι το σύνδρομο<br />

οικογενούς νεανικής πολυποδίασης, το Peutz Jeghers<br />

σύνδρομο.<br />

Εκτός όμως από τις κληρονομούμενα σύνδρομα<br />

που σχετίζονται με ΚΠΕ η κληρονομικότητα διαδραματίζει<br />

μεγάλο ρόλο και στο σποραδικό (δηλαδή εκτός<br />

των συνδρόμων αυτών περιπτώσεων ΚΠΕ). Συγγενείς<br />

α’ βαθμού ασθενών με ΚΠΕ ή ατόμων με αδενώματα<br />

παχέος εντέρου έχουν αυξημένο κατά 2-3 φορές κίνδυνο<br />

να παρουσιάσουν ΚΠΕ ή αδενώματα σε σχέση με<br />

το γενικό πληθυσμό. Μάλιστα ο κίνδυνος αυτός είναι<br />

μεγαλύτερος όσο μικρότερη είναι η ηλικία κατά την<br />

οποία παρουσίασε ο συγγενής τους το ΚΠΕ.<br />

Άλλος προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη<br />

καρκίνου παχέος εντέρου είναι η χρόνια φλεγμονή<br />

με πιο κλασική περίπτωση τον αυξημένο κίνδυνο<br />

για ΚΠΕ που αντιμετωπίζουν ασθενείς με χρόνια<br />

ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα του παχέος εντέρου.<br />

Παλαιότερα δεδομένα έδειχναν ότι ασθενείς με ελκώδη<br />

κολίτιδα μετά 7 έτη νόσου βρίσκονται σε αυξημένο<br />

κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου και ο κίνδυνος αυτός<br />

αυξάνει κατά 10% ανά δεκαετία νόσου και έτσι<br />

περιγράφηκε ότι περίπου το 1/3 των ασθενών θα<br />

αναπτύξει καρκίνο μετά 30 έτη νόσου. Νεότερα δεδομένα<br />

αναφέρουν αρκετά μειωμένα ποσοστά, πάντα<br />

βεβαίως πολύ υψηλότερα από το μέσο όρο για το<br />

αντίστοιχο πληθυσμό και ηλικία. Ο αυξημένος αυτός<br />

κίνδυνος επηρεάζεται και από την έκταση της νόσου<br />

με ασθενείς με ολική προσβολή του παχέος εντέρου<br />

να βρίσκονται σε πολύ υψηλότερο κίνδυνο ενώ αντίθετα<br />

ασθενείς με ορθίτιδα να παρουσιάζουν οριακή,<br />

μόνο, αύξηση ακόμα και μετά από πολλά έτη νόσου.<br />

Άλλοι παράγοντες είναι η βαρύτητα της προσβολής, η<br />

δραστηριότητα της νόσου, η ηλικία έναρξης και η θεραπεία<br />

ή μη με ορισμένα φάρμακα όπως η μεσαλαζίνη,<br />

που δρα προστατευτικά. Ο καρκίνος στους ασθενείς<br />

δεν ακολουθεί την συνήθη πορεία προς καρκίνου μέσω<br />

των αδενωμάτων (πολυποειδή ή μη) όπως στο γενικό<br />

πληθυσμό αλλά μέσα από δυσπλαστικές αλλαγές του<br />

επιθηλίου. Οι ασθενείς με ν Crohn του παχέος εντέρου<br />

βρίσκονται σε παρόμοιο κίνδυνο με αυτό της ελκώδους<br />

κολίτιδας με παρόμοια χαρακτηριστικά (έκταση<br />

δραστηριότητα νόσου κ.λπ).<br />

ΆΛΛΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ<br />

Με βάση την σημασία για την καρκινογένεση των<br />

χολικών αλάτων έχει σχετισθεί η χολοκυστεκτομή με<br />

την ανάπτυξη καρκίνου. Σε μια σουηδική μελέτη ασθενών<br />

που είχαν υποβληθεί προ πολλών ετών σε χολοκυστεκτομή<br />

βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος καρκίνου ανιόντος<br />

(και λεπτού εντέρου) όχι όμως για το υπόλοιπο<br />

παχύ έντερο (20).<br />

Φαίνεται τελικά ότι καρκινογόνα επιδρούν μαζί με<br />

άλλους ενδοαυλικούς παράγοντες (όπως χολικά άλατα)<br />

στα κύτταρα του βλεννογόνου. Αν υπάρχει και<br />

η γενετική προδιάθεση αυτά πολλαπλασιάζονται και<br />

μέσα από άλλες μεταλλάξεις ακολουθεί ανεξέλεκτη<br />

αύξηση. Είναι γνωστό ότι ένα από τα αρχικά φαινόμενα<br />

είναι η διαταραχή του πολλαπλασιασμού μέσα<br />

στην κολική κρύπτη τόσο σε ασθενείς με καρκίνο ή<br />

σύνδρομα που σχετίζονται με αυτόν καθώς και σε<br />

πειραματόζωα.<br />

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ<br />

Χαρακτηρίζονται από διαταραχές στα πρωτο<br />

ογκογονίδια, απώλεια γονιδίων υπευθύνων για την<br />

καταστολή όγκου και διαταραχές όπως ελέγχθει πιο<br />

πάνω στα γονίδια υπεύθυνα για την διόρθωση αναντιστοιχιών<br />

DNA (MMR), που καταλήγουν στην μικροδορυφορική<br />

αστάθεια(21). Τα πιο σημαντικά ενοχοποιηθέντα<br />

γονίδια φαίνονται στο Πίνακα 1.<br />

Τα πρωτοογκογονίδια συμμετέχουν στα σήματα<br />

transduction και την έλεγχο της εξέλιξης του κυττάρου.<br />

Παθολογική ενεργοποίηση τους οδηγεί σε ανώμαλο<br />

πολλαπλασιασμό και τελικά δημιουργία όγκου .<br />

Τέτοια είναι τα γονίδια της ομάδας ras με περίπου το<br />

65% των σποραδικών ΚΠΕ να έχουν μετάλλαξη κυρίως<br />

στο K-ras. Φαίνεται ότι αυτή αφορά και σε προκαρκινωματώδεις<br />

καταστάσεις όπως τα αδενώματα και<br />

κυρίως στα σοβαρά (ανευρίσκεται μόλις στο 10% των<br />

αδενωμάτων μικρότερων του 1 εκ έναντι 57 και 58%<br />

στα μεγάλα αδενώματα και ΚΠΕ).

204<br />

Αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, προεγχειρητική σταδιοποίηση<br />

Επίσης στο ΚΠΕ έχουν βρεθεί χρωμοσωμιακές<br />

ανωμαλίες κυρίως με απώλεια αλληλίων όπως στα<br />

χρωμοσώματα 5q, 17p, και 18q.<br />

Σωματικές μεταλλάξεις του APC γονιδίου βρίσκονται<br />

στο 60%-80% των σποραδικών ΚΠΕ και αδενωμάτων<br />

ακόμα και σε πολύ μικρά ή με ήπια δυσπλασία.<br />

Φαίνεται ότι απαιτείται η απώλεια και των 2 αλληλίων<br />

για την έναρξη της πορείας προς ΚΠΕ.<br />

Άλλα σημαντικά γονίδια βρίσκονται στο χρωμόσωμα<br />

18q. Ένα από αυτά είναι το DCC (deleted in CRC),<br />

που έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την κακή πρόγνωση<br />

ασθενών σταδίου ΙΙ κατά Dukes.<br />

Το DPC4 (SMAD4) είναι ένα γονίδιο που καταστέλλει<br />

την δημιουργία όγκου, και ανήκει στην όμαδα γονιδίων<br />

SMAD , που δρουν μέσω του TGF)-β family receptors.<br />

Σε πειραματόζωα έχει βρεθεί ότι αδρανοποίηση του<br />

οδηγεί σε κακοήθη εξαλλαγή σε ζωικό μοντέλο της οικογενούς<br />

πολυποδίασης. Επίσης απώλεια του<br />

p53 γονιδίου στο χρωμόσωμα 17p βρίσκεται στην πλειονότητα<br />

των ΚΠΕ.<br />

Σχηματικά έχει γενικά γίνει δεκτός ο δρόμος προς<br />

την δημιουργία ΚΠΕ που φαίνεται στο σχήμα 1 (22).<br />

Σχήμα 1. Σημαντικότερες γονιδιακές μεταβολές στο<br />

δρόμο προς το ΚΠΕ<br />

*Grady WM. Cancer Metast Rev 2004; 23:11 (22)<br />

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ<br />

Παρότι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, όπως<br />

προαναφέρθηκε, αποτελεί μια από τις πρώτες αιτίες<br />

θανάτου από καρκίνο στις προηγμένες χώρες η<br />

προσκόλληση στα προγράμματα ελέγχου πληθυσμού<br />

(όπως για παράδειγμα αναζήτηση αφανούς αιμορραγίας<br />

στα κόπρανα, κολοσκόπηση κλπ) παραμένει χαμηλή.<br />

Έτσι συχνότατα αυτός ανακαλύπτεται όταν ήδη<br />

έχει αναπτυχθεί και έχει δώσει κάποιο σύμπτωμα.<br />

Τα κύρια συμπτώματα είναι αιματοχεζία, ή ερυθρομέλαινα<br />

κοιλιακό άλγος ή διαταραχές κενώσεων<br />

και τέλος χρόνια μικροσκοπική απώλεια αίματος, που<br />

οδηγεί σε σιδηροπενική αναιμία. Έχει βρεθεί ότι ασθενείς<br />

με εξαιρέσιμο όγκο παρουσιάζονται με κοιλιακό<br />

άλγος (44%), διαταραχές κενώσεων (43%) αιματοχεζία<br />

(40%) αδυναμία (20%) αναιμία (11%) απώλεια βάρους<br />

(6%) (23). Όλα αυτά τα συμπτώματα βρέθηκε ότι έχουν<br />

μικρή ευαισθησία (έως και κάτω του 10%) αλλά υψηλή<br />

ειδικότητα (24).<br />

Το κοιλιακό άλγος είναι συνήθως απότοκο εντερικής<br />

απόφραξης αν και σπάνια είναι απότοκο περιτοναϊκής<br />

προσβολής ή διάτρησης. Σε όγκους του ορθού<br />

αν και προεξάρχει συνήθως ο τεινεσμός ωστόσο, μπορεί<br />

μέσω προσβολής νεύρων να αναφέρει ο ασθενής<br />

επίμονο άλγος.<br />

Η απώλεια αίματος εξαρτάται από την θέση του<br />

όγκου. Όταν ο όγκος εδράζεται στο ορθοσιγμοειδές είναι<br />

πιθανότερο να είναι ορατή (αιματοχεζία) ενώ αντίθετα<br />

σε όγκο του δεξιού εντέρου είναι συνηθέστατα<br />

μακροσκοπική (οδηγώντας σε σιδηροπενική αναιμία) και<br />

συνεπώς ο όγκος θα αναγνωρισθεί καθυστερημένα.<br />

Διαταραχές των κενώσεων συνήθων οφείλονται σε<br />

όγκους του αριστερού παχέος εντέρου. Επίσης στους<br />

περιφερικούς όγκους ο ασθενής μπορεί να αναγνωρίσει<br />

αλλαγές στο σχήμα (διάμετρο) των κοπράνων ή<br />

στην σύσταση (υδαρής με βλέννα διάρροια) αν υπάρχει<br />

μεγάλο λαχνωτό αδένωμα.<br />

Σε μεταστατική νόσο περί το 20% των ασθενών<br />

αναγνωρίζονται σε μη ιάσιμο στάδιο όταν υπάρχουν<br />

ήδη μεταστάσεις αλλαχού. Ο καρκίνος του παχέος<br />

μεθίσταται συνήθως αιματογενώς ή λεμφογενώς αν<br />

και σπάνια μπορεί να υπάρχουν περιτοναϊκές μεταστάσεις<br />

ή κατά συνέχεια ιστού οι κύριες εστίες μετάστασης<br />

είναι οι περιοχικοί λεμφαδένες το ήπαρ οι<br />

πνεύμονες και το περιτόναιο. Με εξαίρεση το όγκο του<br />

ορθού πρωκτού (λόγω αιμάτωσης) είναι σπανιότατη η<br />

πρώτη μετάσταση να είναι άλλη από το ήπαρ. Τ α<br />

συμπτώματα είναι ανάλογα με το προσβαλλόμενο όργανο.<br />

Σπανιότερες πρώτες εκδηλώσεις αποτελούν οι :<br />

• Τοπική διήθηση ή διάτρηση (με δημιουργία επικοινωνίας,<br />

συριγγίου) με κάποιο όργανο.<br />

• Πυρετός αγνώστου αιτίας.<br />

• Βακτηριαιμία από Streptococcus bovis ή<br />

Clostridium septicum (εως 25% των ασθενών με<br />

τις ως άνω λοιμώξεις πάσχουν από καρκίνο<br />

παχέος εντέρου (25).<br />

Μπορεί να αποδειχθεί ότι αποτελεί αίτιο αδενοκαρκινώματος<br />

αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας (6%).<br />

Oι συμπτωματικοί ασθενείς έχουν γενικά χειρότερη<br />

πρόγνωση σε σχέση με τους ασυμπτωματικούς<br />

(49 έναντι 71% 5ετής επιβίωση) (26) και μάλιστα όσο<br />

περισσότερα συμπτώματα είχε ο ασθενής τόσο μικρότερη<br />

ήταν η πιθανότητα για επιβίωση (27), αντίθε-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 205<br />

τα δεν βρέθηκε συσχέτιση της χρονικής διάρκειας των<br />

συμπτωμάτων με την πρόγνωση. Επίσης το μοναδικό<br />

σύμπτωμα που σχετιζόταν με κακή πρόγνωση ήταν<br />

τα αποφρακτικά συμπτώματα (28) ενώ η αιμορραγία<br />

θεωρείται ότι σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση.<br />

ΔΙΑΓΝΩΣΗ<br />

Ο καρκίνος παχέος εντέρου θα αναζητηθεί σε ασθενείς<br />

με κάποιο από τα πιο πάνω συμπτώματα ή σε<br />

ασυμπτωματικούς ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο<br />

για ανάπτυξη καρκίνου παχέος εντέρου (όπως σε<br />

άτομα >50 έτη ή με ιστορικό συνδρόμου που σχετίζεται<br />

με αυξημένο κίνδυνο πχ οικογενής πολυποδίαση, μη<br />

πολυποδισιακός οικογενής καρκίνος σύνδρομο ή άτομα<br />

συγγενή ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου, αλλά και<br />

σε άτομα χωρίς προδιάθεση άνω των 45-50 ετών (για<br />

λόγους συντομίας τα προγράμματα προληπτικού ελέγχου<br />

ασυμπτωματικού πληθυσμού δεν θα αναλυθούν).<br />

Η επιλογή της κατάλληλης εξέτασης μπορεί να γίνει<br />

από πληθώρα εξετάσεων όπως ενδοσκόπηση ακτινολογικές<br />

(βαριούχος υποκλεισμός ή CT κολογραφία.<br />

Κολοσκόπηση θεωρείται εξέταση εκλογής μια και με<br />

αυτή μπορεί να αναγνωρισθούν οι βλάβες να προσδιορισθεί<br />

η θέση , να ληφθεί βιοψία και να αφαιρεθούν<br />

τυχόν προκαρκινωματώδεις βλάβες (πολύποδες). Βεβαίως<br />

σε μερικούς ασθενείς (ιδίως όταν υπάρχει στένωση,<br />

αποτέλεσμα του καρκίνου, αλλά και από άλλες<br />

αιτίες) δεν είναι δυνατόν να εποπτευθεί ολόκληρο το<br />

έντερο, βλάβες μπορούν να χαθούν, ιδίως μη πολυποδιασικές.<br />

λόγω θέσης (στις καμπές, ή πίσω από πτυχές)<br />

αλλά και λόγω πλημμελούς καθαρισμού του εντέρου<br />

ενώ η αποτελεσματικότητα της εξαρτάται από<br />

τον ενδοσκόπο (29).<br />

Ο βαριούχος υποκλυσμός μαζί με ενδοσκοπικό έλεγχο<br />

του ορθοσιγμοειδούς μπορεί να χρησιμοποιηθεί αν<br />

και φαίνεται ότι η ευαισθησία υπολείπεται σημαντικά.<br />

Νέες μέθοδοι χρησιμοποιούνται όπως η CT κολογραφία<br />

και τελευταία η ασύρματη ενδοσκόπηση (κάψουλα)<br />

παχέος εντέρου με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.<br />

Λόγω του κινδύνου ύπαρξης σύγχρονης βλάβης,<br />

δηλαδή άλλου καρκίνου ή σοβαρής βλάβης κεντρικότερα<br />

(γεγονός που αφορά περί το 3% των ασθενών)<br />

ολόκληρο το παχύ έντερο πρέπει να ελεγχθεί με κάποια<br />

μέθοδο. Αν αυτό δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί<br />

προεγχειρητικά λόγω απόφραξης ή γενικής κατάστασης<br />

του ασθενούς πρέπει να γίνει μόλις η κατάσταση<br />

του ασθενούς το επιτρέψει.<br />

Μετά την διάγνωση της κακοήθειας πρέπει να γίνει<br />

σταδιοποίηση της νόσου για πληρέστερο προγραμματισμό<br />

της θεραπείας.<br />

O καρκίνος παχέος εντέρου ξεκινά από το βλεννογόνο<br />

σχεδόν πάντα σαν αδενωματώδης πολύποδας,<br />

μετά την εξαλλαγή του διέρχεται τη βλεννογόνιο μυϊκή<br />

στιβάδα από όπου μπορεί να εισβάλλει στα λεμφαγγεία<br />

ή αιμοφόρα αγγεία. Οι αρχικές μεταστάσεις είναι στο<br />

ήπαρ και από εκεί μπορεί να δώσει αλλαχού. Παρότι<br />

πρόκειται για μια μακροχρόνια διαδρομή από το φυσιολογικό<br />

βλεννογόνο (μέσω αδενώματος) για την ανάπτυξη<br />

καρκίνου (υπολογίζεται περί τα 17 έτη) ωστόσο<br />

το διάστημα μέχρι ένας εστιακός καρκίνος να φθάσει<br />

στη δυνατότητα για μεταστάσεις είναι σχετικά μικρό (2<br />

έτη). Παρόμοια είναι η φυσική ιστορία του καρκίνου του<br />

πρωκτού, με εξαίρεση του καρκίνου χαμηλής διαφοροποίησης<br />

που μπορεί να δώσει λεμφικές ή αιματογενείς<br />

μεταστάσεις χωρίς να έχει διαπεράσει τα τοιχώματα.<br />

Επίσης ο καρκίνος αυτός τείνει να επεκτείνεται τοπικά<br />

στις παρακείμενες δομές συνεπικουρούμενο από το γεγονός<br />

ότι ο πρωκτός στερείται ορογόνου.<br />

Στην σταδιοποίηση της νόσου χρησιμοποιείται<br />

το σύστημα που πρότεινε ο Dukes με τις τροποιησεις<br />

κατά Astler, Coller και τελευταία η σταδιοποίηση<br />

που προτάθηκε από την American Joint Committee on<br />

Cancer (30) (Πίνακας 2).<br />

Πίνακας 2. AJCC TNM σταδιοποίηση ΚΠΕ<br />

STAGE* CRITERIA [†]<br />

0 Καρκίνος in situ: ενδοβλεννογονικός ή μέχρι<br />

το χόριο [‡] (Tis N0 M0)<br />

I Μέχρι τον υποβλλενογόνιο (T1 N0 M0) [Dukes<br />

A] Διηθεί μυική στιβάδα (T2 N0 M0)<br />

II Μέχρι τον υποορογόνιο στιβάδα ή περικολικό<br />

ιστό (T3 N0 M0) [Dukes B]<br />

Διηθεί περιτόναιο ή άλλα όργανα ή υπάρχει<br />

διάτρηση (T4 N0 M0)<br />

Κάθε βαθμός διάτρησης με περιοχικούς λεμφαδένες<br />

N1: μετάσταση 1-3 περιοχικών λεμφαδένων<br />

III N2: : μετάσταση >4 περιοχικών λεμφαδένων<br />

κάθε T N1 M0 [Dukes C]<br />

IV Απομακρυσμένη μετάσταση<br />

κάθε T κάθε N M1<br />

* Στάδιο II υποδιαιρείται σε ΙΙα (για Τ3 όγκους) και ΙΙβ<br />

(Τ4 όγκοι).<br />

Στάδιο ΙΙΙ υποδιαιρείται σε IIIα (T1-T2 N1 M0), IIβ (T3-T4<br />

N1 M0), και IIIc (κάθε T N2 M0). N1<br />

*The American Joint Committee on Cancer (30)

206<br />

Αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, προεγχειρητική σταδιοποίηση<br />

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ<br />

Κλινική Εξέταση<br />

Παρά το ότι συνήθως δεν είναι βοηθητική η πλήρης<br />

κλινική εξέταση δεν πρέπει ποτέ να παραλείπεται.<br />

Ευρήματα συνηγορητικά μεταστατικής νόσου είναι ο<br />

ασκίτης η ηπατομεγαλία η ανώμαλη παρυφή του ήπατος,<br />

η λεμφαδενοπάθεια.<br />

Αδρός Εργαστηριακός έλεγχος και εδώ συνήθως<br />

είναι πτωχά τα αποτελέσματα και συνήθως μια φυσιολογική<br />

ηπατική βιοχημεία δεν αποκλείει προσβολή<br />

του οργάνου. Καλύτερη προγνωστική αξία για ηπατική<br />

μετάσταση από τις βιοχημικές παραμέτρους φαίνεται<br />

να έχει η αλκαλική φωσφατάση (31).<br />

Αξονική τομογραφία είναι συνήθως η πρώτη εξέταση<br />

για σταδιοποίηση των ασθενών με καρκίνο παχέος<br />

εντέρου. Μπορεί να καταδείξει τη έκταση του όγκου,<br />

την παρουσία λεμφαδενικών ή ηπατικών μεταστάσεων<br />

καθώς και επιπλοκών (όπως απόφραξη, συρίγγια).<br />

Η αξονική τομογραφία (εφόσον γίνεται με ενδοφλέβια<br />

έγχυση σκιαγραφικού) είναι εξαιρετική στην ανάδειξη<br />

ηπατικών μεταστάσεων (ευαισθησία έως 87%) αλλά<br />

όχι τόσο στην αναγνώριση παθολογικών λεμφαδένων<br />

τοπικά ή την μελέτη της διατοιχωματικής διήθησης του<br />

(έως 73% και 50% αντίστοιχα) (32). Η ευαισθησία της<br />

Αξονικής τομογραφίας κοιλίας δίνει καλύτερα αποτελέσματα<br />

στους όγκους του ορθού ή αριστερού κόλου<br />

παρά σε κεντρικότερους όγκους. Παρόμοια πτωχά<br />

αποτελέσματα αφορούν και την ανίχνευση της προσβολής<br />

του περιτοναίου από τον όγκο ιδίως όταν αυτός<br />

έχει δώσει μόνο μικρές εστίες (

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 207<br />

ευαισθησία για την διάγνωση του καρκίνου παχέος<br />

εντέρου με συχνά παθολογικές τιμές σε καλοήθεις<br />

παθήσεις και αρνητικά αποτελέσματα σε αρχόμενη<br />

νόσο. Για το λόγο αυτό η American Society of Clinical<br />

Oncology (ASCO) (38,39) και European Group on Tumor<br />

Markers συνιστά να μη χρησιμοποιείται κάποιος καρκινικός<br />

δείκτης για το έλεγχο ασυμπτωματικών ασθενών<br />

για ΚΠΕ. Φαίνεται ωστόσο ότι τουλάχιστον το CEA έχει<br />

προγνωστική αξία, αφού οι ασθενείς με παθολογική<br />

τιμή έχουν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με ασθενείς<br />

με ίδιο στάδιο νόσο και φυσιολογικό CEA. Βεβαίως η<br />

παραμονή υψηλής τιμής μετεγχειρητικά ή η εκ νέου<br />

αύξηση αυτής κατά την παρακολούθηση είναι δείκτης<br />

υπολειμματικής ή υποτροπής νόσου, αντίστοιχα.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Peters U, Sinha R, Chatterjee N, et al; Prostate, Lung,<br />

Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial Project<br />

Team. Dietary fibre and colorectal adenoma in a<br />

colorectal cancer early detection programme. Lancet<br />

2003; 361: 1491-1495.<br />

2. Bingham SA, Day NE, Luben R, et al Dietary fibre in<br />

food and protection against colorectal cancer in the<br />

European Prospective Investigation into Cancer and<br />

Nutrition (EPIC): an observational study. Lancet 2003;<br />

361:1496-1501.<br />

3. Alberts DS, Martínez ME, Roe DJ, et al Lack of effect<br />

of a high-fiber cereal supplement on the recurrence<br />

of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer<br />

Prevention Physicians’ Network. N Engl J Med 2000;<br />

342:1156-1162.<br />

4. Schatzkin A, Lanza E, Corle D, et al.Lack of effect of a<br />

low-fat, high-fiber diet on the recurrence of colorectal<br />

adenomas. Polyp Prevention Trial Study Group. N<br />

Engl J Med 2000; 342:1149-1155.<br />

5. Park Y, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Dietary fiber<br />

intake and risk of colorectal cancer. A pooled<br />

analysis of prospective cohort studies. JAMA 2005;<br />

294:2849-2857.<br />

6. Lamprecht SA, Lipkin M: Chemoprevention of colon<br />

cancer by calcium, vitamin D and folate: molecular<br />

mechanisms. Nature Rev Cancer 2003; 3:601-614.<br />

7. Yang K, Kurihara N, Fan K, et al.Dietary induction of<br />

colonic tumors in a mouse model of sporadic colon<br />

cancer. Cancer Res 2008; 68:7803-7810.<br />

8. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements<br />

for the prevention of colorectal adenomas.<br />

Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med<br />

1999; 340:101-107.<br />

9. Grau MV, Baron JA, Sandler RS, et al .Prolonged effect<br />

of calcium supplementation on risk of colorectal<br />

adenomas in a randomized trial. J Natl Cancer Inst<br />

2007; 99:129-136.<br />

10. Mizoue T, Kimura Y, Toyomura K, et a. Calcium dairy<br />

foods, vitamin D, and colorectal cancer risk: the Fukuoka<br />

colorectal cancer study. Cancer Epidemol Biomarkers<br />

Prev 2008; 17:2800-2807.<br />

11. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, et al. Folic acid for<br />

the prevention of colorectal adenomas: a randomized<br />

clinical trial. JAMA 2007; 297:2351-2359.<br />

12. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C<br />

et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in<br />

postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:991-<br />

1004.<br />

13. Flossman E, Rothwell PM. Effect of aspirin on longterm<br />

risk of colorectal cancer: consistent evidence<br />

from randomized and observational studies. Lancet<br />

2007; 369:1603-1613.<br />

14. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al.: A randomized<br />

trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients<br />

with previous colorectal cancer. N Engl J Med<br />

2003; 348:883-890.<br />

15. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al. A randomized<br />

trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl<br />

J Med 2003; 348:891-899.<br />

16. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect<br />

of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial<br />

adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342:1946-<br />

1952.<br />

17. Benamouzig R, Deyra J, Martin A, et al. Daily soluble<br />

aspirin and prevention of colorectal adenoma recurrence:<br />

one-year results of the APACC trial. Gastroenterology<br />

2003; 125:328-336.<br />

18. Gala M, Chung DC. Hereditary colon cancer syndromes.<br />

Semin Oncol. 2011;38:490-499.<br />

19. Gómez García EB, Knoers NV. Gardner’s syndrome<br />

(familial adenomatous polyposis): a cilia-related disorder.<br />

Lancet Oncol. 2009;10:727-735.<br />

20. Lagergren J, Ye W, kbom A. Intestinal cancer after<br />

cholecystectomy: is bile involved in carcinogenesis<br />

Gastroenterology 2001; 121:542-548.<br />

21. Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic<br />

instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology<br />

2008;135:1079-1099.<br />

22. Grady WM. Genomic instability and colon cancer.<br />

Cancer Metast Rev 2004; 23:11-22.<br />

23. Speights VO, Johnson MW, Stoltenberg PH, et al.<br />

Colorectal cancer: current trends in initial clinical<br />

manifestations. South Med J 1991; 84:575-578.

208<br />

Αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, προεγχειρητική σταδιοποίηση<br />

24. Ford AC, Veldhuyzen van Zanten SJ, et al. Diagnostic<br />

utility of alarm features for colorectal cancer: systematic<br />

review and meta-analysis. Gut 2008; 57:1545-1553.<br />

25. Panwalker AP. Unusual infections associated with<br />

colorectal cancer. Rev Infect Dis 1988; 10:347-364.<br />

26. Beahrs OH, Sanfelippo PM. Factors in prognosis of<br />

colon and rectal cancer. Cancer 1971; 28:213-218.<br />

27. Polissar L, Sim D, Francis A. Survival of colorectal<br />

cancer patients in relation to duration of symptoms<br />

and other prognostic factors. Dis Colon Rectum 1981;<br />

24:364-369.<br />

28. Carraro PG, Segala M, Cesana BM, et al. Obstructing<br />

colonic cancer: failure and survival patterns over a<br />

ten-year follow-up after one-stage curative surgery.<br />

Dis Colon Rectum 2001; 44:243-250.<br />

29. Macken E, Moreels T, Vannoote J, et al. Quality assurance<br />

in colonoscopy for colorectal cancer diagnosis.<br />

Eur J Surg Oncol. 2011 ;37:10-15.<br />

30. American Joint Committee on Cancer: AJCC cancer<br />

staging manual: colon and rectum. 6th ed. New York,<br />

Springer-Verlag, 2002. p 113.<br />

31. Niederhuber JE. Colon and rectum cancer. Patterns<br />

of spread and implications for workup. Cancer 1993;<br />

71:4187-4192.<br />

32. McAndrew MR, Saba AK. Efficacy of routine preoperative<br />

computed tomography scans in colon cancer.<br />

Am Surg 1999; 65:205-208.<br />

Πίνακας 1. Κυριότερες γονιδιακές διαταραχές στο καρκίνο παχέος εντέρου<br />

Γονίδιο<br />

Χρωμ<br />

/μα<br />

Βρίσκεται<br />

στο %<br />

των όγκων<br />

33. Jacquet P, Jelinek JS, Steves MA,et al. Evaluation of<br />

computed tomography in patients with peritoneal<br />

carcinomatosis. Cancer 1993; 72:1631-1636.<br />

34. Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of<br />

colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG<br />

PET, and/or FDG PET/CT: A meta-analysis of prospective<br />

studies including patients who have not previously<br />

undergone treatment. Radiology 2010; 257:674-684.<br />

35. Floriani I, Torri V, Rulli E, et al. Performance of imaging<br />

modalities in diagnosis of liver metastases from<br />

colorectal cancer: a systematic review and metaanalysis.<br />

J Magn Reson Imaging. 2010;31:19-31.<br />

36. Nahas CS, Akhurst T, Yeung H, et al. Positron emission<br />

tomography detection of distant metastatic or synchronous<br />

disease in patients with locally advanced<br />

rectal cancer receiving preoperative chemoradiation.<br />

Ann Surg Oncol 2008; 15:704-711.<br />

37. Vikram R, Iyer RB. PET/CT imaging in the diagnosis,<br />

staging, and follow-up of colorectal cancer. Cancer<br />

Imaging. 2008 ;8 S46-51.<br />

38. Van der Schouw YT, Verbeek AL, Wobbes T, et al.<br />

Comparison of four serum tumour markers in the diagnosis<br />

of colorectal carcinoma. Br J Cancer 1992;<br />

66:148-154.<br />

39. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival<br />

rates with the new American Joint Committee<br />

on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst<br />

2004; 96:1420-1425.<br />

Κατηγορία<br />

Λειτουργία<br />

K-ras 12 50 Πρωτο ογκογονίδιο Ενδοκυτταρικά σήματα<br />

APC 5 70 Καταστολή όγκου Μέσω της Β κατενίνης, σύνδεση με άλλα<br />

κύτταρα<br />

DCC 18 70 Καταστολή όγκου Προσκόλληση κυττάρων, απόπτωση<br />

SMAD4 (DPC4, MADH4) 18 Καταστολή όγκου Σήματα μέσω του TGF-β1 αγγειογένεση<br />

TP53 17 75 Καταστολή όγκου Παράγων μεταγραφής, απόπτωση, απάν<br />

τηση κυττάρου στο στρες, διορθωση<br />

DNA<br />

hMSH2 2 [†] DNA mismatch repair MMR<br />

hMLH1 3 [†] DNA mismatch repair MMR<br />

hMSH6 2 [†] DNA mismatch repair MMR<br />

TGF-β1 RII 3 [‡] Καταστολή όγκου Σήματα της οδού TGF-β1 αναστολέας<br />

πολλαπλασιασμού

Χειρουργική θεραπεία πρωοπαθούς εστίας<br />

Γ Ι Στυλιανίδης<br />

Διευθυντής ΕΣΥ, Β’ Χειρουργικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ. 2132045463<br />

E-mai: gfmhs@otenet.gr<br />

SUMMARY<br />

STYLIANIDIS G. Colorectal cancer – Surgical treatment. Surgery is the cornerstone of curative therapy for patients<br />

with localized colon or rectal cancer. Surgery may be used as the sole treatment modality or in combination with<br />

chemotherapy and/or radiation therapy. The primary goal of surgery is complete removal of the tumor along with the<br />

major vascular pedicle feeding the affected colonic segment and the lymphatic drainage basin. En bloc resection of<br />

contiguous structures is indicated if there is attachment or adhesion of the tumor to any organ or structure. The blood<br />

vessels should be divided at their origin in order to obtain a wide resection and maximize the number of lymph nodes<br />

in the specimen. Regional lymphadenectomy provides important information that guides adjuvant treatment. There is<br />

also a direct correlation between the number of lymph nodes evaluated per patient after surgical resection and survival.<br />

Consensus guidelines recommend that at least 12 lymph nodes be assessed for adequate staging. The general surgical<br />

oncology principles for the surgical treatment of patients with rectal cancer include the safe and effective resection of<br />

the cancer with a curative intent, which requires clear distal and circumferential margins and complete total mesorectal<br />

excision. A 2cm distal margin has become acceptable, while a 5cm proximal margin is still recommended. A positive<br />

circumferential margin is an independent predictor of local recurrence and inferior survival, and is the most important<br />

pathologic variable in patients undergoing total mesorectal excision. Preoperative chemoradiotherapy improves local<br />

control and should be considered if the rectal cancer is locally advanced or abdominoperineal resection is required.<br />

Laparoscopic – assisted colectomy has been recently accepted in the treatment of colon cancer. Nosokomiaka Chronika,<br />

74, Supplement Β΄, 209-226, 2012.<br />

Key words: colon cancer, rectal cancer, surgical treatment<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η ριζική χειρουργική εκτομή είναι η μόνη μέθοδος θεραπείας που μπορεί να επιτύχει την ίαση του δυνητικά ιάσιμου<br />

κολοορθικού καρκίνου και αποτελεί τον πυρήνα των σχημάτων συνδυασμένης θεραπείας της νόσου, που<br />

περιλαμβάνουν εκτός από τη χειρουργική, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Υποψήφιοι για να υποβληθούν<br />

σε ριζική χειρουργική θεραπεία είναι ασθενείς με τοπικά αναπτυγμένη νόσο (σταδίου Ι – ΙΙΙ). Η ριζική εκτομή<br />

περιλαμβάνει την en bloc εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας με επαρκές τμήμα μακροσκοπικά υγιούς κόλου εκατέρωθεν<br />

αυτής, των οργάνων που τυχόν διηθούνται κατά συνέχεια ιστού και του μεσοκόλου που περιέχει το<br />

λεμφαγγειακό και λεμφαδενικό δίκτυο του αφαιρεθέντος τμήματος του κόλου. Ο καθαρισμός των επιχώριων<br />

λεμφαδένων έχει θεραπευτική και προγνωστική αξία, δεδομένου ότι ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων<br />

καθορίζει εν πολλοίς την ανάγκη χορήγησης επικουρικής χημειοθεραπείας καθώς και την επιβίωση των ασθενών.<br />

Υπάρχει ομοφωνία, ότι για να αξιολογηθεί η κατάσταση των επιχώριων λεμφαδένων πρέπει να αφαιρεθούν<br />

τουλάχιστον 12 λεμφαδένες. Η χειρουργική αντιμετώπιση του καρκίνου του ορθού αποσκοπεί στη ριζική ογκολογική<br />

εκτομή του όγκου, στη διατήρηση του σφιγκτηριακού μηχανισμού του πρωκτού και στη διασφάλιση της ουρογεννητικής<br />

λειτουργίας στους άνδρες. Προϋποθέσεις επιτυχίας της χειρουργικής είναι η εξασφάλιση 2cm υγιούς

210<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

ορθού περιφερικά του όγκου, υγιών περιμετρικών ορίων εκτομής και η ολική εκτομή του μεσοορθού. Η διήθηση<br />

των περιμετρικών ορίων εκτομής θεωρείται η σημαντικότερη παθολογοανατομική μεταβλητή στην αξιολόγηση της<br />

ολικής εκτομής του μεσοορθού και είναι ανεξάρτητος επιβαρυντικός προγνωστικός παράγοντας τοπικής υποτροπής<br />

και μειωμένης επιβίωσης. Τελευταία υιοθετήθηκαν σχήματα προεγχειρητικής ακτινοχημειοθεραπείας με<br />

τα οποία αυξάνονται οι πιθανότητες ριζικής εκτομής του όγκου με ταυτόχρονη διατήρηση των σφιγκτήρων. Πρόσφατα<br />

υιοθετήθηκε η λαπαροσκοπική κολεκτομή σαν μέθοδος χειρουργικής θεραπείας του καρκίνου του παχέος<br />

εντέρου, ενώ για τον καρκίνο του ορθού συνιστάται η εκτέλεση λαπαροσκοπικών επεμβάσεων μόνο σε κέντρα<br />

υψηλής εξειδίκευσης και στο πλαίσιο ειδικών πρωτοκόλλων. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό<br />

τεύχος Β΄, 209-226, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνος παχέος εντέρου, καρκίνος ορθού, χειρουργική θεραπεία<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού είναι<br />

η τρίτη σε συχνότητα κακοήθεια στον άνδρα μετά<br />

τον καρκίνο του πνεύμονα και του προστάτη και η<br />

δεύτερη στις γυναίκες μετά τον καρκίνο του μαστού<br />

(1). Η ριζική χειρουργική εκτομή παραμένει για περισσότερο<br />

από ένα αιώνα η μόνη μέθοδος θεραπείας<br />

που μπορεί να επιτύχει την ίαση του δυνητικά ιάσιμου<br />

κολοορθικού καρκίνου και αποτελεί τον πυρήνα<br />

των σχημάτων συνδυασμένης θεραπείας, που περιλαμβάνουν<br />

εκτός από τη χειρουργική, χημειοθεραπεία<br />

και ακτινοθεραπεία. Η χειρουργική μπορεί επίσης να<br />

επιτύχει την ίαση της εντοπισμένης και εξαιρέσιμης<br />

μεταστατικής νόσου του ήπατος και των πνευμόνων<br />

και αντιμετωπίσει επιπλοκές όπως η εντερική απόφραξη<br />

και η διάτρηση.<br />

Οι υποψήφιοι για ριζική χειρουργική αντιμετώπιση<br />

ασθενείς επιλέγονται με κριτήρια τη γενική κατάσταση<br />

της υγείας τους και κυρίως τη διασπορά της νόσου.<br />

Σήμερα, πλην εξαιρέσεων, η γενική κατάσταση της<br />

υγείας δεν αποτελεί αντένδειξη για ριζική αντιμετώπιση<br />

του κολοορθικού καρκίνου. Η έκταση της νόσου καθορίζει<br />

τη δυνατότητα εκτέλεσης ριζικής χειρουργικής<br />

εκτομής όσο και λαπαροσκοπικής κολεκτομής εφόσον<br />

διατίθεται η κατάλληλη χειρουργική ομάδα. Η προεγχειρητική<br />

σταδιοποίηση (Πίνακας 1) είναι συνεπώς ιδιαίτερης<br />

σημασίας και αφορά σε: (2)<br />

1. Κλινική και απεικονιστική αξιολόγηση της έκτασης<br />

της πρωτοπαθούς εστίας (αφορά κυρίως τον<br />

καρκίνο του ορθού).<br />

2. Ιστολογικό τύπο και το βαθμό διαφοροποίησης/κακοήθειας.<br />

3. Ύπαρξη ηπατικών και πνευμονικών μεταστάσεων.<br />

4. Ύπαρξη άλλης/ων εστιών καρκινώματος του<br />

παχέος εντέρου (σύγχρονος καρκίνος).<br />

5. Συμμετοχή της ουροφόρου οδού.<br />

Πίνακας 1. Προεγχειρητική αξιολόγηση – σταδιοποίηση:<br />

Συστάσεις Υποεπιτροπής Σταδιοποίησης του Κολοορθικού<br />

καρκίνου της UKCCCR* (1996)<br />

1-5 αφορούν τον καρκίνο του ορθού<br />

1. Δακτυλική εξέταση ορθού και ψηλάφηση του<br />

όγκου με τον ασθενή σε πλήρη συνείδηση. Η εξέταση<br />

εκτελείται υπό νάρκωση μόνο αν η εκτέλεση<br />

της υπό άλλες συνθήκες είναι αδύνατη.<br />

2. Μέτρηση της απόστασης του κατώτερου ορίου<br />

του όγκου από το άνω όριο του πρωκτικού<br />

σωλήνα με τη χρήση άκαμπτου ορθοσκοπίου,<br />

τον ασθενή σε πλήρη συνείδηση και ξαπλωμένο<br />

σε αριστερή πλάγια θέση.<br />

3. Καταγραφή της διασποράς κατά μήκος της<br />

περιφέρειας του ορθού (θέση, τεταρτημόριο/α,<br />

έκταση).<br />

4. Διήθηση των πέριξ ιστών (στερρά πρόσφυση<br />

στους υποκείμενους ιστούς)<br />

α) κινητός: ο όγκος περιορίζεται στο τοίχωμα<br />

β) καθηλωμένος: ο όγκος διηθεί το τοίχωμα του<br />

ορθού και είναι μερικά καθηλωμένος στους<br />

πέριξ ιστούς<br />

γ) ακίνητος: διήθηση των πέριξ ιστών και πλήρης<br />

καθήλωση σε αυτούς<br />

5. Εκτίμηση της τοπικής διασποράς με απεικονιστικές<br />

μεθόδους (CT, MRI, διορθικό υπερηχογράφημα,<br />

ενδοαυλική MRI) όγκων μεγάλου μεγέθους<br />

ή καθηλωμένων. Το διορθικό υπερηχογράφημα<br />

μπορεί να εκτελεσθεί αν είναι πιθανή<br />

η τοπική εκτομή.<br />

6. Βιοψία – ιστολογική εξέταση που πρέπει να διευκρινίζει<br />

α) αν πρόκειται για αδενοκαρκίνωμα ή όχι<br />

β) βαθμός διαφοροποίησης (χαμηλή – μέση –<br />

υψηλή)<br />

7. Έλεγχος για πνευμονικές μεταστάσεις. Α/φια<br />

θώρακος, και επί ενδείξεων CT ή MRI

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 211<br />

8. Έλεγχος ηπατικών μεταστάσεων<br />

α) έλεγχος για ηπατικές μεταστάσεις όλων των<br />

ασθενών με κολο-ορθικό καρκίνο.<br />

β) απεικόνιση του ήπατος με CT ή MRI. Έλεγχος<br />

με υπερηχοτομογράφημα μόνο επί αδυναμίας<br />

εκτέλεσης CT ή MRI<br />

γ) μετά την απεικόνιση, ταξινόμηση των ηπατικών<br />

μεταστάσεων ως<br />

i) εμφανείς ηπατικές μεταστάσεις<br />

ii) αμφίβολες<br />

iii) απουσία ηπατικών μεταστάσεων<br />

δ) προσδιορισμός CEA. Τιμές > 50 ng/mL είναι<br />

ενδεικτικές ηπατικών μεταστάσεων ακόμα και<br />

επί απουσίας απεικονιστικών ευρημάτων<br />

9. Αξιολόγηση εγκατεστημένων ηπατικών μεταστάσεων<br />

α1) αριθμός: μονήρης ή πολλαπλές<br />

α2) μονήρης → εντόπιση → δεξιός ή αριστερός<br />

λοβός, τμήμα του ήπατος<br />

α3) πολλαπλές → ετερόπλευρες → αμφοτερόπλευρες<br />

β) ποσοστό του κατειλημμένου από τις μεταστάσεις<br />

ηπατικού παρεγχύματος<br />

0 0%<br />

1 50%<br />

Επί συμπτωμάτων που αποδίδονται στις ηπατικές<br />

μεταστάσεις, τίθεται ο εκθέτης “Σ” πάνω<br />

από το ποσοστό διήθησης π.χ. 1Σ<br />

10. Αποκλεισμός ύπαρξης σύγχρονης/ων άλλων<br />

εστιών καρκίνου στο παχύ έντερο<br />

• Εξέταση εκλογής: κολοσκόπηση<br />

• Επί τεχνικής δυσκολίας εκτέλεσης της (π.χ.<br />

στένωση του αυλού): βαριούχος υποκλυσμός<br />

διπλής σκιαγραφικής αντίθεσης ή εικονική κολοσκόπηση<br />

(virtual colonoscopy)<br />

• Αν ο προεγχειρητικός έλεγχος για σύγχρονη<br />

εστία καρκινώματος είναι αδύνατος:<br />

(α) διεγχειρητική ψηλάφηση του παχέος εντέρου<br />

ή εκτέλεση διεγχειρητικής κολοσκόπησης,<br />

(και οι δύο μέθοδοι δυνατόν να αποδειχθούν<br />

αναξιόπιστες ή ατελέσφορες)<br />

(β) μετεγχειρητικός έλεγχος με κολοσκόπηση ή<br />

βαριούχο υποκλυσμό εντός έξι (6) μηνών<br />

11. Έλεγχος της ουροφόρου οδού με αξονική τομογραφία<br />

και κατ’ εξαίρεση με ενδοφλέβια ουρογραφία.<br />

* United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer<br />

Research<br />

Υποψήφιοι για να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική<br />

θεραπεία με σκοπό την ίαση είναι ασθενείς με νόσο<br />

που περιορίζεται στο έντερο και τους επιχώριους<br />

λεμφαδένες, ήτοι νόσο σταδίου Ι – ΙΙΙ, κατά την ΤΝΜ<br />

ταξινόμηση του κολοορθικού καρκίνου (Πίνακες 2,3) (3).<br />

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ<br />

Οι ασθενείς με τοπικά αναπτυγμένη νόσο αντιπροσωπεύουν<br />

το 80% των νέων περιπτώσεων καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου. Εφόσον το επιτρέπει η γενική<br />

κατάσταση της υγείας τους, υποβάλλονται σε ερευνητική<br />

λαπαροτομία και ριζική χειρουργική εκτομή της<br />

νόσου, η οποία περιλαμβάνει: (2)<br />

1. Ριζική εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας με<br />

επαρκές τμήμα μακροσκοπικά υγιούς κόλου εκατέρωθεν<br />

αυτής.<br />

2. En bloc εκτομή των διηθημένων κατά συνέχεια<br />

ιστού οργάνων.<br />

3. Απολίνωση και διατομή στην έκφυση τους, των<br />

κύριων αγγειακών αξόνων που αιματώνουν το τμήμα<br />

του παχέος εντέρου που φέρει τον όγκο και το οποίο<br />

πρόκειται να εκταμεί.<br />

4. Εn bloc εκτομή του τμήματος του μεσοκόλου<br />

που περιέχει τη λεκάνη απορροής της λέμφου (λεμφικό<br />

δίκτυο και λεμφαδένες) από το αφαιρεθέν τμήμα του<br />

παχέος εντέρου.<br />

Πίνακας 2. Ταξινόμηση ΤΝΜ καρκίνου παχέος εντέρου και<br />

ορθού (Cancer Staging Manual, Seventh Edition AJCC 2010)<br />

Πρωτοπαθής εστία (Τ)<br />

Τx Δεν μπορεί να εκτιμηθεί η έκταση και η σε βάθος<br />

διήθηση του όγκου<br />

Τ0 Δεν υπάρχει ένδειξη ύπαρξης πρωτοπαθούς<br />

εστίας όγκου<br />

Τis Ο όγκος περιορίζεται στο βλεννογόνο και δυνατό<br />

να εξικνείται μέχρι τη βλεννογόνιο μυϊκή<br />

στιβάδα χωρίς να τη διηθεί<br />

Τ1 Ο όγκος διηθεί και τον υποβλεννογόνιο<br />

Τ2 Ο όγκος διηθεί το μυϊκό χιτώνα<br />

Τ3 Ο όγκος διαπερνά τον μυϊκό χιτώνα και επεκτείνεται<br />

στο περικολικό λίπος (εξωπεριτοναϊκό<br />

τμήμα του παχέος εντέρου, π.χ. μεσοκολικό<br />

χείλος παχέος εντέρου)<br />

Τ4a Ο όγκος διηθεί τον ορογόνο πιθανή μικροσκοπική<br />

διήθηση όμορων δομών ή άλλων τμημάτων<br />

του παχέος εντέρου<br />

T4b Ο όγκος διηθεί ή συμφύεται στερρά με τους<br />

όμορους ιστούς και όργανα

212<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

Λεμφαδένες (Ν)<br />

Νx Δεν μπορεί να εκτιμηθεί η κατάσταση των<br />

λεμφαδένων<br />

N0 Απουσία διήθησης περικολικών λεμφαδένων<br />

N1 Διήθηση 1 – 3 περικολικών λεμφαδένων<br />

N1a Διήθηση 1 λεμφαδένα<br />

N1b Διήθηση 2 – 3 λεμφαδένων<br />

N1c Εστία/ες καρκινικών κυττάρων στον υπορογόνιο,<br />

μεσόκολο ή στο περικολικό λίπος των<br />

εξωπεριτοναϊκών τμημάτων του παχέος εντέρου<br />

και του ορθού<br />

N2 Διήθηση 4 ή περισσότερων λεμφαδένων<br />

N2a Διήθηση 4 – 6 λεμφαδένων<br />

N2b Διήθηση 7 ή περισσότερων λεμφαδένων<br />

Μεταστάσεις (Μ)<br />

Μ0 Απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων<br />

Μ1 Απομακρυσμένες μεταστάσεις<br />

Μ1a Μεταστατική νόσος σε ένα όργανο ή μία περιοχή<br />

(ήπαρ, πνεύμονες, ωοθήκες, διήθηση απομακρυσμένων<br />

λεμφαδένων)<br />

M1b Μεταστατική νόσος σε περισσότερα από ένα<br />

όργανα ή μία περιοχή, ή περιτοναϊκές εμφυτεύσεις<br />

Ως ελάχιστο όριο εκτομής υγιούς κόλου εκατέρωθεν<br />

της βλάβης θεωρούνται τα 5cm (4). Το όριο αυτό<br />

θεωρείται το ελάχιστο αναγκαίο για τη ριζική εκτομή<br />

της πρωτοπαθούς εστίας, την κεντρική απολίνωση<br />

και διατομή των κύριων αγγειακών στελεχών και τον<br />

επαρκή λεμφαδενικό καθαρισμό. Άλλοι συγγραφείς<br />

ανεβάζουν τα όρια εκτομής στα 10cm εκατέρωθεν<br />

της πρωτοπαθούς εστίας προκειμένου να επιτευχθεί<br />

πλήρης λεμφαδενικός καθαρισμός (5).<br />

Εξ ορισμού, στους επιχώριους λεμφαδένες των<br />

διαφόρων τμημάτων του παχέος εντέρου περιλαμβάνονται<br />

οι λεμφαδένες κατά μήκος α) των κύριων<br />

αγγειακών στελεχών, β) των αγγειακών τόξων και<br />

των επιχείλιων αρτηριών που συνδέουν τα κύρια αγγειακά<br />

και γ) του μεσεντερικού χείλους του παχέος<br />

εντέρου (3). Ο καθαρισμός των επιχώριων λεμφαδένων<br />

έχει θεραπευτική και προγνωστική αξία, δεδομένου<br />

ότι ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων<br />

καθορίζει εν πολλοίς την ανάγκη χορήγησης επικουρικής<br />

χημειοθεραπείας καθώς και την επιβίωση των<br />

ασθενών (6). Υπάρχει ομοφωνία, ότι για να αξιολογηθεί<br />

η κατάσταση των επιχώριων λεμφαδένων πρέπει<br />

να αφαιρεθούν τουλάχιστον 12 λεμφαδένες (7-9). Εάν<br />

αφαιρεθούν λιγότεροι, η American Society of Clinical<br />

Oncology (ASCO), ενθαρρύνει τη χορήγηση επικουρικής<br />

χημειοθεραπείας (10).<br />

Πίνακας 3. Ανατομική σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ<br />

Σταδιοποίηση ΤΝΜ<br />

Στάδιο Τ Ν Μ<br />

0 Tis N0 M0<br />

Ι T1 N0 M0<br />

T2 N0 M0<br />

ΙΙΑ T3 N0 M0<br />

ΙΙΒ T4a N0 M0<br />

ΙΙC T4b N0 M0<br />

IIIA T1 – T2 N1/N1c M0<br />

T1 N2a M0<br />

IIIB T3 – T4a N1/N1c M0<br />

T2 – T3 N2a M0<br />

T1 – T2 N2b M0<br />

IIIC T4a N2a M0<br />

T3 – T4a N2b M0<br />

T4b N1 – N2 M0<br />

IVA Κάθε Τ Κάθε Ν Μ1a<br />

IVB Κάθε Τ Κάθε Ν Μ1b<br />

Οι προσπάθειες να αξιοποιηθεί ο φρουρός λεμφαδένας<br />

δεν απέδωσαν τα αναμενόμενα. Η σημασία<br />

της βιοψίας του φρουρού λεμφαδένα στον κολοορθικό<br />

καρκίνο δεν είναι ξεκάθαρη και δεν μπορεί επί<br />

του παρόντος να υποκαταστήσει τον καθαρισμό των<br />

επιχώριων λεμφαδένων. Πρόσφατη μετανάλυση που<br />

περιέλαβε 52 μελέτες με 3767 ασθενείς, διαπίστωσε<br />

ότι η ευαισθησία της μεθόδου στον προσδιορισμό της<br />

κατάστασης των επιχώριων λεμφαδένων ανέρχεται<br />

μόλις στο 76% (11). Σε επιμέρους ανάλυση των αποτελεσμάτων<br />

8 μελετών, στις οποίες τηρήθηκαν αυστηρά<br />

μεθοδολογικά κριτήρια, η ευαισθησία της μεθόδου<br />

ανήλθε σε 90% στον καρκίνο του παχέος εντέρου και<br />

82% στον καρκίνο του ορθού. Ειδικά στον τοπικά προχωρημένο<br />

καρκίνο του ορθού (Τ3/4), η προεγχειρητική<br />

ακτινοχημειοθεραπεία μειώνει ακόμα περισσότερο την<br />

ευαισθησία και την ακρίβεια της μεθόδου (12). Η εξέταση<br />

του φρουρού λεμφαδένα με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές<br />

ή/και μοριακές τεχνικές όπως η PCR ανιχνεύει λανθάνουσες<br />

μικρομεταστάσεις στο 11% - 29% των ασθενών<br />

οι οποίοι έχουν αρνητικούς λεμφαδένες με την κλασσική<br />

χρώση αιματοξυλίνης – ηωσίνης (13-15). Η σημασία

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 213<br />

των μικρομεταστάσεων στους επιχώριους λεμφαδένες<br />

δεν είναι γνωστή. Ενδεχομένως να σημαίνει αναβάθμιση<br />

του σταδίου της νόσου, γι’ αυτό ορισμένοι συγγραφείς<br />

συνιστούν να αξιολογείται στην επιλογή ασθενών<br />

σταδίου ΙΙ για επικουρική χημειοθεραπεία (14). Στην τελευταία<br />

τροποποίηση από την AJCC της ΤΝΜ σταδιοποίησης,<br />

η ύπαρξη μικρομεταστάσεων ή μεμονωμένων<br />

καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες ταξινομείται<br />

ως Ν0 με την ένδειξη (i+, Isolated Tumor Cells, ITC), ανεξάρτητα<br />

από την μέθοδο ανίχνευσης αυτών (16).<br />

Αν και η τμηματική ή περιορισμένη κολεκτομή δυνατόν<br />

να ελέγξει την τοπική νόσο και να επιτύχει επαρκή<br />

λεμφαδενικό καθαρισμό, έχει επικρατήσει ανάλογα<br />

με την εντόπιση του όγκου η εκτέλεση τυπικών κολεκτομών<br />

(2,16).<br />

Δεξιά ημικολεκτομή (Εικόνα 1)<br />

Με δεξιά ημικολεκτομή αντιμετωπίζονται όγκοι του<br />

τυφλού, ανιόντος και ορισμένοι όγκοι της δεξιάς κολικής<br />

καμπής. Στην τυπική δεξιά ημικολεκτομή διαιρούνται<br />

η ειλεοκολική, η δεξιά κολική και ο δεξιός κλάδος<br />

της μέσης κολικής αρτηρίας. Προσοχή απαιτείται στην<br />

αναγνώριση του δεξιού ουρητήρα, των δεξιών ωοθηκικών<br />

ή σπερματικών αγγείων και του δωδεκαδακτύλου.<br />

Εικόνα 1. Δεξιά ημικολεκτομή<br />

Εκτεταμένη δεξιά ημικολεκτομή (Εικόνα 2)<br />

Η επέμβαση εκτελείται για όγκους του εγκαρσίου<br />

κόλου, κυρίως του δεξιού και του μέσου τμήματος αυτού.<br />

Στην εκτεταμένη δεξιά ημικολεκτομή απολινώνονται<br />

και διαιρούνται τα ειλεοκολικά, τα δεξιά κολικά<br />

και τα μέσα κολικά αγγεία. Προσοχή απαιτείται για<br />

την διαφύλαξη του δωδεκαδακτύλου και του παγκρέατος.<br />

Εγκαρσιεκτομή (Εικόνα 3)<br />

Εφαρμόζεται σε όγκους του μεσαίου τμήματος του<br />

εγκαρσίου κόλου, εφόσον επιτυγχάνονται ασφαλή<br />

όρια εκτομής και επιτυγχάνεται επαρκής λεμφαδενικός<br />

καθαρισμός. Στην εγκαρσιεκτομή απολινώνονται<br />

στην έκφυση τους τα μέσα κολικά αγγεία και το<br />

εγκάρσιο κόλον εκτέμνεται μαζί με το εγκάρσιο μεσόκολο.<br />

Συνήθως απαιτείται κινητοποίηση της δεξιάς<br />

και αριστεράς κολικής καμπής ώστε η αποκατάσταση<br />

της συνέχειας του πεπτικού σωλήνα να πραγματοποιείται<br />

χωρίς να ασκείται τάση επί της κολοκολικής<br />

αναστόμωσης. Προσοχή απαιτείται για την διαφύλαξη<br />

του δωδεκαδακτύλου, του παγκρέατος και του<br />

σπληνός κατά την κινητοποίηση της αριστερής κολικής<br />

καμπής.<br />

Εικόνα 2. Εκτεταμένη δεξιά ημικολεκτομή (Από Khatri<br />

VP: Colon resection. In: Operative surgery manual, Khatri<br />

VP, Asensio JA ed. Saunders Co, USA, 2003)<br />

(Από Khatri VP: Colon resection. In: Operative surgery<br />

manual, Khatri VP, Asensio JA ed. Saunders Co, USA, 2003)

214<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

Εικόνα 3. Εγκαρσιεκτομή (Από Khatri VP: Colon resection.<br />

In: Operative surgery manual, Khatri VP, Asensio JA ed.<br />

Saunders Co, USA, 2003)<br />

στην αναγνώριση του αριστερού ουρητήρα, των αριστερών<br />

ωοθηκικών ή σπερματικών αγγείων.<br />

Εικόνα 4. Αριστερή κολεκτομή (Από Khatri VP: Colon<br />

resection. In: Operative surgery manual, Khatri VP, Asensio<br />

JA ed. Saunders Co, USA, 2003)<br />

Αριστερή ημικολεκτομή (Εικόνα 4)<br />

Η επέμβαση πραγματοποιείται για την αντιμετώπιση<br />

όγκων του περιφερικού (αριστερού) τμήματος<br />

του εγκαρσίου κόλου, της αριστερής κολικής καμπής,<br />

του κατιόντος κόλου και σε επιλεγμένους όγκους του<br />

κεντρικού σιγμοειδούς. Απολινώνονται ο αριστερός<br />

κλάδος των μέσων κολικών αγγείων, τα αριστερά κολικά<br />

και τα κάτω μεσεντέρια αγγεία στην έκφυσή τους.<br />

Στην τυπική αριστερή κολεκτομή, εκτέμνεται η αριστερή<br />

κολική καμπή, το κατιόν, το σιγμοειδές και το άνω τριτημόριο<br />

του ορθού αμέσως κάτω από τα άνω αιμορροϊδικά<br />

αγγεία. Αν ο όγκος εντοπίζεται στην αριστερή<br />

κολική καμπή, η αριστερή ημικολεκτομή είναι δυνατό να<br />

υποκατασταθεί από τμηματική ή περιορισμένη αριστερή<br />

κολεκτομή που περιλαμβάνει το αριστερό τμήμα του<br />

εγκαρσίου κόλου, την αριστερή κολική καμπή, το κατιόν<br />

και ίσως το κεντρικό τμήμα του σιγμοειδούς εφόσον τα<br />

όρια εκτομής είναι ασφαλή και επιτυγχάνεται επαρκής<br />

λεμφαδενικός καθαρισμός. (Εικόνα 5)<br />

Σιγμοειδεκτομή (Εικόνα 6)<br />

Αφορά όγκους του σιγμοειδούς. Απολινώνονται τα<br />

σιγμοειδικά αγγεία στην έκφυσή τους ή προτιμότερο<br />

η κάτω μεσεντέριος αρτηρία αμέσως μετά την έκφυση<br />

της αριστερής κολικής αρτηρίας. Η εκτομή, όπως και<br />

στην αριστερή κολεκτομή εκτείνεται περιφερικά μέχρι<br />

το άνω τριτημόριο του ορθού κάτωθεν της έκφυσης<br />

των άνω αιμορροϊδικών αγγείων. Προσοχή απαιτείται<br />

Εικόνα 5. Τμηματική αριστερή κολεκτομή (Από Khatri<br />

VP: Colon resection. In: Operative surgery manual, Khatri<br />

VP, Asensio JA ed. Saunders Co, USA, 2003)

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 215<br />

Εικόνα 6. Σιγμοειδεκτομή (Από Khatri VP: Colon resection.<br />

In: Operative surgery manual, Khatri VP, Asensio JA ed.<br />

Saunders Co, USA, 2003)<br />

Υφολική και ολική κολεκτομή (Εικόνα 7)<br />

Η υφολική και ή ολική κολεκτομή ενδείκνυνται σε<br />

ασθενείς με:<br />

• σύγχρονο καρκίνο στο δεξιό και το αριστερό<br />

κόλον. Η συχνότητα ύπαρξης σύγχρονου καρκίνου<br />

κυμαίνεται μεταξύ 3% - 9% (2,17).<br />

• κληρονομικό μη πολυποειδή καρκίνο του παχέος<br />

εντέρου (hereditary nonpolyposis colorectal<br />

cancer (HNPCC).<br />

• πολλαπλή μη οικογενή πολυποδίαση του παχέος<br />

εντέρου<br />

• αποφρακτικό καρκίνο του σιγμοειδούς<br />

• καρκίνο επί οικογενούς πολυποδίασης<br />

• καρκίνο επί ελκώδους κολίτιδας<br />

Τοπικά εκτεταμένοι όγκοι (Τ4), οι οποίοι διηθούν<br />

γειτονικά όργανα ή προσφύονται σε αυτά με φλεγμονώδεις<br />

συμφύσεις, αντιμετωπίζονται με en bloc εκτομή<br />

του όγκου και των διηθημένων κατά συνέχεια ιστού<br />

οργάνων επί μακροσκοπικά υγιών ορίων, εφόσον αυτό<br />

είναι δυνατό (4,8,9). Η προσπάθεια αποκόλλησης του<br />

όγκου από όργανα στα οποία προσφύεται πρέπει<br />

να αποφεύγεται, γιατί σε 40% των περιπτώσεων οι<br />

συμφύσεις μεταξύ του όγκου και των οργάνων αυτών<br />

είναι ήδη διηθημένες από καρκίνο (18,19). Οι επεμβάσεις<br />

αυτές, αν και έχουν υψηλότερη μετεγχειρητική νοσηρότητα<br />

και θνητότητα από τις τυπικές κολεκτομές, επιτυγχάνουν<br />

τον επαρκή έλεγχο της τοπικής νόσου και<br />

βελτιώνουν την συνολική επιβίωση, η οποία σε ορισμένες<br />

σειρές είναι συγκρίσιμη με την επιβίωση ασθενών με<br />

μικρότερους όγκους (Τ2/3) που δεν διηθούν τους πέριξ<br />

ιστούς και οι οποίοι αντιμετωπίζονται ριζικά με τυπική<br />

κολεκτομή (20-22). Η δυνατότητα και η αναγκαιότητα<br />

ριζικής χειρουργικής αντιμετώπισης των ασθενών με<br />

τοπικά εκτεταμένο όγκο του παχέος εντέρου υποεκτιμώνται<br />

αφού μόλις το ένα τρίτο των ασθενών αυτών<br />

υποβάλλονται σε ριζική χειρουργική εκτομή (21).<br />

Εικόνα 7. Υφολική κολεκτομή (Από Khatri VP: Colon<br />

resection. In: Operative surgery manual, Khatri VP, Asensio<br />

JA ed. Saunders Co, USA, 2003)<br />

Λαπαροσκοπική κολεκτομή<br />

Η λαπαροσκοπική κολεκτομή αν και περιγράφηκε<br />

από το 1991 (23), δεν έτυχε μέχρι πρόσφατα ευρείας<br />

αποδοχής λόγω των αμφιβολιών που διατυπώθηκαν<br />

ως προς τον επαρκή έλεγχο της τοπικής – περιοχικής<br />

νόσου και του δυνητικού κινδύνου εμφύτευσης καρκινικών<br />

κυττάρων στα αντιστόμια των trocars (24,25). Τα<br />

τελευταία χρόνια δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα έξι<br />

τυχαιοποιημένων προοπτικών συγκριτικών μελετών<br />

και τριών μεταναλύσεων. Συνοπτικά τα συμπεράσματα<br />

των μελετών αυτών ήταν τα ακόλουθα:

216<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

• Ο εγχειρητικός χρόνος είναι μεγαλύτερος στη<br />

λαπαροσκοπική κολεκτομή (26-28)<br />

• Υπάρχει υψηλό ποσοστό (11% – 21%) μετατροπής<br />

της λαπαροσκοπικής σε ανοικτή κολεκτομή<br />

(26-28)<br />

• Η ένταση του μετεγχειρητικού πόνου και η χρήση<br />

αναλγητικών είναι χαμηλότερη στη λαπαροσκοπική<br />

κολεκτομή (26)<br />

• Η κινητοποίηση του ασθενούς είναι ταχύτερη<br />

και ο χρόνος νοσηλείας μικρότερος (26,27)<br />

• Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά ως προς τη μετεγχειρητική<br />

νοσηρότητα και θνητότητα (26-29)<br />

• Δεν διαπιστώθηκε διαφορά ως προς την συνολική<br />

και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (30-32)<br />

• Η εμφάνιση υποτροπής στην χειρουργική τομή<br />

και στα αντιστόμια των trocars είναι σπάνια<br />

(40%) από καρκίνο (18,19).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 217<br />

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΡΘΟΥ<br />

Ο χειρουργός έχει τρεις επιλογές για να αντιμετωπίσει<br />

τον καρκίνο του ορθού: (α) την τοπική εκτομή<br />

του όγκου (β) την κοιλιοπερινεϊκή εκτομή (ΚΠΕ) του<br />

ορθού, και (γ) τη χαμηλή πρόσθια εκτομή (ΧΠΕ) του<br />

ορθού με τις τεχνικές διατήρησης του σφιγκτήρων του<br />

πρωκτού. Η εγχειρητική τακτική επιλέγεται με κριτήρια<br />

το μέγεθος, την εντόπιση και το βάθος διήθησης του<br />

όγκου, την κατάσταση των επιχώριων (περιορθικών<br />

και προϊερών) λεμφαδένων και την παρουσία ή μη μεταστάσεων.<br />

Τοπική εκτομή<br />

Υποψήφιοι για δυνητικά θεραπευτική τοπική εκτομή<br />

του όγκου είναι ασθενείς που πληρούν τα ακόλουθα<br />

κριτήρια (42):<br />

• Μέγεθος όγκου ≤ 4cm<br />

• Εντόπιση του όγκου ≤ 8 cm από το δακτύλιο<br />

• Όγκος μέσης ή υψηλής διαφοροποίησης<br />

• Κινητός και μη εξελκωμένος όγκος<br />

• Απουσία υποψίας διήθησης περιορθικών ή<br />

προϊερών λεμφαδένων (έλεγχος με CT, MRI ή<br />

διορθικό υπερηχογράφημα)<br />

• Ο όγκος να καλύπτει λιγότερο από το ένα τρίτο<br />

(1/3) της περιφέρειας του ορθού<br />

• Στάδιο όγκου ≤T2 (Πίνακας 1)<br />

Η τοπική εκτομή αποτελεί επίσης εναλλακτική λύση<br />

σε ασθενείς με α) σοβαρές συνοδούς νόσους οι οποίες<br />

καθιστούν απαγορευτική μια μείζονα ενδοκοιλιακή<br />

επέμβαση, β) συμπτωματική τοπική νόσο, όπως αιμορραγούν<br />

ή αποφρακτικό καρκίνωμα και εκτεταμένη<br />

μεταστατική νόσο με μικρό προσδόκιμο ζωής και γ) με<br />

όγκους του τελικού άκρου του ορθού, οι οποίοι δεν<br />

συμβιβάζονται με ΚΠΕ και μόνιμη κολοστομία.<br />

Το επιθυμητό αποτέλεσμα της τοπικής εκτομής είναι<br />

(42):<br />

1. πλήρης εκτομή του όγκου μέχρι και το περιορθικό<br />

λίπος με τη χρήση διαθερμίας<br />

2. τουλάχιστον 1cm περιμετρικά υγιή όρια εκτομής<br />

3. ελεύθερα κακοήθειας τα εν τω βάθει όρια<br />

4. πλήρης αποκατάσταση του τοιχώματος του<br />

ορθού.<br />

Αν τα όρια εκτομής είναι διηθημένα, επιβάλλεται<br />

συμπληρωματική εκτομή ή ριζικότερη επέμβαση όπως<br />

ΧΠΕ ή ΚΠΕ. Η τοπική εκτομή μπορεί να πραγματοποιηθεί<br />

διαπρωκτικά, με διασφιγκτηριακή προσπέλαση<br />

(τεχνική York-Mason) και με οπίσθια προσπέλαση<br />

κατά Kraske. Εναλλακτικά μπορεί να εφαρμοσθεί η διαπρωκτική<br />

ενδοσκοπική μικροχειρουργική τεχνική με<br />

την οποία μπορεί να αφαιρεθούν όγκοι μέχρι και 18cm<br />

από τον πρωκτό (43,44). Η μέθοδος λόγω τεχνικών<br />

δυσκολιών και του υψηλού κόστους δεν έτυχε ευρείας<br />

αποδοχής.<br />

Καταλληλότεροι για να αντιμετωπισθούν με τοπική<br />

εκτομή είναι επιφανειακά αναπτυσσόμενοι όγκοι<br />

(Τ1, Ν0) (45-46). Αντίθετα απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή<br />

και σκεπτικισμός για την τοπική εκτομή Τ2 όγκων,<br />

λόγω του υψηλού ποσοστού τοπικής υποτροπής, που<br />

ξεπερνά το 20% (47-49). Αυτό είναι αποτέλεσμα της<br />

αδυναμίας αφ’ ενός πλήρους εκτομής της πρωτοπαθούς<br />

εστίας και αφ’ ετέρου εκτομής και ιστολογικής<br />

εξέτασης των περιοχικών λεμφαδένων. Διηθημένοι<br />

περιορθικοί λεμφαδένες βρίσκονται στο 5% - 12% των<br />

Τ1 όγκων, σε 10% - 35% των Τ2 και μέχρι 70% των Τ3<br />

όγκων (50,51). Επίσης η συχνότητα διηθημένων λεμφαδένων<br />

είναι μεγαλύτερη όσο πιο περιφερικά εντοπίζεται<br />

ο όγκος και ανέρχεται σε 34%, 11% και 8% για<br />

όγκους του κάτω, μέσου και άνω τριτημορίου του ορθού<br />

αντίστοιχα (42). Η τοπική εκτομή μικρών Τ1 όγκων<br />

σε συνδυασμό με επικουρική χημειοακτινοθεραπεία<br />

επιτυγχάνει 5ετή έλεγχο της τοπικής νόσου σε ποσοστό<br />

82% - 97% και ελεύθερη υποτροπής επιβίωση στο<br />

90% των ασθενών (52-54). Ασθενείς με Τ2 όγκους που<br />

υποβάλλονται σε τοπική εκτομή και επικουρική χημειοακτινοθεραπεία<br />

εμφανίζουν υψηλό ποσοστό αποτυχίας<br />

ελέγχου της νόσου (20% - 30%), τόσο με τη μορφή<br />

της τοπικής υποτροπής όσο και των απομακρυσμένων<br />

μεταστάσεων. Ριζική χειρουργική επέμβαση είναι<br />

δυνατή μόνο στο 50% των ασθενών που προσέρχονται<br />

με υποτροπή της νόσου μετά από τοπική εκτομή,<br />

ενώ μακράς διάρκειας ελεύθερη νόσου επιβίωση επιτυγχάνεται<br />

στο 22% - 59% (49,55,56).<br />

Κοιλιοπερινεϊκή εκτομή του ορθού (ΚΠΕ)<br />

Η κοιλιπερινεϊκή εκτομή του ορθού υπήρξε κατά το<br />

παρελθόν η επέμβαση εκλογής για καρκίνο του περιφερικού<br />

τμήματος του ορθού. Τα τελευταία χρόνια<br />

παρατηρείται υποχώρηση της συχνότητας εκτέλεσης<br />

της ΚΠΕ και αντίστοιχη αύξηση των επεμβάσεων διατήρησης<br />

του σφιγκτηριακού μηχανισμού του πρωκτού,<br />

όπως η ΧΠΕ και η τοπική εκτομή του όγκου (57,58), για<br />

τις οποίες η ΚΠΕ παραμένει το μέτρο σύγκρισης τόσο<br />

για τα άμεσα περιεγχειρητικά, όσο κυρίως για τα<br />

απώτερα ογκολογικά αποτελέσματα και την ποιότητα<br />

ζωής. Τα απώτερα ογκολογικά αποτελέσματα της<br />

ΧΠΕ είναι εφάμιλλα των αντίστοιχων της ΚΠΕ (59,60),

218<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

η οποία εμφανίζει υψηλότερη σχετιζόμενη με τη μέθοδο<br />

μετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα (61,62)<br />

και σχετίζεται με κατώτερη ποιότητα ζωής λόγω των<br />

αλλαγών στην εμφάνιση και λειτουργία του σώματος<br />

και της συνοδού κατάθλιψης που αυτές προκαλούν, η<br />

οποία όμως δεν έχει πλήρως επιβεβαιωθεί (63-65).<br />

Η ΚΠΕ έχει δύο χρόνους, τον κοιλιακό και τον περινεϊκό<br />

χρόνο. Κατά τον κοιλιακό χρόνο παρασκευάζεται<br />

το ορθό μέχρι το επίπεδο του πυελικού εδάφους.<br />

Στον περινεϊκό χρόνο παρασκευάζεται ο πρωκτικός<br />

σωλήνας και το τελικό άκρο του ορθού. Το παχύ έντερο<br />

διατέμνεται στο ύψος του σιγμοειδούς και το παρασκεύασμα,<br />

περιφερικό σιγμοειδές, ορθό και πρωκτικός<br />

σωλήνας αφαιρούνται δια του περινεϊκού τραύματος.<br />

Το άκρο του κεντρικού τμήματος του παχέος<br />

εντέρου εκστομώνεται ως τελική μόνιμη κολοστομία. Η<br />

σωστή εγχειρητική τεχνική είναι εξαιρετικά σημαντική<br />

για την επίτευξη ριζικής ογκολογικής εκτομής. Ιδιαίτερη<br />

προσοχή απαιτείται για την ολική εκτομή του<br />

μεσοορθού και την επί των ορθών ανατομικά ορίων<br />

περινεϊκή εκτομή του ορθοπρωκτικού σωλήνα. Το μεσοορθό<br />

είναι το μεσεντέριο του ορθού. Προκειμένου να<br />

επιτευχθεί ριζική εκτομή όγκων του μέσου αλλά και<br />

του περιφερικού τριτημορίου του ορθού απαιτείται η<br />

ολική εκτομή του μεσοορθού. Φυσιολογικό ανατομικό<br />

όριο μεταξύ του μεσοορθού και του ιερού οστού είναι<br />

η ανάγγειος περιτονία του Waldayer κατά μήκος<br />

της οποίας πραγματοποιείται η οξεία αποκόλληση για<br />

την ολική εκτομή του μεσοορθού. Ιδιαίτερη προσοχή<br />

απαιτείται κατά το χρόνο αυτό, για τη διαφύλαξη του<br />

προϊερού φλεβικού πλέγματος. Ο τραυματισμός του<br />

πλέγματος αυτού μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρο<br />

αιμορραγία. Το πεπαχυσμένο περιφερικό τμήμα της<br />

περιτονίας του Waldayer πρέπει να διαταμεί ώστε να<br />

παρασκευασθεί στο σωστό ανατομικό όριο το οπίσθιο<br />

τμήμα του κάτω τριτημορίου του ορθού. Το λίπος του<br />

μεσοορθού είναι πολύ λεπτό στα τελευταία 5cm του<br />

ορθού, με αποτέλεσμα αν δεν παρασκευασθεί σωστά,<br />

να παρατηρείται υψηλό ποσοστό διηθημένων περιμετρικών<br />

ορίων εκτομής (42). Όπως διαπιστώθηκε από<br />

την ανάλυση των παθολογοανατομικών ευρημάτων<br />

της πολυκεντρικής μελέτης της Δανίας για την ολική<br />

εκτομή του μεσοορθού (66), οι ασθενείς που υποβλήθηκαν<br />

σε ΚΠΕ συγκρινόμενοι με τους υποβληθέντες σε<br />

ΧΠΕ, είχαν υψηλότερο ποσοστό διηθημένων περιμετρικών<br />

ορίων (30% έναντι 11%), διάτρησης του ορθού κατά<br />

την παρασκευή (14% έναντι 2,5%) καθώς και τοπικής<br />

υποτροπής και χαμηλότερο ποσοστό πενταετούς επιβίωσης<br />

(39% έναντι 58%). Τα ευρήματα αυτά αποδόθηκαν<br />

στο γεγονός, ότι στο 1/3 των ασθενών που<br />

υποβλήθηκαν σε ΚΠΕ, τα όρια της περινεϊκής εκτομής<br />

δεν περιέκλειαν τους σφιγκτήρες αλλά ούτε ολόκληρο<br />

το ορθό. Επίσης τα περιμετρικά όρια ήταν διηθημένα<br />

στο 26,5% των ασθενών με καρκίνο στο περιφερικό<br />

τμήμα του ορθού έναντι 12,6% για όγκους κεντρικότερης<br />

εντόπισης, ανεξάρτητα της επέμβασης στην οποία<br />

υποβλήθηκαν (66).<br />

Η ΚΠΕ του ορθού συνεπάγεται την πλήρη κατάργηση<br />

του σφιγκτηριακού μηχανισμού πρωκτού και τη<br />

μόνιμη εκτροπή των κοπράνων, με αποτέλεσμα την<br />

υποβάθμιση της ποιότητας ζωής. Τούτο οδήγησε στην<br />

ανάπτυξη επεμβάσεων και εγχειρητικών τεχνικών,<br />

όπως η χαμηλή πρόσθια εκτομή (ΧΠΕ) του ορθού και η<br />

κολοπρωκτική αναστόμωση με ή χωρίς θύλακο J, με τις<br />

οποίες επιτυγχάνεται η ριζική ογκολογική εκτομή του<br />

όγκου με διατήρηση του σφιγκτηριακού μηχανισμού<br />

του πρωκτού και της φυσιολογικής οδού αφόδευσης.<br />

Χαμηλή πρόσθια εκτομή (ΧΠΕ)<br />

Η ΧΠΕ εφαρμόσθηκε αρχικά για όγκους του άνω<br />

τριτημορίου και σταδιακά επεκτάθηκε στην χειρουργική<br />

θεραπεία όγκων του μέσου τριτημορίου και σε επιλεγμένους<br />

όγκους του περιφερικού τριτημορίου του<br />

ορθού (51). Προϋποθέσεις εφαρμογής της ΧΠΕ είναι:<br />

• λειτουργική επάρκεια του σφιγκτηριακού μηχανισμού<br />

• απουσία διήθησης των σφιγκτήρων από τον<br />

όγκο<br />

• δυνατότητα διασφάλισης επαρκούς υγιούς ορίου<br />

περιφερικά του όγκου<br />

• κατάλληλη σωματοδομή του ασθενούς<br />

Στην τυπική ΧΠΕ παρασκευάζεται και εκτέμνεται<br />

το κεντρικό τμήμα του ορθού αφού απολινωθούν τα<br />

άνω και μέσα αιμορροϊδικά αγγεία. Η συνέχεια του<br />

πεπτικού σωλήνα επιτυγχάνεται με την κατασκευή<br />

κολοορθικής αναστόμωσης κάτω από την ανάκαμψη<br />

του περιτοναίου. Στην εκτεταμένη ή πολύ χαμηλή πρόσθια<br />

εκτομή κινητοποιείται το ορθό μέχρι το πυελικό<br />

έδαφος με διατομή των πλάγιων συνδέσμων, οπίσθια<br />

κινητοποίηση κατά μήκος της προϊερής περιτονίας και<br />

διατομή της περιτονίας του Waldayer, ώστε να απελευθερωθεί<br />

το ορθό μέχρι το άκρο του κόκκυγα και<br />

πρόσθια αποκόλληση κατά μήκος του πλάνου μεταξύ<br />

πρόσθιου τοιχώματος του ορθού και του κόλπου στις<br />

γυναίκες ή του προστάτη στους άνδρες (περιτονία του<br />

Denonvillier), η οποία συνεχίζεται μέχρι και κάτω από<br />

το περιφερικό άκρο του προστάτη. Η συνέχεια του<br />

πεπτικού σωλήνα αποκαθίσταται με την κατασκευή,<br />

με αυτόματα συρραπτικά μηχανήματα, μιας πολύ χα-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 219<br />

μηλής κολοορθικής αναστόμωσης, περίπου 2 – 4cm<br />

από το άνω όριο του πρωκτικό σωλήνα. Η επέμβαση<br />

ολοκληρώνεται με την δημιουργία μιας προσωρινής<br />

πλάγιας ειλεοστομίας η οποία μειώνει το ποσοστό<br />

των κλινικά σημαντικών διαφυγών (67,68).<br />

Σε ασθενείς με πολύ περιφερικούς όγκους, είναι<br />

πιθανόν να μην είναι τεχνικά εφικτό να επιτευχθεί ριζική<br />

ογκολογική εκτομή και ασφαλής κολοορθική αναστόμωση<br />

με ΧΠΕ ή η εκτεταμένη ΧΠΕ. Στις περιπτώσεις<br />

αυτές, εναλλακτική της ΚΠΕ που ήταν μέχρι πρότινος<br />

η μόνη επιλογή, μπορεί να εφαρμοσθεί η εκτεταμένη<br />

ΧΠΕ με διασφιγκτηριακή εκτομή του πρωκτικού σωλήνα<br />

(Εικόνα 8) και κολοπρωκτική αναστόμωση. Κατά<br />

την επέμβαση πραγματοποιείται πλήρης κινητοποίηση<br />

του ορθού μέχρι το πυελικό έδαφος όπως στην εκτεταμένη<br />

ΧΠΕ. Εφόσον επιτυγχάνεται ελάχιστο ασφαλές<br />

όριο εκτομής περιφερικά του όγκου, ακολουθεί<br />

παρασκευή και αποκόλληση του έσω σφιγκτήρα του<br />

πρωκτού, ενώ διατηρούνται ο έξω σφιγκτήρας και ο<br />

ανελκτήρας. Η επέμβαση ολοκληρώνεται με την κατασκευή<br />

κολοπρωκτικής αναστόμωσης και προσωρινής<br />

πλάγιας ειλεοστομίας.<br />

Εικόνα 8. Διασφιγκτηριακή εκτομή για καρκίνο του περιφερικού<br />

ορθού. PR: ηβοορθικός μυς, IS: έσω σφιγκτήρας,<br />

ES: έξω σφιγκτήρας (Τροποποιημένο από Bretagnol<br />

F, Rullier E, Laurent C, et al: Comparison of Fuctional results<br />

and quality of life, between intersphincteric resections and<br />

conventional coloanal anastomosis for low rectal cancer.<br />

Dis Colon Rectum 2004, 86: 832 - 838<br />

ορθού, προτάθηκε η δημιουργία ενός θυλάκου σχήματος<br />

J μήκους περίπου 8cm (Εικόνα 9) ή η επιμήκης<br />

διατομή του παχέος εντέρου σε μήκος 7 - 10cm πριν<br />

την κολοορθική ή την κολοπρωκτική αναστόμωση και<br />

η συρραφή του εγκαρσίως ως κολοπλαστική (Εικόνα<br />

10). Τα λειτουργικά αποτελέσματα της αναστόμωσης<br />

με θύλακο J υπερτερούν των αντίστοιχων της απλής<br />

ευθείας κολοπρωκτικής ή κλολοορθικής αναστόμωσης<br />

κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο, ενώ δεν φαίνεται<br />

να υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων<br />

σε απώτερο χρόνο (69-72). Η κολοπλαστική αποτελεί<br />

εναλλακτική λύση, όταν λόγω τεχνικών δυσκολιών<br />

(στενή πύελος, βραχύ μεσόκολο) δεν είναι δυνατή η<br />

αναστόμωση με θύλακο J. Τα λειτουργικά αποτελέσματα<br />

της κολοπλαστικής πλησιάζουν τα αντίστοιχα<br />

του θυλάκου J, ενώ είναι ευκολότερη η κατασκευή του<br />

(73-77). Σε δύο τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες,<br />

από τις οποίες η μία με μεγάλο αριθμό ασθενών διαπιστώθηκε<br />

σημαντικά υψηλότερη συχνότητα διαφυγών,<br />

ενώ τα λειτουργικά αποτελέσματα δεν διέφεραν<br />

από τα αντίστοιχα της ευθείας κολοπρωκτικής αναστόμωσης<br />

(78,79).<br />

Τα απώτερα ογκολογικά αποτελέσματα της ΧΠΕ<br />

και των επεμβάσεων διατήρησης των σφιγκτήρων είναι<br />

όμοια ή καλύτερα με τα αντίστοιχα της ΚΠΕ. Τοπική<br />

υποτροπή παρατηρείται σε 8% - 13% των ασθενών,<br />

απομακρυσμένες μεταστάσεις σε 23% - 25%, η πενταετής<br />

επιβίωση φθάνει στο 75% - 78% και η ελεύθερη<br />

νόσου επιβίωση στο 70% (80-82). Τα αποτελέσματα<br />

αυτά αφορούν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε συνδυασμένη<br />

ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία και ριζική<br />

χειρουργική εκτομή.<br />

Εικόνα 9. Κολοπρωκτική αναστόμωση με θύλακο J (Από<br />

Lee S-L: Management of symptoms after a resection of the<br />

rectum Journal of the Korean Society of Coloproctology<br />

2008,24:62-71)<br />

Λόγω των διαταραχών των κενώσεων που παρατηρούνται<br />

μετά από εκτεταμένη ΧΠΕ και κυρίως<br />

μετά από κολοπρωκτική αναστόμωση, οι οποίες εν<br />

μέρει αποδίδονται στην απουσία της ληκύθου του

220<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

Εικόνα 10. Κολοπρωκτική αναστόμωση με κολοπλαστική<br />

(Από Lee S-L: Management of symptoms after a<br />

resection of the rectum Journal of the Korean Society of<br />

Coloproctology 2008,24:62-71)<br />

Λαπαροσκοπική χειρουργική καρκίνου<br />

του ορθού<br />

Οι ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές εφαρμόζονται<br />

τα τελευταία χρόνια στη χειρουργική του καρκίνου<br />

του ορθού. Αν και σταδιακά αυξάνεται ο αριθμός των<br />

κέντρων που επιχειρούν λαπαροσκοπική και πρόσφατα<br />

ρομποτική ΧΠΕ και ΚΠΕ του ορθού, οι επεμβάσεις<br />

αυτές συνιστάται όπως εκτελούνται σε εξειδικευμένα<br />

κέντρα και στο πλαίσιο ειδικών ερευνητικών πρωτοκόλλων<br />

ιδιαίτερα όταν αφορούν όγκους του μέσου<br />

και κάτω τριτημορίου του ορθού (83). Τα αποτελέσματα<br />

αναδρομικών και προοπτικών μελετών δείχνουν,<br />

συγκριτικά με τις αντίστοιχες ανοικτές επεμβάσεις,<br />

στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια επέμβασης,<br />

μικρότερη διεγχειρητική απώλεια αίματος, ταχύτερη<br />

κινητοποίηση και σίτιση των ασθενών, καθώς και<br />

βραχύτερη νοσοκομειακή νοσηλεία, ενώ δεν διαπιστώνεται<br />

διαφορά στην μετεγχειρητική νοσηρότητα (84-91).<br />

Τα απώτερα ογκολογικά αποτελέσματα, επίσης δεν<br />

φαίνεται να υπολείπονται των αποτελεσμάτων των<br />

αντίστοιχων ανοικτών επεμβάσεων. Η συνολική πενταετής<br />

επιβίωση ανέρχεται στο 70% - 91% έναντι 59%<br />

- 89% της ανοικτής ΚΠΕ, η ελεύθερη νόσου επιβίωση<br />

στο 81% έναντι 76% και οι τοπικές υποτροπές στο<br />

2% - 6,9% έναντι 4% (84,87,90). Πρόσφατα βρίσκεται σε<br />

εξέλιξη μελέτη φάσης ΙΙΙ, της Ογκολογικής Ομάδας του<br />

Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών (American College<br />

of Surgeons Oncology Group, ACOSOG), η Z6051. Η μελέτη<br />

σχεδιάσθηκε για να τυχαιοποιήσει 480 ασθενείς<br />

με καρκίνο του ορθού σταδίων ΙΙΑ, ΙΙΙΑ και ΙΙΙΒ, που θα<br />

αντιμετωπισθούν με ανοικτή ή λαπαροσκοπική επέμβαση.<br />

Οι κύριοι στόχοι της μελέτης είναι η εκτομή επί<br />

υγιών περιμετρικών ορίων >1mm, περιφερικά υγιή όρια<br />

εκτομής >2cm και η πλήρης ολική εκτομή του μεσοορθού.<br />

Δευτερογενείς μετρήσεις αφορούν το σχετιζόμενο<br />

με τον ασθενή όφελος, η ποιότητα ζωής, η σεξουαλική<br />

λειτουργία και δραστηριότητα, η λειτουργία του εντέρου<br />

και οι κενώσεις, η συνολική επιβίωση, η ελεύθερη<br />

νόσου επιβίωση και το ποσοστό τοπικής υποτροπής.<br />

Η χειρουργική στον καρκίνο του ορθού έχει τρεις<br />

στόχους:<br />

1. Ριζική ογκολογική εκτομή του όγκου ώστε να<br />

ελεγχθεί η τοπική νόσος και να ελαχιστοποιηθεί οι<br />

πιθανότητες τοπικής υποτροπής<br />

2. Διατήρηση του σφιγκτηριακού μηχανισμού του<br />

πρωκτού και της φυσιολογικής οδού αφόδευσης<br />

3. Προφύλαξη των αυτόνομων νεύρων της πυέλου<br />

και η διασφάλιση της ουρογεννητικής λειτουργίας<br />

Η επιτυχία της χειρουργικής ανεξάρτητα της τεχνικής,<br />

ανοικτής ή λαπαροσκοπικής και της επέμβασης,<br />

ΧΠΕ ή ΚΠΕ, προϋποθέτει:<br />

• Υγιή και ασφαλή περιφερικά όρια εκτομής<br />

• Υγιή και ασφαλή περιμετρικά ή ακτινωτά όρια<br />

εκτομής<br />

• Ολική εκτομή του μεσοορθού<br />

Περιφερικά όρια εκτομής<br />

Ιστορικά ασφαλή περιφερικά όρια εκτομής θεωρούνται<br />

τα 5cm, εξ’ ου και η κλασσική θέση ότι όγκοι<br />

5cm από το σφιγκτήρα αντιμετωπίζονται με ΚΠΕ (92-<br />

94). Τα περιφερικά όρια εκτομής αποσκοπούν στην<br />

αφαίρεση της ενδεχόμενης ενδοτοιχωματικής διασποράς<br />

της νόσου, η οποία στο 94% των ασθενών δεν<br />

ξεπερνά τα 2cm (93,95). Επίσης οι ασθενείς με ενδοτοιχωματική<br />

διήθηση ≥ 1,5cm, έχουν κατά κανόνα και λεμφαδενική<br />

διασπορά της νόσου, δείκτη κακής πρόγνωσης,<br />

συνεπώς η πιο εκτεταμένη περιφερική εκτομή του<br />

ορθού απλά αυξάνει την νοσηρότητα χωρίς να βελτιώνει<br />

την πρόγνωση (96). Στην κλασσική προοπτική<br />

μελέτη του NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and<br />

Bowel Project) δεν αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική<br />

διαφορά στην εμφάνιση τοπικής υποτροπής μεταξύ<br />

ασθενών με περιφερικά όρια εκτομής < 2cm, μεταξύ<br />

2cm και 2,9cm και ≥3cm (97). Αποτέλεσμα των δεδομένων<br />

αυτών είναι η αποδοχή των 2cm ως ασφαλούς<br />

περιφερικού ορίου εκτομής, αν και συνιστώνται ακόμα<br />

τα 5cm, όπου τούτο είναι εφικτό. Τα τελευταία χρόνια<br />

με την εισαγωγή της λαπαροσκοπικής ΧΠΕ φαίνεται<br />

ότι είναι επαρκή περιφερικά όρια ≤ 1cm (4).<br />

Περιμετρικά όρια εκτομής<br />

Ο καρκίνος του ορθού εφόσον διηθεί το τοίχωμα

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 221<br />

του ορθού (στάδιο Τ3) επεκτείνεται περιμετρικά και<br />

περιφερικά εντός του μεσοορθού κατά μήκος μιας<br />

ζώνης διασποράς. Η ριζική ογκολογικά θεραπευτική<br />

εκτομή προϋποθέτει την πλήρη αφαίρεση της ζώνης<br />

αυτής μαζί με τους επιχώριους λεμφδένες και αποτελεί<br />

στόχο της ολικής εκτομής του μεσοορθού (Total<br />

Mesorectal Excision, TME) (98). Η διήθηση από καρκίνο<br />

των περιμετρικών ορίων εκτομής είναι ανεξάρτητος<br />

επιβαρυντικός προγνωστικός παράγοντας τοπικής<br />

υποτροπής, μειωμένης επιβίωσης και θεωρείται<br />

ως η σημαντικότερη παθολογοανατομική μεταβλητή<br />

στην αξιολόγηση της ολικής εκτομής του μεσοορθού<br />

(99-103). Τα περιμετρικά όρια εκτομής του μεσοορθού<br />

ορίζονται από τις περιτονίες που το περιβάλλουν και<br />

ελέγχονται προεγχειρητικά με MRI υψηλής ευκρίνειας<br />

και διορθικό υπερηχοτομογράφημα (Trans-Rectal Ultra<br />

Sound, TRUS) για όγκους του κάτω τριτημορίου του<br />

ορθού. Απεικονιστικά τίθεται ισχυρή υποψία διήθησης<br />

των περιφερικών ορίων εκτομής όταν στην MRI τα<br />

όρια του όγκου απέχουν ≤ 2mm από την περιτονία<br />

του μεσοορθού (104,105). Σε 33% - 43% των ασθενών<br />

τα παθολογοανατομικά ευρήματα επιβεβαιώνουν τη<br />

διάγνωση, εφόσον δεν έχει προηγηθεί της επέμβασης<br />

ακτινοχημειοθεραπεία (104). Οι ασθενείς αυτοί είναι οι<br />

κατ’ εξοχήν υποψήφιοι για προεγχειρητική ακτινο –<br />

χημειοθεραπεία. Αντίστοιχα η ειδικότητα της MRI στον<br />

έλεγχο των περιμετρικών ορίων εκτομής ανέρχεται σε<br />

92% (104-106). Το μήκος του μεσοορθού που πρέπει μα<br />

εκταμεί προκειμένου να διασφαλισθούν υγιή περιμετρικά<br />

όρια εκτομής ανέρχεται σε 3 – 5cm περιφερικά<br />

του όγκου (107,108). Ευρύτερη εκτομή αυξάνει τη μετεγχειρητική<br />

νοσηρότητα χωρίς να βελτιώνει το ογκολογικό<br />

αποτέλεσμα.<br />

Ολική εκτομή του μεσοορθού<br />

Η ολική εκτομή του μεσοορθού (ΤΜΕ) αποσκοπεί<br />

στην πλήρη αφαίρεση του μεσεντέριου λίπους του ορθού<br />

μαζί με το μεσεντέριο που περιέχει τα κάτω μεσεντέρια<br />

αγγεία και το περιοχικό λεμφαγγειακό δίκτυο<br />

του ορθού (109). Η εκτομή πραγματοποιείται με οξεία<br />

αποκόλληση κατά μήκος του ανάγγειου πλάνου που<br />

ορίζεται από την ανάκαμψη του τοιχωματικού και<br />

περισπλάγχνιου περιτοναίου στην πύελο (110). Η με<br />

οξεία παρασκευή ΤΜΕ περιορίζει την τοπική υποτροπή<br />

σε 4% - 7% (110,111) έναντι 14% - 45% της αμβλείας<br />

αποκόλλησης, η οποία ενέχει και μεγαλύτερο κίνδυνο<br />

αιμορραγίας(112,113). Η ΤΜΕ είναι συνδεδεμένη με τις τεχνικές<br />

διατήρησης του σφιγκτηριακού μηχανισμού και<br />

προφυλάσσει κατά το δυνατον τα αυτόνομα νεύρα<br />

της πυέλου. Μετεγχειρητική ανικανότητα, παλίνδρομη<br />

εκσπερμάτιση ή και τα δύο παρατηρούνται σε 10% -<br />

29% των υποβαλλομένων σε ΤΜΕ (114,115) έναντι 25% -<br />

75% των ασθενών μετά από συμβατική αμβλεία αποκόλληση<br />

του μεσοορθού (116,117). Μειονεκτήματα της<br />

μεθόδου είναι ο μεγαλύτερος εγχειρητικός χρόνος και<br />

η μεγαλύτερη πιθανότητα διαφυγής από την αναστόμωση<br />

(17%) ειδικά μετά από εκτεταμένη ΤΜΕ σε όγκους<br />

του άνω τριτημορίου του ορθού.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al: Global cancer statistics.<br />

CA Cancer J Clin. 2011,61: 69 – 90.<br />

2. Pahlman L: Management of carcinoma of the colon.<br />

In: Surgery of the anus, rectum and colon, MRB Keighley,<br />

NS Williams ed. Saunders Co, Hungary 2008.<br />

3. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Colon<br />

and Rectum Cancer Staging 7th ed. Available at<br />

www.cancerstaging.org.<br />

4. Nelson H, Petrelli N, Carlin A et al: National Cancer<br />

Institute Expert Panel: Guidelines 2000 for colon and<br />

rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001, 93: 583<br />

– 596.<br />

5. Hida J, Yasutomi M, Maruyama T, et al: The extent of<br />

lymph node dissection for colon carcinoma: the potential<br />

impact on laparoscopic surgery. Cancer. 1997,<br />

80: 188 – 192.<br />

6. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, et al:<br />

Lymph node evaluation and survival after curative<br />

resection of colon cancer: systematic review. J Natl<br />

Cancer Inst 2007, 99: 433 – 441.<br />

7. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al: Prognostic<br />

factors in colorectal cancer. College of American Pathologists<br />

Consensus Statement 1999.Arch Pathol Lab<br />

Med. 2000, 124:979 – 994.<br />

8. Mc Gory ML, Shekelle PG, Ko CY: Development of<br />

quality indicators for patients undergoing colorectal<br />

cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2006, 98: 1623<br />

– 633<br />

9. Otchy D, Hyman NH, Simmang C, et al: Standards<br />

Practice Task Force; American Society of Colon and<br />

Rectal Surgeons: Practice parameters for colon cancer.<br />

Dis Colon Rectum 2004, 47: 1269 – 1284.<br />

10. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR, et al: American<br />

Society of Clinical Oncology recommendations<br />

on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J<br />

Clin Oncol. 2004, 22: 3408 – 3419.

222<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

11. van der Pas MH, Meijer S, Hoekstra OS, et al: Sentinel-lymph-node<br />

procedure in colon and rectal cancer:<br />

a systematic review and meta-analysis. Lancet<br />

Oncol. 2011, 12: 540 – 550.<br />

12. Bembenek A, Rau B, Moesta T, et al: Sentinel lymph<br />

node biopsy in rectal cancer--not yet ready for routine<br />

clinical use. Surgery. 2004, 135: 498 – 505.<br />

13. Bembenek AE, Rosenberg R, Wagler E, et al: Sentinel<br />

lymph node biopsy in colon cancer: a prospective<br />

multicenter trial. Ann Surg. 2007, 245: 858 -863<br />

14. Bilchik AJ, Hoon DS, Saha S, et al: Prognostic impact<br />

of micrometastases in colon cancer: interim results of<br />

a prospective multicenter trial. Ann Surg. 2007, 246:<br />

568 – 575.<br />

15. Stojadinovic A, Nissan A, Protic M, et al: Prospective<br />

randomized study comparing sentinel lymph<br />

node evaluation with standard pathologic evaluation<br />

for the staging of colon carcinoma: results from the<br />

United States Military Cancer Institute Clinical Trials<br />

Group Study GI-01. Ann Surg. 2007, 245: 846 – 857.<br />

16. Rodriguez-Bigas M A: Surgical management of primary<br />

colon cancer. In Colorectal cancer, Tanabe K K<br />

ed. Available at: www.uptodate.com.<br />

17. Kim MS, Park YJ: Detection and treatment of synchronous<br />

lesions in colorectal cancer: the clinical implication<br />

of perioperative colonoscopy. World J Gastroenterol<br />

2007, 13: 4108 –4111.<br />

18. Darakhshan A, Lin BP, Chan C, et al: Correlates and<br />

outcomes of tumor adherence in resected colonic<br />

and rectal cancers. Ann Surg. 2008, 247: 650 – 658<br />

19. Lopez MJ, Monafo WW: Role of extended resection<br />

in the initial treatment of locally advanced colorectal<br />

carcinoma. Surgery 1993, 113: 365 – 372.<br />

20. Nakafusa Y, Tanaka T, Tanaka M, et al: Comparison<br />

of multivisceral resection and standard operation for<br />

locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic<br />

factors for short-term and long-term outcome.<br />

Dis Colon Rectum 2004, 47: 2055 – 2063.<br />

21. Govindarajan A, Coburn NG, Kiss A, et al: Population-based<br />

assessment of the surgical management of<br />

locally advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst.<br />

2006, 98: 1474 – 1481.<br />

22. Lehnert T, Methner M, Pollok A, et al: Multivisceral<br />

resection for locally advanced primary colon and rectal<br />

cancer: an analysis of prognostic factors in 201<br />

patients. Ann Surg. 2002, 235: 217 – 225.<br />

23. Jacobs M, Verdeja JC, Goldstein HS: Minimally invasive<br />

colon resection (laparoscopic colectomy). Surg<br />

Laparosc Endosc. 1991, 1: 144 – 150.<br />

24. Wexner SD, Cohen SM: Port site metastases after<br />

laparoscopic colorectal surgery for cure of malignancy.<br />

Br J Surg. 1995, 82: 295 – 298.<br />

25. Paolucci V, Schaeff B, Schneider M, et al: Tumor<br />

seeding following laparoscopy: international survey.<br />

World J Surg. 1999, 23: 989 – 995.<br />

26. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group:<br />

A comparison of laparoscopically assisted and open<br />

colectomy for colon cancer. N Engl J Med. 2004, 350:<br />

2050 – 2059.<br />

27. Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study<br />

Group, Buunen M, Veldkamp R, et al: Survival after<br />

laparoscopic surgery versus open surgery for colon<br />

cancer: long-term outcome of a randomised clinical<br />

trial. Lancet Oncol. 2009, 10: 44 – 52.<br />

28. Kahnamoui K, Cadeddu M, Farrokhyar F, et al: Laparoscopic<br />

surgery for colon cancer: a systematic review.<br />

Can J Surg. 2007, 50: 48 – 57.<br />

29. Fleshman J, Sargent DJ, Green E, et al; Laparoscopic<br />

colectomy for cancer is not inferior to open surgery<br />

based on 5-year data from the COST Study Group<br />

trial. Ann Surg. 2007, 246: 655 – 662.<br />

30. Lacy AM, Delgado S, Castells A, et al: The long-term<br />

results of a randomized clinical trial of laparoscopyassisted<br />

versus open surgery for colon cancer: Ann<br />

Surg. 2008, 248: 1 – 7.<br />

31. Bonjer HJ, Hop WC, Nelson H, et al; Transatlantic<br />

Laparoscopically Assisted vs Open Colectomy Trials<br />

Study Group: Laparoscopically assisted vs open colectomy<br />

for colon cancer: a meta-analysis. Arch Surg.<br />

2007, 142: 298 – 303.<br />

32. Jackson TD, Kaplan GG, Arena G, et al: Laparoscopic<br />

versus open resection for colorectal cancer: a metaanalysis<br />

of oncologic outcomes. J Am Coll Surg. 2007,<br />

204: 439 – 446.<br />

33. Ansaloni L, Andersson RE, Bazzoli F, et al: Guidelenines<br />

in the management of obstructing cancer of<br />

the left colon: consensus conference of the world<br />

society of emergency surgery (WSES) and peritoneum<br />

and surgery (PnS) society. World J Emerg Surg. 2010, 5:<br />

29 – 38.<br />

34. |Tan KK, Sim R: Surgery for obstructed colorectal malignancy<br />

in an Asian population: predictors of morbidity<br />

and comparison between left- and right-sided<br />

cancers. J Gastrointest Surg 2010, 14: 295 – 302.<br />

35. Durán Giménez-Rico H, Abril Vega C, et al: Hartmann’s<br />

procedure for obstructive carcinoma of the<br />

left colon and rectum: a comparative study with onestage<br />

surgery. Clin Transl Oncol. 2005 , 7: 306 – 313..

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 223<br />

36. Zorcolo L, Covotta L, Carlomagno N, et al: Safety of<br />

primary anastomosis in emergency colo-rectal surgery.<br />

Colorectal Dis. 2003, 5: 262 – 269..<br />

37. Lee YM, Law WL, Chu KW, et al: Emergency surgery<br />

for obstructing colorectal cancers: a comparison between<br />

right-sided and left-sided lesions. J Am Coll<br />

Surg. 2001, 192: 719 – 725.<br />

38. Binkert CA, Ledermann H, Jost R, et al: Acute colonic<br />

obstruction: clinical aspects and cost-effectiveness of<br />

preoperative and palliative treatment with self-expanding<br />

metallic stents--a preliminary report. Radiology.<br />

1998, 206: 199 – 204.<br />

39. Dastur JK, Forshaw MJ, Modarai B, et al: Comparison<br />

of short-and long-term outcomes following either<br />

insertion of self-expanding metallic stents or emergency<br />

surgery in malignant large bowel obstruction.<br />

Tech Coloproctol. 2008, 12: 51 – 5<br />

40. Keymling M: Colorectal stenting. Endoscopy 2003, 35:<br />

234 – 238.<br />

41. Sagar J: Colorectal stents for the management of malignant<br />

colonic obstructions. Cochrane Database Syst<br />

Rev. 2011, 11: CD007378.<br />

42. Bleday R, Shibata D: Surgical treatment of rectal cancer.<br />

In Colorectal cancer, Tanabe KK, ed. Available at:<br />

www.uptodate.com.<br />

43. Araki Y, Isomoto H, Shirouzu K: Video-assisted gasless<br />

transanal endoscopic microsurgery: a review of 217<br />

cases of rectal tumors over the past 10 years. Dig<br />

Surg. 2003, 20: 48 – 52.<br />

44. Demartines N, von Flüe MO, Harder FH: Transanal<br />

endoscopic microsurgical excision of rectal tumors:<br />

indications and results. World J Surg. 2001, 25: 870<br />

– 5<br />

45. Steele GD Jr, Herndon JE, Bleday R, et al: Sphinctersparing<br />

treatment for distal rectal adenocarcinoma.<br />

Ann Surg Oncol. 1999, 6: 433 – 441.<br />

46. Lee W, Lee D, Choi S, et al: Transanal endoscopic<br />

microsurgery and radical surgery for T1 and T2 rectal<br />

cancer. Surg Endosc. 2003, 17: 1283 – 1287.<br />

47. Tsai BM, Finne CO, Nordenstam JF, et al: Transanal<br />

endoscopic microsurgery resection of rectal tumors:<br />

outcomes and recommendations. Dis Colon Rectum.<br />

2010, 53: 16 – 23.<br />

48. Mellgren A, Sirivongs P, Rothenberger DA, et al: Is local<br />

excision adequate therapy for early rectal cancer<br />

Dis Colon Rectum. 2000, 43: 1064 – 1071.<br />

49. Paty PB, Nash GM, Baron P, et al: Long-term results of<br />

local excision for rectal cancer. Ann Surg. 2002, 236:<br />

522 -529.<br />

50. Brodsky JT, Richard GK, Cohen AM, et al: Variables<br />

correlated with the risk of lymph node metastasis in<br />

early rectal cancer. Cancer 1992, 69:322 – 326.<br />

51. Minsky BD, Rich T, Recht A, et al: Selection criteria<br />

for local excision with or without adjuvant radiation<br />

therapy for rectal cancer. Cancer 1989, 63: 1421<br />

– 1429<br />

52. Chakravarti A, Compton CC, Shellito PC, et al: Longterm<br />

follow-up of patients with rectal cancer managed<br />

by local excision with and without adjuvant<br />

irradiation Ann Surg. 1999, 230: 49 – 54.<br />

53. Ota DM, Skibber J, Rich TA. M.D. Anderson Cancer<br />

Center experience with local excision and multimodality<br />

therapy for rectal cancer. Surg Oncol Clin<br />

North Am 1992, 1: 147–152.<br />

54. Bleday R, Breen E, Jessup JM, et al: Prospective evaluation<br />

of local excision for small rectal cancers. Dis<br />

Colon Rectum. 1997, 40:388 – 392.<br />

55. Blumberg D, Paty PB, Picon AI, et al: Stage I rectal<br />

cancer: identification of high-risk patients. J Am Coll<br />

Surg. 1998, 186: 574 – 579.<br />

56. Benson R, Wong CS, Cummings BJ, et al: Local excision<br />

and postoperative radiotherapy for distal rectal<br />

cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001, 50:1309<br />

– 1316.<br />

57. Jessup JM, Stewart AK, Menck HR: The National Cancer<br />

Data Base report on patterns of care for adenocarcinoma<br />

of the rectum, 1985-95. Cancer 1998, 83:<br />

2408 – 2418.<br />

58. You YN, Baxter NN, Stewart A, et al: Is the increasing<br />

rate of local excision for stage I rectal cancer in the<br />

United States justified: a nationwide cohort study<br />

from the National Cancer Database. Ann Surg. 2007,<br />

245: 726 – 733.<br />

59. Williams NS, Johnston D: Survival and recurrence after<br />

sphincter saving resection and abdominoperineal<br />

resection for carcinoma of the middle third of the<br />

rectum. Br J Surg. 1984, 71: 278 – 282.<br />

60. Williams NS, Durdey P, Johnston D: The outcome following<br />

sphincter-saving resection and abdominoperineal<br />

resection for low rectal cancer. Br J Surg. 1985,<br />

72: 595 – 598.<br />

61. Adalsteinsson B, Glimelius B, Graffman S, et al: Computed<br />

tomography in staging of rectal carcinoma.<br />

Acta Radiol Diagn (Stoc). 1985, 26: 45 – 55.<br />

62. Freeny PC, Marks WM, Ryan JA, Bolen JW: Colorectal<br />

carcinoma evaluation with CT: preoperative staging<br />

and detection of postoperative recurrence. Radiology.<br />

1986 158: 347 – 353.

224<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

63. Williams NS, Johnston D: The quality of life after<br />

rectal excision for low rectal cancer. Br J Surg. 1983,<br />

70: 460 – 462.<br />

64. Cornish JA, Tilney HS, Heriot AG, et al: A meta-analysis<br />

of quality of life for abdominoperineal excision<br />

of rectum versus anterior resection for rectal cancer.<br />

Ann Surg Oncol. 2007, 14: 2056 – 2068.<br />

65. Mrak K, Jagoditsch M, Eberl T, et al: Long-term quality<br />

of life in pouch patients compared with stoma<br />

patients following rectal cancer surgery. Colorectal<br />

Dis. 2011, 13: 403 – 410.<br />

66. Nagtegaal ID, van de Velde CJ, Marijnen CA, et al:<br />

Dutch Colorectal Cancer Group; Pathology Review<br />

Committee: Low rectal cancer: a call for a change of<br />

approach in abdominoperineal resection. J Clin Oncol.<br />

2005, 23: 9257 – 9264.<br />

67. Matthiessen P, Hallböök O, Rutegård J, et al: Defunctioning<br />

stoma reduces symptomatic anastomotic<br />

leakage after low anterior resection of the rectum<br />

for cancer: a randomized multicenter trial. Ann Surg.<br />

2007, 246: 207 – 214.<br />

68. Hüser N, Michalski CW, Erkan M, et al: Systematic<br />

review and meta-analysis of the role of defunctioning<br />

stoma in low rectal cancer surgery Ann Surg. 2008,<br />

248: 52 – 60.<br />

69. Ho YH, Seow-Choen F, Tan M: Colonic J-pouch function<br />

at six months versus straight coloanal anastomosis<br />

at two years: randomized controlled trial. World J<br />

Surg. 2001, 25: 876 – 881.<br />

70. Hallböök O, Påhlman L, Krog M, et al: Randomized<br />

comparison of straight and colonic J pouch anastomosis<br />

after low anterior resection Ann Surg. 1996, 224: 58<br />

– 65.<br />

71. Lazorthes F, Chiotasso P, Gamagami RA, et al: Late<br />

clinical outcome in a randomized prospective comparison<br />

of colonic J pouch and straight coloanal anastomosis<br />

Br J Surg. 1997, 84: 1449 – 1451.<br />

72. Machado M, Nygren J, Goldman S, et al: Similar outcome<br />

after colonic pouch and side-to-end anastomosis<br />

in low anterior resection for rectal cancer: a prospective<br />

randomized trial. Ann Surg. 2003, 238: 214 – 20.<br />

73. Mantyh CR, Hull TL, Fazio VW¨Coloplasty in low<br />

colorectal anastomosis: manometric and functional<br />

comparison with straight and colonic J-pouch anastomosis.<br />

Dis Colon Rectum. 2001, 44: 37 – 42.<br />

74. Köninger JS, Butters M, Redecke JD, et al: Transverse<br />

coloplasty pouch after total mesorectal excision:<br />

functional assessment of evacuation. Dis Colon<br />

Rectum. 2004, 47:1586 – 1593.<br />

75. Fürst A, Suttner S, Agha A, et al: Colonic J-pouch vs.<br />

coloplasty following resection of distal rectal cancer:<br />

early results of a prospective, randomized, pilot study.<br />

Dis Colon Rectum. 2003, 46:1161 – 1166.<br />

76. Pimentel JM, Duarte A, Gregório C, et al: Transverse<br />

coloplasty pouch and colonic J-pouch for rectal cancer-<br />

-a comparative study. Colorectal Dis. 2003, 5: 465 – 70.<br />

77. Harris GJ, Lavery IJ, Fazio VW: Reasons for failure to<br />

construct the colonic J-pouch. What can be done to<br />

improve the size of the neorectal reservoir should it<br />

occur Dis Colon Rectum. 2002, 45:1304 – 1308.<br />

78. Ho YH, Brown S, Heah SM, et al: Comparison of J-<br />

pouch and coloplasty pouch for low rectal cancers:<br />

a randomized, controlled trial investigating functional<br />

results and comparative anastomotic leak rates. Ann<br />

Surg. 2002, 236: 49 – 55.<br />

79. Fazio VW, Zutshi M, Remzi FH, et al: A randomized<br />

multicenter trial to compare long-term functional<br />

outcome, quality of life, and complications of surgical<br />

procedures for low rectal cancers Ann Surg. 2007,<br />

246: 481 – 488.<br />

80. Lavery IC, Lopez-Kostner F, Fazio VW, et al: Chances<br />

of cure are not compromised with sphincter-saving<br />

procedures for cancer of the lower third of the rectum.<br />

Surgery 1997, 122: 779 – 784.<br />

81. Gamagami RA, Liagre A, Chiotasso P, et al: Coloanal<br />

anastomosis for distal third rectal cancer: prospective<br />

study of oncologic results. Dis Colon Rectum. 1999,<br />

42: 1272 – 1275.<br />

82. Allal AS, Bieri S, Pelloni A, et al: Sphincter-sparing<br />

surgery after preoperative radiotherapy for low rectal<br />

cancers: feasibility, oncologic results and quality of<br />

life outcomes. Br J Cancer 2000, 82:1131 – 1137.<br />

83. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)<br />

Guidelines on rectal cancer. Available at www.nccn.<br />

org (Accessed on August 30, 2011).<br />

84. Law WL, Poon JT, Fan JK, et al: Comparison of outcome<br />

of open and laparoscopic resection for stage II<br />

and stage III rectal cancer Ann Surg Oncol. 2009, 16:<br />

1488 – 1493.<br />

85. Ng SS, Leung KL, Lee JF, et al: Long-term morbidity<br />

and oncologic outcomes of laparoscopic-assisted<br />

anterior resection for upper rectal cancer: ten-year<br />

results of a prospective, randomized trial. Dis Colon<br />

Rectum. 2009, 52: 558 – 566.<br />

86. Lujan J, Valero G, Hernandez Q, et al: Randomized<br />

clinical trial comparing laparoscopic and open surgery<br />

in patients with rectal cancer Br J Surg. 2009, 96:<br />

982 – 989.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 225<br />

87. Ng KH, Ng DC, Cheung HY, et al: Laparoscopic resection<br />

for rectal cancers: lessons learned from 579<br />

cases. Ann Surg. 2009, 249: 82 – 86.<br />

88. Kang SB, Park JW, Jeong SY, et al: Open versus laparoscopic<br />

surgery for mid or low rectal cancer after<br />

neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial):<br />

short-term outcomes of an open-label randomised<br />

controlled trial. Lancet Oncol. 2010, 11: 637 – 645.<br />

89. Greenblatt DY, Rajamanickam V, Pugely AJ et al:<br />

Short-term outcomes after laparoscopic-assisted<br />

proctectomy for rectal cancer: results from the ACS<br />

NSQIP. J Am Coll Surg. 2011, 212: 844 – 854.<br />

90 Baik SH, Gincherman M, Mutch MG, et al: Laparoscopic<br />

vs open resection for patients with rectal cancer:<br />

comparison of perioperative outcomes and longterm<br />

survival. Dis Colon Rectum. 2011, 54: 6 – 14.<br />

91. Sun J, Jiang T, Qiu Z, et al: Short-term and mediumterm<br />

clinical outcomes of laparoscopic-assisted and<br />

open surgery for colorectal cancer: a single center<br />

retrospective case-control study. BMC Gastroenterol.<br />

2011, 11:85.<br />

92. Manson PN, Corman ML, Coller JA, et al: Anterior<br />

resection for adenocarcinoma. Lahey Clinic experience<br />

from 1963 through 1969 Am J Surg. 1976, 131: 434<br />

– 441.<br />

93. Williams NS, Dixon MF, Johnston D: Reappraisal of<br />

the 5 centimetre rule of distal excision for carcinoma<br />

of the rectum: a study of distal intramural spread and<br />

of patients’ survival. Br J Surg. 1983, 70: 150 – 4.<br />

94. Odou MW, O’Connell TX: Changes in the treatment<br />

of rectal carcinoma and effects on local recurrence.<br />

Arch Surg. 1986, 121: 1114 – 1116.<br />

95. Pollett WG, Nicholls RJ: The relationship between the<br />

extent of distal clearance and survival and local recurrence<br />

rates after curative anterior resection for carcinoma<br />

of the rectum. Ann Surg. 1983, 198: 159 – 163.<br />

96. Grinnell RS: Lymphatic block with atypical and retrograde<br />

lymphatic metastasis and spread in carcinoma<br />

of the colon and rectum. Ann Surg. 1966, 163: 272<br />

– 280.<br />

97. Wolmark N, Fisher B: An analysis of survival and<br />

treatment failure following abdominoperineal and<br />

sphincter-saving resection in Dukes’ B and C rectal<br />

carcinoma. A report of the NSABP clinical trials.<br />

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project<br />

Ann Surg. 1986, 204: 480 – 489.<br />

98. Bleday R, ShibataD: Surgical princibles for the treatment<br />

of rectal cancer. In Colorectal cancer, Tanabe<br />

K,ed: Available at: www.uptodate.com.<br />

99. Nagtegaal ID, Quirke P: What is the role for the circumferential<br />

margin in the modern treatment of rectal<br />

cancer J Clin Oncol. 2008, 26: 303 – 312.<br />

100. Gosens MJ, Klaassen RA, Tan-Go I, et al: Circumferential<br />

margin involvement is the crucial prognostic<br />

factor after multimodality treatment in patients with<br />

locally advanced rectal carcinoma. Clin Cancer Res.<br />

2007, 13: 6617 – 6623.<br />

101. Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et al: Role of circumferential<br />

margin involvement in the local recurrence<br />

of rectal cancer. Lancet. 1994, 344: 707 – 711.<br />

102. Hall NR, Finan PJ, al-Jaberi T, et al: Circumferential<br />

margin involvement after mesorectal excision of rectal<br />

cancer with curative intent. Predictor of survival<br />

but not local recurrence Dis Colon Rectum. 1998, 41:<br />

979 – 983.<br />

103. de Haas-Kock DF, Baeten CG, Jager JJ, et al: Prognostic<br />

significance of radial margins of clearance in<br />

rectal cancer. Br J Surg. 1996, 83: 781 – 785.<br />

104. Frasson M, Garcia-Granero E, Roda D, et al: Preoperative<br />

chemoradiation may not always be needed for<br />

patients with T3 and T2N+ rectal cancer. Cancer. 2011,<br />

117: 3118 – 3125.<br />

105. Brown G, Radcliffe AG, Newcombe RG, et al: Preoperative<br />

assessment of prognostic factors in rectal<br />

cancer using high-resolution magnetic resonance imaging.<br />

Br J Surg. 2003, 90: 355 – 364.<br />

106. MERCURY Study Group: Diagnostic accuracy of preoperative<br />

magnetic resonance imaging in predicting<br />

curative resection of rectal cancer: prospective observational<br />

study. BMJ. 2006, 333: 779.<br />

107. Scott N, Jackson P, al-Jaberi T, et al: Total mesorectal<br />

excision and local recurrence: a study of tumour<br />

spread in the mesorectum distal to rectal cancer. Br J<br />

Surg. 1995, 82: 1031 – 1033.<br />

108. Hida J, Yasutomi M, Maruyama T, et al: Lymph node<br />

metastases detected in the mesorectum distal to carcinoma<br />

of the rectum by the clearing method: justification<br />

of total mesorectal excision. J Am Coll Surg.<br />

1997, 184: 584 – 588.<br />

109. McGory ML, Shekelle PG, Ko CY: Development of<br />

quality indicators for patients undergoing colorectal<br />

cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2006, 98:1623<br />

–1633.<br />

110. Maurer CA, Renzulli P, Kull C, et al: The impact of<br />

the introduction of total mesorectal excision on local<br />

recurrence rate and survival in rectal cancer: longterm<br />

results. Ann Surg Oncol. 2011, 18:1899 – 1906.

226<br />

Χειρουργική θεραπεία πρωτοπαθούς εστίας<br />

111. Quirke P, Steele R, Monson J, et al: Effect of the plane<br />

of surgery achieved on local recurrence in patients<br />

with operable rectal cancer: a prospective study using<br />

data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised<br />

clinical trial. Lancet. 2009, 373: 821 – 828.<br />

112. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ: Mesorectal excision<br />

for rectal cancer Lancet. 1993, 341: 457 – 460.<br />

113. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al: Effective<br />

surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma.<br />

N Engl J Med. 1991, 324:709 – 715.<br />

114. Havenga K, Enker WE, McDermott K, et al: Male and<br />

female sexual and urinary function after total mesorectal<br />

excision with autonomic nerve preservation<br />

for carcinoma of the rectum J Am Coll Surg. 1996, 182:<br />

495 – 502.<br />

115. Maas CP, Moriya Y, Steup WH, Klein Kranenbarg<br />

E, van de Velde CJ: A prospective study on radical<br />

and nerve-preserving surgery for rectal cancer in the<br />

Netherlands Eur J Surg Oncol. 2000, 26:751 – 757.<br />

116. Masui H, Ike H, Yamaguchi S, et al: Male sexual function<br />

after autonomic nerve-preserving operation for<br />

rectal cancer Dis Colon Rectum. 1996, 39: 1140 – 1145.<br />

117. Sugihara K, Moriya Y, Akasu T, et al: Pelvic autonomic<br />

nerve preservation for patients with rectal carcinoma.<br />

Oncologic and functional outcome: Cancer. 1996, 78:<br />

1871 – 1780.

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041823<br />

E-mail: zoublios@hol.gr<br />

Νεοεπικουρική χημιοθεραπεία<br />

Χ Δ Ζουμπλιός<br />

Επιμελητής Α’, Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

ZOUBLIOS DC. Neoadjuvant treatment in colorectal cancer. Neoadjuvant treatment in colorectal cancer is used<br />

in the management of rectal cancer and before metastasectomy of unresectable liver metastases. Until recently the<br />

standard therapy of rectal cancer was surgery and postoperative chemoradiotherapy. Today there is evidence that preoperative<br />

chemoradiotherapy results in improvement of local failure rates and increases the sphincter-sparing operation<br />

numbers in low-lying tumors. Thus, it becomes the standard therapy in carefully staged T3/4 or T1/2, N+ rectal cancer.<br />

In the seting of liver metastases from colorectal cancer, in the absence of any other organ involvement, neoadjuvant<br />

chemotherapy is used in initially unresectable liver metastases for “downstaging” purposes to convert unresectable<br />

disease to resectable. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 227-246, 2012.<br />

Key words: colon cancer, rectal cancer, neoadjuvant therapy, induction therapy<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η νεοεπικουρική θεραπεία επί κολοορθικού καρκινώματος, χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του καρκινώματος<br />

του ορθού και πριν την μεταστασεκτομή επί ηπατικών μεταστάσεων, επί απουσίας μεταστατικής νόσου<br />

σε άλλο όργανο. Μέχρι πρόσφατα η καθιερωμένη θεραπεία του καρκινώματος του ορθού ήταν το χειρουργείο<br />

ακολουθούμενο από μεταγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία. Σήμερα έχει δειχθεί ότι η προεγχειρητική χορήγηση<br />

χημειοακτινοθεραπείας, έχει σαν αποτέλεσμα βελτίωση του ποσοστού των τοπικών υποτροπών και αύξηση<br />

των χειρουργείων για την διατήρηση του σφιγκτήρα στο καρκίνωμα του άπω ορθού και έχει γίνει η καθιερωμένη<br />

θεραπεία στο προσεκτικά σταδιοποιημένο καρκίνωμα του ορθού σταδίου Τ3/4 η Τ1/2, Ν+. Επί ηπατικών<br />

μεταστάσεων από κολοορθικό καρκίνωμα και απουσίας μεταστατικής νόσου σε άλλο όργανο, η νεοεπικουρική<br />

χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται για την μετατροπή σε χειρουργίσιμη της αρχικά μη χειρουργήσιμης νόσου.<br />

Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 227-246, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνωμα παχέος, καρκίνωμα ορθού, νεοεπικουρική θεραπεία, εισαγωγική θεραπεία<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Ο όρος νεοεπικουρική (neoadjuvant) θεραπεία χρησιμοποιείται<br />

για να ορίσει την θεραπεία η οποία γίνεται<br />

πριν την χειρουργική αφαίρεση ενός όγκου με<br />

κύριο στόχο (αλλά όχι μοναδικό) την μετατροπή ενός<br />

ανεγχείρητου η οριακά χειρουργήσιμου νεοπλάσματος<br />

σε χειρουργήσιμο καθώς και την μετατροπή μιας χειρουργικής<br />

εκτομής σε λιγότερο ακρωτηριαστική. Άλλοι<br />

όροι οι οποίοι χρησιμοποιούνται για τον ίδιο σκοπό<br />

είναι οι όροι εισαγωγική θεραπεία (induction therapy)<br />

και προεγχειρητική θεραπεία.<br />

Η προεγχειρητική θεραπεία δυνατόν να συνίσταται<br />

από την χορήγηση ακτινοθεραπείας μόνης, χημειοθεραπείας<br />

μόνης, συνδυασμού των δύο αυτών μεθόδων.<br />

Στο καρκίνωμα του παχέος εντέρου η χορήγηση<br />

νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας έχει δοκιμαστεί κυρίως<br />

στο καρκίνωμα του ορθού και στην αντιμετώπιση<br />

των ηπατικών μεταστάσεων από το καρκίνωμα του<br />

παχέος εντέρου.

228<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ<br />

ΟΡΘΟΥ<br />

Εισαγωγή<br />

Η χειρουργική εκτομή αποτελεί τον ακρογωνιαίο<br />

λίθο της θεραπείας του καρκινώματος του ορθού (ΚΟ).<br />

Μετά από δυνητικά θεραπευτική χειρουργική εκτομή,<br />

τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης είναι 80 έως 90% για<br />

τους ασθενείς με στάδιο Ι, ενώ είναι 70% και χαμηλότερα<br />

για τους ασθενείς με στάδιο ΙΙ η ΙΙΙ. Είναι φανερό<br />

ότι τα ποσοστά θεραπείας τα οποία επιτυχάνονται<br />

με την χειρουργική είναι υψηλά μόνο στα αρχικά στάδια<br />

της νόσου. Για την βελτίωση των αποτελεσμάτων<br />

αυτών έχει μελετηθεί και χρησιμοποιείται η χορήγηση<br />

συμπληρωματικής θεραπείας.<br />

Σε αντίθεση με το καρκίνωμα του παχέως εντέρου<br />

όπου οι απομακρυσμένες μεταστάσεις αποτελούν το<br />

υψηλότερο ποσοστό πρώτης εμφάνισης υποτροπών,<br />

και γι’ αυτό η συμπληρωματική θεραπεία συνίσταται<br />

στην χορήγηση χημειοθεραπείας, στο καρκίνωμα του<br />

ορθού το ποσοστό των τοπικών υποτροπών είναι το<br />

ίδιο με το ποσοστό απομακρυσμένων μεταστάσεων<br />

σαν αιτία πρώτης υποτροπής της νόσου. (1) Μετά από<br />

το κλασικό χειρουργείο χωρίς την προσθήκη ΑΚΘ η<br />

χημειοθεραπείας, έχουν αναφερθεί ποσοστά τοπικών<br />

υποτροπών 25% έως 40% (2, 3). Γι’ αυτό βασικό συστατικό<br />

της μετεγχειρητικής θεραπείας αποτελεί η χορήγηση<br />

τοπικής ακτινοθεραπείας (ΑΚΘ).<br />

Οι όγκοι οι οποίοι εντοπίζονται στο κατώτερο τριτημόριο<br />

του ορθού θέτουν ένα επιπλέον πρόβλημα. Οι<br />

όγκοι του άνω και του μέσου ορθού αντιμετωπίζονται<br />

συνήθως με χαμηλή προσθία εκτομή (ΧΠΕ), κολοπρωκτική<br />

αναστόμωση και διατήρηση του σφιγκτήρα<br />

του πρωκτού. Η αποφυγή της μόνιμης κολοστομίας<br />

αποτελεί ένα μείζον όφελος. Ο χειρισμός όμως του<br />

καρκινώματος του άπω ορθού, θέτει σημαντικές προκλήσεις<br />

όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο της νόσου με<br />

ταυτόχρονη διατήρηση της λειτουργίας του σφιγκτήρα.<br />

Η καθιερωμένη χειρουργική επέμβαση για τους όγκους<br />

οι οποίοι απέχουν έως 6 εκ. από τον πρωκτικό δακτύλιο,<br />

είναι η κοιλιοπερινεϊκή εκτομή (ΚΠΕ). Αν και αναφέρεται<br />

πολύ καλός τοπικός έλεγχος της νόσου και<br />

επιβίωσης, η ΚΠΕ συνεπάγεται μόνιμη κολοστομία και<br />

υψηλή επίπτωση σεξουαλικής δυσλειτουργίας και διαταραχών<br />

της ούρησης (4, 5).<br />

Οι τεχνικές διατήρησης του σφιγκτήρα για τους<br />

καρκίνους του άπω ορθού έχουν εξελιχθεί προς δύο<br />

κατευθύνσεις. Σε ασθενείς με μικρούς καρκίνους του<br />

ορθού οι οποίοι είναι περιορισμένοι στο τοίχωμα (Τ1<br />

η Τ2), τεχνικές τοπικής εκτομής μπορούν να προσφέρουν<br />

τοπικό έλεγχο της νόσου και ποσοστά επιβίωσης<br />

τα οποία είναι συγκρίσιμα με την ΚΠΕ διατηρώντας<br />

παράλληλα τον σφιγκτήρα. Για τους ασθενείς με<br />

μεγαλύτερους η περισσότερο διηθητικούς όγκους μελετήθηκαν<br />

η προεγχειρητική (νεοεπικουρική) ακτινοθεραπεία<br />

(ΑΚΘ) και η χημειοακτινοθεραπεία (ΧΑΚΘ) για<br />

την μείωση του όγκου σε μια προσπάθεια να μετατρέψουν<br />

μια προγραμματισμένη κοιλιοπερινεική εκτομή σε<br />

χειρουργική επέμβαση διατήρησης του σφιγκτήρα.<br />

Η βελτίωση των ποσοστών της διατήρησης του<br />

σφιγκτήρα με την εισαγωγική χορήγηση θεραπείας<br />

(ακτινοθεραπείας μόνης, η συνδυασμένης χημειοακτινοθεραπείας)<br />

καθώς και η επιτυχία της επικουρικής<br />

χημειοακτινοθεραπείας οδήγησε σταδιακά σε στροφή<br />

που αφορούσε την προεγχειρητική (νεοεπικουρική) χορήγηση<br />

χημειοακτινοθεραπείας.<br />

Προεγχειρητική ακτινοθεραπεία χωρίς<br />

χημειοθεραπεία<br />

Μέχρι την 10ετία του 1990 η ακτινοθεραπεία αποτελούσε<br />

βασική μέθοδο στην θεραπεία του καρκινώματος<br />

του ορθού. Η χορήγησή της γινόταν είτε προεγχειρητικά<br />

είτε μετεγχειρητικά με στόχο την μείωση<br />

του ποσοστού των τοπικών υποτροπών (6). Δεν είχαν<br />

απαντηθεί όμως μερικά βασικά ερωτήματα. Είναι αποτελεσματικότερη<br />

η χορήγησή της πριν η μετά το χειρουργείο;<br />

Ποια είναι η καλύτερη συνολική δόση και σε<br />

πόσο χρόνο (με πόση ημερήσια δόση) πρέπει να χορηγηθεί;<br />

Η αποτελεσματικότητά της μπορεί να αυξηθεί αν<br />

συνδυασθεί με ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας;<br />

Το 1990 στις ΗΠΑ θεωρήθηκε η μετεγχειρητική ΧΑΚΘ ως<br />

η καθιερωμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση του ΚΟ<br />

(7). Την ίδια εποχή στην Ευρώπη συνεχιζόταν η μελέτη<br />

της προεγχειρητικής χορήγησης ΑΚΘ και μια Σουηδική<br />

μελέτη (8) απέδειξε ότι, η χορήγηση συντομευμένης<br />

ακτινοθεραπείας (Short-course, Sweedish style) με υψηλή<br />

ημερήσια δόση (5 Gy ημερησίως σε 5 ημέρες) απέδωσε<br />

στατιστικά σημαντική βελτίωση του ποσοστού των<br />

τοπικών υποτροπών αλλά και της συνολικής επιβίωσης<br />

στα 5 έτη. Η μελέτη περιελάμβανε 1168 ασθενείς<br />

οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία να λάβουν η όχι την<br />

ακτινοθεραπεία πριν το χειρουργείο. Τα ποσοστά της<br />

συνολικής 5ετούς επιβίωσης ήταν 58% για την ομάδα η<br />

οποία έλαβε ΑΚΘ, έναντι 48% για την ομάδα η οποία<br />

υπεβλήθη σε χειρουργείο μόνο. Η διαφορά ήταν στατιστικά<br />

σημαντική (p=0,004). Το ποσοστό των τοπικων<br />

υποτροπών στο ίδιο διάστημα ήταν 11% για την ομάδα<br />

η οποία έλαβε ακτινοθερπεία και 27% για την ομάδα η<br />

οποία αντιμετωπίσθηκε με χειρουργείο, μόνο (p< 0,001).<br />

Όσον αφορά την τοξικότητα σε επόμενη μελέτη μετά

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 229<br />

από μακρά παρακολούθηση (9) αναφέρθηκε ότι ο αριθμός<br />

των προσαγωγών σε νοσοκομείο για προβλήματα<br />

από το γαστρεντερικό (απόφραξη εντέρου, κοιλιακό<br />

άλγος) ήταν διπλάσιος έως τετραπλάσιος για τους<br />

ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει την ακτινοθεραπεία.<br />

Τα οφέλη της συντομευμένης ακτινοθεραπείας πριν<br />

από το χειρουργείο, επιβεβαιώθηκαν ως προς την μείωση<br />

του ποσοστού των τοπικών υποτροπών και του<br />

ποσοστού ελεύθερης νόσου επιβίωσης (ΕΝΕ) στα 3 έτη<br />

και από 2 επόμενες μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες<br />

(10,11,12). Μία μεταανάλυση (6) στην οποία συμπεριελήφθησαν<br />

τυχαιοποιημένες μελέτες, οι οποίες συνέκριναν<br />

την προεγχειρητική χορήγηση ΑΚΘ έναντι χειρουργείου<br />

μόνου, πριν την έλευση της ολικής εκτομής του μεσοορθού<br />

(total mesorectal excision, TME), έδειξε μείωση του<br />

ποσοστού των τοπικών υποτροπών από 22,2% με το<br />

χειρουργείο μόνο σε 12,5% με την προεγχειρητική χορήγηση<br />

ΑΚΘ. Δεν επιβεβαιώθηκε όμως, σε καμία από<br />

αυτές τις μελέτες, βελτίωση στην συνολική επιβίωση,<br />

αν και στην δεύτερη από αυτές η χειρουργική μέθοδος<br />

ήταν η ολική εκτομή του μεσοορθού (ΟΕΜ).<br />

Όμως η ομάδα των ασθενών οι οποίοι έλαβαν<br />

ακτινοθεραπεία είχαν σημαντικά περισσότερες επιπλοκές<br />

(σεξουαλικές διαταραχές, καθυστέρηση στην<br />

λειτουργία του εντέρου, προβλήματα με τα τραύματα<br />

του περινέου, απώλεια αίματος από το ορθό) (13-15).<br />

Το όφελος στην επιβίωση, με την συντομευμένη ακτινοθεραπεία<br />

δεν επιβεβαιώθηκε. Παράλληλα η ανάδειξη<br />

του οφέλους της χημειοακτινοθεραπείας ως επικουρική<br />

θεραπεία οδήγησε σε μελέτες οι οποίες προσπάθησαν<br />

να ενσωματώσουν την χημειοθεραπεία στην προεγχειρητική<br />

αντιμετώπιση του καρκινώματος του ορθού.<br />

Προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία<br />

έναντι ακτινοθεραπείας<br />

Η ενσωμάτωση της χημειοθεραπείας στην προεγχειρητική<br />

ΑΚΘ έγινε με την χρήση συμβατικής χορήγησης<br />

της ΑΚΘ. Σε αυτές τις μελέτες χορηγήθηκε με δόση<br />

45 – 50,4 Gy σε διάστημα 25 έως 28 ημερών. Αυτός ο<br />

τρόπος χορήγησης έχει θεωρητικά την ίδια κυτταροτοξική<br />

δράση με την σύντομη χορήγηση μεγάλων δόσεων.<br />

Το πρώτο ερώτημα το οποίο διερευνήθηκε ήταν αν<br />

η προεγχειρητική χορήγηση συνδυασμένης ΧΑΚΘ ήταν<br />

αποτελεσματικότερη από την προεγχειρητική χορήγηση<br />

μόνης της ΑΚΘ (16-20):<br />

• Η μεγαλύτερη μελέτη η EORTC 22921, εξέτασε<br />

δύο ερωτήματα ταυτόχρονα: Πρώτον το όφελος<br />

από την προεγχειρητική χορήγηση ταυτόχρονης<br />

ΧΑΚΘ έναντι της ΑΚΘ μόνης. Χρησιμοποιήθηκε<br />

μία 5ήμερη αγωγή απ’ ευθείας έγχυσης 5-φθοροουρακίλης<br />

(5-fluorouracil, 5-FU) και λευκοβορίνης<br />

κατά την διάρκεια των εβδομάδων 1 και 5 της<br />

ακτινοθεραπείας και η ΑΚΘ αποτελούνταν από<br />

45 Gy χορηγούμενα σε 5 εβδομάδες. Δεύτερον<br />

μελετήθηκε ταυτόχρονα (με σχεδιασμό 2 x 2) η<br />

συνεισφορά της μετεγχειρητικής (επικουρικής)<br />

χημειοθεραπείας (4 κύκλους από απ’ ευθείας<br />

εγχυόμενο 5-FU με λευκοβορίνη) (18-21). Συγκρινόμενοι<br />

με την ακτινοθεραπεία μόνη οι ασθενείς οι<br />

οποίοι έλαβαν προεγχειρητική ΧΑΚΘ είχαν σημαντικά<br />

υψηλότερο ποσοστό πλήρων παθολογοανατομικών<br />

ανταποκρίσεων (ΠΠΑ) (14% έναντι<br />

5%) και σημαντικά μικρότερο παθολογοανατομικά<br />

Τ (pT) και παθολογοανατομικά Ν (pN) στάδια<br />

καθώς και λιγότερες περιπτώσεις με φλεβική,<br />

περινευριδιακή και λεμφαγγειακή διήθηση (18).<br />

Τα αποτελέσματα των τεσσάρων σκελών της μελέτης,<br />

όσον αφορά την διατήρηση του σφιγκτήρα, παρουσιάζονται<br />

στον πίνακα 1 (21). Τα ποσοστά τοπικών<br />

υποτροπών ήταν μικρότερα με στατιστικά σημαντική<br />

διαφορά, σε όλες τις τρείς ομάδες που έλαβαν χημειοθεραπεία,<br />

ανεξάρτητα αν δόθηκε πριν η μετά το χειρουργείο.<br />

Με διάμεση παρακολούθηση 5,4 ετών, η συνολική<br />

επιβίωση ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις ομάδες.<br />

Η 5ετής ελεύθερη νόσου επιβίωση (ΕΝΕ) ήταν όμοια σε<br />

ασθενείς οι οποίοι έλαβαν προεγχειρητική ΧΑΚΘ έναντι<br />

της προεγχειρητικής ΑΚΘ μόνο (56 έναντι 54%) και<br />

δεν ήταν στατιστικά καλύτερη για εκείνους οι οποίοι<br />

έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία έναντι αυτών οι<br />

οποίοι δεν έλαβαν (58 έναντι 54% p=0,13).<br />

Πίνακας 1. Αποτελέσματα της μελέτης EORTC 22921<br />

ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ<br />

Αριθμός<br />

ασθενών<br />

Εγχείρηση<br />

διατήρησης<br />

του σφιγκτήρα<br />

(%)<br />

Ποσοστό<br />

συνολικής<br />

τοπικής<br />

υποτροπής<br />

(%)<br />

ΑΚΘ 253 50,5 17,1<br />

ΑΚΘ ΧΜΘ 252 50,5 9,6<br />

ΧΑΚΘ 253 52,8 8,7<br />

ΧΑΚΘ ΧΜΘ 253 52,8 7,6<br />

• Κάποιες άλλες μελέτες κατέληξαν σε παρόμοια<br />

συμπεράσματα (16,17,20). Η πρόσθεση της ταυτόχρονης<br />

χημειοθεραπείας στην προεγχειρητική<br />

ακτινοθεραπεία αύξησε την πιθανότητα της<br />

πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης<br />

(ΠΠΑ) (11,8 έναντι 3,5%) και βελτίωσε τον τοπικό

230<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

έλεγχο της νόσου (16,5 έναντι 9,4%). Εν τούτοις,<br />

υπήρξε επίσης υψηλότερο ποσοστό τοξικότητος<br />

βαθμού 3 και 4 με την χημειοακτινοθεραπεία<br />

(15 έναντι 5%) και δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική<br />

επίδραση στα ποσοστά διατήρησης του<br />

σφιγκτήρα, ούτε στην ελεύθερη νόσου και στην<br />

συνολική επιβίωση (20).<br />

Με δεδομένο ότι το παθολογοανατομικό στάδιο<br />

μετά την νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία έχει<br />

συσχετισθεί με την συνολική επιβίωση (22,23), δεν έχει<br />

ερμηνευθεί το γεγονός ότι τα υψηλότερα ποσοστά<br />

πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης σε αυτές<br />

τις μελέτες δεν μεταφράστηκαν σε καλύτερη έκβαση<br />

επιβίωσης.<br />

Προεγχειρητική έναντι μετεγχειρητικής<br />

χημειοακτινοθεραπειας<br />

Οι ανωτέρω μελέτες είχαν δείξει ότι η προεγχειρητική<br />

ΑΚΘ ήταν αποτελεσματικότερη του χειρουργείου<br />

μόνου. Κατόπιν δείχθηκε ότι η προεγχειρητική ΧΑΚΘ<br />

ήταν αποτελεσματικότερη από την προεγχειρητική<br />

ΑΚΘ μόνη. Το ίδιο διάστημα στις ΗΠΑ η μετεγχειρητική<br />

ΧΑΚΘ είχε γίνει η καθιερωμένη θεραπεία του ΚΟ. Το<br />

ερώτημα ήταν. Πότε να χορηγήσει κανείς την ΧΑΚΘ;<br />

Πριν η μετά το χειρουργείο; Η απάντηση σε αυτό το<br />

ερώτημα διερευνήθηκε σε μια Γερμανική μελέτη τα<br />

αποτελέσματα της οποίας καθιέρωσαν την νεοεπικουρική<br />

χημειοακτινοθεραπεία στην αντιμετώπιση του<br />

καρκινώματος του ορθού.<br />

Η Γερμανική μελέτη<br />

Στην μελέτη αυτή κατανεμήθηκαν τυχαία 823 ασθενείς<br />

με ΚΟ σταδιοποιημένο κλινικά (προεγχειρητικά) με<br />

νόσο Τ3/4 η με θετικούς λεμφαδένες, στην ίδια ΧΑΚΘ,<br />

η οποία χορηγήθηκε είτε προεγχειρητικά είτε μετεγχειρητικά.<br />

Η αγωγή συνίστατο σε: 50,4 Gy σε 28 ημερήσιες<br />

δόσεις στον όγκο και στους πυελικούς λεμφαδένες.<br />

Ταυτόχρονα χορηγήθηκε φθοριοουρακίλη σε 24ωρη<br />

έγχυση (1000mg/m2 ημερησίως επί 5 ημέρες κατά την<br />

διάρκεια της πρώτης και της πέμπτης εβδομάδας της<br />

ακτινοθεραπείας) (24). Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν<br />

σε ΟΕΜ και 4 επιπρόσθετους κύκλους επικουρικής θεραπείας<br />

με φθοριοουρακίλη (500mg/m2 ημερησίως επί<br />

5 ημέρες κάθε 4 εβδομάδες). Σημειώνεται ότι μόνο 5%<br />

των ασθενών σε κάθε ομάδα είχαν Τ1/2 όγκο με θετικούς<br />

λεμφαδένες.<br />

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 46 μηνών, η<br />

προεγχειρητική ΧΑΚΘ συνδέθηκε με στατιστικά σημαντικά<br />

μικρότερο ποσοστό υποτροπών στην πύελο<br />

συγκριτικά με την μετεγχειρητική θεραπεία (6 έναντι<br />

13%). Τα ποσοστά 5ετούς ελεύθερης νόσου (68 έναντι<br />

65%) και συνολικής επιβίωσης (76 έναντι 74%) ήταν<br />

όμοια για την προεγχειρητική και την μετεγχειρητική<br />

θεραπεία, αντιστοίχως (πίνακας 2). Η παθολογοανατομική<br />

κατανομή του σταδίου κατά την εγχείρηση ήταν<br />

ενδεικτική σημαντικής υποσταδιοποιητικής δράσης της<br />

θεραπείας. Η κατανομή του σταδίου (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, IV) ήταν<br />

25, 29, 25 και 6% αντιστοίχως για την ομάδα της προεγχειρητικής<br />

θεραπείας, συγκρινόμενη με 18, 29, 40 και<br />

7% αντιστοίχως στην ομάδα της μετεγχειρητικής θεραπείας.<br />

Μεταξύ 194 ασθενών με όγκους του άπω ορθού,<br />

οι οποίοι ήταν προγραμματισμένοι για ΚΠΕ, αυτοί<br />

οι οποίοι υποβλήθηκαν σε προεγχειρητική ΧΑΚΘ είχαν<br />

διπλάσια πιθανότητα να υποβληθούν σε εγχείρηση<br />

διατήρησης του σφιγκτήρα (39 έναντι 19%). Εν τούτοις<br />

το απόλυτο ποσοστό και στις δύο ομάδες δεν ήταν<br />

στατιστικά σημαντικά διαφορετικό.<br />

Πίνακας 2. Αποτελέσματα νεοεπικουρικής έναντι επικουρικής<br />

ΧΑΚΘ<br />

ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ<br />

ΧΑΚΘ<br />

Ε Π Ι Κ Ο Υ Ρ Ι Κ Η<br />

ΧΑΚΘ<br />

Tοπικές<br />

υποτροπές<br />

(%)<br />

5ετής<br />

ελεύθερη<br />

νόσου<br />

επιβίωση<br />

(%)<br />

5ετής<br />

συνολική<br />

επιβίωση<br />

6 68 76<br />

13 65 74<br />

Έκταση της υποστροφής του όγκου<br />

και πρόγνωση<br />

Μία επόμενη αναφορά της Γερμανικής μελέτης<br />

για το ορθό εστίασε στην προγνωστική κατανομή<br />

σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε νεοεπικουρική<br />

ΧΑΚΘ (25). Η πρόγνωση σχετιζόταν με την έκταση<br />

της υποστροφής του όγκου μετά την θεραπεία και<br />

το τελικό στάδιο του όγκου στο χειρουργικό δείγμα<br />

(5ετής ΕΝΕ 86, 95, 81, 65 και 42% για ypT0, T1, T2, Τ3 και<br />

Τ4 όγκους αντιστοίχως (26)) καθώς και την παρουσία<br />

θετικών λεμφαδένων στο χειρουργικό δείγμα (5ετής<br />

ΕΝΕ 85, 65 και 18% για αυτούς με ypN0, N1 και Ν2 νόσο<br />

αντιστοίχως) (25).<br />

Η κακή έκβαση των ασθενών με ypN+ νόσο σε αυτήν<br />

και άλλες αναφορές (27-29) υποδηλεί ότι αυτοί οι<br />

ασθενείς είναι καλοί υποψήφιοι για νέες θεραπευτικές

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 231<br />

προσεγίσεις, όπως παραταμένη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.<br />

Η μελέτη NSABP R-03.<br />

Μία δεύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία συνέκρινε<br />

την προεγχειρητική έναντι της μετεγχειρητικής<br />

θεραπείας έγινε στις Η.Π.Α. Στο πρωτόκολλο R-03 της<br />

NSABP κατανεμήθηκαν τυχαία ασθενείς με καρκίνωμα<br />

του ορθού σε δύο ομάδες (30):<br />

• Προεγχειρητική θεραπεία, συνιστώμενη από έναν<br />

κύκλο συνδυασμού λευκοβορίνης με φθοριοουρακίλη,<br />

δύο κύκλους από ταυτόχρονη χορήγηση<br />

λευκοβορίνης και φθοριοουρακίλης με ακτινοθεραπεία<br />

της πυέλου, χειρουργείο και κατόπιν 4<br />

κύκλους από φθοριοουρακίλη με λευκοβορίνη.<br />

• Μετεγχειρητική θεραπεία συνιστάμενη από χειρουργείο,<br />

έναν κύκλο χημειοθεραπείας με συνδυασμό<br />

φθοριοουρακίλης με λευκοβορίνη, 2 κύκλους<br />

φθοριουρακίλη με λευκοβορίνη με ταυτόχρονη<br />

ακτινοθεραπεία της πυέλου και ακολούθως<br />

4 κύκλους φθοριοουρακίλη με λευκοβορίνη.<br />

Η συμμετοχή στην μελέτη δεν έφθασε στα επίπεδα<br />

τα οποία είχαν σχεδιασθεί και η μελέτη έκλεισε πρόωρα.<br />

Στην τελική ανάλυση από τους 267 ασθενείς οι<br />

οποίοι είχαν ενταχθεί στην μελέτη η κλινική πλήρης<br />

ανταπόκριση μετά την προεγχειρητική θεραπεία ήταν<br />

15%. Η προεγχειρητική θεραπεία συνδέθηκε με στατιστικά<br />

σημαντικά ψηλότερο ποσοστό 5ετούς ελεύθερης<br />

νόσου επιβίωσης (75 έναντι 66%, p= 0,065).<br />

Μία πρόσφατη τρίτη μελέτη (31) δεν απέδειξε όφελος<br />

για την προεγχειρητική χορήγηση ΧΑΚΘ. Σε αυτήν<br />

συγκρίθηκαν η προεγχειρητική έναντι της μετεγχειρητικής<br />

χορήγησης καπεσιταμπίνης (1650 mg/m2/ημ)<br />

κατά την διάρκεια της ακτινοθεραπείας σε 240 ασθενείς<br />

με κλινικά Τ3 η Ν+ νόσο του ορθού. Όλοι οι ασθενείς<br />

έλαβαν 4 κύκλους καπεσιταμπίνης (2.500 mg/m2<br />

ημερησίως) μετά το χειρουργείο. Το ποσοστό πλήρων<br />

παθολογοανατομικών ανταποκρίσεων ήταν 17% μετά<br />

την προεγχειρητική χορήγηση χημειοακτινοθεραπείας.<br />

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 52 μηνών η 3ετής<br />

και η 5ετής ελεύθερη νόσου επιβίωση, ήταν ίδια και<br />

στα δύο σκέλη. Όμοιο ήταν και το συνολικό ποσοστό<br />

τοπικών υποτροπών (3% έναντι 2%). Το ποσοστό<br />

διατήρησης του σφιγκτήρα ήταν επίσης ίδιο και στα<br />

δύο σκέλη, αν και μεταξύ των ασθενών με όγκους του<br />

άπω ορθού, το σκέλος της προεγχειρητικής χημειοακτινοθεραπείας<br />

είχε υψηλότερο ποσοστό επέμβασης<br />

διατήρησης του σφιγκτήρα (68 έναντι 42%).<br />

Επιπλοκές της χημειοακτινοθεραπείας<br />

Η προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία δεν φαίνεται<br />

να αυξάνει το ποσοστό των επιπλοκών της<br />

χειρουργικής εκτομής (24,30,32,33). Στην Γερμανική μελέτη<br />

η οποία περιγράφηκε ανωτέρω, η επίπτωση γαστρεντερικής<br />

τοξικότητας βαθμού 3 και 4 ήταν ίδια<br />

και στην ομάδα της προεγχειρητικής και στην ομάδα<br />

της μετεγχειρητική χημειοακτινοθεραπείας (28,8 έναντι<br />

31,7% αντιστοίχως), και η μετεγχειρητική νοσηρότητα<br />

δεν ήταν ψηλότερη με την νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία<br />

(24). Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς οι οποίοι<br />

υποβλήθηκαν σε νεοεπικουρική θεραπεία είχαν στενώσεις<br />

της αναστόμωσης (2,7 έναντι 8,5%).<br />

Μία ασύνηθης καθυστερημένη επιπλοκή της ακτινοθεραπείας<br />

της πυέλου είναι τα κατάγματα από<br />

ανεπάρκεια του ιερού οστού (34,35). Σε μία αναφορά<br />

η επίπτωση αυτών των καταγμάτων 3 έτη μετά από<br />

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία ήταν 3% συνολικά. Οι<br />

γυναίκες φαίνεται να έχουν υψηλότερο κίνδυνο. (5,8<br />

έναντι 1,6% στους άνδρες) (34).<br />

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ<br />

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Δεν υπάρχει βεβαιότητα για την ύπαρξη οφέλους<br />

από την μετεγχειρητική χορήγηση επικουρικής χημειοθεραπείας<br />

στους ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί<br />

σε προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία, αν και πολλοί<br />

ογκολόγοι την συνιστούν. Η απόδειξη η οποία χρησιμοποιείται<br />

για να υποστηρίξει αυτήν την στάση είναι κυρίως<br />

επέκταση της αποδεδειγμένης δράσης της χημειοθεραπείας,<br />

σαν συστατικό της μετεγχειρητικής θεραπείας,<br />

η οποία ήταν η καθιερωμένη θεραπεία πριν την<br />

ανάδειξη της νεοεπικουρικής χημειοακτινοθεραπείας.<br />

Το θέμα της μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας μετά<br />

την προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία διερευνήθηκε<br />

ευθέως από δύο τυχαιοποιημένες μελέτες.<br />

Η πρώτη είναι η μελέτη EORTC 22921 η οποία αναφέρθηκε<br />

ανωτέρω. Σε αυτήν οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν<br />

προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεάι υπεβλήθηκαν<br />

σε δεύτερη τυχαιοποίηση να λάβουν 4 κύκλους<br />

μετεγχειρητική θεραπεία με φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη<br />

η να μην λάβουν θεραπεία. (21). Η προσθήκη<br />

της χημειοθεραπείας είτε πριν ειτε μετά το χειρουργείο<br />

βελτίωσε σημαντικά τον τοπικό έλεγχο της νόσου.<br />

Υπήρξε τάση υπέρ της επικουρικής χημειοθεραπείας<br />

όσον αφορά την 5ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση (58<br />

έναντι 52%) και την συνολική επιβίωση (67 έναντι 63%),<br />

αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

232<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

Μία μη προσχεδιασμένη ανάλυση υποομάδος της<br />

ίδιας μελέτης, περιορισμένη στους 785 ασθενείς οι<br />

οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη (R0) εκτομή και οι οποίοι<br />

δεν είχαν απόδειξη μεταστατικής νόσου κατά το<br />

χειρουργείο απέδειξε ότι η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία<br />

βελτίωσε σημαντικά την συνολική επιβίωση σε<br />

εκείνους τους ασθενείς με όγκους οι οποίοι υποσταδιοποιήθηκαν<br />

σε ypT0-2 αλλά όχι σε στάδιο ypT3-4 (36).<br />

Τα δεδομένα αυτά θέτουν την πιθανότητα ότι, η<br />

ανταπόκριση στην προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία<br />

ίσως χρησιμεύει σαν δείκτης ανταπόκρισης στην<br />

μετεγχειρητική χημειοθεραπεία, ένα εύρημα το οποίοι<br />

σημειώθηκε και σε μια ακόμη τουλάχιστον αναδρομική<br />

μελέτη (37). Εν τούτοις, άλλοι, απέτυχαν να δείξουν καλύερη<br />

έκβαση από την μετεγχειρητική χημειοθεραπεία σε<br />

ασθενείς οι οποίοι είχαν μεγάλο βαθμό υποσταδιοποίησης<br />

από την προεγχειρητική θεραπεία. (38). Είναι πιθανόν<br />

το παθολογοανατομικό στάδιο μετά την θεραπεία<br />

να αναπαριστά έναν προγνωστικό παρά έναν προδηλωτικό<br />

παράγοντα (39), αλλά δεν υπάρχουν προοπτικά<br />

δεδομένα τα οποία να διευθετούν αυτό το θέμα.<br />

Μία ακόμη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη με 635<br />

ασθενείς χρησιμοποίησε μετά το χειρουργείο, 5-FU και<br />

φολινικό επί 6 κύκλους σε σύγκριση με παρατήρηση<br />

σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε προεγχειρητική<br />

χημειοακτινοθεραπεία (40). Δεν παρατηρήθηκαν<br />

πλεονεκτήματα υπέρ της επικουρικής θεραπείας ούτε<br />

στο ποσοστό τοπικών υποτροπών ούτε στην συνολική<br />

επιβίωση (5ετής επιβίωση 68% έναντι 70% με και χωρίς<br />

επικουρική θεραπεία, αντιστοίχως). Όταν η ανάλυση<br />

περιορίσθηκε στους ασθενείς με υποσταδιοποιημένους<br />

όγκους (ypT0-2), το ποσοστό συνολικής επιβίωσης ήταν<br />

περίπου 80% και στα δύο σκέλη της μελέτης.<br />

Σύμφωνα με τα ανωτέρω δεν υπάρχει μελέτη η<br />

οποία να αποδεικνύει οριστικά ότι η προσθήκη επικουρικής<br />

χημειοθεραπείας με 5-FU, βελτιώνει την εκβαση<br />

σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προεγχειρητική<br />

χημειοακτινοθεραπεία. Εν τούτοις, τα δεδομένα είναι<br />

ανεπαρκή επίσης για να συμπεράνει κανείς ότι δεν<br />

υπάρχει όφελος.<br />

Οι οδηγίες από τις ομάδες ειδικών είναι αντιφατικές:<br />

• Το NCCN συνιστά, όλοι οι ασθενείς, ακόμη και<br />

αν έχουν πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση<br />

από την προεγχειρητική θεραπεία, πρέπει<br />

να λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία (41).<br />

• Η ESMO συνιστά επίσης ότι όπως και στο καρκίνωμα<br />

του παχέος εντέρου (στάδιο ΙΙΙ η υψηλού<br />

κινδύνου στάδιο ΙΙ) η επικουρική χημειοθεραπεία<br />

πρέπει να χορηγείται. (42).<br />

• Σε αντίθεση η Ευρωπαϊκη ομάδα για τον καρκίνο<br />

του ορθού συμπεραίνει ότι δεν υπάρχει<br />

επαρκής απόδειξη για το όφελος επικουρικής<br />

χημειοθεραπείας, μετά από χορήγηση προεγχειρητικής<br />

χημειοακτινοθεραπείας (43).<br />

Μέχρι να συσσωρευτούν νέα δεδομένα η πλειοψηφία<br />

των ογκολόγων ακολουθεί την σύσταση του<br />

NCCN και της ESMO.<br />

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Βασιζόμενοι κυρίως στην Γερμανική μελέτη η νεοεπικουρική<br />

χημειοακτινοθεραπεία με την συμβατική<br />

κλασματοποίηση της ακτινοθεραπείας έγινε η καθιερωμένη<br />

προσέγγιση της θεραπείας του καρκινώματος<br />

του ορθού. Η μόνη όμως, οριστική ένδειξη για την νεοεπικουρική<br />

ΧΑΚΘ, υποστηριζόμενη από τα αποτελέσματα<br />

τυχαιοποιημένων μελετών είναι η παρουσία Τ3<br />

η Τ4 καρκινώματος του ορθού. Εν τούτοις σχετικές<br />

ενδείξεις για την χορήγηση προεγχειρητικής χημειοακτινοθεραπείας<br />

περιλαμβάνουν α) την παρουσία κλινικά<br />

θετικών λεμφαδένων σε ασθενή ο οποίος έχει<br />

σταδιοποιηθεί με MRI η ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα<br />

ως Τ1/2, β) η παρουσία όγκου του άπω ορθού για<br />

τον οποίο απαιτείται ΚΠΕ και γ) παρουσία διήθησης<br />

της περιτονίας του μεσοορθού στις προεγχειρητικές<br />

απεικονίσεις, λόγω της μικρής πιθανότητος να επιτευχθούν<br />

υγιή κυκλοτερή χειρουργικά όρια χωρίς προεγχειρητική<br />

θεραπεία σε αυτήν την περίπτωση.<br />

Περισσότερο αναλυτικά:<br />

Τ3/4 όγκοι<br />

Πρόκειται για τους όγκους οι οποίοι δια μέσου της<br />

μυικής στιβάδος διηθούν τους περιορθικούς ιστούς<br />

(Τ3) η διηθούν το σπλαχνικό περιτόναιο (Τ4α) η είναι<br />

προσκεκολημένοι σε άλλα όργανα η δομές (Τ4b). Όπως<br />

αναφέρθηκε η μόνη οριστική ένδειξη για νεοεπικουρική<br />

θεραπεία, επιβεβαιωμένη από τα αποτελέσματα<br />

τυχαιοποιημένων μελετών είναι η παρουσία Τ3 η Τ4<br />

καρκινώματος του ορθού. Για τους ασθενείς αυτούς,<br />

αν χειρουργηθούν χωρίς να χρησιμοποιηθεί προεγχειρητική<br />

θεραπεία, θα απαιτηθεί μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία.<br />

Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες<br />

σε αυτήν την περίπτωση υποδεικνύουν ότι η προσέγγιση<br />

με προεγχειρητική θεραπεία συνοδεύεται με ευνοικότερο<br />

προφίλ τοξικότητος και μικρότερο ποσοστο<br />

τοπικών υποτροπων συγκριτικά με την μετεγχειρητική<br />

χορήγηση θεραπείας, όπως είδαμε ανωτέρω.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 233<br />

cT3N0 όγκοι<br />

Για τους όγκους αυτούς υπάρχουν ορισμένα ερωτηματικά.<br />

Η βέλτιστη αντιμετώπιση των κλινικά Τ3Ν0<br />

καρκινωμάτων του ορθού, οι οποίοι όμως έχουν σταδιοποιηθεί<br />

με διορθικό υπερηχογράφημα (transrectal<br />

ultrasound (TRUS)) και/η MRI, δεν είναι ξεκάθαρη. Κάποιοι<br />

από αυτούς τους ασθενείς έχουν ικανοποιητικά<br />

ευνοϊκή πρόγνωση η οποία θέτει ερωτηματικά για την<br />

αναγκαιότητα χορήγησης μετεγχειρητικής θεραπείας,<br />

αν έχει προηγηθεί ολική εκτομή του μεσοορθού. Από<br />

την άλλη πλευρά, το 20% των ασθενών δυνατόν να<br />

έχει υποσταδιοποιηθεί με την προεγχειρητική απεικόνιση.<br />

Σε μια ανασκόπηση 188 ασθενών οι οποίοι σταδιοποιήθηκαν<br />

ως cΤ3Ν0 (με προεγχειρητικό διορθικό<br />

υπερηχογράφημα η MRI) και οι οποίοι έλαβαν προεγχειρητική<br />

ΧΑΚΘ, οι 41 (22%) βρέθηκε ότι είχαν μετά το<br />

χειρουργείο, παθολογοανατομικά θετικούς λεμφαδένες<br />

(44). Με δεδομένη την δυνατότητα ελάττωσης του<br />

αρχικού σταδίου λόγω της δράσης της προεγχειρητικής<br />

ΧΑΚΘ, είναι πιθανόν ότι οι ασθενείς αυτής της<br />

μελέτης θα είχαν βρεθεί με μεγαλύτερο ποσοστό θετικών<br />

λεμφαδένων αν είχαν υποβληθεί από την αρχή σε<br />

χειρουργείο. Σε αυτήν την περίπτωση θα είχαν θεωρηθεί<br />

υποψήφιοι για επικουρική χημειοακτινοθεραπεία.<br />

Λόγω λοιπόν των περιορισμών της προεγχειρητικής<br />

απεικονιστικής σταδιοποίησης, όλοι οι ασθενείς με<br />

κλινικά Τ3Ν0 καρκίνωμα του ορθού θεωρούνται υποψήφιοι<br />

για προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία.<br />

Σχετικές ενδείξεις<br />

Στις παρακάτω καταστάσεις λείπει η οριστική<br />

απόδειξη στην οποία να στηρίζεται όφελος από την<br />

προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία.<br />

Τ1/2 όγκοι και κλινικά θετικοί λεμφαδένες<br />

Για ασθενείς οι οποίοι έχουν Τ1 η Τ2 όγκους και<br />

υποψία θετικών λεμφαδένων διαπιστωμένων με διορθικό<br />

υπέρηχο και MRI, ο καθορισμός των «θετικών<br />

λεμφαδένων» μπορεί να είναι δύσκολος. Οι περισσότεροι<br />

λεμφαδένες οι οποίοι είναι διηθημένοι από το<br />

καρκίνωμα του ορθού είναι μικρότεροι από 1 εκ., εν<br />

τούτοις όμως δεν αποτελούν μεταστατική νόσο όλοι<br />

οι λεμφαδένες οι οποίοι φαίνονται με την MRI η το<br />

διορθικό υπέρηχο. Έτσι, αν και η νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία<br />

πρέπει να θεωρείται μία κατάλληλη<br />

επιλογή για αυτούς τους ασθενείς εφόσον έχουν διηθημένους<br />

λεμφαδένες θα πρέπει να γίνεται προσεκτική<br />

σκέψη για βιοψία (η τουλάχιστον PET Scan) για<br />

κάθε ασθενή ο οποίος έχει Τ1 η Τ2 όγκο και ύποπτους<br />

περιορθικούς λεμφαδένες.<br />

Όγκοι του άπω ορθού<br />

Σε ασθενείς με όγκους του άπω ορθού, κύρια επιτυχία<br />

της προεγχειρητικής θεραπείας είναι να μετατραπεί<br />

η χειρουργική προσέγγιση από μία κοιλιοπερινεϊκή<br />

εκτομή σε επέμβαση διατήρησης του σφιγκτήρα<br />

όπως η χαμηλή προσθία εκτομή με κολοπρωκτική<br />

αναστόμωση. (45,48,6).<br />

Εάν είναι αναγκαία η όχι η κοιλιοπερινεϊκή εκτομή<br />

είναι κατά κάποιον τρόπο υποκειμενικό και αυτό κάνει<br />

δύσκολη την εκτίμηση του οφέλους της νεοεπικουρικής<br />

θεραπείας να ποσοτικοποιηθεί, τουλάχιστον με όρους<br />

διατήρησης του σφικτήρα. Η περισσότερο κοινή μέθοδος<br />

για να καθορισθεί εάν η προεγχειρητική θεραπεία<br />

αυξάνει το ποσοστό της διατήρησης του σφικτήρα<br />

είναι μέσω της κλινικής εκτιμήσεως, κατά την οποία<br />

ο χειρουργός εξετάζει τον ασθενή πριν αρχίσει η θεραπεία<br />

και δηλώνει την εγχείρηση η οποία χρειάζεται<br />

(49). Στον πληθυσμό της μελέτης, το ποσοστό αυτό<br />

συγκρίνεται μετά με την εγχείρηση η οποία έγινε τελικά<br />

στην πραγματικότητα. Δυστυχώς, λίγες δημοσιευμένες<br />

μελέτες παρέχουν αποτελέσματα με ασθενείς οι<br />

οποίοι έχουν υποβληθεί σε τέτοια προοπτική εκτίμηση<br />

από τους χειρουργούς και δήλωση αν χρειάζονται<br />

κοιλιοπερινεϊκή πριν την έναρξη της προεγχειρητικής<br />

θεραπείας. Το ποσοστό διατήρησης του σφικτήρα σε<br />

τέτοιες αναφορές κυμαίνεται από 39 έως 94%, με μέση<br />

τιμή 67%. (50-58).<br />

Οι αναλύσεις για τον έλεγχο της τοπικής νόσου,<br />

της συνολικής επιβίωσης και της λειτουργικότητας<br />

του εντέρου είναι ενθαρρυντικές. Εν τούτοις, λείπει η<br />

υψηλής ποιότητος οριστική απόδειξη ότι η προεγχειρητική<br />

χημειο-ακτινοθεραπεία, δύναται να μετατρέψει<br />

ασθενείς από την ανάγκη για ΚΠΕ σε κατάλληλη αντιμετώπιση<br />

με ΧΠΕ. Η Γερμανική μελέτη (βλέπε ανωτέρω)<br />

προεγχειρητικής έναντι μετεγχειρητικής χορήγησης<br />

χημειοακτινοθεραπείας έδειξε ότι ασθενείς οι οποίοι<br />

έλαβαν προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία είχαν<br />

διπλάσια πιθανότητα να υποβληθούν σε επέμβαση<br />

διατήρησης σφιγκτήρα (39% έναντι 19%) (24). Εν τούτοις,<br />

τα απόλυτα ποσοστά της ΚΠΕ στις δύο σειρές<br />

δεν είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά.<br />

Πρέπει να σημειωθεί επίσης ότι τα ποσοστά διατήρησης<br />

του σφιγκτήρα εξαρτώνται σημαντικά και από<br />

την επιδεξιότητα και την εμπειρία του χειρουργού, παράγοντες<br />

οι οποίοι είναι δύσκολο να καταμετρηθούν.

234<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

Διήθηση της περιτονίας του μεσοορθού<br />

Αν και τα δεδομένα είναι λίγα για αυτήν την προσέγγιση,<br />

η νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία μπορεί<br />

επίσης να θεωρηθεί κατάλληλη εάν η προεχειρητική<br />

σταδιεκτίμηση θέτει την υπόνοια παρουσίας διήθησης<br />

του μεσοορθού. (59). Δεδομένα από μερικές μελέτες,<br />

περιλαμβανομένης της μελέτης MERCURY (60), δείχνουν<br />

ότι αυτό το εύρημα είναι σημαντικά προδηλωτικό υπολοιπόμενου<br />

όγκου στα κυκλοτερή χειρουργικά όρια,<br />

γεγονός το οποίο τοποθετεί τον ασθενή σε υψηλό κίνδυνο<br />

τοπικής υποτροπής και χαμηλής επιβίωσης. Ένα<br />

από τα κύρια οφέλη της προεγχειρητικής έναντι της<br />

μετεχειρητικής χημειοακτινοθεραπείας στην Γερμανική<br />

μελέτη η οποία αναφέρθηκε ( η οποία δεν εστίασε σε<br />

ασθενείς με διήθηση της περιτονίας του μεσοορθού)<br />

ήταν μείωση στο ποσοστό των τοπικών υποτροπών.<br />

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Οι ασθενείς με καρκίνωμα του ορθού οι οποίοι είναι<br />

υποψήφιοι για προσεγγίσεις διατήρησης του σφιγκτήρα<br />

είναι σημαντικό να σταδιοποιηθούν με ακρίβεια<br />

πριν την θεραπεία. Απαραίτητη θεωρείται η αξονική<br />

τομογραφία (ΑΤ) για την εκτίμηση του ήπατος και των<br />

οπισθοπεριτοναικών λεμφαδένων καθώς και η υψηλής<br />

ευκρίνειας μαγνητική τομογραφία (ΜΤ) του ορθού.<br />

Διορθικό υπερηχογράφημα έναντι ΜΤ<br />

Γενικά, το ενδοσκοπικό υπερηχογραφημα και η ΜΤ<br />

δύνανται και τα δύο να χρησιμοποιηθούν για την σταδιοποίηση<br />

του πρωτοπαθούς όγκου και είναι και τα<br />

δύο περισσότερο ακριβή από την ΑΤ όσον αφορά την<br />

εκτίμηση της εν τω βάθει διήθησης του όγκου και το<br />

στάδιο των λεμφαδένων. Εάν είναι διαθέσιμη η υψηλής<br />

ευκρίνιας (με λεπτές τομές) ΜΤ είναι προτιμώμενη<br />

όταν ο ασθενείς εκτιμάται για προεγχειρητική χορήγηση<br />

θεραπείας.<br />

Στην προοπτική πολυκεντρική Ευρωπαική μελέτη<br />

MERCURY (60), 354 από 408 ασθενείς οι οποίοι χειρουργήθηκαν<br />

για καρκίνο του ορθού είχαν υγιή χειρουργικά<br />

όρια. Προεγχειρητικά οι 379 (93%) είχαν υποβληθεί<br />

σε τεχνικά ικανοποιητική υψηλής ευκρίνιας MΤ και τα<br />

όρια είχαν προβλεφθεί με ακρίβεια για την παρουσία<br />

η όχι διήθησης της περιτονίας του μεσοορθού σε 327<br />

(ειδικότητα 92%).<br />

Όπως έδειξε αυτή η μελέτη, η υψηλής ευκρίνειας<br />

ΜΤ είναι η μόνη καλύτερη μελέτη για την πρόβλεψη<br />

της ύπαρξης διήθησης στα κυκλοτερή όρια της εκτομής<br />

(περιτονία μεσοορθού) κατά το χειρουργείο. Σε άλλες<br />

μελέτες δεν επιτεύχθηκε αυτός ο ψηλός βαθμός ακρίβειας,<br />

πιθανώς λόγω των τεχνικών δεδομένων και<br />

προβλημάτων της ερμηνείας των εικόνων, οι οποίες<br />

είναι σημαντικές στην επιτυχία της μεθόδου.<br />

Μέχρι να γίνουν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα<br />

και οι τεχνικές να διαδοθούν ευρέως το διορθικό υπερηχογράφημα<br />

και η υψηλής ευκρίνειας ΜΤ είναι αποδεκτές<br />

μέθοδοι για τον καθορισμό του προεγχειρητικού<br />

σταδίου του όγκου. Στη πράξη, και οι δύο μέθοδοι<br />

γίνονται συχνά προεγχειρητικά για να μεγιστοποιηθεί<br />

η πληροφορία για το κλινικό στάδιο και η πιθανότητα<br />

να κατορθωθούν αρνητικά χειρουργικά όρια.<br />

ΕΠΑΝΑΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙ-<br />

ΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Μετά την νεοεπικουρική θεραπεία, η επανασταδιοποίηση<br />

με δακτυλική εξέταση, σιγμοειδοσκόπηση, η<br />

ακτινογραφικές μελέτες δεν αποκαλύπτουν με ακρίβεια<br />

την έκταση της νόσου (ειδικά την απουσία της η<br />

οποία ορίζεται ως παθολογοανατομική πλήρη ανταπόκριση<br />

η pCR) για την ακόλουθη χειρουρική επέμβαση<br />

(61-64):<br />

• Σε μια αναδρομική μελέτη με 488 ασθενείς με<br />

καρκίνωμα του ορθού οι οποίοι υποβλήθηκαν<br />

σε νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία ακολουθούμενη<br />

από κλινική επανεκτίμηση (δακτυλική<br />

εξέταση, σιγμοειδοσκόπηση, εξέταση υπό<br />

γενική αναισθησία) και χειρουργική εκτομή, η<br />

κλινική πλήρης ανταπόκριση ήταν 19%, αλλά<br />

μόνο το ένα τέταρτο από αυτούς (10% από το<br />

σύνολο της μελέτης) είχαν παθολογοανατομική<br />

πλήρη ανταπόκριση (61).<br />

• Παρόμοια ευρήματα σημειώθηκαν όταν οι ίδιοι<br />

ερευνητές σχεδίασαν μια προοπτική μελέτη με<br />

98 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε κλινική<br />

επανεκτίμηση μετά από χημειοακτινοθεραπεία<br />

για τοπικά προχωρημένο (Τ3/4 η Ν1) καρκίνωμα<br />

του ορθού (63). Η δακτυλική εξέταση υποεκτίμησε<br />

την παθολοοανατομική ανταπόκριση σε 73<br />

ασθενείς (78%) και ήταν ικανή να την καθορίσει<br />

μόνο σε 3 από 14 περιπτώσεις (21%) με παθολογοανατομική<br />

ανταπόκριση.<br />

ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ<br />

Αν και με την χορήγηση προεγχειρητικής ΧΑΚΘ τα<br />

ποσοστά τοπικών υποτροπών έχουν μειωθεί σημα-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 235<br />

ντικά δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση του<br />

ποσοστού των απομακρυσμένων μεταστάσεων η των<br />

ποσοστών της ελεύθερης νόσου και της συνολικής<br />

επιβίωσης. Είναι πιθανόν η μείωση των απομακρυσμένων<br />

υποτροπών να γίνει δυνατή με την χορήγηση<br />

αποτελεσματικότερης χημειοθεραπείας (24).<br />

Αν και στις δημοσιευμένες μελέτες οι τεχνικές και<br />

οι δόσεις της ΑΚΘ είναι όμοιες, υπάρχει αξιοσημείωτη<br />

ποικιλία στην χορηγούμενη χημειοθεραπεία. Μερικές<br />

μελέτες χρησιμοποιούν απευθείας εγχυόμενο 5-FU<br />

μόνο, άλλες χρησιμοποιούν τροποποιημένο με λευκοβορίνη<br />

5-FU (17,18) για 5 συνεχόμενες ημέρες κατά την<br />

διάρκεια της πρώτης και της τελευταίας εβδομάδας<br />

της ακτινοθεραπείας.<br />

Κάποια αναδρομικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το<br />

εγχυόμενο μάλλον παρά το απ’ ευθείας εγχυόμενο 5-<br />

FU κατά την διάρκεια της ΑΚΘ αυξάνει το ποσοστό<br />

των πλήρων παθολογοανατομικών ανταποκρίσεων<br />

σε ασθενείς με καρκίνωμα του ορθού (65). Εν τούτοις,<br />

η τρέχουσα προτίμηση για την ταυτόχρονη συνεχή έγχυση<br />

5-FU κατά την διάρκεια της ΑΚΘ βασίζεται κυρίως<br />

σε μια μελέτη η οποία έδειξε υπεροχή της επικουρικής<br />

ταυτόχρονης συνεχούς έγχυσης 5-FU συγκριτικά<br />

με την απ’ ευθείας έγχυση του φαρμάκου σε ασθενείς<br />

με χειρουργημένο καρκίνωμα του ορθού.<br />

Από το στόμα χορήγηση φλουοροπυριμιδινών<br />

έναντι του εγχυόμενου 5-FU<br />

Το ερώτημα αν οι από του στόματος χορήγηση<br />

φλουοροπυριμιδινών μπορεί να αντικαταστήσει το<br />

εγχυόμενο 5-FU κατά την διάρκεια της ΑΚΘ παραμένει<br />

αναπάντητο.<br />

UFT<br />

Ενθαρυντικά πρώϊμα αποτελέσματα βρέθηκαν σε<br />

μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη με 94 ασθενείς με τοπικά<br />

προχωρημένο αλλά δυνητικά χειρουργήσιμο ΚΟ οι<br />

οποίοι υποβλήθηκαν σε προεγχειρητική ΑΚΘ (45 Gy σε<br />

5 εβδομάδες) με ταυτόχρονη χορήγηση UFT (έναν από<br />

του στόματος συνδυασμό φλουοροπυριδίνης (Tegafur)<br />

με ουρακίλη) 5 ημερες κάθε εβδομάδα κατά την διάρκεια<br />

της ΑΚΘ (66). Η συχνότερη σχετιζόμενη με την<br />

θεραπεία τοξικότητα (βαθμού >= 3) ήταν η διάρροια<br />

(14%). Το ποσοστό των παθολογοανατομικών πλήρων<br />

ανταποκρίσεων (ΠΠΑ) ήταν μόνο 9%, αλλά ένα επιπρόσθετο<br />

23% είχαν μόνο μικροσκοπικά υπολειπόμενη<br />

νόσο κατά το χειρουργείο.<br />

Καπεσιταμπίνη<br />

Ευνοϊκά πρώιμα αποτελέσματα βρέθηκαν με την<br />

καπεσιταμπίνη (67-73):<br />

• Στην μεγαλύτερη φάσης 2 μελέτη, 95 ασθενείς<br />

με ενδοσκοπικά σταδιοποιημένο Τ3/4 η Ν1 χειρουργήσιμο<br />

ΚΟ έλαβαν καπεσιταμπίνη (825mg/<br />

m2 δύο φορές την ημέρα) ταυτόχρονα με ΑΚΘ<br />

(50 Gy), και ακολούθως υποβλήθηκαν σε ΟΕΜ<br />

(70). Τοξικότητες βαθμού 3 κατά την θεραπεία<br />

ήταν σπάνιες (διάρροια 3%, ουδετεροπενία 1%).<br />

Πλήρης εκτομή ήταν δυνατή σε 92 από 94 από<br />

τους χειρουργηθέντες και 12% είχαν ΠΠΑ ένα<br />

ποσοστό παρόμοιο με το αναμενόμενο με το<br />

εγχυόμενο 5-FU.<br />

• Μία φάσης 3 μελέτη συνέκρινε απ’ευθείας την<br />

ΧΑΚΘ (50.4 Gy) με ταυτόχρονη χορήγηση καπεσιταμπίνης<br />

(825 mg/m2, δύο φορές ημερησίως,<br />

κατά τις ημέρες 1 έως 38) έναντι του εγχυόμενου<br />

5-FU (1000 mg/m2 σε συνεχή έγχυση τις<br />

ημέρες 1-5 και 29-33) σε 161 ασθενείς με τοπικά<br />

προχωρημένο ΚΟ το οποίο αντιμετωπίζονταν<br />

με νεοεπικουρική θεραπεία (74). Σε μια πρώιμη<br />

ανακοίνωση στο ASCO 2011, οι ασθενείς οι<br />

οποίοι ελάμβαναν καπεσιταμπίνη είχαν περισσότερο<br />

σύνδρομο χειρός-ποδός, καταβολή και<br />

πρωκτίτιδα, αλλά λιγότερη ουδετεροπενία. Με<br />

διάμεση παρακολούθηση 52 μηνών, το ποσοστό<br />

τοπικών υποτροπών ήταν παρόμοιο στα δύο<br />

σκέλη της μελέτης (6 έναντι 7%), αλλά τα ποσοστά<br />

απομακρυσμένων μεταστάσεων ήταν χαμηλότερα<br />

με την καπεσιταμπίνη (19 έναντι 28%).<br />

Η καπεσιταμπίνη δεν ήταν κατώτερη του εγχυόμενου<br />

5-FU όσον αφορά την 5ετή επιβίωση, το<br />

πρωταρχικό σημείο της μελέτης ( 75 έναντι 67%,<br />

p= 0,0004).<br />

Η μελέτη NSABP R-04 διερεύνησε την δραστικότητα<br />

τεσσάρων διαφορετικών χημειοθεραπευτικών συνδυασμών,<br />

χορηγουμένων ταυτόχρονα με προεγχειρητική<br />

ΑΚΘ (45 Gy σε 25 κλάσματα επί 5 εβδομάδες) σε 1608<br />

ασθενείς με ΚΟ σταδίου ΙΙ η ΙΙΙ (75). Η χημειοθεραπεία<br />

συνίστατο σε συνεχή έγχυση FU (225 mg/m2 ημερησίως,<br />

5 ημέρες την εβδομάδα) με η χωρίς οξαλιπλατίνη<br />

(50 mg/m2 εβδομαδιαίως), η καπεσιταμπίνη (825 mg/<br />

m2 2 φορές ημερησίως επί 5 ημέρες εβδομαδιαίως) με η<br />

χωρίς οξαλιπλατίνη (50mg/m2 εβδομαδιαίως).<br />

Σε μια πρώιμη ανακοίνωση στο ASCO 2011 οι ασθενείς<br />

οι οποίοι έλαβαν καπεσιταμπίνη συγκρινόμενοι με<br />

αυτούς οι οποίοι έλαβαν εγχυόμενο 5-FU, είχαν παρόμοια<br />

ποσοστά διατήρησης του σφιγκτήρα και υπο-

236<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

σταδιοποίησης κατά το χειρουργείο καθώς και όμοια<br />

ποσοστά ΠΠΑ (22% έναντι 19% για την καπεσιταμπίνη<br />

και το εγχυόμενο 5-FU αντίστοιχα). Τα ποσοστά τοπικών<br />

υποτροπών δεν αναφέρθηκαν.<br />

Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την μακράς διάρκειας<br />

δράση της καπεσιταμπίνης συγκρινόμενη με την<br />

5-FU κατά την διάρκεια της ΑΚΘ για την νεοεπικουρική<br />

θεραπεία, αν και με διαφορετική τοξικότητα.<br />

Ένας επιπρόσθετος προβληματισμός αφορά την<br />

δυσκολία να παρακολουθήσει και να εκτιμήσει κανείς<br />

τον μεταβολισμό της καπεσιταμπίνης, και ότι η συστηματική<br />

έκθεση συσχετίζεται δύσκολα με την δραστικότητα<br />

και την τοξικότητα (76). Η πιθανή ποικίλουσα<br />

βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος φλουοροπυριμιδινών<br />

σε ασθενείς αυξάνει τον προβληματισμό<br />

για την επαρκή δόση αυτών των παραγόντων. Εν τούτοις,<br />

εάν εκλεγεί η καπεσιταμπίνη, είναι λογικό να χρησιμοποιεί<br />

κανείς την δόση των 825 mg/m2, 5 ημέρες την<br />

εβδομάδα κατά την διάρκεια της ακτινοθεραπείας.<br />

Φθοριουρακίλη η καπεσιταμπίνη με<br />

προσθήκη και άλλων παραγόντων<br />

Η αξία της πρόσθεσης παραγόντων όπως η λευκοβορίνη,<br />

η οξαλιπλατίνη και η ιρινοτεκάνη στο 5-FU η<br />

την καπεσιταμπίνη κατά την διάρκεια της ταυτόχρονης<br />

ΑΚΘ δεν είναι γνωστή.<br />

Λευκοβορίνη<br />

Στο μεταστατικό καρκίνωμα παχέος εντέρου, η<br />

λευκοβορίνη αυξάνει την δραστικότητα της φθοριοουρακίλης<br />

(77).<br />

Το όφελος αυτής της μεθόδου δείχθηκε σε μία αναδρομική<br />

μελέτη με 297 ασθενείς με Τ3/4 η/και Ν1 η κλινικά<br />

με μεγάλο φορτίο νόσου ΚΟ σταδιοποιημένο με<br />

ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία<br />

βασιζόμενη στην 5-FU και ταυτόχρονη ΑΚΘ για<br />

μια περίοδο 14 ετών (78). Ο συχνότερα χορηγούμενος<br />

συνδυασμός (δόθηκε στο 87% των ασθενών) ήταν η<br />

χορήγηση απ’ ευθείας 5-FU (325 mg/m2 ανά ημέρα) με<br />

λευκοβορίνη (20 mg/m2 ημερησίως) και τα δύο χορηγούμενα<br />

επί 5 ημέρες τις εβδομάδες 1 και 5 της ΑΚΘ.<br />

Οι υπόλοιποι είχαν λάβει εγχυόμενο 5-FU (6%) η ιρινοτεκάνη<br />

(7%).<br />

Η χειρουργική επέμβαση ήταν ολική εκτομή του μεσοορθού<br />

σε όλους τους ασθενείς. Η διατήρηση του<br />

σφιγκτήρα ήταν δυνατή στο 71% των ασθενών και<br />

μόνο 5 από 297 δείγματα εκτομής (2%) είχαν θετικά<br />

χειρουργικά όρια. Η ΠΠΑ ήταν 15%, ενώ ένα επιπρόσθετο<br />

ποσοστό 6% κατόρθωσε μία μεγαλύτερη από<br />

95% παθολογοανατομική ανταπόκριση. Με διάμεση<br />

παρακολούθηση 44 μηνών, μόνο 12 ανέπτυξαν τοπική<br />

υποτροπή (5%) και το εκτιμώμενο ποσοστό 10ετούς<br />

επιβίωσης και ελεύθερης υποτροπής επιβίωσης ήταν<br />

58 και 62% αντιστοίχως. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση,<br />

το εύρημα μη ζώντος όγκου η σχεδόν-πλήρους<br />

ανταπόκρισης ήταν στατιστικά σημαντικός προδηλωτικός<br />

παράγοντας της συνολικής και της ελεύθερης<br />

υποτροπής επιβίωσης.<br />

Το συνεχώς εγχυόμενο 5-FU έχει επίσης συνδυασθεί<br />

με λευκοβορίνη σε μια προσπάθεια να αποκτήσει<br />

το πλεονέκτημα της συνέργειας μεταξύ των δύο φαρμάκων<br />

και το μεγαλύτερο πλεονέκτημα από την συνεχή<br />

συγκρινόμενη με την απ’ ευθείας έγχυση. Σε μία<br />

αναφορά 22 ασθενών με τοπικά προχωρημένη νόσο<br />

οι οποίοι έλαβαν αυτήν την θεραπεία ταυτόχρονα με<br />

ΑΚΘ, η θεραπεία δεν συνδέθηκε με σοβαρή αιματολογική<br />

η γαστρεντερική τοξικότητα (79). Τα ποσοστά ΠΠΑ<br />

ήταν 14% και 82% των ασθενών είχαν εγχείρηση διατήρησης<br />

του σφικτήρα. Η 3ετής επιβίωση ήταν 69%.<br />

Οξαλιπλατίνη<br />

Η οξαλιπλατίνη έχει γίνει ένα σημαντικό συστατικό<br />

της θεραπείας στο μεταστατικό κολοορθικό καρκίνωμα.<br />

Επιπρόσθετα, η οξαλιπλατίνα μαζί με το 5-FU και<br />

την λευκοβορίνη υπερέχει του συνδυασμού λευκοβορίνης/5-FU<br />

στην επικουρική χημειοθεραπεία του καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ και έχει γίνει<br />

αποδεχτό σαν καθιερωμένη θεραπεία.<br />

Μη ελεγχόμενες μελέτες, υποδεικνύουν τουλάχιστον<br />

ένα μικρής διαρκείας όφελος από τους συνδυασμούς<br />

οι οποίοι περιέχουν οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό<br />

με την ΑΚΘ, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο<br />

καρκίνωμα του ορθού (59,80-83). Εν τούτοις, προκαταρτικές<br />

ανακοινώσεις από δύο τυχαιοποιημένες<br />

μελέτες αποδεικνύουν μεγαλύτερη τοξικότητα και μη<br />

όφελος με όρους τοπικού ελέγχου του όγκου από αυτούς<br />

τους συνδυασμούς:<br />

• Σε μια Ιταλική μελέτη (STAR-01), 747 ασθενείς με<br />

τοπικά προχωρημένο χειρουργήσιμο ΚΟ κατανεμήθηκαν<br />

τυχαία σε χορήγηση προεγχειρητικής<br />

βασιζόμενης σε 5-FU χημειοακτινοθεραπείας<br />

(50,4 Gy με συνεχή χορήγηση 5-FU 225 mg/m2<br />

ημερησίως) με η χωρίς οξαλιπλατίνα (60 mg/m2<br />

εβδομαδιαία) ακολουθούμενη από ΟΕΜ (84). Σε<br />

μια πρώϊμη ανακοίνωση, η προσθήκη της εβδομαδιαίας<br />

χορήγησης οξαλιπλατίνης αύξησε την<br />

τοξικότητα (ποσοστά κάθε τοξικότητος βαθμού

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 237<br />

3 η 4, 24 έναντι 8%) χωρίς να βελτιώνει ούτε το<br />

ποσοστό ΠΠΑ (16 έναντι 15% με 5-FU), ούτε το<br />

ποσοστό διατήρησης του σφιγκτήρα (ΚΠΕ χρειάσθηκε<br />

σε 18 έναντι 19%).<br />

• Στην πολυκεντρική μελέτη ACCORD 12/0405<br />

PRODIGE 1 κατανεμήθηκαν τυχαία 598 ασθενείς<br />

με Τ3 η εγχειρήσιμο Τ4Ν0/1/2 καρκίνωμα του<br />

ορθού σε ταυτόχρονη ΑΚΘ (45 Gy σε 25 δόσεις<br />

σε 5 εβδομάδες) με καπεσιταμπίνη (800 mg/m2<br />

δύο φορές την ημέρα επί 5 ημέρες την εβδομάδα)<br />

η ταυτόχρονη ΑΚΘ (50 Gy σε 25 δόσεις επί<br />

5 εβδομάδες) συν την ίδια δόση καπεσιταμπίνης<br />

με οξαλιπλατίνη (50 mg/m2 εβδομαδιαία) (85). Η<br />

ΟΕΜ προγραμματίσθηκε 6 εβδομάδες μετά το<br />

τέλος της χημειοακτινοθεραπείας. Η προσθήκη<br />

της οξαλιπλατίνης αύξησε την τοξικότητα (κάθε<br />

βαθμού 3 και 4 τοξικότητας κατά την διάρκεια<br />

της προεγχειρητικής θεραπείας 25 έναντι 14%),<br />

και δεν αύξησε στατιστικά σημαντικά τα ποσοστά<br />

ΠΠΑ (19% έναντι 14% με καπεσιταμπίνη<br />

μόνη) η τα ποσοστά πιθανότητας διατήρησης<br />

του σφιγκτήρα (78% έναντι 75%)<br />

Επίσης στην μελέτη CAO/ARO/AIO-04 της οποίας<br />

πρώιμη ανακοίνωση έγινε στο ASCO 2011 (86) 637 ασθενείς<br />

με καρκίνωμα του ορθού έως τα 12 εκ. από τον<br />

πρωκτικό δακτύλιο και κλινική ένδειξη διήθησης του<br />

περικολικού λίπους η των περιοχικών λεμφαδένων,<br />

κατανεμήθηκαν τυχαία είτε σε προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία<br />

(50,4 Gy με ταυτόχρονη χορήγηση 5-FU<br />

1000 mg/m2 ημερησίως κατά τις ημέρες 1 έως 5 και 29<br />

έως 33), χειρουργείο και επικουρική χημειοθεραπεία με<br />

απευθείας έγχυση 5-FU (500 mg/m2 ημερησίως επί 5<br />

ημέρες κάθε 29 ημέρες επί 4 κύκλους) η προεγχειρητική<br />

χημειοακτινοθεραπεία με προσθήκη οξαλιπλατίνης στο<br />

5-FU και χορήγηση μετά το χειρουργείο, ως επικουρικής<br />

χημειοθεραπείας του συνδυασμού FOLFOX6. Τα πρώιμα<br />

αποτελέσματα έδειξαν ότι η προσθήκη της οξαλιπλατίνης<br />

αύξησε μέτρια το ποσοστό των ΠΠΑ (18 έναντι<br />

13%, αλλά δεν υπήρξαν διαφορές στο ποσοστό πλήρων<br />

εκτομών (R0) η στην ελεύθερη νόσου επιβίωση.<br />

Στην ίδια συνάντηση (ASCO 2011) ανακοινώθηκαν<br />

τα πρώιμα αποτελέσματα μιας άλλης μελέτης (NSABP<br />

R-04) στην οποία συγκρίθηκαν 4 διαφορετικοί συνδυασμοί<br />

χημειοθεραπείας σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν<br />

σε χημειοακτινοθεραπεία για σταδίου ΙΙ η<br />

ΙΙΙ καρκινώμα του ορθού (75). Οι συνδυασμοί συνίσταντο<br />

σε: συνεχή χορήγηση 5-FU (225 mg/m2 ημερησίως<br />

επί 5 ημέρες την εβδομάδα) με η χωρίς οξαλιπλατίνα<br />

(50 mg/m2 εβδομαδιαίως) η καπεσιταμπίνη (825 mg/<br />

m2 δύο φορές την ημέρα επί 5 ημέρες την εβδομάδα)<br />

με η χωρίς οξαλιπλατίνα (50 mg/m2 εβδομαδιαίως).<br />

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προσθήκη της οξαλιπλατίνης<br />

είτε στην καπεσιταμπίνη είτε στο 5-FU δεν<br />

βελτίωσε την έκβαση (ΠΠΑ, ποσοστό διατήρησης του<br />

σφιγκτήρα) αλλά συνδέθηκε με σημαντικά μεγαλύτερο<br />

ποσοστό διαρροίας βαθμού 3 η 4.<br />

Σύμφωνα με τα ανωτέτω, η προσθήκη της οξαλιπλατίνης<br />

στην αγωγή βασιζόμενης σε φλουοροπυριμιδίνες<br />

χημειοακτινοθεραπεία δεν μπορεί να θεωρηθεί<br />

καθιερωμένη προσέγγιση.<br />

Ιρινοτεκάνη<br />

Μη τυχαιοποιημένες μελέτες υποδεικνύουν όφελος<br />

από την προσθήκη ιρινοτεκάνης στην αγωγή της χημειοακτινοθεραπείας<br />

(87-89). Εν τούτοις, δεν κατέστη<br />

δυνατόν να δειχθεί όφελος από την προσθήκη ιρινοτεκάνης<br />

στην 5-FU σε σε μια πολυκεντρική μελέτη στην<br />

οποία 106 ασθενείς με Τ3/4 καρκίνωμα του άπω ορθού<br />

κατανεμήθηκαν τυχαία σε συνεχούς έγχυσης 5-FU (225<br />

mg/m2 ημερησίως) ταυτόχρονα με υπερκλασματοποιμένη<br />

ΑΚΘ (55,2 έως 60 Gy σε 1,2 Gy δις ημερησίως) η<br />

εγχυόμενο 5-FU (225 mg/m2 ημερησίως, 5 ημέρες ανά<br />

εβδομάδα) συν ιρινοτεκάνη (50 mg/m2 ανά εβδομάδα<br />

επί 4 εβδομάδες) και ταυτόχρονη χορήγηση συμβατικής<br />

ακτινοθεραπείας (50,4 έως 54 Gy σε ημερήσιες δόσεις<br />

1,8 Gy) (90). Για τους ασθενείς οι οποίοι χειρουργήθηκαν,<br />

τα ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής<br />

ανταπόκρισης ήταν όμοια και στις δύο ομάδες (28%),<br />

όπως και η οξεία και η καθυστερημένη τοξικότητα.<br />

Μπεβασιζουμάμπη<br />

Πρώιμες ανακοινώσεις υποδεικνύουν ότι η προσθήκη<br />

μπεβασιζουμάμπης, ενός εξανθρωποιημένου<br />

μονοκλωνικού αντίσωματος έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού<br />

αυξητικού παράγοντα, στην συντηρητική<br />

βασιζόμενη σε 5-FU χημειοακτινοθεραπεία έχει σαν<br />

αποτέλεσμα ενθαρυντικά ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής<br />

ανταπόρισης και δεν αυξάνει την οξεία<br />

τοξικότητα (91,92). Εν τούτοις, η επίδραση αυτής της<br />

στρατηγικής στην μακρόχρονη έκβαση και ειδικά τις<br />

μετά την θεραπεία επιπλοκές αναμένει επιβεβαίωση<br />

με την συμπλήρωση μελετών φάσης 3.<br />

Σετουξιμάμπη<br />

Πρώιμες αναφορές έχουν μεικτά αποτελέσματα<br />

όσον αφορά το όφελος από την προσθήκη της σετουξιμάμπης,<br />

ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσω-

238<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

μα το οποίοι στοχεύει τον υποδοχέα του επιδερμικού<br />

αυξητικού παράγοντα, στην καθιερωμένη βασιζόμενη<br />

στο 5-FU χημειοακτινοθεραπεία (93-95). Η επίδραση<br />

αυτής της θεραπείας στην μακρού χρόνου έκβαση και<br />

ειδικά τις μετά την θεραπεία επιπλοκές αναμένει την<br />

συμπλήρωση μελετών φάσης 3.<br />

Συνοπτικά<br />

Λόγω της προϊστορίας της η φθοριοουρακίλη συνεχίζει<br />

να συνιστάται στην εισαγωγική χημειοακτινοθεραπεία<br />

στο καρκίνωμα του ορθού, αν και η καπεσιταμπίνη<br />

αποτελεί κατάλληλη εναλλακτική επιλογή. Οδηγίες<br />

από το NCCN για τους ασθενείς με Τ3, Τ4 καρκίνωμα<br />

του ορθού σημειώνουν ότι και οι δύο προσεγγίσεις<br />

είναι αποδεκτές Η προσθήκη της οξαλιπλατίνας στην<br />

βασιζόμενη σε φλουοροπυριμιδίνες χημειοακτινοθεραπεία,<br />

δεν πρέπει να θεωρείται καθιερωμένη.<br />

ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ<br />

(ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗΣ) ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ.<br />

Η επιλογή της μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας δεν<br />

έχει επίσης ξεκαθαρισθεί. Μία συνήθης προσέγγιση είναι<br />

η χορήγηση 4 κύκλων του συνδυασμού Roswell Park<br />

(εβδομαδιαία χορήγηση 5-FU 500 mg/m2 και φολινικού<br />

500 mg/m2 επί 7 εβδομάδες, ανά 8 εβδομάδες) (96)).<br />

Πολλοί ογκολόγοι χρησιμοποιούν μόνο 5-FU επεκτείνοντας<br />

τις οδηγίες για την μετεγχειρητική χορήγηση<br />

χημειοακτινοθεραπείας.<br />

Η συμβολή των νεότερων συνδυασμών οι οποίοι<br />

περιέχουν οξαλιπλατίνη η ιρινοτεκάνη δεν έχει δοκιμασθεί<br />

σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Εν τούτοις, ο συνδυασμός<br />

FOLFOX χρησιμοποιείται συχνά με δεδομένη<br />

την υπεροχή του στην επικουρική χημειοθεραπεία του<br />

παχέος εντέρου έναντι του συνδυασμού 5-FU και λευκοβορίνης.<br />

Μερικές ομάδες χρησιμοποιούν μια στρατηγική<br />

βασιζόμενη στο επίπεδο κινδύνου εμφάνισης υποτροπών,<br />

και χρησιμοποιούν συνδυασμό οξαλιπλατινης με<br />

συνδυασμό ο οποίος περιέχει 5-FU για εκείνους τους<br />

ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν μικρό βαθμά υποσταδιοποίησης<br />

μετά την προεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία.<br />

(δηλ. ypT3-4 η θετικούς λεμφαδένες) (97). Εν τούτοις<br />

δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι αυτή η στρατηγική<br />

βελτιώνει τα αποτελέσματα έναντι της χρήσης συνδυασμού<br />

βασιζόμενου στο 5-FU μόνο.<br />

Μία άλλη επιλογή η οποία είναι υπό έρευνα είναι η<br />

χορήγηση εισαγωγικής χημειοθεραπείας πριν την χημειοακτινοθεραπεία,<br />

αντί για την χορήγηση μετά το<br />

χειρουργείο (98-99) Πρώιμα δεδομένα δείχνουν καλύτερη<br />

ανοχή και μικρότερη τοξικότητα, αλλά ο βέλτιστος<br />

συνδυασμός και η επίδραση στην έκβαση μένει<br />

να αποδειχθεί.<br />

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ<br />

Η αποφυγή του ριζικού χειρουργείου<br />

για τους ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση<br />

μετά την προεγχειρητική θεραπεία<br />

Τα σύγχρονα πρωτόκολλα νεοεπικουρικής χημειοακτινοθεραπείας<br />

δύνανται να κατορθώσουν παθολογοανατομικές<br />

ανταποκρίσεις έως και σε 25%<br />

των καρκίνων του ορθού (100-102). Τα ευνοϊκά αυτά<br />

αποτελέσματα οδήγησαν κάποιους να αναρωτηθούν<br />

αν επιλεγμένοι ασθενείς με ακτινολογική και κλινική<br />

απόδειξη πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης<br />

μετά την εισαγωγική χημειοακτινοθεραπεία, θα<br />

μπορούσαν να αποφύγουν το χειρουργείο.<br />

Δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες<br />

στις οποίες ασθενείς με ΠΠΑ μετά από νεοεπικουρική<br />

ΧΑΚΘ να επιλεχθούν για παρακολούθηση<br />

η για χειρουργείο. Εν τούτοις υπάρχουν υποσχόμενα<br />

δεδομένα μακράς παρακολούθησης από μία σειρά 265<br />

ασθενών με δυνητικά χειρουργήσιμο καρκίνωμα του<br />

άπω ορθού οι οποίοι θεραπεύθηκαν ομοιόμορφα με<br />

προεγχειρητική ΧΑΚΘ ( 50.4 Gy ημερήσια κλάσματα<br />

1.8 Gy επί 6 συνεχόμενες εβδομάδες) και ταυτόχρονη<br />

χορήγηση 5-FU (425 mg/m2 ανά ημέρα) και λευκοβορίνη<br />

(20 mg/m2 ανά ημέρα) τις πρώτες τρεις και τις<br />

τελευταίες τρεις ημέρες τις ακτινοθεραπείας (102). Οι<br />

ασθενείς εκτιμήθηκαν κλινικά καθώς και με ΑΤ με η<br />

χωρίς ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (αλλά όχι με ΜΤ)<br />

8 εβδομάδες μετά την συμπλήρωση της ΧΑΚΘ (αντί<br />

των συνήθων 6 εβδομάδων). Οι ασθενείς με μη πλήρη<br />

ανταπόκριση παραπέμθηκαν για χειρουργείο ενώ οι<br />

ασθενείς με πλήρη κλινική ανταπόκριση αντιμετωπίσθηκαν<br />

μόνο με παρακολούθηση.<br />

Στην ομάδα της παρακολούθησης αναφέρθηκαν 78<br />

ΠΠΑ (27%). Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 57<br />

μηνών, μόνο 2 υποτροπίασαν τοπικά (οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν<br />

επιτυχώς), και 3 ανέπτυξαν μεταστατική<br />

νόσο. Τα 5ετή ποσοστά τοπικών υποτροπών και<br />

ειδικής νόσου επιβίωσης ήταν 7 και 92% αντίστοιχα.<br />

Οι αντίστοιχες τιμές για τους ασθενείς οι οποίοι είχαν<br />

επιλεχθεί για χειρουργείο (διάμεση παρακολούθηση 48<br />

μηνών) ήταν, ΠΠΑ: 8%, τοπικές υποτροπές: 0%, και<br />

ειδική νόσου επιβίωση: 83%. Τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν<br />

με μεγαλύτερη παρακολούθηση (103).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 239<br />

Η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων είναι μικρής<br />

αξίας λόγω της αναδρομικής φύσης της μεθόδου,<br />

της έλειψης σύγχρονων απεικονιστικών μεθόδων (ειδικά<br />

της ΜΤ), και από το γεγονός ότι 20% των αρχικών<br />

ασθενών είχαν Τ2Ν0 νόσο, γεγονός το οποίο θα<br />

μπορούσε να επηρεάσει ευμενώς τα αποτελέσματα.<br />

Υπάρχει ένας αυξανόμενος αριθμός αναδρομικών<br />

μελετών οι οποίες αναφέρουν ένα αποδεκτά χαμηλό<br />

ποσοστό τοπικών υποτροπών, μετά από τοπική εκτομή<br />

μόνο σε ασθενείς οι οποίοι έχουν πλήρη η σχεδόν<br />

πλήρη ανταπόκριση στην νεοεπικουρική ΧΑΚΘ (104-<br />

109). Σε μια συλλογή των δεδομένων από 7 μελέτες με<br />

τοπική εκτομή μετά εισαγωγική ΧΑΚΘ σε ασθενείς με<br />

κλινικά Τ3Ν0 όγκο, δεν υπήρχαν τοπικές υποτροπές<br />

επί νόσου ypT0 και οι τοπικές υποτροπές ήταν 2% σε<br />

45 ασθενείς με νόσο ypT1 (104).<br />

Συνοπτικά<br />

Η χειρουργική εκτομή παραμένει η καθιερωμένη<br />

προσέγγιση μετά από νεοεπικουρική ΧΑΚΘ, ακόμα<br />

και σε ασθενείς οι οποίοι φαίνονται να έχουν κλινικά<br />

μία πλήρη ανταπόκριση στην εισαγωγική θεραπεία.<br />

Η αποφυγή του χειρουργείου η η τοπική εκτομή μετά<br />

από ΧΑΚΘ χρειάζεται εκτίμηση σε προπτικές μελέτες<br />

πριν να γίνει αποδεκτή για οποιαδήποτε υποκατηγορία<br />

ασθενών οι οποίοι υποβάλονται σε νεοεπικουρική<br />

ΧΑΚΘ. Ένα μείζον άλυτο πρόβλημα αποτελεί ο ακριβής<br />

μη χειρουργικός καθορισμός των ασθενών οι οποίοι<br />

έχουν πλήρη η σχεδόν πλήρη παθολογοανατομική<br />

ανταπόκριση. Μία τέτοια προοπτική μελέτη αποφυγής<br />

χειρουργείου είναι σε εξέλιξη στο Royal Marsden<br />

Hospital (110).<br />

ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙ ΗΠΑΤΙΚΩΝ<br />

ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ<br />

ΕΝΤΕΡΟΥ<br />

Η διαθεσιμότητα συνδυασμών αυξημένης δραστικότης<br />

συστηματικής θεραπείας στο καρκίνωμα του<br />

παχέος εντέρου οδήγησε σε αύξηση του ενδιαφέροντος<br />

για την χρήση της στην προεγχειρητική (νεοεπικουρική)<br />

θεραπεία με στόχο την υποσταδιοποίηση των<br />

ηπατικών μεταστάσεων πριν την εκτομή.<br />

Θεραπεία μετατροπής για αρχικά μη χειρουργίσημες<br />

ηπατικές μεταστάσεις<br />

Ο όρος «θεραπεία μετατροπής» προτάθηκε για να<br />

περιγράψει την χρήση εισαγωγικής χημειοθεραπείας<br />

σε ασθενείς με αρχικά μη χειρουργίσημες ηπατικές μεταστάσεις(111)<br />

Μεταξύ 12% και 33% τέτοιων ασθενών<br />

έχουν ικανοποιητικές αντικειμενικές ανταποκρίσεις,<br />

τέτοιες ώστε να καταστεί δυνατή η πλήρης εκτομή (112-<br />

128).Τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης κυμαίνονται μεταξύ<br />

30 και 35%, αοτελέσματα τα οποία είναι ουσιαστικά<br />

καλύτερα από αυτά τα οποία αναμένονται με την χρήση<br />

χημειοθεραπείας μόνο (4 έως 9% 5ετής επιβίωση,<br />

ακόμα και με τις περισσότερο δραστικές θεραπείες).<br />

Στην μεγαλύτερη προοπτική μελέτη, 184 ασθενείς<br />

με αρχικά μη χειρουργήσιμες ηπατικές μεταστάσεις,<br />

υποβλήθηκαν σε εκτομή μετά από υποσταδιοποίηση<br />

με 5-FU/λευκοβορίνη (18%), μετά από οξαλιπλατίνη<br />

(62%), μετά από ιρινοτεκάνη (6%) (113). Η συνολική επιβίωση<br />

στα 5 και τα 10 έτη ήταν 33% και 27% αντιστοίχως<br />

και η ελεύθερη νόσου επιβίωση ήταν 19% και 15%,<br />

αντιστοίχως.<br />

Μεταξύ 148 ασθενών οι οποίοι επιβίωσαν 5 έτη η<br />

περισσότερο 24 (16%) θεωρήθηκαν «ιαθέντες». Ανεξάρτητοι<br />

προγνωστικοί παράγοντες για την ίαση ήταν, το<br />

μέγιστο μέγεθος των μεταστάσεων 30 χιλ. κατά την διάγνωση,<br />

3 η λιγότερες μεταστάσεις κατά την μεταστασεκτομή,<br />

και πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση<br />

μετά την χορήγηση της νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας.<br />

Η προσθήκη σετουξιμαμπης η μπεβασιζουμάμπης<br />

στην χημειοθεραπεία δυνατόν να αυξάνει τον αριθμό<br />

των κατάλληλων για μεταστασεκτομή ασθενών και να<br />

βελτιώνει την έκβαση (129-133). Εν τούτοις, ο αριθμός<br />

των προεγχειρητικών κύκλων πρέπει να είναι περιορισμένος<br />

λόγω της πιθανότητας ηπατοτοξικότητος.<br />

Ακόμη και με τους περισσότερο δραστικούς συνδυασμούς,<br />

το ποσοστό των πλήρων παθολογοανατομικών<br />

ανταποκρίσεων στην νεοεπικουρική χημειοθεραπεία<br />

είναι μόνο 4 έως 9% (113,133,134). Η πλειονότητα<br />

των ακτινολογικά πλήρως ανταποκρινόμενων βλαβών,<br />

(83% σε μία σειρά (135)) περιέχει ζωντανά καρκινικά<br />

κύτταρα. Έτσι, ακόμα και στην κατάσταση πλήρους<br />

παθολογοανατομικής ανταποκρίσεως, η εκτομή είναι<br />

αναγκαία.<br />

Εκλογή της θεραπείας<br />

Δεν έχει αποδειχθεί ποιός είναι βέλτιστος συνδυασμός<br />

νεοεπικουρικής θεραπείας. Πρέπει όμως<br />

να εκλέγεται ένας συνδυασμός με μεγάλα ποσοστά<br />

ανταπόκρισης. Για την μέτρηση της ανταπόκρισης του<br />

όγκου, χρησιμοποιούνται τα κρτήρια RECIST (Response<br />

Evaluation Criteria In Solid Tumors) (136,137).<br />

Οι ακόλουθοι συνδυασμοί θεωρούνται αξιόπιστες<br />

επιλογές: FOLFOX με η χωρίς μπεβασιζουμάμπη,<br />

FOLFOXIRI (138), η FOLFIRI με σετουξιμάμπη (για σθενείς<br />

χωρίς μεταλλάξεις του K-ras )

240<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

Οδηγίες από το NCCN προτείνουν ως κατάλληλο<br />

οποιονδήποτε από τους παρακάτω συνδυασμούς<br />

(41):<br />

* FOLFOX η CAPOX η FOLFIRI με η χωρίς μπεβασιζουμάμπη<br />

η<br />

* FOLFOX η CAPOX η FOLFIRI με σετουξιμάμπη η<br />

πανιτουμουμάμπη (μόνο επί φυσιολογικού K-ras )<br />

* FOLFOXIRI (στην κατάσταση της ταυτόχρονης μεταστατικής<br />

νόσου)<br />

Οδηγίες από το NCCN επίσης αναφέρουν ότι οι<br />

ασθενείς πρέπει να επανεκτιμούνται για πιθανή μετατροπή<br />

σε χειρουργήσιμη νόσο κάθε 2 μήνες (41).<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ<br />

Η νεοεπικουρική θεραπεία επί κολοορθικού καρκινώματος,<br />

χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του<br />

καρκινώματος του ορθού και πριν την μεταστασεκτομή<br />

επί ηπατικών μεταστάσεων, επί απουσίας μεταστατικής<br />

νόσου σε άλλο όργανο.<br />

Μέχρι πρόσφατα η καθιερωμένη θεραπεία του<br />

καρκινώματος του ορθού ήταν το χειρουργείο ακολουθούμενο<br />

από μεταγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία.<br />

Σήμερα έχει δειχθεί ότι η προεγχειρητική χορήγηση χημειοακτινοθεραπείας,<br />

έχει σαν αποτέλεσμα βελτίωση<br />

του ποσοστού των τοπικών υποτροπών και αύξηση<br />

των χειρουργείων για την διατήρηση του σφιγκτήρα<br />

στο καρκίνωμα του άπω ορθού και έχει γίνει η καθιερωμένη<br />

θεραπεία στο προσεκτικά σταδιοποιημένο<br />

καρκίνωμα του ορθού σταδίου Τ3/4 η Τ1/2, Ν+.<br />

Επί ηπατικών μεταστάσεων από κολοορθικό καρκίνωμα<br />

και απουσίας μεταστατικής νόσου σε άλλο<br />

όργανο, η νεοεπικουρική χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται<br />

για την μετατροπή σε χειρουργίσιμη της αρχικά<br />

μη χειρουργήσιμης νόσου.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Minsky, BD, Mies, C, Recht, A, et al. Resectable adenocarcinoma<br />

of the rectosigmoid and rectum. I. Patterns<br />

of failure and survival. Cancer 1988; 61:1408.<br />

2. Havenga K, Enker WE, Norstein J, et al: Improved survival<br />

and local control after total mesorectal excision<br />

or D3 lymphadenectomy in the treatment of primary<br />

rectal cancer: An international analysis of 1411 patients.<br />

Eur J Surg Oncol 1999; 25:368-374.<br />

3. Nesbakken A, Nygaard K, Westerheim O, et al: Local<br />

recurrence after mesorectal excision for rectal cancer.<br />

Eur J Surg Oncol 2002; 28:126-134.<br />

4. Masui H, Ike H, Yamaguchi S, et al. Male sexual function<br />

after autonomic nerve-preserving operation for<br />

rectal cancer. Dis Colon Rectum 1996; 39:1140.<br />

5. Havenga K, Maas CP, DeRuiter MC, et al. Avoiding<br />

long-term disturbance to bladder and sexual function<br />

in pelvic surgery, particularly with rectal cancer.<br />

Semin Surg Oncol 2000; 18:235.<br />

6. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: A systematic<br />

overview of 8507 patients from 22 randomised trials.<br />

Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001;<br />

358:1291.<br />

7. National Institutes of Health: NIH Consensus Conference:<br />

Adjuvant therapy for patients with colon and<br />

rectal cancer. JAMA 264:1444- 1450, 1990.<br />

8. Improved survival with preoperative radiotherapy in<br />

resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial.<br />

N Engl J Med 1997; 336:980.<br />

9. Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, et al. Adverse<br />

effects of preoperative radiation therapy for rectal<br />

cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal<br />

Cancer Trial. J Clin Oncol 2005; 23:8697.<br />

10. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, et al. Preoperative<br />

radiotherapy versus selective postoperative<br />

chemoradiotherapy in patients with rectal cancer<br />

(MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised<br />

trial. Lancet 2009; 373:811.<br />

11. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative<br />

radiotherapy combined with total mesorectal<br />

excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med<br />

2001; 345:638.<br />

12. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The<br />

TME trial after a median follow-up of 6 years: increased<br />

local control but no survival benefit in irradiated<br />

patients with resectable rectal carcinoma. Ann<br />

Surg 2007; 246:693.<br />

13. Stephens RJ, Thompson LC, Quirke P, et al. Impact of<br />

short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer<br />

on patients’ quality of life: data from the Medical<br />

Research Council CR07/National Cancer Institute of<br />

Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical<br />

trial. J Clin Oncol 2010; 28:4233.<br />

14. Marijnen CA, Kapiteijn E, van de Velde CJ, et al. Acute<br />

side effects and complications after short-term preoperative<br />

radiotherapy combined with total mesorectal<br />

excision in primary rectal cancer: report of a multicenter<br />

randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20:817.<br />

15. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, et al. Late<br />

side effects of short-course preoperative radiotherapy<br />

combined with total mesorectal excision for rectal

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 241<br />

cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a<br />

Dutch colorectal cancer group study. J Clin<br />

Oncol 2005; 23:6199.<br />

16. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et<br />

al. Long-term results of a randomized trial comparing<br />

preoperative short-course radiotherapy with preoperative<br />

conventionally fractionated chemoradiation<br />

for rectal cancer. Br J Surg 2006; 93:1215.<br />

17. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative<br />

radiotherapy with or without concurrent fluorouracil<br />

and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD<br />

9203. J Clin Oncol 2006; 24:4620.<br />

18. Bosset JF, Calais G, Mineur L, et al. Enhanced tumorocidal<br />

effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy<br />

for rectal cancer: preliminary results--EORTC<br />

22921. J Clin Oncol 2005; 23:5620.<br />

19. Boulis-Wassif S, Gerard A, Loygue J, et al. Final results<br />

of a randomized trial on the treatment of rectal cancer<br />

with preoperative radiotherapy alone or in combination<br />

with 5-fluorouracil, followed by radical surgery.<br />

Trial of the European Organization on Research and<br />

Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer<br />

Cooperative Group. Cancer 1984; 53:1811.<br />

20. Ceelen WP, Van Nieuwenhove Y, Fierens K. Preoperative<br />

chemoradiation versus radiation alone for stage<br />

II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database<br />

Syst Rev 2009; :CD006041.<br />

21. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy<br />

with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N<br />

Engl J Med 2006; 355:1114.<br />

22. Quah HM, Chou JF, Gonen M, et al. Pathologic stage<br />

is most prognostic of disease-free survival in locally<br />

advanced rectal cancer patients after preoperative<br />

chemoradiation. Cancer 2008; 113:57.<br />

23. Ruo L, Tickoo S, Klimstra DS, et al. Long-term prognostic<br />

significance of extent of rectal cancer response to<br />

preoperative radiation and chemotherapy. Ann Surg<br />

2002; 236:75.<br />

24. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative<br />

versus postoperative chemoradiotherapy for rectal<br />

cancer. N Engl J Med 2004; 351:1731.<br />

25. Rodel C, Martus P, Papadoupolos T, et al. Prognostic<br />

significance of tumor regression after preoperative<br />

chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol<br />

2005; 23:8688.<br />

26. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer<br />

Staging Manual, 7th edition, Edge, SB, Byrd, DR,<br />

Compton, CC, et al (Eds) (Eds), Springer, New York<br />

2010. p.143.<br />

27. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Eng C, Skibber JM.<br />

Lymph node status after neoadjuvant radiotherapy for<br />

rectal cancer is a biologic predictor of outcome. Cancer<br />

2009; 115:5432.<br />

28. Yeo SG, Kim DY, Kim TH, et al. Pathologic complete<br />

response of primary tumor following preoperative<br />

chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer:<br />

long-term outcomes and prognostic significance<br />

of pathologic nodal status (KROG 09-01). Ann Surg<br />

2010; 252:998.<br />

29. Klos CL, Shellito PC, Rattner DW, et al. The effect of<br />

neoadjuvant chemoradiation therapy on the prognostic<br />

value of lymph nodes after rectal cancer surgery.<br />

Am J Surg 2010; 200:440.<br />

30. Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, et al. Preoperative<br />

multimodality therapy improves disease-free<br />

survival in patients with carcinoma of the rectum:<br />

NSABP R-03. J Clin Oncol 2009; 27:5124.<br />

31. Park JH, Yoon SM, Yu CS, et al. Randomized phase<br />

3 trial comparing preoperative and postoperative<br />

chemoradiotherapy with capecitabine for locally advanced<br />

rectal cancer. Cancer 2011; 117:3703.<br />

32. Enker WE, Merchant N, Cohen AM, et al. Safety and<br />

efficacy of low anterior resection for rectal cancer:<br />

681 consecutive cases from a specialty service. Ann<br />

Surg 1999; 230:544.<br />

33. Ulrich A, Weitz J, Slodczyk M, et al. Neoadjuvant<br />

treatment does not influence perioperative outcome<br />

in rectal cancer surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys<br />

2009; 75:129.<br />

34. Herman MP, Kopetz S, Bhosale PR, et al. Sacral insufficiency<br />

fractures after preoperative chemoradiation<br />

for rectal cancer: incidence, risk factors, and clinical<br />

course. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74:818.<br />

35.I noue Y, Miki C, Ojima E, et al. Pelvic insufficiency<br />

fractures after preoperative radiotherapy for rectal<br />

carcinoma. Int J Clin Oncol 2003; 8:336.<br />

36. Collette L, Bosset JF, den Dulk M, et al. Patients with<br />

curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative<br />

radiotherapy or radiochemotherapy: does<br />

anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based<br />

chemotherapy A trial of the European Organisation<br />

for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology<br />

Group. J Clin Oncol 2007; 25:4379.<br />

37. Janjan NA, Crane C, Feig BW, et al. Improved overall<br />

survival among responders to preoperative chemoradiation<br />

for locally advanced rectal cancer. Am J Clin<br />

Oncol 2001; 24:107.

242<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

38 .Fietkau R, Barten M, Klautke G, et al. Postoperative<br />

chemotherapy may not be necessary for patients with<br />

ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy<br />

of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2006; 49:1284.<br />

39. Chan AK, Wong A, Jenken D, et al. Posttreatment<br />

TNM staging is a prognostic indicator of survival and<br />

recurrence in tethered or fixed rectal carcinoma after<br />

preoperative chemotherapy and radiotherapy. Int J<br />

Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61:665.<br />

40. L. Cionini, A. Sainato, A. De Paoli, et al. FINAL Resuts<br />

of randomized trial on aadjuvant chemotherapy<br />

after preoperative chemoradiation in rectal cancer<br />

(abstract 299). Radiother Oncol 2010; 96 (1 suppl); S113.<br />

Data presented at the 29th annual meeting of the<br />

European Society for Therapeutic Radiology and Oncology,<br />

Barcelona, Spain, September 12-16, 2010. Abstract<br />

available online at http://www.estro-events.<br />

org/Documents/ESTRO29_abstractbook_WEB.pdf<br />

(Accessed on January 27, 2011).<br />

41. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)<br />

guidelines. Available at: www.nccn.org (Accessed on<br />

February 04, 2011).<br />

42. Glimelius B, Oliveira J, ESMO Guidelines Working<br />

Group. Rectal cancer: ESMO clinical recommendations<br />

for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol<br />

2009; 20 Suppl 4:54.<br />

43. Valentini V, Aristei C, Glimelius B, et al. Multidisciplinary<br />

Rectal Cancer Management: 2nd European<br />

Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2).<br />

Radiother Oncol 2009; 92:148.<br />

44. Guillem JG, Diaz-Gonzalez JA, Minsky BD, et al.<br />

cT3N0 rectal cancer: potential overtreatment with<br />

preoperative chemoradiotherapy is warranted. J Clin<br />

Oncol 2008; 26:368.<br />

45. Allal AS, Bieri S, Pelloni A, et al. Sphincter-sparing<br />

surgery after preoperative radiotherapy for low rectal<br />

cancers: feasibility, oncologic results and quality of<br />

life outcomes. Br J Cancer 2000; 82:1131.<br />

46. Rider WD, Palmer JA, Mahoney LJ, Robertson CT. Preoperative<br />

irradiation in operable cancer of the rectum:<br />

report of the Toronto trial. Can J Surg 1977; 20:335.<br />

47. The evaluation of low dose pre-operative X-ray therapy<br />

in the management of operable rectal cancer; results<br />

of a randomly controlled trial. Br J Surg 1984; 71:21.<br />

48. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, et al. Preoperative<br />

radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer.<br />

Final results of a randomized study of the European<br />

Organization for Research and Treatment of Cancer<br />

(EORTC). Ann Surg 1988; 208:606.<br />

49 Minsky BD. Sphincter preservation for rectal cancer:<br />

fact or fiction J Clin Oncol 2002; 20:1971<br />

50. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM, et al. Sphincter<br />

preservation in rectal cancer with preoperative radiation<br />

therapy and coloanal anastomosis: long term<br />

follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:51.<br />

51. Rouanet P, Saint-Aubert B, Lemanski C, et al. Restorative<br />

and nonrestorative surgery for low rectal cancer<br />

after high-dose radiation: long-term oncologic and<br />

functional results. Dis Colon Rectum 2002; 45:305.<br />

52. Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N, et al. A clinical<br />

trial to evaluate the worth of preoperative multimodality<br />

therapy in patients with operable carcinoma<br />

of the rectum: a progress report of National Surgical<br />

Breast and Bowel Project Protocol R-03. Dis Colon<br />

Rectum 1997; 40:131.<br />

53 .Kuvshinoff B, Maghfoor I, Miedema B, et al. Distal<br />

margin requirements after preoperative chemoradiotherapy<br />

for distal rectal carcinomas: are < or = 1 cm<br />

distal margins sufficient Ann Surg Oncol 2001; 8:163.<br />

54. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative<br />

chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:<br />

acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation.<br />

Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:1067.<br />

55. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al. Influence of<br />

the interval between preoperative radiation therapy<br />

and surgery on downstaging and on the rate of<br />

sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon<br />

R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999; 17:2396.<br />

56. Grann A, Feng C, Wong D, et al. Preoperative combined<br />

modality therapy for clinically resectable uT3<br />

rectal adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys<br />

2001; 49:987.<br />

57. Gambacorta MA, Valentini V, Morganti AG, et al.<br />

Chemoradiation with raltitrexed (Tomudex) in preoperative<br />

treatment of stage II-III resectable rectal<br />

cancer: a phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys<br />

2004; 60:130.<br />

58. Rengan R, Paty P, Wong WD, et al. Distal cT2N0<br />

rectal cancer: is there an alternative to abdominoperineal<br />

resection J Clin Oncol 2005; 23:4905.<br />

59. Chau I, Brown G, Cunningham D, et al. Neoadjuvant<br />

capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous<br />

chemoradiation and total mesorectal excision in<br />

magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal<br />

cancer. J Clin Oncol 2006; 24:668.<br />

60. MERCURY Study Group. Diagnostic accuracy of preoperative<br />

magnetic resonance imaging in predicting<br />

curative resection of rectal cancer: prospective observational<br />

study. BMJ 2006; 333:779.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 243<br />

61. Hiotis SP, Weber SM, Cohen AM, et al. Assessing<br />

the predictive value of clinical complete response to<br />

neoadjuvant therapy for rectal cancer: an analysis of<br />

488 patients. J Am Coll Surg 2002; 194:131.<br />

62. Kahn H, Alexander A, Rakinic J, et al. Preoperative<br />

staging of irradiated rectal cancers using digital rectal<br />

examination, computed tomography, endorectal ultrasound,<br />

and magnetic resonance imaging does not accurately<br />

predict T0,N0 pathology. Dis Colon Rectum<br />

1997; 40:140.<br />

63. Guillem JG, Chessin DB, Shia J, et al. Clinical examination<br />

following preoperative chemoradiation for<br />

rectal cancer is not a reliable surrogate end point. J<br />

Clin Oncol 2005; 23:3475.<br />

64. Huh JW, Park YA, Jung EJ, et al. Accuracy of endorectal<br />

ultrasonography and computed tomography for<br />

restaging rectal cancer after preoperative chemoradiation.<br />

J Am Coll Surg 2008; 207:7.<br />

65. Mohiuddin M, Regine WF, John WJ, et al. Preoperative<br />

chemoradiation in fixed distal rectal cancer: dose<br />

time factors for pathological complete response. Int J<br />

Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46:883.<br />

66 .Fernandez-Martos C, Aparicio J, Bosch C, et al. Preoperative<br />

uracil, tegafur, and concomitant radiotherapy<br />

in operable rectal cancer: a phase II multicenter study<br />

with 3 years’ follow-Up. J Clin Oncol 2004; 22:3016.<br />

67. Craven I, Crellin A, Cooper R, et al. Preoperative radiotherapy<br />

combined with 5 days per week capecitabine<br />

chemotherapy in locally advanced rectal cancer. Br J<br />

Cancer 2007; 97:1333.<br />

68. Hofheinz, R, Wenz, F, Post, S, et al. Capecitabine<br />

(Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)-based neo-adjuvant<br />

chemotherapy for locally advanced rectal cancer<br />

(LARC): safety results of a randomized, phase III<br />

trial (abstract #4014). J Clin Oncol 2009; 27:171s. (Abstract<br />

available online at www.abstract.asco.org/AbstView_<br />

65_30598.html, accessed June 4, 2009).<br />

69. Desai SP, El-Rayes BF, Ben-Josef E, et al. A phase<br />

II study of preoperative capecitabine and radiation<br />

therapy in patients with rectal cancer. Am J Clin Oncol<br />

2007; 30:340.<br />

70. Kim JC, Kim TW, Kim JH, et al. Preoperative concurrent<br />

radiotherapy with capecitabine before total mesorectal<br />

excision in locally advanced rectal cancer.<br />

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:346.<br />

71. Das P, Lin EH, Bhatia S, et al. Preoperative chemoradiotherapy<br />

with capecitabine versus protracted infusion<br />

5-fluorouracil for rectal cancer: a matched-pair<br />

analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66:1378.<br />

72. Krishnan S, Janjan NA, Skibber JM, et al. Phase II study<br />

of capecitabine (Xeloda) and concomitant boost radiotherapy<br />

in patients with locally advanced rectal<br />

cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66:762.<br />

73. Kim DY, Jung KH, Kim TH, et al. Comparison of 5-<br />

fluorouracil/leucovorin and capecitabine in preoperative<br />

chemoradiotherapy for locally advanced rectal<br />

cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67:378.<br />

74. Hofheinz R, Wenz FK, Post S, et al. Capecitabine<br />

(Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)–based (neo)adjuvant<br />

chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal<br />

cancer (LARC): Long-term results of a randomized,<br />

phase III trial (abstract 3504). J Clin Oncol 2011;<br />

29:222s. Abstract available online at http://www.asco.<br />

org/ASCOv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_<br />

detail_view&confID=102&abstractID=77485 (Accessed<br />

on June 28, 2011).<br />

75. Roh MS, Yothers GA, O’Connell MJ, et al. The impact<br />

of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative<br />

multimodality treatment in patients with<br />

carcinoma of the rectum: NSABP R-04 (abstract<br />

3503). J Clin Oncol 2011; 29:221s. (Abstract available<br />

online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/<br />

Abstracts&vmview =abst_detail_view&confID=102&<br />

abstractID=76910 (Accessed on June 28, 2011).<br />

76. Gieschke R, Burger HU, Reigner B, et al. Population<br />

pharmacokinetics and concentration-effect relationships<br />

of capecitabine metabolites in colorectal cancer<br />

patients. Br J Clin Pharmacol 2003; 55:252.<br />

77. Poon MA, O’Connell MJ, Moertel CG, et al. Biochemical<br />

modulation of fluorouracil: evidence of significant<br />

improvement of survival and quality of life in patients<br />

with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol<br />

1989; 7:1407.<br />

78. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, et al. Long-term<br />

oncologic outcome following preoperative combined<br />

modality therapy and total mesorectal excision<br />

of locally advanced rectal cancer. Ann Surg 2005;<br />

241:829.<br />

79. Lam CW, Chen WT, Liu MT, et al. Effect of preoperative<br />

concurrent chemoradiotherapy in locally advanced<br />

low rectal cancer after radical resection surgery.<br />

Int Surg 2005; 90:53.<br />

80. Fakih MG, Bullarddunn K, Yang GY, et al. Phase II<br />

study of weekly intravenous oxaliplatin combined<br />

with oral daily capecitabine and radiotherapy with<br />

biologic correlates in neoadjuvant treatment of rectal<br />

adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;<br />

72:650.

244<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

81. Rodel C, Liersch T, Hermann RM, et al. Multicenter<br />

phase II trial of chemoradiation with oxaliplatin for<br />

rectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25:110.<br />

82. Valentini V, Coco C, Minsky BD, et al. Randomized,<br />

multicenter, phase IIb study of preoperative chemoradiotherapy<br />

in T3 mid-distal rectal cancer: raltitrexed<br />

+ oxaliplatin + radiotherapy versus cisplatin + 5-fluorouracil<br />

+ radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys<br />

2008; 70:403.<br />

83. Gerard JP, Chapet O, Nemoz C, et al. Preoperative<br />

concurrent chemoradiotherapy in locally advanced<br />

rectal cancer with high-dose radiation and oxaliplatin-containing<br />

regimen: the Lyon R0-04 phase II trial.<br />

J Clin Oncol 2003; 21:1119.<br />

84. Aschele C, Cionini L, Lonardi S, Pinto C, Cordio S,<br />

Rosati G, Artale S, Tagliagambe A, Ambrosini G, Rosetti<br />

P, Bonetti A, Negru ME, Tronconi MC, Luppi G,<br />

Silvano G, Corsi DC, Bochicchio AM, Chiaulon G,<br />

Gallo M, Boni L, Primary tumor response to preoperative<br />

chemoradiation with or without oxaliplatin in<br />

locally advanced rectal cancer: pathologic results of<br />

the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol.<br />

2011;29(20):2773.<br />

85. Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Comparison<br />

of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens<br />

for locally advanced rectal cancer: results of<br />

the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin<br />

Oncol 2010; 28:1638.<br />

86. Roedel C, Becker H, Fietkau R, et al. Preoperative<br />

chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy<br />

with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil<br />

alone in locally advanced rectal cancer: First results<br />

of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase<br />

III trial (abstract LBA3505). J Clin Oncol 2011; 29:780s.<br />

87. Navarro M, Dotor E, Rivera F, et al. A Phase II study<br />

of preoperative radiotherapy and concomitant weekly<br />

irinotecan in combination with protracted venous infusion<br />

5-fluorouracil, for resectable locally advanced rectal<br />

cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66:201.<br />

88. Willeke F, Horisberger K, Kraus-Tiefenbacher U, et<br />

al. A phase II study of capecitabine and irinotecan in<br />

combination with concurrent pelvic radiotherapy (CapIri-RT)<br />

as neoadjuvant treatment of locally advanced<br />

rectal cancer. Br J Cancer 2007; 96:912.<br />

89. Gollins S, Sun Myint A, Haylock B, et al. Preoperative<br />

chemoradiotherapy using concurrent capecitabine and<br />

irinotecan in magnetic resonance imaging-defined locally<br />

advanced rectal cancer: impact on long-term<br />

clinical outcomes. J Clin Oncol 2011; 29:1042.<br />

90. Mohiuddin M, Winter K, Mitchell E, et al. Randomized<br />

phase II study of neoadjuvant combined-modality<br />

chemoradiation for distal rectal cancer: Radiation<br />

Therapy Oncology Group Trial 0012. J Clin Oncol<br />

2006; 24:650.<br />

91. Willett CG, Duda DG, di Tomaso E, et al. Efficacy,<br />

safety, and biomarkers of neoadjuvant bevacizumab,<br />

radiation therapy, and fluorouracil in rectal cancer: a<br />

multidisciplinary phase II study. J Clin Oncol 2009;<br />

27:3020.<br />

92. Crane CH, Eng C, Feig BW, et al. Phase II trial of<br />

neoadjuvant bevacizumab, capecitabine, and radiotherapy<br />

for locally advanced rectal cancer. Int J Radiat<br />

Oncol Biol Phys 2010; 76:824.<br />

93. Velenik V, Ocvirk J, Oblak I, Anderluh F. A phase II<br />

study of cetuximab, capecitabine and radiotherapy in<br />

neoadjuvant treatment of patients with locally advanced<br />

resectable rectal cancer. Eur J Surg Oncol<br />

2010; 36:244.<br />

94. Debucquoy A, Haustermans K, Daemen A, et al. Molecular<br />

response to cetuximab and efficacy of preoperative<br />

cetuximab-based chemoradiation in rectal<br />

cancer. J Clin Oncol 2009; 27:2751.<br />

95. Horisberger K, Treschl A, Mai S, et al. Cetuximab in<br />

combination with capecitabine, irinotecan, and radiotherapy<br />

for patients with locally advanced rectal<br />

cancer: results of a Phase II MARGIT trial. Int J Radiat<br />

Oncol Biol Phys 2009; 74:1487.<br />

96. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III<br />

study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in<br />

high-risk stage II and III colon cancer: final report of<br />

Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005; 23:8671.<br />

97. Sastre J, Custodio A, Sanchez JC, et al. Risk-adapted<br />

adjuvant chemotherapy after concomitant fluoropyrimidine-radiotherapy<br />

neoadjuvant treatment for<br />

patients with resectable cT3-4 or N+ rectal cancer.<br />

Anticancer Drugs 2011; 22:185.<br />

98. Chua YJ, Barbachano Y, Cunningham D, et al. Neoadjuvant<br />

capecitabine and oxaliplatin before chemoradiotherapy<br />

and total mesorectal excision in MRI-defined<br />

poor-risk rectal cancer: a phase 2 trial. Lancet<br />

Oncol 2010; 11:241.<br />

99. Fernandez-Martos C, Pericay C, Aparicio J, et al. Phase<br />

II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy<br />

followed by surgery and adjuvant capecitabine<br />

plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction<br />

CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy<br />

and surgery in magnetic resonance imaging-defined,<br />

locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto<br />

3 study. J Clin Oncol 2010; 28:859.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 245<br />

100. Chau I, Brown G, Cunningham D, et al. Neoadjuvant<br />

capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous<br />

chemoradiation and total mesorectal excision in<br />

magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal<br />

cancer. J Clin Oncol 2006; 24:668.<br />

101. Rodel C, Martus P, Papadoupolos T, et al. Prognostic<br />

significance of tumor regression after preoperative<br />

chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol<br />

2005; 23:8688.<br />

102. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et al. Operative<br />

versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal<br />

cancer following chemoradiation therapy: longterm<br />

results. Ann Surg 2004; 240:711.<br />

103. Habr-Gama A. Assessment and management of the<br />

complete clinical response of rectal cancer to chemoradiotherapy.<br />

Colorectal Dis 2006; 8 Suppl 3:21.<br />

104. Borschitz T, Wachtlin D, Mohler M, et al. Neoadjuvant<br />

chemoradiation and local excision for T2-3 rectal<br />

cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15:712.<br />

105. Callender GG, Das P, Rodriguez-Bigas MA, et al. Local<br />

excision after preoperative chemoradiation results in<br />

an equivalent outcome to total mesorectal excision<br />

in selected patients with T3 rectal cancer. Ann Surg<br />

Oncol 2010; 17:441.<br />

106. Bonnen M, Crane C, Vauthey JN, et al. Long-term<br />

results using local excision after preoperative chemoradiation<br />

among selected T3 rectal cancer patients.<br />

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:1098.<br />

107. Kim CJ, Yeatman TJ, Coppola D, et al. Local excision<br />

of T2 and T3 rectal cancers after downstaging<br />

chemoradiation. Ann Surg 2001; 234:352.<br />

108. Ruo L, Guillem JG, Minsky BD, et al. Preoperative radiation<br />

with or without chemotherapy and full-thickness<br />

transanal excision for selected T2 and T3 distal<br />

rectal cancers. Int J Colorectal Dis 2002; 17:54.<br />

109. Schell SR, Zlotecki RA, Mendenhall WM, et al. Transanal<br />

excision of locally advanced rectal cancers<br />

downstaged using neoadjuvant chemoradiotherapy. J<br />

Am Coll Surg 2002; 194:584.<br />

110. O’Neill BD, Brown G, Heald RJ, et al. Non-operative<br />

treatment after neoadjuvant chemoradiotherapy for<br />

rectal cancer. Lancet Oncol 2007; 8:625.<br />

111. Petrelli, NJ. Plenary program discussion. 43rd annual<br />

meeting of the American Society of Clinical Oncology,<br />

Chicago, Illinois, June 4, 2007.<br />

112. Masi G, Cupini S, Marcucci L, et al. Treatment with<br />

5-fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin, and irinotecan<br />

enables surgical resection of metastases in patients<br />

with initially unresectable metastatic colorectal cancer.<br />

Ann Surg Oncol 2006; 13:58.<br />

113. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Patients<br />

with initially unresectable colorectal liver metastases:<br />

is there a possibility of cure J Clin Oncol 2009;<br />

27:1829.<br />

114. Taeb J, Artru P, Paye F, et al. Intensive systemic<br />

chemotherapy combined with surgery for metastatic<br />

colorectal cancer: results of a phase II study. J Clin<br />

Oncol 2005; 23:502.<br />

115. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al. Oxaliplatin,<br />

fluorouracil, and leucovorin for patients with<br />

unresectable liver-only metastases from colorectal<br />

cancer: a North Central Cancer Treatment Group<br />

phase II study. J Clin Oncol 2005; 23:9243.<br />

116. Slater, R, Radstone, D, Matthers, L, et al. Hepatic resection<br />

for colorectal liver metastases after downstaging<br />

with irinotecan improves survival (abstract).<br />

Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:320a.<br />

117. Clavereo-Fabri, MC, Mitry, E, Chidiac, J, et al. Role of<br />

surgery for liver metastases after neoadjuvant chemotherapy<br />

with irinotecan and infusional 5 fluorouracil/leucovorin<br />

in patients with colorectal cancer<br />

(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:340a.<br />

118. Gaspar, EM, Artigas, V, Montserrat, E, et al. Single<br />

centre experience of L-OHP/5-FU/LV before liver<br />

surgery in patients with NOT optimally resectable<br />

colorectal cancer isolated liver metastases (abstract).<br />

Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:353a.<br />

119. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy<br />

permits resection of metastatic colorectal cancer:<br />

experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005;<br />

16:425.<br />

120. Barone C, Nuzzo G, Cassano A, et al. Final analysis of<br />

colorectal cancer patients treated with irinotecan and<br />

5-fluorouracil plus folinic acid neoadjuvant chemotherapy<br />

for unresectable liver metastases. Br J Cancer<br />

2007; 97:1035.<br />

121. Ychou M, Viret F, Kramar A, et al. Tritherapy with<br />

fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin<br />

(FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer<br />

patients with non-resectable liver metastases. Cancer<br />

Chemother Pharmacol 2008; 62:195.<br />

122. De La Camara, J, Rodriguez, J, Rotellar, F, et al. Triplet<br />

therapy with oxaliplatin, irinotecan 5-fluorouracil and<br />

folinic acid within a combined modality approach in<br />

patients with liver metastases from colorectal cancer<br />

(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:268a.<br />

123. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al. Long-term survival<br />

of patients with unresectable colorectal cancer<br />

liver metastases following infusional chemotherapy

246<br />

Νεοεπικουρική θεραπεία<br />

with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery.<br />

Ann Oncol 1999; 10:663.<br />

124. Wein A, Riedel C, Köckerling F, et al. Impact of surgery<br />

on survival in palliative patients with metastatic<br />

colorectal cancer after first line treatment with<br />

weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil<br />

and folinic acid. Ann Oncol 2001; 12:1721.<br />

125. Bismuth H, Adam R, Lévi F, et al. Resection of nonresectable<br />

liver metastases from colorectal cancer after<br />

neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996; 224:509.<br />

126. Leonard GD, Brenner B, Kemeny NE. Neoadjuvant<br />

chemotherapy before liver resection for patients with<br />

unresectable liver metastases from colorectal carcinoma.<br />

J Clin Oncol 2005; 23:2038.<br />

127. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative<br />

chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus<br />

surgery alone for resectable liver metastases from<br />

colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a<br />

randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:1007.<br />

128. Abad A, Massuti B, Antón A, et al. Colorectal cancer<br />

metastasis resectability after treatment with the combination<br />

of oxaliplatin, irinotecan and 5-fluorouracil. Final<br />

results of a phase II study. Acta Oncol 2008; 47:286.<br />

129. Adam R, Aloia T, Lévi F, et al. Hepatic resection after<br />

rescue cetuximab treatment for colorectal liver<br />

metastases previously refractory to conventional systemic<br />

therapy. J Clin Oncol 2007; 25:4593.<br />

130. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab<br />

and chemotherapy as initial treatment for metastatic<br />

colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360:1408.<br />

131. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in<br />

combination with oxaliplatin-based chemotherapy as<br />

first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized<br />

phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:2013.<br />

132. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al.<br />

Tumour response and secondary resectability of<br />

colorectal liver metastases following neoadjuvant<br />

chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised<br />

phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11:38.<br />

133. Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, et al. Pathologic<br />

response to preoperative chemotherapy: a new outcome<br />

end point after resection of hepatic colorectal<br />

metastases. J Clin Oncol 2008; 26:5344.<br />

134. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Complete<br />

pathologic response after preoperative chemotherapy<br />

for colorectal liver metastases: myth or reality J Clin<br />

Oncol 2008; 26:1635.<br />

135. Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete<br />

response of colorectal liver metastases after chemotherapy:<br />

does it mean cure J Clin Oncol 2006;<br />

24:3939.<br />

136. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response<br />

evaluation criteria in solid tumours: revised<br />

RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;<br />

45:228.<br />

137. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New<br />

guidelines to evaluate the response to treatment in<br />

solid tumors. European Organization for Research and<br />

Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the<br />

United States, National Cancer Institute of Canada. J<br />

Natl Cancer Inst 2000; 92:205.<br />

138. Masi G, Loupakis F, Pollina L, et al. Long-term outcome<br />

of initially unresectable metastatic colorectal cancer<br />

patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin,<br />

and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical<br />

surgery of metastases. Ann Surg 2009; 249:420.

Eπικουρική χημειοθεραπεία<br />

Σ Παπανικολάου<br />

Ειδικευόμενος Ογκολογίας, Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφία:<br />

Τηλ.: 213 2041823<br />

E-mail: spapanikolaou@topplan.gr<br />

SUMMARY<br />

PAPANIKOLAOU S. Adjuvant therapy for colon cancer. For patients who have undergone potentially curative resection<br />

of colon cancer, the goal of postoperative (adjuvant) therapy is to eradicate micrometastases, thereby reducing the likelihood<br />

of disease recurrence and increasing the cure rate. The benefits of adjuvant chemotherapy have been most clearly<br />

demonstrated in stage III (node-positive) disease (an approximately 30 percent reduction in the risk of disease recurrence<br />

and a 22 to 32 percent reduction in mortality), whereas benefit in stage II disease remains controversial. Sometimes adjuvant<br />

chemotherapy is used in stage three colon cancer in patients with high risk tumors. Using adjuvant systemic therapy is the<br />

appropriate measure after resection of stage III colon cancer. If possible, chemotherapy should be initiated within six to eight<br />

weeks of surgery. Chemotherapy must be administered for at least six months and an oxaliplatin-based regimen rather than<br />

bolus 5-FU plus leucovorin (5-FU/LV) or capecitabine should be used for patients who are likely to tolerate oxaliplatin.When<br />

an oxaliplatin regimen is chosen, we the preffered course sould be FOLFOX (oxaliplatin plus leucovorin (LV) and short-term<br />

infusional 5-FU). While FOLFOX4 was used in the adjuvant registration trials, many oncologists in countries where infusional<br />

pumps are used use modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) because it does not require the day 2 bolus of 5-FU and LV. Modified<br />

FOLFOX7 (mFOLFOX7), which eliminates bolus 5-FU completely, is significantly less myelosuppressive. XELOX (oxaliplatin plus<br />

oral capecitabine) is an acceptable, albeit potentially more toxic alternative to FOLFOX. However, evidence of equivalence<br />

from a completed randomized trial is lacking. For patients with a contraindication to oxaliplatin (eg, preexisting neuropathy),<br />

5-FU/LV is an acceptable option, although outcomes may not be as favorable. The best regimens regimens are six to eight<br />

months of weekly bolus 5-FU plus high dose LV (each 500 mg/m2) weekly for six of each eight weeks for four cycles (the<br />

Roswell Park regimen [42]), or short-term infusional 5-FU/LV. An alternative is six months of oral capecitabine or, outside of<br />

the US, oral UFT. It is not proven that bevacizumab, cetuximab, or an irinotecan-based regimen in the adjuvant setting is an<br />

appropriate measure. The evidence is inconclusive as to the benefit of adding RT to chemotherapy for patients at high risk for<br />

a local recurrence. In keeping with guidelines from the NCCN, we suggest adjuvant RT for patients with T4 tumors and penetration<br />

to a fixed structure or positive resection margins. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 247-263, 2012.<br />

Key words: colon cancer, chemotherapy, adjuvant therapy<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Για ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί ενδεχομένως σε θεραπευτική εκτομή του καρκίνου του παχέος εντέρου,<br />

ο στόχος της μετεγχειρητικής (συμπληρωματικης) θεραπείας είναι να εξαλείψουμε μικρομεταστάσεις, συνεπώς να<br />

ελαττώσουμε την πιθανότητα υποτροπής της ασθένειας και να αυξήσουμε τα ποσοστα της θεραπείας. Τα οφέλη<br />

της συμπληρωματικης χημειοθεραπείας ήταν περισσότερο καθαρά καταδεδειγμένα στο στάδιο ΙΙΙ (λεμφαδενο-θετική)<br />

νοσο (με μια σχεδόν 30% ελάττωση στον κίνδυνο υποτροπής της ασθένειας και με μια 22 % έως 32% μείωση της<br />

θνησιμότητας) ενώ το όφελος για χορήγηση χημειοθεραπείας στο στάδιο ΙΙ της νόσου παραμένει αμφισβητήσιμο.<br />

Συνήθως χορηγήται χημειοθεραπεία στο στάδιο δύο της νόσου οταν συνυπάρχουν δυσμενή προγνωστικά στοιχεία<br />

όπως διάτρηση, εγγύτητα ορίων. Αν είναι δυνατόν, η χημειοθεραπεία θα έπρεπε να ξεκινήσει εντός 6 – 8 εβδομάδων<br />

από το χειρουργείο. Η βέλτιστη χημειοθεραπεια πρέπει να αποτελείται από μία αγωγή βασισμένη σε Oxaliplatin,<br />

bolus 5-FU ή infusional 5FU συν λευκοβορίνη (5-FU/LV) ή Caoecitaline για ασθενείς οι οποίοι πιθανώς να μην ανέχονται

248<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

την οξαλιπλατίνα η οποίες να διαρκούν 6 μήνες. Όταν η επιλεχθείσα αγωγή εμπεριέχει oxaliplatin προτιμητέο σχήμα<br />

είναι το FOLFOX (oxaliplatin, 5FU συν λευκοβορίνη (LV) πινακας 3). Ενώ το FOLFOX χρησιμοποιήθηκε στις συμπληρωματικές<br />

μελέτες, πολλοί ογκολόγοi στις χωρες που χρησιμοποιούνται περιπατητικές αντλίες χρησιμοποιούν τροποποιημένο<br />

FOLFOX 6 (mFOLFOX6) διότι δεν απαιτεί τη δεύτερη ημέρα bolus από 5-FU και LV. Τροποποιημένο FOLFOX7<br />

(mFOLFOX7), το οποίο εξαλείφει το bolus 5-FU εντελώς, είναι σημαντικά λιγότερο μυελοτοξικo. XELOX (πινακας 3) Η<br />

χρήση οξαλιπλατίνας με από του στόματος capecitabine είναι μία αποδεκτή, μολονότι ενδεχομένως περισσότερο<br />

τοξική εναλλακτική στο FOLFOX. Όμως μαρτυρίες ισοδυναμίας από ολοκληρωμένη τυχαιοποιημένη μελέτη δεν είναι<br />

διαθέσιμες. Για ασθενείς με μία αντένδειξη σε oxaliplatin (π.χ. προϋπάρχουσα νευροπάθεια) το 5-FU/LV είναι μία<br />

αποδεκτή επιλογή. Οι προτιμητέες αγωγές είναι 6 έως 8 μήνες από εβδομαδιαίο bolus 5-FU συν υψηλή δόση LV (το<br />

κάθε ένα 500mg/m2) εβδομαδιαία για 6 ανα 8 εβδομάδες για 4 κύκλους. Η αγωγή του Roswell park με βραχυπρόθεσμη<br />

έγχυση 5-FU/LV. Μία εναλλακτική θεραπεία είναι η λήψη από του στόματος capecitabine ή σε κάποιες χώρες<br />

από του στόματος UFT για έξι μήνες. Δεν συνίστατε η προσθήκη στην αγωγή bevacizumab, cetuximab ή irinotecan<br />

σαν συμπληρωματική θεραπεία. Οι μαρτυρίες δεν είναι συμπερασματικές ως προς το όφελος από την προσθήκη RT<br />

στην χημειοθεραπεία για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για μια τοπική υποτροπή. Κρατώντας αυτές τις παραμέτρους<br />

από το WCCN προτείνεται συμπληρωματική RT για ασθενείς με Τ4 όγκους και διείσδυση σε μια σταθερή δομή ή<br />

θετικά ορια εκτομης. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 247-263, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνος παχέος εντέρου, χημειοθεραπεία, επικουρική θεραπεία<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Σχεδόν 102,900 καινούργια περιστατικά καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο<br />

στις Ηνωμένες Πολιτείες (1). Η χειρουργική εκτομή είναι<br />

η μόνη θεραπευτική αγωγή για την τοπικό - περιοχική<br />

νόσο. Απο τους ασθενείς που εμφανίζουν καρκίνο του<br />

παχέος εντέρου περίπου το 30% είναι σταδίου τρία το<br />

οποίο σύμφωνα με διεθνείς μελέτες χρήζει χορήγησης<br />

συμπληρωματικής χημειοθεραπείας.<br />

Η έκβαση είναι στενά συνδεδεμένη με την έκταση<br />

της ασθένειας κατα την παρουσίαση της.<br />

Πίνακας 1. Ποσοστά επιβίωσης καρκίνου του ταχέος εντέρου ανά στάδιο

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 249<br />

Τα πενταετή ποσοστά επιβίωσης σύμφωνα με το<br />

στάδιο του όγκου κατά τη διάγνωση (χρησιμοποιώντας<br />

τα μεγαλύτερα 2002 ΑJCC κριτήρια σταδίου (2)<br />

για 119.363 ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου αναφερόμενο<br />

στο SEER ( επιτήρηση, επιδημιολογία, και τελικά<br />

αποτελέσματα) βάσει δεδομένων μεταξύ 1975 και<br />

2000 παρατίθενται στον ανωτέρω πίνακα (ΠΙΝΑΚΑΣ<br />

1) Η αύξηση της επιβίωσης στο στάδιο τρία της νόσου<br />

(και σε ορισμένες περιπτώσεις στο στάδιο δυο της νόσου)<br />

οφείλεται όπως θα αναπτυχτεί παρακάτω στην<br />

συμπληρωματική χημειοθεραπεία.<br />

Για ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί ενδεχομένως<br />

θεραπευτική εκτομή της ασθένειας η υποτροπή θεωρείται<br />

ότι προκύπτει από κλινικά κρυφές μικρομεταστάσεις<br />

οι οποίες είναι παρούσες την ώρα του χειρουργείου.<br />

Ο στόχος της μετεγχειρητικής, συμπληρωματικής<br />

θεραπείας είναι να εξαλείψει αυτές τις μικρομεταστάσεις,<br />

συνεπώς να αυξήσει το ποσοστό θεραπείας.<br />

Τα οφέλη της συμπληρωματικής θεραπείας έχουν<br />

υποδειχθεί περισσότερο καθαρά στο στάδιο ΙΙΙ (λεμφαδένο<br />

- θετική νόσος), ενώ το όφελος στο στάδιο ΙΙ<br />

της ασθενείας παραμένει αμφισβητήσιμο.<br />

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ<br />

Πίνακας 2. Ιστορική αναδρομή συμπληρωματικής χημειοθεραπείας<br />

στον καρκίνο του παχέος εντέρου<br />

Στον πίνακα δυο παρατίθεται η ιστορική πορεία<br />

ως αναφορά την συμπληρωματική χημειοθεραπεία για<br />

τον καρκίνο του παχέος εντέρου.<br />

Οι πρώτες μελέτες βασιζόμενες στην φλουορουρακίλη<br />

(5-FU) ως μονοθεραπεία απέτυχαν να δείξουν σχετικό<br />

όφελος επιβίωσης συγκρινόμενες μόνο με την εκτομή.<br />

Το ενδιαφέρον στην συμπληρωματική χημιοθεραπεία<br />

αναβίωσε στα τέλη του 1980 με αναφορές που πρότειναν<br />

ένα όφελος επιβίωσης από 5 FU βασισμένες συνδυαστικές<br />

αγωγές και από την ανακάλυψη των ρυθμιστών<br />

της δραστηριότητας του 5-FU, όπως λευκοβορίνη<br />

και λεβαμισόλη, έναν ανοσοτροποποιητικό παράγοντα.<br />

Η πρώτη μεγάλης κλίμακας μελέτη που προσπάθησε<br />

να επιδείξει ένα όφελος επιβίωσης για την συμπληρωματική<br />

χημιοθεραπεία στον καρκίνου του παχέος<br />

εντέρου η Εθνική Χειρουργική Συμπληρωματική Μελέτη<br />

Μαστού και Εντέρου (NSABP), τυχαίοπειησαι 1166 ασθενείς<br />

με Duke Β η C καρκίνο του παχέος εντέρου μόνο<br />

σε χειρουργείο, ανοσοθεραπεία με BCG, η MOF (vincris<br />

tine,5FU,semustine). Το σχημα MOF συσχετίσθηκε με μια<br />

σημαντική βελτίωση στην πενταετή συνολική επιβίωση<br />

συγκρινόμενο με την χειρουργική προσέγγιση μόνο ή<br />

με την ανοσοθεραπεια με BCG, ένα όφελος το οποίο<br />

πλέον δεν ήταν εμφανές στα 8 ή 10 χρόνια.<br />

Τα οφέλη της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας με<br />

5 FU και λεβαμισόλη αρχικά ανεδείχθησαν στο γκρουπ<br />

της Βόρειας Κεντρικής Αμερικης στην μελέτη θεραπείας<br />

του καρκίνου (NCCTG) στην οποία 401 ασθενείς με Duke<br />

Β ή C καρκίνο παχέος εντέρου τυχαίoποιηθηκαν σε παρατήρηση<br />

ή ενός χρόνου λεβαμιζόλη με ή χωρίς 5 -F U.<br />

Διαδοχικές δοκιμές κατέδειξαν την ανωτερότητα<br />

του 5 FU σε συνδυασμο με LV έναντι του 5FU/<br />

levamisole και αναφορές εμπλέκοντας αυτή την αγωγή<br />

στην εξέλιξη πολυεστιακού εγκεφαλικού απομυελιvωτικού<br />

συνδρόμου ελλάτωσε σημαντικά την χρήση της<br />

λεβαμισόλης για την συμπληρωματική θεραπέια. Η λεβαμισόλη<br />

δεν είναι πλέον εμπορικά διαθεσιμη.<br />

Η εποχή της μοντέρνας συμπληρωματικής χημειοθεραπείας<br />

εισήχθη με τις δοκιμές, δείχνοντας ένα όφελος<br />

επιβίωσης για το συνδυασμο 5 FU και LV συμπληρωματικά<br />

με την χειρουργική επέμβαση.Σε αυτές τις<br />

μελέτες φάνηκε η ανωτερότης του 5 FU/LV έναντι του<br />

MOF και πιο πρόσφατα, το όφελος του να προσθέτεις<br />

οξαλιπλατίνη σε ένα σχημα με βαση το 5 FU /LV.<br />

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟ ΤΟΥ ΟΦΕΛΟΥΣ<br />

Ιστορικά, ο χρυσός κανόνας για να προσδιορίσεις<br />

το όφελος από την χορήγηση της συμπληρωματικής<br />

θεραπείας ήταν η καλυτέρη συνολική επιβίωση. Όμως<br />

η επιβίωση χωρίς ασθένεια ( DFS προσδιορισμένη ως ο<br />

χρόνος από την τυχαιοποίηση του κάθε συμβάντος )<br />

ανεξάρτητα από την αιτία στα 2 η 3 χρόνια εμφανίζεται<br />

να είναι ένας αποδεκτός αναπληρωτής της πενταετούς<br />

συνολικής επιβίωσης, ιδιαίτερα για το στάδιο ΙΙΙ<br />

(18). Συνεπώς η τρίχρονη DFS είναι μια κατάλληλη παράμετρος<br />

για να ορίσουμε ως όφελος της συμπληρωματικής<br />

θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου.<br />

Όμως η διάρκεια της παρακολούθησης η οποία<br />

απαιτείται για να διαπιστώσεις τα DFS οφέλη μετα-

250<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

φραζόμενα σε παρατεινόμενη συνολική επιβίωση ίσως<br />

να είναι μακρύτερα από την παράταση στη μέση επιβίωση<br />

η οποία συσχετίζεται με πιο καινούργιες θεραπείες<br />

για μεταστατική ασθένεια. Παρ’όλα αυτά η δίχρονη ή<br />

τριχρονη DFS τώρα είναι αποδεκτή σαν νόμιμη παράμετρος<br />

για το όφελος της θεραπείας τουλάχιστον για το<br />

στάδιο ΙΙΙ. Σημαντικές βελτιώσεις στο τρίχρονο διάστημα<br />

ελεύθερο νόσου σχημάτισε τη βάση για την έγκριση<br />

της συμπληρωματικής θεραπείας με το FOLFOX.<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΙΣΜΟΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ<br />

Η συμπληρωματική χημιοθεραπεία τυπικά αρχίζει<br />

μόνο μετά την ανάρρωση από το χειρουργείο. Δεν<br />

υπάρχει συμφωνία ως προς τον βέλτιστο χρόνο έναρξης<br />

όσον αφορά την συμπληρωματική χημειοθεραπεία.<br />

Παράμετροι από την ASCO και το εθνικό ολοκληρωμένο<br />

δίκτυο καρκίνου (NCCN) δεν δηλώνουν ρητά τον χρόνο<br />

έναρξης της χημειοθεραπείας μετά το χειρουργείο. Οι<br />

μελέτες που έγιναν για την συμπληρωματική θεραπεία<br />

του καρκίνου του παχέος εντέρου τυπικά εχουν ως<br />

έναρξη το διάστημα απο την 6 εως τήν 8 εβδομάδα από<br />

την εκτομή, και αυτό έχει γίνει μια αποδεκτή προσέγγιση.<br />

Στην κλινική πρακτική το διάλλειμα μεταξύ χειρουργείου<br />

και έναρξη χημιοθεραπείας είναι συχνά μεγαλύτερο<br />

των 8 εβδομάδων. Ο λόγος για την αργοπορία δεν<br />

έχει καλά τεκμηριωθεί, αλλά ο κυρίαρχος λόγος είναι η<br />

αργη ανάρρωση από το χειρουργείο (22 – 24)<br />

Αν η αργοπορία στην χορήγηση της συμπληρωματικής<br />

θεραπείας είναι αποτελεσματική ως προς την<br />

έκβαση είναι αμφισβητούμενη.<br />

Πολλες αναδρομικές μελέτες είναι διαθέσιμες οι<br />

περισσότερες των οποίων αποτελούνται κατά κύριο<br />

λόγο η αποκλειστικά απο ασθενείς με νόσο σταδίου<br />

ΙΙΙ, και καμία από αυτές δεν συμπεριλάμβανε ασθενείς<br />

που ελάμβαναν βασισμένη σε οξαλιπλατίνη αγωγή. Γενικώς<br />

τα δεδομένα είναι αμφισβητούμενα με 2 αναφορές<br />

να προτείνουν μια χειρότερη συνολική και χωρίς<br />

επεισόδια επιβίωση με μια αργοπορία πέρα από τις 8<br />

βδομάδες. (25,26) μια άλλη προτεινόμενη χειρότερη συνολική<br />

επιβίωση αλλά κανένας αντίκτυπος στην χωρίς<br />

επεισόδια επιβίωση με μια αργοπορία πέρα από τις 60<br />

ημέρες (27) και 2 άλλες, με κανένα αντίκτυπο στο διάστημα<br />

ελεύθερο νόσου ή από την συνολική επιβίωση<br />

από μια αργοπορία πέρα των 45 ή 56 ημερών (28, 29).<br />

Στις συμπληρωματικές θεραπευτικές αγωγές στις<br />

οποίες ο χρόνος μεταξύ του χειρουργείου και της<br />

έναρξης της χημιοθεραπείας έχει εξετασθεί σαν ένας<br />

προγνωστικός παράγοντας για την έκβαση, η αργοπορία<br />

πέρα από τις 6 έως 8 εβδομάδες δεν έχει συσχετισθεί<br />

με κατώτερες εκβάσεις (30 – 32).<br />

Η δυσμενής επίπτωση της αργοπορούσας χημιοθεραπείας<br />

πέραν των 8 εβδομάδων έχει απευθυνθεί σε<br />

2 μετά αναλύσεις :<br />

Μια μετα – ανάλυση αποτελούμενη από 8 μελέτες<br />

οι οποίες συνέκριναν εκβάσεις ανάμεσα σε ασθενείς<br />

με καρκίνο του παχέος εντέρου ή του καρκίνου του<br />

ορθού οι οποίοι είχαν καθυστερήσει χημιοθεραπέια<br />

συγκρινόμενοι με εκείνους που είχαν αρχίσει εντός 8<br />

εβδομάδων από το χειρουργείο (33)<br />

Η αργοπορία της χημειοθεραπείας πέραν των 8<br />

εβδομάδων συσχετίσθηκε με έναν σημαντικά υψηλότερο<br />

κίνδυνο θανάτου (RR 1,2 - 95%)αν και o χρόνος<br />

χωρίς υποτροπή, δεν ήταν σημαντικά επηρεασμένες.<br />

Αυτό υποδηλώνει ότι το μέγιστο της θνησιμότητας<br />

ήταν από εγχειρητικές επιπλοκές και όχι συσχετισμένο<br />

με τον καρκίνο.<br />

Η δεύτερη μετα – ανάλυση συμπεριλάμβανε 10 μελέτες<br />

με συνολικά πάνω από 15.000 ασθενείς (34). Μια<br />

αργοπορία τεσσαρων εβδομάδων συσχετισθηκε με μια<br />

σημαντική αύξηση θνησιμότητας με αναλογία κινδύνου<br />

για θάνατο (HR 1.14 95% C 1.10 – 1.17) και υποτροπή της<br />

νοσου (HR 1.14, 95 % C1 1.10 έως 1.18)<br />

Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν το συμπέρασμα<br />

ότι η συμπληρωματική χημιοθεραπεία θα έπρεπε να<br />

ξεκινήσει εντός 8 εβδομάδων από το χειρουργείο αν<br />

είναι δυνατόν.<br />

Αργοπορία πέρα των 2 μηνών ίσως επηρεάσει την<br />

αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας αλλά είναι<br />

άγνωστο αν υπάρχει σημείο αποκοπής πέρα από το<br />

όποιο τα οφέλη της συμπληρωματικής χημειοθεραπέιας<br />

είναι χαμένα.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΣΜΕΝΗ ΣΤΗΝ ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗ<br />

Προκλινικά δεδομένα τα οποία υποδείκνυαν μια<br />

συνεργιστική αλληλεπίδραση μεταξή λευκοβορίνης και<br />

5 FU, οδήγησαν σε πολλές μελέτες αγωγής αποτελούμενες<br />

από συμπληρωματική αγωγή με 5 – FU και LV.<br />

Και τα δύο αυτά φάρμακα σχηματίζουν μαζί ένα σταθερό<br />

σύμπλοκο με το ένζυμο θυμιδυλική συνθετάση<br />

(TS) επιτρέποντας την παρατεταμένη αναστολή του<br />

ενζύμου από το 5 FU (40).<br />

Οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν ένα ρακεμικό<br />

μείγμα από d,l LV (leucovorin calcium ) και αυτή είναι η<br />

εκδοχή η οποία έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες<br />

αναφερόμενες κλινικές αγωγές. Όμως το Ι – ισομερές<br />

είναι το βιολογικά ενεργό ήμισυ και μια ενδοφλέβια<br />

έγχυση από I-λευκοβορίνη είναι τώρα το εμπορικό διαθέσιμο<br />

σκεύασμα. Δίνεται δόση στο ήμισυ αυτής του<br />

d, I λευκοβορίνη.<br />

Τρείς μελέτες είναι οι βασικές που καθιερωσαν το

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 251<br />

bolus 5FU/LV ως την καθιερωμένη συμπληρωματική αγωγή<br />

για το στάδιο ΙΙΙ του καρκίνου του παχέος εντέρου.<br />

Η NSABP- C-03 δοκιμή καθιέρωσε την ανωτερότητα<br />

του 5-FU και υψηλής δόσης LV σε σύγκριση με την MOF<br />

χημειοθεραπεία [16].<br />

Ένα παρόμοιου μέγεθους οφέλος με χαμηλότερες<br />

δόσεις από LV μέσα απο την NCCTG μελέτη στην οποία<br />

317 ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ καρκίνο<br />

του παχέος εντέρου ήταν τυχαιοποιημένοι προς παρατήρηση<br />

ή 6 κύκλους από 5-FU (425 mg/m2) και LV (20mg/<br />

m2) το καθένα χορηγούμενο απο την 1η έως την 5η ημέρα,<br />

κάθε 4 απο 5 εβδομάδες (MAYO regimen ) [38].<br />

Η Διεθνής Πολυκεντρική Συγκεντρωτική Ανάλυση<br />

των Μελετών καρκίνου του παχέος εντέρου IMPAKT<br />

αποτελείται από συγκεντρωτικά στοιχεία από 1526<br />

ασθενείς με εκτομημένο DUKE Β ή C καρκίνο του παχέος<br />

εντέρου οι οποίες διενεργήθηκαν σε τρεις ανεξάρτητες<br />

δοκιμές στην Ιταλία, στον Καναδά και στη Γαλλία<br />

[35,36]. Σε όλες τις περιπτώσεις οι ασθενείς ήταν<br />

τυχαίοποιημενοι προς παρατήρηση ή 6 κύκλους από<br />

μηνιαίο 5-FU (375 έως 400mg/m2) και οι δύο χορηγούμενες<br />

απο την 1η έως την 5η ημέρα. Η θεραπεία συσχετίσθηκε<br />

με μια σημαντική, 22 τοις εκατό μείωση των<br />

θανάτων ( τρίχρονη ολική επιβίωση 83 έναντι 78 τοις<br />

εκατό [36] ). Σε ανάλυση υποομάδων, το όφελος ήταν<br />

περιορισμένο σε ασθένεια με θετικούς λεμφαδένες.<br />

Επακόλουθες μελέτες έχουν εστιάσει επί της βέλτιστης<br />

δόσης του LV, στην διάρκεια της θεραπείας (6<br />

έναντι 12 μηνών) και στο εγχεόμενο έναντι bolus 5-FU<br />

χρονοδιαγράμματα.<br />

Δόση του LV. Η ισοδυναμία της χαμηλής δόσης<br />

έναντι υψηλής δόσης σε συνδυασμό με το 5-FU έχει<br />

αποδειχθεί σε πολλες μελέτες [39,41-43]. Στην μεγαλύτερη<br />

μελέτη απο αμερικανική ομάδα (ΙΝΤ) 0089, 3759<br />

ασθενείς με εκτομημένο στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ καρκίνου του<br />

παχέος εντέρου ήταν τυχαίοποιημενοι σε μια από τις<br />

παρακάτω τέσσερις αγωγές : 12 μήνες από 5-FU /<br />

λεβαμιζόλη, έξι έως 8 μήνες την αγωγή ΜΑΥΟ (5-FU<br />

425 mg/m2 και χαμηλή δόση LV 20 mg/m2 ημερησίως<br />

το καθένα απο την 1η έως την 5η ημερα, κάθε 4 ή 5<br />

εβδομάδες), τέσσερις κύκλους από εβδομαδιαία 5-FU<br />

και υψηλή δόση LV (αμφότερες 500mg/m2) ανά εβδομάδα<br />

για 6 απο 8 εβδομάδες, το «Roswell Park [RPMΙ ]<br />

regimen » ή 5-FU / λεβαμισόλη και χαμηλή δόση LV [41].<br />

Δεν υπάρχουν σημαντικες διαφορες στην επιβιωση<br />

ελευθερης νοσου ή στηνσυνολική επιβίωση ανάμεσα<br />

σε οποιαδήποτε από τις δοκιμές (πίνακας 2).<br />

Όμως αυτή η μελετη και άλλες [42] τεκμηριώνουν<br />

ένα διαφορετικό μοτίβο τοξικότητας σε ασθενείς που<br />

αντιμετωπιζόνται με τη χαμηλή δόση ΜΑΥΟ αγωγή<br />

συγκρινόμενο με την RPMI αγωγή. Η πενθήμερη αγωγή<br />

με bolus 5FU εμφανίζεται να είναι περισσότερο τοξική<br />

(ιδιαίτερα σε σχέση με την διάρροια) στις γυναίκες συγκρινόμενες<br />

με τους άνδρες και σε μεγαλύτερους σε<br />

σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Σαν αποτέλεσμα η<br />

RPMI αγωγή έχει υιοθετηθεί από πολλούς, ώς η προτιμητέα<br />

αγωγή όταν η bolus 5-FU και LV υποδεικνύεται.<br />

Διάρκεια θεραπεία. Τουλάχιστον 3 τυχαίες μελέτες<br />

δεν δείχνουν κανένα προστιθέμενο όφελος από 12 σε<br />

σύγκριση με 6 έως 8 μήνες από 5-FU/LV συμπληρωματικής<br />

χημειοθεραπείας [39,41,43]. Μια COCHRAN μετανάλυση<br />

κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μικρότερης<br />

διάρκειας χημειοθεραπεία (3 έως 6 μήνες) συγκρινόμενη<br />

με την μεγαλύτερης διάρκειας χημειοθεραπεία (9 έως<br />

12 μήνες) δεν ήταν συσχετισμένη με κατώτερη έκβαση<br />

ως αναφοράν την χωρίς υποτροπή συνολική επιβίωση<br />

[44]. Όμως, δεν υπήρχαν δεδομένα πάνω στα οποία να<br />

βασιστεί η σύσταση για 6 μήνες έναντι μικρότερης διάρκειας.<br />

Η συσταση ειναι για 6 μήνες συμπληρωματική<br />

χημειοθεραπεία [45].<br />

Εγχεόμενη έναντι bolus 5-FU. Μια έλλειψη ανωτερότητας,<br />

αλλά περισσότερο τo ευνοϊκότερο προφίλ<br />

παρενεργειών με την συνεχή έγχυση 5-FU εναντι του<br />

bolus 5-FU και LV έχει αποδειχθεί απο τουλάχιστον 3<br />

μελέτες [30,46,47].<br />

Μία μικρή μελέτη που απευθείαν σύγκρινε 24 εβδομάδων<br />

θεραπεία ΜΑΥΟ ( χαμηλή δόση bolus 5-FU και<br />

LV) έναντι 12 εβδομάδες παρατεταμένη χορηγηση 5-<br />

FU μόνο (300 mg/m2 ημερησίως) είχε πραγματοποιηθεί<br />

[30]. Η εγχεόμενη 5-FU ήταν συσχετισμένη με μια τροπή<br />

προς καλύτερη 5χρονη χωρίς υποτροπή επιβίωση<br />

(73 έναντι 67 τοις εκατό, ρ= 0,1) και ολική επιβίωση<br />

(76 έναντι 72 τοις εκατό, ρ= 0,8) και αυτό το σχημα<br />

προκάλεσε λιγότερη διάρροια, βλενογονίτιδα, ναυτία,<br />

εμετό και ουδετεροπενία. Όμως, καμία μελέτη δεν έχει<br />

συγκρίνει το εγχεόμενο 5-FU έναντι της καλύτερης<br />

ανεκτής θεραπείας RPMI από 5-FU/LV.<br />

Βραχυπρόθεσμο εγχεόμενο 5-FU/LV. Στη μεταστατική<br />

νόσο, βραχυπρόθεσμες εγχεόμενες αγωγές του<br />

5-FU και LV (το ονομαζόμενο de Gramont πρόγραμμα)<br />

είναι συσχετισμένες με ανώτερες εκβάσεις όταν συγκρίνονται<br />

με μηνιαία προγράμματα bolus των 5-FU/<br />

LV. Αυτά είναι τα σχηματα 5-FU/LV τα οποία έχουν<br />

χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη<br />

Η καλύτερη ανεκτικότητα του de Gramont προγράμματος<br />

(LV 200mg/m2 bolus και μετά 600mg/m2 σε<br />

22 ώρες, σε δύο διαδοχικές ημέρες κάθε 2 εβδομάδες)<br />

έναντι της μηνιαίας εγχυσης bolus 5-FU συν υψηλή δόση<br />

LV (LV 200mg/m2 ακολουθούμενο από μία δεκαπεντάλεπτη<br />

ένεση bolus από 5-FU 400mg/m2, και οι δύο απο

252<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

την 1η έως την 5η ημερα, κάθε 4 εβδομάδες) καταδείχθηκε<br />

σε τυχαιοποιημένη μελέτη από 905 ασθενείς<br />

με εκτομημένο στάδιο ΙΙ (43 τοις εκατό) ή ΙΙΙ καρκίνο<br />

του παχέος εντέρου [31]. Σε διάμεση παρακολούθηση<br />

6 χρόνων, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά<br />

είτε σε DFS είτε στην συνολική επιβίωση, αλλά η εμφάνιση<br />

ουδετεροπενίας, διάρροιας και βλενογονίτιδας<br />

ήταν σημαντικά λιγότερες με το de Gramont σχήμα.<br />

Όσο για την παρατεταμένη έγχυση 5-FU, αυτές οι<br />

αγωγές απαιτούν κεντρική φλεβική πρόσβαση η διήμερη<br />

νοσηλεία, και είναι ασαφές αν η προστιθέμενη<br />

ενόχληση και το κόστος είναι δικαιολογημένα σε ασθενείς<br />

οι οποίοι είναι να λάβουν 5-FU/LV μόνο χωρίς<br />

οξαλιπλατίνη. Παρ’ όλα αυτά, το ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας<br />

του προγράμματος de Gramont έναντι του<br />

bolus 5-FU συν LV κάνει αυτό μια ελκυστική επιλογή,<br />

ιδιαίτερα για άτομα με σημαντική συννοσηρότητα.<br />

Εκ του στόματος φλουοροπυριμιδίνες<br />

Εκ του στόματος δραστικές φλουοροπυριμιδίνες<br />

όπως η καπεσιταμπίνη και το UFT προσφέρουν αυξημενη<br />

άνεση χρήσης και την πιθανότητα ενός καλύτερου θεραπευτικού<br />

δείκτη (τουλάχιστον με καπεσιταμπίνη) [49].<br />

Η καπεσιταμπίνη απορροφάται άθικτη διαμέσου<br />

του εντερικού τοίχου και τότε μετατρέπεται σε 5-FU σε<br />

3 διαδοχικές ενζυματικές αντιδράσεις. Το τελικό απαιτούμενο<br />

ένζυμο, η φωσφορυλάση της θυμιδινης είναι<br />

παρόν σε σταθερά υψηλότερα επίπεδα στον όγκο,<br />

συγκρινόμενο με τον φυσιολογικό ιστό, σχηματίζοντας<br />

την βάση για ενισχυμένη εκλεκτικότητα του φαρμάκου<br />

για τα καρκινικά κύτταρα και καλύτερη ανεκτικότητα.<br />

UFT είναι ένα 4:1 μοριακός συνδυασμός από ftorafur<br />

με uracil. Το Uracil ανταγωνιστικά αναστέλλει την καταβολή<br />

του 5-FU, καταλήγοντας σε σταθερότερες συγκεντρώσεις<br />

και στο πλάσμα και στον όγκο.<br />

Το όφελος από του στόματος φλουοροπυριμιδίνες<br />

απευθύνθηκε σε μία μετα-ανάλυση από ατομικά<br />

δεδομένα από 5 Γιαπωνέζικες μελέτες που αφορούν<br />

5232 ασθενείς με εκτομής στάδιο Ι, ΙΙ ή ΙΙΙ του καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου, οι οποίοι ήταν τυχαίοποιημενοι<br />

σε συμπληρωματική από το στόμα φλουοροπυριμίδινη<br />

(5-FU, UFT ή hexacarbamoyl – 5 φλουοροουρακίλη) έναντι<br />

παρατήρησης [50].<br />

Στο σύνολο η από του στόματος θεραπεία μείωσε<br />

τον κίνδυνο υποτροπής και θανάτου σε 11 και 15 τοις<br />

εκατό, αντιστοίχως. Όμως το απόλυτο όφελος επιβίωσης<br />

για ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ νοσου ήταν μόνο 2,5<br />

τοις εκατό, μία τιμη η οποία φαίνεται κατώτερη από<br />

εκείνη που επιτυγχάνεται με τις μοντέρνες παρεντερικές<br />

5-FU βασισμένες αγωγές.<br />

Οι περισσότερες μελέτες προτείνουν ότι το μέγεθος<br />

του οφέλους με είτε καπεσιταμπίνη είτε UFT είναι τουλάχιστον<br />

ισοδύναμες από εκείνη του IV bolus 5-FU/LV:<br />

Καπεσιταμπίνη: Η Ευρωπαϊκή / Καναδική Χ-ACT<br />

μελέτη (πινακας 4) τυχαίως άνεθεσε 1987 ασθενείς<br />

με στάδιο εκτομής ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου<br />

σε εξάμηνη χημειοθεραπεία από καπεσιταμπίνη μόνο<br />

(1250mg/m2 2 φορές ημερησίως για 14 από κάθε 21<br />

ημέρες) ή μηνιαία bolus εγχυση 5-FU/LV (ΜΑΥΟ αγωγή)<br />

[51].<br />

Η μελέτη είχε ως στατιστικό στόχο την επίδειξη θεραπευτικής<br />

ισοδυναμίας, με την DFS ως το πρωτεύον<br />

καταληκτικό σημείο.<br />

Σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 3,8 χρόνων<br />

η καπεσιταμπίνη ήταν τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική<br />

όσο το 5-FU/LV και υπήρχε κάποια ενδειξη<br />

υπεροχής όσον αφορά την τριετή DFS (64 έναντι 61<br />

τοις εκατό, ρ = 0,05) και την συνολική επιβίωση (81 έναντι<br />

78 τοις εκατό, ρ = 0,07) [51]. Παρά το γεγονός ότι το<br />

μισό όλων των ασθενών που λαμβάναν καπεσιταμπίνη<br />

απαιτούσε μείωση της δόσης, το συνολικό ποσοστό<br />

των συμβάντων των δυσμενών επιπτώσεων ήταν χαμηλότερο<br />

από αυτους που ελαμβαναν 5-FU/LV, με την<br />

εξαίρεση του συνδρόμου χεριών-ποδιών το λεγόμενο<br />

Άκρων ερύθημα (σύνδρομο χεριών-ποδιών).<br />

Σε μεγάλο βαθμό βασιζόμενοι σ’ αυτά τα δεδομένα<br />

η καπεσιταμπίνη εγκρίθηκε για την συμπληρωματικη<br />

θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου στις<br />

Ηνωμένες Πολιτείες. Όμως η καπεσιταμπίνη θα πρέπει<br />

να χρησιμοποιηθεί προσεκτικά σε μεγαλύτερους<br />

σε ηλικία ασθενείς, ιδιαίτερα σε εκείνους με μειωμένη<br />

κάθαρση κρεατινίνης. Επιπλέον μια δόση από 1250MG/<br />

M2 δύο φορές ημερησίως είναι δυσκόλως ανεκτή σε<br />

Αμερικανούς ασθενείς αν και οι Ευρωπαίοι και οι Ασιάτες<br />

φαίνονται να είναι καλύτερα ικανοί να ανεχθούν<br />

αυτή την δόση [52].<br />

Σε μερικές περιπτώσεις, κάποιοι ασθενείς ίσως ληφθούν<br />

υπ’ όψιν για διασταύρωση από 5-FU/LV – βασισμένη<br />

συμπληρωματική αγωγή σε καπεσιταμπίνη.<br />

Όμως, τουλάχιστον μερικά δεδομένα προτείνουν ότι<br />

το πληθος των συμβάντων και η σοβαρότητα τους<br />

όταν αυτό δίνεται μετά από πεντε κυκλους 5-FU/LV<br />

ειναι αυξημένα [53 ]. Ο μηχανισμός, ο βασιζόμενος,<br />

υποκινούμενος αυτής της συγκεκριμένης αλληλουχίας<br />

επιδείνωσης τοξικότητας είναι ασαφής.<br />

UFT. Η σχετική αποτελεσματικότητα του UFT σε σύγκριση<br />

με την παρεντερική μελέτη χορηγησης 5-FU/LV<br />

αναδείχτηκε στην μελέτη NSABP C-06, στην οποία 1608<br />

ασθενείς με εκτομημένο στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ του καρκίνου

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 253<br />

του παχέος εντέρου ήταν τυχαιοποιημένοι να λάβουν<br />

bolus εβδομαδιαίο 5-FU με υψηλή δόση LV (για 24 αντί<br />

για το συνηθισμένο 32 εβδομάδες) ή UFT συν από το<br />

στόμα LV / πέντε 35 ημερών κύκλοι ) [54]. Δεν υπήρχαν<br />

σημαντικές διαφορές στα ποσοστά με παρακολούθηση<br />

5 χρόνων, των DFS (68 έναντι 67 τοις εκατό για UFT<br />

και 5-FU/LV, αντιστοίχως) και της συνολικής επιβίωσης<br />

(79 τοις εκατό σε αμφότερες ομάδες).<br />

Αν και το UFT είναι ευρύτερα διαθέσιμο στην Ευρώπη<br />

και Ασία, δεν είναι διαθέσιμο στις Ηνωμένες Πολιτείες<br />

της Αμερικής.<br />

Για ασθενείς με εκτομημένο καρκίνο του παχέος<br />

εντέρου οι οποίοι πρόκειται να λάβουν αγωγή βασισμένη<br />

στο 5FU, συμπληρωματικής χημειοθεραπείας<br />

(π.χ. χωρίς οξαλιπλατίνη ), η καλύτερη συμπληρωματική<br />

αγωγή δεν είναι οριστικά καθορισμένη. Αν και οι<br />

περισσότερες μελέτες αναδεικνύουν το όφελος από<br />

το 5-FU/LV χρησιμοποιώντας ως βάση την αγωγή<br />

κατα ΜΑΥΟ ( καθημερινή θεραπεία για 5 ημέρες, 1<br />

φορά ανά μήνα) το ευνοϊκότερο προφίλ τοξικότητας<br />

της εβδομαδιαίας RPMI αγωγής (4 σχηματα από 5-FU<br />

500mg/m2 συν LV 500mg/m2 αμφότερα δοσμένα για 6<br />

από 8 εβδομάδες) έχει οδηγήσει πολλούς να θεωρούν<br />

αυτή την προτιμήτεα αγωή [41].<br />

Η παρατεταμένη έγχυση με 5-FU μόνο ( τρία σχήματα<br />

θεραπείας αποτελούμενα από 250mg/m2 ανά<br />

ημέρα για 56 από 63 ημέρες ) και η βραχεία έγχυση με<br />

5-FU/LV η de Gramont αγωγή, (πίνακας 3) παρέχουν<br />

ογκολογικές εκβάσεις οι οποίες είναι τουλάχιστον εξίσου<br />

καλές και λιγότερο τοξικές σε σύγκριση με την<br />

bolus χορήγηση του 5-FU/LV. Όμως είναι ασαφές αν η<br />

προστιθέμενη ενόχληση και το κόστος από μία κεντρική<br />

φλεβική γραμμή και περιπατητική έγχυση αντλίας η<br />

η νοσηλεία είναι δικαιολογημένη σε ασθενείς οι οποίοι<br />

είναι να λάβουν μία αγωγη μη βασισμένη στην οξαλιπλατίνη.<br />

Η από του στόματος φλουοροπιριμιδίνες καπεσιταμπίνη<br />

και UFT είναι τουλάχιστον όσο αποτελεσματικές<br />

όσο η bolus εγχυση 5-FU συν LV. Όμως, οικονομικές<br />

πολιτικές για από του στόματος κυτταροτοξικούς<br />

παράγοντες όπως η καπεσιταμπίνη ποικίλουν κατά<br />

πολύ μεταξύ χωρών. Το υψηλότερο κόστος της καπεσιταμπίνης<br />

(ιδιαίτερα ανάμεσα σε ασθενείς καλυμμένους<br />

στις Η.Π.Α. με προγράμματα Medicare (ιατρικής)<br />

φροντίδας) [55] συγκρινόμενο με IV 5-FU βασισμένες<br />

αγωγές ( οι οποίες είναι τυπικά καλυμένες από το<br />

ασφαλιστικο συστημα ) ειναι ενα σοβαρό στοιχειό για<br />

τον ογκολόγο στην επιλογή της θεραπείας για μεμονωμένους<br />

ασθενείς.<br />

Πίνακας 3. Χημειοθεραπευτικά σχήματα καρκίνου παχέος<br />

εντέρου<br />

OXALIPLATIN – Η οξαλιπλατίνα είναι το μόνο πλατίνουχο<br />

τύπου φάρμακο με δραστηριότητα στον καρκίνο<br />

του παχέος εντέρου, Χρησιμοποιείται μόνο σε<br />

συνδυασμό με μια φλουοροπρυριμιδίνη.<br />

MOSAIC μελέτη ( πινακας 3 ): Το Όφελος με την<br />

πρόσθεση οξαλιπλατίνης σε 5-FU/LV πρώτα διαπιστωθηκε<br />

στην μέλετη MOSAIC, όπου τυχαιοποιημένα<br />

αναθέτησαν 2246 ασθενείς με εκτομημένο στάδιο ΙΙ (40<br />

τοις εκατό) ή ΙΙΙ καρκίνου παχέος εντέρου σε 6 μηνών<br />

πρόγραμμα από 1 από τα ακόλουθα [56,57]:<br />

• De gramont σχημα (LV 200mg/m2 σαν μια 2ωρη<br />

έγχυση, ακολουθούμενη με bolus 5-FU 400mg/m2 και<br />

μετα μια 22ωρη έγχυση από 5-FU 600mg/m2, κάθε 2<br />

εβδομάδες.<br />

• Η ίδια αγωγή των 5-FU/LV συν οξαλιπλατίνη<br />

(85mg/m2 ημέρα 1 κάθε 14 ημέρες, η επονομαζόμενη<br />

FOLFOX4 (πίνακας 4).<br />

Σε μια διάμεση παρακολούθηση 82 μηνών, η 5χρονη<br />

DFS (το πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν σημαντικά<br />

ανώτερη με FOLFOX (73 έναντι 67 τοις εκατό, hazard<br />

ratio 0,8 ).<br />

Επιπροσθέτως, τα ποσοστά συνολικης εξάχρονης<br />

επιβίωσης ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα και σε

254<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

όλους τους ασθενείς (79 έναντι 76 τοις εκατό HR 0,84,<br />

ρ = 0,046) και σε εκείνους με στάδιο ΙΙΙ νοσου (73 έναντι<br />

69 τοις εκατό, HR 0,80, ρ = 0,023), αλλά όχι σε ασθένεις<br />

με σταδίο ΙΙ.<br />

Ανάμεσα σε ασθενείς με ασθενεια στάδιου ΙΙΙ, η<br />

πιθανότητα να παραμείνεις ελεύθερος από ένα DFS<br />

συμβάν ( υποτροπή ή θάνατος) στα 5 χρόνια ήταν<br />

σημαντικά υψηλότερο με το FOLFOX ( 66 έναντι 59 τοις<br />

εκατό, HR0,78, ρ = 0,05) ενώ αυτό δεν ήταν σημαντικά<br />

διαφορετικό σ’ εκείνους τους ασθενείς με ασθένεια<br />

σταδίου ΙΙ (84 έναντι 80 τοις εακτό, HR 0,84 ρ = 0,258).<br />

Σε μία διερευνητική ανάλυση, υπήρχε μία μεγαλύτερη<br />

απόλυτη διαφορά στο DFS η οποία ευνοούσε το<br />

FOLFOX στην υποομάδα του σταδίου ΙΙ ασθενών με<br />

υψηλό ρίσκο όγκων, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντικό<br />

(82 έναντι 75 τοις εκατό HR 0,72).<br />

Εμπύρετη ουδετεροπενία (1,8 έναντι 0,2 τοις εκατό)<br />

και βαθμού 3 έως 4 διάρροια (10,8 έναντι 6,6 τοις εκατό)<br />

ήταν περισσότερο κοινές με FOLFOX [56]. Αν και κάποιος<br />

τύπος περιφερικής νευροπάθειας ανέπτυχθηκε<br />

σε 92 τοις εκατό των ασθενών που λαμβάναν FOLFOX,<br />

ήταν σοβαρή (βαθμός 3) σε μόνο 13 τοις εκατό και γενικά<br />

αναστρέψιμη. Στους 48 μήνες παρακολούθησης,<br />

βαθμός 1, 2 ή 3 νευροπάθειας παρατηρήθηκε στο 12,3<br />

και 0,7 τοις εκατό των ασθενών, αντιστοίχως [57].<br />

NSABP C-07 μελέτη<br />

Καλύτερες εκβάσεις (αποτελέσματα) με οξαλιπλατίνη<br />

επίσης αναφέρθηκαν στο NSABP C-07, οι οποίες<br />

τυχαία ανατέθησαν 2407 ασθενείς με στάδιο ΙΙ (29 τοις<br />

εκατό) ή ΙΙΙ καρκίνο παχέος εντέρου σε 3 κύκλους από<br />

εβδομαδιαίο bolus 5-FU/LV (αγωγή RPMI) με ή χωρίς<br />

οξαλιπλατίνη (85mg/m2 στις εβδομάδες 1,3 και 5 της<br />

κάθε όγδοης εβδομάδας του κύκλου, FLOX) [58]. H DFS<br />

μετα απο τεσσερα χρονια ανεδειξε οτι το σχημα FLOX<br />

ηταν σημαντικά ευνοημένο (73 έναντι 67 τοις εκατό,<br />

HR 0.80) [58], και υπήρχε μία τάση προς την καλύτερη<br />

επιβίωση στην ομάδα της οξαλιπλατίνης (5 χρόνια<br />

επιβίωση 80 έναντι 78 τοις εκατό, HR 0,85) [59].<br />

Η τοξικότητα ήταν εξέχουσα και στις 2 ομάδες. Η<br />

νοσηλεία σε νοσοκομείο για διάρροια ή αφυδάτωση<br />

ήταν απαραίτητη σε 51 ασθενείς που λάμβαναν FLOX<br />

και 28 από την ομάδα ελέγχου (5,5 έναντι 3 τοις εκατό,<br />

ρ = 0,08 ). Ενώ ο κίνδυνος θανάτου εντός 60 ημερών<br />

από την έναρξη της θεραπείας ήταν 1,2 τοις εκατό συνολικά<br />

και παρόμοια και στις 2 ομάδες, 4 θάνατοι με<br />

την ομάδα του FLOX όπου κατευθείαν αποδόθησαν σε<br />

εντεροπαθεια προκαλούμενη απο την χημειοθεραπεία,<br />

έναντι 1 στην ομάδα ελέγχου. Βαθμού 3 ή 4 εμετός (13<br />

έναντι 9 τοις εκατό) και βαθμού 3 νευροαισθητηριακή<br />

τοξικότητα (8,2 έναντι 0,2 τοις εκατό) ήταν επίσης σημαντικά<br />

περισσότερο κοινά με το σχήμα FLOX.<br />

Βασισμένος ως επί το πλείστον επί των αποτελεσμάτων<br />

της μελέτης MOSAIC η οξαλιπλατίνη εγκρίθηκε,<br />

σε συνδυασμό με εγχεόμενο 5-FU/LV, ως συμπληρωματική<br />

θεραπεία του εντελώς εκτομημένου σταδίου<br />

ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου. Η οξαλιπλατίνη συν<br />

το εβδομαδιαίο bolus 5-FU/LV βασισμένη αγωγή (FLOX)<br />

εμφανίζεται περισσότερο τοξική από συνδυασμούς<br />

με εγχεόμενο 5-FU/LV (π.χ. FOLFOX). Επιπλέον, στον<br />

καθορισμό τηςβέλτιστης θεραπείας για την μεταστατικής<br />

νόσο οι bolus αγωγές οι οποίες είναι παρόμοιες<br />

με το FLOX έχουν αποδειχθεί να είναι κατώτερες του<br />

FOLFOX λ.χ. στις TREE μελέτες [60].<br />

Γι’ αυτούς τους λόγους, είναι προτιμητέο το<br />

FOLFOX εφόσον η περιπατητική θεραπεία με έγχυση η<br />

η νοσηλεία είναι εφικτή. Για συμπληρωματική θεραπεία<br />

του σταδίου ΙΙΙ του παχέος εντέρου καρκίνου από το<br />

NCCN θεωρείται ως προτιμήτεα αγωγή η αγωγή με<br />

βάση το 5-FU/LV είτε με καπεσιταμπίνη [45].<br />

Ενώ το FOLFOX 4 ήταν η χρησιμοποιουμένη αγωγή<br />

στην συμπληρωματική μελέτη εγγραφής, πολλοί<br />

ογκολόγοι χρησιμοποιούν τροποποιημένο FOLFOX6<br />

(πίνακας 6) διότι δεν απαιτεί την δεύτερη ημέρα bolus<br />

από λευκοβορίνη. Τροποποιημένο FOLFOX 7 (πίνακας<br />

7) εξαλείφει το bolus 5-FU εντελώς και είναι λιγότερο<br />

μυελοτοξική.<br />

Καπεσιταμπίνη συν οξαλιπλατίνη.<br />

Όπως σημειώθηκε ανωτέρω, από του στόματος<br />

δραστικές φλουοροπυριμιδίνες όπως η καπεσιταμπίνη<br />

προσφέρουν μεγαλύτερη ευκολία. Ο συνδυασμός<br />

της καπεσιταμπίνης (1000mg/m2 2φορές ημερησίως<br />

για 14 ή από κάθε κυκλο 21 ημέρων συν οξαλιπλατίνη<br />

130mg/m2 IV την 1η ημέρα), μια αγωγή ονομαζόμενη<br />

XELOX (ΠΙΝΑΚΑΣ 3 ), κατευθείαν συνεκρίθη σε στάνταρ<br />

IV bolus 5-FU/LV σε μία φάση ΙΙΙ μελέτη με συμμετοχή<br />

1886 ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου στάδιου<br />

ΙΙΙ [61]. Το σκέλος ελέγχου του 5-FU/LV ήταν είτε<br />

το ΜΑΥΟ (425mg/m2 5-FU και 20mg/m2 LV ημερησίως<br />

απο την 1η έως την 5η ημερα, 1 φορά ανά μήνα) ή RPMI<br />

αγωγή (5-FU και LV η κάθε μία 500mg/m2, εβδομαδιαία<br />

για 6 ή κάθε 8 εβδομάδες) κατά την κρίση του κάθε<br />

κέντρου.<br />

Μετα από ένα διάμεσο 57μηνο παρακολούθησης, η<br />

DFS ήταν σημαντικά ανώτερη με XELOX από με bolus<br />

5-FU/LV (HR για DFS 0,80, 95% CI 0,69 έως 0,93 τριών<br />

χρόνων DFS από 71 έναντι 67 τοις εκατό) [61].

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 255<br />

Το XELOX συσχετίσθηκε με λιγότερη βαθμου 3 ή 4<br />

ουδετεροπενία (9 έναντι 16 τοις εκατό) εμπύρετη ουδετεροπενία<br />

(< 1 έναντι 4 τοις εκατό), στοματίτιδα (

256<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

τις εκβάσεις σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του<br />

παχέος εντέρου, μολονότι το κόστος της θεραπείας,<br />

συσχετισμένης με τις παρενέργειες ( όπως αιμορραγία,<br />

υπέρταση, διάτρηση εντέρου και θρομβοεμβολικά συμβάντα).<br />

Το όφελος προσθέτοντας Bevacizumab σε χημειοθεραπεία<br />

βασισμένη στην οξαλιπλατίνη –ελέχθηκε<br />

στην μελετη NSABP C-08, το οποίο ενέγραψε 2672<br />

ασθενείς με στάδιο ΙΙ (25 τοις εκατό) ή ΙΙΙ καρκίνο του<br />

παχέος εντέρου [66,67]. Το πειραματικό σκέλος έλαβε<br />

Bevacizumab (5mg/kg κάθε 2 εβδομάδες) ταυτόχρονα<br />

με Folfox για 6 μήνες και μετά σαν μονοθεραπεία για<br />

ένα επιπρόσθετο εξάμηνο. Το σκέλος ελέγχου αποτελουνταν<br />

απο 6 μήνες FOLFOX μόνο.<br />

Η ομάδα που ελαβε Bevacizumab είχε σημαντικά<br />

υψηλότερα ποσοστά υπέρτασης, τραύματος, επιπλοκων,<br />

αλγους, πρωτεϊνουρίας και σύνδρομο χεριών<br />

– ποδιών, αλλά όχι γαστροεντερική διάτρηση, αιμορραγία,<br />

αρτηριακά ή φλεβικά θρομβωτικά συμβάντα ή θάνατο<br />

[67]. Δυστυχώς δεν υπήρχε σημαντικό όφελος για<br />

την πρόσθεση του Bevacizumab (τρίχρονο DFS 77 έναντι<br />

76 τοις εκατό, HR 0,89 / 95% CI 0,76 σε 1,04) [68].<br />

Δε υπήρχαν επίσης αποδεικτικά στοιχεία να προτείνουν<br />

ότι οι ασθενείςπου ελαβαν bevacizumab είχαν<br />

μια χειρότερη έκβαση (π.χ. υψηλότερο ποσοστό μεταστατικής<br />

νοσου, πολλαπλες μεταστασεις, φτωχότερη<br />

επιβίωση μετά από την υποτροπή).<br />

Αυτή το εύρημα (πόρισμα) αντικρούει προκλινικά<br />

δεδομένα που αυξάνουν την πιθανότητα ότι η αναστολή<br />

της αγγειογένεσης ίσως επιταχύνει την μεταστατική<br />

συμπεριφορά. Όμως, η παρακολούθηση σ’<br />

αυτή την μελέτη ήταν σχετικά βραχεια.<br />

Μια δεύτερη μελέτη, η Ευρωπαϊκή AVANT μελέτη<br />

(μια τυχαιοποιημένη σύγκριση του FOLFOX4 με και χωρίς<br />

Bevacizumab και XELOX συν Bevacizumab) ολοκλήρωσε<br />

την εισαγωγη των ασθενων στα μέσα του 2007.<br />

Σε μια προκαταρτική αναφορά παρουσίασε στο 2011<br />

ASCO GI Καρκίνου Συμπόσιο, οι αδθενεις που ελαβαν<br />

12 μήνες αγωγη αποτελουμενη από Bevacizumab σε<br />

συνδυασμό με είτε FOLFOX είτε XELOX δεν ειχαν παραταση<br />

ουτε της DFS ή της συνολική επιβίωσης όταν<br />

συγκρίθηκαν με την χημειοθεραπεία μόνη [69].<br />

Η προσθηκη του Bevacizumab στην χημειοθεραπεία<br />

δεν μπορεί να θεωρηθεί μία στάνταρ προσέγγιση για<br />

σθενείς που απαιτούν συμπληρωματικη χημειοθεραπεία<br />

του παχέος εντέρου.<br />

CETUXIMAB<br />

Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα<br />

το οποίο στοχεύει στον υποδοχεα του επιδερμικου<br />

αυξητικου παράγοντα ( EGFR ) : το όφελος αυτού<br />

του φαρμάκου στον μεταστατικό καρκίνο παχέος<br />

εντέρου είναι περιορισμένο σε ασθενείς των οποίων<br />

οι όγκοι εκφράζουν τον χωρις μετταλαξη (wild) τύπο<br />

γονιδιου Κ – ras.<br />

Το Όφελος από την προσθηκη του Cetuximab στην<br />

συμπληρωματικη χημειοθεραπεια απευθύνθηκε στην<br />

NO147 μελέτη, στην οποία σθενείς με εκτομημένο καρκίνο<br />

στάδιου ΙΙΙ του παχέος εντέρου (1760 από τους<br />

οποίους είχαν wild type Κ – ras και 658 με Κ – ras μεταλλαγμένους<br />

όγκους) ήταν τυχαιοποιημένοι σε FOLFOX με<br />

ή χωρίς Cetuximab [70,71]. Η μελέτη κλείσθηκε πρόωρα<br />

αφού διαπιστώθηκε σε μία ενδιάμεση ανάλυση ότι καμία<br />

ομάδα ασθενών δεν επωφελήθηκε από την προσθηκη<br />

Cetuximab. Στην πραγματικότητα, ανάμεσα σε<br />

ασθενείς με Κ – ras μεταλλαγμένους όγκους, η πρόσθεση<br />

του Cetuximab στο FOLFOX σημαντικά διατάραξε<br />

το DFS και υπήρχε επίσης μία τάση προς χειρότερη<br />

συνολική επιβίωση σ’ αυτή την ομάδα επίσης.<br />

ADJUVANT RT – ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ RT<br />

Συνήθως δεν θεωρείται η ακτινοθεραπεια ως συμπληρωματικη<br />

αγωγη για εκτομημένο καρκίνο του παχέος<br />

εντέρου. Αυτό είναι σε αντίθεση με ασθενείς με<br />

καρκίνο του ορθού, μέσα στην οποία στην αποτελεσματική<br />

συμπληρωματική θεραπεία για αμφότερη διατοιχωματική<br />

νοσο η με θετικους λεμφαδενες συμπεριλαμβάνει<br />

την RT. Η τοπική υποτροπή είναι περισσότερο<br />

συχνή στον καρκίνο του ορθού οφειλόμενη στην<br />

τοπική ανατομία και στη δυσκολία να αποκτήσουμε<br />

ορια επαρκους εκτομής.<br />

Όμως, στον καρκίνο του παχέος εντέρου, αυξάνοντας<br />

το στάδιο αποτελει προβλέπτικο παραγοντα<br />

για τοπική αποτυχία [77-79], όπως ειναι και η ανατομική<br />

τοποθεσία:<br />

• Το κατιον και ανιον τμημα του παχέος εντέρου<br />

θεωρούνται ανατομικά «ακίνητες» κατασκευές.<br />

Οι ανατομικοί περιορισμοί προκαλούμενοι από<br />

την στενή εγγύτητα αυτών των τμημάτων του<br />

εντέρου σε οπισθοπεριτοναϊκούς ιστούς ίσως<br />

αποκλείσουν την εκτεταμενη εκτομή αυξάνοντας<br />

τον κίνδυνο υπολειμματικής ασθένειας και<br />

τοπικής αποτυχίας.<br />

• Το μέσο συγμοειδές και το μέσο εγκάρσιο παχυ<br />

έντερον δεν είναι σταθερές δομές, και ένα ευρύ<br />

περιθώριο εκτομης του μεσεντέριου είναι συνήθως<br />

εφικτό. Εν την απουσία της προσκόλλησης<br />

του ογκου σε τοπικά όργανα, τοπική αποτυχία<br />

σ’ αυτές τις θέσεις είναι ασυνήθιστες.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 257<br />

• Ποσοστά τοπικής αποτυχίας για όγκους που<br />

προκύπτουν στο τυφλό έντερο, στην ηπατική<br />

και σπληνική καμπή ή στο εγγύς και άπω σιγμοειδές<br />

ποικίλουν, εξαρτωντασι από την συμμετοχη<br />

του μεσεντεριού, το μέγεθος της πρωταρχικής<br />

ασθένειας και την επάρκεια (καταλληλότητα)<br />

των περιθωρίων.<br />

Τα κάτωθι δεδομένα προτείνουν ότι επιλεγμένοι<br />

ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου οι οποίοι<br />

είναι σε υψηλό κίνδυνο για τοπική υποτροπή (π.χ.<br />

νοσος εντοπιζομενη στο ανιων η κατιων τμημα του<br />

παχέος εντέρου, θετικα ορια εκτομής ), ή Τ4 ασθένεια<br />

ενδεχομένως να επωφεληθούν από την χορηγηση συμπληρωματικης<br />

RT.<br />

Αναδρομικες σειρές απο μεμωνομενα ιδρυματα<br />

προτείνουν οτι τα ποσοστά και οι αναλογίες αποτυχίας<br />

της χειρουργικης εκτομης για υψηλού κινδύνου<br />

ασθενείς μετά από εκτομή μόνο, είναι τουλάχιστον<br />

30% και ότι αυτός ο κίνδυνος μπορεί να ελαττωθεί<br />

ουσιωδώς με την χορηγηση συμπληρωματικης RT [78,<br />

80-82].<br />

Στη μέγαλυτερη μελετη, 171 ασθενείς με υψηλού κινδύνου<br />

πληρους εκτομημενου καρκινου υπέβληθησαν<br />

σε RT (Τ4N0 όγκοι, Τ3Ν+ σε σημεία άλλα από το μεσοσιγμοειδές,<br />

μεσοεγκάρσιο παχύ έντερο και τυφλό, και<br />

επιλεγμένοι ασθενείς με υψηλόυ κίνδυνου Τ3ΝΟ νοσο<br />

και με ορια εκτομης κατω του ενος εκατοστου [81].<br />

Ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία (ως επί το πλείστον<br />

5-FU τις ημέρες 1 έως 3 κατά τη διάρκεια της<br />

πρώτης και της τελευταίας εβδομάδας της RT) χορηγηθηκε<br />

σε 68 ασθενείς. Τα αποτελέσματα από αυτή<br />

την ακτινοβολημένη ομάδα συνεκρίθησαν με ένα ιστορικό<br />

τεράστιο από 395 ασθενείς από παρόμοια Τ και<br />

Ν στάδιο οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργείο μόνο<br />

στο ίδιο ίδρυμα.<br />

Τα τοπικά ποσοστά αποτυχίας σε ασθενείς που<br />

έλαβαν RT και ειχαν Τ4ΝΟ και T4N+ νοσο ήταν 7 και<br />

28 τοις εκατό, αντιστοίχως, οι αντίστοιχες τιμές για<br />

ασθενείς που υπεβλήθησαν σε χειρουργείο μόνο, ήταν<br />

31 και 53 τοις εκατό.Τα ποσοστά της DFS για Τ4ΝΟ και<br />

T4N+ όγκοι στην ακτινοβολημένη ομάδα ήταν 79 και 53<br />

τοις εκατό, έναντι 63 και 38 τοις εκατό, αντιστοίχως,<br />

με χειρουργείο μόνο.<br />

Καμία σημαντική διαφορα στην έκβαση δεν μπορούσε<br />

να καταδειχθεί σε ασθενείς που ελαβαν ακτινοθεραπεια<br />

με Τ3ΝΟ και T3N+ νοσο χωρίς διάτρηση<br />

ή σχηματισμο συρυγγίου. Όμως πολλοί από αυτούς<br />

τους ασθενείς παραπεμθφησαν για RT εξαιτίας ανησυχιών<br />

για την επάρκεια της εκτομής, αυξάνοντας την<br />

πιθανότητα για την μεροληψία της επιλογής τους. Παρ’<br />

όλα αυτά, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι οι ασθενείς με<br />

Τ4 όγκους, με διάτρηση η με σχηματισμό αποστήματος,<br />

με σχηματισμο ένος συρίγγιου στην περιοχή του<br />

όγκου ή θετικά περιθώρια εκτομής όλοι επωφελούνται<br />

από μετεγχειρητικη RT.<br />

Η μόνη διαθέσιμη μελέτη στις Η.Π.Α (ΙΝΤ) U130, τυχαιοποιησε<br />

222 ασθενείς με Τ3 Ν1-2 όγκους του ανιοντος<br />

η κατιοντος παχεος έντερου που παρουσιαζαν<br />

εγγυτητα η διηθουσαν αλλο οργανο σε 5-FU/λεβαμιζόλη<br />

με ή χωρίς συμπληρωματική RT [83]. Η μελέτη κλείσθηκε<br />

προηγούμενα του προγραμματισμένου στόχου<br />

των 700 ασθενών εξαιτίας πτωχής ανταποκρισης.<br />

Δεν υπήρχε καμία σημαντική διαφορά στην πεντάχρονη<br />

συνολική επιβίωση (62 έναντι 58 τοις εκατό) για<br />

την χημειοθεραπεία έναντι της χημειορακτινοθεραπείας<br />

μεταξύ των δύο ομάδων.<br />

Υπήρχαν 18 τοπικές υποτροπές σε κάθε ένα σκέλος.<br />

Εξαιτίας της περιορισμένης στατιστικής δύναμης<br />

δεν υπήρχε κανένα οριστικό αποτέλεσμα όσον αφορά<br />

τη αποτελεσματικότητα της μετεγχειρητικής RT σε αυτήν<br />

την μελέτη.<br />

Ο ρόλος της συμπληρωματικής RT σε ασθενείς με<br />

εκτομημένο καρκινο του παχεος έντερο παραμένει μη<br />

καθορισμένο. Παρ’ όλα αυτά τρέχουσες συστάσεις θεραπείας<br />

προτείνουν ότι η συμπληρωματικής RT μπορεί<br />

να προσφερθεί στις κάτωθι υποομάδες ασθενών<br />

που έχουν ένα υπολογίσιμο κίνδυνο τοπικής υποτροπής<br />

το οποίο είναι 30 τοις εκατό ή υψηλότερο: ανιων<br />

η κατιων τμημα του παχέος εντέρου, νοσος σταδιου<br />

Τ4 ή με θετικα ορια εκτομής [45,78].<br />

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: δίαιτα, άσκηση,<br />

και NSAIDS<br />

Δίαιτα και άσκηση: Πολυπληθείς επιδημιολογικές<br />

μελέτες υποδεικνύουν έναν συσχετισμό μεταξύ παραγόντων<br />

τρόπου ζωής (παχυσαρκία, φυσική δραστηριότητα,<br />

δίαιτα) και το ρίσκο καρκίνο παχέος εντέρου.<br />

Πρόσφατα, μελέτες έχουν προτείνει ότι αυτοί οι<br />

παράγοντες ίσως επίσης επηρεάσουν τον κίνδυνο<br />

υποτροπής και θανάτου απο τον καρκίνο μετά από<br />

την πρώτη χειρουργική εκτομή του CRC [84-90]. Όπως<br />

στα παραδείγματα.<br />

• Η πρόταση ότι η τακτική άσκηση ίσως έχει μια<br />

θετική επίδραση επί της επιβίωσης ήρθε από την<br />

αναφορά από 573 νοσοκόμες με στάδιο Ι έως<br />

ΙΙΙ CRC [87]. Ο κίνδυνος του θάνατου συσχετισμένου<br />

με τον καρκίνο ήταν σημαντικά μειωμένος<br />

στις γυναίκες οι οποίες ασχολήθηκαν με

258<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

την ασκηση πανω απο 18 ώρες ανά εβδομάδα<br />

συγκρινόμενες με εκείνες που έκαναν λιγότερες<br />

από 3 ώρες ανά εβδομάδα (HR 0,39 5 χρόνων<br />

κίνδυνο από θάνατο καρκίνου 14 έναντι 6 τοις<br />

εκατό). Παρόμοια συμπεράσματα έφθασαν σε<br />

αναφορά από αρενες Επαγγελματίες Υγείας σε<br />

Μελέτη Παρακολούθησης [90].<br />

• Δεδομένα από 2 τυχαιοποιημένες συμπληρωματικές<br />

μελέτες CRC θεραπείας προτείνουν ότι<br />

παχύσαρκοι ασθενείς είχαν μία σημαντικά χειρότερη<br />

έκβαση συγκρινόμενη με φυσιολογικού<br />

βάρους συμμετέχοντες [84,85]. Όμως καμία μελέτη<br />

δεν αξιολόγησε ανθρωποκεντρικά δεδομένα<br />

από την συμπλήρωση της συμπληρωματικής<br />

θεραπείας και μία επανα-ανάλυση δεδομένων<br />

από μία από αυτές τις μελέτες δεν υποστηρίζει<br />

μία σχέση μεταξύ δείκτη μάζας σώματος και<br />

υποτροπή ή επιβίωση απο τον καρκίνο ανάμεσα<br />

σε ασθενείς αντιμετωπιζόμενοι για στάδιο<br />

ΙΙΙ του καρκίνου του παχέος εντέρου [86].<br />

Αν αλλαγές η οχι στην δίαιτα μπορούν να τροποποιήσουν<br />

την πρόγνωση σε ασθενείς διαγνωσμένων<br />

με CRC είναι αναπόδεικτο. Μια συστηματική ανασκόπηση<br />

των διατροφικών παρεμβάσεων και εκβάσεων<br />

σε ασθενείς με καρκίνο έφτασαν στο συμπέρασμα ότι<br />

δεν υπήρχε μαρτυρία ότι η διαιτολογική τροποποίηση<br />

από ασθενείς με καρκίνο ωφέλησε την πρόγνωση.<br />

Αυτά και άλλα δεδομένα υποστηρίζουν έναν σύνδεσμο<br />

μεταξύ του παράγοντων του τρόπου ζωής και<br />

την επιβίωση σε ασθενείς με CRC, χωρις ομως ακομα<br />

να μπορουν να στοιχειοπηειθουν πληρως.<br />

ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ NSAIDS<br />

Πολυάριθμες μελέτες παρατήρησης σε τυχαιοποιημένες<br />

μελέτες έχουν επιδείξει την αποτελεσματικότητα<br />

της ασπιρίνης ενάντια στην ανάπτυξη των αδενωμάτων<br />

του παχέος εντέρου διαμέσου των δράσεών<br />

του σαν ένας αναστολέας του μονοπατιού της<br />

cyclooxgenase 2 (COX-2).<br />

Αυτό το μονοπάτι είναι υπερεκφρασμένο σε 80<br />

έως 85 τοις εκατό από τους ασθενεις με CRCs.<br />

Μελέτες παρατηρήσης προτείνουν ότι η χρήση<br />

ασπιρίνης και άλλων NSAIDS ίσως επίσης καλυτερεύσουν<br />

την επιβίωση ανάμεσα σε ασθενείς που λαμβάνουν<br />

θεραπεία για πρώιμο καρκίνο του παχέος<br />

εντέρου [92-94]. Σε μία αναφορά ασθενών με CRC οι<br />

οποίοι συμνμετείχαν στην Μελέτη Υγείας Νοσοκόμων<br />

και της Μελέτης Παρακολούθησης Επαγγελματίων<br />

Υγείας οι ασθενεις που ελαμβαναν την ασπιρίνη είχαν<br />

μια σημαντικη, 29% χαμηλότερη θνησιμότητα απο τον<br />

συγκεκριμένο καρκίνο και ένα 21% χαμηλότερο ποσοστο<br />

συνολικής θνησιμότητας από τους μη χρήστες [93].<br />

Η μείωση στην θνησιμότητα ήταν ακόμη μεγαλύτερη<br />

ανάμεσα σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν την χρήση<br />

ασπιρίνης μετά από την διάγνωση του καρκίνου απ’<br />

ότι ανάμεσα σε ασθενείς οι οποίοι το χρησιμοποιούσαν<br />

πριν και το όφελος περιορίσθηκε σ’ εκείνους των<br />

οποίων οι όγκοι υπερεκφράζαν την COX-2. Τα οφέλη<br />

ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν στάνταρντ<br />

συμπληρωματική χημειοθεραπεία και σε εκείνους που<br />

δεν έλαβαν και σε ασθενείς με στάδιο Ι, ΙΙ και ΙΙΙ ασθένεια<br />

κατα την διάγνωση.<br />

Αυτά τα δεδομένα προτείνουν ότι η ασπιρίνη<br />

ίσως επηρεάσει την βιολογία του καθιερωμένου καρκίνου<br />

του παχέος εντέρου, τουλάχιστον σε ασθενείς<br />

οι οποίοι έχουν τον πρωταρχικό όγκο εκτομημένο,<br />

επιπρόσθέτως εμποδίζοντας την επανεμφάνισή του.<br />

Όμως αυτά είναι δεδομένα παρατήρησης και προοπτική<br />

επιβεβαίωσης του οφέλους της ασπιρίνης σε μια<br />

τυχαιοποιημένη μελέτη χρειάζεται πριν την συσταση<br />

για συνήθη χρήση της ασπιρίνης, εχοντας και υποψη<br />

και τις παρενεργειες της ασπιρινης (π.χ. γαστροεντερική<br />

αιμορραγία).<br />

Μια μόνη μελέτη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη<br />

του rofecobix ένα επιλεκτικό COX-2 αναστολέα<br />

σε ασθενείς με εκτομημένο στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ του καρκίνου<br />

παχέος εντέρου απέτυχε να επιδείξει ένα σημαντικό<br />

όφελος επιβίωσης για το σκελος του rofecobix, αλλά<br />

η μελέτη ματαιώθηκε νωρίς όταν το rofecobix ήταν<br />

αποσυρθηκε από την αγορά εξαιτίας καρδιαγγειακών<br />

προβλημάτων [95]. Μόνο 2327 από τους 7000 ασθενείς<br />

που χρειαζοταν η μελετη ενεγράφησαν, και ο διάμεσος<br />

χρόνος έκθεσης στο φάρμακο ήταν μόνο 74 μήνες:<br />

μόλις το 1/3 των συμμετεχόντων έλαβε το φάρμακο<br />

για τουλάχιστον ένα χρόνο. Συνεπώς, αυτή η μελέτη<br />

δεν μπορεί να ερμηνευθεί καθώς αποδεικνύει έλλειψη<br />

οφέλους από NSAIDS.<br />

Μια αμερικανική συνεργάζομενη ομάδα τρεχει μελετη<br />

με εικονικό φάρμακο εναντι celecobix έναν άλλο<br />

επιλεκτικό COX-2 αναστολέας, μελετη που είναι ανοιχτη<br />

για ασθενείς με εκτομημένο στάδιο ΙΙΙ του παχέος<br />

εντέρου καρκίνο στις Η.Π.Α.: οι ασθενείς είναι τυχαιοποιημένοι<br />

σε 3 έναντι 6 μήνες απότελουμενη απο<br />

FOLFOX (πινακας 4) χημειοθεραπεία, με μια δεύτερη,<br />

τυχαιοποιημένη ανάθεση σε celecobix 200mg 2 φορές<br />

ημερησίως ή εικονικό φάρμακο [96]. Κάμποσες μελέτες<br />

είναι επίσης σε εξέλιξη στην Ευρώπη για να απευθύνουν<br />

την βέλτιστη διάρκεια θεραπείας.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 259<br />

BIΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Siegel R et al Cancer statistics, 2011: The impact of<br />

eliminating socioeconomic and racial disparities on<br />

premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;<br />

61:212-36.<br />

2. American Joint Committee on Cancer Staging Manual,<br />

Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al (Eds), Springer,<br />

New York 2002. p.113-116.<br />

3. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival<br />

rates with the new American Joint Committee<br />

on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst<br />

2004; 96:1420-5.<br />

4. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer<br />

Staging Manual, 7th edition, Edge, SB, Byrd, DR,<br />

Compton, CC, et al (Eds) (Eds), Springer, New York<br />

2010. p.143-145.<br />

5. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC. Adjuvant<br />

therapy of colorectal cancer. Why we still don’t<br />

know. JAMA 1988; 259:3571-8.<br />

6. Wolmark N, Fisher B, Rockette H, et al. Postoperative<br />

adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer:<br />

results from NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst<br />

1988; 80:30-6.<br />

7. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomized<br />

trial of postoperative adjuvant chemotherapy with<br />

or without radiotherapy for carcinoma of the rectum:<br />

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project<br />

Protocol R-02. J Natl Cancer Inst 2000; 92:388-96.<br />

8. Grem JL, Allegra CJ. Toxicity of levamisole and 5-<br />

fluorouracil in human colon carcinoma cells. J Natl<br />

Cancer Inst 1989; 81:1413-7.<br />

9. Smith RE, Colangelo L, Wieand HS, et al. Randomized<br />

trial of adjuvant therapy in colon carcinoma: 10-year<br />

results of NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst<br />

2004; 96:1128-32.<br />

10. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Fluorouracil<br />

plus levamisole as effective adjuvant therapy<br />

after resection of stage III colon carcinoma: a final<br />

report. Ann Intern Med 1995; 122:321-6.<br />

11. Porschen R, Bermann A, Löffler T, et al. Fluorouracil<br />

plus leucovorin as effective adjuvant chemotherapy<br />

in curatively resected stage III colon cancer: results<br />

of the trial adjCCA-01. J Clin Oncol 2001; 19:1787-94.<br />

12. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical<br />

trial to assess the relative efficacy of fluorouracil<br />

and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil,<br />

leucovorin, and levamisole in patients with<br />

Dukes’ B and C carcinoma of the colon: results from<br />

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project<br />

C-04. J Clin Oncol 1999; 17:3553-63.<br />

13. Kimmel DW, Wijdicks EF, Rodriguez M. Multifocal<br />

inflammatory leukoencephalopathy associated with<br />

levamisole therapy. Neurology 1995; 45:374-6.<br />

14. Chen TC, Hinton DR, Leichman L, et al. Multifocal<br />

inflammatory leukoencephalopathy associated with<br />

levamisole and 5-fluorouracil: case report. Neurosurgery<br />

1994; 35:1138-42.<br />

15. Savarese DM, Gordon J, Smith TW, et al. Cerebral<br />

demyelination syndrome in a patient treated with<br />

5-fluorouracil and levamisole. The use of thallium<br />

SPECT imaging to assist in noninvasive diagnosis--a<br />

case report. Cancer 1996; 77:387-94.<br />

16. Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit<br />

of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative<br />

adjuvant therapy for primary colon cancer: results<br />

from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel<br />

Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993; 11:1879-87.<br />

17. Punt CJ, Buyse M, Köhne CH, et al. Endpoints in adjuvant<br />

treatment trials: a systematic review of the<br />

literature in colon cancer and proposed definitions for<br />

future trials. J Natl Cancer Inst 2007; 99:998-1003.<br />

18. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G, et al. End points for<br />

colon cancer adjuvant trials: observations and recommendations<br />

based on individual patient data from<br />

20,898 patients enrolled onto 18 randomized trials<br />

from the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007; 25:4569-<br />

74.<br />

19. de Gramont A, Hubbard J, Shi Q, et al. Association<br />

between disease-free survival and overall survival<br />

when survival is prolonged after recurrence in patients<br />

receiving cytotoxic adjuvant therapy for colon<br />

cancer: simulations based on the 20,800 patient AC-<br />

CENT data set. J Clin Oncol 2010; 28:460-467.<br />

20. Sargent D, Shi Q, Yothers G, et al. Two or three year<br />

disease-free survival (DFS) as a primary end-point in<br />

stage III adjuvant colon cancer trials with fluoropyrimidines<br />

with or without oxaliplatin or irinotecan:<br />

data from 12,676 patients from MOSAIC, X-ACT, PET-<br />

ACC-3, C-06, C-07 and C89803. Eur J Cancer 2011;<br />

47:990-996.<br />

21. Sargent DJ, Yothers G, Van Cutsem E, et al. Use of<br />

two-year disease-free survival (DFS) as a primary<br />

endpoint in stage III adjuvant colon cancer trials with<br />

fluoropyrimidines with or without oxaliplatin or irinotecan:<br />

New data from 12,676 patients frin MOSAIC,<br />

X-ACT, PETACC-3, NSABP C06 and C-07, and C89803<br />

(abstract #4011). J Clin Oncol 2009; 27:170s-178. (Abstract<br />

available online at www.abstract.asco.org/AbstView_65_33401.html,<br />

accesssed June 3, 2009).

260<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

22. Bayraktar S, Bayraktar UD, Rocha-Lima CM. Timing of<br />

adjuvant and neoadjuvant therapy in colorectal cancers.<br />

Clin Colorectal Cancer 2010; 9:144-9.<br />

23. Gibbs P, Handolias D, McLaughlin S, et al. Single-institution<br />

experience of adjuvant 5-fluorouracil-based<br />

chemotherapy for stage III colon cancer. Intern Med J<br />

2008; 38:265-9.<br />

24. Hendren S, Birkmeyer JD, Yin H, et al. Surgical complications<br />

are associated with omission of chemotherapy<br />

for stage III colorectal cancer. Dis Colon Rectum<br />

2010; 53:1587-93.<br />

25. Lima IS, Yasui Y, Scarfe A, Winget M. Association between<br />

receipt and timing of adjuvant chemotherapy<br />

and survival for patients with stage III colon cancer<br />

in Alberta, Canada. Cancer 2011; 117:3833-40.<br />

26. Dahl O, Fluge Ø, Carlsen E, et al. Final results of a<br />

randomised phase III study on adjuvant chemotherapy<br />

with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer<br />

stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal<br />

Cancer Group. Acta Oncol 2009; 48:368-76.<br />

27. Czaykowski PM, Gill S, Kennecke HF, et al. Adjuvant<br />

chemotherapy for stage III colon cancer: does timing<br />

matter Dis Colon Rectum 2011; 54:1082-9.<br />

28. Bayraktar UD, Chen E, Bayraktar S, et al. Does delay<br />

of adjuvant chemotherapy impact survival in patients<br />

with resected stage II and III colon adenocarcinoma<br />

Cancer 2010.<br />

29. Biagi JJ, Barnes C, O’Callaghan CJ. Time to adjuvant<br />

chemotherapy in colorectal cancer (abstract). Data<br />

presented at the 2007 ASCO Gastrointestinal Cancers<br />

Symposium, Orlando, Florida, January 19-21, 2007.<br />

(Abstrat available online at http://www.asco.org/AS-<br />

COv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_detail_vi<br />

ew&confID=45&abstractID=10523, accessed July 22,<br />

2010).<br />

30. Ahmed S, Ahmad I, Zhu T, et al. Early discontinuation<br />

but not the timing of adjuvant therapy affects survival<br />

of patients with high-risk colorectal cancer: a population-based<br />

study. Dis Colon Rectum 2010; 53:1432-8.<br />

31. Chau I, Norman AR, Cunningham D, et al. A randomised<br />

comparison between 6 months of bolus<br />

fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted<br />

venous infusion fluorouracil as adjuvant treatment in<br />

colorectal cancer. Ann Oncol 2005; 16:549-557.<br />

32. André T, Quinaux E, Louvet C, et al. Phase III study<br />

comparing a semimonthly with a monthly regimen of<br />

fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for<br />

stage II and III colon cancer patients: final results of<br />

GERCOR C96.1. J Clin Oncol 2007; 25:3732-38.<br />

33. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, et<br />

al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients<br />

with colorectal cancer: a randomised study.<br />

Lancet 2007; 370:2020-29.<br />

34. Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, et al. Does delaying<br />

adjuvant chemotherapy after curative surgery for<br />

colorectal cancer impair survival A meta-analysis.<br />

Eur J Cancer 2010; 46:1049-55.<br />

35. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, et al. Association<br />

between time to initiation of adjuvant chemotherapy<br />

and survival in colorectal cancer: a systematic review<br />

and meta-analysis. JAMA 2011; 305:2335-42.<br />

36. Zaniboni A, Labianca R, Marsoni S, et al. GIVIO-SITAC<br />

01: A randomized trial of adjuvant 5-fluorouracil and<br />

folinic acid administered to patients with colon carcinoma--long<br />

term results and evaluation of the indicators<br />

of health-related quality of life. Gruppo Italiano<br />

Valutazione Interventi in Oncologia. Studio Italiano<br />

Terapia Adiuvante Colon. Cancer 1998; 82:2135-44.<br />

37. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in<br />

colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis<br />

of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators.<br />

Lancet 1995; 345:939-44.<br />

38. Francini G, Petrioli R, Lorenzini L, et al. Folinic acid<br />

and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon<br />

cancer. Gastroenterology 1994; 106:899-906.<br />

39. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, et al. Controlled<br />

trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for<br />

6 months as postoperative adjuvant therapy for colon<br />

cancer. J Clin Oncol 1997; 15:246-50.<br />

40. O’Connell MJ, Laurie JA, Kahn M, et al. Prospectively<br />

randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy<br />

in patients with high-risk colon cancer. J Clin<br />

Oncol 1998; 16:295-300.<br />

41. Pinedo HM, Peters GF. Fluorouracil: biochemistry and<br />

pharmacology. J Clin Oncol 1988; 6:1653-64.<br />

42. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III<br />

study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in<br />

high-risk stage II and III colon cancer: final report of<br />

Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005; 23:8671-78.<br />

43. Comparison of flourouracil with additional levamisole,<br />

higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant<br />

chemotherapy for colorectal cancer: a randomised<br />

trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2000;<br />

355:1588-96.<br />

44. Dencausse Y, Hartung G, Sturm J, et al. Adjuvant chemotherapy<br />

in stage III colon cancer with 5-fluorouracil<br />

and levamisole versus 5-fluorouracil and leucovorin.<br />

Onkologie 2002; 25:426-30.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 261<br />

45. Des Guetz G, Uzzan B, Morere JF, et al. Duration of<br />

adjuvant chemotherapy for patients with non-metastatic<br />

colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev<br />

2010; :CD007046.<br />

46. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)<br />

guidelines. Available at: www.nccn.org (Accessed on<br />

October 13, 2011).<br />

47. Poplin EA, Benedetti JK, Estes NC, et al. Phase III Southwest<br />

Oncology Group 9415/Intergroup 0153 randomized<br />

trial of fluorouracil, leucovorin, and levamisole<br />

versus fluorouracil continuous infusion and levamisole<br />

for adjuvant treatment of stage III and high-risk stage<br />

II colon cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1819-25.<br />

48. Carrato A, Kohne C, Bedenne L, et al. Folinic acid<br />

modulated bolus 5-FU or infusional 5-FU for adjuvant<br />

treatment of patients of UICC stage III colon cancer:<br />

Preliminary analysis of the PETACC-2-study (abstract).<br />

J Clin Oncol 2006; 24:161s. (Abstract available online<br />

at www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60<br />

f5624ba07fd506fe310ee37a01d/vgnextoid=76f8201eb6<br />

1a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD, accessed August<br />

3, 2006).<br />

49. Andre T, Colin P, Louvet C, et al. Semimonthly versus<br />

monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered<br />

for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in<br />

stage II and III colon cancer: results of a randomized<br />

trial. J Clin Oncol 2003; 21:2896-903.<br />

50. Cassidy J, Douillard JY, Twelves C, et al. Pharmacoeconomic<br />

analysis of adjuvant oral capecitabine vs<br />

intravenous 5-FU/LV in Dukes’ C colon cancer: the<br />

X-ACT trial. Br J Cancer 2006; 94:1122-29.<br />

51. Sakamoto J, Ohashi Y, Hamada C, et al. Efficacy of<br />

oral adjuvant therapy after resection of colorectal<br />

cancer: 5-year results from three randomized trials. J<br />

Clin Oncol 2004; 22:484-92.<br />

52. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine<br />

as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N<br />

Engl J Med 2005; 352:2696-704.<br />

53. Haller DG, Cassidy J, Clarke SJ, et al. Potential regional<br />

differences for the tolerability profiles of fluoropyrimidines.<br />

J Clin Oncol 2008; 26:2118-23.<br />

54. Hennig IM, Naik JD, Brown S, et al. Severe sequencespecific<br />

toxicity when capecitabine is given after Fluorouracil<br />

and leucovorin. J Clin Oncol 2008; 26:3411-17.<br />

55. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil<br />

and tegafur plus leucovorin compared with intravenous<br />

fluorouracil and leucovorin in stage II and III<br />

carcinoma of the colon: results from National Surgical<br />

Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J<br />

Clin Oncol 2006; 24:2059-64.<br />

56. Weingart SN, Brown E, Bach PB, et al. NCCN Task<br />

Force Report: Oral chemotherapy. J Natl Compr Canc<br />

Netw 2008; 6 Suppl 3:S1.<br />

57. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin,<br />

fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment<br />

for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350:2343-51.<br />

58. André T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall<br />

survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin<br />

as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in<br />

the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009; 27:3109-16.<br />

59. Yothers G, O’Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin<br />

As Adjuvant Therapy for Colon Cancer: Updated<br />

Results of NSABP C-07 Trial, Including Survival and<br />

Subset Analyses. J Clin Oncol 2011; 29:3768-74.<br />

60. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin<br />

combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin<br />

as surgical adjuvant chemotherapy for stage<br />

II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin<br />

Oncol 2007; 25:2198-204.<br />

61. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety<br />

and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens<br />

with or without bevacizumab as first-line treatment<br />

of metastatic colorectal cancer: results of the<br />

TREE Study. J Clin Oncol 2008; 26:3523-29.<br />

62. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine<br />

plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic<br />

acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer.<br />

J Clin Oncol 2011; 29:1465-71.<br />

63. Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase<br />

III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant<br />

therapy for stage III colon cancer: a planned safety<br />

analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007; 25:102-<br />

109.<br />

64. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan<br />

fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil<br />

plus leucovorin alone as adjuvant treatment for<br />

stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin<br />

Oncol 2007; 25:3456-61.<br />

65. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized<br />

phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin<br />

alone or with irinotecan in the<br />

adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-<br />

3. J Clin Oncol 2009; 27:3117-125.<br />

66. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III randomised<br />

trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2<br />

alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802).<br />

Ann Oncol 2009; 20:674-80.<br />

67. Wolmark N, Yothers G, O’Connell MJ, et al. A phase<br />

IIi trial comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus be-

262<br />

Επικουρική χημειοθεραπεία<br />

vacizumab in stage II or III carcinoma of the colon:<br />

Results of NSABP Protocol C-08 (abstract #4). J Clin<br />

Oncol 2009; 27:793s. (Abstract available online at<br />

www.abstract.asco.org/AbstView_65_31978.html, accessed<br />

June 3, 2009).<br />

68. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, et al. Initial safety<br />

report of NSABP C-08: A randomized phase III study<br />

of modified FOLFOX6 with or without bevacizumab<br />

for the adjuvant treatment of patients with stage II or<br />

III colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27:3385-90.<br />

69. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, et al. Phase III<br />

trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma<br />

of the colon: results of NSABP protocol C-08. J<br />

Clin Oncol 2011; 29:11-6.<br />

70. De Gramont A, van Cutsem E, Tabernero J, et al.<br />

AVANT: Results from a randomized, three-arm multinational<br />

phase III study to investigate bevacizumab<br />

with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4<br />

alone as adjuvant treatment for colon cancer (abstract).<br />

Data presented at the 2011 ASCO GI Cancers<br />

Symposium, San Francisco, CA, January 20-22, 2011.<br />

Abstract available online at http://www.asco.org/<br />

ASCOv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_detail_<br />

view&confID=103&abstractID=71344.<br />

71. Alberts SR, Sargent DJ, Smyrk TC, et al. Adjuvant<br />

mFOLFOX6 with and without cetuximab (Cmab) in<br />

KRAS wild-type (WT) patients with resected stage III<br />

colon cancer: Results from NCCTG Intergroup Phase<br />

III Trial N0147 9abstract CRA3507). J Clin Oncol 2010;<br />

28:959s. (Abstract available online at http://abstract.<br />

asco.org/AbstView_74_41265.html, accessed July 22,<br />

2010.<br />

72. Goldberg RM, Sargent DJ, Thibodeau SN, et al. Adjuvant<br />

mFOLFOX6 plus or minus cetuximab in patients<br />

with KRAS-mutant resected stage III colon cancer:<br />

NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 (abstract 3508).<br />

J Clin Oncol 2010; 28:262s. (Abstract available online<br />

at http://abstract.asco.org/AbstView_74_47556.html,<br />

accessed July 22, 2010.<br />

73. Adjuvant! Online program for colon cancer available<br />

online at www.adjuvantonline.com (Accessed on<br />

September 21, 2011).<br />

74. Numeracy web-based model for colon cancer available<br />

online at www.mayoclinic.com/calcs (Accessed<br />

on September 22, 2011).<br />

75. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of<br />

fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III<br />

colon cancer: who benefits and by how much J Clin<br />

Oncol 2004; 22:1797-806.<br />

76. Gill S, Loprinzi C, Kennecke H, et al. Prognostic webbased<br />

models for stage II and III colon cancer: a population<br />

and clinical trials-based validation of numeracy<br />

and adjuvant! online. Cancer 2011; 117:4155-65.<br />

77. Portal vein chemotherapy for colorectal cancer: a<br />

meta-analysis of 4000 patients in 10 studies. Liver<br />

Infusion Meta-analysis Group. J Natl Cancer Inst 1997;<br />

89:497-505.<br />

78. Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, et al. Prophylactic<br />

hepatic arterial infusion chemotherapy for the prevention<br />

of liver metastasis in patients with colon<br />

carcinoma: a randomized control trial. Cancer 2004;<br />

100:590-97.<br />

79. Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL, et al. Adjuvant<br />

therapy of Dukes’ A, B, and C adenocarcinoma<br />

of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion:<br />

preliminary results of National Surgical Adjuvant<br />

Breast and Bowel Project Protocol C-02. J Clin<br />

Oncol 1990; 8:1466-75.<br />

80. James RD, Donaldson D, Gray R, et al. Randomized<br />

clinical trial of adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil<br />

infusion in colorectal cancer (AXIS). Br J Surg 2003;<br />

90:1200-11.<br />

81. Labianca R, Fossati R, Zaniboni A, et al. Randomized<br />

trial of intraportal and/or systemic adjuvant chemotherapy<br />

in patients with colon carcinoma. J Natl Cancer<br />

Inst 2004; 96:750-58.<br />

82. Mendenhall WM, Amos EH, Rout WR, et al. Adjuvant<br />

postoperative radiotherapy for colon carcinoma. Cancer<br />

2004; 101:1338-44.<br />

83. Czito BG, Bendell J, Willett CG. Radiation therapy for<br />

resectable colon cancer. Is there a role in the modern<br />

chemotherapy era Oncology (Williston Park) 2006;<br />

20:179-87.<br />

84. Gunderson LL, Sosin H, Levitt S. Extrapelvic colon--areas<br />

of failure in a reoperation series: implications for<br />

adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;<br />

11:731-741.<br />

85. Willett CG, Goldberg S, Shellito PC, et al. Does postoperative<br />

irradiation play a role in the adjuvant therapy<br />

of stage T4 colon cancer Cancer J Sci Am 1999;<br />

5:242-247.<br />

86. Willett CG, Fung CY, Kaufman DS, et al. Postoperative<br />

radiation therapy for high-risk colon carcinoma. J Clin<br />

Oncol 1993; 11:1112-17.<br />

87. Amos EH, Mendenhall WM, McCarty PJ, et al. Postoperative<br />

radiotherapy for locally advanced colon cancer.<br />

Ann Surg Oncol 1996; 3:431-36.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 263<br />

88. Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al. Phase III<br />

study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy<br />

compared with chemotherapy alone in the surgical<br />

adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup<br />

protocol 0130. J Clin Oncol 2004; 22:3277-83.<br />

89. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Influence<br />

of body mass index on outcomes and treatment-related<br />

toxicity in patients with colon carcinoma. Cancer<br />

2003; 98:484-95.<br />

90. Dignam JJ, Polite BN, Yothers G, et al. Body mass index<br />

and outcomes in patients who receive adjuvant<br />

chemotherapy for colon cancer. J Natl Cancer Inst<br />

2006; 98:1647-54.<br />

91. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Impact of<br />

body mass index and weight change after treatment on<br />

cancer recurrence and survival in patients with stage<br />

III colon cancer: findings from Cancer and Leukemia<br />

Group B 89803. J Clin Oncol 2008; 26:4109-15.<br />

92. Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Holmes MD, et al.<br />

Physical activity and survival after colorectal cancer<br />

diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24:3527-34.<br />

93. Haydon AM, Macinnis RJ, English DR, Giles GG. Effect<br />

of physical activity and body size on survival after<br />

diagnosis with colorectal cancer. Gut 2006; 55:62-67.<br />

94. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Association<br />

of dietary patterns with cancer recurrence and<br />

survival in patients with stage III colon cancer. JAMA<br />

2007; 298:754-64.<br />

95. Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Ogino S, et al. Physical<br />

activity and male colorectal cancer survival. Arch<br />

Intern Med 2009; 169:2102-108.<br />

96. Trial information on NCT00819208 available online<br />

at http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00819208te<br />

rm=Exercise+and+colon+cancer&rank=4 (Accessed on<br />

October 27, 2011).<br />

97. Davies AA, Davey Smith G, Harbord R, et al. Nutritional<br />

interventions and outcome in patients with<br />

cancer or preinvasive lesions: systematic review. J<br />

Natl Cancer Inst 2006; 98:961-73.<br />

98. Fuchs CS, Meyerhardt JA, Heseltine DS, et al. Infulence<br />

of regular aspirin use on survival for patients<br />

with stage III colon cancer: findings from Intergroup<br />

trial CALGB 89803. (abstract #3530). J Clin Oncol<br />

2005; 23:253s.<br />

99. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin use and survival<br />

after diagnosis of colorectal cancer. JAMA 2009;<br />

302:649-58.<br />

100. Zell JA, Ziogas A, Bernstein L, et al. Nonsteroidal<br />

anti-inflammatory drugs: effects on mortality after<br />

colorectal cancer diagnosis. Cancer 2009; 115:5662-<br />

71.<br />

101. Coghill AE, Newcomb PA, Campbell PT, et al. Prediagnostic<br />

non-steroidal anti-inflammatory drug use and<br />

survival after diagnosis of colorectal cancer. Gut 2011;<br />

60:491-98.<br />

102. Midgley RS, McConkey CC, Johnstone EC, et al. Phase<br />

III randomized trial assessing rofecoxib in the adjuvant<br />

setting of colorectal cancer: final results of the<br />

VICTOR trial. J Clin Oncol 2010; 28:4575-80.<br />

103. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01150045term<br />

=celecoxib&cond=colon+cancer&lead_ex=Y&ra

Ακτινοθεραπεία στον καρκίνο του ορθού<br />

Ε Γ Πετεινέλλη 1 , Α Σαλβαρά 2<br />

1<br />

Ακτινοθεραπευτής Ογκολόγος, MD, BSc, Τμήμα Ακτινοχειρουργικής Cyberknife - Ιατρόπολις, Τμήμα<br />

Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας ΙΑΣΩ, 2 Ακτινοφυσικός, Τμήμα Ακτινοφυσικής Cyberknife – Ιατρόπολις<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Ε. Γ. Πετεινέλλη<br />

Τηλ.: 6974445522<br />

E-mail: effieellis@yahoo.com.au<br />

Η εργασία υποβλήθηκε προς δημοσίευση στο περιοδικό “Hospital Chronicles”<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Σήμερα κυρίως επικρατεί η προεγχειρητική συνδυασμένη ΧΜΘ-ΑΚΘ σε τοπικά προχωρημένο Ca ορθού. Συνδυάζοντας<br />

διάφορα ΧΜΘ σχήματα με εξελιγμένη τεχνική ΑΚΘ (3D- conformal/ IMRT) τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες<br />

έχουν δείξει να βελτιώνουν την τοπική υποτροπή και την επιβίωση. Λόγω ότι υπάρχει μικρός αριθμός ασθενών και<br />

λίγες τυχαιοποιημένες μελέτες, η ενδοορθική βραχυθεραπεία με διάφορους εφαρμογείς (π.χ. Novi Sad applicator), παραμένουν<br />

ακόμη σε διερευνητικό επίπεδο. Η Ακτινοθεραπεία έχει σημαντικό ρόλο στην θεραπεία του καρκίνου (Ca)<br />

του Ορθού ως επικουρική θεραπεία (προεγχειρητικά ή μετεγχειρητικά) σε συνδυασμό με την χημειοθεραπεία. Παρόλη<br />

τη βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών, η τοπική υποτροπή παραμένει σοβαρό πρόβλημα στους ασθενείς με τοπικά<br />

προχωρημένο Ca ορθού όπου υπάρχει διήθηση του εντερικού τοιχώματος ή θετικοί λεμφαδένες (>Τ3 ή Ν+ νόσο). Με<br />

το γεγονός αυτό, έχουν πραγματοποιηθεί πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες για την συμπληρωματική θεραπεία στο<br />

Ca ορθού, συνδυάζοντας Ακτινοθεραπεία (ΑΚΘ) και Χημειοθεραπεία (ΧΜΘ). YΛΙΚΟ- ΜΕΘΟΔΟΣ- AΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Tις<br />

τελευταίες δεκαετίες έχουν διερευνηθεί διάφορα θεραπευτικά σχήματα για την προ-εγχειρητική ΑΚΘ (βραχύ σχήμα<br />

- 5 ημέρες x 5 Gy ανά ημέρα, μακρύ σχήμα - 25 ημέρες Χ 2 Gy ανά ημέρα) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ΧΜΘ,<br />

την δι-εγχειρητική ΑΚΘ (Intra-operative radiotherapy- IORT), και την ενδορθική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσεως<br />

(HDR-EBT). Οι δύο καθιερωμένες θεραπείες για κλινικά χειρουργήσιμο Ca ορθού είναι: 1. εάν ο όγκος είναι Τ3 ή Ν1-2,<br />

τότε συνιστάται μετεγχειρητική συνδυασμένη ΑΚΘ-ΧΜΘ ή προεγχειρητική συνδυασμένη ΑΚΘ-ΧΜΘ ακολουθούμενη<br />

από χειρουργική αφαίρεση και 2. μετεγχειρητική ΧΜΘ που έχει κερδίσει έδαφος ως καθιερωμένη επικουρική θεραπεία<br />

ενδεχομένως λόγω των πλεονεκτημάτων της. Βέβαια υπάρχει ακόμη μεγάλη συζήτηση για την ακολουθία της<br />

ΑΚΘ σε σχεση με την χειρουργική αφαίρεση (προεγχειρητική ΑΚΘ ή μετεγχειρητική ΑΚΘ). Υπάρχουν κάποιες μελέτες<br />

που υποστηρίζουν προεγχειρητική ΑΚΘ σε Τ1-Τ2 όγκους κοντά στην οδοντωτή γραμμή του ορθού αναφορικά γα<br />

την διατήρηση του σφιγκτήρα. Επίσης κυρίαρχο ρόλο της προεγχειρητικής ΑΚΘ είναι και η διατήρηση του σφιγκτήρα<br />

σε Τ3 όγκους κοντά στην οδοντωτή γραμμή του ορθού. Η προεγχειρητική ΑΚΘ καταφέρνει να μειώσει το μέγεθος<br />

του όγκου ώστε διευκολύνοντας τον χειρουργό να πραγματοποιήσει χαμηλή πρόσθια εκτομή αντί κοιλιοπερινειακή<br />

εκτομή. Σε ασθενείς με υποτροπή ή κλινικά ανεγχείρητη νόσο, χρησιμοποιείται η ενδοορθική βραχυθεραπεία με αποτέλεσμα<br />

μείωση του μεγέθους του όγκου. Η ενδοορθική βραχυθεραπεία γίνεται σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοθεραπεία<br />

(EBRT) ως επιπρόσθετη δόση (Boost)10-20Gy. Είναι γνωστό ότι το Ca ορθού δίνει μεταστατική νόσο κυρίως στο<br />

ήπαρ και στον πνεύμονα. Τα τελευταία χρόνια πέραν από την χρήση ΧΜΘ, θερμοκαυτηριάσεων και χειρουργικής<br />

εκτομής, η εφαρμογή ακτινοχειρουργικής με Cyberknife δίνει εντυπωσιακά αποτελέσματα στην ανταπόκριση της μεταστατικής<br />

νόσου. Υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στην εφαρμογή υψηλών προδιαγραφών ΑΚΘ με διάφορες τεχνικές,<br />

π.χ. τρισδιάστατη ακτινοθεραπεία (3-D Conformal), Διαμορφούμενης εντάσεως Ακτινοθεραπεία (Ιintensity Modulated<br />

Radiation Therapy - ΙΜRT), ώστε να περιορίζεται η δόση ακτινοβολίας στους φυσιολογικούς ιστούς, να γίνεται καλύτερη<br />

κάλυψη του στόχου θεραπείας με τη σωστή δόση ακτινοβολίας, οι δέσμες των ακτίνων να είναι στοχευμένες,<br />

τα πεδία ακτινοβολήσεως μικρά και η δόση ακτινοβολίας στο στόχο (ημερήσια και συνολική) η κατάλληλη ώστε να<br />

έχουμε το επιθυμητό αποτέλεσμα. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 264, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: καρκίνος ορθού, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία, IMRT

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΤΩΝ ΗΕR ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ<br />

ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ, ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ -<br />

ΟΙ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΣΤΙΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ.<br />

Κ Λαρίου<br />

Διευθύντρια, Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Γ.Ν.Α. «O Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132043121<br />

E-mail: pathanat@evaggelismos-hosp.gr<br />

Τα τελευταία χρόνια έχει επέλθει ραγδαία πρόοδος<br />

στην κατανόηση της βιολογίας και της ετερογένειας<br />

της καρκινογένεσης, με την ανάπτυξη τεχνικών όπως η<br />

μοριακή βιολογία και η ανοσοϊστοχημεία. Αποτέλεσμα<br />

αυτού είναι να προστεθούν νέα δεδομένα στην διαγνωστική<br />

και προγνωστική προσέγγιση του καρκίνου και<br />

σημαντικότερο όλων, ανοίγονται νέοι ορίζοντες στη θεραπευτική<br />

αντιμετώπιση αυτού, μέσω της στοχευμένης<br />

γονιδιακής θεραπείας. Αυτή ορίζεται ως ο τύπος της θεραπείας<br />

που αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών<br />

κυττάρων, υποκαθιστώντας ειδικά στοχευμένα μόρια/<br />

υποδοχείς, απαραίτητα στην καρκινογένεση και στην<br />

ανάπτυξη/επέκταση του όγκου, με μικρότερη βλάβη στα<br />

φυσιολογικά κύτταρα π.χ. από την χημειοθεραπεία.<br />

Στόχος στη μελέτη των ερευνητών τα τελευταία<br />

χρόνια, αποτελεί η οικογένεια των Her υποδοχέων, με<br />

πιο γνωστούς τον EGFR και c-erbB2, για το σημαντικό<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

ρόλο που διαδραματίζουν στη βιολογία του καρκίνου.<br />

Είναι γνωστό ότι ενέχονται στην ενεργοποίηση γονιδιακών<br />

μονοπατιών σηματοδότησης, που προάγουν τον<br />

κυτταρικό πολλαπλασιασμό και απάγουν τον προγραμματισμένο<br />

κυτταρικό θάνατο. Έτσι η υπερέκφραση/απορρύθμιση<br />

της ενεργοποίησης των υποδοχέων<br />

της οικογένειας Her, μέσω των μονοπατιών αυτών,<br />

παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση και την<br />

επέκταση των συμπαγών όγκων.<br />

Η ταυτοποίηση των Her υποδοχέων σε συνδυασμό<br />

με τον πλήρη ανοσοφαινότυπο, κατέχει επί του<br />

παρόντος σημαντικό προγνωστικό ρόλο στον καρκίνο<br />

του μαστού, του πνεύμονα και του στομάχου/ΓΟΣ, και<br />

αποτελεί βασικό εργαλείο της στοχευμένης γονιδιακής<br />

θεραπευτικής αντιμετώπισης των όγκων αυτών.<br />

Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος<br />

Β΄, 265, 2012.

Ο ρόλος της οικογένειας των her υποδοχέων (her1/egfr, her2/<br />

cerbb2) στον καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα και του<br />

γαστρεντερικού: Οι συνέπειες στις θεραπευτικές αποφάσεις<br />

Χ Μάγκου 1 , Β Παντελαίων 2<br />

1<br />

Επιμελήτρια Β’, 2 Βιολόγος, Παθολογοανατομικό Εργαστήριο<br />

Γ.Ν.Α. «O Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Χριστίνα Μάγκου<br />

Τηλ.: 213 2043124, 6974603640<br />

E-mail: cmagkou@yahoo.com<br />

SUMMARY<br />

MAGKOU C, PANTELAION V. The role of her family (her1/egfr, her2/cerbb2) in breast, lung and gastric cancer:<br />

The consequences in therapeutic strategies. HER-family with their most prominent members HER1/EGFR and HER2/<br />

cerbB2, by activating downstream signaling cascades, is related to cancer growth and spread of solid tumors and has<br />

prognostic as well as predictive role in lung, breast and gastric/gastroesophageal cancer. HER1/EGFR and HER2/cerbB2<br />

are important and promising anticancer targets. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 266-270, 2012.<br />

Key words: HER1/EGFR, HER2/cerbB2, lung cancer, breast cancer, gastric cancer<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η οικογένεια των HER υποδοχέων και ιδιαιτέρως ο HER1/EGFR και HER2/cerbB2, μέσω της ενεργοποίησης μονοπατιών<br />

σηματοδότησης, είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την καρκινογένεση και την επέκταση συμπαγών όγκων<br />

ενώ κατέχει προγνωστικό και προβλεπτικό ρόλο στον καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού και του στομάχου/<br />

γαστροοισοφαγικής συμβολής. Οι HER1/EGFR και HER2/cerbB2 αποτελούν σημαντικούς και πολλά υποσχόμενους<br />

θεραπευτικούς στόχους. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 266-270, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: HER1/EGFR, HER2/cerbB2, καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος μαστού, γαστρικός καρκίνος<br />

ΓΕΝΙΚΑ<br />

Οι οικογένεια των HER υποδοχέων και τα μοριακά<br />

μονοπάτια στα οποία εμπλέκονται κατέχουν κεντρικό<br />

ρόλο στην βιολογία του καρκίνου αποτελούν<br />

δε αντικείμενο έρευνας και εν δυνάμει θεραπευτικούς<br />

στόχους. Είναι γνωστό ότι η απορρύθμιση των HER<br />

μονοπατιών σηματοδότησης έχει ως αποτέλεσμα τον<br />

πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των καρκινικών<br />

κυττάρων (1).<br />

Οι οικογένεια HER αποτελείται από 4 δομικά σχετιζόμενους<br />

υποδοχείς: τον HER1/EGFR/ΕrbB1, τον HER2/<br />

cerbB2/ErbB2, τον HER3/ErbB3 και τον HER4/ErbB4 υποδοχέα<br />

(1). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι υποδοχείς<br />

ενεργοποιούνται μέσω της σύνδεσής τους με τους<br />

αυξητικούς παράγοντες και σχηματίζουν ομοδιμερή ή<br />

ετεροδιμερή με άλλα μέλη της HER οικογένειας (1-3).<br />

Τον σχηματισμό των διμερών ακολουθεί η ενδοκυτταροπλασματική<br />

φωσφορυλίωση του υποδοχέα η οποία<br />

δημιουργεί θέσεις πρόσδεσης για ποικιλία μορίων. Τα<br />

μόρια αυτά στη συνέχεια απελευθερώνουν σήματα<br />

προς ποικίλα downstream μονοπάτια σηματοδότησης,<br />

συμπεριλαμβανομένου του MAPK μονοπατιού πολλαπλασιασμού<br />

και του PI3K/AKT μονοπατιού, τα οποία

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 267<br />

πολύ συχνά είναι υπερενεργοποιημένα στον καρκίνο<br />

(1, 3-6).<br />

Η λανθασμένη σηματοδότηση παρατηρείται ως<br />

αποτέλεσμα υπερέκφρασης ή απορρύθμισης της ενεργοποίησης<br />

του υποδοχέα και έχει ως αποτέλεσμα<br />

(7-9) τον αυξημένο/ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό,<br />

την αντίσταση στην διαδικασία απόπτωσης<br />

(προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), την ενισχυμένη<br />

κυτταρική κινητικότητα και την αγγειογένεση.<br />

HER1/EGFR<br />

Ο HER1, γνωστός και ως υποδοχέας του επιδερμιδικού<br />

αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor<br />

receptor, EGFR, ErbB1), καθοδηγεί την ανάπτυξη αρκετών<br />

συμπαγών όγκων. Ο HER1/EGFR αποτελείται από μία<br />

εξωκυττάρια περιοχή δέσμευσης του συνδέτη, στην<br />

οποία μπορούν να προσδεθούν πολλαπλοί συνδέτες,<br />

όπως ο EGF και ο TGF-α (10) και μία ενδοκυττάρια περιοχή<br />

τυροσινικής κινάσης (11) η οποία ενεργοποιείται<br />

μετά την πρόσδεση του συνδέτη και τον διμερισμό του<br />

υποδοχέα. Τα διμερή HER1/EGFR αποκτούν την ιδιότητα<br />

να ενεργοποιούν πολλαπλά downstream μονοπάτια<br />

σηματοδότησης (10). Η HER1/EGFR σηματοδότηση<br />

μπορεί να απορρυθμιστεί, γεγονός που συναντάται<br />

στην περίπτωση των καρκινικών κυττάρων. Η απορρύθμιση<br />

μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακή ενίσχυση<br />

(πολλαπλά αντίγραφα του γονιδίου στο κύτταρο) (7),<br />

σε υπερέκφραση του υποδοχέα (αυξημένος αριθμός<br />

υποδοχέων στην κυτταροπλασματική μεμβράνη) (7, 12),<br />

σε υπερέκφραση των συνδετών (αυξημένος αριθμός<br />

συνδετών) (7, 13) ή σε γενετική μετάλλαξη π.χ. σημειακές<br />

μεταλλάξεις στο εξόνιο 19 του EGFR γονιδίου ή<br />

μεταλλάξεις που σχετίζονται με το KRAS γονίδιο (14,<br />

15). Οι δυσλειτουργικοί υποδοχείς μπορούν να εκκινήσουν<br />

downstream μονοπάτια σηματοδότησης ακόμα<br />

και επί απουσίας συνδέτη. Τα downstream μονοπάτια<br />

σηματοδότησης (PI3K, Ras/Raf/MEK/MAPK, STAT3,<br />

FAK) επιδρούν στα καρκινικά κύτταρα πολλαπλώς,<br />

καθιστώντας τα ικανά να πολλαπλασιάζονται και<br />

να εξαπλώνονται (7). Αναλυτικότερα, το PI3K μονοπάτι<br />

προάγει τον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική<br />

επιβίωση, το Ras/Raf/MEK/MAPK μονοπάτι αυξάνει<br />

τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, το<br />

STAT3 προάγει την γονιδιακή μεταγραφή και το FAK<br />

μονοπάτι ευοδώνει τη μετανάστευση των καρκινικών<br />

κυττάρων. Επιπρόσθετα, η απορρυθμισμένη HER1/EGFR<br />

σηματοδότηση προωθεί την αγγειογένεση, την διηθητική<br />

και μεταστατική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων<br />

(10).<br />

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ<br />

του HER1/EGFR και της πρόγνωσης σε συμπαγείς<br />

όγκους, όπως στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα του<br />

πνεύμονα (16), στο καρκίνωμα του μαστού (17) και στο<br />

καρκίνωμα του στομάχου.<br />

Στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα<br />

(ΜΜΚΠ), η σχέση HER1/EGFR και πρόγνωσης φαίνεται<br />

να είναι σύνθετη και να σχετίζεται με την ενεργοποίηση,<br />

παρά με την υπερέκφραση του υποδοχέα (16). Σύμφωνα<br />

με τη μελέτη των Kanematsu et al, η φωσφορυλίωση<br />

του HER1/EGFR συσχετίζεται με μικρότερη ελεύθερη νόσου<br />

και ολική επιβίωση (P=0,002) (16). Τα αποτελέσματα<br />

αυτά υποδηλώνουν ότι η αυξημένη HER1/EGFR σηματοδότηση<br />

μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση ακόμα<br />

και επί απουσίας υπερέκφρασης του υποδοχέα (16). Η<br />

υπερέκφραση του HER1/EGFR στα ΜΜΚΠ αναφέρεται<br />

σε ποσοστό 60-93% (13, 18). Κλινικές μελέτες δείχνουν<br />

ότι τα επίπεδα του HER1/EGFR αυξάνουν ανάλογα με<br />

το στάδιο της νόσου (12) συνδέοντας την έκφραση του<br />

υποδοχέα με την εξέλιξη της νόσου.<br />

Στον καρκίνο του μαστού τα ποσοστά έκφρασης<br />

του HER1/EGFR ποικίλουν. Ο HER1/EGFR καθώς και ο<br />

φωσφορυλιωμένος EGFR (17) συνδέεται με δυσμενή<br />

πρόγνωση και αυξημένη πιθανότητα μεταστάσεων<br />

(19), ενώ φαίνεται να μετέχει στο μικροπεριβάλλον<br />

των οστικών μεταστάσεων (19). Σε γονιδιακές και ανοσοϊστοχημικές<br />

μελέτες, η έκφραση του HER1/EGFR στα<br />

βασικού τύπου καρκινώματα μαστού κυμαίνεται από<br />

50-70%.<br />

HER2/cerbB2<br />

Η απορρύθμιση της ΗER2 σηματοδότησης στον<br />

καρκίνο οφείλεται σε πλεόνασμα των σημάτων παρά<br />

σε μετάλλαξη του ίδιου του υποδοχέα, με αποτέλεσμα<br />

τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των καρκινικών<br />

κυττάρων (3).<br />

Ο HER2 αποτελεί τον πλέον προτιμούμενο υποδοχέα<br />

για διμερισμό, σχηματίζοντας διμερή με τους<br />

HER3 (HER2/HER3) και HER1 (HER1/HER2). Αντίθετα με<br />

τους υπόλοιπους υποδοχείς της οικογένειας HER, ο<br />

HER2 δεν έχει γνωστό εξωκυττάριο συνδέτη (ligandless).<br />

Φαίνεται ότι ο HER2 είναι διαρκώς διαθέσιμος να<br />

συνδεθεί με τους λοιπούς HER υποδοχείς. Το HER2/<br />

HER3 διμερές έχει εξέχουσα σημασία στην ανάπτυξη<br />

του καρκίνου: ενεργοποιεί το PI3K μονοπάτι σηματοδότησης<br />

(1), το οποίο συνδέεται με διηθητικό κυτταρικό<br />

φαινότυπο. Στον καρκίνο του μαστού ο συνδέτης<br />

heregulin, ο οποίος δεσμεύει τον HER3 και τον HER4<br />

υποδοχέα, διεγείρει την ανάπτυξη του καρκίνου μέσω

268<br />

Ο ρόλος της οικογένειας των her υποδοχέων (her1/egfr, her2/cerbb2) στον καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα<br />

και του γαστρεντερικού: Οι συνέπειες στις θεραπευτικές αποφάσεις<br />

των HER2/HER3 ετεροδιμερών αυξάνοντας τη σύνθεση<br />

του DNA, επάγοντας τον κυτταρικό κύκλο και τον<br />

κυτταρικό πολλαπλασιασμό (5). Το HER1/HER2 διμερές<br />

είναι επίσης σημαντικό στον καρκίνο, ιδιαίτερα στον<br />

καρκίνο των ωοθηκών (6), αποτελεί δε το συνηθέστερο<br />

διμερές ως αποτέλεσμα ενεργοποίησης από τον επιδερμιδικό<br />

αυξητικό παράγοντα (EGF). Η ενεργοποίηση<br />

του HER1/HER2 διμερούς προάγει το MAPK μονοπάτι<br />

σηματοδότησης, το οποίο οδηγεί σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό.<br />

Στον καρκίνο του μαστού, ο HER2 υποδοχέας υπερεκφράζεται<br />

σε ποσοστό περίπου 15-20% ενώ υπάρχει<br />

άμεση συνάρτηση της υπερέκφρασης του υποδοχέα<br />

με την υπερέκφραση του γονιδίου του. Η μελέτη<br />

των Slamon et al (20) έδειξε ότι η ενίσχυση του HER2<br />

γονιδίου σχετίζεται με μικρότερο χρόνο υποτροπής<br />

και μικρότερη ολική επιβίωση. Το 1993, άλλη μελέτη σε<br />

μεγαλύτερο αριθμό ασθενών σταδίου I-III, τριπλάσια<br />

και πλέον ενίσχυση του HER2 γονιδίου συσχετίστηκε<br />

με στατιστικά σημαντικά μικρότερη ελεύθερη νόσου<br />

επιβίωση (21). Η γονιδιακή ενίσχυση του HER2 σχετίζεται<br />

με το παθολογοανατομικό στάδιο, τη συμμετοχή<br />

των λεμφαδένων και τον ιστολογικό υπότυπο.<br />

Στον καρκίνο του στομάχου/γαστροοισοφαγικής<br />

συμβολής, η έκφραση του HER2 κυμαίνεται μεταξύ 7–<br />

43% (22) με την πλειοψηφία των μελετών να παρουσιάζουν<br />

έκφραση σε ποσοστό 15–25% (22-25). Η έκφραση<br />

του HER2 στον γαστρικό καρκίνο φαίνεται να σχετίζεται<br />

με πτωχότερη πρόγνωση, επιθετικότερη νόσο και<br />

μικρότερη επιβίωση (23, 25-30).<br />

ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ<br />

Η έκφραση των HER1/EGFR και HER2/CerbB2 μπορεί<br />

να μελετηθεί είτε με γονιδιακές είτε με πρωτεομικές τεχνικές.<br />

Στις γονιδιακές τεχνικές καταμετράται ο αριθμός<br />

των αντιγράφων του γονιδίου (φθορίζων in situ<br />

υβριδισμός/FISH) και χρωμογόνος in situ υβριδισμός/<br />

CISH) (31), ή ο αριθμός των υποδοχέων στην κυτταροπλασματική<br />

μεμβράνη (ανοσοϊστοχημεία/IHC) (16).Oι<br />

πρωτεομικές τεχνικές εφαρμόζονται για να προσδιορίσουν<br />

όχι μόνο την παρουσία των πρωτεϊνών όπως<br />

οι HER1/EGFR υποδοχείς και οι συνδέτες τους αλλά και<br />

ο τρόπος με τον οποίο αλληλεπιδρούν μεταξύ τους<br />

(32). Για παράδειγμα, η φωσφο-EGFR τεχνική χρησιμοποιείται<br />

για να προσδιορίσει το ποσό του HER1/EGFR<br />

που έχει φωσφορυλιωθεί ή ενεργοποιηθεί στην περιοχή<br />

της τυροσινικής κινάσης (33).<br />

Οι συνηθέστερες τεχνικές προσδιορισμού του HER2<br />

υποδοχέα είναι ο φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH)(1),<br />

ο χρωμογόνος in situ υβριδισμός (CISH) (34) και η ανοσοϊστοχημεία<br />

(IHC) (1).<br />

ΟΙ HER1/EGFR ΚΑΙ HER2/CERBB2 ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ<br />

ΣΤΟΧΟΙ<br />

Η ρόλος του HER1/EGFR υποδοχέα στους συμπαγείς<br />

όγκους τον καθιστά εν δυνάμει θεραπευτικό στόχο<br />

(35). Διάφοροι συνδέτες όπως οι TGF-α και EGF,<br />

οι οποίοι δεσμεύονται με τον HER1/EGFR υποδοχέα<br />

(10), η εξωκυττάρια περιοχή του HER1/EGFR (11) και η<br />

περιοχή τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα (10), αποτελούν<br />

πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Αναστολή<br />

της διαφωσφορυλίωσης και της ενεργοποίησης της<br />

περιοχής της τυροσινικής κινάσης (10), εμποδίζει την<br />

εκκίνηση των downstream μονοπατιών σηματοδότησης<br />

(11). Το επίπεδο της φωσφορυλίωσης του ΗER1/EGFR<br />

υποδοχέα σχετίζεται με την πρόγνωση, καθιστώντας<br />

τον εξαιρετικού ενδιαφέροντος θεραπευτικό στόχο<br />

(16). Θεραπευτικοί στόχοι μπορούν να αποτελέσουν<br />

και μόρια τα οποία εμπλέκονται στα downstream μονοπάτια<br />

σηματοδότησης. Έως τώρα, πέντε EGFR αναστολείς<br />

και δύο μονοκλωνικά αντισώματα (Cetuximab)<br />

χρησιμοποιούνται στην Ογκολογία (36).<br />

Ο HER2/CerbB2 αποτελεί πετυχημένο θεραπευτικό<br />

στόχο στον καρκίνο του μαστού. Διάφορα μόρια<br />

όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να δεσμεύσουν<br />

το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα (37),<br />

να αποτρέψουν τον διμερισμό του, να δεσμεύσουν<br />

την ενδοκυττάρια περιοχή τυροσινικής κινάσης (38)<br />

(small molecule TK inhibitors/TKIs) ή τα downstream<br />

μονοπάτια σηματοδότησης αλλά όχι τους συνδέτες<br />

του υποδοχέα (7). Η trastuzumab, το πρώτο αντι-HER2<br />

μονοκλωνικό αντίσωμα δεσμεύει το εξωκυττάριο τμήμα<br />

του υποδοχέα και καταστέλλει τη HER2 σηματοδότηση<br />

έχοντας ως αποτέλεσμα την αναστολή των<br />

downstream μονοπατιών σηματοδότησης, τη διακοπή<br />

του κυτταρικού κύκλου και της αγγειογένεσης.<br />

Σε ασθενείς με HER2 ενίσχυση η trastuzumab ασκεί<br />

αντικαρκινική δράση και σε συνδυασμό με την χημειοθεραπεία<br />

βελτιώνει την επιβίωση (39). Η χορήγηση<br />

trastuzumab στον HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο<br />

και πιο πρόσφατα στον πρώιμο καρκίνο του μαστού<br />

είχε ως αποτέλεσμα έως 50% μείωση του κινδύνου<br />

υποτροπής (40). Συνεπώς, οι νέες κατευθυντήριες<br />

οδηγίες προτείνουν τον ασφαλή προσδιορισμό της<br />

έκφρασης του HER2 σε όλους τους πρωτοπαθείς καρκίνους<br />

του μαστού με στόχο την καλύτερη αντιμετώπιση<br />

της ασθενούς (38).<br />

Σχετικά με τον γαστρικό καρκίνο, προκλινι-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 269<br />

κές μελέτες ανέδειξαν την αντικαρκινική δράση της<br />

trastuzumab σε HER2-υπερεκφραζόμενες ανθρώπινες<br />

κυτταρικές σειρές. Η γνώση του HER2 status φαίνεται<br />

να είναι μεγάλης κλινικής σημασίας σε κάποιες υποομάδες<br />

ασθενών με γαστρικό καρκίνο. Ενδελεχείς μελέτες<br />

απαιτούνται για να διασαφηνιστεί εάν οι ασθενείς<br />

με γαστρικό καρκίνο και ενίσχυση/υπερέκφραση του<br />

HER2 μπορούν πράγματι να επωφεληθούν από την<br />

στοχευμένη προς τον υποδοχέα θεραπεία (41). Φαίνεται<br />

ότι η χρήση της trastuzumab προτείνεται στους<br />

ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (αδενοκαρκίνωμα<br />

στομάχου ή γαστροοισοφαγικής συμβολής) με<br />

HER2 υπερέκφραση.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Menard S, Tagliabue E, Campiglio M, et al. Role of<br />

HER2 gene overexpression in breast carcinoma. J Cell<br />

Physiol 2000; 182(2): 150-162.<br />

2. Sorkin A and Goh LK. Endocytosis and intracellular<br />

trafficking of ErbBs. Exp Cell Res 2009; 315(4): 683-<br />

696.<br />

3. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of<br />

the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and<br />

ovarian cancer. Science 1989; 244(4905): 707-712.<br />

4. Holbro T, Civenni G, and Hynes NE. The ErbB receptors<br />

and their role in cancer progression. Exp Cell Res<br />

2003; 284(1): 99-110.<br />

5. Lewis GD, Lofgren JA, McMurtrey AE, et al. Growth<br />

regulation of human breast and ovarian tumor cells<br />

by heregulin: Evidence for the requirement of ErbB2 as<br />

a critical component in mediating heregulin responsiveness.<br />

Cancer Res 1996; 56(6): 1457-1465.<br />

6. Campiglio M, Ali S, Knyazev PG, et al. Characteristics<br />

of EGFR family-mediated HRG signals in human ovarian<br />

cancer. J Cell Biochem 1999; 73(4): 522-532.<br />

7. Prenzel N, Fischer OM, Streit S, et al. The epidermal<br />

growth factor receptor family as a central element<br />

for cellular signal transduction and diversification. Endocr<br />

Relat Cancer 2001; 8(1): 11-31.<br />

8. Hynes NE and Stern DF. The biology of erbB-2/neu/<br />

HER-2 and its role in cancer. Biochim Biophys Acta<br />

1994; 1198(2-3): 165-184.<br />

9. Linggi B and Carpenter G. ErbB receptors: new insights<br />

on mechanisms and biology. Trends Cell Biol<br />

2006; 16(12): 649-656.<br />

10. Herbst RS and Bunn PA, Jr. Targeting the epidermal<br />

growth factor receptor in non-small cell lung cancer.<br />

Clin Cancer Res 2003; 9(16 Pt 1): 5813-5824.<br />

11. Ettinger DS. Clinical implications of EGFR expression<br />

in the development and progression of solid tumors:<br />

focus on non-small cell lung cancer. Oncologist 2006;<br />

11(4): 358-373.<br />

12. Fujino S, Enokibori T, Tezuka N, et al. A comparison<br />

of epidermal growth factor receptor levels and other<br />

prognostic parameters in non-small cell lung cancer.<br />

Eur J Cancer 1996; 32A(12): 2070-2074.<br />

13. Rusch V, Baselga J, Cordon-Cardo C, et al. Differential<br />

expression of the epidermal growth factor receptor<br />

and its ligands in primary non-small cell lung cancers<br />

and adjacent benign lung. Cancer Res 1993; 53(10<br />

Suppl): 2379-2385.<br />

14. Riely GJ, Politi KA, Miller VA, et al. Update on epidermal<br />

growth factor receptor mutations in non-small<br />

cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12(24): 7232-<br />

7241.<br />

15. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and<br />

biological features associated with epidermal growth<br />

factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl<br />

Cancer Inst 2005; 97(5): 339-346.<br />

16. Kanematsu T, Yano S, Uehara H, et al. Phosphorylation,<br />

but not overexpression, of epidermal growth<br />

factor receptor is associated with poor prognosis of<br />

non-small cell lung cancer patients. Oncol Res 2003;<br />

13(5): 289-298.<br />

17. Magkou C, Nakopoulou L, Zoubouli C, et al. Expression<br />

of the epidermal growth factor receptor (EGFR)<br />

and the phosphorylated EGFR in invasive breast carcinomas.<br />

Breast Cancer Res 2008; 10(3): R49.<br />

18. Ohtsuka K, Ohnishi H, Furuyashiki G, et al. Clinicopathological<br />

and biological significance of tyrosine<br />

kinase domain gene mutations and overexpression of<br />

epidermal growth factor receptor for lung adenocarcinoma.<br />

J Thorac Oncol 2006; 1(8): 787-795.<br />

19. Foley J, Nickerson NK, Nam S, et al. EGFR signaling in<br />

breast cancer: bad to the bone. Semin Cell Dev Biol<br />

2010; 21(9): 951-960.<br />

20. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast<br />

cancer: correlation of relapse and survival with amplification<br />

of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;<br />

235(4785): 177-182.<br />

21. Seshadri R, Firgaira FA, Horsfall DJ, et al. Clinical significance<br />

of HER-2/neu oncogene amplification in primary<br />

breast cancer. The South Australian Breast Cancer<br />

Study Group. J Clin Oncol 1993; 11(10): 1936-1942.<br />

22. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a<br />

HER2 scoring system for gastric cancer: results from a<br />

validation study. Histopathology 2008; 52(7): 797-805.

270<br />

Ο ρόλος της οικογένειας των her υποδοχέων (her1/egfr, her2/cerbb2) στον καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα<br />

και του γαστρεντερικού: Οι συνέπειες στις θεραπευτικές αποφάσεις<br />

23. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification<br />

is an independent prognostic factor in gastric<br />

cancer. Dig Dis Sci 2006; 51(8): 1371-1379.<br />

24. Yano T, Doi T, Ohtsu A, et al. Comparison of HER2<br />

gene amplification assessed by fluorescence in situ<br />

hybridization and HER2 protein expression assessed<br />

by immunohistochemistry in gastric cancer. Oncol<br />

Rep 2006; 15(1): 65-71.<br />

25. Zhang XL, Yang YS, Xu DP, et al. Comparative study<br />

on overexpression of HER2/neu and HER3 in gastric<br />

cancer. World J Surg 2009; 33(10): 2112-2118.<br />

26. Uchino S, Tsuda H, Maruyama K, et al. Overexpression<br />

of c-erbB-2 protein in gastric cancer. Its correlation<br />

with long-term survival of patients. Cancer 1993;<br />

72(11): 3179-3184.<br />

27. Nakajima M, Sawada H, Yamada Y, et al. The prognostic<br />

significance of amplification and overexpression<br />

of c-met and c-erb B-2 in human gastric carcinomas.<br />

Cancer 1999; 85(9): 1894-1902.<br />

28. Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al. c-erbB-2 is<br />

of independent prognostic relevance in gastric cancer<br />

and is associated with the expression of tumor-associated<br />

protease systems. J Clin Oncol 2000; 18(11):<br />

2201-2209.<br />

29. Garcia I, Vizoso F, Martin A, et al. Clinical significance<br />

of the epidermal growth factor receptor and HER2<br />

receptor in resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol<br />

2003; 10(3): 234-241.<br />

30. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification<br />

of HER-2 in gastric carcinoma: association with<br />

Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal<br />

type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab.<br />

Ann Oncol 2005; 16(2): 273-278.<br />

31. Sholl LM, John Iafrate A, Chou YP, et al. Validation<br />

of chromogenic in situ hybridization for detection of<br />

EGFR copy number amplification in nonsmall cell lung<br />

carcinoma. Mod Pathol 2007; 20(10): 1028-1035.<br />

32. Wu SL, Kim J, Bandle RW, et al. Dynamic profiling<br />

of the post-translational modifications and interaction<br />

partners of epidermal growth factor receptor signaling<br />

after stimulation by epidermal growth factor using<br />

Extended Range Proteomic Analysis (ERPA). Mol Cell<br />

Proteomics 2006; 5(9): 1610-1627.<br />

33. Sonnweber B, Dlaska M, Skvortsov S, et al. High<br />

predictive value of epidermal growth factor receptor<br />

phosphorylation but not of EGFRvIII mutation in<br />

resected stage I non-small cell lung cancer (NSCLC). J<br />

Clin Pathol 2006; 59(3): 255-259.<br />

34. Todorovic-Rakovic N, Jovanovic D, Neskovic-Konstantinovic<br />

Z, et al. Prognostic value of HER2 gene<br />

amplification detected by chromogenic in situ hybridization<br />

(CISH) in metastatic breast cancer. Exp Mol<br />

Pathol 2007; 82(3): 262-268.<br />

35. Palazzo A, Iacovelli R, and Cortesi E. Past, present<br />

and future of targeted therapy in solid tumors. Curr<br />

Cancer Drug Targets 2010; 10(5): 433-461.<br />

36. Brand TM, Iida M, and Wheeler DL. Molecular mechanisms<br />

of resistance to the EGFR monoclonal antibody<br />

cetuximab. Cancer Biol Ther 2011; 11(9): 777-792.<br />

37. Baselga J. A new anti-ErbB2 strategy in the treatment of<br />

cancer: prevention of ligand-dependent ErbB2 receptor<br />

heterodimerization. Cancer Cell 2002; 2(2): 93-95.<br />

38. Sergina NV, Rausch M, Wang D, et al. Escape from<br />

HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the<br />

kinase-inactive HER3. Nature 2007; 445(7126): 437-<br />

441.<br />

39. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy<br />

plus a monoclonal antibody against HER2<br />

for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.<br />

N Engl J Med 2001; 344(11): 783-792.<br />

40. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.<br />

Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-<br />

positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(16):<br />

1659-1672.<br />

41. Barros-Silva JD, Leitao D, Afonso L, et al. Association<br />

of ERBB2 gene status with histopathological parameters<br />

and disease-specific survival in gastric carcinoma<br />

patients. Br J Cancer 2009; 100(3): 487-493.

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

ΟΙ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΣΤΗ ΘΩΡΑΚΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ.<br />

ΠΟΥ ΕΦΑΡΜΟΖΕΤΑΙ, ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΟΥΝ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041506<br />

E-mail: bellenis@hotmail.com<br />

Ι Μπελλένης, MD, FRCS, FETCS<br />

Χειρ. Θώρακος, Συντονιστής Διευθυντής<br />

Χειρουργικό Τμήμα Θώρακος-Αγγείων Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Με την πρόοδο της χειρουργικής εισάγονται όλο<br />

και περισσότερο νέες λιγότερο επεμβατικές προσπελάσεις,<br />

που έχουν στόχο λιγότερο πόνο, μικρότερο<br />

τραύμα, ταχύτερη ανάρρωση, ενίοτε όμως αντιμετωπίζουν<br />

τις ανάγκες της χειρουργικής ως εμπορικό<br />

προϊόν που εξελίσσεται προς ελκυστικότερη κατεύθυνση<br />

για το «καταναλωτικό» κοινό. Επειδή η σύγχρονη<br />

ιατρική μπορεί κάποτε να ενδίδει στις απαιτήσεις<br />

που γενικευμένα καταγράφονται σε όλους τους τομείς<br />

της κοινωνικής ζωής διεθνώς για ευκολότερη χρήση<br />

των υπηρεσιών, με ότι αυτό συνεπάγεται, χρειάζεται<br />

εξαιρετική σύνεση και σωφροσύνη για την αξιολόγηση<br />

των νέων τεχνικών, τη διαφύλαξη των σωστών ενδείξεων<br />

και την εφαρμογή τους σε ορθολογική βάση,<br />

όπως επίσης για τη διενέργεια της καλύτερης δυνατής<br />

θεραπευτικής παρέμβασης σε ασθενείς που χρειάζονται<br />

χειρουργική φροντίδα.<br />

Χρειάζεται πάντοτε να θυμόμαστε ότι το καινοτόμο,<br />

σύγχρονο και πολλά υποσχόμενο δεν είναι πάντοτε<br />

αυτό που επαγγέλλεται και θα δοκιμαστεί από το<br />

χρόνο για να καθιερωθεί στη συνείδηση της χειρουργικής<br />

κοινότητας. Οι εταιρείες έρευνας νέων προϊόντων<br />

διαδραματίζουν στον τομέα αυτό σημαντικό ρόλο και<br />

οπωσδήποτε το κίνητρό τους είναι η διευκόλυνση της<br />

ζωής μας, αλλά και η αύξηση των κερδών τους.<br />

Μέχρι να αποφανθεί ο χρόνος για τη σκοπιμότητα<br />

όλων αυτών των επεμβάσεων, οφείλουμε να παραμείνουμε<br />

κριτικά ανοικτοί στις προκλήσεις των νέων<br />

καιρών, να δοκιμάσουμε το νέο, χωρίς να αποκλείσουμε<br />

το παλιό. Άλλωστε η βάση οικοδόμησης του νέου<br />

παραμένει η στέρεα γνώση του παλιού που προϋποτίθεται<br />

ως κεκτημένη εμπειρία. Ο χειρουργός οφείλει<br />

να γνωρίζει σε βάθος τις παλιές τεχνικές προκειμένου<br />

να προχωρήσει στο καινούριο. Επιπλέον, οι εξελιγμένες<br />

τεχνικές θα εφαρμοστούν σε εξειδικευμένα κέντρα<br />

αναφοράς που θα διαμορφωθούν συν τω χρόνω σε<br />

κέντρα αριστείας για την άσκηση των τεχνικών αυτών.<br />

Από την άλλη, θα υπάρχει πάντοτε η ανάγκη να γνωρίζουμε<br />

το συμβατικό και καθιερωμένο και να επιδιδόμαστε<br />

σε αυτό με επιμέλεια για να εξυπηρετούμε τις<br />

ανάγκες του πληθυσμού στα υπόλοιπα νοσοκομεία. Οι<br />

εποχές αλλάζουν, αλλά οι βασικές αρχές της χειρουργικής<br />

θα παραμένουν αναλλοίωτες και οι προσπελάσεις<br />

της ανοικτής χειρουργικής πρέπει να αποτελούν<br />

κτήμα όλων των χειρουργών. Νοσοκομειακά Χρονικά,<br />

74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 271, 2012.

Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στη Χειρουργική Θώρακος.<br />

Πού εφαρμόζονται, τι προσφέρουν<br />

Χ Ζήσης, MD, FETCS<br />

Χειρ. Θώρακος, Επιμελητής Α΄,<br />

Χειρουργικό Τμήμα Θώρακος-Αγγείων Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041504<br />

E-mail: chzisis@hotmail.fr<br />

SUMMARY<br />

ZISIS C. Minimally invasive techniques in Thoracic Surgery. Their applications, and their contribution. Minimally<br />

invasive techniques in everyday surgical practice increased last decade and extended in all fields of surgical subspecialties.<br />

Thoracic surgery adopted minimally invasive principles in order to minimize surgical trauma, operative stress, pain, as<br />

well as optimize surgical results and prognosis, and elliminate complications related to maximal thoracic procedures. The<br />

indications of these techniques have been enormously extended and cover all fields of thoracic surgery, diagnostic, therapeutic<br />

and advanced delicated operations. Lung biopsy, biopsy of solitary pulmonary nodule, assessment of undiagnosed<br />

pleural effusion, and mediastinal lymph node biopsy are performed as thoracoscopic diagnostic procedures, whereas<br />

pneumothorax, pericardial window, mediastinal cysts, thoracic sympathectomy, drainage and debridement of early empyema,<br />

thoracic trauma, chylothorax, and thoracic outlet syndrome are entities managed thoracoscopically. Advanced thoracoscopic<br />

techniques are applied in lung volume reduction surgery, in diaphragmatic plication, in thymectomy, in spinal<br />

surgery for scoliosis, in esophageal resection, and in pulmonary anatomical resections with comparable or even better<br />

prognostic results than in conventional approaches. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 272-281, 2012.<br />

Key words: thoracoscopic surgery, minimally invasive techniques, thoracic surgery, indications, results<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Οι ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στην καθημέρα χειρουργική πράξη αυξήθηκαν κατά την τελευταία δεκαετία και<br />

επεκτάθηκαν σε όλα τα πεδία των χειρουργικών υποειδικοτήτων. Η χειρουργική θώρακος υιοθέτησε τις προσπελάσεις<br />

αυτές προκειμένου να ελαχιστοποιήσει το χειρουργικό τραύμα, το εγχειρητικό stress και τον πόνο, να<br />

βελτιώσει τα χειρουργικά αποτελέσματα και την πρόγνωση και να περιορίσει τις επιπλοκές που σχετίζονται με<br />

μείζονες προσπελάσεις. Οι ενδείξεις έχουν επεκταθεί και πρακτικά καλύπτουν όλα τα πεδία άσκησης της χειρουργικής<br />

θώρακος, με διαγνωστικές, θεραπευτικές και τεχνικά απαιτητικές επεμβάσεις. Η βιοψία πνεύμονος, η βιοψία<br />

μονήρους πνευμονικού όζου, η αδιάγνωστη υπεζωκοτική συλλογή, η βιοψία μεσοθωρακικών λεμφαδένων συνιστούν<br />

θωρακοσκοπικές διαγνωστικές επεμβάσεις, ενώ ο πνευμοθώρακας, το περικαρδιακό παράθυρο, οι μεσοθωρακικές<br />

κύστεις, η θωρακική συμπαθεκτομή, η παροχέτευση και καθαρισμός του πρώιμου εμπυήματος, το θωρακικό<br />

τραύμα, ο χυλοθώρακας και το σύνδρομο θωρακικής εξόδου αντιμετωπίζονται με ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές.<br />

Προχωρημένες θωρακοσκοπικές επεμβάσεις εκτελούνται στη μείωση του πνευμονικού όγκου, στην πτύχωση του<br />

διαφράγματος, στη θυμεκτομή, στη χειρουργική της σπονδυλικής στήλης για σκολίωση, στην εκτομή του οισοφάγου<br />

και στις πνευμονικές ανατομικές εκτομές με προγνωστικά αποτελέσματα συγκρίσιμα ή και καλύτερα των συμβατικών<br />

ανοικτών προσπελάσεων. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 272-281, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: θωρακοσκοπική χειρουργική, ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές, χειρουργική θώρακος, ενδείξεις,<br />

αποτελέσματα

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 273<br />

Η χειρουργική είναι μία συνεχώς εξελισσόμενη ειδικότητα.<br />

Περίπου το 95% των χειρουργών πράττουν<br />

διαφορετικά απ’ό,τι είχαν εκπαιδευτεί να κάνουν (1).<br />

Δεδομένων των αλλαγών που συντελούνται, η εκπαίδευση<br />

στις νέες τεχνικές και η εισαγωγή τους στην<br />

καθημέρα πράξη αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της<br />

χειρουργικής πρακτικής. Η μεγάλη επανάσταση στη<br />

νέα αντίληψη προσπέλασης προήλθε από την εισαγωγή<br />

της λαπαροσκοπικής χολοκυστεκτομής. Σύντομα<br />

όμως, η λογική των λαπαροσκοπικών επεμβάσεων<br />

επεκτάθηκε στο θώρακα και χρησιμοποιήθηκε με προοδευτικά<br />

όλο και περισσότερες ενδείξεις.<br />

Οι ενδείξεις των θωρακοσκοπικών επεμβάσεων<br />

ήσαν αρχικά διαγνωστικές, αλλά με τη διευρυνόμενη<br />

χρήση τους κατέστησαν προϊόντος του χρόνου, διττές<br />

(διαγνωστικές και θεραπευτικές ταυτόχρονα), πρόσφατα<br />

δε και αμιγώς θεραπευτικές.<br />

Διαγνωστικές ενδείξεις<br />

Η πρώτη ένδειξη που ετέθη αφορά στη βιοψία<br />

του πνεύμονα για ταυτοποίηση διάμεσων πνευμονοπαθειών(2).<br />

Ανάλογα με το απεικονιστικό πρότυπο<br />

ανάπτυξης η βλάβη μπορεί να είναι α. δικτυωτή<br />

(αμυλοείδωση, αμιάντωση, πρώιμο σκληρόδερμα,<br />

πνευμονική νόσος από φαρμακευτική τοξικότητα πχ.<br />

από μεθοτρεξάτη, χρόνια πνευμονίτιδα υπερευαισθησίας<br />

[Hypersensitivity Pneumonitis-HP], λεμφαγγειακή<br />

καρκινωμάτωση, μη-ειδική διάμεση πνευμονία [nonspecific<br />

interstitial pneumonitis-NSIP], σαρκοείδωση [ινώδης],<br />

πρώιμη συνήθης διάμεση πνευμονοπάθεια [usual<br />

interstitial pneumonia-UIP]), β. οζώδης (υποξεία πνευμονίτιδα<br />

υπερευαισθησίας [subacute Hypersensitivity<br />

Pneumonitis-HP], πρώιμη ιστιοκυττάρωση, λεμφοκυτταρική<br />

διάμεση πνευμονοπάθεια [lymphocytic interstitial<br />

pneumonia-LIP], μεταστάσεις, σαρκοείδωση [κοκκιωματώδης],<br />

πυριτίαση, φυματίωση), γ. κυψελιδική (οξεία<br />

διάμεση πνευμονοπάθεια [acute interstitial pneumonia-<br />

AIP], σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας<br />

[acute respiratory distress syndrome-ARDS], βρογχοκυψελιδικό<br />

καρκίνωμα [bronchoalveolar carcinoma – BAC],<br />

χρόνια ηωσινοφιλική πνευμονία, αποφολιδωτική διάμεση<br />

πνευμονία [desquamative interstitial pneumonia-DIP],<br />

πνευμονική βλάβη από χορήγηση αμιοδαρόνης, οξεία<br />

πνευμονίτιδα υπερευαισθησίας [acute Hypersensitivity<br />

Pneumonitis-HP], λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια,<br />

λεμφώματα από το λεμφικό ιστό του βλεννογόνου<br />

[MALToma-mucosa-associated lymphatic tissue<br />

lymphoma], κρυπτογενής οργανούμενη πνευμονία, κυψελιδική<br />

πρωτείνωση, πνευμονία από pneumocystis<br />

carinii), δ. κυστική (προχωρημένη αμιάντωση, κυστικές<br />

βρογχεκτασίες, κυστική ίνωση, προχωρημένο σκληρόδερμα,<br />

λεμφαγγειολυομυομάτωση, προχωρημένη ιστιοκυττάρωση,<br />

προχωρημένη συνήθης διάμεση πνευμονοπάθεια<br />

[usual interstitial pneumonia-UIP], κεντρολοβιώδες<br />

εμφύσημα) (3). Κατά την θωρακοσκοπική βιοψία γίνεται<br />

λήψη ενός ή περισσότερων ιστοτεμαχίων πνεύμονος<br />

από αντιπροσωπευτικές απεικονιστικά περιοχές.<br />

Πρέπει όμως να τονιστεί ότι η θωρακοσκοπική βιοψία<br />

πνεύμονος στις διάμεσες πνευμονοπάθειες δεν είναι<br />

μια απόλυτα αθώα και εύκολη διαδικασία δεδομένης<br />

της αναπνευστικής κατάστασης των ασθενών που<br />

είναι επιβεβαρημένη. Η βιοψία κάποιες φορές μπορεί<br />

να πυροδοτήσει μια οξεία παρόξυνση της συνήθους<br />

διάμεσης πνευμονίτιδος. Ο κίνδυνος μετεγχειρητικών<br />

επιπλοκών φαίνεται να είναι μεγαλύτερος σε προεγχειρητικά<br />

οξυγονοεξαρτώμενους και πάσχοντες από<br />

πνευμονική υπέρταση. Η θνητότητα της διαδικασίας<br />

αποτιμάται στις διάφορες σειρές 2-4.5% και οφείλεται<br />

στην έκλυση οξείας πνευμονικής βλάβης. Αυτή η πληροφορία<br />

είναι χρήσιμη στη στάθμιση κόστους-οφέλους<br />

στους εκάστοτε υποψήφιους για βιοψία (4).<br />

Άλλη ένδειξη θωρακοσκοπικής παρέμβασης αποτελεί<br />

η βιοψία μονήρους πνευμονικού όζου για να διευκρινιστεί<br />

η φύση της παθολογίας του (καλοήθης-κακοήθης).<br />

Οι περισσότεροι όζοι είναι ασυμπτωματικοί<br />

και εξ ορισμού οι νομισματοειδείς όζοι έχουν μέγεθος<br />

μικρότερο από 3cm. H προσπέλαση με VATS (videoassisted<br />

thoracoscopic surgery) αποτέλεσε εξαιρετική<br />

εναλλακτική επιλογή λόγω της μικρής επεμβατικότητάς<br />

της και δεδομένου ότι γίνεται πολύ καλύτερα ανεκτή<br />

από τον ασθενή σε σχέση με τη θωρακοτομή, ενώ εξασφαλίζει<br />

ακριβές και πλήρες ιστικό δείγμα για βιοψία<br />

συγκρινόμενη με τις διαδερμικές βιοψίες διά βελόνης.<br />

Με αυτό τον τρόπο, ελαχιστοποιούνται οι καθυστερήσεις<br />

στη διάγνωση και αντιμετώπιση των κακοήθων<br />

βλαβών και περιορίζονται δραστικά τα ψευδώς<br />

αρνητικά αποτελέσματα. Το ποσοστό των αδιάγνωστων<br />

μονήρων όζων που αποδεικνύονται κακοήθεις<br />

εκτιμάται σε 40-50%. Η πλειονότητα από αυτά είναι<br />

πρωτοπαθή, ένα 10% είναι μεταστατικά και ένα μικρότερο<br />

ποσοστό 1-2% είναι καρκινοειδείς όγκοι. Από την<br />

άλλη, οι καλοήθεις όζοι είναι συνηθέστερα κοκιώματα<br />

και ακολουθούν τα αμαρτώματα και οι φλεγμονώδεις<br />

όζοι με μικρότερη συχνότητα (5).<br />

Η αδιάγνωστη υπεζωκοτική συλλογή συνιστά ένδειξη<br />

θωρακοσκοπικής βιοψίας, που περιλαμβάνει τη<br />

λήψη μεγάλων ποσοτήτων υγρού και τη λήψη ιστοτεμαχίων<br />

υπεζωκότα από ύποπτες ή αντιπροσω-

274<br />

Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στη Χειρουργική Θώρακος. Πού εφαρμόζονται, τι προσφέρουν<br />

πευτικές περιοχές ανάδειξης βλαβών. Η λύση της<br />

θωρακοσκοπικής βιοψίας προκρίνεται όταν μετά από<br />

θωρακοκέντηση, η κυτταρολογική εξέταση του υγρού<br />

έχει αποβεί αρνητική-μη διαγνωστική. Η διαγνωστική<br />

προσπέλαση με VATS έχει καταδείξει ότι οι μισοί από<br />

αυτούς τους ασθενείς πάσχουν από κακοήθεια. Παρά<br />

τη θετική κυτταρολογική, μερικές φορές ανακύπτει<br />

ιστοπαθολογικό διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα μεταξύ<br />

πτωχά διαφοροποιημένου αδενοκαρκινώματος<br />

και μεσοθηλιώματος. Με την επιβεβαίωση κακοήθειας<br />

παρέχεται η δυνατότητα εμφύσησης ταλκ στην πάσχουσα<br />

υπεζωκοτική κοιλότητα με τρόπο ελεγχόμενο,<br />

ώστε να καταστεί εφικτή η ομότιμη διασπορά του σε<br />

όλη την έκταση της κοιλότητας και να επιτευχθεί το<br />

καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα πλευροδέσεως.<br />

Ειδικότερα για το μεσοθηλίωμα, η προσπέλαση με<br />

VATS εξασφαλίζει επαρκή ιστό για ιστολογική διάγνωση,<br />

όταν οι υπόλοιπες μέθοδοι αποτυγχάνουν. Η<br />

ίδια επέμβαση έχει και θεραπευτικό χαρακτήρα, με την<br />

παροχέτευση της υπεζωκοτικής συλλογής, την κυτταρομειωτική<br />

υπεζωκοτεκτομή και την κινητοποίηση<br />

του πνεύμονος. Όταν ο κενός υπεζωκοτικός χώρος<br />

εξαλείφεται οδηγούμαστε μελλοντικά σε λιγότερες εισαγωγές<br />

του ασθενούς για νοσηλεία με βελτιωμένη<br />

ποιότητα ζωής και καλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης.<br />

Το τίμημα που καταβάλλεται είναι η πιθανή παρατεταμένη<br />

διαφυγή αέρα λόγω των χειρισμών της υπεζωκοτεκτομής<br />

(6).<br />

Η λεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίου, όταν<br />

αφορά στις ομάδες 10 (πυλαίους), 11 (μεσολόβιους), 8<br />

(παραοισοφάγειους), 9 (πνευμονικού συνδέσμου) και 5<br />

(αορτοπνευμονικού παραθύρου) καθώς και 6 (παραορτικούς)<br />

μπορεί να διακριβωθεί ως προς τη φύση<br />

της με θωρακοσκοπική βιοψία. Μεγάλη σημασία έχει<br />

ακόμη η θωρακοσκοπική βιοψία στα πλαίσια σταδιοποίησης<br />

του καρκίνου του οισοφάγου σε συνδυασμό<br />

με λαπαροσκοπική προσπέλαση για τους λεμφαδένες<br />

της κοιλίας, όπου υπερέχει από την ενδοσκοπική υπερηχογραφική<br />

εκτίμηση των λεμφαδενικών μεταστάσεων,<br />

ιδίως όταν το μέγεθος των λεμφαδένων είναι<br />

μικρότερο του 1cm (7).<br />

Σημαντική είναι ακόμη η συμβολή της θωρακοσκοπικής<br />

βιοψίας σε υπεζωκοτικές συλλογές που συνοδεύουν<br />

καταρχήν εξαιρέσιμες βλάβες, για τις οποίες<br />

όμως δεν έχει διευκρινιστεί η ογκολογική σκοπιμότητα<br />

της επέμβασης. Όταν λοιπόν η κυτταρολογική εξέταση<br />

της υπεζωκοτικής συλλογής είναι αρνητική, η θωρακοσκοπική<br />

προσπέλαση θα καταδείξει αν υπάρχει διασπορά<br />

στον υπεζωκότα ή αν η συλλογή είναι δευτεροπαθής<br />

από φλεβική ή λεμφική απόφραξη, ατελεκτασία<br />

ή συνοδό πνευμονία και με αυτό τον τρόπο η “σταδιοποίηση”<br />

προεγχειρητικά με video οδήγησε σε αποφυγή<br />

άσκοπων θωρακοτομών για NSCLC (5%), διότι<br />

σε θεωρούμενα εξαιρέσιμα νεοπλάσματα αποδείχθηκε<br />

μεταστατική υπεζωκοτική διασπορά (8).<br />

Θεραπευτικές ενδείξεις<br />

Η χειρουργική θεραπεία του πνευμοθώρακα είναι<br />

από τις πρώτες θεραπευτικές ενδείξεις της θωρακοσκοπικής<br />

χειρουργικής. Κατά την επέμβαση αυτή εκτέμνονται<br />

αερώδεις κύστεις του πνεύμονα ή φυσαλίδες<br />

που συνηθέστερα εντοπίζονται στα άνω (κορυφαία)<br />

βρογχοπνευμονικά τμήματα κυρίως των άνω ενίοτε<br />

όμως και των κάτω λοβών και γίνεται τριβή ή αφαίρεση<br />

του τοιχωματικού υπεζωκότα για να προκληθεί<br />

άσηπτη φλεγμονή, που θα δημιουργήσει συμφύσεις του<br />

πνεύμονα με το θωρακικό τοίχωμα και να μην υπάρξει<br />

επεισόδιο υποτροπής του πνευμοθώρακα στο μέλλον<br />

(9). Πρόσφατα επιχειρήθηκε επιτυχώς η εκτέλεση της<br />

επέμβασης χωρίς γενική αναισθησία με μόνη θωρακική<br />

επισκληρίδιο και διαπιστώθηκε ευχερής ανάνηψη, ταχύτερη<br />

αποκατάσταση, βραχύτερη διάρκεια νοσοκομειακής<br />

παραμονής, με μικρότερο κόστος συγκριτικά<br />

με την ίδια επέμβαση εκτελούμενη υπό γενική αναισθησία<br />

(10). Ειδικά μάλιστα όταν πρόκειται για δευτεροπαθή<br />

πνευμοθώρακα, όπου υπάρχει υποκείμενη<br />

πνευμονική νόσος, η επίπτωση των μετεγχειρητικών<br />

αναπνευστικών επιπλοκών, περιλαμβανομένης της<br />

πνευμονίας και του οξέος συνδρόμου αναπνευστικής<br />

δυσχέρειας είναι σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς<br />

που υποβλήθηκαν σε επέμβαση χωρίς γενική αναισθησία<br />

και αντιμετωπίστηκαν μόνο με επισκληρίδιο ή τοπική<br />

αναισθησία (11).<br />

Η περικαρδιακή συλλογή που προκαλεί ή επαπειλεί<br />

επιπωματισμό μπορεί να αντιμετωπιστεί θωρακοσκοπικά<br />

με τη δημιουργία περικαρδιακού παραθύρου, δηλαδή<br />

την αφαίρεση τμήματος του περίτονου πετάλου<br />

του περικαρδίου, ώστε το πλεονάζον υγρό να εκτρέπεται<br />

στην υπεζωκοτική κοιλότητα (δεξιά ή αριστερή<br />

αναλόγως της πλευράς του παραθύρου) και να μην<br />

ασκεί συμπιεστικά φαινόμενα στην καρδιά επηρεάζοντας<br />

τη λειτουργία της. Ο χειρουργικός χρόνος και η<br />

νοσηρότητα είναι μεγαλύτερα σε σχέση με την υποξιφοειδική<br />

προσπέλαση, αλλά εξασφαλίζεται μακροπρόθεσμα<br />

αποτελεσματικότερος έλεγχος υποτροπής.<br />

Είναι πάντως επιβεβλημένο η μέθοδος να εφαρμόζεται<br />

σε ασθενείς με επαρκείς αναπνευστικές εφεδρείες και<br />

αποδεκτό προσδόκιμο επιβιώσεως (12-13).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 275<br />

Οι περικαρδιακές κύστεις, καλοήθεις στη φύση<br />

τους, αντιπροσωπεύουν συνήθως τυχαίο εύρημα (30%<br />

επί του συνόλου των μεσοθωρακικών κύστεων) και είναι<br />

σπάνια συμπτωματικές. Στις περιπτώσεις που τίθεται<br />

ένδειξη αφαίρεσης, ή επί αμφιβολίας για τη φύση<br />

τους, αντιμετωπίζονται θωρακοσκοπικά (14). Σχετικά<br />

με τις υπόλοιπες κύστεις μεσοθωρακίου (κυρίως<br />

βρογχογενείς - 50-60% του συνόλου των μεσοθωρακικών<br />

κύστεων) αυτές είναι συμπτωματικές στις μισές<br />

περίπου περιπτώσεις και πρέπει να αφαιρούνται. Οι<br />

θυμικές κύστεις (15% των μεσοθωρακικών κύστεων)<br />

είναι συνήθως ασυμπτωματικές, ενώ τα κυστικά λεμφαγγειώματα,<br />

συγγενείς λεμφικές δυσπλασίες, είναι<br />

κυρίως συμπτωματικά στα παιδιά. Πρακτικά η μόνη<br />

ριζική και οριστική θεραπεία είναι η πλήρης χειρουργική<br />

εξαίρεση, που επιτρέπει καταστολή των συμπτωμάτων<br />

(όταν υπάρχουν), τεκμηρίωση της διάγνωσης<br />

και πρόληψη επιπλοκών. Η εξαίρεση ενδείκνυται για<br />

όλα τα είδη κύστεων, εκτός από τις ασυμπτωματικές<br />

περικαρδιακές, που όταν όμως αλλάξουν μέγεθος ή<br />

χαρακτήρες πρέπει και αυτές να αφαιρούνται. Επειδή<br />

λοιπόν η νοσηρότητα και θνητότητα των επεμβάσεων<br />

αυξάνουν σε ασθενείς που χειρουργούνται όταν<br />

επιπλακεί η κύστη, συνιστάται η έγκαιρη αφαίρεση.<br />

Η VATS προσπέλαση αποδίδει μηδενική μετεγχειρητική<br />

θνητότητα και πολύ μικρή νοσηρότητα λόγω της<br />

ελάχιστα επεμβατικής φύσης της. Ωστόσο, ειδικά για<br />

κάποιες βρογχογενείς κύστεις, που έχουν αναπτύξει<br />

στερρές συμφύσεις με του πέριξ ιστούς και ζωτικά<br />

όργανα, η διενέργεια θωρακοτομής είναι επιβεβλημένη<br />

(15).<br />

Η ανώτερη θωρακική συμπαθεκτομή που διενεργείται<br />

για παλαμιαία-μασχαλιαία υπεριδρωσία ή<br />

σύνδρομο Raynaud εκτελείται θωρακοσκοπικά είτε με<br />

πλάγια προσπέλαση διαδοχικά είτε αμφοτερόπλευρα<br />

στον ίδιο χρόνο με τον ασθενή σε ύπτια θέση. Η επικέντρωση<br />

του χειρουργικού πεδίου γίνεται στο Τ2 γάγγλιο<br />

και οδηγό σημείο είναι η 2η πλευρά. Η πρόσβαση<br />

στο Τ2 γάγγλιο γίνεται μεταξύ 2ης και 3ης πλευράς.<br />

Ωστόσο, η διατομή που επιχειρείται στη συμπαθητική<br />

άλυσο προσδιορίζεται από την ένδειξη διενέργειας της<br />

επέμβασης. Πιο συγκεκριμένα:<br />

Α. Για υπεριδρωσία ή ερυθρότητα προσώπου: Απομονώνεται<br />

το Τ2 επίπεδο διατέμνοντας επί της 2ης<br />

και 3ης πλευράς. Άλλοι πάλι χειρουργοί διατέμνουν<br />

πάνω από τη 2η πλευρά αποφεύγοντας το αστεροειδές<br />

γάγγλιο, μολονότι το κατώτερο τρίτο του αστεροειδούς<br />

γαγγλίου μπορεί να διαταμεί χωρίς πρόκληση<br />

συνδρόμου Horner.<br />

Β. Για παλαμιαία υπεριδρωσία: Διατομή της αλυσίδας<br />

στο Τ2-Τ3 με διατομή μεταξύ 2ης και 3ης πλευράς.<br />

Γ. Για μασχαλιαία υπεριδρωσία: Διατομή της αλυσίδας<br />

στα Τ3-Τ4 και είναι σημαντική η συμπερίληψη<br />

της 4ης πλευράς.<br />

Δ. Για χρόνιο παγκρεατικό πόνο: Διατομή της αλυσίδας<br />

μεταξύ 4ης και 10ης πλευράς.<br />

Ε. Για σύνδρομο μακρού QT, η συμπαθητική άλυσος<br />

διατέμνεται από το επίπεδο του κατώτερου τρίτου<br />

του αστεροειδούς γαγγλίου μέχρι το Τ5 μαζί με όλους<br />

τους κλάδους που διαδράμουν στην ουραία περιοχή ή<br />

σε πλάγια κατεύθυνση (16).<br />

Η χειρουργική αντιμετώπιση εμπυήματος αποτελεί<br />

σημαντική ένδειξη θωρακοσκοπικής προσπέλασης ειδικά<br />

όταν ο ασθενής βρίσκεται στο δεύτερο στάδιο<br />

(ινοπυώδες). Προσεκτική μελέτη των προεγχειρητικών<br />

ακτινολογικών εικόνων είναι απαραίτητη προς καθορισμό<br />

της καταλληλότερης θέσης προσπέλασης, επειδή<br />

κατά τόπους σε περιοχές θα υπάρχουν συμφύσεις<br />

και ο πνεύμονας θα είναι εγκλωβισμένος με συνακόλουθη<br />

δυσχέρεια εισαγωγής των trocar για την εκτέλεση<br />

της VATS. Είσοδος δακτύλου για την εξέταση της<br />

περιοχής πριν την τοποθέτηση του πρώτου trocar μας<br />

εξασφαλίζει από πιθανό ενδεχόμενο τρώσεως του<br />

πνεύμονος. Υπό άμεση θωρακοσκοπική όραση εκτελείται<br />

είσοδος των υπόλοιπων ports και η διαδικασία<br />

εξελίσσεται περαιτέρω με αναρρόφηση και λύση χαλαρών<br />

συμφύσεων. Περιορισμένη αποφλοίωση πεπαχυσμένων<br />

υπεζωκοτικών στοιχείων μπορεί να εκτελεστεί<br />

ενδοσκοπικά, αλλά σε σημαντικά «οργανωμένη»<br />

υπεζωκοτική πάχυνση μετατροπή σε θωρακοτομή για<br />

επαρκή αποφλοίωση του ασθενούς είναι κάποιες φορές<br />

αναπότρεπτη, ειδικά στο τρίτο στάδιο της εμπυηματικής<br />

νόσου (οργανώσεως) (17-18).<br />

Το τραύμα θώρακος συνιστά ένα ακόμη πεδίο<br />

εφαρμογής θωρακοσκοπικών τεχνικών σε αιμοδυναμικά<br />

σταθερούς ασθενείς. Μπορεί να προσφέρει σε<br />

ασθενείς με παραμένοντα παρά την εισαγωγή σωλήνα<br />

αιμοθώρακα, σε επιμένοντα πνευμοθώρακα,<br />

στην εκτίμηση του διαφράγματος σε διατιτραίνοντα<br />

θωρακοκοιλιακά τραύματα, στην αντιμετώπιση μετατραυματικών<br />

εμπυημάτων της υπεζωκοτικής κοιλότητας,<br />

αλλά και στην επίσχεση ενεργού αιμορραγίας<br />

σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς. Η μέθοδος της<br />

θωρακοσκόπησης διαθέτει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα<br />

στην εξακρίβωση διαφραγματικών κακώσεων,<br />

αλλά συνιστά απόλυτη αντένδειξη στην εφαρμογή<br />

της η αιμοδυναμική αστάθεια. Θεωρείται μάλιστα ότι

276<br />

Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στη Χειρουργική Θώρακος. Πού εφαρμόζονται, τι προσφέρουν<br />

η έγκαιρη διενέργεια θωρακοσκοπικής προσπέλασης<br />

στα αμβλέα τραύματα θώρακα εξασφαλίζουν μικρότερη<br />

διάρκεια νοσηλείας και μικρότερο ποσοστό θωρακοτομών<br />

(19).<br />

Άλλες σπάνιες ενδείξεις είναι η αφαίρεση ξένου<br />

σώματος, η αντιμετώπιση τραυματικού χυλοθώρακα<br />

και η αφαίρεση πλευράς.<br />

O χυλοθώρακας αποτελεί χαρακτηριστική ένδειξη<br />

εφαρμογής θωρακοσκοπικών τεχνικών. Η προσπέλαση<br />

μπορεί να γίνει από δεξιά ή αριστερά και συνίσταται<br />

σε απολίνωση του μείζονος θωρακικού πόρου<br />

άνωθεν του διαφράγματος μεταξύ οισοφάγου, κατιούσης<br />

θωρακικής αορτής, αζύγου φλεβός και σπονδυλικής<br />

στήλης. Ευχερέστερη θεωρείται η πρόσβαση<br />

από δεξιά. Ένδειξη χειρουργικής απολίνωσης τίθεται<br />

όταν ο χυλοθώρακας δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική<br />

αντιμετώπιση (παροχέτευση συλλογής, διακοπή<br />

σιτίσεως, ολική παρεντερική διατροφή, αναμονή έως 15<br />

ημέρες) ή υποτροπιάζει μετά από αρχική ανταπόκριση<br />

(20-21).<br />

Στο σύνδρομο θωρακικής εξόδου έχει περιγραφεί<br />

θωρακοσκοπική εξαίρεση της 1ης πλευράς, η οποία<br />

παρουσιάζει εξαιρετικά πλεονεκτήματα. Ο ώμος δεν<br />

χρειάζεται ανάσπαση για πολύ χρόνο, η έκθεση είναι<br />

πολύ καλή και τα δερματικά νεύρα της μασχάλης δεν<br />

διαταράσσονται (22).<br />

Η θυμεκτομή, επέμβαση ενδεικνυόμενη σε μυασθένεια<br />

gravis προσφάτου ενάρξεως σε άτομα ηλικίας μικρότερης<br />

των 70 ετών, θεωρείται ότι αυξάνει σημαντικά<br />

την πιθανότητα βελτίωσης ή υφέσεως της νόσου. Η<br />

επέμβαση μπορεί να εκτελεστεί θωρακοσκοπικά - από<br />

τη δεξιά ή την αριστερή υπεζωκοτική κοιλότητα - με<br />

ασφάλεια και συγκρίσιμα αποτελέσματα από πλευράς<br />

εκβάσεως της μυασθένειας σε σχέση με την κλασική<br />

ανοικτή προσπέλαση (μέση στερνοτομή). Όταν με<br />

τη μυασθένεια συνυπάρχει θύμωμα, η θωρακοσκοπική<br />

προσπέλαση μπορεί να επιχειρηθεί για την εξαίρεση<br />

θυμωμάτων σταδίου Ι κατά Masaoka (χωρίς διήθηση<br />

της κάψας) (23).<br />

Η επέμβαση μείωσης πνευμονικού όγκου (lung volume<br />

reduction surgery- LVRS) αποτελεί σημαντική πρόοδο<br />

στην αντιμετώπιση της ΧΑΠ/εμφυσηματικής νόσου. Η<br />

επέμβαση αυτή έχει βελτιώσει την ποιότητα ζωής, την<br />

πνευμονική λειτουργία, την ανοχή στην άσκηση και την<br />

επιβίωση σε επιλεγμένους ασθενείς. Μολονότι θεωρείται<br />

ότι τόσο η VATS όσο και η μέση στερνοτομή<br />

έχουν παρόμοια νοσηρότητα, θνητότητα και οφέλη, η<br />

VATS κοστίζει λιγότερο και παρέχει ταχύτερη ανάρρωση<br />

(24). Oι ασθενείς που είναι υποψήφιοι για LVRS<br />

είναι συμπτωματικοί παρά τη μέγιστη φαρμακευτική<br />

φροντίδα, που περιλαμβάνει εισπνεόμενα, οξυγονοθεραπεία<br />

και φυσική αποκατάσταση. Η τελευταία βοηθά<br />

στην επιλογή και θεραπεία των ασθενών. Οι ασθενείς<br />

με σοβαρό εμφύσημα είναι απορρυθμισμένοι, καχεκτικοί,<br />

σε μυϊκή απίσχνανση και καταβολική φάση και<br />

η αποκατάσταση ενδυναμώνει τους μυς των άκρων<br />

και μειώνει τη δύσπνοια. Οι καλύτερα προετοιμασμένοι<br />

ασθενείς συνεργάζονται αποτελεσματικότερα και<br />

ανταποκρίνονται καλύτερα στις μετεγχειρητικές τους<br />

δοκιμασίες, την άμεση κινητοποίηση, τη χρήση των<br />

σπιρομέτρων και την αναπνευστική φυσικοθεραπεία<br />

για την αποφυγή μετεγχειρητικών αναπνευστικών<br />

επιπλοκών. Ασθενείς που δεν συνεργάζονται καλά<br />

ή αποτυγχάνουν στην αποκατάσταση είναι κακοί<br />

υποψήφιοι για LVRS. Ο πιο σημαντικός παράγοντας<br />

επιλογής με την ευνοϊκότερη πρόγνωση είναι το ετερογενές<br />

πρότυπο εμφυσήματος, όπως ταυτοποιείται<br />

στην αξονική τομογραφία θώρακος και στο σπινθηρογράφημα<br />

αιματώσεως πνευμόνων. Διαδοχικά μείωση<br />

πνευμονικού όγκου από την κάθε πλευρά είναι ασφαλής<br />

στρατηγική αντιμετώπισης. Μετά την εκτέλεση της<br />

μείωσης από τη δεύτερη πλευρά, δεν βελτιώνονται<br />

περαιτέρω οι σπιρομετρικοί δείκτες και το υποκειμενικό<br />

αίσθημα φυσικής κατάστασης δεν μεταβάλλεται,<br />

αλλά παρατείνονται τα οφέλη που εξασφαλίστηκαν<br />

με την αρχική επέμβαση μείωσης (25).<br />

Άλλες ενδείξεις εφαρμογής θωρακοσκοπικής τεχνικής<br />

αποτελούν οι παραοισοφάγειες κύστεις (26) και οι<br />

όγκοι του οπισθίου μεσοθωρακίου (27).<br />

Στην ογκολογική εκτομή καρκίνου οισοφάγου έχει<br />

επίσης δοκιμαστεί με πολύ καλά αποτελέσματα συνδυασμός<br />

θωρακοσκοπικής και λαπαροσκοπικής προσπέλασης,<br />

που προτείνεται για πρώιμους οισοφαγικούς<br />

καρκίνους (< PT2 και Ν0) και καρκίνους γαστροοισοφαγικής<br />

συμβολής (28).<br />

Στο πεδίο της οισοφαγεκτομής έχει δοκιμαστεί και<br />

η πρηνής θέση του ασθενούς με μερική σύμπτωση του<br />

πνεύμονα, που εξασφαλίζει καλύτερη κινητοποίηση<br />

του οισοφάγου, πληρέστερο λεμφαδενικό καθαρισμό<br />

και αποφυγή τεχνικών δυσκολιών στην περιοχή του<br />

αορτοπνευμονικού παραθύρου (29).<br />

Ενδιαφέρουσα εφαρμογή της θωρακοσκοπικής χειρουργικής<br />

αποτελεί η αποκατάσταση δυσμορφιών της<br />

θωρακικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης. Οι κλασικές<br />

προσπελάσεις στη σπονδυλική στήλη ήσαν η οπισθοπλάγια,<br />

η πλευρεγκάρσια και η πρόσθια. Για την πρόσθια<br />

επιφάνεια της σπονδυλικής στήλης, η πρόσθια<br />

θωρακοτομή αποτελούσε την προσπέλαση εκλογής.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 277<br />

Προβλήματα σχετιζόμενα με τη θωρακοτομή αποτελούν<br />

η μακρά τομή, η αφαίρεση πλευράς, η σημαντική<br />

διαστολή των πλευρών, η διατάραξη της λειτουργίας<br />

των πνευμόνων και της ωμικής ζώνης, ο πόνος,<br />

η συνακόλουθη νοσηρότητα και το πτωχό κοσμητικό<br />

αποτέλεσμα. Η VATS προσπέλαση εξασφαλίζει στο<br />

χειρουργό της σπονδυλικής στήλης μια ενδοσκοπική<br />

δυνατότητα για προσέγγιση στην πρόσθια επιφάνεια<br />

της σπονδυλικής στήλης με σημαντικά πλεονεκτήματα.<br />

Τα οφέλη που απορρέουν από την εφαρμογή της<br />

μεθόδου συνοψίζονται στην ελάχιστη επεμβατικότητά<br />

της, στην καλύτερη εικόνα και τη μεγέθυνση που επιτυγχάνεται<br />

στους χειρισμούς με συνέπεια μεγαλύτερη<br />

ακρίβεια εκτέλεσης, ελαττωμένο μετεγχειρητικό πόνο,<br />

μικρότερη αναπνευστική επιβάρυνση, μειωμένη απώλεια<br />

αίματος, βραχύτερη διάρκεια νοσηλείας, μικρότερο<br />

κόστος, καλύτερη φροντίδα τραύματος και ταχύτερη<br />

επιστροφή στις προνοσοκομειακές δραστηριότητες με<br />

ελάχιστη δυσλειτουργία της κατ’ώμον άρθρωσης. Οι<br />

ενδείξεις για παιδιά και ενήλικες είναι οι ακόλουθες:<br />

Α. Άκαμπτη ιδιοπαθής σκολίωση σε βαθμό μεγαλύτερο<br />

ή ίσο με 75 μοίρες, διότι καμπύλωση αυτού του<br />

βαθμού μπορεί να προκαλέσει απώλεια πνευμονικής<br />

λειτουργίας, ακόμη και αναπνευστική ανεπάρκεια.<br />

Β. Κύφωση μεγαλύτερη από 70 μοίρες<br />

Γ. Νευρομυϊκές ανωμαλίες που συνοδεύονται από<br />

οριακή πνευμονική λειτουργία<br />

Δ. Προοδευτική σπονδυλική παραμόρφωση και μεταβολική<br />

νόσος<br />

Ε. Νευροϊνωμάτωση με ενδοθωρακικούς όγκους<br />

επιπροσθέτως της σημαντικής σπονδυλικής παραμόρφωσης<br />

ΣΤ. Ψευδάρθρωση μετά από πρόσθια σπονδυλοδεσία<br />

Ζ. Πρόσθια ημιεπιφυσιόδεση για συγγενή σκολίωση<br />

Η. Βιοψία εκτομής και διατομής.<br />

Όλες σχεδόν οι προσπελάσεις θωρακικής μοίρας<br />

σπονδυλικής στήλης που απαιτούσαν θωρακοτομή<br />

μπορούν να πραγματοποιηθούν με ελάχιστα επεμβατική<br />

τεχνική. Σχετικές αντενδείξεις για βιντεοθωρακοσκοπική<br />

τεχνική θεωρούνται η εξαιρετικά σοβαρή σκολίωση,<br />

όταν η σπονδυλική στήλη σχεδόν ακουμπά στο<br />

θωρακικό κλωβό στις πλευρές, προηγούμενη επέμβαση<br />

θωρακοτομής στην περιοχή-στόχο της επέμβασης και<br />

ασθενείς με σοβαρό περιοριστικό λειτουργικό έλλειμμα<br />

που δεν είναι σε θέση να ανεχθούν τον αποκλεισμό<br />

αερισμού του ενός πνεύμονα (30).<br />

Η πτύχωση του διαφράγματος αποτελεί μία ακόμη<br />

εφαρμογή των ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών στη<br />

θωρακοχειρουργική. Το χρονίως παράλυτο διάφραγμα<br />

είναι παρεκτοπισμένο προς τα πάνω. Οι ασθενείς<br />

παρουσιάζουν απώλεια της διαφραγματικής αναπνοής<br />

με αποτέλεσμα δύσπνοια και εύκολη κόπωση. Η<br />

πτύχωση του διαφράγματος οδηγεί σε βελτίωση της<br />

πνευμονικής λειτουργίας. Το διάφραγμα απορροφά το<br />

υπεζωκοτικό υγρό που δημιουργείται σε καθημερινή<br />

βάση στην υπεζωκοτική κοιλότητα και όταν η πτύχωση<br />

γίνει καλά η επιφάνεια απορρόφησης του διαφράγματος<br />

περιορίζεται. Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς μπορεί<br />

να παροχετεύουν ένα εξαιρετικά μεγάλο ποσό υγρού<br />

μετεγχειρητικά και να παραταθεί η νοσηλεία τους (31).<br />

Σημαντική είναι η συμβολή της θωρακοσκοπικής<br />

χειρουργικής και στα βρέφη για την αντιμετώπιση<br />

συγγενών πνευμονικών δυσπλασιών (32).<br />

Η εισαγωγή των ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών<br />

κατά τα τελευταία έτη στην αντιμετώπιση της<br />

εμμένουσας ή υποτροπιάζουσας κολπικής μαρμαρυγής<br />

έχει οδηγήσει σε υποσχόμενα αποτελέσματα και<br />

τα ποσοστά ελέγχου και απαλλαγής από τη χρήση<br />

αντιαρρυθμικών φαρμάκων υπερβαίνουν το 60% μετά<br />

από VATS έναντι 45% μετά από κατάλυση που επιχειρείται<br />

διαδερμικά με καθετήρα (33).<br />

Τέλος, βιντεοθωρακοσκοπική μέθοδος εφαρμόζεται<br />

στον τροπιδοειδή και τον πτηνοειδή θώρακα (pectus<br />

carinatum/pectus excavatum) για τη διόρθωσή τους,<br />

ακόμη και μετά από προηγηθείσα αποτυχούσα ανοικτή<br />

προσπέλαση (Ravitch) (34).<br />

Εφαρμογή θωρακοσκοπικών τεχνικών<br />

για μείζονες εκτομές πνεύμονος<br />

Παρότι δεν χρησιμοποιούνται ευρέως, το ενδιαφέρον<br />

διεθνώς έχει αυξηθεί μετά τη δημοσίευση σειρών<br />

με υποσχόμενα αποτελέσματα. Ήδη διαμορφώνεται<br />

επαρκής τεκμηρίωση ότι οι θωρακοσκοπικές λοβεκτομές<br />

μπορούν να διενεργηθούν με μειωμένη νοσηρότητα<br />

και συγκρίσιμα ογκολογικά αποτελέσματα σε σχέση<br />

με τις ανοικτές λοβεκτομές (35).<br />

Πολυπαραγοντική ανάλυση 21 σειρών VATS λοβεκτομών<br />

για μη μικροκυτταρικά καρκινώματα πρώιμου<br />

σταδίου κατέδειξε συγκρίσιμα αποτελέσματα με τις<br />

ανοικτές λοβεκτομές από πλευράς νοσηρότητας και<br />

επιβίωσης (36).<br />

Πλήρως θωρακοσκοπικές λοβεκτομές ανακοινώθηκαν<br />

ήδη από το 1997. Mε την πάροδο των ετών και<br />

την εξέλιξη της τεχνικής διευρύνθηκε η χρήση τους σε<br />

εξειδικευμένα κέντρα με την αντίστοιχη εμπειρία. Οι καταλληλότερες<br />

ενδείξεις είναι ο σταδίου Ι καρκίνος πνεύ-

278<br />

Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στη Χειρουργική Θώρακος. Πού εφαρμόζονται, τι προσφέρουν<br />

μονα, όγκοι < 6 εκ. και καλοήθεις νόσοι, όπως οι βρογχεκτασίες.<br />

Σχετικές αντενδείξεις είναι όγκοι διαμέτρου<br />

5-8 εκ., η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία, η εισαγωγική<br />

χημειοθεραπεία, οι εκτομές δίκην περιχειρίδος (με βρογχοπλαστική<br />

ή/και αρτηριοπλαστική) και η διήθηση του<br />

θωρακικού τοιχώματος από τον όγκο. Απόλυτες αντενδείξεις<br />

είναι όγκοι διαμέτρου > 8εκ., προσβολή / διήθηση<br />

του μεσοθωρακίου και δυσκολία του χειρουργού.<br />

Στις δημοσιευθείσες σειρές καταδεικνύεται ότι<br />

ογδοντάχρονοι που υποβάλλονται σε εκτομή με VATS<br />

για καρκίνο πνεύμονος παρουσιάζουν μειωμένη νοσηρότητα,<br />

με αποτέλεσμα βραχύτερη και λιγότερο<br />

απαιτητική νοσηλεία και μικρότερη ανάγκη για μετεγχειρητική<br />

αποκατάσταση (37). Η μόνη διαφοροποίηση<br />

που έχει περιγραφεί αφορά στη μετεγχειρητική έκλυση<br />

κολπικής μαρμαρυγής σε ποσοστό σημαντικά μεγαλύτερο<br />

στους ογδοντάχρονους συγκριτικά με τις υπόλοιπες<br />

ηλικιακές ομάδες (38).<br />

Άλλη μία ενδιαφέρουσα παρατήρηση αφορά στην<br />

αφαίρεση των σωλήνων παροχέτευσης μετά από<br />

VATS λοβεκτομή που μπορεί να γίνει σε ποσοστό 82.5%<br />

των ασθενών μέσα σε 48 ώρες μετεγχειρητικά. Αυτό<br />

μεταφράζεται σε μικρότερη παραμονή στο νοσοκομείο<br />

και συνακόλουθα μικρότερη νοσηρότητα των ασθενών<br />

λόγω λιγότερων επιπλοκών (39).<br />

Σε μεγάλη μετα-ανάλυση 39 σειρών (από τις οποίες<br />

μία τυχαιοποιημένη προοπτική) με 3256 θωρακοτομές<br />

και 3114 VATS λοβεκτομές για καρκίνο πνεύμονος συνήχθη<br />

ότι η VATS λοβεκτομή συνδυαζόταν με βραχύτερη<br />

παραμονή των σωλήνων, μικρότερη διάρκεια νοσηλείας<br />

και βελτιωμένη επιβίωση (στα 4 χρόνια μετά την<br />

εκτομή) σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Αναφορικά με<br />

ασθενείς πρώιμου σταδίου μη μικροκυτταρικού καρκίνου<br />

πνεύμονος, η VATS λοβεκτομή ευνοεί μικρότερη<br />

νοσηρότητα και καλύτερους δείκτες επιβιώσεως (40).<br />

Οι ίδιες παρατηρήσεις αφορούν στις τμηματεκτομές,<br />

οι οποίες μπορούν να διενεργηθούν με αποδεκτή<br />

νοσηρότητα, θνητότητα, υποτροπή και επιβίωση, ενώ<br />

εξασφαλίζουν μικρότερη διάρκεια νοσηλείας και λιγότερες<br />

μετεγχειρητικές πνευμονικές επιπλοκές συγκριτικά<br />

με τις ανοικτές τεχνικές (41).<br />

Οι όποιες ενστάσεις προκύψουν για το κόστος<br />

υπερκεράζονται από την παρατήρηση ότι η VATS<br />

λοβεκτομή είναι εν τέλει λιγότερο δαπανηρή από τη<br />

συμβατική διότι τα αυξημένα έξοδα της χειρουργικής<br />

αίθουσας (χρόνος και αναλώσιμα) αντισταθμίζονται<br />

από τη βραχύτερη νοσηλεία με αποτέλεσμα την ταχύτερη<br />

διακίνηση ασθενών και απελευθέρωση κλινών<br />

για άλλους ασθενείς (42).<br />

Aναφορικά με τον συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό<br />

κατά τις VATS εκτομές πνεύμονος για κακοήθεια,<br />

αυτός είναι εφικτός χωρίς επιπλέον νοσηρότητα για<br />

τον ασθενή και οδηγεί σε ασφαλή συμπεράσματα σταδιοποίησης,<br />

υπερέχει δε από το PET (ειδικά στα αδενοκαρκινώματα)<br />

στην εξακρίβωση του σταδίου και το<br />

σχεδιασμό της κατάλληλης ογκολογικής θεραπείας (43).<br />

Τι προσφέρουν οι θωρακοσκοπικές<br />

τεχνικές<br />

Οι ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές είναι ελκυστικές<br />

στους ασθενείς για πολλούς λόγους, όπως οι μικρότερες<br />

ουλές, η βραχύτερη νοσοκομειακή νοσηλεία και<br />

η ταχύτερη ανάρρωση. Μολονότι οι λιγότερες επιπλοκές<br />

σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ελάχιστα<br />

επεμβατικές τεχνικές έχουν αποδοθεί στο λιγότερο<br />

μετεγχειρητικό πόνο των ασθενών, στην πραγματικότητα<br />

αυτό μπορεί να οφείλεται σε μικρότερο επηρεασμό<br />

του ανοσολογικού συστήματος (44). Η χειρουργική<br />

πράξη προκαλεί ανοσοκαταστολή, η οποία αυξάνει<br />

την πιθανότητα μεταστάσεων και την ανάπτυξη σηπτικών<br />

επιπλοκών μετεγχειρητικά. Θεωρείται λοιπόν<br />

ότι η VATS έχοντας μικρότερη επίδραση στο ανοσολογικό<br />

σύστημα, οδηγεί σε λιγότερα προβλήματα επούλωσης<br />

και λοιμώξεων βραχυπρόθεσμα και καλύτερη<br />

επιβίωση μακροπρόθεσμα (45-46).<br />

Οι ευαίσθητοι ασθενείς ανέχονται καλύτερα τη<br />

θωρακοσκοπική προσπέλαση, ενώ λόγω της ταχύτερης<br />

ανάρρωσης απ’ό,τι μετά από θωρακοτομή, οι<br />

ασθενείς έχουν περισσότερες ευκαιρίες να λάβουν<br />

πλήρεις δόσεις συμπληρωματικής θεραπείας σε κατάλληλο<br />

χρονικό ορίζοντα (47). Είναι τέλος σημαντικό<br />

να επισημανθεί ότι, παρά τη μεγαλύτερή τους ηλικία,<br />

ασθενείς που υποβάλλονται σε VATS εμφανίζουν μικρότερο<br />

ποσοστό μετεγχειρητικής πνευμονίας από<br />

τους υποβαλλόμενους σε θωρακοτομή. Αυτό αποδίδεται<br />

στη βραχύτερη χρονικά νοσηλεία τους σε Μονάδα<br />

Εντατικής Θεραπείας και την ταχύτερη αποκατάστασή<br />

τους συνολικά. Αυτά τα ευνοϊκά αποτελέσματα<br />

υποστηρίζουν την εφαρμογή της θωρακοσκοπικής<br />

προσπέλασης για λοβεκτομές σε ασθενείς με περιορισμένες<br />

αναπνευστικές εφεδρείες, με προβλεπόμενη<br />

μετεγχειρητική FEV1 και DLCO της τάξεως του 40% ή<br />

μικρότερη (48).<br />

Περιορισμοί και προϋποθέσεις<br />

Απαραίτητες προϋποθέσεις για την εφαρμογή ενός<br />

προηγμένου προγράμματος θωρακοσκοπικής χειρουρ-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 279<br />

γικής αποτελεί η ύπαρξη μιας αφοσιωμένης ομάδας,<br />

σ’ένα νοσοκομείο που διαθέτει ικανή θωρακοχειρουργική<br />

υποδομή και αρκετές επεμβάσεις θωρακοχειρουργικής<br />

σε ετήσια βάση. Ενδεικτικά καταγράφονται<br />

κάποιες βασικές προδιαγραφές ενός προγράμματος<br />

θωρακοσκοπικής χειρουργικής:<br />

• Διάθεση χρόνου. Στις περισσότερες σειρές οι<br />

επεμβάσεις έχουν μεγάλη διάρκεια, επειδή χρειάζεται<br />

επιμελής παρασκευή και τήρηση των κανόνων<br />

βήμα προς βήμα.<br />

• Έλεγχος οποιασδήποτε αιμορραγίας προκύπτει<br />

στην εξέλιξη της επέμβασης, ώστε το χειρουργικό<br />

πεδίο να παραμένει καθαρό και να μην<br />

επηρεάζεται η ποιότητα της εικόνας.<br />

• Επίτευξη της καλύτερης δυνατής έκθεσης.<br />

• Χρήση προηγμένου συστήματος εικόνας και<br />

κατά προτίμηση κάμερας υψηλής ευκρίνειας<br />

που θα επιτρέψει καθαρή εικόνα και χειρουργική<br />

αίσθηση ανάλογη μιας επέμβασης από μικροσκόπιο.<br />

• Διάθεση αριθμού εργαλείων ώστε να χρησιμοποιείται<br />

το σωστό εργαλείο για το σωστό<br />

σκοπό. Αυτό σημαίνει ύπαρξη καλής ποιότητας<br />

εξειδικευμένων εργαλείων σε επαρκή ποσότητα<br />

με τον ανάλογο διαθέσιμο εξοπλισμό σε<br />

συσκευές διπολικής διαθερμίας και ψαλιδιών<br />

υπερήχων.<br />

• Αυτόματα συρραπτικά μηχανήματα των κατάλληλων<br />

μεγεθών που θα επιτρέψουν αξιόπιστη<br />

διατομή των κρίσιμων αγγειακών δομών, αλλά<br />

και των βρόγχων καθώς επίσης και το διαχωρισμό<br />

του πνευμονικού παρεγχύματος που θα<br />

εκταμεί από τον υπολειπόμενο πνεύμονα.<br />

• Καλή εργονομική διευθέτηση του χειρουργικού<br />

πεδίου και της χειρουργικής ομάδας, ώστε να<br />

αποφεύγονται θέσεις και στάσεις του σώματος<br />

που προκαλούν σωματική καταπόνηση, πόνο<br />

στους ώμους και ακαμψία του κορμού (49).<br />

Πρέπει να επισημανθεί ότι πάντοτε για το χειρουργό<br />

παραμένει ως ζητούμενο η παροχή υψηλής<br />

στάθμης υπηρεσιών, η επιστημονική τεκμηρίωση, η συνεχιζόμενη<br />

εκπαίδευση, ο ζήλος καινοτομίας, η τόλμη<br />

της αλλαγής, ταυτόχρονα όμως η επίγνωση των ορίων,<br />

η σύνεση και η μετριοφροσύνη, προκειμένου να<br />

επιτυγχάνεται η εισαγωγή χειρουργικών νεωτερισμών<br />

χωρίς να επηρεάζεται η ποιότητα της χειρουργικής<br />

φροντίδας. Ακόμη τέλος, η όποια ρήξη με το παλαιό<br />

και καθιερωμένο χρειάζεται να εκπορεύεται από τις<br />

ανάγκες των ασθενών και όχι από εμπορικές σκοπιμότητες<br />

ή ανταγωνιστικές διαθέσεις καταξίωσης και<br />

αναγνώρισης, που ενίοτε διολισθαίνουν σε αυτοσκοπό<br />

των χειρουργών.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. McKenna RJ, Jr. Complications and learning curves<br />

for video-assisted thoracic surgery lobectomy. Thorac<br />

Surg Clin 2008; 18: 275-280.<br />

2. Ferson PF, Landreneau RJ. Thoracoscopic lung biopsy<br />

or open lung biopsy for interstitial lund disease. Chest<br />

Surg Clin North Am 1998; 8: 749-762.<br />

3. Cancellieri A, Dalpiaz G, Maffessanti M, et al Diffuse<br />

lung diseases. Clinical features/Pathology/HRCT.<br />

Maffesanti M, Dalpiaz G (ed). Springer-Verlag Italia<br />

2nd printing 2007.<br />

4. Kreider ME, Hansen-Flaschen J, et al. Complications of<br />

Video-Assisted Thoracoscopic Lung Biopsy in Patients<br />

with Interstitial Lung Disease. Ann Thorac Surg 2007;<br />

83: 1140 –1145.<br />

5. Ηazelrigg SR, Magee MJ, Cetindag IB. Video-assisted<br />

surgery for diagnosis of the solitary lung nodule.<br />

Chest Surg Clin North Am 1998; 8: 763-774.<br />

6. Grossebner MW, Ari AA, Goddard M, Ritchie AJ.<br />

Mesothelioma ± VATS biopsy and lung mobilization<br />

improves diagnosis and palliation. Eur Journal Cardiothoracic<br />

Surg 1999; 16: 619-623.<br />

7. Luketich JD, Schauer P, Landreneau R, et al Minimally<br />

invasive surgical staging is superior to endoscopic<br />

ultrasound in detecting lymph node metastases in<br />

esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;<br />

114: 817-823.<br />

8. Passlick B. Initial surgical staging of lung cancer. Lung<br />

Cancer 2003; 42 (Suppl 1): S21-25.<br />

9. Zisis C, Stratakos G. Do we know the ideal surgical<br />

treatment for primary spontaneous pneumothorax<br />

Eur J Cariothoracic Surg 2006; 29: 1067.<br />

10. Pompeo E, Tacconi F, Mineo D, et al. The role of<br />

awake video-assisted thoracoscopic surgery in spontaneous<br />

pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg<br />

2007;133:786-790.<br />

11. Νoda Μ, Okada Υ, Maeda S, et al Is there a benefit<br />

of awake thoracoscopic surgery in patients with secondary<br />

spontaneous pneumothorax J Thorac Cardiovasc<br />

Surg 2011 Nov 19 [Epub ahead of print].<br />

12. Flores RM, Jaklitsch MT, DeCamp MM, Jr, et al. Video-assisted<br />

thoracic surgery pericardial resection for<br />

effusive disease. Chest Surg Clin North Am 1998; 8:<br />

835-851.

280<br />

Ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές στη Χειρουργική Θώρακος. Πού εφαρμόζονται, τι προσφέρουν<br />

13. Yim Anthony PC, Hsin Michael KY, Wan Innes YP. Left<br />

VATS pericardial window in Video Atlas of Minimally<br />

Invasive Thoracic Surgery. p. 29-31 The Chinese University<br />

Press 2008.<br />

14. Alar T, Bayram AS, Gebitekin C. Pericardial cysts: an<br />

analysis of 12 cases. J Laparoendosc Adv Surg Tech A.<br />

2011; 21: 595-598.<br />

15. Le Pimpec-Barthes F, Cazes A, Bagan P, et al Mediastinal<br />

cysts:clinical approach and treatment. Rev<br />

Pneumol Clin 2010; 66: 52-62.<br />

16. Krasna MJ. Thoracoscopic sympathectomy. Thorac<br />

Surg Clinics 2010; 20: 323-330.<br />

17. Ronson RS, Miller JI. Video-assisted thoracoscopy for<br />

pleural disease. Chest Surg Clin North Am 1998; 8:<br />

919-932.<br />

18. Anyanwu AC, Jaiswal P, Treasure T. Surgical treatment<br />

of thoracic empyema. P. 131-139 in Treasure T,<br />

Hunt I, Keogh B, Pagano D (ed).The evidence in Cardiothoracic<br />

Surgery, tfm Publishing 2005.<br />

19. Smith JW, Franklin GA, Harbrecht BG, et al Early VATS<br />

for blunt chest trauma: a management technique underutilized<br />

by acute care surgeons. J Trauma. 2011;<br />

71(1): 102-5; discussion 105-107.<br />

20. Platis IE, Nwogu CE. Chylothorax. Thorac Surg Clin<br />

2006; 16: 209-214.<br />

21. Yim Anthony PC, Hsin Michael KY, Wan Innes YP.<br />

Right VATS thoracic duct ligation in Video Atlas of<br />

Minimally Invasive Thoracic Surgery. p. 33-35. The<br />

Chinese University Press 2008.<br />

22. Wolf RK, McKenna RJ, Jr. First rib resection for thoracic<br />

outlet syndrome. Chapter 29, p. 277-283 in McKenna<br />

RJ, Jr, Mahtabifard A, Swanson SJ (ed). Atlas of<br />

Minimally Invasive Thoracic Surgery (VATS). Saunders<br />

Elsevier 2011.<br />

23. Yu L, Zhang XJ, Ma S, Li F, Zhang YF. Thoracoscopic<br />

Thymectomy for Myasthenia Gravis With and Without<br />

Thymoma: A Single-Center Experience. Ann Thorac<br />

Surg. 2011 Oct 4. [Epub ahead of print].<br />

24. McKenna RJ, Jr. Lung volume reduction surgery. Chapter<br />

26, p. 259-265 in McKenna RJ, Jr, Mahtabifard A,<br />

Swanson SJ (ed). Atlas of Minimally Invasive Thoracic<br />

Surgery (VATS). Saunders Elsevier 2011.<br />

25. Soon SY, Saidi G, Ong, Syed A, et al. Sequential VATS<br />

lung volume reduction surgery: prolongation of benefits<br />

derived after the initial operation. Eur Journal<br />

Cardio-thoracic Surg 2003; 24: 149–153.<br />

26. Obasi PC, Hebra A, Varela JC. Excision of esophageal<br />

duplication cysts with robotic-assisted thoracoscopic<br />

surgery. JSLS 2011; 15: 244-247.<br />

27. Ng Calvin SH, Yim Anthony PC. Technical advances in<br />

mediastinal surgery: Videothoracoscopic approach to<br />

posterior mediastinal tumors. Thorac Surg Clin 2010;<br />

20: 297-310.<br />

28. Nafteux P, Moons J, Coosemans W, et al. Minimally<br />

invasive oesophagectomy: a valuable alternative to<br />

open oesophagectomy for the treatment of early oesophageal<br />

and gastro-oesophageal junction carcinoma.<br />

European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2011;<br />

40: 1455-1465.<br />

29. Cadière GB, Torres R, Dapri G, et al. Thoracoscopic<br />

and laparoscopic oesophagectomy improves the<br />

quality of extended lymphadenectomy. Surg Endosc<br />

2006; 20: 1308-9. Epub 2006 Jul 31.<br />

30. Pompeo E, Mancini F, Ippoloto E, et al, Videothoracoscopic<br />

approach to the spine in idiopathic scoliosis.<br />

Thorac Surg Clin 2010; 20: 311-321.<br />

31. McKenna RJ, Jr. Diaphragmatic plication. Chapter 32,<br />

p. 303-307 in McKenna RJ, Jr, Mahtabifard A, Swanson<br />

SJ (ed). Atlas of Minimally Invasive Thoracic Surgery<br />

(VATS). Saunders Elsevier 2011.<br />

32. Reismann M, Gossner J, Glueer S, et al. Thoracoscopic<br />

resection of congenital pulmonary malformations in<br />

infants: is the feasibility related to the size of the<br />

lesion World J Pediatr 2011 Aug 27 [Epub ahead of<br />

print].<br />

33. Edgerton JR, Brinkman WT, Weaver T, et al. Pulmonary<br />

vein isolation and autonomic denervation for<br />

the management of paroxysmal atrial fibrillation by<br />

a minimally invasive surgical approach. J Thorac Cardiovasc<br />

Surg. 2010; 140: 823-828.<br />

34. Yüksel M, Bostanci K, Evman S. Minimally invasive<br />

repair after inefficient open surgery for pectus excavatum.<br />

European Journal of Cardio-thoracic Surgery<br />

2011; 40: 625-629.<br />

35. Rueth NM, Andrade RS. Is VATS Lobectomy Better:<br />

Perioperatively, Biologically and Oncologically Ann<br />

Thorac Surg 2010; 89: 2107-2111.<br />

36. Yan T, Black D, Bannon P, McCaughan B. Systematic<br />

review of randomized and nonrandomized trials on<br />

safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery<br />

lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer.<br />

J Clin Oncol 2009; 27: 2553-2562.<br />

37. Port JL, Mirza FM, Lee PC, et al. Lobectomy in Octogenarians<br />

With Non-Small Cell Lung Cancer: Ramifications<br />

of Increasing Life Expectancy and the Benefits<br />

of Minimally Invasive Surgery. Ann Thorac Surg 2011;<br />

Oct 7 [Epub ahead of print].

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 281<br />

38. Amer K, Khan AZ, Vohra H, et al. Is it safe to include<br />

octogenarians at the start of a video-assisted thoracic<br />

surgery lobectomy programme Eur J Cardiothorac<br />

Surg. 2011 Sep 5. [Epub ahead of print].<br />

39. Göttgens Kevin WA, Siebenga J, Belgers Eric HJ, et al.<br />

Early removal of the chest tube after complete videoassisted<br />

thoracoscopic lobectomies. European Journal<br />

of Cardio-thoracic Surgery 2011; 39: 575-578.<br />

40. Whitson BA, Groth SS, Duval SJ et al. Surgery for<br />

early-stage non-small cell lung cancer: a systematic<br />

review of the video-assisted thoracoscopic surgery<br />

versus thoracotomy approaches to lobectomy. Ann<br />

Thorac Surg 2008; 86: 2008-16; discussion 2016-2018.<br />

41. Schuchert MJ, Pettiford BL, Pennathur A, et al. Anatomic<br />

segmentectomy for stage I non–small-cell lung<br />

cancer: Comparison of video-assisted thoracic surgery<br />

versus open approach. J Thorac Cardiovasc Surg<br />

2009; 138: 1318-1325.<br />

42. Casali G, Walker WS. Video-assisted thoracic surgery<br />

lobectomy: can we afford it Eur Journal Cardio-thoracic<br />

Surgery 2009; 35: 423-428.<br />

43. Amer K, Khan AZ, Singh N, et al. Video-assisted thoracic<br />

surgery systematic mediastinal nodal dissection<br />

and stage migration: impact on clinical pathway. Eur J<br />

Cardiothorac Surg. 2011; 40: 1474-1481.<br />

44. Yim AP, Wan S, Lee TW, et al. VATS lobectomy reduces<br />

cytokine responses compared with conventional<br />

surgery. Ann Thorac Surg 2000; 70: 243-247.<br />

45. Rueth NM, Andrade RS. Is VATS Lobectomy Better:<br />

Perioperatively, Biologically and Oncologically Ann<br />

Thorac Surg 2010; 89: 2107-2111.<br />

46. Whitson BA, D’Cunha J, Andrade RS, et al. Thoracoscopic<br />

versus thoracotomy approaches to lobectomy:<br />

differential impairment of cellular immunity. Ann<br />

Thorac Surg 2008; 86: 1735-1744.<br />

47. Petersen RP, Pham D, Burfeind WR, et al. Thoracoscopic<br />

lobectomy facilitates the delivery of chemotherapy<br />

after resection for lung cancer. Ann Thorac<br />

Surg 2007; 83: 1245-1249.<br />

48. Kachare S, Dexter EU, Nwogu C, et al. Perioperative<br />

outcomes of thoracoscopic anatomic resections<br />

in patients with limited pulmonary reserve. J Thorac<br />

Cardiovasc Surg 2011; 141: 459-462.<br />

49. Gossot D. Tips and tricks. Chapter I, p. 8 in Atlas<br />

of Endoscopic Major Pulmonary Resections. Springer-<br />

Verlag France, Paris 2010.

ΔΙΑΛΕΞΗ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041824<br />

E-mail: micvaslam@gmail.com<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ<br />

Dr Μ Μ Βασλαματζής<br />

Διευθυντής, Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

VASLAMATZIS M M. Renal cell carcinoma: Treatment options for metastatic renal cell carcinoma. Patients who<br />

present with metastatic or locally advanced disease not amenable to curative resection and those who develop metastatic<br />

disease following initial surgery have a poor prognosis. A variety of modalities have been tested in such patients.<br />

Immunotherapy for the treatment of renal cancer has been around since 1984, but it is a non-specific and very toxic<br />

treatment for advanced renal cancer. Since 2004, a number of novel targeted agents such as VEGF receptor-tyrosine<br />

kinase inhibitors (VEGFR-TKI’s), anti-VEGF monoclonal antibody, and mammalian target of rapamycin pathways, (mTOR’s)<br />

inhibitors, have improved therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Sequential administration of agents with<br />

similar mechanisms of action has shown some efficacy in small retrospective studies; however, prospective Phase II<br />

studies have reached differing conclusions, and there is a current lack of prospective randomized data to validate this<br />

approach. Sequential administration of agents with different mechanisms of action has shown clinical efficacy in prospective<br />

trials, including a randomized Phase III study (RECORD-1) of the mTOR inhibitor everolimus, the only targeted agent<br />

recommended for use after VEGFR-TKI failure in metastatic renal cell carcinoma. Ongoing research will further define<br />

the relative merits of other sequences in terms of clinical outcome. However, even with these new advances in drug<br />

development, there remain a number of challenges for the doctors treating patients with RCC: Which is the best first-line<br />

therapy Can treatment be individualized Is there optimizing treatments for RCC, in addition to various combinations of<br />

drugs and sequencing of drugs to find the most effective and safe treatment for patients with late-stage disease Which<br />

is the best second- and third-line treatment Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 282-296, 2012.<br />

Key words: renal cell carcinoma, sequence bevacizumab, mTOR inhibitor, sorafenib, sunitinib, VEGFR-TKI<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζονται με μεταστατική ή τοπικοπεριοχικά προχωρημένη νόσο, δεν είναι υποψήφιοι<br />

για ριζική χειρουργική θεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζονταν αρχικά με ανοσοθεραπεία, η οποία όμως<br />

απεδείχθη αναποτελεσματική, ιδίως και δεδομένων των παρενεργειών της. Από το 2004, νέοι στοχεύοντες παράγοντες,<br />

όπως αναστολείς του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης [VEGF receptor-tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKI’s)],<br />

αντί-VEGF μονοκλωνικά αντισώματα, και αναστολείς των mammalian target of rapamycin pathways, (mTOR’s), έχουν<br />

βελτιώσει τα θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του νεφρού. Η διαδοχική χορήγηση<br />

στοχευόντων παραγόντων με ίδιο μηχανισμό δράσεως, σε μικρές αναδρομικές μελέτες απεδείχθη, ότι έχει κάποια<br />

θεραπευτική δραστικότητα, η οποία δεν επιβεβαιώθηκε σε προοπτικά πρωτόκολλα φάσεως ΙΙ. Η διαδοχική χορήγηση<br />

παραγόντων με διαφορετικό μηχανισμό δράσεως, έχει αποδειχθεί δραστική σε προοπτικές μελέτες, μεταξύ<br />

των οποίων και στην μελέτη με τυχαία κατανομή φάσεως ΙΙΙ RECORD-1. Σε αυτήν αποδείχθηκε η χρησιμότητα 2ης<br />

γραμμής θεραπεία με τον αναστολέα των mTOR’s everolimus, που αποτελεί τον μόνο στοχεύοντα παράγοντα, που<br />

συστήνεται σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του νεφρού, μετά από αποτυχία θεραπείας με VEGFR-TKI. Με-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 283<br />

λέτες σε εξέλιξη προσπαθούν να καθορίσουν επί μέρους λεπτομέρειες χορηγήσεως των στοχευόντων παραγόντων.<br />

Εντούτοις, παρά τις προόδους, στην θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό καρκίνωμα του νεφρού, παραμένουν<br />

ερωτήματα, τα οποία χρήζουν διευκρινίσεων ή ακριβέστερων απαντήσεων: Ποια είναι πέραν αμφισβητήσεων η<br />

καλύτερη 1ης γραμμής θεραπεία Μπορεί η θεραπεία να εξατομικεύεται Υπάρχει ιδεατή θεραπεία, από άποψη<br />

αποτελεσματικότητας και μειωμένων παρενεργειών, με διαδοχική χορήγηση στοχευόντων παραγόντων Ποια είναι η<br />

καλύτερη 2ης και 3ης γραμμής θεραπεία Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 282-296, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: μεταστατικό καρκίνωμα νεφρού, διαδοχικές θεραπείες, bevacizumab, αναστολείς των mTOR;s,<br />

αναστολείς της κινάσης του υποδοχέα του VEGF, sorafenib, sunitinib<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ – ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ<br />

Το καρκίνωμα του νεφρού αποτελεί το 2–3% όλων<br />

των κακοήθων νεοπλασμάτων των ενηλίκων. Είναι<br />

το 7ο σε συχνότητα καρκίνωμα μεταξύ των ανδρών<br />

και το 9ο μεταξύ των γυναικών. Ετησίως διαγιγνώσκονται<br />

παγκοσμίως 209 000 νέες περιπτώσεις και<br />

συμβαίνουν 102 000 θάνατοι (1, 2). Η συχνότητα της<br />

νόσου και οι θάνατοι από αυτήν αυξάνουν σταθερά<br />

κάθε χρόνο (3, 4, 5). Το ενεργητικό και το παθητικό<br />

κάπνισμα, ενοχοποιούνται αποδεδειγμένα για εμφάνιση<br />

καρκινώματος νεφρού, με σχετικό κίνδυνο 2-3 (2,<br />

6), όπως και η παχυσαρκία (7, 8). Τα φρούτα και τα<br />

λαχανικά, σε ορισμένες εργασίες, φαίνεται ότι παρέχουν<br />

προστασία από την νόσο, αλλά ειδικές δίαιτες<br />

δεν αποδείχθηκε να σχετίζονται με την νόσο (9, 10, 11).<br />

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί παράγοντα κινδύνου,<br />

ενώ τα αντιυπερτασικά και τα διουρητικά, δεν είναι<br />

ανεξάρτητοι παράγοντες σχετιζόμενοι με την νόσο (12).<br />

Το καρκίνωμα του νεφρού εμφανίζεται συχνότερα σε<br />

ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, επίκτητη<br />

κυστική νεφροπάθεια και φυματιώδη σκλήρυνση<br />

σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (13, 14). Σε ασθενείς<br />

με μη προφανείς παράγοντες κινδύνου, υποτίθενται<br />

περιβαλλοντικοί παράγοντες, ως ενοποιητικοί για την<br />

νόσο, μεταξύ των οποίων η acetaminophen, αναλγητικά<br />

φάρμακα, έκθεση σε αμίαντο ή trichloroethylene (2).<br />

Περίπου το 2–3% των καρκινωμάτων νεφρού έχουν<br />

οικογενή κατανομή και σχετίζονται με ορισμένα σύνδρομα<br />

κληρονομούμενα με αυτοσωματικό επικρατούντα<br />

χαρακτήρα (15). Το πλέον γνωστό είναι το σύνδρομο<br />

von Hippel-Lindau (1 περίπτωση κάθε 36 000<br />

γεννήσεις), νόσος με υψηλή διεισδυτικότητα το οποίο<br />

χαρακτηρίζεται από αρκετούς αγγειακούς όγκους, διαυγοκυτταρικά<br />

καρκινώματα νεφρού, αιμαγγειοβλαστώματα<br />

και φαιοχρωμοκυττώματα (16). Το υπεύθυνο<br />

ογκοκατασταλτικό γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα<br />

3 (3p25–26). Ασθενείς με σύνδρομο von Hippel-Lindau<br />

έχουν κληρονομική έλλειψη ενός των αλληλίων του VHL<br />

γονιδίου (17). Πολλοί ασθενείς με σποραδικό διαυγοκυτταρικό<br />

καρκίνωμα νεφρού έχουν έλλειψη αμφοτέρων<br />

των αλληλίων του VHL γονιδίου και δυσλειτουργία της<br />

πρωτεΐνης von Hippel-Lindau. Σε αντίθεση με τα κληρονομικά<br />

διαυγοκυτταρικά καρκινώματα νεφρού, τα<br />

σποραδικά νεοπλάσματα συνήθως εμφανίζονται σε<br />

μεγαλύτερη ηλικία και είναι ετερόπλευρα (18).<br />

Το καρκίνωμα του νεφρού που προέρχεται από<br />

τον νεφρικό φλοιό συνιστά το 80% - 85%, των πρωτοπαθών<br />

καρκινωμάτων του νεφρού.<br />

Όταν οι ασθενείς διαγιγνώσκονται με εντοπισμένη<br />

νόσο, η χειρουργική εκτομή, μπορεί να συνιστά ριζική<br />

θεραπεία. Εντούτοις πολλά ΝΚ δεν δίνουν κλινική συμπτωματολογία<br />

για μεγάλο χρονικό διάστημα, ώστε<br />

η διάγνωση να τίθεται όταν η νόσος είναι τοπικοπεριοχικά<br />

προχωρημένη ή μεταστατική, με συνέπεια οι<br />

ασθενείς να χρειάζονται συστηματική θεραπεία και να<br />

έχουν πτωχή πρόγνωση.<br />

Η προθεραπευτική μελέτη των ασθενών αυτών έχει<br />

στόχο τον καθορισμό κλινικών παραγόντων, οι οποίοι<br />

να προδικάζουν καλύτερη έκβαση. Ευνοϊκοί παράγοντες<br />

οι οποίοι ταυτοποιήθηκαν σε μελέτες, μετά πολυπαραγοντική<br />

ανάλυση των αποτελεσμάτων τους, είναι (19):<br />

1. Το μεγάλο διάστημα μεταξύ νεφρεκτομής και εμφανίσεως<br />

των μεταστάσεων<br />

2. Η εμφάνιση μεταστάσεων σε μία θέση.<br />

3. Η απουσία οπισθοπεριτοναϊκής λεμφαδενοπάθειας<br />

4. Δείκτης δραστηριότητας κατά Karnofsky > 80%.<br />

5. Τιμή LDH ορού < 1.5 φοράς του ανωτέρου φυσιολογικού<br />

ορίου.<br />

6. Διορθωμένη τιμή ασβεστίου ορού < 10 mg/dL (2.5<br />

mmol/L).<br />

7. Φυσιολογική τιμή αιμοσφαιρίνης αίματος.<br />

8. Απουσία νεφρεκτομής.<br />

9. Η απουσία παρανεοπλασματικών συνδρόμων.<br />

10. Η απουσία παχυσαρκίας.<br />

Ασθενείς χωρίς κάποιον από τους ανωτέρω επιβαρυντικούς<br />

παράγοντες σε σύγκριση με όσους έχουν 0-1<br />

ή 2 ή 3 και περισσότερους παράγοντες κινδύνου έχουν<br />

σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ετήσιας επιβιώσεως<br />

(71% έναντι 42%, έναντι 12%, αντιστοίχως) και επιβιώσεως<br />

στα τρία χρόνια (31% έναντι 7% έναντι 0% αντιστοί-

284<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

χως). Στην μελέτη η διάμεση επιβίωση για όσους έχουν<br />

1 ή 2 ή 3 και περισσότερους παράγοντες κινδύνου ήταν<br />

30, 14 και 5 μήνες, αντιστοίχως. Σε ανάλυση αποτελεσμάτων<br />

μελέτης παρακολουθήσεως σε 463 ασθενείς<br />

οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με interferon-alfa (IFN-α), η<br />

ανάγκη ενάρξεως θεραπείας σε < 1 έτος από την αρχική<br />

διάγνωση, ταυτοποιήθηκε ως ανεξάρτητος προβλεπτικός<br />

παράγοντας κακής εκβάσεως. Αν και νεώτεροι<br />

ασθενείς (20-40 ετών), είναι συνηθέστερα συμπτωματικοί<br />

κατά την τεκμηρίωση της νόσου, η έκβασή τους είναι<br />

ελαφρώς καλύτερη, πιθανότατα λόγω χαμηλής πιθανότητας<br />

λεμφαδενικής προσβολής (19, 20, 21).<br />

Σε σειρά της Cleveland Clinic σε 353 ασθενείς με<br />

μεταστατικό καρκίνωμα νεφρού (ΜΚΝ), που δεν είχαν<br />

πάρει προηγουμένως θεραπεία, ταυτοποιήθηκαν άλλοι<br />

δύο σημαντικοί αρνητικοί παράγοντες: η προηγούμενη<br />

ακτινοθεραπεία και η ύπαρξη περισσοτέρων της<br />

μιας μεταστατικών θέσεων. Ασθενείς χαμηλού κινδύνου<br />

(έχοντες ≤ 1 κακούς προγνωστικούς παράγοντες),<br />

ενδιαμέσου κινδύνου (με 2 κακούς προγνωστικούς παράγοντες)<br />

ή αυξημένου κινδύνου (με > 2 κακούς προγνωστικούς<br />

παράγοντες) εμφάνιζαν διάμεση επιβίωση<br />

26, 14 και 7 μήνες, αντιστοίχως (22).<br />

Μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν αντι–VEGF<br />

θεραπείες, χρησιμοποιήθηκαν και για τον καθορισμό<br />

προγνωστικών παραγόντων και οι πολυπαραγοντικές<br />

αναλύσεις κατέληξαν ότι δείκτης δραστηριότητας<br />

κατά Karnofsky

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 285<br />

και η pazopanib έχουν θεραπευτική ένδειξη κατηγορίας<br />

1, μετά από ανοσοθεραπεία (38). Προς το παρόν δεν<br />

υπάρχει ομοφωνία στην κλινική πρακτική για την ιδεατή<br />

εναλλαγή στοχευόντων παραγόντων, ιδίως μετά την<br />

αποτυχία θεραπείας κατά του VEGFR-TKI και αυτό εν<br />

πολλοίς οφείλεται στην συνεχή εισαγωγή νέων στοχευόντων<br />

παραγόντων στην θεραπεία του ΜΚΝ και στην<br />

χρήση νέων βιολογικών δεικτών οι οποίοι μπορεί να είναι<br />

προβλεπτικοί εκβάσεως της νόσου.<br />

ΕΙΚΟΝΑ 2. Συστάσεις του National Comprehensive<br />

Cancer Network Kidney Cancer Panel<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

1ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΕΠΟΜΕΝΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ<br />

Sunitinib Everolimus(post-VEGF-TKI)<br />

ΥΠΟΤΡΟΠΗ<br />

ή<br />

Temsirolimus1 Sorafenib (post-cytokine) 2Α<br />

ΣΤΑΔΙΟ IV Bevacizumab Sunitinib(post-cytokine)<br />

+ IFN-α<br />

Pazopanib Pazopanib(post-cytokine)<br />

1= Σύσταση μόνο για ασθενείς αυξημένου κινδύνου.<br />

2Α = Σύσταση μόνο για επιλεγμένους ασθενείς.<br />

ΔΙΑΔΟΧΙΚΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ<br />

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΕΣ ΤΟΝ VEGFR-TKI <br />

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΕΣ ΤΟΝ VEGF<br />

ΑΝΑΔΡΟΜΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ<br />

Σε αρκετές αναδρομικές μελέτες έχει εκτιμηθεί η θεραπευτική<br />

αξία των διαδοχικών θεραπειών με Sunitinib<br />

και Sorafenib οι οποίοι αποτελούν αναστολείς της τυροσινικής<br />

κινάσης του υποδοχέα του VEGF. Σε μελέτη<br />

επί 68 ασθενών με ΜΚΝ οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν<br />

με Sorafenib ακολουθούμενο από Sunitinib, παρατηρήθηκε<br />

ποσοστό συνολικής ανταποκρίσεως (ΣΑ), 15%. Το<br />

αντίστοιχο ποσοστό ΣΑ για 22 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν<br />

πρώτα Sunitinib και στην συνέχεια Sorafenib ήταν<br />

9%. Σταθερή νόσος (ΣΝ) επιτεύχθηκε σε ποσοστό 50%<br />

και στις δύο ομάδες. Το διάμεσο ελεύθερο προόδου<br />

νόσου διάστημα (ΔΕΠΝΔ) με 2ης γραμμής θεραπεία με<br />

sunitinib ήταν 6 μήνες για ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν<br />

αρχικά με Sorafenib και επί πλέον 6.4 μήνες,<br />

για όσους έλαβαν στην συνέχεια Sunitinib. Όταν<br />

οι ασθενείς πήραν πρώτα Sunitinib το ΔΕΠΝΔ ήταν 5<br />

μήνες, ενώ όσοι έλαβαν 2ης γραμμής Sorafenib, είχαν<br />

επί πλέον ΔΕΠΝΔ 3.9 μήνες. Η μερική ύφεση (ΜΥ) στην<br />

2ης γραμμής θεραπεία, δεν φαίνεται να εξαρτάται<br />

από το είδος της ανταποκρίσεως στην προηγούμενη<br />

θεραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του<br />

υποδοχέα του VEGF (39). Τα συμπεράσματα της μελέτης<br />

ότι η χορήγηση 2ης γραμμής θεραπεία με sunitinib<br />

είναι πολύ δραστική ανεξαρτήτως της προηγηθείσας<br />

αγωγής, επιβεβαιώθηκε όταν αντί για sorafenib, ως<br />

1ης γραμμής θεραπεία, χορηγήθηκαν, άλλοι νεώτεροι<br />

παράγοντες (40, 41, 42). Το ΔΕΠΝΔ με 2ης γραμμής θεραπεία<br />

με sunitinib, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν προηγουμένως<br />

bevacizumab, ήταν 7 μήνες (40). Σε μικρή<br />

αναδρομική μελέτη 29 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν με<br />

1ης γραμμής Sorafenib και επί προόδου νόσου έλαβαν<br />

Sunitinib, ενώ 20 άλλοι ασθενείς, αντιμετωπίσθηκαν<br />

με τον αντίστροφο τρόπο. Τα ποσοστά ΣΑ των δύο<br />

ομάδων ήταν 21% και 5% αντιστοίχως, ενώ ΣΝ παρατηρήθηκε<br />

στο 30% σε κάθε ομάδα (42). Οι Porta C,<br />

et al ανακοίνωσαν κλινικό όφελος από την διαδοχική<br />

χορήγηση θεραπειών με αναστολείς της τυροσινικής<br />

κινάσης του υποδοχέα του VEGF σε 118 ασθενείς. Η διαδοχή<br />

sorafenib sunitinib επήγε συνολικά ΔΕΠΝΔ 13.4<br />

μήνες που επιμερίσθηκε σε 8.6 και 4.8 μήνες για τον<br />

πρώτο και τον δεύτερο αναστολέα της τυροσινικής<br />

κινάσης του υποδοχέα του VEGF αντιστοίχως. Όσοι<br />

αντιμετωπίσθηκαν με την αντίστροφη ακολουθία των<br />

φαρμάκων εμφάνισαν ΔΕΠΝΔ 17.5 μήνες συνολικά, 9.4<br />

και 8.1 μήνες για κάθε ένα από τα δύο θεραπευτικά<br />

σκέλη. Ασθενείς με πτωχό προγνωστικό δείκτη εκβάσεως<br />

κατά Memorial Sloan Kettering Cancer Center<br />

(MSKCC) έλαβαν ως 1ης γραμμής θεραπεία, συχνότερα<br />

sunitinib (27% έναντι 7%) και αυτό εξηγεί το μεγαλύτερο<br />

ΔΕΠΝΔ, που παρατηρήθηκε με την διαδοχή sorafenib<br />

sunitinib (41). Μεγαλύτερη αναδρομική ανάλυση επί<br />

192 ασθενών κατέληξε ότι το σύνολο αυτών ωφελήθηκε<br />

από στοχεύουσα θεραπεία με δεύτερο αναστολέα<br />

της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του VEGF (43).<br />

Άλλες μικρότερες μελέτες επιβεβαίωσαν την θεραπευτική<br />

αξία διαδοχικών θεραπειών με αναστολείς της<br />

τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του VEGF (44, 45,<br />

46). Αντιθέτως η χορήγηση συνδυασμένων θεραπειών,<br />

παρά τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα μελετών<br />

φάσεως Ι και ΙΙ (47, 48, 49) δεν απεδείχθη χρήσιμη<br />

σε ασθενείς με ΜΚΝ. Σχετικές μελέτες με τυχαία κατανομή<br />

μεγάλου αριθμού ασθενών είναι απαραίτητες για<br />

την εξαγωγή αναμφισβήτητων συμπερασμάτων (35).<br />

Έχουν ανακοινωθεί μόνον περιορισμένες αναδρομικές<br />

πληροφορίες από την διαδοχική χορήγηση<br />

αγωγής με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του<br />

υποδοχέα του VEGF (VEGFR-TKI) και bevacizumab. Η<br />

κυριότερη από τις σχετικές μελέτες, προέρχεται από<br />

το Danna-Farber Cancer Institute/ Beth Israel Deaconess.<br />

Σε αυτήν το 44% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν 1ης

286<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

γραμμής θεραπεία με sunitinib, sorafenib ή bevacizumab,<br />

άλλαξαν θεραπεία σε άλλον, στοχεύοντα κατά του<br />

VEGF, παράγοντα, λόγω προϊούσας νόσου (ΠΝ) ή τοξικότητας.<br />

Η διάμεση διάρκεια χορηγήσεως του πρώτου<br />

παράγοντα ήταν7.7 μήνες ενώ του δευτέρου κυμαινόταν<br />

από 1.9 μήνες εφόσον πρώτος παράγων ήταν η<br />

bevacizumab και ο δεύτερος sunitinib, σε 9.3 μήνες για<br />

την διαδοχή sunitinib bevacizumab (50).<br />

Οι αναλύσεις των αναδρομικών μελετών φαίνεται<br />

να υποστηρίζουν την θέση, ότι δεν υπάρχει απόλυτη<br />

διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των στοχευόντων, τον<br />

VEGF, παραγόντων (37). Αρκετές μελέτες, αλλά με μικρούς<br />

αριθμούς ασθενών, έδειξαν ότι οι κυριότεροι καταληκτικοί<br />

στόχοι οι οποίοι ελέχθησαν (ΣΑ, ΔΕΠΝΔ, ΣΕ),<br />

είναι υψηλότεροι, όταν εφαρμόζεται η διαδοχή sorafenib<br />

sunitinib. Εντούτοις πρέπει να σημειωθεί ότι καμμία<br />

από τις μελέτες αυτές δεν σχεδιάστηκε για να ελέγξει<br />

την ιδεατή διαδοχή στοχευόντων τον VEGF παραγόντων<br />

(39, 41, 42). Μία μελέτη φάσεως ΙΙ, με τυχαία κατανομή<br />

189 ασθενών, κατέληξε ότι θεραπεία 1ης γραμμής με<br />

sorafenib δεν έδειξε υπεροχή έναντι IFN-α (51). Οι πληροφορίες<br />

αυτές ενισχύουν την άποψη ότι η sorafenib δεν<br />

αποτελεί την ιδεατή 1ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς<br />

με ΜΚΝ, ώστε το φάρμακο να μην έχει σύσταση επιπέδου<br />

1 για την αντιμετώπιση της νόσου (38).<br />

ΔΙΑΔΟΧΙΚΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ<br />

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΕΣ ΤΟΝ VEGFR-TKI <br />

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΕΣ ΤΟΝ VEGF<br />

ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ<br />

Αρκετές προοπτικές κλινικές μελέτες έχουν σχεδιασθεί<br />

για να ελέγξουν την διαδοχική χορήγηση θεραπειών<br />

με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα<br />

του VEGF (VEGFR-TKI), σε ασθενείς με ΜΚΝ. Σε μελέτη<br />

φάσεως ΙΙ, 52 ασθενείς, από τους οποίους το 94% ήταν<br />

καλής προγνώσεως, ευνοϊκού ή ενδιαμέσου κινδύνου<br />

σύμφωνα με τα κριτήρια του MSKCC και είχαν εμφανίσει<br />

ΠΝ, εντός 60 ημερών από την έναρξη θεραπείας<br />

με sunitinib, αντιμετωπίσθηκαν με sorafenib (52). Κατά<br />

την διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκαν 5 ΜΥ, μετά<br />

2 κύκλους (16 εβδομάδες) θεραπείας με sorafenib και το<br />

ποσοστό των ΣΑ ήταν 9.6% με 95% CI 5-17%. Το ποσοστό<br />

ήταν κατώτερο του 15% το οποίο απαιτείτο για<br />

τεκμηρίωση ισχυρής στατιστικής σχέσεως σύμφωνα με<br />

το χρησιμοποιηθέν στην συγκεκριμένη μελέτη στατιστικό<br />

πρότυπο. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ΣΑ στο sorafenib παρατηρήθηκαν<br />

ανεξαρτήτως της προηγηθείσας ανταποκρίσεως<br />

ή μη στο sunitinib. Το ΔΕΠΝΔ ήταν 3.7 (1.8 - 9.2)<br />

μήνες και η διάμεση ΣΕ 7.3 (3.7 – 14.7) μήνες. Μείωση των<br />

ορίων των όγκων, με ελάττωση ≥10% του αθροίσματος<br />

των μεγίστων διαστάσεων, όπως ορίζεται με τα κριτήρια<br />

RECIST, παρατηρήθηκε σε 13 (25%) ασθενείς.<br />

Σε άλλη προοπτική μελέτη 27 ασθενείς με ΜΚΝ,<br />

καλού ή ενδιαμέσου δείκτη δραστηριότητας, οι οποίοι<br />

απεδείχθησαν ανθεκτικοί σε θεραπεία με sunitinib,<br />

έλαβαν 2ης γραμμής αγωγή με sorafenib. Δεν τεκμηριώθηκε<br />

καμμία ΣΑ και το ΔΕΠΝΔ ήταν 4.4 μήνες. Άλλοι<br />

20 ασθενείς ανθεκτικοί σε θεραπεία με bevacizumab,<br />

αντιμετωπίσθηκαν με 2ης γραμμής sorafenib. Ένας<br />

ασθενής (2%) εμφάνισε αμφισβητήσιμη ΜΥ, 20 (43%) ΣΝ,<br />

ενώ μείωση ≥5% του αθροίσματος των μεγίστων διαστάσεων,<br />

όπως ορίζεται με τα κριτήρια RECIST, παρατηρήθηκε<br />

σε 14 (30%) ασθενείς (53).<br />

Μια μικρότερη μελέτη φάσεως ΙΙ κατέληξε ότι ο<br />

έλεγχος των ασθενών επιτεύχθηκε στο 72% όταν αυτοί<br />

αντιμετωπίσθηκαν με 2ης γραμμής sorafenib, μετά<br />

τεκμηρίωση ΠΝ, στους 13 ασθενείς υπό sunitinib και<br />

στους 5 υπό pazopanib που περιελάμβανε το πρωτόκολλο.<br />

Είναι ενδιαφέρον ότι σε 6 ασθενείς απαιτήθηκε<br />

βαθμιαία αύξηση του sorafenib. Το ΔΕΠΝΔ ήταν 4.3 μήνες<br />

για τους 14 ασθενείς εκτός θεραπείας και > 8 μήνες<br />

για τους 4 ασθενείς που παρέμεναν σε θεραπεία (54).<br />

Μόνο σε μία προοπτική μελέτη σχεδιάσθηκε η δραστικότητα<br />

θεραπείας με VEGFR-TKI, μετά αποτυχία<br />

παράγοντος στοχεύοντος τον VEGF. Στην μελέτη 61<br />

ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στην bevacizumab,<br />

η χορήγηση 2ης γραμμής sunitinib επήγε ΣΑ (όλες ΜΥ)<br />

σε ποσοστό 23% και ΣΝ στο 59%. Το ΔΕΠΝΔ και η ΣΕ<br />

ήταν 7.0 και 10.8 μήνες αντιστοίχως (55).<br />

Σε όλες τις παραπάνω μελέτες οι ασθενείς δεν κατανέμονται<br />

με τυχαίο τρόπο, ο αριθμός τους είναι μικρός<br />

και δεν υπάρχει σκέλος ελέγχου. Επί πλέον υπάρχουν<br />

διαφορές στον σχεδιασμό των μελετών και στα κριτήρια<br />

επιλογής των ασθενών, ώστε συγκριτικά αποτελέσματα<br />

είναι πολύ δύσκολο να εξαχθούν. Εντούτοις τα<br />

χαμηλά ποσοστά ανταποκρίσεως, τα βραχέα διαστήματα<br />

ελεύθερα προόδου νόσου ή μέχρι την υποτροπή<br />

και τα χαμηλά ποσοστά ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν<br />

μείωση του περιγράμματος των όγκων κατά RECIST, με<br />

την διαδοχική θεραπεία sunitinib sorafenib, φαίνεται<br />

ότι καθιστούν βάσιμη την αναγκαιότητα καθορισμού και<br />

εφαρμογής, δραστικότερης 2ης γραμμής θεραπείας. Θεραπεία<br />

2ης γραμμής με συνδυασμό bevacizumab + IFN-α<br />

σε ασθενείς με ΜΚΝ, στους οποίους απέτυχε η χορήγηση<br />

sunitinib, φαίνεται ότι ίσως να αποτελεί ικανοποιητική<br />

λύση. Πρέπει, όμως, να σημειωθεί ότι δύο μελέτες<br />

φάσεως ΙΙΙ χορηγήσεως του συνδυασμού bevacizumab<br />

+ IFN-α ως 1ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με ΜΚΝ<br />

και κακούς προγνωστικούς δείκτες, δεν απέδειξαν θεραπευτικό<br />

όφελος (34, 35, 37).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 287<br />

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΔΟΧΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟ- νών εμφάνισε τοξικότητα grade 3. Η συχνότητα και η<br />

ΝΤΩΝ ΟΙ ΟΠΟΙΟΙ ΣΤΟΧΕΥΟΥΝ ΤΟΝ VEGF σοβαρότητα των πλέον συχνών παρενεργειών από την<br />

Δεδομένου ότι όλοι οι παράγοντες οι οποίοι στοχεύουν<br />

τον VEGF, εκτός του κοινού στόχου, έχουν και<br />

sorafenib ήταν το σύνδρομο χειρών – ποδών (grade 1 + 2<br />

στο 71%, grade 3 στο 57%), το εξάνθημα (grade 1 + 2 στο<br />

απολύτως παρόμοιο πρότυπο τοξικότητας, η διαδοχική 43%, grade 3, στο 14%), η αρτηριακή υπέρταση (grade 1 +<br />

χορήγησή τους μπορεί να επάγει αθροιστική τοξικότητα.<br />

Οι αναδρομικές αναλύσεις παρέχουν λίγες πληρο-<br />

95%, grade 3 στο 14%), και η κόπωση (grade 1 + 2 στο 76%,<br />

2 στο 48%, grade 3 στο 19%), η διάρροια (grade 1 + 2 στο<br />

φορίες, σχετικά, σε αντίθεση με αρκετές προοπτικές grade 3 στο 33%). Οι παρενέργειες ήταν συχνότερες και<br />

μελέτες. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ, η οποία ήδη αναφέρθηκε, σοβαρότερες σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει<br />

η τοξικότητα από την χρήση sorafenib σε ασθενείς ανθεκτικούς<br />

σε 1ης γραμμής θεραπεία με sunitinib, οδήγησε ειδικώς η ομάδα ασθενών η οποία είχε αντιμετωπισθεί<br />

προηγουμένως θεραπεία με VEGFR-TKI (28). Εντούτοις,<br />

σε μείωση των δόσεων του φαρμάκου στην πλειοψηφία με 1ης γραμμής θεραπεία με sunitinib, εμφάνιζε μεγαλύτερη<br />

συχνότητα εξανθήματος (p–0.04), ενώ όσοι είχαν<br />

των ασθενών και περίπου στο 50% των χορηγηθέντων<br />

109 συνολικά κύκλων. Η μείωση αφορούσε στο 25% σε λάβει bevacizumab παρουσίαζαν συχνότερα σύνδρομο<br />

36 (33%) κύκλους και στο 50% σε 18 (16.5%) κύκλους λόγω χειρών – ποδών (p – 0.02) και βλεννογονίτιδα (p – 0.04).<br />

τοξικότητας grade 2-4. Οι συνηθέστερες τοξικότητες, σε Στην ίδια μελέτη φαίνεται ότι το πρότυπο ασφαλείας<br />

>50% των ασθενών, ήταν κόπωση, διάρροια, ναυτία, του sunitinib, επηρεάζονταν από προηγούμενη χορήγηση<br />

bevacizumab (56).<br />

εμετοί, εξάνθημα και ουδετεροπενία. Τοξικότητα grade<br />

3 + 4 παρατηρήθηκε σε περίπου 5% των ασθενών και Σε τρίτη μελέτη καταγράφηκε συχνότητα κοπώσεως<br />

αφορούσε σε ουδετεροπενία στο 15.4%, διάρροια στο σε ποσοστό 34% και αρτηριακής υπερτάσεως στο 18%,<br />

11.5%, ναυτία – εμετούς στο 11.5%, αναιμία στο 9.6%, σε ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με sunitinib,<br />

υπέρταση στο 9.6% και θρομβοπενία στο 7.7% (52). Στην μετά αποτυχία 1ης γραμμής θεραπείας με bevacizumab<br />

μελέτη η συχνότητα των συνήθων παρενεργειών, όπως (55). Τα ποσοστά παρενεργειών ήταν υψηλότερα σε<br />

η κόπωση, η διάρροια, η ναυτία, οι εμετοί και το εξάνθημα<br />

ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με άλλες που προηγήθη-<br />

δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με VEGFR-TKI<br />

σχέση με όσα καταγράφηκαν επί ασθενών, οι οποίοι<br />

καν. Είναι ενδιαφέρον ότι όλοι οι ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν<br />

αρτηριακή υπέρταση grade 3 με sorafenib, είχαν θεραπεία με sunitinib, μετά αποτυχία θεραπείας με<br />

(27), ώστε να ενισχύεται η άποψη ότι η 2ης γραμμής<br />

εμφανίσει ίδιου grade υπέρταση, με την προηγηθείσα bevacizumab, συνοδεύεται από αθροιστική τοξικότητα.<br />

θεραπεία με sunitinib (28). Σε άλλη μελέτη (56), καταγράφηκαν<br />

παρόμοια ποσοστά τοξικότητας με sorafenib παραγόντων, οι οποίοι να στοχεύουν τον VEGF, όπως<br />

Τα δεδομένα ασφαλείας από την διαδοχική χρήση δύο<br />

σε ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί σε προηγηθείσα εξάγονται από τις προαναφερθείσες μελέτες δίδονται<br />

θεραπεία με sunitinib ή bevacizumab. Το 58% των ασθε-<br />

συνοπτικά στον Πίνακα 1 (37).<br />

Πίνακας 1. Δεδομένα ασφαλείας από την διαδοχική χορήγηση δύο παραγόντων στοχευόντων τον VEGF σε<br />

ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρού<br />

Grade 3+4<br />

τοξικότητα (%)<br />

Di Lorenzo et al. sunitinib<br />

sorafenib (n=52)<br />

Shepard et al*. sunitinib/<br />

bevacizumab sorafenib (n=42)<br />

Σύνδρομο χειρών-ποδών 3.8 57 10<br />

Rini et al. bevacizumab <br />

sunitinib (n=61)<br />

Κόπωση 3.8 33 34<br />

Υπέρταση 9.6 19 18<br />

Εξάνθημα 3.8 14 7**<br />

Διάρροια 11.5 14 7<br />

Ουδετεροπενία 15.4 Δ.Δ. Δ.Δ.<br />

Ναυτία-εμετοί 11.5 5 5<br />

Αναιμία 9.6 Δ.Δ. Δ.Δ.<br />

Θρομβοπενία 7.7 Δ.Δ. Δ.Δ.<br />

* = Δεν περιγράφηκε τοξικότητα grade 4. ** = Μόνο δερματική αντίδραση. Δ.Δ. = Δεν Δίδεται, στην μελέτη.

288<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΟΙ<br />

ΟΠΟΙΟΙ ΣΤΟΧΕΥΟΥΝ ΤΟΝ VEGF<br />

H μειωμένη κλινική αποτελεσματικότητα των θεραπειών<br />

2ης γραμμής στο ΜΚΝ, είναι κυρίως αποτέλεσμα<br />

της αντιστάσεως των νεοπλασματικών κυττάρων και<br />

των μειωμένων δόσεων οι οποίες συνήθως χρησιμοποιούνται<br />

σε αυτήν λόγω επαγόμενης αυξημένης τοξικότητας.<br />

Επί θεραπειών οι οποίες εφαρμόζονται με<br />

την χρησιμοποίηση παραγόντων με στόχο τον VEGF<br />

και μολονότι οι αναδρομικές αναλύσεις μελετών ήταν<br />

μάλλον ενθαρρυντικές, οι προοπτικές μελέτες φάσεως<br />

ΙΙ, όπως ήδη ανεπτύχθησαν, δεν κατέληξαν σε ικανοποιητικά<br />

θεραπευτικά αποτελέσματα. Πρέπει, εντούτοις,<br />

να σημειωθεί ότι δύο ανεξάρτητες προοπτικές<br />

μελέτες ανέδειξαν περιορισμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα<br />

του sorafenib σε ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν<br />

ΠΝ σε προηγούμενη θεραπεία με sunitinib και<br />

bevacizumab. Η σημαντικότητα των μελετών έγκειται<br />

στο ότι απέδειξαν ότι δεν είναι απόλυτη η διασταυρούμενη<br />

αντοχή μεταξύ παραγόντων στοχευόντων<br />

τον VEGF (53, 54). Επί πλέον τα δεδομένα ασφαλείας<br />

από προοπτικές μελέτες, απέδειξαν αθροιστική τοξικότητα<br />

από την διαδοχική χορήγηση θεραπειών με<br />

αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα<br />

του VEGF (VEGFR-TKI) και αυξημένη συχνότητα παρενεργειών<br />

από αυτές με παράλληλη αδυναμία χορηγήσεως<br />

των θεραπειών χωρίς προηγούμενη μείωση των<br />

δόσεών τους (52, 55, 56). Όλες οι παραπάνω μελέτες<br />

αφορούν σε μικρούς αριθμούς ασθενών, ώστε μελέτες<br />

ειδικά σχεδιασμένες για τον σκοπό αυτό, με μεγάλους<br />

αριθμούς ασθενών είναι απαραίτητες. Εναλλακτικές<br />

θεραπευτικές στρατηγικές με χορήγηση άλλης τάξεως<br />

θεραπευτικών παραγόντων (ώστε πρακτικά να μην<br />

υφίσταται αθροιστική τοξικότητα) φαίνεται να έχουν<br />

πολύ σημαντική θέση, μετά την αποτυχία 1ης γραμμής<br />

θεραπείας με VEGFR-TKI, σε ασθενείς με ΜΚΝ.<br />

ΔΙΑΔΟΧΙΚΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΑΝΑ-<br />

ΣΤΟΛΗ ΤΩΝ VEGFR-TKI mTOR’s<br />

Εναλλακτική στρατηγική στην επιλογή θεραπείας<br />

σε ασθενείς με ΜΚΝ, είναι η εφαρμογή παραγόντων<br />

με διαφορετικό μηχανισμό δράσεως, όπως η αναστολή<br />

των mTOR μετά την αποτυχία αγωγής με VEGFR-TKI. Η<br />

αλλαγή από ένα στοχεύοντα παράγοντα σε ένα άλλο<br />

με διαφορετικό μηχανισμό δράσεως, θεωρητικά τουλάχιστον,<br />

παρέχει διαφορετικό θεραπευτικό εύρος με μη<br />

διασταυρούμενη αντίσταση. Σε προκλινικά πρότυπα<br />

καρκινώματος νεφρού, οι VEGFR-TKI φαίνεται ότι αυξάνουν<br />

την υποξία των όγκων (57) με συνέπεια την αναβάθμιση<br />

των προαγγειογενετικών παραγόντων και την<br />

αύξηση της μεταστατικής τους ικανότητας (58). Η αναστολή<br />

των mTOR, ως γνωστόν μειώνει την μετάφραση<br />

των προαγγειογενετικών παραγόντων (58), όγκων οι<br />

οποίοι έχουν αποκτήσει ανθεκτικότητα στην θεραπεία<br />

με VEGFR-TKI. Η θεραπευτική δυνατότητα αναστολέων<br />

των mTORs ελέγχθηκε στην μελέτη RECORD-1, την<br />

μόνη μελέτη με τυχαία κατανομή ασθενών, η οποία έχει<br />

δημοσιευθεί έως σήμερα (31, 36). Η RECORD-1 ήταν διεθνής,<br />

πολυκεντρική, διπλή τυφλή μελέτη φάσεως ΙΙΙ,<br />

στην οποία συγκρίθηκε η χορήγηση everolimus έναντι<br />

εικονικού φαρμάκου, μετά από αποτυχία θεραπείας με<br />

VEGFR-TKI. Στην μελέτη αυτή, 416 ασθενείς με ΜΚΝ εκ<br />

διαυγών κυττάρων, οι οποίοι εμφάνισαν ΠΝ μετά θεραπεία<br />

με sunitinib, sorafenib ή μετά λήψη και των δύο<br />

κατανεμήθηκαν σε αναλογία 2:1 μεταξύ δύο σκελών, εκ<br />

των οποίων στο ένα 277 ασθενείς αντιμετωπίσθηκαν<br />

με everolimus 10mg/ημερησίως + την καλύτερη υποστηρικτική<br />

αγωγή (σκέλος 1), ενώ στο δεύτερο 139 ασθενείς<br />

έλαβαν μόνον την καλύτερη υποστηρικτική αγωγή (σκέλος<br />

2). Επί ΠΝ οι ασθενείς του 2ου σκέλους μπορούσαν<br />

να λάβουν everolimus, όπως οι ασθενείς του 1ου σκέλους.<br />

Μειώσεις των δόσεων ή διακοπή της αγωγής λόγω<br />

τοξικότητας έγινε στο 39% και το 12% στα σκέλη 1 και<br />

2 αντιστοίχως. Δέκα ασθενείς που έλαβαν everolimus,<br />

εμφάνισαν μη λοιμώδη πνευμονίτιδα grade 3. Τα τελικά<br />

αποτελέσματα της μελέτης, όπως αναλύθηκαν από<br />

επιστημονική ομάδα, ανεξάρτητη των συμμετεχόντων<br />

κέντρων, έδειξαν σημαντική διαφορά στην επίτευξη ΔΕ-<br />

ΠΝΔ, το οποίο αποτελούσε τον πρωταρχικό στόχο της<br />

μελέτης υπέρ της ομάδας η οποία έλαβε το everolimus.<br />

Το ΔΕΠΝΔ ήταν 4.9 μήνες στην ομάδα του everolimus<br />

(95% CI: 4.0–5.5 μήνες) και 1.9 μήνες στην ομάδα του<br />

placebo (95% CI: 1.8–1.9 μήνες), που μεταφράζονταν σε<br />

μείωση του κινδύνου ΠΝ κατά 67% υπέρ της ομάδας<br />

του everolimus έναντι του placebo (hazard ratio: 0.33;<br />

95% CI: 0.25–0.43; p < 0.001). Στην στρωματοποίηση των<br />

ασθενών φαίνεται ότι το όφελος από το everolimus,<br />

προσπορίσθηκαν όλες οι υποομάδες των ασθενών, στις<br />

οποίες περιλαμβάνονταν όσοι έλαβαν προηγουμένως<br />

μία ή δύο θεραπείες με VEGFR-TKI ή ανήκαν σε ομάδες<br />

χαμηλού, ενδιάμεσου ή αυξημένου κινδύνου σύμφωνα<br />

με την εκτίμηση κατά MSKCC (31, 36). Στην ομάδα του<br />

everolimus παρατηρήθηκε ΣΝ και ΜΥ σε ποσοστά 67%<br />

και 1.8%, έναντι 32% και 0% στην ομάδα του placebo.<br />

Μείωση των διαστάσεων του όγκου παρατηρήθηκε σε<br />

ποσοστά 47% και 10% στις δύο ομάδες αντιστοίχως.<br />

Η ΔΕ ήταν παρόμοια στα δύο σκέλη και ανήρχετο σε

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 289<br />

14.8 και 14.4 μήνες αντιστοίχως. Είναι προφανές ότι η<br />

μη ύπαρξη διαφορών στις δύο ομάδες οφείλεται στο<br />

μεγάλο ποσοστό (81%) των ασθενών της ομάδας του<br />

placebo οι οποίοι έλαβαν στην συνέχεια everolimus (36).<br />

Σε μεταγενέστερη ανάλυση η οποία έλαβε υπ’ όψη το<br />

ποσοστό των ασθενών οι οποίοι μετακινήθηκαν από<br />

την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην ομάδα του<br />

everolimus η ΔΕ ήταν 14.8 και 10.0 μήνες, στις δύο ομάδες<br />

Παράλληλα αναδείχθηκε μείωση του κινδύνου θανάτου<br />

κατά 45% (hazard ratio: 0.55; 95% CI: 0.31–0.97; p = 0.0389)<br />

υπέρ της ομάδας του everolimus (59). Δεδομένων όλων<br />

των ανωτέρω, η RECORD-1, παρέσχε, πέραν αμφισβητήσεων,<br />

την βεβαιότητα οφέλους από 2ης γραμμής<br />

everolimus, στους ασθενείς με ΜΚΝ οι οποίοι εμφάνισαν<br />

ΠΝ μετά από θεραπεία με VEGFR-TKI.<br />

Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα των αναστολέων<br />

των mTOR’s ελέγχθηκε και σε μελέτη φάσεως ΙΙ,<br />

με 37 ασθενείς που έλαβαν everolimus, μετά 1ης γραμμής<br />

θεραπεία με sorafenib ή sunitinib. Παρατηρήθηκαν<br />

ΜΥ και ΣΝ σε ποσοστά 14% και 73% αντιστοίχως. Το<br />

ΔΕΠΝΔ ήταν 11.2 μήνες και η ΣΕ 22.1 μήνες (60).<br />

Ανάλογα ενθαρρυντικά αποτελέσματα έδωσε ο<br />

συνδυασμός everolimus + bevacizumab σε ασθενείς με<br />

ΜΚΝ, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αντιμετωπισθεί<br />

με sorafenib ± sunitinib. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ, 80 ασθενείς,<br />

από τους οποίους οι 30 είχαν πάρει θεραπεία 1ης<br />

γραμμής με sorafenib ± sunitinib, αντιμετωπίσθηκαν με<br />

everolimus + bevacizumab. Από τους 30 προθεραπευθέντες<br />

ασθενείς, ανταποκρίθηκε το 23% (1 ΠΥ, 6 ΜΥ),<br />

ενώ το 64% εμφάνισε ΣΝ. Το ΔΕΠΝΔ ήταν 7.1 μήνες και<br />

η ΣΕ 14.5 μήνες (61).<br />

Η δραστικότητα των ήδη αναφερθεισών, 2ης γραμμής<br />

θεραπειών με αναστολείς των mTOR’s, σε ασθενείς<br />

με ΜΚΝ δίνεται συνοπτικά στον Πίνακα 2 (37).<br />

Πίνακας 2. Αποτέλεσματα από 2ης γραμμής θεραπεία με Everolimus σε ασθενείς με ΜΚΝ<br />

ΜΕΛΕΤΗ<br />

Motzer et al.<br />

(μελέτη φάσεως ΙΙΙ,<br />

με τυχαία κατανομή)<br />

Jac et al. (Φάσεως II)<br />

Hainsworth et al.<br />

(Φάσεως II)<br />

ΔΙΑΔΟΧΗ<br />

VEGFR-TKI <br />

everolimus<br />

VEGFR-TKI <br />

placebo<br />

VEGFR-TKI <br />

everolimus<br />

VEGFR-TKI <br />

everolimus +<br />

bevacizumab<br />

ΑΡΙΘΜΟΣ<br />

ΑΣΘΕΝΩΝ<br />

ΣΑ(%)<br />

ΣΝ(%)<br />

ΔΕΠΝΔ (μήνες)<br />

ΔΙΑΜΕΣΗ ΣΕ<br />

277 1.8 67 4.9 14.8<br />

139 0 32 1.9 14.4<br />

37 14 73 11.2 22.1<br />

30 23 64 7.1 14.5<br />

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΔΟΧΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΠΑΡΑ-<br />

ΓΟΝΤΩΝ ΟΙ ΟΠΟΙΟΙ ΣΤΟΧΕΥΟΥΝ ΤΟΝ VEGF ΚΑΙ<br />

ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ ΤΟΥΣ mTOR’s<br />

Δεδομένου ότι οι αναστολείς των mTOR’s και οι<br />

αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα<br />

του VEGF, ελέγχουν διαφορετικούς μοριακούς στόχους,<br />

είναι αναμενόμενο οι παρενέργειές τους να μην<br />

αλληλοεπικαλύπτονται, όταν χορηγούνται διαδοχικά<br />

και αυτό παρατηρήθηκε στην RECORD-1. Η συγκεκριμένη<br />

μελέτη κατέγραψε αποδεκτή τοξικότητα από την<br />

χορήγηση everolimus σε ασθενείς με ΜΚΝ, οι οποίοι<br />

είχαν αντιμετωπισθεί ήδη με 1ης γραμμής θεραπεία<br />

με VEGFR-TKI’s. Η στοματίτιδα (44%), η λοίμωξη (37%),<br />

η ασθένεια (33%) και η κόπωση (31%), ήταν οι συνηθέστερες<br />

τοξικές επιπτώσεις, από την χορήγηση του<br />

everolimus. Οι κυριότερες παρενέργειες grade 3 + 4<br />

ήταν η λοίμωξη (10%), η δύσπνοια (7%) και η κόπωση<br />

(5%). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι κυριότερες παρενέργειες<br />

από την χρήση των VEGFR-TKI’s, όπως η αρτηριακή<br />

υπέρταση και το σύνδρομο χειρών – ποδών, παρατηρήθηκαν<br />

σπανιότατα με θεραπεία με everolimus.<br />

Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα ήταν η κυριότερη σοβαρή<br />

επιπλοκή των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με<br />

everolimus και αφορούσε στο 14% των ασθενών, από<br />

τους οποίους το 10% την εμφάνισε σε grade 1 + 2 και<br />

το 4% σε grade 3 (36). Στην μελέτη φάσεως II των Jac<br />

et al, το 34% παρουσίασε λοιμώδη πνευμονίτιδα grade<br />

1 + 2 και το 23% grade 3 (60). Στις δύο μελέτες (36, 60),<br />

μεταξύ των άλλων τοξικών παρενέργειες οι οποίες<br />

παρατηρήθηκαν από την χορήγηση του everolimus,

290<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

ήταν υπεργλυκαιμία (57–59%), υπερχοληστεριναιμία<br />

(64–77%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (73%). Οι συνδυασμοί<br />

temsirolimus ή everolimus με bevacizumab φαίνεται<br />

ότι γίνονται καλά ανεκτοί από τους περισσότερους<br />

ασθενείς, οι οποίοι είχαν εμφανίσει προηγουμένως<br />

ανθεκτικότητα σε θεραπεία με VEGFR-TKI. Στην μελέτη<br />

φάσεως II των Hainsworth et al., τα αποτελέσματα<br />

ασφαλούς χορηγήσεως από τον συνδυασμό<br />

everolimus + bevacizumab ως 2ης γραμμής θεραπείας,<br />

είναι δύσκολο να καταγραφούν δεδομένου του μικτού<br />

πληθυσμού της μελέτης (61), μολονότι φαίνεται<br />

ότι ο συνδυασμός δεν επήγε αυξημένη τοξικότητα σε<br />

ασθενείς με ΜΚΝ, οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με 1ης<br />

γραμμής VEGFR-TKI’s. Τα αποτελέσματα ασφαλείας<br />

από την διαδοχική χορήγηση VEGFR-TKI’s και mTOR’s,<br />

δίδονται στον Πίνακα 3.<br />

Πίνακας 3. Δεδομένα ασφαλείας από την διαδοχική χορήγηση VEGFR-TKI’s και mTOR’s σε ασθενείς με μεταστατικό<br />

καρκίνωμα νεφρού<br />

Grade 3+4 τοξικότητα (%)<br />

Motzer RJ, et al. VEGFR-TKI<br />

everolimus (n=274)±<br />

Jac J, al. VEGFR-TKI <br />

everolimus (n=26)<br />

Hainsworth JD, et al.<br />

VEGFR-TKI everolimus<br />

+ bevacizumab (n=80) ± ±<br />

Αναιμία 13 19 5<br />

Λοίμωξη* 10 Δ.Δ. Δ.Δ.<br />

Δύσπνοια 7 Δ.Δ. Δ.Δ.<br />

Κόπωση 5 Δ.Δ. 13<br />

Στοματίτιδα#

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 291<br />

ΕΠΑΝΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΩΣ ΔΥΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑ-<br />

ΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΕΩΣ<br />

Μολονότι η διαδοχική χορήγηση στοχευόντων παραγόντων<br />

επάγει αύξηση της ΣΕ ασθενών με ΜΚΝ,<br />

εντούτοις στο σύνολο των περιπτώσεων, η νόσος θα<br />

υποτροπιάσει. Το δεδομένο αυτό καθιστά απαραίτητη<br />

την αναζήτηση 3ης γραμμής θεραπείας, τουλάχιστον<br />

για όσους εκ των ασθενών διατηρούν καλό<br />

δείκτη δραστηριότητας. Αρκετές αναδρομικές μελέτες<br />

έχουν αποδείξει όφελος από την επαναχρησιμοποίηση<br />

VEGFR-TKI παράγοντος μετά την τεκμηρίωση ΠΝ<br />

σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 2ης γραμμής θεραπεία<br />

με αναστολείς των mTOR’s. Η υπόθεση η οποία τίθεται<br />

εν προκειμένω, είναι ότι η ευαισθησία στην αρχική<br />

θεραπεία αποκαθίσταται όταν μεσολαβήσει θεραπεία<br />

με άλλον μηχανισμό δράσεως. Σε αναδρομική ανάλυση<br />

αποτελεσμάτων αντιαγγειογενετικής θεραπείας σε<br />

14 ασθενείς με ΜΚΝ, οι οποίοι εμφάνισαν ΠΝ υπό με<br />

everolimus και έλαβαν στα πλαίσια 3ης γραμμής αγωγής<br />

sunitinib [n = 5], sorafenib [n = 7] ή και τους δύο παράγοντες<br />

διαδοχικά [n = 2], και άλλους παράγοντες,<br />

όπως bevacizumab/IFN-a [n = 1] ή ερευνητικό φάρμακο<br />

[n = 1] παρατηρήθηκε έλεγχος της νόσου στο 86%, από<br />

τους οποίους στο 21% ΜΥ και στο 64% ΣΝ. Το ΔΕΠΝΔ<br />

ήταν 5.1 μήνες μετά την θεραπεία με everolimus (62).<br />

Παρόμοια ήταν και τα αποτελέσματα άλλης αναδρομικής<br />

μελέτης με 23 ασθενείς, που έλαβαν 2ο κύκλο<br />

θεραπείας με sunitinib, μετά από θεραπεία με άλλους<br />

στοχεύοντες παράγοντες μεταξύ των οποίων αναστολείς<br />

των mTOR’s. Όλοι οι ασθενείς είχαν διακόψει<br />

την 1ης γραμμής θεραπεία με sunitinib, εξαιτίας τεκμηριώσεως<br />

ΠΝ. Κατά την διάρκεια της ενδιάμεσης χρονικής<br />

περιόδου, το 26% έλαβε VEGFR-TKI’s, το 13% αναστολέα<br />

των mTOR’s και το 26% συνδυασμό VEGFR-TKI’s<br />

+ αναστολέα των mTOR’s. Όταν οι ασθενείς πήραν εκ<br />

νέου sunitinib, εμφάνισαν ΜΥ και ΣΝ σε ποσοστά 22%<br />

και 74% αντιστοίχως, ενώ το ΔΕΠΝΔ ήταν 7.2 μήνες. Το<br />

μήκος της ενδιάμεσης διάρκειας μεταξύ των δύο θεραπειών<br />

με sunitinib φαίνεται να σχετίζεται με το ΔΕΠΝΔ<br />

με την δεύτερη θεραπεία με sunitinib. Οι πληροφορίες<br />

ασφαλείας από την επαναχορήγηση VEGFR-TKI’s μετά<br />

αποτυχία 2ης γραμμής θεραπεία με mTOR’s, δείχνουν<br />

ότι η θεραπεία αυτή είναι καλά ανεκτή. Δεν παρατηρήθηκαν<br />

νέες ανεπιθύμητες παρενέργειες (63). Σε<br />

λεπτομερέστερη ανάλυση περιστατικού, η επαναχορήγηση<br />

sunitinib συνοδεύτηκε από τις παρενέργειες οι<br />

οποίες είχαν παρουσιασθεί και στην πρώτη χορήγηση<br />

του φαρμάκου και συνίσταντο σε ασθένεια, βλεννογονίτιδα<br />

και αρτηριακή υπέρταση, ενώ το σύνδρομο<br />

χειρών – ποδών ήταν ηπιότερο την 2η φορά (64). Συνοπτικά<br />

τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν<br />

ότι η δραστικότητα και η αποτελεσματικότητα από<br />

την επαναχορήγηση VEGFR TKI, μετά από ενδιάμεση<br />

2ης γραμμής θεραπεία με mTOR’s, είναι ικανοποιητική,<br />

χωρίς ιδιαίτερη τοξικότητα. Είναι, εντούτοις απαραίτητο,<br />

τα παραπάνω συμπεράσματα, να επιβεβαιωθούν<br />

από καλά σχεδιασμένες προς τούτο μελέτες, με μεγάλους<br />

αριθμούς ασθενών (37).<br />

ΤΑ ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΘΕ-<br />

ΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ<br />

ΝΕΦΡΟΥ<br />

Στο ΜΚΝ η πρόοδος των γνώσεών μας την τελευταία<br />

5ετία από την εφαρμογή των στοχευουσών<br />

θεραπειών που ήδη αναφέρθηκαν, δίνει την αίσθηση<br />

ότι χορήγηση συνδυασμού στοχευόντων παραγόντων<br />

με διαφορετικό τρόπο δράσεως, μπορεί να βελτιστοποιήσει<br />

τα αποτελέσματα. Για τον σκοπό αυτό βρίσκονται<br />

ήδη σε εξέλιξη μελέτες φάσεως Ι συνδυασμού<br />

everolimus + sorafenib (65), sunitinib + temsirolimus (66),<br />

sunitinib +bevacizumab (67), ή sunitinib + everolimus (68).<br />

Είναι ενδιαφέρον ότι από τα πρώτα αποτελέσματα<br />

των συγκεκριμένων μελετών φαίνεται αφ’ ενός μεν<br />

η δραστικότητα των συνδυασμών αυτών, αλλά και η<br />

τοξικότητά τους, με συνέπεια την αναγκαιότητα μειώσεων<br />

των δόσεων, ώστε να χορηγούνται ασφαλώς.<br />

Στο παρελθόν η μελέτη φάσεως II TORAVA συνδυασμού<br />

temsirolimus + bevacizumab ως 1ης γραμμής θεραπεία<br />

σε ασθενείς με ΜΚΝ, διεκόπη για λόγους άλλους,<br />

εκτός προόδου νόσου υπό θεραπεία, στο 43% των<br />

περιπτώσεων, ενώ το 36% των ασθενών είχε εμφανίσει<br />

τοξικότητα grade 3 ή 4 και παρατηρήθηκαν δύο<br />

τοξικοί θάνατοι. Εξάλλου ο συνδυασμός temsirolimus +<br />

bevacizumab δεν απέδειξε αυξημένη θεραπευτική ικανότητα<br />

στις 48 εβδομάδες, σε σχέση με τα δύο σκέλη<br />

ελέγχου της μελέτης τα οποία συνίσταντο σε sunitinib<br />

ή bevacizumab + IFN-a (69).<br />

Αντιθέτως, η διαδοχική χορήγηση στοχευόντων<br />

παραγόντων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσεως,<br />

όπως πχ η αναστολή του VEGFR και του mTOR,<br />

έχει καταλήξει σε ικανοποιητικά αποτελέσματα, όπως<br />

η αύξηση του ΔΕΠΝΔ στην ήδη αναφερθείσα μελέτη<br />

με τυχαία κατανομή μεταξύ everolimus έναντι placebo<br />

σε ασθενείς με ΜΚΝ, ανθεκτικούς σε VEGFR-TKI (36).<br />

Αντιθέτως στοχεύουσα διαδοχική θεραπεία με VEGFR-<br />

TKI → VEGF, δεν απέδειξε κλινική αποτελεσματικότητα<br />

σε προοπτικές μελέτες Πρώτες αναδρομικές εκτιμήσεις<br />

δεδομένων καταλήγουν ότι η διαδοχή στοχευου-

292<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

σών θεραπειών τύπου VEGFR-TKI → mTOR αναστολέα<br />

→ VEGFR-TKI είναι κλινικά (πολύ) ικανοποιητική και<br />

χρήζει ελέγχου της σε προοπτικές μελέτες με τυχαία<br />

κατανομή ασθενών. Μέχρι την εξαγωγή τελικών αποτελεσμάτων,<br />

από μελέτες φάσεως ΙΙΙ που ήδη είναι σε<br />

εξέλιξη, η χορήγηση everolimus σε ασθενείς οι οποίοι<br />

εμφάνισαν ΠΝ σε θεραπεία με VEGFR-TKI’s, συνιστά<br />

την θεραπεία η οποία συστήνεται από όλες τις επίσημες<br />

κατευθυντήριες οδηγίες των μεγάλων διεθνών<br />

φορέων (36, 38).<br />

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ<br />

Η διαδοχική χορήγηση στοχευόντων παραγόντων<br />

αποτελούν την καθημερινή θεραπευτική πρακτική για<br />

ασθενείς με ΜΚΝ. Σήμερα το everolimus αποτελεί το<br />

μοναδικό φάρμακο που έχει σύσταση κατηγορίας 1,<br />

για ασθενείς στους οποίους απέτυχε θεραπεία με<br />

VEGFR-TKI’s (38).<br />

Αρκετές μεγάλες μελέτες με τυχαία κατανομή<br />

ασθενών είναι σε εξέλιξη, με σκοπό να βρεθεί η ιδεατή<br />

διαδοχή στοχευόντων παραγόντων και, τελικά, το μέγιστο<br />

όφελος για τους ασθενείς. Μία μελέτη φάσεως<br />

ΙΙΙ με τυχαία κατανομή ασθενών σχεδιάσθηκε για να<br />

εξετάσει την σκοπιμότητα χορηγήσεως διαδοχικών θεραπειών<br />

με VEGFR-TKI’s, σε ασθενείς με ΜΚΝ. Σύμφωνα<br />

με τις αρχές της μελέτης, οι ασθενείς κατανέμονται με<br />

τυχαίο τρόπο μεταξύ δύο θεραπευτικών σκελών: ενός<br />

που περιλαμβάνει θεραπεία 1ης γραμμής με sunitinib,<br />

ακολουθούμενη από 2ης γραμμής sorafenib και ενός<br />

άλλου σκέλους που περιλαμβάνει τα ίδια φάρμακα,<br />

χορηγούμενα όμως κατ’ αντίθετο τρόπο (70).<br />

Η Axitinib, είναι νέος παράγων της ομάδας των<br />

VEGFR-TKI’s, που αν και δεν έχει πάρει επισήμως<br />

άδεια χορηγήσεως κατά του ΜΚΝ, φαίνεται δραστικός<br />

σε ασθενείς, ανθεκτικούς σε προηγούμενη θεραπεία<br />

με VEGFR-TKI’s (71). Η δραστικότητα του axitinib, έναντι<br />

του sorafenib, ως 2ης γραμμής θεραπεία, ελέγχθηκε<br />

στην μελέτη φάσεως ΙΙΙ, AXIS (72), η οποία ολοκληρώθηκε<br />

τον Ιούνιο του 2011, περιέλαβε 723 ασθενείς (361 στο<br />

σκέλος του axitinib και 362 στο σκέλος του sorafenib).<br />

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στις 3<br />

Δεκεμβρίου του 2011 και σύμφωνα με αυτά το ΔΕΠΝΔ<br />

ήταν 6.7 και 4.7 μήνες (p

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 293<br />

3. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF, Jr.<br />

Rising incidence of renal cell cancer in the United<br />

States. JAMA 1999; 281: 1628–1631.<br />

4. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck<br />

BK. Rising incidence of small renal masses: a need to<br />

reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst, 2006; 98:<br />

1331–1334.<br />

5. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck<br />

BK. Five-year survival after surgical treatment<br />

for kidney cancer: a population–based competing risk<br />

analysis. Cancer 2007; 109: 1763–1768.<br />

6. Hunt JD, van der Hel OL, McMillan GP, Boffetta P,<br />

Brennan P. Renal cell carcinoma in relation to cigarette<br />

smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer<br />

2005; 114: 101–108.<br />

7. van Dijk BA, Schouten LJ, Kiemeney LA, et al. Relation<br />

of height, body mass, energy intake, and physical<br />

activity to risk of renal cell carcinoma: results from<br />

the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 2004;<br />

160: 1159–1167.<br />

8. Bjorge T, Tretli S, Engeland A. Relation of height and<br />

body mass index to renal cell carcinoma in two million<br />

Norwegian men and women. Am J Epidemiol<br />

2004; 160: 1168–1176.<br />

9. Rashidkhani B, Lindblad P, Wolk A. Fruits, vegetables<br />

and risk of renal cell carcinoma: a prospective study<br />

of Swedish women. Int J Cancer 2005; 113: 451–455.<br />

10. van Dijk BA, Schouten LJ, Kiemeney LA, Goldbohm<br />

RA, van den Brandt PA. Vegetable and fruit consumption<br />

and risk of renal cell carcinoma: Results from<br />

the Netherlands cohort study. Int J Cancer 2005; 117:<br />

648–654.<br />

11. Lee JE, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Intakes of coffee,<br />

tea, milk, soda and juice and renal cell cancer<br />

in a pooled analysis of 13 prospective studies. Int J<br />

Cancer 2007; 121: 2246–2253.<br />

12. McLaughlin JK, Chow WH, Mandel JS, et al. International<br />

renal-cell cancer study. VIII. Role of diuretics,<br />

other anti-hypertensive medications and hypertension.<br />

Int J Cancer 1995; 63: 216–221.<br />

13. Ishikawa I, Saito Y, Asaka M, et al. Twenty-year follow-up<br />

of acquired renal cystic disease. Clin Nephrol<br />

2003; 59: 153–159.<br />

14. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renal manifestations<br />

of tuberous sclerosis complex: Incidence,<br />

prognosis, and predictive factors. Kidney Int 2006; 70:<br />

1777–1782.<br />

15. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis<br />

of cancer of the kidney. J Urol 2003; 170: 2163–2172.<br />

16. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-<br />

Lindau disease. Lancet 2003; 361: 2059–2067.<br />

17. Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identifi cation of the<br />

von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene.<br />

Science 1993; 260: 1317–1320.<br />

18. Walther MM, Choyke PL, Glenn G, et al. Renal cancer<br />

in families with hereditary renal cancer: prospective<br />

analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal<br />

sparing surgery. J Urol 1999; 161: 1475–1479.<br />

19. Atkins ΜΒ, Richie JP, Ross ΜΕ. Overview of the prognosis<br />

and treatment of renal cell carcinoma. www.<br />

uptodate on line Last literature review version 18.2:<br />

Μάϊος 2010.<br />

20. Motzer RJ, Bacik J,Mazumdar M. Prognostic factors for<br />

survival of patients with stage IV renal cell carcinoma:<br />

memorial sloan-kettering cancer center experience.<br />

Clin Cancer Res 2004, 10(18 Pt 2):6302S-6303S.<br />

21. Siemer S, Hack M, Lehmann J, et al. Outcome of renal<br />

tumors in young adults. J Urol. 2006, 175(4):1240-1243;<br />

discussion 1243-1244.<br />

22. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, Boumerhi G, et al. Validation<br />

and extension of the Memorial Sloan-Kettering<br />

prognostic factors model for survival in patients<br />

with previously untreated metastatic renal cell carcinoma.<br />

J Clin Oncol. 2005;23(4): 832-841.<br />

23. Motzer RJ, Bukowski RM, Figlin RA, et al. Prognostic<br />

nomogram for sunitinib in patients with metastatic<br />

renal cell carcinoma. Cancer. 2008;113(7): 1552-1558.<br />

24. Heng DY, Chi KN, Murray N, et al. A population-based<br />

study evaluating the impact of sunitinib on overall<br />

survival in the treatment of patients with metastatic<br />

renal cell cancer. Cancer. 2009;115(4): 776-783.<br />

25. Coppin C, Porzsolt F, Autenrieth M, et al. Immunotherapy<br />

for advanced renal cell cancer. Cochrane<br />

Database Syst. Rev. 2004, 3: CD001425.<br />

26. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized<br />

trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial<br />

growth factor antibody, for metastatic renal cancer.<br />

N Engl J Med 2003, 349: 427–434.<br />

27. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al: Sunitinib versus<br />

interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma.<br />

N Engl J Med 2007, 356:115-124.<br />

28. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib in advanced<br />

clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med<br />

2007, 356:125-134.<br />

29. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al: Temsirolimus,<br />

interferon alfa, or both for advanced renal cell carcinoma.<br />

N Engl J Med 2007, 356:2271-2281.

294<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

30. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al: Bevacizumab<br />

plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic<br />

renal cell carcinoma: A randomised, doubleblind<br />

phase III trial. Lancet 2007, 370:2103-2111.<br />

31. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al, for the RE-<br />

CORD-1 Study Group: Efficacy of everolimus in advanced<br />

renal cell carcinoma: A double-blind, randomised,<br />

placebo-controlled phase III trial. Lancet<br />

2008, 372:449-456.<br />

32. Rini BI, Halabi S, Rosenberg J, et al: Bevacizumab<br />

plus interferon-alpha compared with interferon-alpha<br />

monotherapy in patients with metastatic renal cell<br />

carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008, 26(33):<br />

5422-5428.<br />

33. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in<br />

locally advanced or metastatic renal cell carcinoma:<br />

results of a randomized phase III trial: J Clin Oncol<br />

2010, 28(6): 1061-1068.<br />

34. Rini BI, Halabi S, Rosenberg J E, et al. Phase III Trial<br />

of Bevacizumab plus Interferon Alfa Versus Interferon<br />

Alfa Monotherapy in Patients With Metastatic Renal<br />

Cell Carcinoma: Final Results of CALGB 90206. J Clin<br />

Oncol 2010, 28(13): 2137-2143.<br />

35. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III Trial<br />

of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a in Patients<br />

With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN): Final<br />

Analysis of Overall Survival. J Clin Oncol 2010,<br />

28(13): 2144-2150.<br />

36. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al, for the RE-<br />

CORD-1 Study Group: Phase 3 trial of everolimus<br />

for metastatic renal cell carcinoma: final results and<br />

analysis of prognostic factors. Cancer 2010, 116(18),<br />

4526-4265.<br />

37. Larkin J, Swanton Ch, and Pickering L. Optimizing<br />

treatment of metastatic renal cell carcinoma by<br />

changing mechanism of action. Expert Rev. Anticancer<br />

Ther 2011, 11(4): 639-649.<br />

38. The NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM<br />

Kidney Cancer V.2.2011© 2011 National Comprehensive<br />

Cancer Network, Inc. All rights reserved.<br />

Accessed March 24, 2011.on line to www.nccn.org.<br />

39. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al: Sequential<br />

sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol<br />

2009, 182:29-34.<br />

40. Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al: Antitumor<br />

activity and biomarker analysis of sunitinib in patients<br />

with bevacizumab-refractory metastatic renal<br />

cell carcinoma. J Clin Oncol 2008, 26:3743-3748.<br />

41. Porta C, Procopio G, Sabbatini R, et al: Retrospective<br />

analysis of the sequential use of sorafenib and sunitinib<br />

in patients with advanced renal cell carcinoma<br />

(RCC). Eur Urol 2009, 8:183 (suppl, abstr 252.).<br />

42. Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A, et al: Sequential<br />

therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma.<br />

Cancer 2009, 115:61-67.<br />

43. Vickers MM, Choueiri TK, Rogers M, et al. Clinical<br />

outcome in metastatic renal cell carcinoma patients<br />

after failure of initial vascular endothelial growth factor-targeted<br />

therapy. Urology 2010, 76(2): 430-434.<br />

44. Tamaskar I, Garcia JA, Elson P, et al. Antitumor effects<br />

of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic<br />

renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic<br />

therapy. J Urol 2008, 179: 81-86.<br />

45. Eichelberg C, Heuer R, Chunn FK, et al. Sequential use<br />

of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib<br />

in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective<br />

outcome analysis. Eur Urol 2008, 54: 1373-1378.<br />

46. Zimmermann K, Schmittel A, Steiner U, et al. Sunitinib<br />

treatment for patients with advanced clear-cell<br />

renal-cell carcinoma after progression on sorafenib.<br />

Oncology 2009, 76(5): 350-354.<br />

47. Patnaik A, Ricart A, Cooper J, et al: A phase I, pharmacokinetic<br />

and pharmacodynamic study of sorafenib<br />

(S), a multi-targeted kinase inhibitor in combination<br />

with temsirolimus (T), an mTOR inhibitor in patients<br />

with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2007,<br />

25:141s, (suppl; abstr 3512.).<br />

48. Sosman J, Flaherty K, Atkins M, et al: Updated results<br />

of phase I trial of sorafenib (S) and bevacizumab (B)<br />

in patients with metastatic renal cell cancer (mRCC).<br />

J Clin Oncol 2008, 26:252s, (suppl; abstract 5011.).<br />

49. Merchan JR, Pitot HC, Qin R, et al: Phase I/II trial of<br />

CCI 779 and bevacizumab in advanced renal cell carcinoma<br />

(RCC): Safety and activity in RTKI refractory<br />

RCC patients. J Clin Oncol 2009, 27:244s, (suppl; abstr<br />

5039).<br />

50. Choueiri TK, Brick AJ, McDermont D, et al. Treatment<br />

and dosing patterns for angiogenesis inhibitor (AIS)<br />

therapies in patients with metastatic renal cell carcinoma<br />

(MRCC). Ann Oncol 2008, 19(Suppl. 8), viii191-<br />

viii192 (abstract 593P).<br />

51. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized<br />

phase II trial of first-line treatment with sorafenib<br />

versus interferon α-2a in patients with metastatic<br />

renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009, 27(8): 1280-<br />

1289.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 295<br />

52. Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R, et al. Phase<br />

II study of sorafenib-refractory metastatic renal cell<br />

cancer. J Clin Oncol 2009, 27: 4469-4474.<br />

53. Garcia JA, Hudson TE, Elson P, et al. Sorafenib in patients<br />

with metastatic renal cell carcinoma refractory<br />

to either sunitinib or bevacizumab. Cancer 2010,<br />

116(23): 5383-5390.<br />

54. Mancuso AP, Donato De Paola E, Catalano E, et al.<br />

Phase II escalation study of sorafenib in patients with<br />

metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who have had<br />

prior treatment with VEGFR-TKI antiangiogenic treatment.<br />

J Clin Oncol 2009, 27(suppl): abstract e16027.<br />

55. Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. Antitumor<br />

activity and biomarker analysis of sunitinib in patients<br />

with bevacizumab-refractory metastatic renal<br />

cell carcinoma. J Clin Oncol 2008, 26(22):3743-3748.<br />

56. Shepard DR, Rini BI, Garcia JA, et al: A multicenter<br />

prospective trial of sorafenib in patients (pts) with<br />

metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC)<br />

refractory to prior sunitinib or bevacizumab. J Clin<br />

Oncol 2008, 26:280s (suppl; abstr 5123.).<br />

57. Chang YS, Adnane J, Trail PA, et al. Sorafenib (BAY<br />

43–9006) inhibits tumor growth and vascularization<br />

and induces tumor apoptosis and hypoxia in RCC xenograft<br />

models. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007,<br />

59(5), 561–574.<br />

58. Patel PH, Chadalavada RS, Chaganti RS, Motzer RJ.<br />

Targeting von Hippel–Lindau pathway in renal cell<br />

carcinoma. Clin.Cancer Res. 2006, 12(24), 7215–7220.<br />

59. Wiederkehr D, Howe CJ, Casciano R, et al. Overall<br />

survival among metastatic renal cell carcinoma<br />

patients corrected for crossover using inverse probability<br />

of censoring weights: analyses from the RE-<br />

CORD-1 Phase 3 trial. Eur. J. Cancer 2009, 432 (Suppl.<br />

7), Abstract P-7131.<br />

60. Jac J, Amato RJ, Giessinger S, Saxena S, Willis JP. A<br />

Phase II study with a daily regimen of the oral mTOR<br />

inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic<br />

renal cell carcinoma which has progressed on<br />

tyrosine kinase inhibition therapy. J. Clin. Oncol. 2008<br />

26(Suppl.), 277s, (Abstract 5113).<br />

61. Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA 3rd, et al. Phase II<br />

trial of bevacizumab and everolimus in patients with<br />

advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2010,<br />

28(13): 2131–2136.<br />

62. Gruenwald V, Seidel C, Fenner M, Heuser M, Ganser<br />

A. Antitumor activity of tyrosine kinase inhibitors<br />

(TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell<br />

carcinoma (mRCC). Presented at: 2010 Genitourinary<br />

Cancers Symposium.San Francisco, CA, USA, 2010, 5–7<br />

March: (Abstract 414).<br />

63. Rini BI, Hutson TE, Elson P, et al. Clinical activity of<br />

sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma.<br />

Presented at: 2010 Genitourinary Cancers Symposium.<br />

San Francisco, CA, USA, 2010, 5–7 March, (Abstract<br />

319).<br />

64. Ravaud A, Digue L, Trufflandier N, Smith D. VEGFR<br />

TKI ‘resistance’ or transient clinical insensitivity to<br />

VEGFR TKI in metastatic renal cell carcinoma. Ann.<br />

Oncol.2010, 21(2): 431–432.<br />

65. Rosenberg JE, Weinberg VK, Claros C, et al. Phase I<br />

study of sorafenib and RAD001 for metastatic clear<br />

cell renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2008, 26(Suppl.):<br />

276s, (Abstract 5109).<br />

66. Patel PH, Senico PL, Curiel RE, Motzer RJ. Phase I<br />

study combining treatment with temsirolimus and<br />

sunitinib malate in patients with advanced renal cell<br />

carcinoma. Clin. Genitourin. Cancer. 2009, 7: 24–27.<br />

67. Feldman DR, Ginsberg MS, Baum M, et al. Phase I<br />

trial of bevacizumab plus sunitinib in patients with<br />

metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2008,<br />

26(Suppl.): 274s, (Abstract 5100).<br />

68. Kroog GS, Feldman DR, Kondagunta GV et al. Phase I<br />

trial of RAD001 (everolimus) plus sunitinib in patients<br />

with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol.,<br />

2009, 27(Suppl.): 243s, (Abstract 5037).<br />

69. Escudier BJ, Negrier S, Gravis G, et al. Can the combination<br />

of temsirolimus and bevacizumab improve the<br />

treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC)<br />

Results of the randomized TORAVA Phase II trial. J.<br />

Clin. Oncol., 2010, 28(Suppl.), 15s: Abstract 4516.<br />

70. ClinicalTrials.gov. NCT00732914. Sequential study to<br />

treat renal cell carcinoma. www.clinicaltrials.gov Accessed<br />

21 June 2010.<br />

71. Dutcher JP, Wilding G, Hudes GR, et al. Sequential axitinib<br />

(AG-013736) therapy of patients (pts) with metastatic<br />

clear cell renal cell cancer (RCC) refractory to<br />

sunitinib and sorafenib, cytokines and sorafenib, or<br />

sorafenib alone. J. Clin.Oncol., 2008, 26(Suppl.): 281s,<br />

(Abstract 5127).<br />

72. ClinicalTrials.gov. NCT00678392. Axitinib (AG 013736)<br />

as second line therapy for metastatic renal cell cancer<br />

www.clinicaltrials.gov Accessed 21 June 2010.<br />

73. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness<br />

of axitinib versus sorafenib in advanced<br />

renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3<br />

trial. Lancet 2011, 378(9807): 1931-1939.

296<br />

Σύγχρονες απόψεις για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού<br />

74. ClinicalTrials.gov. NCT00474786. Temsirolimus versus<br />

sorafenib as secondline therapy in patients with<br />

advanced RCC who have failed first-line sunitinib<br />

www.clinicaltrials.gov Accessed 21 June 2010.<br />

75. ClinicalTrials.gov. NCT00903175. Efficacy and safety<br />

comparison of RAD001 versus sunitinib in the first-line<br />

and second-line treatment of patients with metastatic<br />

renal cell carcinoma (RECORD-3) www.clinicaltrials.<br />

gov Accessed 21 June 2010.<br />

76. Knox JJ, Kay AC, Schiff E et al. First-line everolimus<br />

followed by second-line sunitinib versus the opposite<br />

treatment sequence in patients with metastatic renal<br />

cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol., 2010, 28(Suppl.<br />

15s): 39s, (Abstract TPS232).<br />

77. Australian New Zealand Clinical Trials Registry. AC-<br />

TRN12609000643279. A Phase 2 trial of EVERolimus<br />

alternating with SUNitinib as first line therapy for advanced<br />

renal cell carcinoma www.anzctr.org.au. Accessed<br />

21 June 2010.<br />

78. Furge KA, MacKeigan JP, Teh BT. Kinase targets in<br />

renal-cell carcinomas: reassessing the old and discovering<br />

the new. Lancet Oncol., 2010, 11(6): 571–578.<br />

79. Kell SD. Renal cell carcinoma: treatment options. Br J<br />

Nurs, 2011, 20: (9): 536-539.

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ – ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΗΜΑ.<br />

ΤΕΚΜΗΡΙΩΜΕΝΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ<br />

Νοσηλευτικές παρεμβάσεις στην αντιμετώπιση<br />

του μετεγχειρητικού πόνου<br />

Ε Νικολαΐδου<br />

Νοσηλεύτρια ΠΕ, MSc, Γρ. Υποστρήριξης του Πολίτη και Ποιότητας Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας<br />

Τηλ.: 6972-090081<br />

E-mail: elnikolaidou@yahoo.com<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο οξύς πόνος εμφανίζεται συχνότατα κατά την μετεγχειρητική περίοδο. Οι βλαπτικές επιπτώσεις<br />

του πόνου, ψυχολογικές, φυσιολογικές και κοινωνικο- οικονομικές είναι γνωστές και εύκολα αναγνωρίσιμες. Ο<br />

αποτελεσματικός έλεγχος του μετεγχειρητικού πόνου αποτελεί πλέον αναπόσπαστο μέρος του νοσηλευτικού<br />

έργου. Η αντιμετώπισή του αφενός μεν αποτελεί ανθρωπιστικό καθήκον, αφετέρου δε περιορίζει τη συχνότητα<br />

και τη βαρύτητα των μετεγχειρητικών επιπλοκών, επιταχύνει την ανάρρωση, ελαττώνει τις μέρες νοσηλείας και<br />

μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης χρόνιου πόνου. ΣΤΟΧΟΣ: Ανάδειξη του ρόλου του νοσηλευτή καθώς και τη<br />

σημασία της συνεχιζόμενης εκπαίδευσης του, προκειμένου να αποκτήσει επαρκή εξειδίκευση στην αντιμετώπιση<br />

του πόνου που βιώνουν οι χειρουργικοί ασθενείς. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟ-<br />

ΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ: Η αποτελεσματική αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου προϋποθέτει την σύσταση<br />

πολυδύναμης ομάδας, ενεργό/βασικό μέλος της οποίας αποτελούν νοσηλευτές, τόσο των αναισθησιολογικών<br />

όσο και χειρουργικών τμημάτων. Η εξασφάλιση μετεγχειρητικής αναλγησίας πρέπει να αποτελεί μέγιστο στόχο<br />

για ηθικούς και ανθρωπιστικούς λόγους και πρέπει και να επιδιώκεται και να ενθαρρύνεται. Νοσοκομειακά<br />

Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 297, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: μετεγχειρητικός πόνος, νοσηλευτικές παρεμβάσεις, ρόλος νοσηλευτή

Προσέγγιση του ρόλου των νοσηλευτών στη διαχείριση<br />

των φλεβικών ελκών κάτω άκρων<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Τσαρούχα Κωνσταντίνα<br />

Τηλ.: 6974657269, 2102751314<br />

E-mail: tsarouchak@yahoo.gr<br />

Κ Τσαρούχα 1 , Α Δημητρούλη 2 , Μ Γιαννακίδου 3<br />

1<br />

Νοσηλεύτρια Π.Ε., 2 Νοσηλεύτρια Τ.Ε., Msc, 3 Προϊσταμένη Νοσηλεύτρια<br />

Τμήμα Νευρ/κής – Γναθ/κής – Πλαστικής Χειρουργικής, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Ανακοινώθηκε στο 3ο Πανελλήνιο Συνέδριο Επούλωσης Τραυμάτων και Ελκών<br />

SUMMARY<br />

TSAROUCHA K, DIMITROULI K, GIANNAKIDOU M. Approaching the role of nurses in the management of lower<br />

extremity venous ulcers. INTRODUCTION: Leg ulcers of the lower limb present a significant clinical and social-economic<br />

problem. Their frequency is increasing by age, while peripheral vascular disease is considered to be the primary<br />

cause of their appearance. Venous ulcers represent 70% of all lower extremity ulcers, with high rates of recurrence and<br />

duration of development, granted the fact that 24 – 54% need more than a year to heal. Thereby, leg ulcers constitute<br />

a costly ailment of the advanced countries’ health systems. OBJECTIVE: The present, intends to highlight the necessity<br />

of the existence of specialized nurses in the treatment of lower extremity leg ulcers, with an ultimate goal of more effective<br />

diagnosis, management, care and healing. METHODS: The substantiation of this study, is based on both personal<br />

working experience and on the research of Greek and international bibliography as well as on official nursing network<br />

sites. RESULTS: Nurses should be able to identify venous leg ulcers, by taking a complete patient’s medical history,<br />

and form an appropriate diagnostic plan. This is accomplished by keeping information concerning the evolution in the<br />

therapeutic methods up to date, by the appropriate planning of customized treatment and also by keeping a record of<br />

the interventions as part of a multidisciplinary team. DISCUSSION-CONCLUSION: Reviews have certified that nurses’<br />

specialization, constant education and the use of effective methods in the management of venous leg ulcers, form<br />

indispensable factors of nursing care quality, in a transitional era when all health professionals are committed to prove<br />

the quality of their services. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 298-306, 2012.<br />

Key words: venous ulcers, nursing specialty, compression bandaging, dressings.<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα έλκη των κάτω άκρων αποτελούν ένα μεγάλο ιατρονοσηλευτικό και παράλληλα κοινωνικοοικονομικό<br />

πρόβλημα. Η συχνότητά τους αυξάνεται με την ηλικία, ενώ πρωταρχική αιτία για τη δημιουργία τους<br />

θεωρείται η περιφερική αγγειακή νόσος. Τα φλεβικά έλκη αποτελούν το 70% όλων των ελκών, με υψηλά ποσοστά<br />

υποτροπής και διάρκειας εξέλιξης, δεδομένου ότι το 24-54% κάνουν περισσότερο από ένα χρόνο να επουλωθούν,<br />

αποτελώντας έτσι μια πολυδάπανη νόσο για τα συστήματα υγείας προηγμένων χωρών. ΣΚΟΠΟΣ: Η εργασία<br />

αυτή έχει σκοπό την παρουσίαση της αναγκαιότητας ύπαρξης εξειδικευμένων νοσηλευτών στην αντιμετώπιση<br />

των φλεβικών ελκών κάτω άκρων, με απώτερο στόχο την αποτελεσματικότερη διάγνωση, διαχείριση, φροντίδα<br />

και επούλωσή τους. ΥΛΙΚΟ – ΜΕΘΟΔΟΣ: Η τεκμηρίωση της εργασίας βασίστηκε στην βιβλιογραφική αναζήτηση<br />

τόσο Ελληνικής όσο και διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και συγκεκριμένων διαδικτυακών τόπων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ-<br />

ΤΑ: Οι νοσηλευτές θα πρέπει να είναι σε θέση να διακρίνουν τα φλεβικά έλκη από τις άλλες μορφές ελκών με

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 299<br />

τη λήψη ενός ολοκληρωμένου ατομικού ιστορικού και τη διαμόρφωση κατάλληλου διαγνωστικού πλαισίου. Αυτό<br />

επιτυγχάνεται με συνεχή ενημέρωση σχετικά με τις εξελίξεις στις θεραπευτικές μεθόδους, τον κατάλληλο σχεδιασμό<br />

εξατομικευμένου θεραπευτικού πλαισίου και την καταγραφή των παρεμβάσεων στα πλαίσια μιας θεραπευτικής<br />

ομάδας παρακολούθησης που αποτελείται κι από άλλες ειδικότητες. ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Έρευνες<br />

έχουν επιβεβαιώσει ότι η εξειδίκευση, η συνεχής επιμόρφωση και οι αποτελεσματικές μέθοδοι στην οργάνωση της<br />

διαχείρισης των φλεβικών ελκών αποτελούν απαραίτητα στοιχεία της ποιότητας της παρεχόμενης νοσηλευτικής<br />

φροντίδας, σε μια μεταβατική εποχή όπου όλοι οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αποδείξουν την ποιότητα<br />

των υπηρεσιών τους. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 298-306, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: φλεβικά έλκη, νοσηλευτική εξειδίκευση, συμπιεστική επίδεση, επιθέματα<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Τα έλκη κάτω άκρων αποτελούν μεγάλο ιατρονοσηλευτικό<br />

και παράλληλα κοινωνικοοικονομικό πρόβλημα.<br />

Είναι συνήθως φλεβικής αιτιολογίας, με κυριότερη<br />

αιτία την χρόνια φλεβική ανεπάρκεια. Εμφανίζονται<br />

όταν οι φλέβες των κάτω άκρων αδυνατούν να<br />

επιστρέψουν επαρκή ποσότητα αίματος στην καρδιά<br />

με αποτέλεσμα το αίμα να πηγαίνει από τις εν τω<br />

βάθει φλέβες απευθείας στις επιπολής και το αίμα να<br />

λιμνάζει στα κάτω άκρα. Οφείλεται είτε σε θρόμβους<br />

ή κιρσούς οι οποίοι καταστρέφουν τις βαλβίδες των<br />

φλεβών, είτε σε ανεπαρκή λειτουργία του μυός της γαστροκνημίας.<br />

Τα φλεβικά έλκη εμφανίζονται κάτω από<br />

το γόνατο και συνηθέστερα πάνω από το έσω σφυρό<br />

(Εικόνα 1). Τα κυριότερα χαρακτηριστικά τους είναι<br />

κιρσώδης φλέβες, αίσθημα φαγούρας, πρησμένα κάτω<br />

άκρα τα οποία εμφανίζουν πόνο και ανακουφίζονται<br />

κατά την ανύψωση, ποικιλόχρωμες καφέ και μαύρες<br />

κοιλίδες, ξηρό και κοκκινόχρωμο δέρμα, λέπτυνση του<br />

δέρματος, υπερκεράτωση, θηλωμάτωση (μικρά σκληρά<br />

εξογκώματα), ύπαρξη σχισμών, εξιδρώματος, φλεγμονή<br />

η οποία μπορεί να οδηγήσει σε λεμφοίδημα, λιποδερματοσκλήρυνση<br />

όπου το κάτω άκρο παρουσιάζει<br />

σκλήρυνση. Για την θεραπεία τους απαιτείται τόσο η<br />

περιποίηση του έλκους όσο και η αντιμετώπιση της<br />

υποβόσκουσας φλεβικής νόσου. (1-4)<br />

Εικόνα 1. Φλεβικό έλκος πάνω από το έσω σφυρό<br />

Η συχνότητά των ελκών κάτω άκρων αγγίζει το 1%<br />

περίπου του γενικού πληθυσμού προηγμένων χωρών<br />

και αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Εμφανίζονται<br />

με μεγαλύτερη συχνότητα στις γυναίκες πιθανώς<br />

τόσο λόγω του ότι οι γυναίκες ζουν περισσότερο όσο<br />

και στον αυξημένο κίνδυνο που έχουν να εμφανίσουν<br />

εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση κατά τη διάρκεια της<br />

εγκυμοσύνης. Τα ποσοστά υποτροπής και διάρκειας<br />

είναι υψηλά, ιδιαίτερα για τα φλεβικά έλκη, το 24-54%<br />

των οποίων χρειάζονται περισσότερο από ένα έτος<br />

για να θεραπευθούν. Η φλεβική ανεπάρκεια παρατηρείται<br />

στο 65% των ασθενών με χρόνιο έλκος. Σε περίπου<br />

20% των περιπτώσεων συνυπάρχει και αρτηριακή<br />

εμπλοκή (μεικτό έλκος), παρόλα αυτά τα φλεβικά<br />

έλκη καταλαμβάνουν το 70% - 90% του συνόλου των<br />

ελκών κάτω άκρων. (5,6)<br />

Έρευνες έχουν δείξει πως η αντιμετώπιση των φλεβικών<br />

ελκών είναι μια πολυδάπανη διαδικασία. Υπολογίζεται<br />

ότι το κόστος για την αντιμετώπιση των<br />

ελκών κάτω άκρων στη Μεγάλη Βρετανία έχει εύρος<br />

από 150 – 600 εκατομμύρια λίρες ετησίως. Μεγάλο ποσοστό<br />

του κόστους αυτού σπαταλάται κυρίως στα<br />

επιθέματα και στο χρόνο που αφιερώνουν οι νοσηλευτές,<br />

οι οποίοι αφιερώνουν το 10-50% του χρόνου<br />

τους στη διαχείριση των ελκών αυτών. (7) Θα πρέπει,<br />

επίσης, να ληφθεί υπόψη και το προσωπικό κόστος<br />

του ασθενή συμπεριλαμβανομένου των επιπέδων<br />

πόνου, του αισθήματος ατονίας, των διαταραχών<br />

διάθεσης, της απώλειας αυτονομίας, του κοινωνικού<br />

αποκλεισμού, της έλλειψης αυτοεκτίμησης, του αυξανόμενου<br />

άγχους ακόμη και της κατάθλιψης. (5, 8)<br />

ΣΚΟΠΟΣ<br />

Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι, με βάση<br />

πρόσφατη εμπειρία μας σε νοσηλευτικό ίδρυμα της Μ.<br />

Βρετανίας να παρουσιάσουμε την διαφορετική προσέγγιση<br />

των εκεί νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών<br />

ελκών κάτω άκρων. Μέσα από εκπαίδευση και εξειδί-

300<br />

Προσέγγιση του ρόλου των νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών ελκών κάτω άκρων<br />

κευση οι νοσηλευτές εκεί επιτυγχάνουν: αποτελεσματικότερη<br />

διάγνωση, ανακούφιση των συμπτωμάτων,<br />

θεραπεία και σωστή ενημέρωση των ασθενών ώστε να<br />

αποφεύγεται η υποτροπή, προάγοντας έτσι την ολιστική<br />

αντιμετώπιση του ασθενή και τη βελτίωση της<br />

ποιότητας των παρεχόμενων υπηρεσιών υγείας, μειώνοντας<br />

παράλληλα σημαντικά το κόστος. Οι εξειδικευμένοι<br />

νοσηλευτές, αποτελούν μέλη της διεπιστημονικής<br />

ομάδας που αποτελείται από διάφορες ειδικότητες.<br />

ΥΛΙΚΟ – ΜΕΘΟΔΟΣ<br />

Το υλικό αποτέλεσε η πρόσφατη εμπειρία μας σε<br />

νοσηλευτικό ίδρυμα της Μ. Βρετανίας. Η τεκμηρίωση<br />

της εργασίας βασίστηκε στην βιβλιογραφική αναζήτηση<br />

τόσο Ελληνικής όσο και διεθνούς βιβλιογραφίας<br />

καθώς και συγκεκριμένων διαδικτυακών τόπων.<br />

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ<br />

Η νοσηλευτική διεργασία σε εξειδικευμένη κλινική για<br />

έλκη κάτω άκρων στην Αγγλία ξεκινάει με την συμπλήρωση<br />

ενός έτοιμου εντύπου εκτίμησης (Εικόνα 2). Αυτό<br />

συμπληρώνεται από ειδικά εκπαιδευμένο νοσηλευτικό<br />

προσωπικό, το οποίο περιλαμβάνει τη λήψη ενός πλήρους<br />

ιστορικού του ασθενή και του έλκους και τη διενέργεια<br />

απαραίτητων μετρήσεων, έτσι ώστε να τεθεί η διάγνωση<br />

και κατ’ επέκταση ο σχεδιασμός της διαχείρισης.<br />

Αρχικά γίνεται αναφορά στους προδιαθεσικούς<br />

παράγοντες σχετικά με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης,<br />

κιρσώδεις φλέβες, φλεβίτιδα, παλιότερες χειρουργικές<br />

επεμβάσεις που έχουν γίνει στο πάσχον άκρο ή<br />

άλλων χειρουργικών επεμβάσεων και εγκυμοσύνες.<br />

Παράλληλα και με σκοπό να αποκλείσουμε αρτηριακή<br />

νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη συλλέγονται στοιχεία<br />

για αγγειοχειρουργικές επεμβάσεις, διαλείπουσα χωλότητα,<br />

αρτηριακή υπέρταση, καρδιολογικά νοσήματα<br />

όπως στηθάγχη ή έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ, περιφερικές<br />

αγγειακές νόσους, σακχαρώδη διαβήτη ή άλλους<br />

προδιαθεσικούς παράγοντες όπως λύκος, ελκώδης<br />

κολίτιδα κλπ.<br />

Εικόνα 2. Έντυπο εκτίμησης

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 301<br />

Στη συνέχεια εξετάζεται η ύπαρξη επιβαρυντικών<br />

παραγόντων που μπορεί να σχετίζονται με το έλκος<br />

όπως μειωμένη κινητικότητα, ακίνητη άρθρωση σφυρών,<br />

ιστορικό αναιμίας, καπνίσματος, κατανάλωσης<br />

αλκοόλ, συνηθειών ύπνου (αν δηλαδή ο ασθενής κοιμάται<br />

στο κρεβάτι ή στη καρέκλα) και ελέγχονται οι διατροφικές<br />

συνήθειές του με ειδική κλίμακα εκτίμησης.<br />

Όσον αφορά την παρούσα νόσο εξετάζονται παράγοντες<br />

που αναφέρονται σε κιρσώδεις φλέβες,<br />

υπέρχρωση του δέρματος, φλεγμονώδης φλέβες στην<br />

περιοχή των αστραγάλων, έκζεμα, σκληρύνσεις. Για να<br />

αποκλειστεί η ύπαρξη αρτηριακής εμπλοκής εκτιμάται<br />

η κατάσταση του δέρματος και η ύπαρξη ψηλαφητών<br />

αρτηριακών παλμών στο πόδι. (9-12)<br />

Κάποιες βασικές μετρήσεις είναι επίσης απαραίτητες<br />

για να τεθεί η διάγνωση και να διασφαλιστεί ότι<br />

το έλκος είναι φλεβικό και όχι αρτηριακό ή μεικτό διότι<br />

αυτό θα επηρεάσει το τελικό θεραπευτικό πλάνο. Ο<br />

ασθενής ζυγίζεται και μετράται το ύψος του, λαμβάνεται<br />

η αρτηριακή πίεση και το σάκχαρο τριχοειδικού<br />

αίματος. Μία από τις ουσιαστικότερες μετρήσεις που<br />

διενεργείται από το κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό<br />

και στα δυο κάτω άκρα, για τον αποκλεισμό<br />

ύπαρξης αρτηριακής νόσου, είναι το υπερηχογράφημα<br />

Doppler για την μέτρηση του σφυροβραχιόνιου δείκτη<br />

συστολικής πίεσης (ABPI), ο οποίος αποτελεί την αριθμητική<br />

αναλογία της συστολικής πίεσης των σφυρών<br />

προς τη συστολική πίεση του βραχίονα (Εικόνα 3). Ένα<br />

αποτέλεσμα ίσο ή μεγαλύτερο του 0.9 υποδεικνύει φυσιολογική<br />

αρτηριακή παροχή στο κάτω άκρο. Μια τιμή<br />

όμως, μικρότερη του 0.9 υποδεικνύει πως κάποιου είδους<br />

ισχαιμία εμπλέκεται. Η θεραπεία με υψηλή συμπιεστική<br />

επίδεση δεν θα πρέπει να εφαρμόζεται αν ο<br />

σφυροβραχιόνιος δείκτης είναι κάτω από 0.8. Μια τιμή<br />

μεταξύ 0.8 – 0.5 υποδηλώνει πως υπάρχει αρτηριακή<br />

εμπλοκή και πως θα πρέπει να γίνεται στενή και<br />

προσεκτική παρακολούθηση σε περίπτωση εφαρμογής<br />

συμπιεστική επίδεσης. Μια τιμή μικρότερη ή ίση του 0.5<br />

υποδεικνύει την ύπαρξη ισχαιμικού άλγους ανάπαυσης<br />

και δεν θα πρέπει να εφαρμόζεται καμία συμπιεστική<br />

μέθοδος. Η εξέταση αυτή γίνεται με χρήση σφυγμομανομέτρου<br />

και μηχανήματος υπερήχων χειρός, με<br />

τον ασθενή σε ύπτια ή καθιστική θέση (Εικόνα 4). Θα<br />

πρέπει να επαναλαμβάνεται όταν το έλκος παρουσιάζει<br />

επιδείνωση, δεν έχει θεραπευθεί σε διάστημα<br />

τριών μηνών, υποτροπιάσει, σε περίπτωση ξαφνικής<br />

αύξησης του πόνου ή όταν είτε το χρώμα είτε η θερμοκρασία<br />

του πάσχοντος άκρου αλλάξει. Εάν υπάρχει<br />

υποψία για συνύπαρξη αρτηριακής νόσου αναζητάται<br />

περαιτέρω ιατρική γνωμάτευση και αλλάζει ο σχεδιασμός<br />

της νοσηλευτικής φροντίδας. Μια ακόμη διαγνωστική<br />

μέθοδος που εφαρμόζεται συχνά είναι η χρήση<br />

υπερήχων. (11, 13)<br />

Εικόνα 3. Υπολογισμός σφυροβραχιόνιου δείκτη συστολικής<br />

πίεσης<br />

Εικόνα 4. Τεχνική μέτρησης σφυροβραχιόνιου δείκτη<br />

Η αξιολόγηση του πόνου είναι επίσης ένα σημαντικό<br />

σκέλος της εκτίμησης. Ο ασθενής καλείται να περιγράψει<br />

τον χαρακτήρα του πόνου και τη συχνότητά του, να<br />

τον βαθμολογήσει με βάσει την κλίμακα πόνου 1-10, να<br />

αναφέρει τι τον ανακουφίζει ή τον επιδεινώνει, αν χρησιμοποιεί<br />

αναλγησία και την αποτελεσματικότητά της,<br />

ώστε να διατηρηθεί η υπάρχουσα αγωγή ή να ληφθούν<br />

μέτρα από το γιατρό για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα<br />

της αναλγητικής αγωγής. Οι νοσηλευτές λαμβάνουν<br />

τα απαραίτητα μέτρα για την μείωση του πόνου<br />

του ασθενή. Για παράδειγμα ο πόνος κατά την διάρκεια<br />

των αλλαγών μπορεί να μειωθεί με επαρκή ενυδάτωση<br />

των επιθεμάτων πριν την αφαίρεσή τους. (14, 15)<br />

Σχετικά με το ιστορικό του έλκους γίνεται αναφορά<br />

στην πρώτη μέρα παρουσίας εξέλκωσης στο<br />

παρελθόν, και πόσος χρόνος χρειάστηκε ώστε να<br />

επουλωθεί, και αν το παρόν έλκος είναι υποτροπή<br />

ή πρωτοεμφανιζόμενο και καταγράφεται η διάρκεια<br />

εμφάνισής του. Στη περίπτωση αυτή ερωτήσεις σχετικές<br />

με το πώς εμφανίστηκε το έλκος, τι αλλαγές στο<br />

τρόπο ζωής προέκυψαν από τη στιγμή της εμφάνισής<br />

του, πώς αντιλαμβάνεται ο ίδιος ο ασθενής την κατάστασή<br />

του, παλαιότερες θεραπείες που έχει χρησιμοποιήσει<br />

αλλά και πρόσφατες που αφορούν στα<br />

επιθέματα και στην επίδεση, είναι ουσιώδεις.<br />

Μετρήσεις που αφορούν αποκλειστικά στο έλκος<br />

περιλαμβάνουν καταγραφή της εντόπισής του, του<br />

μεγέθους του (μήκος και πλάτος), της ύπαρξης εξι-

302<br />

Προσέγγιση του ρόλου των νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών ελκών κάτω άκρων<br />

δρώματος ή δυσοσμίας, του σταδίου επούλωσης, της<br />

κατάστασης του γύρω δέρματος, της ύπαρξης φλεγμονής<br />

και της βαρύτητας του αποικισμού, αν ο ασθενής<br />

λαμβάνει αντιβιοτική αγωγή και την αποστολή<br />

καλλιεργειών από το έλκος, αν αυτό κρίνεται απαραίτητο.<br />

Γνωστές αλλεργίες και ευαισθησία του ασθενή<br />

σε φάρμακα και υλικά καλό είναι να αναφέρονται και<br />

σε πολλές περιπτώσεις γίνονται απαραίτητα patchtests,<br />

ιδίως αν διαπιστώνεται η ύπαρξη περιελκωτικού<br />

ερυθήματος και δεδομένου του γεγονότος ότι περίπου<br />

το 70% των ασθενών παρουσιάζουν τουλάχιστον μία<br />

θετική δερματολογική αντίδραση.<br />

Η διαδικασία καλό είναι να πραγματοποιείται από<br />

τον ίδιο νοσηλευτή κάθε φορά, ώστε να είναι πιο αντικειμενικά<br />

τα στοιχεία που συλλέγονται και να χρησιμοποιούνται<br />

τα ίδια οδηγά σημεία. Σ’ αυτό το στάδιο<br />

συνηθίζεται και βοηθά πολύ, τόσο ο σχεδιασμός του<br />

έλκους με μαρκαδόρο σε ειδικά έντυπα (Εικόνα 5), αλλά<br />

και η λήψη φωτογραφιών. (9-12)<br />

Εικόνα 5. Σχεδιασμός των ορίων του έλκους<br />

βοηθούν στο να διατηρείται η υγρασία της περιοχής,<br />

να αναπτύσσεται κοκκιώδης ιστός και να επαναεπιθηλιοποιείται<br />

το τραύμα. Δεν κρίνεται απαραίτητη η<br />

εφαρμογή άσηπτης, αλλά επιβάλλεται η εφαρμογή καθαρής<br />

τεχνικής για να αποφευχθεί η επιμόλυνση του<br />

τραύματος. Η επιλογή των κατάλληλων επιθεμάτων<br />

γίνεται από το εξειδικευμένο νοσηλευτικό προσωπικό<br />

το οποίο πριν την εφαρμογή τους επιβάλλεται να<br />

προβαίνει σε νεαροποίηση του έλκους και απομάκρυνση<br />

των νεκρωμένων ιστών (Εικόνα 6). (9,10)<br />

Εικόνα 6. Νεαροποίηση του έλκους<br />

Η διαχείριση των φλεβικών ελκών περιλαμβάνει 3<br />

διαστάσεις :<br />

• τη χρήση των κατάλληλων προϊόντων για τη<br />

φροντίδα του έλκους<br />

• τη φροντίδα του δέρματος, και<br />

• τη βελτίωση του αποχετευτικού συστήματος<br />

του άκρου<br />

Για τη φροντίδα του έλκους και του γύρω δέρματος<br />

ακολουθούνται συγκεκριμένα πρωτόκολλα. Ο<br />

καθαρισμός του έλκους γίνεται συστηματικά είτε με<br />

χλιαρό νερό βρύσης είτε με φυσιολογικό ορό και θα<br />

πρέπει να στεγνώνεται προσεκτικά. Δεν θα πρέπει<br />

να χρησιμοποιούνται αντισηπτικά παρά μόνο σε περίπτωση<br />

που υπάρχουν εμφανή σημεία φλεγμονής. Τα<br />

επιθέματα που χρησιμοποιούνται στα φλεβικά έλκη<br />

Τα επιθέματα που χρησιμοποιούνται, είναι :<br />

• Αλγηνικά, για τη διαχείριση άφθονου εξιδρώματος<br />

• Αφρώδη, για προστασία του έλκους και απορροφητικότητα<br />

κάτω από την συμπιεστική επίδεση,<br />

διαχείριση του πόνου<br />

• Απλή γάζα, για απορροφητικότητα<br />

• Γάζα ιωδιούχου ποβιδόνης, για ρηχά αποικισμένα<br />

έλκη<br />

• Υδροκολλοειδή, για προαγωγή της κοκκιοποίησης<br />

και διαχείριση του πόνου (όχι όμως όταν<br />

υπάρχει άφθονο εξίδρωμα)<br />

• Υδρογέλης, (επίσης όχι όταν υπάρχει άφθονο<br />

εξίδρωμα)<br />

• Επιθέματα αργύρου ή άλλων με αντιμικροβιακή<br />

δράση, για αντιμετώπιση επιμολυσμένου ή δύσοσμου<br />

έλκους (δεν ενδείκνυται συστηματική χρήση).<br />

Η περιποίηση του περιβάλλοντος δέρματος περιλαμβάνει<br />

την χρήση ήπιων μη αλλεργιογόνων μαλακτικών<br />

όπως γάζες παραφίνης, αλγηνικά, αλοιφές<br />

ψευδαργύρου και μαλακτικά της επιδερμίδας με βάση<br />

την παραφίνη. Τα προϊόντα που χρησιμοποιούνται θα<br />

πρέπει να είναι χωρίς latex. Η χρήση των αντιβιοτι-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 303<br />

κών δεν θα πρέπει να είναι συστηματική παρά μόνο<br />

σε περίπτωση που το έλκος εμφανίσει φλεγμονή, αύξηση<br />

του πόνου, πυώδες εξίδρωμα, ταχεία επιδείνωση<br />

ή ο ασθενής παρουσιάσει πυρετό. (11, 12)<br />

Η βελτίωση του αποχετευτικού συστήματος του<br />

άκρου επιτυγχάνεται με συμπιεστική επίδεση, η οποία<br />

προάγει τη μείωση της πίεσης του αίματος στο επιπολής<br />

φλεβικό σύστημα, την ενίσχυση της φλεβικής<br />

επιστροφής του αίματος στη καρδιά μέσω αύξησης<br />

της ταχύτητας ροής στις εν τω βάθει φλέβες και τη<br />

μείωση του οιδήματος μέσω της μείωσης της διαφοράς<br />

πίεσης μεταξύ των τριχοειδών και των ιστών.<br />

Υπάρχουν τέσσερις κατηγορίες συμπιεστικών επιδέσμων<br />

με βάση την συμπίεση που εφαρμόζουν στην<br />

περιοχή των σφυρών:<br />

• Ελαφράς συμπίεσης (14 – 17 mmHg)<br />

• Μέτριας συμπίεσης (18 – 24 mmHg)<br />

• Υψηλής συμπίεσης (25 – 35 mmHg)<br />

• Πολύ υψηλής συμπίεσης (60 mmHg)<br />

Το απαιτούμενο επίπεδο συμπίεσης για τα φλεβικά<br />

έλκη είναι 40mmHg στην περιοχή των σφυρών και<br />

17mmHg στην περιοχή κάτω από το γόνατο (Εικόνα 7).<br />

Υπάρχουν διάφορα είδη επιδέσμων:<br />

• οι ελαστικοί επίδεσμοι οι οποίοι θα πρέπει να<br />

εφαρμόζονται το πρωί και να αφαιρούνται το<br />

βράδυ,<br />

• οι μικρής ελαστικότητας επίδεσμοι, φοριούνται<br />

μέρα – νύχτα και μπορούμε να τους αφήσουμε<br />

για αρκετές ημέρες, αντενδείκνυται σε ασθενείς<br />

που δεν περπατούν,<br />

• οι συνεκτικοί επίδεσμοι, εφαρμόζουν ελαφρότερη<br />

συμπίεση και μπορούν να παραμείνουν για<br />

δυο ή τρεις μέρες και σε μερικές περιπτώσεις<br />

να επαναχρησιμοποιηθούν,<br />

• οι πολυ-επίπεδοι επίδεσμοι, αλλάζονται μια με<br />

δυο φορές την εβδομάδα.(6,16)<br />

Εικόνα 7. Επίπεδο συμπίεσης<br />

Η αποτελεσματικότερη τεχνική που χρησιμοποιείται<br />

είναι η κλιμακούμενη με πολλά στρώματα υψηλή<br />

συμπίεση (με αρκετό γέμισμα στις οστικές προεξοχές)<br />

ώστε να διατηρείται η συμπίεση για τουλάχιστον μια<br />

εβδομάδα. Η πιο συνηθισμένη πολυ-επίπεδη ελαστική<br />

επίδεση είναι η επίδεση τεσσάρων στρωμάτων (Εικόνα<br />

8), η οποία περιλαμβάνει ορθοπεδικό βαμβάκι, έναν<br />

επίδεσμο κρεπ, έναν ελαστικό επίδεσμο χαμηλής συμπίεσης<br />

και έναν συνεκτικό ελαστικό επίδεσμο υψηλής<br />

συμπίεσης (Εικόνα 9). Αρκετά συχνά εφαρμόζεται και<br />

η τριών στρωμάτων επίδεση η οποία περιλαμβάνει<br />

ορθοπεδικό βαμβάκι, έναν επίδεσμο κρεπ και έναν<br />

υψηλής συμπίεσης επίδεσμο. Οι σωληνοειδής επίδεσμοι<br />

εφαρμόζονται εύκολα, είναι αποτελεσματικότεροι<br />

όταν χρησιμοποιούνται δυο στρώματα επιδέσμων και<br />

αποτελούν μια εναλλακτική επιλογή για τους ασθενείς<br />

που δεν αντέχουν την υψηλή συμπίεση. Τέλος, οι<br />

ελαστικές κάλτσες χρησιμοποιούνται όταν το μέγεθος<br />

του επιθέματος που χρησιμοποιείται είναι μικρό ή<br />

όταν το έλκος έχει θεραπευθεί.<br />

Εικόνα 8. Επίδεση τεσσάρων στρωμάτων<br />

Εικόνα 9. Πολυ-επίπεδοι επίδεσμοι

304<br />

Προσέγγιση του ρόλου των νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών ελκών κάτω άκρων<br />

Για την επιλογή της καταλληλότερης τεχνικής συμπίεσης<br />

θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν ο τρόπος ζωής<br />

του ασθενή (επάγγελμα, κοινωνικοί παράγοντες) και η<br />

ψυχολογική του κατάσταση, τα επίπεδα ανοχής του, η<br />

απαιτούμενη συχνότητα εφαρμογής, το μέγεθος και το<br />

σχήμα του ποδιού. Για παράδειγμα ένα μεγάλο άκρο,<br />

πρησμένο με οίδημα απαιτεί έναν υψηλότερης συμπίεσης<br />

επίδεσμο σε σχέση με ένα λεπτότερο άκρο έτσι<br />

ώστε να επιτευχθεί επαρκής συμπίεση. Θα πρέπει επίσης<br />

οι επίδεσμοι να εφαρμόζονται σπειροειδώς (Εικόνα<br />

10) ή με τη τεχνική «8» (Εικόνα 11) και ν’ ακολουθούνται<br />

οι οδηγίες του κατασκευαστή. Παράλληλα, οι ασθενείς<br />

θα πρέπει να κινητοποιούνται και να ασκούνται ώστε<br />

να βελτιώνεται η λειτουργικότητα της άρθρωσης των<br />

σφυρών και η αντλητική λειτουργία των μυών της γάμπας<br />

αλλά και να ανυψώνουν τα άκρα τους πάνω<br />

από το επίπεδο της καρδιάς για τουλάχιστον δυο ώρες<br />

κατά τη διάρκεια της ημέρας (όχι συνεχόμενα απαραίτητα)<br />

και καθ’ όλη τη διάρκεια της νύχτας (Εικόνα 12).<br />

Η συμπιεστική επίδεση απαιτεί αφενός μεν εκπαίδευση<br />

και εξοικείωση των νοσηλευτών με τους χειρισμούς,<br />

αφετέρου δε μεγάλη επιδεξιότητα. Η λανθασμένη εφαρμογή<br />

μικρότερης ή μεγαλύτερης συμπίεσης στο πάσχον<br />

άκρο θα έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση του έλκους<br />

και την παράταση της θεραπείας του. (16- 20)<br />

Εικόνα 10. Σπειροειδής επίδεση<br />

Εικόνα 11. Τεχνική «8»<br />

Εικόνα 12. Ανύψωση άκρου<br />

Στις περιπτώσεις που το έλκος εμφανίσει σημάδια<br />

κακοήθειας, περιφερικής αρτηριακής νόσου, σακχαρώδη<br />

διαβήτη, ρευματοειδούς αρθρίτιδας/αγγειίτιδας,<br />

άτυπης κατανομής των ελκών, δερματίτιδας ανθεκτικής<br />

στα τοπικά στεροειδή ή έλλειψης θεραπείας του,<br />

θα πρέπει ο ασθενής να παραπέμπεται στον κατάλληλο<br />

επαγγελματία υγείας.<br />

Δεν θα πρέπει να αποκλείεται η επιλογή της νοσηλείας<br />

του ασθενή στο νοσοκομείο όταν αυτό κρίνεται<br />

απαραίτητο. Ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ατόμων που<br />

είναι κλινήρη, που δεν μπορούν να αυτοεξυπηρετηθούν<br />

λόγω συνύπαρξης κι άλλων προβλημάτων υγείας καθώς<br />

και όταν είναι απαραίτητη η εφαρμογή κάποιας<br />

χειρουργικής παρέμβασης ή ακόμη και συνδυαστικής<br />

θεραπευτικής μεθόδου όπως η εφαρμογή ηλεκτρικής<br />

διέγερσης, υπερβαρικού οξυγόνου, θεραπευτικών υπερήχων,<br />

laser, τοπικής αρνητικής πίεσης. (11)<br />

Μέσα στα καθήκοντα των νοσηλευτών περιλαμβάνεται<br />

και η εκπαίδευση των ασθενών με φλεβικά έλκη<br />

κάτω άκρων. Συστάσεις όπως: Χρησιμοποιείτε αποτελεσματική<br />

επίδεση- Κάνετε τακτικά φυσική άσκηση<br />

(περπατάτε όσο το δυνατόν περισσότερο, αποφεύγετε<br />

να στέκεστε όρθιοι για αρκετή ώρα κι όταν συμβαίνει<br />

αυτό να μετακινείστε τακτικά από το ένα πόδι στο<br />

άλλο, σε καθιστή θέση να ασκείτε τους αστραγάλους)-<br />

Φροντίστε το δέρμα στα κάτω άκρα (κόβετε τακτικά<br />

τα νύχια, αποφεύγετε την χρήση πολύ πιεστικών καλτσών<br />

και παπουτσιών) - Ανυψώνετε τα πόδια κατά<br />

την ξεκούραση- Δώστε ιδιαίτερη προσοχή στο βάρος<br />

σας (χάστε βάρος αν πρέπει)- Τρώτε ισορροπημένη<br />

διατροφή - Αποφύγετε τραυματισμούς στα κάτω<br />

άκρα- Αποφύγετε ακραίες θερμοκρασίες (όπως πολύ<br />

ζεστό μπάνιο) ή ξαφνικές εναλλαγές της θερμοκρασίας,<br />

είναι απαραίτητο να δίνονται στον ασθενή από

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 305<br />

την πρώτη επαφή του με το νοσηλευτικό προσωπικό<br />

που διαχειρίζεται το έλκος του.<br />

Για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα των<br />

παρεμβάσεών τους, οι νοσηλευτές πρέπει να κάνουν<br />

επανεκτίμηση του έλκους σε τακτά χρονικά διαστήματα<br />

με τη χρήση αποτυπωμάτων ή φωτογραφιών,<br />

όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, ώστε να παρακολουθούν<br />

την εξέλιξη του. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μέσα<br />

σε 2-3 μήνες ή και νωρίτερα, το έλκος πρέπει να επανεκτιμηθεί<br />

και να αποκλειστεί η παρουσία φλεγμονής ή<br />

ισχαιμίας. Εάν το έλκος έχει θεραπευθεί θα πρέπει να<br />

εκτιμάται μετά από έξι μήνες και η εκτίμηση περιλαμβάνει<br />

φυσική αξιολόγηση, νέα μέτρηση ABPI, αντικατάσταση<br />

των ελαστικών καλτσών και επανεκπαίδευση<br />

του ασθενή. Ο νοσηλευτής θα πρέπει να παροτρύνει<br />

τον ασθενή να φοράει τις ελαστικές του κάλτσες, να<br />

σιγουρευτεί πως έχει κατανοήσει τις οδηγίες που του<br />

έχουν δοθεί καθώς και του πιθανού κινδύνου επανεμφάνισης<br />

του έλκους. Θα πρέπει να ενημερώσει τον<br />

ασθενή πως σε περίπτωση επανεμφάνισης του έλκους<br />

θα πρέπει να ζητηθεί άμεσα βοήθεια έτσι ώστε<br />

να είναι και πιο γρήγορη η θεραπεία. (9, 10)<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-ΣΥΖΗΤΗΣΗ<br />

Η πρόσφατη εμπειρία μας στο εξειδικευμένο νοσηλευτικό<br />

κέντρο της Μ. Βρετανίας, αποτέλεσε κίνητρο<br />

για τη δημιουργία αυτής της εργασίας και μας προβλημάτισε<br />

για το ρόλο που μπορούν και θα έπρεπε να<br />

έχουν οι νοσηλευτές μέσα από την εξειδίκευση.<br />

Οι νοσηλευτές στην Ελλάδα θα πρέπει συνεχώς να<br />

ενημερώνονται και να εκπαιδεύονται ώστε να μπορούν<br />

να διεξάγουν την σωστή διάγνωση αλλά και να<br />

εφαρμόσουν το σωστό θεραπευτικό πλαίσιο. Η συνεχής<br />

εκπαίδευση των νοσηλευτών θα βοηθήσει και<br />

στην σωστή ενημέρωση των ασθενών τόσο για την<br />

θεραπεία όσο και για την αποφυγή της υποτροπής.<br />

Ωστόσο, τα παραπάνω θα πρέπει να προάγονται και<br />

από την σωστή οργάνωση του συστήματος υγείας.<br />

Θα πρέπει να διοργανώνονται προγράμματα συνεχούς<br />

εκπαίδευσης και να δίνονται τα κατάλληλα κίνητρα<br />

για την συμμετοχή των νοσηλευτών σε αυτά<br />

(Εικόνα 13).<br />

Η εξειδίκευση των νοσηλευτών βοηθάει στην μείωση<br />

του κόστους μέσω της επιλογής των καταλληλότερων<br />

θεραπευτικών μεθόδων που θα επιταχύνει την<br />

διαδικασία επούλωσης και θα βοηθήσει στην κοινωνική<br />

επανένταξη του ασθενή, συμβάλλοντας παράλληλα<br />

στην παροχή υψηλής ποιότητας υπηρεσιών υγείας. (9<br />

- 11, 20)<br />

Εικόνα 13. Ο ρόλος της εξειδίκευσης των νοσηλευτών<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. London N, Donelly R. Ulcerated lower limb. BMJ 2000,<br />

320: 1589-1591.<br />

2. Simon A D, Dix F, McCollum N C. Management of<br />

venous leg ulcers. BMJ 2004, 328: 1358-1362.<br />

3. Collins L, Seraj S, Jefferson T. Diagnosis and Treatment<br />

of Venous Ulcers. Am Fam Physician 2010, 81:<br />

989- 996.<br />

4. Morison M, et al. Leg ulcers. In: A colour guide to the<br />

nursing management of chronic wounds, G. Harris,<br />

Harcourt Publishers Limited, London 1999.<br />

5. Dealey C. The management of patients with chronic<br />

wounds. In: The care of wounds: A guide for nurses,<br />

Blackwell Publishing Ltd, London 2005.<br />

6. Mani R, Teot L. Leg ulcers. In: The basic needs to<br />

achieve wound healing, Jaypee Brothers Medical Publishers<br />

Ltd, United Kingdom 2011.<br />

7. Bale S, Jones V. Wound care in the elderly individual<br />

with leg ulceration and malignancy. In: Wound care<br />

nursing: a patient-centered approach, Bailliere Tindall<br />

1996.<br />

8. Morgan A P. Franks J P: Measuring health-related<br />

quality of life in leg ulceration: 10 years on. LUF 2003,<br />

17: 23-26.<br />

9. Royal College of Nursing: The nursing management of<br />

patients with venous leg ulcers. RCN, London, 2006,<br />

Website: www.rcn.org.uk.<br />

10. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN):<br />

Management of chronic venous leg ulcers: a national<br />

clinical guideline. SIGN Publications, Edinburgh, 2010,<br />

Website: www.sign.ac.uk.<br />

11. Registered Nurses Association of Ontario (RNAO):<br />

Assessment and management of venous leg ulcers.<br />

Toronto, 2004, Website: www.rnao.org.

306<br />

Προσέγγιση του ρόλου των νοσηλευτών στη διαχείριση των φλεβικών ελκών κάτω άκρων<br />

12. Northern Ireland National Guidelines (CREST): Guidelines<br />

for the assessment and management of leg<br />

ulceration. Northern Ireland, 1998, Website: www.<br />

crestni.org.uk.<br />

13. Mani R: Diagnosis of patient with leg ulcers. In: Step<br />

by step diagnosis in wound healing, Jaypee Brothers<br />

Medical Publishers Ltd, New Delhi 2007.<br />

14. World union of wound healing societies: Minimizing<br />

pain at wound dressing-related procedures: a consensus<br />

document. Medical Education Partnership, London,<br />

2004, Website: www.wuwhs.org.<br />

15. Flanagan M. Αποτελεσματική διαχείριση του πόνου<br />

των χρόνιων ελκών. Helios 2007, 14:18- 22.<br />

16. World union of wound healing societies: Compression<br />

in venous leg ulcers: a consensus document. Medical<br />

Education Partnership, London, 2008, Website: www.<br />

wuwhs.org.<br />

17. NHS Centre for Reviews and Dissemination, University<br />

of York: Effective Health Care: Compression<br />

therapy for venous leg ulcers. Latimer Trend & Company<br />

Ltd, Great Britain, 1997, Website: www.york.<br />

ac.uk.<br />

18. Abbade Fernandes P L, Lastoria S. Management of patients<br />

with venous leg ulcer. An Bras Dermatol 2006,<br />

81: 509- 521.<br />

19. Terence J R: Treatment. In: The management of leg ulcers,<br />

Oxford University Press, United Kingdom, 1987.<br />

20. Scanlon L, Dowsett C. Clinical governance: the implications<br />

for venous leg ulcer management. LUF 2002,<br />

16:16- 19.

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά<br />

κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

Α Δημητρούλη 1 , Λ Σ Σταυρινού 2 , Μ Λουφαρδάκη 3 , Θ Καλαματιανός 4 ,<br />

Π Γαλάνης 5 , Δ Σακάς 6 , Γ Στράντζαλης 7<br />

1<br />

Νοσηλεύτρια ΤΕ, MSc, 2 Ειδικευμένος Νευροχειρουργός, 6 Καθηγητής, 7 Αναπληρωτής Καθηγητής, Πανεπιστημιακή<br />

Νευροχειρουργική Κλινική Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός», 3 Κοινωνιολόγος, 4 Νευροεπιστήμονας, MSc, PhD, Ελληνικό<br />

Κέντρο Νευροχειρουργικής Έρευνας «Καθηγητής Π. Κόκκαλης», 5 Νοσηλευτής ΠΕ, MSc, PhD, Εργαστήριο<br />

Οργάνωσης και Αξιολόγησης Υπηρεσιών Υγείας, Τμήμα Νοσηλευτικής, Παν/μιο Αθηνών<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Δημητρούλη Αικατερίνη<br />

Τηλ.: 6936-666093<br />

E-mail: katdim72@yahoo.gr<br />

Η παρούσα εργασία έχει ανακοινωθεί στο 24ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νευροχειρουργικής<br />

SUMMARY<br />

DIMITROULI A, STAVRINOU L, LOUFARDAKI M, GALANIS, KALAMATIANOS, SAKAS D, STRANJALIS G. Long term<br />

outcome after severe traumatic brain injury as assessed by a novel outcome scale: a pilot study. INTRODUCTION:<br />

Valid and reliable assessment of long term outcome in traumatic brain injury (TBI) survivors is a prerequisite for the evaluation<br />

of functional disability and appropriateness of healthcare provision and rehabilitation support. OBJECTIVE: To record<br />

the long-term outcome of the patients of the University Neurosurgery Clinic of “Evangelismos Hospital” after severe TBI,<br />

who were assessed with a new outcome measurement tool, in order both its suitability and usability to be evaluated,<br />

when applied by nurses. METHODS: The present study is a retrospective one that was carried out from February to June<br />

2010. The cohort consisted of 96 patients that were hospitalized due to severe TBI at the University Neurosurgery Clinic<br />

of “Evangelismos” Hospital some when between February 1999 and June 2009. The proposed “Athens Disability Scale”<br />

(ADS) - which combines selected elements of commonly used outcome scales - allows, as a pilot research, the quick (5-7<br />

minutes) assessment of TBI outcome on motor, psycho-cognitive and social aspects by evaluating ten elements. The scale<br />

was applied on the cohort by telephone interview. The statistical analysis of the data was accomplished with the SPSS 16.0<br />

for Windows. RESULTS: The study highlighted statistically significant associations between TBI outcome and the following<br />

parameters: patient age, Glasgow Coma Scale score, physiotherapy use and presence of post-traumatic epileptic seizures.<br />

Ability to work or study for TBI survivors was also shown to be associated with the use of physiotherapy, the presence<br />

of posttraumatic epileptic seizures, the level of mobility and with cognitive and psychological status, at a statistically significant<br />

level. CONCLUSION: The present findings indicate that ADS, as a pilot, represents a useful outcome measurement<br />

tool that allows for the rapid assessment of functional disability and quality of life in TBI survivors, in which nurses should<br />

also take part. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 307-321, 2012.<br />

Key words: traumatic brain injury, outcome, disability scale, rehabilitation, functionality, psychosocial, cognitive, mobility,<br />

return to work, physiotherapy<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η έγκυρη και αξιόπιστη εκτίμηση της μακρόχρονης έκβασης των επιζώντων από ΚΕΚ, αποτελεί προϋπόθεση<br />

για την αξιολόγηση της λειτουργικής ανικανότητας, αλλά και της καταλληλότητας των παρεχόμενων

308<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

υπηρεσιών υγείας και της υποστηρικτικής αποκατάστασης. ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή<br />

της μακρόχρονης έκβασης ασθενών που νοσηλεύτηκαν στην Πανεπιστημιακή Νευροχειρουργική Κλινική<br />

του Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» με βαριά ΚΕΚ, οι οποίοι αξιολογήθηκαν με μία νέα κλίμακα εκτίμησης της έκβασης<br />

ώστε παράλληλα να εξεταστεί η χρηστικότητα και η χρησιμότητά της κατά την εφαρμογή της και από νοσηλευτές.<br />

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Πρόκειται για αναδρομική μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε από τον Φεβρουάριο έως<br />

τον Ιούνιο 2010. Τον μελετώμενο πληθυσμό αποτέλεσαν 96 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν στην Πανεπιστημιακή<br />

Νευροχειρουργική Κλινική του Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» από τον Φεβρουάριο του 1999 έως τον Ιούνιο του 2009<br />

λόγω βαριάς ΚΕΚ. Η νέα προτεινόμενη κλίμακα αξιολόγησης της έκβασης «Athens Disability Scale» (ADS) - η οποία<br />

συνδυάζει επιλεγμένα στοιχεία από ευρέως χρησιμοποιούμενες κλίμακες έκβασης – επιτρέπει πιλοτικά την ταχεία<br />

(5-7 λεπτά) εκτίμηση της έκβασης μετά από ΚΕΚ σε κινητικό, ψυχονοητικό και κοινωνικό επίπεδο εξετάζοντας<br />

δέκα σημεία. Το ερωτηματολόγιο εφαρμόστηκε στον μελετώμενο πληθυσμό με τηλεφωνική συνέντευξη. Η ανάλυση<br />

των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το SPSS 16.0 for Windows. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Η παρούσα μελέτη επεσήμανε<br />

στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις ανάμεσα στην έκβαση μετά από ΚΕΚ και σε παραμέτρους όπως η ηλικία<br />

των ασθενών, η Κλίμακα Κώματος Γλασκώβης, η διενέργεια φυσικοθεραπείας και η παρουσία μετατραυματικών<br />

επιληπτικών κρίσεων. Η ικανότητα για εργασία, φάνηκε ότι συσχετίζεται με τη φυσικοθεραπεία, την παρουσία<br />

μετατραυματικών επιληπτικών κρίσεων, το επίπεδο κινητικότητας, καθώς επίσης και με τη νοητική και ψυχολογική<br />

τους κατάσταση, σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο. ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ : Τα αποτελέσματα<br />

της παρούσας πιλοτικής μελέτης υποδεικνύουν ότι η νέα κλίμακα (ADS) αντιπροσωπεύει πιλοτικά ένα απλό και<br />

χρήσιμο εργαλείο μέτρησης της λειτουργικής ανικανότητας και της ποιότητας ζωής των επιζώντων μετά από<br />

μια βαριά ΚΕΚ σε επίπεδο μετανοσοκομειακής παρακολούθησης, στην οποία οφείλουν να συμμετέχουν και οι<br />

νοσηλευτές. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 307-321, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, έκβαση, αποκατάσταση, κλίμακες εκτίμησης έκβασης<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Οι κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις (ΚΕΚ) αντιπροσωπεύουν<br />

ένα βαρύ φορτίο σε επίπεδο ανθρώπινου και<br />

οικονομικού κόστους. Στις Η.Π.Α. η συχνότητα υπολογίζεται<br />

σε 175-200/100.000 τραυματίες/έτος (1), ενώ<br />

ακόμη μεγαλύτερα επίπεδα συχνότητας εντοπίζονται<br />

σε Ευρωπαϊκές χώρες όπως η Γαλλία (281/ 100.000<br />

τραυματίες/έτος) (2) και η Σουηδία (546/100.000 τραυματίες/έτος).<br />

(3) Σύμφωνα με την Εθνική Στατιστική<br />

Υπηρεσία, στην Ελλάδα το «ανθρώπινο κόστος εξαιτίας<br />

οδικών θανάτων» που οφείλονται σε ΚΕΚ ανέρχεται<br />

σε 146/1.000.000/έτος, ποσοστό μεγάλο ιδιαίτερα<br />

όταν συγκρίνεται με το αντίστοιχο 57 για το Ηνωμένο<br />

Βασίλειο ή 53 για τη Σουηδία. Δυστυχώς δεν υπάρχουν<br />

ακριβή δημογραφικά και γεωγραφικά επιδημιολογικά<br />

στοιχεία όσον αφορά στις ΚΕΚ στην Ελλάδα και ως εκ<br />

τούτου το μέγεθος και ο κοινωνικός τους αντίκτυπος<br />

παραμένουν άγνωστα. (4-6)<br />

Η έκβαση μετά από ΚΕΚ έχει σοβαρές κοινωνικές<br />

και οικονομικές επιπτώσεις, για τους ίδιους τους<br />

ασθενείς και για τις οικογένειές τους. Μία ποικιλία<br />

μεθόδων έχουν επινοηθεί ώστε να ταξινομηθεί η έκβαση.<br />

Τέτοιες ταξινομήσεις αποτελούν οδηγά σημεία για<br />

έλεγχο, μελέτη και ανεύρεση μεθόδων ώστε να εκτιμηθεί<br />

η θεραπευτική παρέμβαση. (7)<br />

ΣΚΟΠΟΣ<br />

Σκοπός αυτής της πιλοτικής μελέτης είναι η εφαρμογή<br />

μιας νέας κλίμακας εκτίμησης της έκβασης, η<br />

οποία προτείνεται από την Πανεπιστημιακή Νευροχειρουργική<br />

κλινική του Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» ώστε<br />

να εξεταστεί η μακρόχρονη έκβαση των τραυματιών<br />

που νοσηλεύτηκαν στην κλινική αυτή λόγω βαριάς ΚΕΚ<br />

κατά τη δεκαετία 1999 – 2009.<br />

Στόχος της νέας κλίμακας είναι :<br />

- να συμπληρώνεται γρήγορα και εύκολα (< 10’).<br />

- να εξετάζει την κινητική, κοινωνική και ψυχονοητική<br />

έκβαση.<br />

- να επιτρέπει την εξαγωγή στατιστικών και επιδημιολογικών<br />

δεδομένων.<br />

Συνοψίζοντας δηλαδή, να είναι : χρηστική, ολιστική,<br />

ευαίσθητη και χρήσιμη.<br />

ΥΛΙΚΟ – ΜΕΘΟΔΟΣ<br />

Σύμφωνα με την ηλεκτρονική βάση δεδομένων της<br />

κλινικής μας, 500 άτομα νοσηλεύτηκαν λόγω ΚΕΚ από<br />

το Φεβρουάριο του 1999 έως τον Ιούνιο του 2009. Από<br />

αυτούς 231 είχαν υποστεί βαριά ΚΕΚ (όπως αυτή ορίστηκε<br />

στην εισαγωγή, δηλαδή GCS < 8 / 15 ), με όριο<br />

ηλικίας

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 309<br />

εν ζωή, έχοντας ως προορισμό είτε κέντρα / ιδιωτικές<br />

κλινικές αποκατάστασης, είτε την οικεία τους.<br />

Λόγω των πολλών ετών που μεσολάβησαν μέχρι<br />

τη διενέργεια της συνέντευξης, πολλά από τα άτομα<br />

αυτά είχαν αλλάξει αριθμό τηλεφώνου, με αποτέλεσμα<br />

να καταστεί εφικτή η τηλεφωνική επικοινωνία με<br />

108 από αυτά, ενώ 12 άτομα είχαν αποβιώσει μέσα<br />

σε αυτό το χρονικό διάστημα. Έτσι, το τελικό δείγμα<br />

αποτέλεσαν 96 άτομα.<br />

Εκτιμήθηκε η κατάστασή τους μετά από την πάροδο<br />

1-10 ετών από την έξοδό τους από το νοσοκομείο, όσον<br />

αφορά στην καθημερινή λειτουργικότητά τους, την κινητικότητα,<br />

την ψυχοκοινωνική λειτουργικότητα και την<br />

επαγγελματική τους αποκατάσταση μετά την κάκωση.<br />

Για την αξιολόγησή τους χρησιμοποιήθηκε η νέα<br />

προτεινόμενη κλίμακα εκτίμησης της έκβασης, που<br />

ονομάζεται «Athens Disability Scale» (ADS), η οποία<br />

εφαρμόστηκε με τηλεφωνική συνέντευξη ώστε παράλληλα<br />

να αξιολογηθεί η χρηστικότητα και η χρησιμότητα<br />

της συγκεκριμένης κλίμακας (παράρτημα 1).<br />

Πριν από την αξιολόγηση των ασθενών με τη νέα<br />

κλίμακα, συγκεντρώθηκαν χρήσιμα περιγραφικά στοιχεία,<br />

τόσο από τη βάση δεδομένων της κλινικής όσο<br />

και κατά τη διάρκεια της συνέντευξης, σχετικά με το<br />

μηχανισμό κάκωσης, τη φυσικοθεραπεία, την παρούσα<br />

διαμονή, την ύπαρξη επιληπτικών κρίσεων και τη συνεχιζόμενη<br />

ιατρική παρακολούθησή τους (παράρτημα 2).<br />

Ο σχεδιασμός νέας κλίμακας που προτείνει η κλινική<br />

μας, είναι επιλογή και συνδυασμός των βασικών<br />

στοιχείων διεθνώς αναγνωρισμένων κλιμάκων όπως:<br />

της GOS (Glasgow Outcome Scale), του συστήματος<br />

FIM+FAM (Functional Independence Measure + Functional<br />

Assessment Measure), της DRS (Disability Rating Scale)<br />

και της κλίμακας Barthel (The Barthel Index).<br />

Η νέα κλίμακα που προτείνεται εξετάζει 10 σημεία<br />

: σίτιση, προσωπική υγιεινή, ντύσιμο, ορθοκυστική λειτουργία,<br />

κινητικότητα, μετακίνηση με αυτοκίνητο (όχι<br />

απαραίτητα ως οδηγός), λεκτική κατανόηση, λεκτική<br />

έκφραση, συναισθηματική κατάσταση και ικανότητα<br />

εργασίας ή εκπαίδευσης.<br />

Το σκορ στην κλίμακα αυτή κυμαίνεται από 10 – 30,<br />

όπου :<br />

- Σκορ 10-14 δηλώνει ότι ο ασθενής είναι πλήρως<br />

εξαρτημένος<br />

- Σκορ 15-25 δηλώνει ότι ο ασθενής είναι μετρίως<br />

εξαρτημένος,<br />

- Σκορ 26-30 δηλώνει ότι ο ασθενής είναι ανεξάρτητος.<br />

Κατά τη στατιστική ανάλυση, οι ποσοτικές μεταβλητές<br />

παρουσιάζονται με τη μορφή μέσων τιμών (±<br />

τυπική απόκλιση) και διαμέσων (ενδοτεταρτημοριακό<br />

εύρος), ενώ οι ποιοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται<br />

με τη μορφή απόλυτων και σχετικών συχνοτήτων.<br />

Για την παρουσίαση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν<br />

ιστογράμματα, διαγράμματα πλαισίου και<br />

διαγράμματα σημείων. Ο έλεγχος κανονικότητας για<br />

τις ποσοτικές μεταβλητές πραγματοποιήθηκε με τον<br />

έλεγχο Kolmogorov-Smirnov και την εξέταση των ιστογραμμάτων<br />

και βρέθηκε ότι οι ποσοτικές μεταβλητές<br />

δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή και γι’ αυτό<br />

χρησιμοποιήθηκαν μη παραμετρικές μέθοδοι.<br />

Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ ποιοτικών<br />

μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος x2<br />

(chi-square test). Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης<br />

μεταξύ ποσοτικών και ποιοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε<br />

ο έλεγχος Mann-Whitney. Για τη διερεύνηση<br />

της ύπαρξης σχέσης μεταξύ ποσοτικών μεταβλητών<br />

χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής συσχέτισης Spearman.<br />

Ο έλεγχος της εσωτερικής αξιοπιστίας του ερωτηματολογίου<br />

έγινε με τον υπολογισμό του συντελεστή<br />

Cronbach. O συντελεστής Cronbach βρέθηκε ίσος με 0,9<br />

γεγονός που δηλώνει υψηλή εσωτερική αξιοπιστία του<br />

ερωτηματολογίου.<br />

Σε όλους τους στατιστικούς ελέγχους, τιμές p μικρότερες<br />

από 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.<br />

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ<br />

Στον πίνακα 1 φαίνονται τα δημογραφικά, κλινικά και<br />

άλλα συναφή δεδομένα του μελετώμενου πληθυσμού, οι<br />

απόλυτες και σχετικές τιμές τους, καθώς και η μέση τιμή<br />

και τυπική απόκλιση της ηλικίας των συμμετεχόντων,<br />

της μέσης διάρκειας φυσικοθεραπείας και του χρονικού<br />

διαστήματος μεταξύ της εισαγωγής στο νοσοκομείο και<br />

της συμπλήρωσης του ερωτηματολογίου.<br />

Το συνολικό σκορ λάμβανε τιμές μεταξύ 10 και 30.<br />

Η μέση τιμή του συνολικού σκορ ήταν 24,5 (±6,7). Η διάμεσος<br />

ήταν 27 και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος ήταν<br />

20. Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή ήταν 10 και 30 αντιστοίχως.<br />

Στον πίνακα 2 φαίνονται οι απόλυτες και οι<br />

σχετικές συχνότητες αναφορικά με το συνολικό σκορ.<br />

Θεωρώντας τα πλήρως εξαρτημένα με συνολικό<br />

σκορ 10 έως 14, τα μετρίως εξαρτημένα άτομα με<br />

συνολικό σκορ 15 έως 25 και τα πλήρως ανεξάρτητα<br />

άτομα με σκορ 26 έως 30, προέκυψε ότι το 58,5% (n=56)<br />

ήταν ανεξάρτητα, το 27,1% (n=26) ήταν μετρίως εξαρτημένα<br />

και το 14,6% (n=14) ήταν πλήρως εξαρτημένα.<br />

Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται οι απόλυτες και<br />

σχετικές συχνότητες αναφορικά με τα δέκα σημεία της<br />

κλίμακας.

310<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα<br />

στο συνολικό σκορ και το φύλο (έλεγχος Mann-Whitney,<br />

U=489, p=0,5) ή το μηχανισμό κάκωσης (έλεγχος Mann-<br />

Whitney, U=350, p=0,3). Η σχέση ανάμεσα στην ηλικία<br />

και το συνολικό σκορ ήταν αρνητική (συντελεστής συσχέτισης<br />

Spearman= - 0,13).<br />

Πίνακας 1. Δημογραφικά, κλινικά και άλλα συναφή δεδομένα<br />

του μελετώμενου πληθυσμού, απόλυτες<br />

– σχετικές τιμές, μέση τιμή και τυπική<br />

απόκλιση της ηλικίας των συμμετεχόντων,<br />

της μέσης διάρκειας φυσικοθεραπείας και<br />

του χρονικού διαστήματος μεταξύ της εισαγωγής<br />

στο νοσοκομείο και της συμπλήρωσης<br />

του ερωτηματολογίου.<br />

Ν (%) ή<br />

Δεδομένα πληθυσμού Μέση τιμή και<br />

(±) STD<br />

Φύλο<br />

Άνδρες 83 (8,5)<br />

Γυναίκες 13 (13,5)<br />

Μηχανισμός κάκωσης<br />

Τροχαίο ατύχημα 86 (89,6)<br />

Πτώση 10 (10,4)<br />

Κατάσταση εξόδου<br />

Στάσιμη 28 (29,2)<br />

Βελτίωση 68 (70,8)<br />

Φυσιοθεραπεία<br />

Ναι 79 (82,3)<br />

Όχι 17 (17,7)<br />

Τόπος φυσιοθεραπείας<br />

Ίδρυμα 39 (40,6)<br />

Σπίτι 27 (28,1)<br />

Ίδρυμα και σπίτι 13 (13,5)<br />

Παρούσα διαμονή<br />

Σπίτι 90 (93,8)<br />

Κέντρο αποκατάστασης 3 (3,1)<br />

Κλινική / νοσοκομείο 3 (3,1)<br />

Επιληπτικές κρίσεις<br />

Ναι 25 (26,0)<br />

Όχι 71 (74,0)<br />

Φάρμακα για την επιληψία<br />

Ναι 43 (44,8)<br />

Όχι 53 (55,2)<br />

Συνεχής ιατρική παρακολούθηση<br />

Ναι 49 (51,0)<br />

Όχι 47 (49,0)<br />

Ηλικία (έτη) 29,5 ±10,6<br />

Φυσικοθεραπεία (μήνες) 22 ±28,2<br />

Χρονικό διάστημα 5,6 ±3,5<br />

Σκορ στην κλίμακα Γλασκώβης<br />

3 2 (2,1)<br />

4 14 (14,6)<br />

5 9 (9,4)<br />

6 13 (13,5)<br />

7 33 (34,4)<br />

8 25 (26,0)<br />

Πίνακας 2. Απόλυτες και σχετικές συχνότητες αναφορικά<br />

με το συνολικό σκορ.<br />

Συνολικό σκορ Ν (%)<br />

10 9 (9,4)<br />

11 1 (1,0)<br />

13 2 (2,1)<br />

14 2 (2,1)<br />

15 2 (2,1)<br />

18 1 (1,0)<br />

19 1 (1,0)<br />

20 4 (4,2)<br />

21 3 (3,1)<br />

22 1 (1,0)<br />

23 3 (3,1)<br />

24 5 (5,2)<br />

25 6 (6,3)<br />

26 3 (3,1)<br />

27 7 (7,3)<br />

28 3 (3,1)<br />

29 11 (11,5)<br />

30 32 (33,3)

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 311<br />

Πίνακας 3. Απόλυτες - σχετικές συχνότητες αναφορικά<br />

με τα 10 σημεία της κλίμακας<br />

Κατηγορία N (%)<br />

Σίτιση<br />

Πλήρως εξαρτημένος 11 (11,5)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 8 (8,3)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 77 (80,2)<br />

Προσωπική υγιεινή<br />

Πλήρως εξαρτημένος 17 (17,7)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 18 (18,8)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 61 (63,5)<br />

Ντύσιμο<br />

Πλήρως εξαρτημένος 15 (15,6)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 19 (19,8)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 62 (64,6)<br />

Ορθοκυστική λειτουργία<br />

Πλήρως εξαρτημένος 12 (12,5)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 12 (12,5)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 72 (75,0)<br />

Κινητικότητα<br />

Πλήρως εξαρτημένος 13 (13,5)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 21 (21,9)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 62 (64,6)<br />

Μετακίνηση με αυτοκίνητο<br />

Πλήρως εξαρτημένος 13 (13,5)<br />

Μετρίως εξαρτημένος 14 (14,6)<br />

Πλήρως ανεξάρτητος 69 (71,9)<br />

Λεκτική κατανόηση<br />

Ανίκανος 6 (6,3)<br />

Μετρίως ικανός 15 (15,6)<br />

Ικανός 75 (78,1)<br />

Λεκτική έκφραση<br />

Ανίκανος 9 (9,4)<br />

Μετρίως ικανός 26 (27,1)<br />

Πλήρως ικανός 61 (63,5)<br />

Συναισθηματική κατάσταση<br />

Κακή 20 (20,8)<br />

Μέτρια 33 (34,4)<br />

Καλή 43 (44,8)<br />

Ικανότητα για εργασία-εκπαίδευση<br />

Ανίκανος 39 (40,6)<br />

Μετρίως ικανός 15 (15,6)<br />

Ικανός 42 (43,8)<br />

Η σχέση ανάμεσα στο σκορ στην κλίμακα Γλασκώβης<br />

και το συνολικό σκορ ήταν θετική (συντελεστής συσχέτισης<br />

Spearman=0,4). Η σχέση αυτή ήταν στατιστικά<br />

σημαντική (p

312<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

στην ικανότητα για εργασία και τη λεκτική έκφραση<br />

(έλεγχος x2, x2=44, p

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 313<br />

τιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στο φύλο και την<br />

έκβαση. (19) Αν και σε μία αναδρομική πολυκεντρική<br />

μελέτη των ιδίων, το 2008, στην οποία συμμετείχαν<br />

25 γυναίκες και 45 άνδρες με ίδια κριτήρια ως προς<br />

την ηλικία και τη βαρύτητα της κάκωσης, παρατηρήθηκε<br />

ότι οι γυναίκες επέδειξαν ένα καλύτερο πρώιμο<br />

αποτέλεσμα ως προς την έκβαση. (20) Αντίστοιχα, σε<br />

έρευνα των Kirness CJ et al. to 2004, 124 άνδρες και 33<br />

γυναίκες, (ηλικία 16-89 έτη), εκτιμήθηκαν με την κλίμακα<br />

GOSE (Extended Glasgow Outcome Scale) και την FSE<br />

(Functional Status Examination) για να αποδειχθεί ότι<br />

οι γυναίκες που είχαν ηλικία ≥30 ετών παρουσίαζαν<br />

φτωχότερη έκβαση από τους άνδρες και τις νεότερες<br />

γυναίκες στη μελέτη. (21) Το σίγουρο όμως είναι<br />

ότι όλες οι μελέτες συγκλίνουν στο συμπέρασμα ότι<br />

το φύλο δεν έχει εξεταστεί διεξοδικά ως παράγοντας<br />

που θα επηρέαζε την έκβαση μετά από ΚΕΚ και ότι<br />

απαιτείται περαιτέρω έρευνα ώστε να διευκρινιστούν<br />

οι λόγοι που μπορεί αυτό να συμβαίνει. (19-22)<br />

Και ενώ το φύλο δεν έχει προγνωστική αξία για<br />

την έκβαση ούτε και στην έρευνα των Husson EC et<br />

al.το Μάιο του 2010, η GCS (Glasgow Coma Scale) εισαγωγής<br />

φαίνεται να έχει. Τουλάχιστον αυτό δείχνει<br />

η συστηματική μελέτη 27 ερευνών υψηλής ποιοτικής<br />

αξίας στις οποίες έγινε σύγκριση της GCS εισαγωγής<br />

και της έκβασης (τουλάχιστον 6 μήνες μετά από ΚΕΚ),<br />

η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα GOS σε συνδυασμό<br />

κάποιες φορές και με άλλες κλίμακες εκτίμησης της<br />

έκβασης. (23) Αυτό βρίσκει σύμφωνο και το δικό μας<br />

εύρημα που δείχνει θετική και στατιστικά σημαντική<br />

τη σχέση ανάμεσα στο σκορ στη GCS και το συνολικό<br />

σκορ (p

314<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

από ένα σημείο και μετά η βαριά αναπηρία δεν βελτιώνεται<br />

με φυσικοθεραπεία. Και αυτό απέδειξε και η<br />

σύγχρονη πολυκεντρική μελέτη των William C et al. το<br />

2007, κατά την οποία από τους 102 βετεράνους και<br />

αξιωματικούς του Αμερικανικού στρατού που υποβλήθηκαν<br />

σε άμεση και οργανωμένη αποκατάσταση<br />

μετά από βαριά ΚΕΚ, πάνω από το 1/3 συνέχισε να<br />

έχει νευροκινητικές δυσλειτουργίες (τουλάχιστον μία)<br />

ακόμα και δύο χρόνια μετά. (36)<br />

Η μετατραυματική επιληψία αποτελεί ένα γνωστό<br />

πιθανό επακόλουθο των ΚΕΚ. Υπολογίζεται ότι η επίπτωση<br />

ποικίλλει λόγω των διαφορετικών ορισμών που<br />

χρησιμοποιούνται τόσο για τις ΚΕΚ, όσο και για τη μετατραυματική<br />

επιληψία, (37) καθώς και λόγω των διαφορετικών<br />

χρόνων στους οποίους λαμβάνουν χώρα οι<br />

μελέτες που ασχολούνται με το θέμα. (38) Στην έρευνά<br />

μας, το 26 % των ατόμων που μελετήθηκαν παρουσιάζει<br />

μετατραυματική επιληψία, ποσοστό που μοιάζει<br />

αρκετά υψηλό και επιβεβαιώνει τη στατιστικά σημαντική<br />

σχέση ανάμεσα στο συνολικό σκορ και την ύπαρξη<br />

επιληπτικών κρίσεων (p

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 315<br />

ματοποίηση φυσικοθεραπείας (x2, p

316<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

κινητικά, νοητικά, ψυχολογικά και εν γένει λειτουργικά<br />

προβλήματα που αντιμετωπίζουν τα άτομα μετά από<br />

βαριά ΚΕΚ, τα οποία επηρεάζουν την αυτονομία, την<br />

ποιότητα ζωής και την κοινωνική επανένταξη. Προκύπτει<br />

λοιπόν η ανάγκη παρακολούθησης της πορείας<br />

των ατόμων αυτών, προκειμένου να καταγραφούν οι<br />

υστερήσεις τους αλλά και για να αρχίσει μια προσπάθεια<br />

οργάνωσης ενός συστηματικού προγράμματος<br />

παρακολούθησής τους, με απώτερο στόχο την καλύτερη<br />

και πιο γρήγορη αποκατάστασή και επανένταξη<br />

στο κοινωνικό σύνολο.<br />

Σε ένα σύστημα υγείας που νοσεί, όπως είναι το ελληνικό,<br />

μια τέτοια προσπάθεια είναι ελπιδοφόρα τόσο<br />

σε επιστημονικό όσο και σε ανθρωπιστικό επίπεδο και<br />

η έρευνα θα βοηθήσει στην πραγματοποίησή της. Μελλοντικές<br />

έρευνες λοιπόν θα πρέπει να εστιάσουν στην<br />

συνεχή παρακολούθηση και τον έλεγχο μεγαλύτερου<br />

αριθμού ατόμων μετά από ΚΕΚ, όσον αφορά στη μειωμένη<br />

λειτουργικότητά τους και την επίδραση που έχει<br />

αυτή στην ποιότητα ζωής τους.<br />

Γι’ αυτό είμαστε διατεθειμένοι να ενισχύσουμε την<br />

αξιοπιστία της κλίμακας «ADS» στο μέλλον, επανεξετάζοντας<br />

τον ίδιο πληθυσμό ξανά με αυτήν καθώς<br />

και με μία από τις πιο διαδεδομένες διεθνώς (π.χ. την<br />

FIM) ώστε να συγκρίνουμε τα αποτελέσματα που θα<br />

προκύψουν, να την εφαρμόσουμε σε μεγαλύτερο πληθυσμό,<br />

να τη διαθέσουμε σε άλλες νευροχειρουργικές<br />

κλινικές της χώρας, να τη μεταφράσουμε και να τη<br />

διαθέσουμε σε νευροχειρουργικές κλινικές του εξωτερικού,<br />

φιλοδοξώντας να αποτελέσει στο μέλλον μία<br />

διεθνώς αναγνωρισμένη κλίμακα.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Kraus JF, Mc Arthur DL. Epidemiologic aspects of brain<br />

injury. Neurol Clin 1996, 14:435-450.<br />

2. Tiret L, Hausher E, Thicoipe M, Garros B, Maurette<br />

P, Castel JP. The epidemiology of head trauma in<br />

Aquitine (France) 1986. Community based study of<br />

hospital admission and deaths. Int J Epidemiol 1990,<br />

19:133-140.<br />

3. Anderson EH, Bjorklund R, Emanuelson I, Stalbammar<br />

D. Epidemiology of traumatic brain injury: a population<br />

based study in western Sweden. Acta Neurol<br />

Scand 2003, 107:256-259.<br />

4. Stranjalis G, Sakas D, Marmarou A. Difficulties in implementing<br />

a standardized transfer policy in severe<br />

head injuries in Greece. J Restorative Neurosci Neurorehabil<br />

2000, 6:24.<br />

5. Stranjalis G, Singounas E. Development of neurosurgery<br />

in Greece: past, present and future. J Neurosurg<br />

1998, 88:782-785.<br />

6. Stranjalis G, Bouras T, Korfias S, Andrianakis I, Pitaridis<br />

M, Tsamandouraki K, Alamanos Y, Sakas D, Marmarou<br />

A. Outcome in 1.000 head injury hospital admissions:<br />

The Athens Head Trauma Registry. J Trauma 2008,<br />

65:789-793.<br />

7. Lindsay K, Bone I. Neurology and Neurosurgery Illustrated,<br />

4th edition, Edinburgh 2004, p 212.<br />

8. Wright J. (2000). The Glasgow Outcome Scale. The<br />

Center for Outcome Measurement in Brain Injury.<br />

Available from: http://www.tbims.org/combi/gos/index.html<br />

9. Wright J. (2000). The Functional Assessment Measure.<br />

The Center for Outcome Measurement in Brain Injury.<br />

Available from: http://www.tbims.org/combi/FAM/<br />

index.html<br />

10. Wright J. (2000). The Diasbility Rating Scale. The Center<br />

for Outcome Measurement in Brain Injury. Available<br />

from: http://www.tbims.org/combi/drs/index.html<br />

11. Mahoney F, Barthel D. “functional evaluation: The Barthel<br />

Index”. Maryland Medical Journal, 1965, 14:61-65.<br />

12. Granger CV et al. “Stroke rehabilitation: Analysis of<br />

repeated Barthel index measures”. Archives of Physical<br />

Medicine and Rehabilitation, 1979, 60 (1):14-17.<br />

13. Shah S, Vanclay F, Cooper B. “Improving the sensitivity<br />

of Barthel Index for stroke rehabilitation”. Journal<br />

of Clinical Epidemiology, 1989; 42 (8): 703-9.<br />

14. Sulter G, Steen C, De Keyser J. “Use of the Barthel<br />

Index and modified Rankin scale in acute stroke trials”.<br />

Stroke, 1999, 30 (8):1538-1541.<br />

15. Marquez de la Plata C, Hart T, Hammond F, Frol A,<br />

Hudak A, Harper C, O’Neil-Pirozzi T, Whyte J, Carlile<br />

M, Diaz-Arrastia R. Impact of age on longterm<br />

recovery from traumatic brain injury. Arch Phys Med<br />

Rehabil 2008, 89(5):896-903.<br />

16. Hukkelhoven C, Steyerberg E, Rampen A, Farace E,<br />

Habbema D, Marshal L, Murray G, Maas A. Patient<br />

age and outcome following severe traumatic brain<br />

injury: an analysis of 5.600 patients. J Neurosurg 2003,<br />

99: 666-73.<br />

17. Mosenthal A, Livingston D, Lavery R et al. The effect<br />

of age on functional outcome in mild traumatic<br />

brain injury: 6 month report of a retrospective multicentered<br />

trial. J Trauma 2004, 56:1042-1048.<br />

18. Livingston D, Lavery R, Mosenthal A et al. Recovery at<br />

one year following isolated traumatic brain injury: a<br />

Western Trauma Association prospective multicenter<br />

trial. J Trauma 2005, 59:1298-1304.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 317<br />

19. Slewa-Younan S, Green A, Baguley I, Gurka J, Marosszeky<br />

J. Sex differences in injury severity and outcome<br />

measures after traumatic brain injury. Arch Phys<br />

Med Rehabil 2004, 85(3):376-379.<br />

20. Slewa-Younan S, Baguley I, Heriseanu R, Cameron I,<br />

Pitsiavas V, Mudaliar Y, Nayyar V. Do men and women<br />

differ in their course following traumatic brain injury<br />

A preliminary prospective investigation of early<br />

outcome. Brain Inj. 2008, 22(2): 183-191.<br />

21. Kirkness C, Burr R, Mitchel P Newell D. Is there a<br />

sex difference in the course following traumatic brain<br />

injury Biol Res Nurs 2004, 5(4): 299-310.<br />

22. Moore D, Ashman T, Cantor J, Kriknick R, Spielman L.<br />

Does gender ifluence cognitive outcome after traumatic<br />

brain injury Neuropsychol Rehabil 2010, 20(3):<br />

340-354.<br />

23. Husson E, Ribbers G, Willemse van Son A, Verhagen<br />

A, Starm H. Prognosis of six month functioning after<br />

moderate to severe traumatic brain injury: a systematic<br />

review of prospective cohort studies. J Rehabil<br />

Med 2010, 42(5): 425-436.<br />

24. Balesteri M, Csoznyka M, Chatfield D, Steiner L,<br />

Schmidt E, Smielewski P, Matta B, Pickard J. Predictive<br />

value of Glasgow Coma Scale after brain trauma:<br />

change in trend over the past ten years. J Neurol<br />

Neurosurg Psyciatry 2004, 75: 161-162.<br />

25. Heim C, Schoettker P, Spahn D. [Glasgow Coma<br />

Scale in traumatic brain injury]. Anaesthesist 2004,<br />

53(12):1245-55.<br />

26. Mc Nett M. A review of the predictive ability of<br />

Glasgow Coma Scale scores in head-injured patients.<br />

J Neurosci Nurs 2007, 39(2):68-75.<br />

27. Zafonte R, Hammond F, Mann N, Wood D, Black K,<br />

Millis S. Relationship between Glasgow Coma Scale<br />

and functional outcome. Am J Phys Med Rehabil 1999,<br />

75(5):364-369.<br />

28. Foreman B, Caesar R, Parks J, Madden C, Gentilello L,<br />

Shafi S, Carlile M, Harper C, Diaz-Arrastia R. Usefulness<br />

of the Abbreviated Injury Score and the Injury<br />

Severity Score in comparison to the Glasgow Coma<br />

Scale in the predicting outcome after traumatic brain<br />

injury. Journal of Trauma-Injury-Infection and Critical<br />

Care 2007, 62(4):946-950.<br />

29. Wagner A, Hammond F, Sasser H, Wiercisiewski D,<br />

Norton H. Use of injury severity variables in determining<br />

disability and community integration after<br />

traumatic brain injury. Journal of Trauma-Injury-Infection<br />

and Critical Care 2000, 49(3):411-419.<br />

30. Willer B, Button J, Rempel R. Residential and homebased<br />

postacute rehabilitation of individuals with<br />

traumatic brain injury: a case control study. Arch Phys<br />

Med Rehabil 1999, 80: 399-406.<br />

31. Sander A, Roebuck T, Struchen M, Sherer M, High W<br />

Jr. Long-term maintenance of gains obtained in postacute<br />

rehabilitation by person with traumatic brain<br />

injury. J Head Trauma Rehabil 2001, 16: 356-373.<br />

32. Seale G, Caroselli J, High w Jr, Becker C, Neese L,<br />

Scheibel R. Use of the Community Integration Questionnaire<br />

(CIQ) to characterise changes in functioning<br />

for individuals with traumatic brain injury who participated<br />

in a post-acute rehabilitation programme.<br />

Brain Inj 2002, 16: 955-967.<br />

33. Cicerone K, Mott T, Azulay J, Friel J. Community integration<br />

and satisfaction with functioning after intensive<br />

cognitive rehabilitation for traumatic brain injury.<br />

Arch Phys Med Rehabil 2004, 85: 943-950.<br />

34. High W Jr, Roebuck-Spencer T, Sander A, Struchen M,<br />

Sherer M. Early versus later admission to postacute<br />

rehabilitation: Impact of functional outcome after<br />

traumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil 2006,<br />

87: 334-342.<br />

35. Powell J, Heslin J, Greenwood R. Community based<br />

rehabilitation after severe traumatic brain injury: a<br />

randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psyciatry<br />

2002, 72:193-202.<br />

36. Walker W, Picket T. Motor impairment after severe<br />

traumatic brain injury: a longitudinal multicenter<br />

study. J Rehab Res Dev 2007; 44(7): 975-982.<br />

37. Frey L. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical<br />

review. Epilepsia 2003, 44(10): 11-17.<br />

38. Ferguson P, Smith G, Wannamaker B, Thurman D,<br />

Pickelsimer E, Selassie A. A population-based study<br />

of risk of epilepsy after hospitalization for traumatic<br />

brain injury. Epilepsia 2010, 51(5): 891-8.<br />

39. Annegers J, Hauser W, Coan S, Rocca W. A population-based<br />

study of seizures after traumatic brain<br />

injuries. N Engl J Med 1998; 338: 20-24.<br />

40. D’Ambrosio R, Perucca E. Epilepsy after head injury.<br />

Curr Opin Neurol 2004, 17(6): 731-35.<br />

41. Tempkin N. Risk factors for posttraumatic seizures in<br />

adults. Epilepsia 2003, 44(10): 18-20.<br />

42. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation<br />

of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology<br />

1994, 44 (4): 601-8.<br />

43. Beghi E. Overview of studies to prevent posttraumatic<br />

epilepsy. Epilepsia 2003, 44 (10): 21-6.<br />

44. Schierhout G, Roberts I. Anti-epileptic drugs for preventing<br />

seizures following acute traumatic brain injury.<br />

Cohrane Database Syst Rev 2001, (4): CD000173.<br />

45. Sirven JI, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus

318<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

late antiepileptic drug withdrawal for people with<br />

epilepsy in remission. Cohrane Database Syst Rev<br />

2001, (3): CD001902.<br />

46. Specchio LM, Beghi E. Should antiepileptic drugs be<br />

withdrawn in seizure-free patients. CNS Drugs 2004,<br />

18 (4): 201-12.<br />

47. Walker W, Marwitz J, Kreutzer J, Hart T, Novack T.<br />

Occupational categories and return to work after<br />

traumatic brain injury: A multicenter study. Arch Phys<br />

Med Rehabil 2006, 87: 1576-82.<br />

48. Shames J, Treger I, Ring H, Giaquinto S. Return to<br />

work following traumatic brain injury: trends and<br />

challenges. Disabil Rehabil 2007, 29 (17): 1387-95.<br />

49. Ponsford JL, Olver JH, Curran C, Ng K. Prediction of<br />

employment status 2 years after traumatic brain injury.<br />

Brain Inj 1995, 9: 11-20.<br />

50. Gollaher K, High WM Jr, Sherer M et al. Prediction of<br />

employment outcome one to three years following<br />

traumatic brain injury. Brain Inj 1998, 12: 255-63.<br />

51. Wagner AK, Hammond FM, Sasser HC, Wiercisiewski<br />

D. Return to productive activity after traumatic brain<br />

injury: relationship with measures of disability, handicap<br />

and community integration. Arch Phys Med Rehabil<br />

2002, 83: 107-14.<br />

52. Sherer M, Sander AM, Nick TG, High WM Jr, Malek JF,<br />

Rosenthal M. Early cognitive status and productivity<br />

outcome after traumatic brain injury: findings from<br />

the TBI Model Systems. Arch Phys Med Rehabil 2002,<br />

83: 183-92.<br />

53. Greenspan AI, Wrigley JM, Kresnow M, Branche-<br />

Dorsey CM, Fine PR. Factors influencing failure to return<br />

to work due to traumatic brain injury. Brain Inj<br />

1996, 10: 207-18.<br />

54. Cifu DX, Keyser-Marcus L, Lopez E et al. Accute predictors<br />

of successful return to work one year after<br />

traumatic brain injury: A multicenter analysis. Arch<br />

Phys Med Rehabil 1997, 78: 125-31.<br />

55. Mc Namee S, Walker W, Cifu DX, Wehman PH. Minimising<br />

the effect of TBI-related physical sequelae on<br />

vocational return. Journal of Rehabilitation Research<br />

and Develpoment 2009, 46 (6): 893-908.<br />

56. Hawley CA, Ward AB, Magnay AR, Mychalkiw W.<br />

Return to school after brain injury. Arch Dis Child<br />

2004, 89: 136-42.<br />

Πίνακας 4. Συσχέτιση ικανότητας για εργασία-εκπαίδευση με τη λεκτική έκφραση, τη λεκτική κατανόηση και την<br />

κινητικότητα (απόλυτες και σχετικές τιμές).<br />

ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΕΡΓΑΣΙΑΣ - ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ<br />

ΑΝΙΚΑΝΟΣ ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΚΑΝΟΣ ΑΝΙΚΑΝΟΣ ΣΥΝΟΛΟ<br />

ΛΕΚΤΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ<br />

ΑΝΙΚΑΝΟΣ 9 (100%) 0 (,0%) 0 (,0%) 9 (100%)<br />

ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΚΑΝΟΣ 17 (65,4%) 8 (30,8%) 1 (3,8%) 26 (100%)<br />

ΙΚΑΝΟΣ 13 (21,3%) 7 (11,5%) 41 (67,2%) 61 (100%)<br />

ΣΥΝΟΛΟ 39 (40,6%) 15 (15,6%) 42 (43,8%) 96 (100%)<br />

ΛΕΚΤΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ<br />

ΑΝΙΚΑΝΟΣ 6 (100%) 0 (,0%) 0 (,0%) 6 (100%)<br />

ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΚΑΝΟΣ 9 (60,0%) 6 (40,0%) 0 (,0%) 15 (100%)<br />

ΙΚΑΝΟΣ 24 (21,3%) 9 (11,5%) 42 (67,2%) 75 (100%)<br />

ΣΥΝΟΛΟ 39 (40,6%) 15 (15,6%) 42 (43,8%) 96 (100%)<br />

ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ<br />

ΑΝΙΚΑΝΟΣ 13 (100%) 0 (,0%) 0 (,0%) 13 (100%)<br />

ΜΕΤΡΙΩΣ ΙΚΑΝΟΣ 14 (66,7%) 7 (33,3%) 0 (,0%) 21 (100%)<br />

ΙΚΑΝΟΣ 12 (19,4%) 8 (12,9%) 42 (67,7%) 62 (100%)<br />

ΣΥΝΟΛΟ 39 (40,6%) 15 (15,6%) 42 (43,8%) 96 (100%)<br />

p< 0,001

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 319<br />

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1<br />

ATHENS DISABILITY SCALE<br />

1. ΣΙΤΙΣΗ<br />

α) τρώει από το στόμα μόνος του, έστω κι αν χρειάζεται πολύ χρόνο<br />

β) τρώει από το στόμα με μικρή βοήθεια άλλου ατόμου<br />

γ) δεν τρώει από το στόμα μόνος του (ή έχει ρινογαστρικό σωλήνα / γαστροστομία). Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

2. ΠΡΟΣΩΠΙΚΗ ΥΓΙΕΙΝΗ<br />

α) πλένεται μόνος του, έστω κι αν χρειάζεται πολύ χρόνο<br />

β) πλένεται με μικρή βοήθεια άλλου ατόμου<br />

γ) δεν μπορεί να πλυθεί μόνος του. Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

3. ΝΤΥΣΙΜΟ<br />

α) ντύνεται μόνος του, έστω κι αν χρειάζεται πολύ χρόνο<br />

β) ντύνεται με μικρή βοήθεια άλλου ατόμου<br />

γ) δεν μπορεί να ντυθεί μόνος του. Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

4. ΟΡΘΟΚΥΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΦΙΓΤΗΡΩΝ)<br />

α) έχει έλεγχο των σφιγκτήρων / αυτοεξυπηρετείται στην τουαλέτα<br />

β) έχει απώλειες ούρων / κοπράνων κάποιες φορές. Χρειάζεται μικρή βοήθεια άλλου ατόμου<br />

γ) δεν έχει έλεγχο των σφιγκτήρων (ή έχει ουροκαθετήρα / πάνα). Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

5. ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ<br />

α) κινητοποιείται μόνος του, έστω κι αν έχει δυσκολία στο περπάτημα (σπαστικότητα / πάρεση κ.λ.π.),<br />

ή χρειάζεται πολύ χρόνο<br />

β) κινητοποιείται με μικρή βοήθεια άλλου ατόμου / βοηθητικών συσκευών ή<br />

δεν μπορεί να καλύψει μεγάλες αποστάσεις<br />

γ) δεν κινητοποιείται / χρησιμοποιεί αμαξίδιο. Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

6. ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΜΕ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟ (όχι απαραίτητα σαν οδηγός)<br />

α) μπαίνει και βγαίνει μόνος του από το αυτοκίνητο, έστω κι αν του παίρνει<br />

πολύ χρόνο, χωρίς να κουράζεται από μακρινές αποστάσεις<br />

β) χρειάζεται μικρή βοήθεια άλλου ατόμου, κουράζεται από τις μακρινές αποστάσεις<br />

γ) δεν μετακινείται καθόλου μόνος του (κλινήρης / σε φορείο). Χρειάζεται συνεχή βοήθεια<br />

7. ΛΕΚΤΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ<br />

α) κατανοεί εύκολα απλά και σύνθετα παραγγέλματα τον περισσότερο καιρό<br />

β) συγχυτικός κατά διαστήματα, κατανοεί μόνο απλά παραγγέλματα ή<br />

χρειάζεται συχνά επανάληψη των παραγγελμάτων<br />

γ) ανίκανος να κατανοήσει παραγγέλματα<br />

8. ΛΕΚΤΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ<br />

α) εκφράζεται εύκολα με απλές και σύνθετες έννοιες τον περισσότερο καιρό / τραχειοστομία<br />

β) δυσκολεύεται κατά διαστήματα στην έκφραση (διακοπές φωνής, παραφασία,<br />

πάρεση προσώπου, δυσφασία), εκφράζεται μόνο με απλές έννοιες,<br />

κάποιες φράσεις ή μονολεκτικά / τραχειοστομία<br />

γ) έχει ακατανόητη έκφραση ή είναι ανίκανος να μιλήσει, στενάζει ή μόνο χειρονομεί / τραχειοστομία

320<br />

Μακρόχρονη έκβαση ατόμων μετά από βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση<br />

9. ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ<br />

α) συμμετέχει στην καθημερινότητα με ανάλογη συναισθηματική αντίδραση.<br />

Ελέγχει πλήρως τη συμπεριφορά του<br />

β) παρουσιάζει περιστασιακά άγχος / κατάθλιψη / ταραχή / απογοήτευση,<br />

ελεγχόμενα με φαρμακευτική αγωγή. Δεν έχει επικίνδυνη συμπεριφορά<br />

γ) παρουσιάζει πολύ συχνά ή συνεχώς άγχος / κατάθλιψη / ταραχή / απογοήτευση / επικίνδυνη συμπεριφορά<br />

ή αυτοκτονικό ιδεασμό. ¨Εχει ανάγκη συνεχούς φαρμακευτικής αγωγής και επίβλεψης<br />

10. ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΕΡΓΑΣΙΑΣ-ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ<br />

α) -Έχει επιστρέψει στην προηγούμενη εργασία του. Πλήρης απασχόληση<br />

-Οι μαθητές συνεχίζουν το σχολείο με ικανοποιητική απόδοση<br />

β) -Εργάζεται σε συγκεκριμένες εργασίες, χρησιμοποιεί ειδικές βοηθητικές συσκευές και ειδικά διαμορφωμένο<br />

περιβάλλον / παρουσία βοηθού / ημιαπασχόληση<br />

- Οι μαθητές παρακολουθούν ειδικό σχολείο και εκμάθηση<br />

γ) -Δε μπορεί να εργαστεί. - Οι μαθητές δε μπορούν να παρακολουθήσουν ειδικό σχολείο και εκμάθηση<br />

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 2<br />

ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ<br />

ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ: ................................................................................................................................................................<br />

ΗΛΙΚΙΑ: .............................................<br />

ΤΗΛΕΦΩΝΟ: ...........................................................................................................................................................................<br />

ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ .............................................<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ: .............................................................................................<br />

ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ: ...........................................................................<br />

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΚΑΚΩΣΗΣ:<br />

1. Τροχαίο<br />

2. Πτώση<br />

3. Ξυλοδαρμός<br />

4. Άλλο<br />

GCS ΕΙΣΟΔΟΥ:<br />

ΔΙΑΓΝΩΣΗ: .............................................................................................................................................................................<br />

ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΕΞΟΔΟΥ:<br />

1. Στάσιμη<br />

2. Βελτίωση<br />

ΠΑΡΟΥΣΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ:<br />

1. Εν ζωή<br />

2. Θάνατος<br />

3. Ημερομηνία θανάτου..................................................................................................

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 321<br />

ΦΥΣΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ :<br />

1. Με την έξοδο (< 1 μήνα)<br />

2. Σε δεύτερο χρόνο<br />

α ) Πότε : ...............................................................................................................................................................................<br />

β ) Διάρκεια : ........................................................................................................................................................................<br />

γ ) Τόπος :<br />

- Ίδρυμα<br />

- Σπίτι<br />

ΠΑΡΟΥΣΑ ΔΙΑΜΟΝΗ :<br />

1. Σπίτι<br />

2. Κέντρο Αποκατάστασης<br />

3. Κλινική / Νοσοκομείο<br />

ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ :<br />

1. Ναι<br />

2. Όχι<br />

ΣΧΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ:<br />

- Miorel - Trileptal<br />

- Depakine - Tegretol<br />

- Epanutin - Gardenal<br />

- Keppra - Άλλο<br />

ΣΥΝΕΧΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ:<br />

1. Ναι<br />

2. Όχι

Υγιεινή των χεριών<br />

Εφαρμόζουμε υγιεινή των χεριών και αν όχι γιατί;<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Κολοκοτρώνη 19, Υμηττός, Αθήνα<br />

Τηλ.: 2107623802<br />

E-mail: potnikos@yahoo.gr<br />

Φ Βεϊνή, MSc<br />

Νοσηλεύτρια Επιτήρησης Λοιμώξεων Γ.Ν.Α «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

VEINI F. Do we apply hand hygiene and if not, why Health-care-associated infections (HAI) are major problem<br />

that increases the morbidity and mortality among hospitalized patients. HAI result in prolonged hospital stay, additional<br />

financial burden and high cost for the patients. Horizontal transmission of health-care-associated pathogens mainly occurs<br />

via the contaminated hands of health care workers. The risk of transmission exists every time we are touching a<br />

patient or a contaminated surface of a patient. Hand hygiene has been considered as one of the most important infection<br />

control measures of preventing HAI. It consists of either handwashing with soap and water or use of a waterless,<br />

alcohol-based hand rub. However, the rate of compliance by healthcare workers with the recommended hand hygiene<br />

procedures, remain unacceptably low. Critical points about Hand Hygiene are the proper technique, the proper antiseptic<br />

agent, the proper amount, and of course the right timing. The World Health Organization (WHO) has summarized<br />

as absolute indications for hand hygiene the “5 Moments”: Before touching a patient, before any clean/aseptic procedure,<br />

after body fluid exposure, after touching a patient, after touching patient surroundings. Goal for each health care<br />

provider must be the elimination of the incidence of HAI through the implementation of hand hygiene. Nosokomiaka<br />

Chronika, 74, Supplement Β΄, 322-330, 2012.<br />

Key words: healthcare worker, hand hygiene, compliance<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Οι νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελούν σημαντικό παράγοντα που αυξάνει τη θνητότητα, τις ημέρες νοσηλείας<br />

και το κόστος της νοσηλείας. Η οριζόντια μετάδοση παθογόνων μικροοργανισμών γίνεται κυρίως μέσω των<br />

μολυσμένων χεριών των επαγγελματιών υγείας. Ο κίνδυνος μετάδοσης υπάρχει κάθε φορά που ερχόμαστε σε<br />

επαφή με τον ασθενή ή και το περιβάλλον του. Η υγιεινή των χεριών αποτελεί το πιο σημαντικό μέτρο για την<br />

πρόληψη και τον έλεγχο των λοιμώξεων. Περιλαμβάνει είτε το πλύσιμο των χεριών με νερό και σαπούνι είτε τη<br />

χρήση μη υδατικού αλκοολούχου διαλύματος. Παρ’ όλα αυτά η συμμόρφωση των επαγγελματιών υγείας είναι<br />

διεθνώς αλλά και στη χώρα μας αρκετά χαμηλή. Κρίσιμα σημεία σχετικά με την υγιεινή των χεριών αποτελεί η<br />

σωστή τεχνική, το κατάλληλο αντισηπτικό, η κατάλληλη ποσότητα και κυρίως η κατάλληλη στιγμή. Ο Παγκόσμιος<br />

Οργανισμός Υγείας έχει συνοψίσει ως απόλυτες ενδείξεις για την υγιεινή των χεριών, τις «5 στιγμές» (5 Moments):<br />

πριν από επαφή με τον ασθενή, πριν από άσηπτη ή καθαρή τεχνική, μετά από επαφή με τον ασθενή, μετά από<br />

έκθεση σε βιολογικά υγρά του ασθενή, μετά από επαφή με το περιβάλλον του ασθενή. Στόχος κάθε επαγγελματία<br />

υγείας πρέπει να είναι η μείωση της επίπτωσης των νοσοκομειακών λοιμώξεων και η εφαρμογή της υγιεινής<br />

των χεριών αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για την επίτευξη αυτού του στόχου. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 322-330, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: επαγγελματίας υγείας, υγιεινή των χεριών, συμμόρφωση

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 323<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Οι Νοσοκομειακές Λοιμώξεις αποτελούν σημαντικό<br />

πρόβλημα για την ασφάλεια των ασθενών και η<br />

επιτήρηση και η πρόληψή τους πρέπει να αποτελούν<br />

απόλυτη προτεραιότητα για τα συστήματα υγείας των<br />

ανεπτυγμένων και των αναπτυσσόμενων χωρών.<br />

Η εμφάνιση μίας νοσοκομειακής λοίμωξης παρατείνει<br />

την παραμονή στο νοσοκομείο, αυξάνει την πιθανότητα<br />

ανάπτυξης αντοχής μικροοργανισμών στα<br />

αντιβιοτικά, αυξάνει το νοσοκομειακό κόστος για το<br />

σύστημα υγείας, για τους ασθενείς και τις οικογένειές<br />

τους.<br />

Εκτιμάται ότι περισσότερο από 1.4 εκατομμύρια<br />

ασθενείς παγκοσμίως εμφανίζουν Νοσοκομειακή<br />

Λοίμωξη κάθε στιγμή.(1) Στις ανεπτυγμένες χώρες οι<br />

Νοσοκομειακές Λοιμώξεις αφορούν το 5-15% των νοσηλευόμενων<br />

ασθενών και μπορεί να επηρεάσουν το<br />

9-37% των ασθενών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ ενώ<br />

στις αναπτυσσόμενες χώρες υπάρχει εγγενής δυσκολία<br />

στην αποτίμηση της επίπτωσης των Νοσοκομειακών<br />

Λοιμώξεων.(2)<br />

Η ασφάλεια των ασθενών αποτελεί τη λυδία λίθο<br />

για τα σύγχρονα συστήματα υγείας. Στόχος του ελέγχου<br />

Νοσοκομειακών Λοιμώξεων είναι το ασφαλές περιβάλλον<br />

νοσηλείας για τους ασθενείς και η υγιεινή<br />

των χεριών συμβάλλει στην επίτευξη του στόχου αυτού.<br />

ΥΛΙΚΟ – ΜΕΘΟΔΟΣ<br />

Στην παρούσα ανασκόπηση επιχειρείται η κατανόηση<br />

των παραμέτρων που αφορούν την υγιεινή<br />

των χεριών, η ανάλυση του μοντέλου του Παγκόσμιου<br />

Οργανισμού Υγείας με τη χρήση των «5 Στιγμών» (5<br />

Moments) και η διερεύνηση των αιτιών για τα χαμηλά<br />

ποσοστά συμμόρφωσης στους κανόνες υγιεινής<br />

των χεριών. Για τη συλλογή της βιβλιογραφίας χρησιμοποιήθηκαν<br />

οι λέξεις-κλειδιά «υγιεινή των χεριών»,<br />

«επαγγελματίας υγείας», «νοσοκομειακές λοιμώξεις»,<br />

«συμμόρφωση στην υγιεινή των χεριών» στις βιβλιογραφικές<br />

βάσεις δεδομένων MEDLINE.<br />

Ιστορική αναδρομή<br />

Από τα μέση του 18ου αιώνα μελέτες από τον Ignaz<br />

Semmelweis συσχέτισαν την ανάπτυξη νοσοκομειακών<br />

λοιμώξεων με τη μη τήρηση των κανόνων υγιεινής των<br />

χεριών από το προσωπικό. Το 1847 ο Semmelweis έκανε<br />

μία παρατήρηση στις δύο γυναικολογικές κλινικές<br />

του Νοσοκομείου της Βιέννης: το ποσοστό θνητότητας<br />

γυναικών με επιλόχειο πυρετό στο ένα γυναικολογικό<br />

τμήμα ήταν σαφώς μεγαλύτερο απ’ ό,τι στο άλλο τμήμα<br />

(16% vs 7%). Παρατήρησε ότι οι γιατροί του τμήματος<br />

με την υψηλή θνητότητα πήγαιναν απευθείας από το<br />

δωμάτιο που διενεργούνταν νεκροψίες στις λεχωίδες<br />

ασθενείς, έχοντας πλύνει τα χέρια τους μόνο με νερό<br />

και σαπούνι. Συνέστησε λοιπόν το πλύσιμο των χεριών<br />

να γίνεται με διάλυμα χλωρίου. Ως αποτέλεσμα η<br />

θνητότητα μειώθηκε στο 3% και παρέμεινε για αρκετό<br />

διάστημα χαμηλή. Η χρήση χλωριούχου διαλύματος<br />

για την υγιεινή των χεριών βεβαίως δεν εφαρμόστηκε<br />

καθολικά και διαχρονικά, προφανώς λόγω των ισχυρών<br />

ανεπιθύμητων ενεργειών.<br />

Η κίνηση όμως αυτή του Semmelweis αποτέλεσε<br />

την απαρχή για την κατανόηση της σημασίας εφαρμογής<br />

της υγιεινής των χεριών από τους επαγγελματίες<br />

υγείας.<br />

Φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος<br />

Τα βακτήρια που αποικίζουν το δέρμα μπορούν να<br />

χωριστούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες, την παροδική<br />

(transient flora) και τη μόνιμη (resident flora) χλωρίδα<br />

του δέρματος (3).<br />

Η παροδική χλωρίδα, που αποικίζει τα επιφανειακά<br />

στρώματα του δέρματος, είναι πιο εύκολο να<br />

απομακρυνθεί με την εφαρμογή της υγιεινής των χεριών.<br />

Μικροοργανισμοί που ανήκουν στην παροδική<br />

χλωρίδα του δέρματος είναι συνήθως υπεύθυνοι για<br />

επιδημίες που σχετίζονται με την πλημμελή εφαρμογή<br />

υγιεινής των χεριών. Παράδειγμα μικροοργανισμών<br />

παροδικής χλωρίδας του δέρματος είναι Gram- βακτήρια,<br />

E. coli κ.α.<br />

Η μόνιμη χλωρίδα αποτελείται από μικροοργανισμούς<br />

που επιβιώνουν κάτω από την κεράτινη στιβάδα<br />

του δέρματος, αλλά μπορεί να βρεθούν και στην<br />

επιφάνειά του. Πολύ λίγο συμβάλλουν στην ανάπτυξη<br />

λοίμωξης. Η υγιεινή των χεριών μπορεί να μειώσει το<br />

μικροβιακό φορτίο της μόνιμης χλωρίδας του δέρματος.<br />

Μικροοργανισμοί είναι παρόντες στα χέρια του<br />

προσωπικού τις περισσότερες φορές (μόνιμη χλωρίδα)<br />

ή αποκτώνται κατά τη διάρκεια επαφής με τον ασθενή<br />

(παροδική χλωρίδα). Τα χέρια ενοχοποιούνται για<br />

πρόκληση διασταυρούμενης μετάδοσης παθογόνων<br />

μικροοργανισμών και μπορεί να συντελέσουν στην εμφάνιση<br />

επιδημιών οφειλόμενων σε σταφυλόκοκκο ανθεκτικό<br />

στη μεθικιλλίνη (MRSA), εντερόκοκκο ανθεκτικό

324<br />

Υγιεινή των χεριών. Εφαρμόζουμε υγιεινή των χεριών και αν όχι γιατί;<br />

στη βανκομυκίνη (VRE), πολυανθεκτικούς παθογόνους<br />

μικροοργανισμούς (MDRO’s) κ.ά.<br />

Τι είναι η Υγιεινή των χεριών<br />

Με τον όρο Υγιεινή των χεριών εννοούμε τη διαδικασία<br />

μέσω της οποίας αποσκοπούμε στη μείωση ή<br />

στην αναστολή ανάπτυξης μικροοργανισμών είτε με<br />

την εφαρμογή μη υδατικού αλκοολούχου διαλύματος<br />

είτε με το πλύσιμο των χεριών με απλό ή αντιμικροβιακό<br />

σαπούνι και νερό. (σχήμα 1)<br />

Σχήμα 1. Τρόποι εφαρμογής της Υγιεινής των Χεριών<br />

Τα «5 βήματα» της Υγιεινής των Χεριών δημιουργήθηκαν<br />

από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO 2009)<br />

με σκοπό:<br />

• να προστατεύσουν τους ασθενείς από τη μετάδοση<br />

παθογόνων μικροοργανισμών από τα χέρια των<br />

επαγγελματιών υγείας<br />

• να προστατεύσουν τους ασθενείς από μικροοργανισμούς<br />

(συμπεριλαμβανομένων και των δικών τους)<br />

που μπορεί να εισαχθούν στον οργανισμό τους από<br />

διάφορες παρεμβατικές τεχνικές κατά τη διάρκεια<br />

της νοσηλείας τους<br />

• να προστατεύσουν τους επαγγελματίες υγείας από<br />

τους παθογόνους μικροοργανισμούς των ασθενών<br />

που νοσηλεύουν<br />

Τα «5 βήματα» (5 Moments) απαιτούν την εφαρμογή της<br />

υγιεινής των χεριών: (εικόνα 1)<br />

o πριν από επαφή με τον ασθενή<br />

o πριν από άσηπτη ή καθαρή τεχνική<br />

o μετά από επαφή με τον ασθενή<br />

o μετά από έκθεση σε βιολογικά υγρά του ασθενή<br />

o μετά την επαφή με το περιβάλλον του ασθενή<br />

Εικόνα 1. Τα «5 Βήματα» για την Υγιεινή των χεριών<br />

ΠΗΓΗ: ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 325<br />

Τρόποι μετάδοσης παθογόνων μικροοργανισμών<br />

Οι κύριοι τρόποι μετάδοσης παθογόνων μικροοργανισμών<br />

στο χώρο του νοσοκομείου είναι μέσω επαφής,<br />

μέσω σταγονιδίων ή μέσω αερογενούς μετάδοσης.<br />

Η μετάδοση μέσω επαφής γίνεται:<br />

Άμεσα από τον ασθενή που φέρει παθογόνο μικροοργανισμό<br />

στον επαγγελματία υγείας ή το αντίστροφο<br />

Έμμεσα με τη μετάδοση μικροοργανισμού από άψυχες<br />

μολυσμένες επιφάνειες του περιβάλλοντος του<br />

ασθενή στα χέρια του προσωπικού κι από εκεί στον<br />

άλλο ασθενή, αν δεν μεσολαβήσει υγιεινή των χεριών.<br />

Παράδειγμα μικροοργανισμών που μεταδίδονται<br />

μέσω επαφής είναι τα πολυανθεκτικά στελέχη μικροβίων,<br />

νοροϊοί, Clostridium difficile κ.α.<br />

Μετάδοση παθογόνων μικροοργανισμών<br />

μέσω των χεριών<br />

Η μετάδοση παθογόνων μικροοργανισμών από τον<br />

ένα ασθενή στον άλλον μέσω των χεριών του προσωπικού<br />

προϋποθέτει πέντε διαδοχικά βήματα.<br />

1. Ο μικροοργανισμός να είναι παρών στο δέρμα<br />

του ασθενή ή να έχει μεταδοθεί σε άψυχη επιφάνεια<br />

στο περιβάλλον του ασθενή.<br />

2. Ο μικροοργανισμός να μπορεί να μεταφερθεί<br />

μέσω των χεριών του προσωπικού (εικόνα 2).<br />

3. Ο μικροοργανισμός να έχει την ικανότητα να επιβιώνει<br />

για κάποια λεπτά στα χέρια του προσωπικού.<br />

4. Ο επαγγελματίας υγείας να έχει εφαρμόσει<br />

πλημμελώς ή να έχει παραλείψει να εφαρμόσει την<br />

ενδεδειγμένη υγιεινή των χεριών.<br />

5. Τα μολυσμένα χέρια του επαγγελματία υγείας<br />

να έρθουν σε άμεση επαφή με κάποιον άλλο ασθενή<br />

(εικόνα 3).<br />

Εικόνα 2. Η επαφή με τον ασθενή Α αποικίζει τον επαγγελματία<br />

υγείας με παθογόνους μικροοργανισμούς<br />

που φέρει ο ασθενής ΠΗΓΗ: WHO<br />

Εικόνα 3. Διαδοχική επαφή με τον ασθενή Β, χωρίς να<br />

μεσολαβήσει υγιεινή των χεριών, αποικίζει<br />

και τον ασθενή Β ΠΗΓΗ: WHO<br />

Πολλές επιστημονικές έρευνες έχουν κατά καιρούς<br />

καταδείξει την επιβίωση των παθογόνων μικροοργανισμών<br />

στο άψυχο περιβάλλον. Κάτω από ειδικές<br />

συνθήκες οι σπόροι του C. difficile, ο VRE, ο MRSA και<br />

άλλα παθογόνα βακτήρια μπορούν να επιβιώσουν<br />

για μία εβδομάδα ή και περισσότερο πάνω σε στεγνές<br />

επιφάνειες (4).<br />

Πρωταρχικός όμως παράγοντας που συντελεί στη<br />

μετάδοση μικροοργανισμών παραμένει η πλημμελής<br />

εφαρμογή της υγιεινής των χεριών.<br />

Ο σωστός χρόνος εφαρμογής της Υγιεινή<br />

των Χεριών<br />

Τα χέρια μολύνονται με παθογόνους μικροοργανισμούς<br />

μέσω της επαφής με τον ασθενή ή με το<br />

μολυσμένο περιβάλλον του ασθενή. Διασταυρούμενη<br />

μετάδοση μπορεί να συμβεί ανάμεσα στον επαγγελματία<br />

υγείας και τον ασθενή, ανάμεσα στον ασθενή<br />

ή τον επαγγελματία υγείας και το περιβάλλον, ή από<br />

ένα ανατομικό σημείο του ασθενή σε άλλο ανατομικό<br />

σημείο. Εφαρμόζοντας υγιεινή των χεριών πριν από<br />

κάθε επεισόδιο επαφής με τον ασθενή (είτε μεταξύ<br />

διαφορετικών ασθενών είτε μεταξύ διαφορετικών<br />

δραστηριοτήτων στον ίδιο ασθενή) και μετά από κάθε<br />

δραστηριότητα με τον ασθενή (ανεξαρτήτως της χρήσης<br />

γαντιών) μπορούμε να μειώσουμε τον κίνδυνο<br />

από διασταυρούμενη μετάδοση παθογόνων μικροοργανισμών<br />

(5).<br />

Βήμα 1: Πριν την επαφή με τον ασθενή<br />

Για να προστατεύσουμε τον ασθενή από τα δυνητικά<br />

παθογόνα των χεριών του επαγγελματιών υγείας<br />

Παράδειγμα: Αγγίζοντας τον ασθενή (βοηθώντας<br />

τον να ανασηκωθεί ή να ντυθεί), πριν από κάθε μη παρεμβατική<br />

τεχνική στον ασθενή (χορήγηση Ο2, λήψη ζωτι-

326<br />

Υγιεινή των χεριών. Εφαρμόζουμε υγιεινή των χεριών και αν όχι γιατί;<br />

κών σημείων, λήψη ΗΚΓ), πριν από την προετοιμασία και<br />

χορήγηση φαρμάκων (per os φαρμάκων, νεφελοποίηση).<br />

Βήμα 2: Πριν από κάθε άσηπτη ή καθαρή τεχνική<br />

Για να προστατεύσουμε τον ασθενή από μικροοργανισμούς<br />

(συμπεριλαμβανομένων και των δικών του) που<br />

μπορεί να γίνουν παθογόνοι αν εισέλθουν στη κυκλοφορία<br />

του κατά τη διάρκεια μιας παρεμβατικής τεχνικής<br />

Παράδειγμα: Τοποθέτηση περιφερικής ή κεντρικής<br />

γραμμής, λήψη τριχοειδικού σακχάρου αίματος, λήψη<br />

αερίων αίματος, χορήγηση IV νοσηλείας, προετοιμασία<br />

και χορήγηση παρεντερικής διατροφής, αλλαγή τραύματος,<br />

τοποθέτηση ρινογαστρικού σωλήνα, αναρρόφηση<br />

εκκρίσεων κ.ά<br />

Βήμα 3: Μετά από έκθεση σε σωματικά υγρά του<br />

ασθενή<br />

Για να προστατεύσουμε τον εαυτό μας και το περιβάλλον<br />

μας από τους παθογόνους μικροοργανισμούς<br />

του ασθενή<br />

Παράδειγμα: Μετά από οποιαδήποτε επαφή με βιολογικά<br />

υγρά του ασθενή (αίμα, έμετος, ούρα, κόπρανα)<br />

σε κάθε αλλαγή τραύματος, κένωση ουροσυλλέκτη, λήψη<br />

αίματος ή αερίων αίματος, χορήγηση νοσηλείας κ.ά.<br />

Βήμα 4: Μετά την επαφή με τον ασθενή<br />

Για να προστατεύσουμε τον εαυτό μας και το περιβάλλον<br />

μας από τους παθογόνους μικροοργανισμούς<br />

του ασθενή<br />

Παράδειγμα: Λήψη ζωτικών σημείων, χορήγηση<br />

οξυγονοθεραπείας κ.ά.<br />

Βήμα 5: Μετά την επαφή με το άψυχο περιβάλλον<br />

του ασθενή<br />

Για να προστατεύσουμε τον εαυτό μας και το περιβάλλον<br />

μας από τους παθογόνους μικροοργανισμούς<br />

του ασθενή<br />

Παράδειγμα: ανασήκωμα του ερεισίνωτου του<br />

κρεβατιού, μετακίνηση του κομοδίνου του κρεβατιού,<br />

αλλαγή της ροής σε αντλία έγχυσης φαρμάκων, διακοπή<br />

του alarm του μόνιτορ κ.ά.<br />

Τo σωστό προϊόν για την Υγιεινή των<br />

Χεριών<br />

Πλήθος ερευνητικών εργασιών και διεθνών πρωτοκόλλων<br />

(WHO Guidelines on Hand Hygiene in Health care<br />

2009; Canada Standards and Guideline Core Committee<br />

2008; Best Practices for Hand Hygiene in all health care<br />

settings PIDAC 2008) συμφωνούν ότι η υγιεινή των χεριών<br />

με τη χρήση μη υδατικών αλκοολούχων σκευασμάτων<br />

είναι πιο αποτελεσματική έναντι των παθογόνων<br />

συγκριτικά με τη χρήση απλού ή αντιμικροβιακού σαπουνιού<br />

και νερού. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα είναι<br />

ότι ο επαγγελματίας υγείας μπορεί να έχει εύκολη πρόσβαση<br />

σε αλκοολούχα διαλύματα (Πίνακας 1).<br />

Πίνακας 1. Σύγκριση μεταξύ της χρήσης σαπουνιού<br />

και νερού και της χρήσης μη υδατικών αλκοολούχων<br />

σκευασμάτων.<br />

Xαρακτηριστικό<br />

Πλύσιμο<br />

με νερό<br />

και σαπούνι<br />

Αλκοολούχο<br />

σκεύασμα<br />

Απομάκρυνση της παροδικής<br />

χλωρίδας 90% 99,999%<br />

Χρόνος που απαιτείται 40-60 sec 20-30 sec<br />

Κίνδυνος για επιμόλυνση<br />

από το σαπούνι Ναι Όχι<br />

Περιορισμένη<br />

(νιπτήρες)<br />

Απεριόριστη<br />

Προσβασιμότητα<br />

Επιπλέον ανάγκη σε υλικό<br />

(χειροπετσέτες) Ναι Όχι<br />

Συντήρηση εξοπλισμού Ναι Όχι<br />

Συνολικά τα μη υδατικά αλκοολούχα διαλύματα έχουν:<br />

• Εξαιρετική αντιμικροβιακή δράση έναντι Gram +<br />

και Gram – βακτηρίων, έναντι του μυκοβακτηριδίου<br />

tuberculosis και πολλών μυκήτων.<br />

• Πολύ καλή αντιμικροβιακή δράση έναντι ιών<br />

(π.χ. Ηπατίτιδας Β, C)<br />

• Μικρότερη ή κυμαινόμενη δράση έναντι νοροϊών<br />

• Καθόλου δραστικότητα έναντι των σπόρων<br />

βακτηρίων όπως το C. difficile.<br />

Παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα<br />

του μέτρου είναι, εκτός από τα ειδικά συστατικά<br />

του διαλύματος, η διάρκεια επαφής με το προϊόν, η<br />

ποσότητα του προϊόντος που χρησιμοποιείται και η<br />

σωστή τεχνική.<br />

Τα αντιμικροβιακά σαπούνια δεν είναι απαραίτητο<br />

να χρησιμοποιούνται στην καθημερινή πρακτική. Το<br />

απλό σαπούνι δρα μέσω της μηχανικής απομάκρυνσης<br />

των μικροοργανισμών, δεν έχει αντιμικροβιακές<br />

ιδιότητες, είναι όμως αποτελεσματικό για το πλύσιμο<br />

των χεριών που είναι εμφανώς λερωμένα.<br />

Όταν υπάρχει υποψία για αποικισμό ή λοίμωξη<br />

ασθενούς με C.difficile τα αλκοολούχα διαλύματα από<br />

μόνα τους δεν είναι αποτελεσματικά. Είναι δραστικά<br />

για την απομάκρυνση των βλαστικών μορφών του<br />

κλωστηριδίου αλλά όχι για την απομάκρυνση των<br />

σπόρων που αυτές παράγουν. Άρα σε περίπτωση<br />

που υπάρχει υποψία ή επιβεβαιωμένο περιστατικό<br />

ασθενούς με C.difficile επιβάλλεται το πλύσιμο των<br />

χεριών με νερό και σαπούνι και όχι η χρήση μη υδατικού<br />

αλκοολούχου διαλύματος.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 327<br />

Ο σωστός τρόπος εφαρμογής Υγιεινής<br />

των Χεριών<br />

Η αποτελεσματικότητα στην εφαρμογή της Υγιεινής<br />

των χεριών στηρίζεται τόσο στην επιλογή του κατάλληλου<br />

αντισηπτικού όσο και στην εφαρμογή της κατάλληλης<br />

τεχνικής. Ακατάλληλη τεχνική μπορεί να είναι<br />

ο κύριος λόγος αποτυχίας της Υγιεινής των Χεριών ως<br />

μέτρου πρόληψης των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων.<br />

Η διάρκεια του πλυσίματος των χεριών με νερό και<br />

σαπούνι είναι 40-60 sec και απαιτεί τρεχούμενο νερό,<br />

σαπούνι, χειροπετσέτες. Σημαντικό σημείο είναι να έρχονται<br />

σε επαφή όλες οι επιφάνειες των χειρών με το<br />

νερό και το σαπούνι, να στεγνώνουν καλά τα χέρια, με<br />

έμφαση στα μεσοδακτύλια διαστήματα και να χρησιμοποιείται<br />

χειροπετσέτα για το κλείσιμο της βρύσης, προκειμένου<br />

να μη μολυνθεί ξανά το καθαρό χέρι. Τέλος δεν<br />

πρέπει να χρησιμοποιείται πολύ ζεστό νερό προκειμένου<br />

να μην έχουμε καταστροφή του δέρματος. (εικόνα 4)<br />

Για την εφαρμογή μη υδατικού αλκοολούχου διαλύματος<br />

δεν χρειάζονται περισσότερο από 20-30 sec.<br />

Η ποσότητα που χρειάζεται για την αποτελεσματική<br />

εφαρμογή της υγιεινής των χεριών είναι τουλάχιστον<br />

ένα πάτημα της αντλίας ή τόση ποσότητα αντισηπτικού<br />

ώστε να καλύπτονται όλες οι επιφάνειες του χεριού.<br />

(εικόνα 5).<br />

Όμως μελέτες παρατήρησης κατέδειξαν ότι η μέση<br />

διάρκεια εφαρμογής του μέτρου από τους επαγγελματίες<br />

υγείας κυμαίνεται από 6.5 έως 30 sec. (6) Παράλληλα,<br />

ότι είναι πλημμελής και ο τρόπος εφαρμογής της<br />

Υγιεινής με αποτέλεσμα να μην καλύπτεται επαρκώς<br />

όλη η επιφάνεια των χεριών και άρα να μην έχουμε<br />

σωστή εφαρμογή του μέτρου.<br />

Η μέση συχνότητα εφαρμογής της υγιεινής των<br />

χεριών εξαρτάται, μεταξύ άλλων, και από το χώρο<br />

εργασίας του επαγγελματία υγείας. Για παράδειγμα<br />

επαγγελματίας υγείας που εργάζεται σε ΜΕΘ έχει αυξημένο<br />

φόρτο εργασίας και περίπου 30 ευκαιρίες για<br />

εφαρμογή υγιεινής των χεριών ανά ώρα. Όσο αυξάνεται<br />

ο φόρτος εργασίας τόσο μειώνεται η συμμόρφωση<br />

στην υγιεινή των χειρών. (7)<br />

Εικόνα 4. Τεχνική πλυσίματος των χεριών με νερό και σαπούνι ΠΗΓΗ: ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ

328<br />

Υγιεινή των χεριών. Εφαρμόζουμε υγιεινή των χεριών και αν όχι γιατί;<br />

Εικόνα 5. Τεχνική εφαρμογής αλκοολούχου αντισηπτικού ΠΗΓΗ: ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ<br />

Χειρουργική αντισηψία<br />

Για να αποφευχθεί η ανάπτυξη λοίμωξης χειρουργικού<br />

τραύματος απαραίτητη μεταξύ άλλων είναι η<br />

κατάλληλη εφαρμογή υγιεινής των χεριών. Για πολλές<br />

δεκαετίες θεωρούνταν απαραίτητη η χειρουργική<br />

αντισηψία διάρκειας 10 λεπτών, ενώ σήμερα ο χρόνος<br />

αυτός έχει μειωθεί κατά πολύ. Τρία με πέντε λεπτά είναι<br />

αρκετά προκειμένου να είμαστε ασφαλείς για χειρουργική<br />

επέμβαση, ακολουθώντας οπωσδήποτε την<br />

κατάλληλη τεχνική (2). Με τη χειρουργική αντισηψία<br />

επιδιώκουμε την εξαφάνιση της παροδικής χλωρίδας<br />

και τη μείωση της μόνιμης χλωρίδας με την αναστολή<br />

ανάπτυξης μικροβίων μέσα από τα αποστειρωμένα<br />

γάντια.<br />

Τα χέρια πρέπει να πλένονται με νερό και αντιμικροβιακό<br />

σαπούνι στην αρχή και στο τέλος της ημέρας,<br />

ενώ ανάμεσα στις χειρουργικές επεμβάσεις, και<br />

εφόσον τα χέρια δεν είναι εμφανώς λερωμένα, μπορεί<br />

να εφαρμοστεί υγιεινή των χεριών με μη υδατικό αλκοολούχο<br />

σκεύασμα, με έμφαση στην κατάλληλη τεχνική

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 329<br />

και με την κατάλληλη ποσότητα αντισηπτικού παράγοντα.<br />

Αντίθετα, αν υπάρχει διάτρηση των γαντιών και<br />

άρα επαφή με βιολογικά υγρά του ασθενή ή υπόλειμμα<br />

ταλκ πάνω στα χέρια του επαγγελματία υγείας, τα<br />

χέρια πρέπει να πλυθούν με σαπούνι και νερό μετά<br />

την αφαίρεση των αποστειρωμένων γαντιών.<br />

Παράγοντες που επηρεάζουν τη συμμόρφωση<br />

στην υγιεινή των χεριών<br />

Παρά τις εκτενείς οδηγίες από έγκυρους διεθνείς<br />

οργανισμούς, παρά τις αποδείξεις από μελέτες παρατήρησης<br />

για την αποτελεσματικότητα της Υγιεινής<br />

των χεριών στην πρόληψη μετάδοσης νοσοκομειακών<br />

παθογόνων μικροοργανισμών, η συμμόρφωση των<br />

επαγγελματιών υγείας παραμένει αρκετά χαμηλή. Κυμαίνεται<br />

από 5% έως 89% με μέσο όρο το 38.7%. (2) Προηγμένα<br />

συστήματα υγείας, σε ανεπτυγμένες χώρες, με<br />

αρκετούς ανθρώπινους και οικονομικούς πόρους έχουν<br />

υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης. Αντίθετα σε αναπτυσσόμενες<br />

χώρες, σε χώρες που δεν έχουν εφαρμοστεί<br />

συστηματικές παρεμβάσεις ή που έχουν ένδεια οικονομικών<br />

πόρων παρουσιάζονται συνήθως τα χαμηλότερα<br />

ποσοστά συμμόρφωσης στην Υγιεινή των χεριών.<br />

Αίτια<br />

• Μεγάλος φόρτος εργασίας – όσο πιο έντονη<br />

η εργασία τόσο μικρότερη η πιθανότητα για<br />

εφαρμογή της Υγιεινής των Χεριών<br />

• Έλλειψη χρόνου – «Δεν υπάρχει αρκετός χρόνος<br />

για να πλύνω τα χέρια μου»<br />

• «Τα χέρια μου δεν είναι εμφανώς λερωμένα»<br />

– Τα μικρόβια υπάρχουν ακόμα κι αν δεν τα<br />

βλέπουμε<br />

• Προβλήματα με τον ερεθισμό των χεριών από τη<br />

χρήση των προϊόντων – ξηροδερμία, φαγούρα<br />

• Περιορισμένες υποδομές – αν δεν υπάρχει εύκολη<br />

πρόσβαση σε νιπτήρα ή αλκοολούχο διάλυμα,<br />

η συμμόρφωση είναι πολύ χαμηλή.<br />

Ορισμένες κατηγορίες επαγγελματιών υγείας φαίνεται<br />

να έχουν χαμηλότερη συμμόρφωση στις οδηγίες<br />

σχετικά με την Υγιεινή των Χεριών. Έτσι ο γιατρός, ο<br />

βοηθός νοσηλευτής, ο φυσιοθεραπευτής, ο τεχνολόγος<br />

εφαρμόζουν σε μικρότερο ποσοστό Υγιεινή των Χεριών.<br />

Επίσης η εργασία σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας,<br />

στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, σε χειρουργικό<br />

ή σε αναισθησιολογικό τμήμα λειτουργεί ανασταλτικά.<br />

Η έλλειψη υποδομών και εξοπλισμού, όπως για<br />

παράδειγμα αυτόματων νιπτήρων ή χειροπετσετών<br />

καθιστά την εφαρμογή της Υγιεινής των χεριών δυσχερή.<br />

(Πίνακας 2).<br />

Πίνακας 2. Αίτια χαμηλής συμμόρφωσης στην εφαρμογή<br />

Υγιεινής των χεριών μεταξύ των<br />

επαγγελματιών υγείας<br />

Παράγοντες από μελέτες Παράγοντες που αναφέρουν<br />

παρατήρησης οι επαγγελματίες υγείας<br />

Ανδρικό φύλο<br />

Έλλειψη χρόνου λόγω δύσ-<br />

Ιατρός, βοηθός νοσηλευτή,<br />

φυσιοθεραπευτής, τεχνολόγος<br />

Εργασία σε ΜΕΘ, σε ΤΕΠ, σε<br />

αναισθησιολογικό τμήμα<br />

Εργασία κατά τη διάρκεια<br />

της βδομάδας<br />

Χρήση μέτρων ατομικής<br />

προστασίας (ιδίως γαντιών)<br />

Επαφή μόνο με το περιβάλλον<br />

του ασθενή<br />

κολων συνθηκών εργασίας<br />

Έλλειψη προσωπικού (κακή<br />

αναλογία ασθενών/ επαγγελματιών<br />

υγείας)<br />

Έλλειψη σαπουνιού, χειροπετσετών<br />

Δυσκολία πρόσβασης σε<br />

νιπτήρα ή σε αλκοολούχο<br />

διάλυμα<br />

Πεποίθηση ότι τα γάντια<br />

εξασφαλίζουν τη μη μετάδοση<br />

παθογόνων<br />

Τα προϊόντα προκαλούν ξηροδερμία<br />

των χεριών<br />

Διάρκεια επαφής < από 2 Έλλειψη γνώσεων σχετικά με<br />

λεπτά<br />

το πότε πρέπει να πλένουμε<br />

τα χέρια μας<br />

Η χρήση γαντιών μειώνει τη συμμόρφωση στην<br />

υγιεινή των χεριών. (8) Μάλιστα πρόσφατα δημοσιευμένη<br />

έρευνα καταδεικνύει ότι όχι μόνο μειώνεται η<br />

συμμόρφωση αλλά δεν ακολουθούνται σωστά και οι<br />

σχετικές οδηγίες για τη χρήση γαντιών. Η πεποίθηση<br />

ότι τα γάντια μας προφυλάσσουν από τη μετάδοση<br />

παθογόνων μικροοργανισμών, είναι εσφαλμένη. Η<br />

εφαρμογή υγιεινής των χεριών είναι επιβεβλημένη και<br />

μετά την αφαίρεση των γαντιών.<br />

Οι επαγγελματίες υγείας συχνά δηλώνουν ότι πλένουν<br />

τα χέρια τους περισσότερο για δική τους προστασία<br />

και λιγότερο για την προστασία των ασθενών<br />

που νοσηλεύουν. Έτσι έρευνες σχετικά με τη συμμόρφωση<br />

στην Υγιεινή των χεριών δείχνουν ότι το μεγαλύτερο<br />

ποσοστό συμμόρφωσης καταγράφεται μετά<br />

από την επαφή με τον ασθενή. (9)<br />

Το επίπεδο γνώσεων των επαγγελματιών υγείας<br />

φαίνεται ότι είναι αντιστρόφως ανάλογο με τη<br />

συμμόρφωση. Επαγγελματίες υγείας με υψηλότερο<br />

επίπεδο γνώσεων πλένουν λιγότερο συχνά τα χέρια<br />

τους.(10) Αντίθετα, η ύπαρξη «θετικών» μοντέλων<br />

και συμπεριφορών από υψηλόβαθμους στην ιεραρχία<br />

επαγγελματίες υγείας, φαίνεται να αυξάνει τα ποσοστά<br />

συμμόρφωσης στην υγιεινή των χεριών.(11)<br />

Υπάρχουν αρκετές παρεμβάσεις, οι οποίες, όταν

330<br />

Υγιεινή των χεριών. Εφαρμόζουμε υγιεινή των χεριών και αν όχι γιατί;<br />

εφαρμόστηκαν, είχαν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα<br />

και βελτίωσαν τα ποσοστά συμμόρφωσης των<br />

επαγγελματιών υγείας. Η τοποθέτηση περισσότερων<br />

νιπτήρων για εύκολη πρόσβαση, η χρήση αυτόματων<br />

νιπτήρων, η καθιέρωση των μη υδατικών αλκοολούχων<br />

διαλυμάτων, τα εκπαιδευτικά μαθήματα, οι αφίσες που<br />

προτρέπουν για εφαρμογή της υγιεινής των χεριών, η<br />

επίδειξη του τρόπου πλυσίματος των χεριών και άλλα<br />

μέτρα φαίνεται να βελτιώνουν ικανοποιητικά τα ποσοστά<br />

συμμόρφωσης. Παράλληλα η ανοικτή παρατήρηση<br />

κατά τη διάρκεια εκτέλεσης των εργασιών του<br />

επαγγελματία υγείας και η επιτόπου διόρθωση της<br />

διαδικασίας σε περίπτωση μη εφαρμογής του μέτρου<br />

έχουν αποδειχθεί με έρευνες ότι αύξησαν τα ποσοστά<br />

συμμόρφωσης. Τέλος η ανατροφοδότηση των επαγγελματιών<br />

υγείας (feedback) με στοιχεία που συλλέχθησαν<br />

από μελέτες παρατήρησης σχετικά με τη συχνότητα<br />

εφαρμογής του μέτρου φαίνεται, να είναι το πιο αποτελεσματικό<br />

μέτρο που ενεργοποιεί τους επαγγελματίες<br />

υγείας και αυξάνει κατακόρυφα τη συμμόρφωσή τους.<br />

Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την<br />

εφαρμογή υγιεινής των χεριών<br />

Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι αντίδρασης του δέρματος<br />

που σχετίζονται με την υγιεινή των χεριών. Η<br />

πρώτη και η πιο συνηθισμένη είναι συμπτώματα που<br />

ποικίλλουν από απλή ξηροδερμία, ερεθισμό, φαγούρα,<br />

ραγάδες του δέρματος έως και μικρή αιμορραγία. Η<br />

δεύτερη αντίδραση είναι η αλλεργική αντίδραση κυρίως<br />

σε κάποιο από τα συστατικά των αλκοολούχων<br />

διαλυμάτων και είναι πιο σπάνια.<br />

Παρά τις τοπικές ή τις συστηματικές αντιδράσεις,<br />

πρόσφατη μελέτη απέδειξε ότι τα μη υδατικά αλκοολούχα<br />

διαλύματα είναι καλά ανεκτά κατά τη χρήση<br />

από τους επαγγελματίες υγείας και δεν προξενούν<br />

βλάβη στο δέρμα. (12)<br />

Πως θα αυξήσουμε τη συμμόρφωση;<br />

Στόχος κάθε συστήματος υγείας πρέπει να είναι<br />

η αύξηση της συμμόρφωσης στην υγιεινή των χεριών<br />

με κάθε μέσο. Η εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας<br />

αποτελεί τον πρωταρχικό τρόπο αλλαγής της συμπεριφοράς.<br />

Ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να έχει<br />

ένα κίνητρο, πρέπει να γνωρίζει γιατί είναι σημαντικό<br />

μέτρο η υγιεινή των χειρών, πότε και πώς πρέπει να<br />

εφαρμόζεται. Εναλλακτικός τρόπος αύξησης της συμμόρφωσης<br />

είναι η ενίσχυση της θετικής συμπεριφοράς<br />

από τους ίδιους τους ασθενείς. Τέλος πρέπει να<br />

υπάρχει διοικητική μέριμνα από τον οργανισμό υγείας<br />

ώστε να εξασφαλίζει επαρκείς πόρους για την εφαρμογή<br />

της υγιεινής των χεριών. (13)<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. World Alliance for Patient Safety: The Global Patient<br />

Safety Challenge 2005–2006 “Clean Care is Safer<br />

Care”. Geneva, World Health Organization, 2005.<br />

2. WHO Guidelines on Hand Hygiene in Health care<br />

2009.<br />

3. Trampuz A, Widmer A: Hand Hygiene: A frequently<br />

missed lifesaving opportunity during patient care.<br />

Mayo Clin Proc. 2004, 79:109-116.<br />

4. Kramer A, Schwebke I, Kampf G: How long do nosocomial<br />

pathogens persist on inanimate surfaces A<br />

systematic review. BMC Infectious Disease 2006,<br />

6:130.<br />

5. Sax H, Allegranzi B, Uckay I et al: “ My five moments<br />

for hand hygiene”: a used-centred design approach to<br />

understand, train, monitor and report hand hygiene.<br />

Journal of Hospital Infection 2007; 67: 9-21.<br />

6. Girou E, Loyeau S, Legrand P et al: Efficacy of hand<br />

rubbing with alcohol based solution versus standard<br />

Handwashing with antiseptic soap: randomized clinical<br />

trial. BMJ 2002; 325-362.<br />

7. Hugonnet S, Perneger TV, Pittet D: Alcohol based<br />

handrub improves compliance with hand hygiene in<br />

intensive care units. Archives of Internal Medicine<br />

2002, 162(9); 1037-1043.<br />

8. Fuller C,Savage J,Besser S,et al: “The Dirty Hand in a<br />

Latex Glove”: a study of hand hygiene compliance<br />

when gloves are worn. Infect Control Hosp Epidemiol<br />

2011; 32(12) 1194-1199.<br />

9. Whitby M, McLaws ML, Ross M: Why Healthcare<br />

workers don’t wash their hands: a behavior explanation<br />

Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:484-492.<br />

10. Duggan J, Hensley S, Khuder S: Inverse correlation<br />

between level of professional education and rate of<br />

Handwashing compliance in a teaching hospital Infect<br />

Control Hosp Epidemiol 2008; 29:534-538.<br />

11. Erasmus V, Brouwer W, F.van Beeck E et al: A qualitative<br />

exploration of reasons for poor hand hygiene<br />

among hospital workers: lack of positive role models<br />

and of convincing evidence that hand hygiene prevents<br />

cross-infection Infect Control Hosp Epidemiol<br />

2009; 30: 415-419.<br />

12. Ahmed-Lecheheb D, Cunat L, Hartemann P: Prospective<br />

observational study to assess hand skin condition<br />

after application of alcohol-based hand rub solutions.<br />

Am. J Infect. Control 2011;1-6.<br />

13. The Joint Commission: Measuring hand hygiene adherence:<br />

overcoming the challenges Monograph<br />

2009.

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 6932564494<br />

E-mail: stavros.kajaani@gmail.com<br />

Βulling: Ιατροί - νοσηλευτές:<br />

Ενδονοσοκομειακές συγκρούσεις<br />

Σ Τσιτιρίδης<br />

Νοσηλευτής TE Χειρουργείου Γ.Ν.Α. «O Ευαγγελισμός»<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Οι γιατροί και οι νοσηλευτές αποτελούν το μεγαλύτερο κομμάτι μιας ομάδας ανθρώπων από διαφορετικές<br />

ειδικότητες στον χώρο του νοσοκομείου, που συνεργάζονται στενά, με μοναδικό σκοπό την βελτίωση/αποκατάσταση<br />

της υγείας των ασθενών που προσέρχονται στις υπηρεσίες υγείας. Οι δυσκολίες που μπορεί να προκύψουν,<br />

σε σχέση με τις συνθήκες εργασίας, τον φόρτο εργασίας, το στρες, την κόπωση από το κυκλικό ωράριο<br />

ή τις εφημερίες αντίστοιχα καλλιεργούν έδαφος για παρεξηγήσεις και μπορούν να δημιουργηθούν εντάσεις και<br />

διαπληκτισμοί. Ο όρος «bulling» κάνει όλο και πιο συχνά τα τελευταία χρόνια την εμφάνισή του στη διεθνή<br />

βιβλιογραφία και αφορά σε κάτι πέρα από αυτό. Με τον όρο «bulling χαρακτηρίζεται μια μορφή επιθετικής συμπεριφοράς<br />

που μπορεί να εκδηλωθεί ως καταχρηστική μεταχείριση, με τη χρήση βίας ή εξαναγκασμού συνήθως<br />

σε περιπτώσεις που υπάρχει ανισορροπία δυνάμεων. Σκοπός της εργασίας είναι να αναδείξει μέσα από την<br />

δυναμική αυτής της σχέσης γιατρού/νοσηλευτή, την ύπαρξη του φαινομένου «bulling» στα ελληνικά νοσοκομεία<br />

καθώς και να μελετήσει τους τρόπους έκφρασης και αντιμετώπισης του, εστιάζοντας στη σχέση γιατρών-νοσηλευτών.<br />

Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 331, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: εκφοβισμός-εργασία, γιατροί-νοσηλευτές, εκφοβισμός-νοσοκομείο

ΕΠΙΚΑΙΡΟ ΘΕΜΑ<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ<br />

ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Ι. Καλογερόπουλος<br />

Τηλ.: 6972723674<br />

E-mail: johnkalog@yahoo.gr<br />

Ψηφιακή ακτινογραφία<br />

Ι Β Καλογερόπουλος 1 , Χ Κολοφούση 2<br />

1<br />

Διευθυντής ΕΣΥ, 2 Ειδικευόμενη Ιατρός<br />

Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

KALOGEROPOULOS I, KOLOFOUSI C. Digital Radiography. During the past two decades, digital radiography has<br />

supplanted screen-film radiography in many radiology departments. Today, manufacturers provide a variety of digital<br />

imaging solutions based on various detector and readout technologies. Digital detectors allow implementation of a fully<br />

digital picture archiving and communication system, in which images are stored digitally and are available anytime.<br />

Image distribution in hospitals can now be achieved electronically by means of web-based technology with no risk of<br />

losing images. Other advantages of digital radiography include higher patient throughput, increased dose efficiency, and<br />

the greater dynamic range of digital detectors with possible reduction of radiation exposure to the patient. The future<br />

of radiography will be digital, and it behooves radiologists to be familiar with the technical principles, image quality<br />

criteria, and radiation exposure issues associated with the various digital radiography systems that are currently available.<br />

Nosokomiaka Chronika Β΄, 74, Supplement, 332-337, 2012.<br />

Key words: digital radiography, computed radiography, digital detectors<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Κατά την διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, η ψηφιακή ακτινογραφία έχει αντικαταστήσει την απλή-αναλογική<br />

ακτινογραφία σε πολλά ακτινολογικά τμήματα. Στις μέρες μας, οι κατασκευαστές προτείνουν μια ποικιλία<br />

ψηφιακών απεικονιστικών συστημάτων που βασίζονται σε νεότερες τεχνολογίες ανίχνευσης και καταγραφής.<br />

Τα ψηφιακά αυτά συστήματα επιτρέπουν την αποθήκευση και αρχειοθέτηση πλήρως ψηφιακών εικόνων, διαθέσιμων<br />

οποιαδήποτε στιγμή. Αυτό σημαίνει πως η μεταφορά των ψηφιακών εικόνων στα νοσοκομεία μπορεί<br />

πλέον να γίνεται ηλεκτρονικά με μέσα διαδικτυακής τεχνολογίας χωρίς τον κίνδυνο απώλειας αυτών. Άλλα<br />

πλεονεκτήματα της ψηφιακής ακτινογραφίας περιλαμβάνουν το υψηλότερο συνολικό όγκο έργου (μεγαλύτερο<br />

αριθμό εξετάσεων), την ποιοτικότερη απόδοση για συγκεκριμένη δόση ακτινοβολίας και την πιθανή μείωση της<br />

έκθεσης των ασθενών στην ακτινοβολία. Το μέλλον της ακτινογραφίας είναι ψηφιακό και ως εκ τούτου κρίνεται<br />

αναγκαία η εξοικείωση των ακτινολόγων με τις τεχνικές αρχές λειτουργίας, τα κριτήρια ποιότητας των εικόνων<br />

και τα ζητήματα έκθεσης στην ακτινοβολία των ποικίλων ψηφιακών ακτινολογικών συστημάτων που είναι επί<br />

του παρόντος διαθέσιμα. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 332-337, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: ψηφιακή ακτινογραφία, ψηφιοποιημένη ακτινογραφία, ψηφιακοί ανιχνευτές

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 333<br />

ΦΥΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΨΗΦΙΑΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΑΣ<br />

Οι φυσικές αρχές της ψηφιακής ακτινογραφίας<br />

δε διαφέρουν πολύ από εκείνες της αναλογικής ακτινογραφίας.<br />

Ωστόσο, σε αντίθεση με την αναλογική<br />

ακτινογραφία στην οποία το φιλμ λειτουργεί τόσο ως<br />

καταγραφικό όσο και ως αποθηκευτικό μέσο, οι ψηφιακοί<br />

ανιχνευτές χρησιμοποιούνται μόνο για να παράγουν<br />

την εικόνα, η οποία ακολούθως αποθηκεύεται σε<br />

κάποιο ψηφιακό μέσο.<br />

Η ψηφιακή απεικόνιση απαρτίζεται από 4 ξεχωριστά<br />

στάδια: την παραγωγή, την επεξεργασία, την<br />

αρχειοθέτηση και την παρουσίαση της εικόνας.<br />

Ο ψηφιακός ανιχνευτής εκτίθεται στις ακτίνες χ<br />

που παράγονται από μια ηλεκτρική λυχνία. Η ενέργεια<br />

που απορροφήθηκε από τον ανιχνευτή μετατρέπεται<br />

τελικά σε ηλεκτρικά σήματα, τα οποία καταγράφονται,<br />

ψηφιοποιούνται και ποσοτικοποιούνται σε μια<br />

κλίμακα. Αυτή η κλίμακα αντιπροσωπεύει την ποσότητα<br />

της ενέργειας των ακτίνων χ που εναποτίθεται<br />

σε κάθε ψηφιακό τόπο στην προκύπτουσα ψηφιακή<br />

εικόνα. Μετά την παραγωγή ακολουθεί η επεξεργασία<br />

της εικόνας με την εφαρμογή λογισμικών, που οργανώνουν<br />

τις ακατέργαστες πληροφορίες σε εικόνα με<br />

νόημα.<br />

Μετά την τελική επεξεργασία, οι εικόνες αποστέλλονται<br />

σε ένα ψηφιακό αποθηκευτικό αρχείο. Εκεί κάθε<br />

εικόνα συνδέεται με ένα αρχείο επικεφαλίδων που περιλαμβάνει<br />

δημογραφικά στοιχεία των ασθενών.<br />

Παρότι είναι εφικτό οι ψηφιακές εικόνες να τυπώνονται<br />

σε φίλμ, τα πλεονεκτήματα της ψηφιακής ακτινογραφίας<br />

δεν αναδεικνύονται πλήρως παρά μόνο<br />

εάν οι εικόνες αξιολογηθούν ψηφιακά σε σταθμούς<br />

εργασίας. Οι ψηφιακές εικόνες μπορούν να τροποποιηθούν<br />

κατά την ανάγνωση με λειτουργίες όπως η<br />

μεταβλητή εστίαση, η μεγέθυνση, η μεταβολή της αντίθεσης<br />

και του κορεσμού και οι μετρήσεις αποστάσεων<br />

και γωνιών. Εφικτή είναι και η μεταφορά εικόνων μέσω<br />

τοπικών δικτύων. Τέλος, οι ψηφιακές εικόνες και οι<br />

αντίστοιχες διαγνώσεις τους συνδέονται με τις σύστοιχες<br />

ψηφιακές καταχωρήσεις ασθενών και επιτρέπουν<br />

εύκολη πρόσβαση στο διαγνωστικό υλικό.<br />

ΨΗΦΙΑΚΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΤΕΣ<br />

Η ψηφιακή ακτινογραφία διακρίνεται στην CR<br />

(Computed Radiography) και την DR (Direct Radiography).<br />

Τα συστήματα CR χρησιμοποιούν ελάσματα φωσφόρου<br />

για την αποθήκευση της ενέργειας των ακτίνων<br />

χ, η οποία ακολούθως με ξεχωριστή διεργασία μετατρέπεται<br />

και αποθηκεύεται με τη μορφή ηλεκτρικών<br />

φορτίων. Αντιθέτως, τα συστήματα DR εξασφαλίζουν<br />

την απ’ ευθείας μετατροπή των ακτίνων χ σε ηλεκτρικά<br />

σήματα και ταξινομούνται περαιτέρω σε συστήματα<br />

άμεσης και συστήματα έμμεσης μετατροπής αναλόγως<br />

του τύπου του μετατροπέα που χρησιμοποιούν.<br />

COMPUTED RADIOGRAPHY<br />

Τα συστήματα CR χρησιμοποιούν ελάσματα επικαλυμμένα<br />

με μια επιφάνεια φωτοευαίσθητων κρυστάλλων,<br />

συνήθως φωσφόρου. Οι κρύσταλλοι φωσφόρου<br />

τοποθετούνται στα ελάσματα με άναρχη δομή. Το<br />

σύστημα αυτό αποτελεί τις κασέτες φωσφόρου και<br />

αντικαθιστά τις συμβατικές κασέτες.<br />

Κατά τη διάρκεια της έκθεσης, η ενέργεια των ακτίνων<br />

χ απορροφάται και αποθηκεύεται προσωρινά<br />

στους κρυστάλλους οδηγώντας τα ηλεκτρόνια αυτών<br />

σε υψηλότερα ενεργειακά επίπεδα (1). Η διεργασία μετατροπής<br />

πρέπει να ξεκινήσει αμέσως μετά την έκθεση<br />

καθώς η ποσότητα της αποθηκευμένης ενέργειας<br />

μειώνεται με το χρόνο. Έτσι, ακολουθεί σάρωση του<br />

ελάσματος με μια δέσμη ακτίνων laser υψηλής ενέργειας<br />

και συγκεκριμένου μήκους κύματος (flying-spot<br />

scanner), οπότε η αποθηκευμένη ενέργεια απελευθερώνεται<br />

ως εκπεμπόμενη δέσμη φωτός με μήκος κύματος<br />

διαφορετικό από εκείνο της δέσμης των ακτίνων<br />

laser. Αυτή η δέσμη φωτός συγκεντρώνεται από τους<br />

φωτοπολλαπλασιαστές και μετατρέπεται ψηφιακά σε<br />

εικόνα από ειδικούς μετατροπείς (μετατροπείς αναλογικού<br />

σήματος σε ψηφιακό) (1).<br />

Η όλη διεργασία μετατροπής για ένα έλασμα 14x17<br />

ιντσών χρειάζεται περίπου 30-40 sec. Έτσι, ένας μέγιστος<br />

φόρτος εργασίας 90-120 ελασμάτων την ώρα<br />

είναι θεωρητικά εφικτός.<br />

Πλεονεκτήματα:<br />

• Τα συστήματα CR, όπως και όλα τα ψηφιακά<br />

συστήματα, έχουν ευρύ δυναμικό φάσμα μειώνοντας<br />

έτσι τον αριθμό των αποτυχημένων<br />

εκθέσεων στην ακτινοβολία.<br />

• Επειδή τα συστήματα CR έχουν ως βάση την<br />

κασέτα μπορούν εύκολα να ενσωματωθούν<br />

στα ήδη υπάρχοντα ακτινολογικά μηχανήματα,<br />

είναι ευκίνητα και χρησιμοποιούνται εύκολα σε<br />

εξετάσεις κατά κλίνη. Είναι έτσι εύχρηστα στην<br />

καθημέρα πράξη.<br />

• Εάν κάποιο έλασμα είναι ελαττωματικό μπορεί<br />

εύκολα να αντικατασταθεί από τον τεχνολόγο<br />

χωρίς την ανάγκη εξειδικευμένου εξοπλισμού ή<br />

προσωπικού.

334<br />

Ψηφιακή ακτινογραφία<br />

Μειονεκτήματα:<br />

• Η χωρική διακριτική ικανότητα στα αποθηκευτικά<br />

ελάσματα φωσφόρου είναι μικρότερη απ’<br />

ότι στα συμβατικά φίλμ. Μελέτες ωστόσο αναφέρουν<br />

ότι η διαγνωστική τους ακρίβεια είναι<br />

ανάλογη (2-4).<br />

• Συγκριτικά με τους πιο σύγχρονους ψηφιακούς<br />

ανιχνευτές τα συστήματα CR είναι κατώτερα<br />

από άποψη ποιότητας εικόνας και διαγνωστικής<br />

ακρίβειας (2,5).<br />

DIRECT RADIOGRAPHY<br />

Άμεσης Μετατροπής:<br />

Η άμεση μετατροπή απαιτεί έναν φωτοαγωγό που<br />

μετατρέπει τα φωτόνια ακτίνων χ σε ηλεκτρικά φορτία<br />

απελευθερώνοντας ηλεκτρόνια (6). Το πιο συχνά<br />

χρησιμοποιούμενο υλικό φωτοαγωγού είναι το σελήνιο,<br />

το οποίο έχει υψηλή ενδογενή χωρική διακριτική<br />

ικανότητα. Ως εκ τούτου, η χωρική διακριτική ικανότητα<br />

των ανιχνευτών άμεσης μετατροπής δεν περιορίζονται<br />

από το υλικό του ανιχνευτή αλλά από τα μέσα<br />

καταγραφής και επεξεργασίας που χρησιμοποιούνται.<br />

Τα DR συστήματα άμεσης μετατροπής με βάση το<br />

σελήνιο είναι εξοπλισμένα είτε με έναν κύλινδρο σεληνίου<br />

είτε με έναν επίπεδο ανιχνευτή. Στην πρώτη<br />

περίπτωση, ένας περιστρεφόμενος κύλινδρος σεληνίου,<br />

ο οποίος έχει θετικό ηλεκτρικό φορτίο, εκτίθεται<br />

στην ακτινοβολία χ. Κατά την διάρκεια της έκθεσης,<br />

παράγεται στην επιφάνεια του κυλίνδρου ένα φορτίο<br />

ανάλογο της προσπίπτουσας ακτινοβολίας και καταγράφεται<br />

κατά τη διάρκεια της περιστροφής του κυλίνδρου<br />

από έναν μετατροπέα (αναλογικού σε ψηφιακό<br />

σήμα) (6). Ποικίλες κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει<br />

ότι οι κυλινδρικοί ανιχνευτές σεληνίου εξασφαλίζουν<br />

καλή ποιότητα εικόνας, ανώτερη της εικόνας<br />

που παρέχουν τα συμβατικά φίλμ και τα συστήματα<br />

CR (7). Ωστόσο, λόγω του μηχανικού σχεδιασμού τους<br />

προορίζονται κατ’ εξοχήν για όρθια συστήματα, κύρια<br />

ακτινογραφιών θώρακος, και δεν επιτρέπουν οποιαδήποτε<br />

μετακίνηση.<br />

Μια νεότερη γενιά συστημάτων DR άμεσης μετατροπής<br />

χρησιμοποιούν επίπεδους ανιχνευτές σεληνίου.<br />

Αυτοί οι ανιχνευτές απαρτίζονται από μια επιφάνεια<br />

σεληνίου κάτωθεν της οποίας διατάσσεται<br />

μια αντίστοιχη σειρά από λεπτές κρυσταλλολυχνίες<br />

(transistors) (TFTs). Η αρχή μετατροπής της ακτινοβολίας<br />

χ σε ηλεκτρικά φορτία είναι όμοια με αυτή που<br />

χρησιμοποιείται στους κυλίνδρους σεληνίου, με την<br />

εξαίρεση ότι τα φορτία εδώ καταγράφονται από την<br />

διάταξη των TFTs, οι οποίοι συγκεντρώνουν και αποθηκεύουν<br />

την ενέργεια των ηλεκτρονίων.<br />

Ένα πλεονέκτημα των συστημάτων με επίπεδους<br />

ανιχνευτές σεληνίου είναι η μεγαλύτερη κλινική εφαρμογή<br />

τους, καθώς οι εν λόγω ανιχνευτές δύναται να<br />

εφαρμοσθούν τόσο σε όρθια συστήματα θώρακα, όσο<br />

και σε ακτινολογικές τράπεζες με αντιδιαχυτικά διαφράγματα.<br />

Όσον αφορά την ποιότητα εικόνας που<br />

εξασφαλίζουν τα ανωτέρω συστήματα, λίγες κλινικές<br />

μελέτες έχουν διεξαχθεί, οι οποίες υποδεικνύουν πως<br />

είναι ισάξια με αυτή που παρέχουν άλλοι επίπεδοι<br />

ανιχνευτές καθώς και οι κυλινδρικοί ανιχνευτές σεληνίου<br />

(7). Μια πολλά υποσχόμενη κλινική εφαρμογή<br />

των επίπεδων ανιχνευτών σεληνίου είναι στο πεδίο<br />

της μαστογραφίας.<br />

Έμμεσης Μετατροπής με χρήση CCD:<br />

Το CCD είναι ένας φωτοευαίσθητος αισθητήρας για<br />

την καταγραφή εικόνων, που αποτελείται από ένα ολοκληρωμένο<br />

κύκλωμα συνδεδεμένων πυκνωτών. Η ενέργεια<br />

της ακτινοβολίας χ μετατρέπεται σε φώς από έναν<br />

σπινθηριστή και ακολούθως καταγράφεται από το CCD,<br />

όπου το φώς μετατρέπεται σε ηλεκτρικά φορτία.<br />

Τα εν λόγω συστήματα χρησιμοποιούν έναν ειδικό<br />

δίαυλο εκπομπής ακτίνων χ από βολφράμιο. Ο ασθενής<br />

σαρώνεται από μια ευθυγραμμισμένη δέσμη ακτίνων χ<br />

«δίκην βεντάλιας», η οποία συνδέεται με μια ταυτοχρόνως<br />

κινούμενη διάταξη ανιχνευτών CCD ανάλογου<br />

πλάτους. Έτσι, ο συνδυασμός μιας ευθυγραμμισμένης<br />

δέσμης και ενός συγχρόνως κινούμενου ανιχνευτή μειώνει<br />

την επίδραση της σκεδάζουσας ακτινοβολίας στην<br />

εικόνα, καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό της διαφεύγει<br />

χωρίς να καταγραφεί. Επιπλέον, η σχετικά χαμηλή απόδοση<br />

των συστημάτων CCD, η οποία είναι συγκρίσιμη<br />

με εκείνη των συστημάτων CR, αντισταθμίζεται λόγω<br />

του μειωμένου θορύβου της εικόνας (8).<br />

Ο χρόνος έκθεσης ανά ασθενή είναι περίπου 20<br />

msec και η διαδικασία καταγραφής χρειάζεται περίπου<br />

1,3 sec (9). Τέλος, λόγω της ανάγκης για σταθερή<br />

εγκατάσταση τα συστήματα έμμεσης μετατροπής CCD<br />

ενδείκνυνται για ακτινογραφία θώρακος και κυρίως<br />

για μαστογραφία και οδοντιατρική ακτινογραφία.<br />

Έμμεσης Μετατροπής με χρήση επίπεδου<br />

ανιχνευτή (Flat-Panel Detector):<br />

Τα συστήματα αυτά απαρτίζονται από έναν σπινθηριστή,<br />

ένα κύκλωμα φωτοδιοδίων από άμορφο πυ-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 335<br />

ρίτιο και μια σειρά TFTs. Όταν τα φωτόνια της ακτινοβολίας<br />

χ προσπίπτουν στον σπινθηριστή, εκπέμπεται<br />

ορατό φώς με ενέργεια ανάλογη της προσπίπτουσας,<br />

η οποία ακολούθως προσλαμβάνεται από τα φωτοδιόδια<br />

και μετατρέπεται σε ηλεκτρικά φορτία. Τα φορτία<br />

αυτά τελικά καταγράφονται από τη σειρά των TFΤs.<br />

Οι σπινθηριστές αποτελούνται συνήθως από CsI<br />

ή Gd2O2S. Οι κρύσταλλοι Gd2O2S είναι άναρχα τοποθετημένοι<br />

μέσα σε συνδετικό υλικό, έχοντας δομή<br />

ανάλογη των κρυστάλλων φωσφόρου.<br />

Το πλεονέκτημα των σπινθηριστών με βάση το CsI<br />

είναι ότι οι κρύσταλλοι μπορούν να λάβουν σχήμα<br />

βελονών, εύρους μόλις 5-10 μm, και να διαταχθούν κάθετα<br />

στην επιφάνεια του ανιχνευτή. Αυτή η δομή των<br />

κρυστάλλων μειώνει τη διάχυση του φωτός εντός του<br />

σπινθηριστή (10). Ως αποτέλεσμα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν<br />

παχύτερα επιφάνειες σπινθηριστών και<br />

ως εκ τούτου να αυξηθεί η ένταση του εκπεμπόμενου<br />

φωτός, κάτι που συνεπάγεται καλύτερες οπτικές ιδιότητες<br />

και υψηλότερη απόδοση (11).<br />

Ένα επιπλέον πλεονέκτημα των επίπεδων ανιχνευτών<br />

είναι το μικρό τους μέγεθος που επιτρέπει χρήση<br />

σε ήδη υπάρχοντα ακτινολογικά τραπέζια και όρθια<br />

συστήματα θώρακα. Λόγω του ότι οι επίπεδοι ανιχνευτές<br />

με βάση το CsI είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στο<br />

μηχανικό φορτίο λόγω της λεπτής δομής τους, αυτά<br />

τα συστήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο σε<br />

σταθερές εγκαταστάσεις, οπότε στερούνται τη δυνατότητα<br />

μετακίνησης. Αντιθέτως, κινητά συστήματα<br />

επίπεδων ανιχνευτών χρησιμοποιούν σπινθηριστές με<br />

βάση το Gd2O2S, οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο μηχανικό<br />

φορτίο όπως οι κρύσταλλοι φωσφόρου (12). Από<br />

την άλλη πλευρά, οποιαδήποτε ελαττώματα εμφανίζονται<br />

στους ανιχνευτές επάγουν βλάβη σε ολόκληρο<br />

το απεικονιστικό σύστημα, με αποτέλεσμα οι συσκευές<br />

έκτακτης ανάγκης να είναι απαραίτητες.<br />

Η παραγωγή της εικόνας με τους επίπεδους ανιχνευτές<br />

θεωρείται μια διεργασία, σχεδόν σε πραγματικό<br />

χρόνο, καθώς το διάστημα μεταξύ έκθεσης και<br />

αποτύπωσης της εικόνας είναι μικρότερο των 10 sec.<br />

Επομένως, αυτά τα συστήματα είναι ιδιαίτερα παραγωγικά<br />

οπότε περισσότεροι ασθενείς δύναται να<br />

εξετασθούν στον ίδιο χρόνο συγκριτικά με άλλες ακτινογραφικές<br />

συσκευές.<br />

Πολλές μελέτες συγκρίνοντας τους επίπεδους<br />

ανιχνευτές των συστημάτων DR με τα συμβατικά<br />

φίλμ, τις πλάκες φωσφόρου και άλλους ψηφιακούς<br />

ανιχνευτές έχουν αναδείξει πως οι επίπεδοι ανιχνευτές<br />

παρέχουν καλύτερη ποιότητα εικόνας από όλους<br />

τους ψηφιακούς ανιχνευτές και μέχρι στιγμής είναι<br />

ανώτεροι των συμβατικών φιλμ.<br />

ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΤΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ<br />

Μετά την έκθεση και την καταγραφή, τα στοιχεία<br />

της εικόνας πρέπει να επεξεργαστούν για την απεικόνιση<br />

στον υπολογιστή. Αυτή η διεργασία αποτελεί<br />

ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της ψηφιακής ακτινογραφίας,<br />

καθώς επηρεάζει καθοριστικά τον τρόπο<br />

που απεικονίζεται η εικόνα στον ακτινολόγο (13).<br />

Η επεξεργασία της εικόνας χρησιμοποιείται για τη<br />

βελτίωση της ποιότητάς της μειώνοντας το θόρυβο,<br />

απομονώνοντας τα τεχνικά artifact και βελτιώνοντας<br />

την αντίθεσή της. Η χωρική διακριτική ικανότητα, η δυνατότητα<br />

δηλαδή να διακρίνεται η έκταση και το σχήμα<br />

των χαρακτηριστικών της εικόνας, δεν μπορεί να επηρεαστεί<br />

από το λογισμικό επεξεργασίας παρά μόνο<br />

από τις τεχνικές παραμέτρους του ανιχνευτή (π.χ το<br />

μέγεθος των pixels). Ωστόσο, με τη βελτιστοποίηση των<br />

τεχνικών επεξεργασίας, η ανεπαρκής χωρική διακριτική<br />

ικανότητα μπορεί να αντισταθμιστεί (13).<br />

Η αλλαγή των χαρακτηριστικών της επεξεργασίας<br />

στις ψηφιακές εικόνες δεν είναι απλή. Όταν ένα χαρακτηριστικό<br />

βελτιώνεται, άλλα μπορεί να υποβαθμίζονται,<br />

με αποτέλεσμα ακουσίως να επέρχεται επικάλυψη<br />

διαγνωστικά σχετικών στοιχείων. Συμπερασματικά, η<br />

επεξεργασία των εικόνων πρέπει να βελτιώνεται ξεχωριστά<br />

για κάθε ψηφιακό σύστημα ακτινογραφίας, όπως<br />

επίσης οι αλγόριθμοι επεξεργασίας πρέπει να προσαρμόζονται<br />

για κάθε ανατομική περιοχή, που σημαίνει ότι<br />

για παράδειγμα διαφορετικά πρωτόκολλα πρέπει να<br />

χρησιμοποιούνται για την πλάγια και διαφορετικά για<br />

την οπισθοπρόσθια ακτινογραφία θώρακος.<br />

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΗΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ<br />

• Οι ψηφιακές εικόνες απαρτίζονται από επιμέρους<br />

στοιχεία, τα λεγόμενα pixels.<br />

• Η δισδιάστατη συνάθροιση των pixels στην εικόνα<br />

αποτελεί τη μήτρα, η οποία συνήθως περιγράφεται<br />

σαν μήκος (σε pixels) επί πλάτος (σε<br />

pixels).<br />

• Η μέγιστη χωρική διακριτική ικανότητα που<br />

μπορεί να επιτευχθεί καθορίζεται από το μέγεθος<br />

των pixels ή της μήτρας. Όσο πιο μικρό είναι<br />

το μέγεθος των pixels (ή όσο μεγαλύτερο είναι<br />

το μέγεθος της μήτρας) τόσο μεγαλύτερη είναι η<br />

χωρική διακριτική ικανότητα της εικόνας.<br />

• Aύξηση της ακτινοβολίας που εφαρμόζεται στον

336<br />

Ψηφιακή ακτινογραφία<br />

ανιχνευτή δε βελτιώνει τη μέγιστη χωρική διακριτική<br />

ικανότητα. Από την άλλη πλευρά, η διάχυση<br />

φωτονίων στον ανιχνευτή την επηρεάζει.<br />

Επομένως, η ενδογενής χωρική διακριτική ικανότητα<br />

στους ανιχνευτές άμεσης μετατροπής<br />

με βάση το σελήνιο είναι υψηλότερη από εκείνη<br />

των ανιχνευτών έμμεσης μετατροπής. Επίσης,<br />

οι σπινθηριστές με δομημένους κρυστάλλους<br />

υπερτερούν έναντι εκείνων με άναρχα τοποθετημένους<br />

κρυστάλλους.<br />

• Το μέγεθος του ανιχνευτή καθορίζει εάν αυτός<br />

είναι κατάλληλος για όλες τις κλινικές εφαρμογές.<br />

Για την ακτινογραφία θώρακος χρειάζονται<br />

μεγαλύτεροι ανιχνευτές απ’ ότι για τις<br />

ακτινογραφίες άκρων. Στις συμβατικές ακτινογραφίες<br />

αυτήν την παράμετρο εξυπηρετούσαν<br />

τα διαφορετικά μεγέθη κασετών.<br />

• Το δυναμικό φάσμα αντιπροσωπεύει το φάσμα<br />

των σημάτων που καταγράφει ο ανιχνευτής<br />

όταν εκτίθεται στις ακτίνες χ (14). Στα συμβατικά<br />

φίλμ, η καμπύλη διαβάθμισης των σημάτων<br />

έχει σχήμα S με στενό εύρος έκθεσης για<br />

την καλή αμαύρωση του φίλμ. Έτσι, το φίλμ έχει<br />

χαμηλή ανοχή για εκθέσεις υψηλότερες ή μικρότερες<br />

των απαιτούμενων με αποτέλεσμα αποτυχημένες<br />

λήψεις και εικόνες χαμηλής ποιότητας.<br />

Στους δυναμικούς ανιχνευτές, το δυναμικό<br />

φάσμα είναι το φάσμα έκθεσης στην ακτινοβολία<br />

χ ώστε να προκύψει μια εικόνα με νόημα.<br />

Οι δυναμικοί ανιχνευτές έχουν ευρύτερο και<br />

γραμμικό φάσμα, το οποίο στην κλινική πράξη<br />

ουσιαστικά περιορίζει τον κίνδυνο των αποτυχημένων<br />

εκθέσεων. Ένα επιπλέον θετικό στοιχείο<br />

του ευρέως δυναμικού φάσματος είναι ότι<br />

διαφορές απορρόφησης μεταξύ συγκεκριμένων<br />

ιστών (πχ. οστού έναντι μαλακών μορίων) μπορούν<br />

να απεικονισθούν σε μία εικόνα χωρίς την<br />

ανάγκη επιπρόσθετων λήψεων. Από την άλλη<br />

πλευρά, επειδή η ικανότητα ανίχνευσης αυξάνεται<br />

αναλογικά με την έκθεση στην ακτινοβολία<br />

πρέπει να υπάρχει μέριμνα ώστε να μην υπερεκτίθενται<br />

οι ασθενείς στην ακτινοβολία.<br />

ΈΚΘΕΣΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ<br />

Γενικά, η υψηλότερη απόδοση των ψηφιακών ανιχνευτών<br />

συγκριτικά με τα συμβατικά φίλμ υποδηλώνει<br />

πως, εκτός από καλύτερης ποιότητας εικόνες, οι<br />

ψηφιακοί ανιχνευτές παρέχουν τη δυνατότητα ουσιαστικής<br />

μείωσης της έκθεσης των ασθενών στην ακτινοβολία<br />

χωρίς αντίστοιχη μείωση στην ποιότητά τους.<br />

Τα τελευταία χρόνια γίνονται πολλές προσπάθειες<br />

για τη βελτίωση τόσο της ποιότητας της εικόνας όσο<br />

και της έκθεσης στην ψηφιακή ακτινογραφία.<br />

Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει πως για την ανάδειξη<br />

των ίδιων ανατομικών λεπτομεριών σε ποικίλα<br />

κλινικά πεδία, το μικρότερο ποσοστό ακτινοβόλησης<br />

απαιτείται με τους επίπεδους ανιχνευτές συγκριτικά<br />

με τα αποθηκευτικά συστήματα φωσφόρου και<br />

τα συμβατικά φίλμ. Στις περισσότερες από αυτές τις<br />

μελέτες οι επίπεδοι ανιχνευτές έμμεσης ψηφιακής μετατροπής<br />

ανέδειξαν την μικρότερη απαιτούμενη δόση<br />

ακτινοβολίας, ανεξαρτήτως κλινικού πεδίου και ακολουθούν<br />

άλλα συστήματα DR όπως οι κύλινδροι σεληνίου<br />

και τα συστήματα με χρήση CCD.<br />

Παρόλο που οι περισσότερες από τις μελέτες συμφωνούν<br />

στην σειρά κατάταξης των συστημάτων όσον<br />

αφορά τη μείωση της έκθεσης, το συνολικό ποσοστό<br />

της προτεινόμενης μείωσης ποικίλει δραματικά (15). Το<br />

αποτέλεσμα είναι η αδυναμία διαμόρφωσης γενικών<br />

συστάσεων για τις κατάλληλες δόσεις ακτινοβολίας<br />

σε συγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις. Συμπερασματικά,<br />

η μείωση της έκθεσης στην ψηφιακή ακτινογραφία με<br />

επίπεδο ανιχνευτή είναι εφικτή σε κάποιο βαθμό, ανεξαρτήτως<br />

της ανατομικής περιοχής και της κλινικής<br />

περίστασης.<br />

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΜΕΛΛΟΝΤΟΣ<br />

Τα άλματα της τεχνολογίας τις τελευταίες δεκαετίες<br />

έχουν συμβάλει σημαντικά στην παραγωγή πιο<br />

εξελιγμένων συστημάτων στην ψηφιακή απεικόνιση με<br />

καλύτερες ιδιότητες για τη βελτίωση της ποιότητας<br />

της εικόνας, τη μείωση της δόσης ακτινοβόλησης και<br />

την ευκολότερη χρήση τους.<br />

Διερευνούνται νέα αποθηκευτικά ελάσματα φωσφόρου<br />

και συστήματα σάρωσης για χρήση στην CR.<br />

Αυτοί οι κρύσταλλοι φωσφόρου έχουν σχήμα βελόνας<br />

και είναι δομημένοι κάθετα στην επιφάνεια του ελάσματος<br />

πάνω σε υπόστρωμα από γυαλί ή αλουμίνιο,<br />

χωρίς συνδετικό υλικό ανάμεσά τους (16). Αυτή η στενά<br />

συγκροτημένη δόμηση των κρυστάλλων εξασφαλίζει<br />

μείωση του μεγέθους των pixels και επομένως<br />

μεγαλύτερη διακριτική ικανότητα, ανάλογη των ψηφιακών<br />

συστημάτων έμμεσης μετατροπής με επίπεδους<br />

ανιχνευτές. Επίσης, οι εικόνες σαρώνονται ανά γραμμή<br />

σε αυτά τα συστήματα με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται<br />

μικρότεροι χρόνοι σάρωσης.<br />

Επιπλέον, με την εισαγωγή φορητών συσκευών, τα<br />

συστήματα με επίπεδους ανιχνευτές θα είναι πιο εύ-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 337<br />

κολα στη χρήση και πιθανά ίσως αντικαταστήσουν τα<br />

συστήματα CR (12). Ωστόσο, η ποιότητα της εικόνας<br />

που παρέχουν αυτά τα φορητά συστήματα είναι ένα<br />

θέμα που χρειάζεται ακόμη διερεύνηση και σύγκριση<br />

με την αντίστοιχη ποιότητα που εξασφαλίζουν τα συστήματα<br />

φωσφόρου.<br />

Μια άλλη υποσχόμενη εφαρμογή είναι η χρήση δυναμικών<br />

επίπεδων ανιχνευτών στην ακτινοσκόπηση,<br />

για βελτιωμένη ποιότητα εικόνας (14). Η πρόοδος των<br />

ανιχνευτών στην αναλογία σήματος – θορύβου μπορεί<br />

επίσης να συμβάλλει στην ποιότητα της εικόνας<br />

και τη μείωση της έκθεσης στην ακτινοβολία. Τέλος,<br />

η αρχιτεκτονική των επιφανειών καταγραφής μπορεί<br />

να βελτιωθεί για τη μείωση τόσο του μεγέθους των<br />

κυκλωμάτων όσο και των pixels.<br />

Το μέλλον της ακτινογραφίας είναι ψηφιακό και<br />

επηρεάζει καθοριστικά το μέλλον των ακτινολόγων.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Rowlands JA. The physics of computed radiography.<br />

Phys Med Biol 2002;47:R123–R166.<br />

2. Bernhardt TM, Otto D, Reichel G, et al. Detection of<br />

simulated interstitial lung disease and catheters with<br />

selenium, storage phosphor, and filmbased radiography.<br />

Radiology 1999;213:445–454.radiography. Radiology<br />

1999;213:445–454.<br />

3. Kirchner J, Stueckle CA, Schilling EM, et al. Efficacy<br />

of daily bedside chest radiography as visualized by<br />

digital luminescence radiography. Australas Radiol<br />

2001;45:444–447.<br />

4. Schaefer-Prokop CM, Prokop M. Storage phosphor radiography.<br />

Eur Radiol 1997;7:58–65.<br />

5. Uffmann M, Prokop M, Eisenhuber E, et al. Computed<br />

radiography and direct radiography: influence of acquisition<br />

dose on the detection of simulated lung lesions.<br />

Invest Radiol 2005;40:249–256.<br />

6. Yaffe MJ, Rowlands JA. X-ray detectors for digital<br />

radiography. Phys Med Biol 1997;42:1–39.<br />

7. Ramli K, Abdullah BJ, Ng KH, et al. Computed and<br />

conventional chest radiography: a comparison of<br />

image quality and radiation dose. Australas Radiol<br />

2005;49:460–466.<br />

8. Kroft LJ, Geleijns J, Mertens BJ, et al. Digital slotscan<br />

charge-coupled device radiography versus AMBER<br />

and Bucky screen-film radiography for detection of<br />

simulated nodules and interstitial disease in a chest<br />

phantom. Radiology 2004;231: 156–163.<br />

9. Veldkamp WJ, Kroft LJ, Mertens BJ, et al. Digital<br />

slot-scan charge-coupled device radiography versus<br />

AMBER and Bucky screen-film radiography: comparison<br />

of image quality in a phantom study. Radiology<br />

2005;235:857–866.<br />

10. Kotter E, Langer M. Digital radiography with large-area<br />

flat-panel detectors. Eur Radiol 2002; 12:2562–2570.<br />

11. Illers H, Buhr E, Hoeschen C. Measurement of the detective<br />

quantum efficiency (DQE) of digital X-ray detectors<br />

according to the novel standard IEC 62220–1.<br />

Radiat Prot Dosimetry 2005;114: 39–44.<br />

12. Rapp-Bernhardt U, Roehl FW, Esseling R, et al. Portable<br />

flat-panel detector for low-dose imaging in a pediatric<br />

intensive care unit: comparison with an asymmetric<br />

film-screen system. Invest Radiol 2005;40:736–741.<br />

13. Prokop M, Schaefer-Prokop CM. Digital image processing.<br />

Eur Radiol 1997;7:73–82.<br />

14. Spahn M. Flat detectors and their clinical applications.<br />

Eur Radiol 2005;15:1934–1947.<br />

15. Neofotistou V, Tsapaki V, Kottou S, Schreiner- Karoussou<br />

A, Vano E. Does digital imaging decrease patient<br />

dose a pilot study and review of the literature. Radiat<br />

Prot Dosimetry 2005;117:204– 210.<br />

16. Leblans P, Struye L, Willems P. A new needlecrystalline<br />

computed radiography detector. J Digit Imaging<br />

2000;13:117–120.

Ψηφιακή μαστογραφία<br />

A Μαντζώρου<br />

Επιμελήτρια Α’, Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132045660<br />

E-mail: annmant@yahoo.gr<br />

SUMMARY<br />

MANTZOROU A. Digital mammography. Mammography is a well-established screening tool and screening has been<br />

shown to reduce breast cancer mortality due to earlier detection. To date screen-film mammography (SFM) has been<br />

the reference standard in breast cancer screening programs.However, it also has a number of limitations, a fact that has<br />

encouraged investigation of full field digital mammography (FFDM) as a possible alternative. Finally, after gaining approval<br />

from US FDA in 2000 and the development, until today, of 5 different system types, FFDM has been increasingly replacing<br />

SFM, because of its many advantages over SFM, including the ability to manipulate images after acquisition, elimination of<br />

film processing and the more efficient use of CAD and telemammography. Of course, there were initial concerns about<br />

the sensitivity of FFDM for cancer detection, compared with SFM, but experimental studies have shown impro- ved image<br />

quality and some recent large-scale clinical studies suggest that FFDM is at least as good as SFM in population-based<br />

screening practice and more accurate than SFM in special subgroups such as women younger than 50years, with dense<br />

breast, pre-or perimenopausally. Also these studies have shown a lower glandular dose in FFDM and despite small differences<br />

in breast compression force less discomfort, due to decrease in overall exam time with FFDM. Finally FFDM can<br />

greatly fascilitate new applications as contrast-enhanced FFDM, tomosynthesis and CAD, with the potential of improving<br />

the capabilities of the method. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 338-344, 2012.<br />

Key words: screen-film mammography, digital mammography, breast cancer,screening, CAD,tomosynthesis<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η μαστογραφία αποτελεί ένα καθιερωμένο εργαλείο προληπτικού ελέγχου, ενώ έχει αποδειχτεί ότι ο προληπτικός<br />

έλεγχος μειώνει την θνητότητα από τον καρκίνο του μαστού λόγω πλέον πρώιμης διάγνωσης. Μέχρι σήμερα<br />

η Κλασσική μαστογραφία (ΚΜ) αποτέλεσε την μέθοδο αναφοράς για τα προ- γράμματα προληπτικού ελέγχου<br />

του καρκίνου του μαστού. Παρόλα αυτά η ΚΜ έχει επίσης ένα αριθμό περιορισμών, γεγονός που ενθάρυνε την<br />

έρευνα γιά την ψηφιακή μαστογραφία (ΨΜ) ως εναλλακτικής μεθόδου. Τελικά, μετά την έγκριση από την FDA των<br />

Ηνωμένων Πολιτειών το 2000 και την ανάπτυξη μέχρι σήμερα 5 διαφορετικών συστημάτων, η ΨΜ αντικαθιστά<br />

ολοένα και περισσότερο την ΚΜ, λόγω των αρκετών πλεονεκτημάτων της, όπως η δυνατότητα διαχείρισης της<br />

εικόνας μετά την λήψη αυτής, η κατάργηση της διαδικασίας εμφάνισης και η αποτελεσματικότερη χρήση μεθόδων<br />

όπως η Υπολογιστικά Υποβοηθούμενη Διάγνωση (ΥΥΔ) και η τηλεδιάγνωση. Βεβαίως υπήρξαν αμφιβολίες αρχικά<br />

ως προς την ευαισθησία της ΨΜ, αλλά πειραματικές μελέτες κατέδειξαν αυξημένη ποιότητα εικόνας, ενώ ορισμένες<br />

πρόσφατες μεγάλης κλίμακας κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ΨΜ είναι το ίδιο τουλάχιστον καλή με την ΚΜ στον<br />

προληπτικό έλεγχο του γενικού πληθυσμού και πλέον αξιόπιστη σε ειδικές ομάδες, όπως γυναίκες μικρότερες<br />

των 50 ετών, με πυκνούς μαστούς ως και περί την εμμηνόπαυση. Οι μελέτες αυτές έχουν επίσης δείξει χαμηλότερη<br />

δόση ακτινοβολίας με την ΨΜ και παρά τις μικρές διαφορές στην δύναμη συμπίεσης του μαστού μικρότερη<br />

ενόχληση λόγω του μικρότερου χρόνου εξέτασης. Τέλος η ΨΜ διευκολύνει σημαντικά την χρήση νέων εφαρμογών<br />

όπως η μαστογραφία με την ενδοφλέβια χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφιού, η τομοσύνθεση και η υπολογιστικά<br />

υποβοηθούμενη διάγνωση. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 338-344, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: κλασσική μαστογραφία, ψηφιακή μαστογραφία, καρκίνος μαστού, προληπτικός έλεγχος,<br />

υπολογιστικά υποβοηθούμενη διάγνωση, τομοσύνθεση

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 339<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μία από τις συχνότερες<br />

αιτίες θανάτου από καρκίνο για τις γυναίκες<br />

του Δυτικού κόσμου.<br />

Η ευρεία χρήση προγραμμάτων πρόληψης, μαζί με<br />

την πρόοδο στην θεραπεία, έχει οδηγήσει τα τελευταία<br />

χρόνια σε σημαντική μείωση του ποσοστού θνητότητας.<br />

Μέχρι σήμερα και για περισσότερα από 35<br />

χρόνια η κλασσική μαστογραφία αποτελεί την μέθοδο<br />

αναφοράς για τα προγράμματα προληπτικού ελέγχου<br />

του καρκίνου του μαστού και όλες τις πραγματοποιηθείσες<br />

τυχαιοποιημένες μελέτες για τον σκοπό αυτό<br />

και μαζί με την φυσική εξέταση των μαστών μπορεί να<br />

οδηγήσει στην ανίχνευση πολλών προσυμπτωματικών<br />

περιστατικών καρκίνου του μαστού (1-3).<br />

Η κλασσική μαστογραφία απαιτεί την χρήση μίας<br />

πηγής ακτίνων Χ (λυχνίας) για την απεικόνιση του μαστού<br />

σε ειδικό ακτινολογικό φιλμ, τοποθετημένου σε<br />

ειδική κασέτα, την εμφάνιση ακολούθως του φιλμ σε<br />

ειδικό εμφανιστήριο και επισκόπηση της τελικής εικόνας<br />

σε διαφανοσκόπιο.<br />

Η κλασσική μαστογραφία έχει αρκετά πλεονεκτήματα,<br />

όπως το σχετικά χαμηλό κόστος, την χρήση<br />

σχετικά απλής τεχνολογίας και τεχνικής, την μεγάλη<br />

διαθεσιμότητα, την δυνατότητα λήψης εικόνων υψηλής<br />

ανάλυσης (της τάξεως των 20 κύκλων/χιλιοστό και<br />

ως εκ τούτου απεικόνισης λεπτών προσεκβολών και<br />

μικροαποτιτανώσεων), το υψηλό σχετικώς κοντράστ<br />

που επιτρέπει την κατάδειξη ιστών με μικρές διαφορές<br />

στην πυκνότητα αυτών, την δυνατότητα επισκόπησης<br />

πυκνών ιστών με την χρήση διαφανοσκόπιων<br />

υψηλού φωτισμού και τέλος την δυνατότητα αποτύπωσης<br />

μεγάλου όγκου πληροφορίας επί του φιλμ (της<br />

τάξεως των 150megabytes/φιλμ). Θα πρέπει επίσης να<br />

σημειωθεί η ευκολία στην ταυτόχρονη επισκόπηση των<br />

διαφόρων λήψεων, την συγκριτική μελέτη πρόσφατων<br />

και προηγούμενων εξετάσεων καθώς επίσης την διαθεσιμότητα<br />

κασετών διαφόρων μεγεθών για την απεικόνιση<br />

μαστών διαφορετικού μεγέθους.<br />

Πέραν όμως των πλεονεκτημάτων της η κλασική<br />

μαστογραφία παρουσιάζει και μία σειρά μειονεκτημάτων/περιορισμών.<br />

Σε αυτά περιλαμβάνονται φυσικά<br />

η απαιτούμενη επεξεργασία του φιλμ με την ανάγκη<br />

ύπαρξης σκοτεινού θαλάμου και την χρήση χημικών,<br />

καθώς επίσης ικανό χρονικό διάστημα της τάξεως<br />

των 5-10 λεπτών για την εμφάνιση κάθε εξετάσεως,<br />

η πιθανότητα απώλειας της εξετάσεως και φυσικά η<br />

αδυναμία ταυτόχρονης επισκοπήσεως μίας εξετάσεως<br />

σε δύο διαφορετικά μέρη, ενώ βέβαια θα πρέπει να<br />

σημειωθεί ευρεία σχετικώς διακύμανση στην ποιότητα<br />

της εικόνας από τεχνολόγο σε τεχνολόγο, από κέντρο<br />

σε κέντρο, από μέρα σε μέρα.<br />

Εκτός δε των ανωτέρω όμως πρακτικών ζητημάτων<br />

θα πρέπει να σημειωθούν και περιορισμοί στην<br />

ποιότητα της εικόνας στην κλασσική μαστογραφία.<br />

Ο πρώτος εξ’ αυτών προκύπτει από τον συμβιβασμό<br />

μεταξύ δυναμικού φάσματος και αντίθεσης. Ως<br />

δυναμικό φάσμα ορίζεται το φάσμα των σημάτων<br />

– πυκνοτήτων που καταγράφει ένα φιλμ ή ένας ανιχνευτής<br />

όταν εκτεθεί στις ακτίνες Χ. Η γραφική απεικόνιση<br />

της σχέσης μεταξύ πυκνότητας ενός φιλμ και<br />

έκθεσης απεικονίζεται με την χαρακτηριστική καμπύλης<br />

(σχήματος S), καθενός δεδομένου τύπου κασέταςφιλμ,<br />

κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες. Λόγω των<br />

μικρών διαφορών πυκνότητας των μαλακών ιστών<br />

του μαστού η μαστογραφία απαιτεί υψηλή αντίθεση,<br />

ενώ λόγω των χαρακτηριστικών της προαναφερθείσας<br />

καμπύλης υψηλή αντίθεση στους ιστούς μέσης<br />

πυκνότητας συνεπάγεται χαμηλή αντίθεση όσον αφορά<br />

τους ιστούς στα άκρα της καμπύλης, με χαμηλότερο<br />

δυναμικό φάσμα της μαστογραφίας σε σύγκριση<br />

παραδείγματος χάριν με την ακτινογραφία θώρακος<br />

ή οστών. Ένας άλλος περιορισμός προκύπτει από τον<br />

απαραίτητο συμβιβασμό μεταξύ ακτινοβολίας και χωρικής<br />

διακριτικής ικανότητας. Καθώς τα προγράμματα<br />

πρόληψης αφορούν ουσιαστικά την έκθεση ενός<br />

μεγάλου πληθυσμού ασυμπτωματικών γυναικών σε<br />

ακτίνες Χ σε μία προσπάθεια ανίχνευσης μίας νόσου<br />

με πολύ μικρή συχνότητα (1.5-4.5 περιπτώσεις ανά<br />

1000 γυναίκες ανά έτος) το επίπεδο ακτινοβολίας θα<br />

πρέπει να διατηρηθεί σε χαμηλά επίπεδα, την στιγμή<br />

που η χρήση ειδικών ενισχυτικών πινακίδων και φιλμ<br />

(μονής επίστρωσης) για την επίτευξη υψηλής ανάλυσης<br />

απαιτεί υψηλότερες δόσεις από τα συνήθη ακτινογραφικά<br />

υλικά. Τέλος ένας ακόμη περιορισμός προκύπτει<br />

από την πιθανότητα απόκρυψης μίας βλάβης λόγω<br />

επιπροβολής δομών παρόμοιας πυκνότητας.<br />

Λόγω των ανωτέρω από εικοσαετίας ξεκίνησε η<br />

διερεύνηση των δυνατοτήτων της ψηφιακής τεχνολογίας<br />

στην λήψη ακτινογραφιών γενικώς ως και<br />

ειδικώς στην μαστογραφία, με εισαγωγή των πρώτων<br />

ψηφιακών μαστογράφων στην καθ’ ημέρα πράξη<br />

περίπου το 2000 και σταδιακή έκτοτε επέκταση της<br />

χρήσης τους και ειδικά τα τελευταία χρόνια.<br />

Αρχικά υπήρξαν σημαντικοί ενδοιασμοί όσον αφορά<br />

την ευαισθησία της μεθόδου στην ανίχνευση του<br />

καρκίνου, λόγω της χαμηλότερης διακριτικής ικανότητας<br />

σε σύγκριση με την μέθοδο αναφοράς, δηλαδή την

340<br />

Ψηφιακή μαστογραφία<br />

κλασσική μαστογραφία. Όμως, πειραματικές μελέτες<br />

έχουν δείξει ότι τα ψηφιακά συστήματα εμφανίζουν<br />

υψηλότερο δυναμικό φάσμα ως και υψηλότερο λόγω<br />

σήματος προς θόρυβο (και συγκεκριμένα υψηλότερο<br />

Detective Quantum Efficiency το οποίο υπολογίζεται<br />

ως ο λόγος του τετραγώνου του SNR των ακτίνων<br />

Χ που προσπίπτουν στον ανιχνευτή προς το τετράγωνο<br />

του SNR του σήματος εξόδου του ανιχνευτή και<br />

προσδιορίζει εν πολλοίς την απόδοση του ανιχνευτή)<br />

στοιχεία τα οποία και οδηγούν σε υψηλότερη αντίθεση.<br />

Επίσης αρχικοί ενδοιασμοί ως προς την δυνατότητα<br />

ανίχνευσης των μικροαποτιτανώσεων, λόγω της<br />

μικρότερης ανάλυσης, έχουν καταρριφθεί από μελέτες<br />

που δείχνουν καλύτερη ποιότητα εικόνας στην ψηφιακή<br />

μαστογραφία, με μεγαλύτερη αξιοπιστία στον<br />

χαρακτηρισμό των αποτιτανώσεων (4-7).<br />

Οι μέχρι σήμερα κλινικές μελέτες για την χρήση<br />

της ψηφιακής μαστογραφίας σε προγράμματα πρόληψης<br />

έχουν παρουσιάσει ποικίλλα αποτελέσματα. Στις<br />

πρώτες μελέτες οι Lewin et al. (8-9) και Skaane et al.<br />

(10) έδειξαν ένα στατιστικά μη σημαντικό υψηλότερο<br />

ποσοστό ανίχνευσης καρκίνου με την κλασσική μαστογραφία.<br />

Όμως η Απεικονιστική Μελέτη Πρόληψης<br />

με Ψηφιακή Μαστογραφία (DMIST), η οποία διοργανώθηκε<br />

από το Αμερικανικό Κολέγιο Ακτινολογίας με<br />

την χρηματοδότηση του Εθνικού Ινστιτούτου για τον<br />

Καρκίνο (11-12), αρχίζοντας το 2001, με δημοσίευση των<br />

πρώτων αποτελεσμάτων το 2005 και η οποία αποτελεί<br />

την μεγαλύτερη μελέτη ψηφιακής μαστογραφίας<br />

μέχρι σήμερα, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ψηφιακή<br />

μαστογραφία είναι σημαντικά ανώτερη της κλασσικής<br />

στον προληπτικό έλεγχο γυναικών μικρότερων των<br />

50ετών, προ ως και περιεμμηνοπαυσιακής ηλικίας, καθώς<br />

επίσης γυναικών με πυκνούς μαστούς. Σε πλέον<br />

πρόσφατα δημοσιευμένο άρθρο με τα τελικά αποτελέσματα<br />

της μελέτης Oslo II, οι Skaane et al. (13) επίσης<br />

αναφέρουν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανίχνευσης<br />

καρκίνου με την ψηφιακή μαστογραφία, ενώ και<br />

ένας αριθμός άλλων πρόσφατων Ευρωπαϊκών μελετών<br />

οδήγησαν επίσης σε ευνοϊκά αποτελέσματα για<br />

την ψηφιακή μαστογραφία (14-17).<br />

Πέραν βέβαια των αποτελεσμάτων των κλινικών<br />

μελετών όσον αφορά την ευαισθησία και την ειδικότητα<br />

της ψηφιακής μαστογραφίας, θα πρέπει να<br />

σημειωθεί η βελτιωμένη ροή εργασίας, η δυνατότητα<br />

μόνιμης αρχειοθέτησης και μάλιστα με μικρές απαιτήσεις<br />

ως προς τον χώρο αποθήκευσης, η σημαντική<br />

ευκολία στην μεταφορά της πληροφορίας (δυνατότητα<br />

ηλεκτρονικής μετάδοσης σε πολλαπλές θέσεις), η δυνατότητα<br />

επεξεργασίας της εικόνας στους σταθμούς<br />

εργασίας με σκοπό την βελτίωση της ποιότητας της,<br />

ο περιορισμός των διακυμάνσεων στην ποιότητα της<br />

εικόνας και των επαναλήψεων (λόγω του ευρέως δυναμικού<br />

φάσματος) και επίσης η μείωση του χρόνου<br />

εξέτασης.<br />

Τέλος, θα πρέπει κανείς να αναφέρει την μικρότερη<br />

κατά βάση δυσφορία των εξεταζόμενων γυναικών<br />

(καθότι παρά την ανάγκη συμπίεσης του μαστού και<br />

στην περίπτωση της ψηφιακής μαστογραφίας και μάλιστα<br />

χωρίς σημαντικές διαφορές ως προς την δύναμη<br />

αυτής, ο χρόνος εξέτασης είναι συνήθως μικρότερος)<br />

και την μικρότερη μέση δόση ακτινοβολίας, από την<br />

κλασική μαστογραφία, ανά πραγματοποιούμενη λήψη<br />

(με μετρήσιμες βέβαια διαφορές μεταξύ των διαφόρων<br />

κατασκευαστών), ως καταδεικνύουν διάφορες μελέτες.<br />

Ειδικά η μελέτη DMIST, με την καταγραφή στοιχείων<br />

όπως η δύναμη συμπίεσης του μαστού, το πάχος<br />

του συμπιεζόμενου μαστού η μέση δόση του μαστού<br />

και ο αριθμός των απαιτηθέντων επιπροσθέτων λήψεων<br />

(σε ένα ποσοστό 10% επί του συνολικού αριθμού<br />

εξετασθέντων γυναικών), έδειξε μέση δύναμη συμπίεσης<br />

10.7dN στην κλασσική και 10.1dN στην ψηφιακή,<br />

μέσο πάχος συμπιεσθέντος μαστού 5.3cm και 5.4cm<br />

αντίστοιχα, μέση δόση μαστού ανά λήψη 2.37mGy και<br />

1.86mGy, δηλαδή μικρότερη κατά 22% (με διαφορές βέβαια<br />

αναλόγως του κατασκευαστή) και ποσοστό 12%<br />

και 21% συμπληρωματικών λήψεων, αντιστοίχως, για<br />

την κάλυψη όλου του αδενικού ιστού.<br />

Η ψηφιακή μαστογραφία χρησιμοποιεί κλασικές<br />

διατάξεις (λυχνίες) για την παραγωγή ακτίνων Χ, με<br />

την χρήση ακολούθως ψηφιακών ανιχνευτών για μετατροπή<br />

των επ’ αυτών προσπιπτουσών ακτίνων Χ<br />

(μετά την διέλευση τους δια του μαστού) σε ηλεκτρικά<br />

σήματα, τα οποία καταγράφονται, ψηφιοποιούνται<br />

και ποσοτικοποιούνται. Ακολουθεί επεξεργασία των<br />

στοιχείων αυτών, με την εφαρμογή ειδικού λογισμικού,<br />

για τον σχηματισμό των εικόνων, οι οποίες και<br />

μπορούν ακολούθως να αποθηκευτούν ηλεκτρονικά,<br />

να αποσταλούν, να επισκοπηθούν ηλεκτρονικά ή και<br />

να εκτυπωθούν, καθώς επίσης να αναλυθούν και να<br />

επεξεργασθούν ποικιλλοτρόπως.<br />

Βασικό στοιχείο στην ψηφιακή μαστογραφία αποτελεί<br />

ο ψηφιακός ανιχνευτής, με ύπαρξη πέντε τουλάχιστον<br />

διαφορετικής τεχνολογίας συστημάτων.<br />

Τύπος 1: Συστήματα επίπεδου ανιχνευτή, αποτελούμενα<br />

από ένα σπινθηριστή (συνήθως ιωδιούχο<br />

καίσιο) τοποθετημένο σε μία επίπεδη πλάκα από<br />

άμορφο πυρίτιο, ένα κύκλωμα φωτοδιόδων (για την

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 341<br />

καταγραφή του εκ του σπινθηριστού εκπεμπομένου<br />

φωτός) και μία σειρά TFT διακοπτών. Στα συν της<br />

μεθόδου η ικανότητα ταχείας σάρωσης καθώς επίσης<br />

καλές οπτικές ιδιότητες και υψηλή απόδοση. Στα μείον<br />

το κόστος αυτών καθώς επίσης η πιθανότητα φαινομένου<br />

«μνήμης» με το σήμα του ανιχνευτή εξαρτώμενο<br />

από το ιστορικό προηγούμενης έκθεσης(18-19).<br />

Τύπος 2: Έμμεσης μετατροπής με χρήση CCD και<br />

ορθογωνική λεπτή διαμόρφωση του ανιχνευτή, ο οποίος<br />

έχει διαστάσεις περί τα 1χ24cm και αποτελείται<br />

από ένα σπινθηριστή (συνήθως επίσης CsI) και μία<br />

διάταξη CCD’s (διασυνδεόμενα με εκατομμύρια οπτικές<br />

ίνες) τα οποία μετατρέπουν το εκπεμπόμενο φως<br />

σε ηλεκτρικό σήμα που ακολούθως ψηφιοποιείται. Η<br />

ακτινοβολία προέρχεται από μία αναλόγως λεπτή,<br />

ευθυγραμμισμένη δέσμη ακτίνων Χ, με σύγχρονη κίνηση<br />

της δέσμης των ακτίνων Χ και του ανιχνευτή κατά<br />

μήκος του μαστού. Στα συν η υψηλή εγγενής αντιδιαχυτική<br />

ικανότητα, χωρίς συνεπώς την ανάγκη ύπαρξης<br />

αντιδιαχυτικού διαφράγματος και ως εκ τούτου<br />

την δυνατότητα μείωσης της ακτινοβολίας. Στα μείον<br />

ο μεγαλύτερος χρόνος σάρωσης και η μεγαλύτερη<br />

θέρμανση της λυχνίας.<br />

Τύπος 3: Συστήματα υπολογιστικής ακτινογραφίας,<br />

αποτελούμενα από κασέτες επικαλυμμένες με<br />

φωτοευαίσθητους κρυστάλλους, συνήθως φωσφώρου,<br />

με την διέγερση των ηλεκτρονίων αυτών εκ των<br />

ακτίνων Χ. Ακολουθεί ανάγνωση των κασετών αυτών<br />

σε ξεχωριστά συστήματα όπου και πραγματοποιείται<br />

σάρωση αυτών από μία δέσμη κόκκινου laser, με<br />

αποτέλεσμα την εκπομπή φωτός στο μήκος κύματος<br />

του μπλε, συγκέντρωση αυτού από φωτοπολλαπλασιαστές<br />

και ψηφιακή μετατροπή από ειδικούς μετατροπείς.<br />

Το μέγεθος των στοιχειακών ανιχνευτών δεν<br />

ξεπερνά τα 50μm.Στα συν το σχετικά χαμηλό κόστος,<br />

η δυνατότητα ύπαρξης κασετών ποικίλλου μεγέθους<br />

και χρήσης σε κάθε σύστημα μαστογραφίας και το<br />

μικρό μέγεθος των στοιχειακών ανιχνευτών. Στα μείον<br />

η προσθήκη θορύβου λόγω της χαμηλής απόδοσης<br />

του συστήματος συλλογής του εκπεμπομένου φωτός,<br />

η μείωση της διακριτικής ικανότητας λόγω διάχυσης<br />

κατά την σάρωση του laser, με εκφόρτιση ίσως παρακείμενων<br />

κρυστάλλων φωσφώρου και ο απαιτούμενος<br />

χρόνος για την επεξεργασία και εκτύπωση της<br />

εικόνας.<br />

Τύπος 4: Συστήματα επίπεδου ανιχνευτή σεληνίου<br />

αποτελούμενα από σελήνιο (άμορφο) τοποθετημένο<br />

σε μία επίπεδη πλάκα από άμορφο πυρίτιο με<br />

ηλεκτρόδια τοποθετημένα σε αμφότερες τις επιφάνειες<br />

του σεληνίου (ή και λεπτή σειρά TFT’s) για την καταγραφή<br />

των ηλεκτρικών φορτίων που δημιουργούνται<br />

από την πρόσπτωση των ακτίνων Χ. Ακολουθεί η ψηφιακή<br />

μετατροπή των καταγραφόμενων ηλεκτρικών<br />

φορτίων. Στα συν της μεθόδου η δυνατότητα επίτευξης<br />

υψηλής ανάλυσης ως και υψηλού λόγου σήματος<br />

προς θόρυβο. Στα μείον της μεθόδου η ανάγκη<br />

υψηλής σταθερής ηλεκτρικής τάσης, απόρριψης του<br />

μαύρου σήματος (το σήμα που παράγει ο ανιχνευτής<br />

χωρίς να ακτινοβολείται) και η εγγενής δυνατότητα<br />

επιβάρυνσης τεχνητών σφαλμάτων επί υπερδειγματοληψίας<br />

οιουδήποτε στοιχειακού ανιχνευτή (aliasing).<br />

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί το υψηλό κόστος του<br />

ανιχνευτή, στοιχείο περιοριστικό στην προμήθεια ανιχνευτών<br />

διαφόρων μεγεθών.<br />

Τύπος 5: Ανιχνευτές κβάντων ακτίνων Χ, οι οποίοι<br />

είναι σχεδιασμένοι έτσι ώστε κάθε εικονοστοιχείο<br />

του ανιχνευτή να παράγει ένα ηλεκτρικό σήμα για<br />

κάθε κβάντο ακτίνων Χ που αντιδρά με αυτό (ανεξαρτήτως<br />

του επιπέδου ενέργειάς του), το σύνολο των<br />

οποίων ακολούθως μετράται για τον υπολογισμό του<br />

συνολικού σήματος αυτού του στοιχείου. Στα συν της<br />

μεθόδου η μείωση του θορύβου εξ εγγενών, κατασκευαστικών<br />

διακυμάνσεων στην ευαισθησία των επιμέρους<br />

στοιχείων αυτού ή και λόγω της ικανότητος των<br />

ακτίνων υψηλής ενέργειας να παράγουν υψηλότερης<br />

έντασης σήμα στους λοιπούς τύπους ανιχνευτών<br />

(20). Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί η χαμηλή δόση<br />

ακτινοβολίας, με υψηλές όμως απαιτήσεις ως προς<br />

την δυνατότητα των ηλεκτρονικών συστημάτων καταμέτρησης<br />

των κβάντων των ακτίνων Χ (ο ρυθμός<br />

πρόσπτωσης των οποίων είναι ιδιαίτερα υψηλός ) και<br />

ως προς την μηχανική κατασκευαστική ακρίβεια του<br />

συστήματος σάρωσης.<br />

Ένα άλλο τεχνικό θέμα της μαστογραφίας εν γένει<br />

αφορά την αυτόματη ρύθμιση της έκθεσης, η οποία<br />

στην κλασσική μαστογραφία επιτυγχάνεται με την<br />

τοποθέτηση ενός μικρού ηλεκτρονικού ανιχνευτή ακτίνων<br />

Χ όπισθεν της κασσέτας και ο οποίος διακόπτει<br />

την έκθεση με την ανίχνευση συγκεκριμένου ποσού<br />

ακτινοβολίας, επιτρέποντας έτσι την καλή αμαύρωση<br />

του φιλμ (χωρίς ύπο ή υπερεκτεθειμένες εικόνες)<br />

και την επίτευξη καλού λόγου σήματος προς θόρυβο.<br />

Στην ψηφιακή μαστογραφία η φωτεινότητα και η<br />

αντίθεση ρυθμίζονται επί της οθόνης επισκόπησης και<br />

έτσι η κύρια ανάγκη αυτόματης ρύθμισης της έκθεσης<br />

είναι ο καθορισμός του λόγου σήματος προς θόρυβο<br />

και αναλόγως του χρησιμοποιούμενου συστήματος<br />

η διασφάλιση μη υπέρβασης της χωρητικότητος του

342<br />

Ψηφιακή μαστογραφία<br />

ανιχνευτή. Η δυνατότητα ως και ο τρόπος ρύθμισης<br />

στην ψηφιακή μαστογραφία ποικίλλει, με τα συστήματα<br />

υπολογιστικής ακτινογραφίας να χρησιμοποιούν<br />

την ίδια ακριβώς διάταξη με την κλασσική και τα<br />

συστήματα επίπεδου ανιχνευτή με φωτοδιόδους τον<br />

ίδιο τον ανιχνευτή (απαιτείται βέβαια μία δοκιμαστική<br />

έκθεση μικρού ποσού ακτινοβολίας για τον προσδιορισμό<br />

των παραμέτρων έκθεσης της επακόλουθης<br />

κύριας σάρωσης).<br />

Μετά από τα συστήματα ανίχνευσης και επεξεργασίας<br />

ακολουθεί η επισκόπηση της προκύπτουσας<br />

εικόνας. Η επισκόπηση των εικόνων μπορεί φυσικά<br />

να γίνει με εκτύπωση αυτών σε κλασικά ακτινολογικά<br />

φιλμ (με χρήση του εκ του κατασκευαστού συνιστώμενου<br />

αλγόριθμου) και μελέτη αυτών στο διαφανοσκόπιο,<br />

διαδικασία ανάλογη της κλασικής μαστογραφίας,<br />

η οποία και εσυνηθίζετο τα πρώτα χρόνια εφαρμογής<br />

της μεθόδου, αλλά είναι μάλλον η χρήση ηλεκτρονικών<br />

μέσων απεικόνισης (οθονών) που μπορεί πιθανά να<br />

αναδείξει ορισμένα τουλάχιστον από τα αναφερόμενα<br />

πλεονεκτήματα της ψηφιακής μαστογραφίας, όπως η<br />

δυνατότητα διαχείρισης/επεξεργασίας της εικόνας (με<br />

μεγέθυνση της περιοχής ενδιαφέροντος ως και ρύθμιση<br />

της φωτεινότητος και της αντίθεσης), η δυνατότητα<br />

ακριβών μετρήσεων, η διάταξη των εικόνων κατά το<br />

δοκούν, η σήμανση των ευρημάτων και η δυνατότητα<br />

μεμακρυσμένης απεικόνισης της μαστογραφίας.<br />

Στην σημερινή πρακτική η χρήση οθονών για την<br />

επισκόπηση των ψηφιακών μαστογραφιών αποτελεί<br />

αναπόσπαστο τμήμα κάθε μονάδας ψηφιακής μαστογραφίας.<br />

Ως εκ τούτου η ποιότητα αυτών μπορεί να<br />

έχει άμεση επίδραση στην αποτελεσματικότητα μίας<br />

τέτοιας μονάδας. Μία κακής ποιότητας οθόνη ή και<br />

κακή ρύθμιση αυτής μπορεί να περιορίσει σημαντικά<br />

την συνολική ποιότητα της διαγνωστικής διαδικασίας,<br />

ειδικά εάν αναλογιστεί κανείς την σημερινή τουλάχιστον<br />

υπολειπόμενη απόδοση αυτών σε σύγκριση με<br />

τα συμβατικά ακτινολογικά φιλμ.<br />

Η χρησιμοποιούμενη τεχνολογία περιλαμβάνει<br />

τις οθόνες καθοδικού σωλήνα και τις οθόνες υγρών<br />

κρυστάλλων, ενώ χρησιμοποιούνται συνήθως οθόνες<br />

διαστάσεων 30Χ40cm και ανάλυσης τουλάχιστον 5<br />

megapixels. Ιδανικά το επίπεδο της απεικονιζόμενης<br />

λεπτομέρειας θα πρέπει να προσεγγίζει την δυνατότητα<br />

ανίχνευσης του ανθρώπινου συστήματος όρασης,<br />

η οποία στα 60cm (συνήθης επισκόπηση) υπολογίζεται<br />

αδρά στην δυνατότητα διάκρισης στοιχείων<br />

εικόνας 0.19-0.22mm, ενώ στα 30cm στοιχείων εικόνας<br />

0.09-0.10mm. Tα μεγέθη αυτά και για οθόνες 30Χ40<br />

cm αντιστοιχούν σε μήτρες της τάξης των 2.5-3.2 και<br />

11-15 megapixels αντίστοιχα. Η ανάλυση βέβαια των<br />

χρησιμοποιούμενων οθονών καλύπτει την πρώτη κατηγορία<br />

όχι όμως και την δεύτερη.<br />

Πέραν των ανωτέρω τεχνικών θεμάτων, η φύση της<br />

ψηφιακής μαστογραφίας ευνοεί την δυνατότητα χρήσης<br />

και άλλων τεχνικών, με σκοπό την βελτίωση της<br />

απόδοσής της και την μείωση των περιορισμών της.<br />

Στις μεθόδους αυτές περιλαμβάνεται καταρχάς<br />

η υπολογιστικά υποβοηθούμενη διάγνωση (CAD ),<br />

η οποία και συνίσταται στην υπό του υπολογιστού<br />

ανάλυση της εικόνας (βάσει ειδικών αλγόριθμων) και<br />

την αναγνώριση, κατάδειξη ύποπτων περιοχών σε μία<br />

εικόνα, ως και την αξιολόγηση αυτών ως προς την<br />

πιθανότητα κακοήθειας. Η μέθοδος ξεκίνησε από την<br />

κλασσική ακόμη μαστογραφία, με ψηφιοποίηση των<br />

αναλογικών εικόνων, αν και εγγενώς (εκ της ψηφιακής<br />

φύσεως αυτής) είναι άμεσα εφαρμόσιμη στην ψηφιακή<br />

μαστογραφία. Εμπορικά συστήματα CAD έχουν<br />

αναπτυχθεί, ενώ έχει πραγματοποιηθεί και αριθμός<br />

κλινικών μελετών, οι οποίες και δείχνουν μία αύξηση<br />

της ευαισθησίας κατά περίπου 10%, με μία βέβαια<br />

ταυτόχρονη, συγκρίσιμη αύξηση και του αριθμού συμπληρωματικών<br />

λήψεων (21-24).<br />

Μία άλλη μέθοδος είναι η τομοσύνθεση, ανάλογη<br />

θα μπορούσε να πει κανείς της κλασσικής τομογραφίας,<br />

με σάρωση του μαστού κατά μία προδιαγεγραμμένη<br />

γωνία, με σταθερή θέση του ανιχνευτή. Σκοπός<br />

της μεθόδου η δυνατότητα διαχωρισμού αλλοιώσεων<br />

επιπροβαλλόμενων στην περίπτωση των απλών μαστογραφιών,<br />

με τον σχηματισμό επάλληλων τομογραφιών<br />

του μαστού, κατόπιν επεξεργασίας των ψηφιακών<br />

δεδομένων και με την χρήση ειδικών αλγόριθμων.<br />

Εναπομένει ακόμα η πλήρης εκτίμηση της μεθόδου στην<br />

κλινική πράξη, με την χρήση διαφορετικών μεθόδων<br />

ανασύνθεσης, την χρήση διαφόρων γωνιών σάρωσης,<br />

την σύγκριση συστημάτων επίπεδων πλήρους μεγέθους<br />

ανιχνευτών με μικρού πλάτους σάρωσης και την<br />

χρήση διαφορετικών ρυθμίσεων ως προς τα στοιχεία<br />

της ακτινοβολίας (25-27).<br />

Τέλος θα πρέπει να αναφερθεί η δυνατότητα<br />

πραγματοποίησης ψηφιακής μαστογραφίας κατόπιν<br />

ενδοφλεβίου χορηγήσεως ιωδιούχου σκιαγραφικού.<br />

Δύο τεχνικές είναι υπό εξέλιξη. Η χρονική αφαίρεση,<br />

οπού έχουμε αφαίρεση των εικόνων προ της χορηγήσεως<br />

σκιαγραφικής ουσίας από τις εικόνες μετά την<br />

χορήγηση αυτής και την διπλής ενέργειας αφαίρεση,<br />

οπού έχουμε συνδυασμό δύο λήψεων (μετά την χορήγηση<br />

σκιαγραφικού) χαμηλής και υψηλής ενέργειας,

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 343<br />

αμφότερες στηριζόμενες στην υπόθεση της νεοαγγειογένεσης<br />

του καρκινικού ιστού και της αυξημένης πρόσληψης<br />

του σκιαγραφικού.<br />

Η αρχική κλινική εμπειρία έχει δείξει την δυνατότητα<br />

της μεθόδου στην χαρτογράφηση της νεοαγγείωσης<br />

και την βελτίωση της διάγνωσης, ως επίσης της<br />

εκτίμησης αμφίβολων περιπτώσεων ή και τοπικών<br />

υποτροπών, καθώς επίσης της ανταπόκρισης στην<br />

χημειοθεραπεία. Να σημειωθεί επίσης η δυνατότητα<br />

χρήσης της μεθόδου σε συνδυασμό με τις δύο προαναφερθείσες,<br />

της τομοσυνθέσεως και της υπολογιστικά<br />

υποβοηθούμενης διάγνωσης (28-30).<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of<br />

screening and adjuvant therapy on mortality from<br />

breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1784–1792.<br />

2. Tabαr L, Fagerberg CJ, Gad A, et al. Reduction in mortality<br />

from breast cancer after mass screening with<br />

mammography: randomised trial from the Breast Cancer<br />

Screening Working Group of the Swedish National<br />

Board of Health and Welfare. Lancet 1985; 1:829–832.<br />

3. Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, et al. Long-term<br />

effects of mammography screening: updated overview<br />

of 1018 AJR:193, October 2009 the Swedish randomised<br />

trials. Lancet 2002; 359:909–919.<br />

4. Pisano ED, Yaffe MJ. Digital mammography. Radiology<br />

2005; 234:353–362.<br />

5. Suryanarayanan S, Karellas A, Vedantham S, et al.<br />

Flat-panel digital mammography system: contrast-detail<br />

comparison between screen-film radiographs and<br />

hard-copy images. Radiology 2002; 225:801–807.<br />

6. Fischer U, Baum F, Obenauer S, et al. Comparativestudy<br />

in patients with microcalcifications:full-field<br />

digital mammography vs screen film mammo- graphy.<br />

Eur Radiol 2002; 12:2679–2683.<br />

7. Fischmann A, Siegmann K, Wersebe A, et al. Comparison<br />

of full-field digital mammography and filmscreen<br />

mammography: image quality and lesion detection.<br />

Br J Radiol 2005; 78:312–315.<br />

8. Lewin JM, Hendrick RE, D’Orsi CJ, et al. Comparisonof<br />

full-field digital mammography with screen-film<br />

mammography for cancer detection: results of 4,945<br />

paired examinations. Radiology 2001; 218:873–880.<br />

9. Lewin JM, D’Orsi CJ, Hendrick RE, et al. Clinicalcomparison<br />

of full-field digital mammography and screenfilm<br />

mammography for detection of breast cancer.<br />

AJR 2002; 179:671–677.<br />

10. Skaane P, Young K, Skjennald A. Populationbasedmammography<br />

screening: comparison of screen-film<br />

and full-field digital mammography with soft-copy<br />

reading-Oslo I study. Radiology 2003; 229:877–884.<br />

11. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. DMIST Investigators<br />

Group. Diagnostic performance of digital<br />

versus film mammography for breast-cancer screening.<br />

N Engl J Med 2005; 353:1773–1783. [Erratum in N<br />

Engl J Med 2006; 355:1840].<br />

12. Pisano ED, Hendrick RE, Yaffe MJ, et al.; DMISTInvestigators<br />

Group. Diagnostic accuracy of digital versus<br />

film mammography: exploratory analysis of selected<br />

population subgroups in DMIST. Radiology 2008;<br />

246:376–383.<br />

13. Skaane P, Hofvind S, Skjennald A. Randomized trial<br />

of screen-film versus full-field digital mammography<br />

with soft-copy reading in population-based screening<br />

program: follow-up and final results of Oslo II study.<br />

Radiology 2007; 244: 708–717.<br />

14. Skaane P, Skjennalf A. Screen-film mammography<br />

versus full-field digital mammography with softcopy<br />

reading: randomized trial in a population-based<br />

screening program—the Oslo II study. Radiology 2004;<br />

232:197–204.<br />

15. Vigeland E, Klaasen H, Klingen TA, et al. Full-field<br />

digital mammography compared to screen film mammography<br />

in the prevalent round of a populationbased<br />

screening programme:the Vestfold County<br />

Study. Eur Radiol 2008; 18:183–191.<br />

16. Del Turco MR, Mantellini P, Ciatto S, et al. Fullfield<br />

digital versus screen-film mammography:comparative<br />

accuracy in concurrent screening cohorts. AJR 2007;<br />

189:860–866.<br />

17. Heddson B, Ronnow K, Olsson M, Miller D. Digital<br />

versus screen-film mammography: a retrospective<br />

comparison in a population-based screening program.<br />

Eur J Radiol 2007; 64:419–425.<br />

18. Jeunehomme F, Iordache R, Muller SL, Mawdsley GE,<br />

Yaffe MJ. Controlling gray level variation in contrastenhanced<br />

digital mammography: design of a calibration<br />

procedure. Proc SPIE 2003; 5030:338–348.<br />

19. Albagli D, Possin GE, Lee JU, et al. Performance of<br />

advanced a-Si/CsI-based flat panel x-ray detector for<br />

mammography. Proc SPIE 2003; 5030:553–563.<br />

20. Tapiovaara MJ, Wagner RF. SNR and DQE analysis of<br />

broad spectrum x-ray imaging. Phys Med Biol 1985;<br />

30:519–529.<br />

21. Brem RF. Blinded comparison of computer-aided<br />

detection with human second reading in screening

344<br />

Ψηφιακή μαστογραφία<br />

mammography: the importance of the question and<br />

the critical numbers game. AJR Am J Roentgenol.<br />

2007; 189:1142–1144.<br />

22. Brem RF. Clinical versus research approach to breast<br />

cancer detection with CAD: where are we now AJR<br />

Am J Roentgenol. 2007; 188:234–235.<br />

23. Chan HP, Wei J, Zhang Y, et al. Computer-aided detection<br />

of masses in digital tomosynthesis mammography:<br />

comparison of three approaches. Med Phys.<br />

2008; 35:4087–4095.<br />

24. Gilbert FJ, Astley SM, Gillan MGC, et al. Single reading<br />

with computer-aided detection for screening<br />

mammography. N Engl J Med. 2008; 359:1675–1684.<br />

25. Andersson I, Ikeda DM, Zackrisson S, et al Breast tomosynthesis<br />

and digital mammography: a comparison<br />

of breast cancer visibility and BIRADS classifi cation<br />

in a population of cancers with subtle mammographic<br />

fi ndings. Eur Radiol 2008; 18:2817–2825.<br />

26. Chen SC, Carton AK, Albert M, et al Initial experience<br />

with contrast-enhanced digital breast tomosynthesis.<br />

Radiology 2006; 238(Suppl):318.<br />

27. Poplack S, Lebanon NH, Kogel C, et al. Initial experience<br />

with digital breast tomosynthesis in 99 breasts<br />

of 98 women with abnormal digital screening mammography.<br />

Radiology 2006; 238(Suppl):317–831.<br />

28. Diekmann, F, Fredenberg E, Lundqvist M, et al. Contrast<br />

agents in digital mammography: a new diagnostic<br />

option resulting from the use of photon-counting<br />

detectors. RSNA abstract book, p 121, 2008.<br />

29. Dromain C, Balleyguier C, Tardivon A, et al, Dual<br />

energy contrast enhanced digital mammography:<br />

preliminary clinical results. RSNA abstract book: 121,<br />

2008.<br />

30. Lewin JM, Isaacs PK, Vance V, et al. Dual-energy<br />

contrast enhanced digital subtraction mammography:<br />

feasibility. Radiology 2003; 229:261–268.

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

Ε Αντύπα<br />

Επιμελήτρια Α’, Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Διεύθυνση: Αμμοχώστου 21-23<br />

Τηλ: 2103614852<br />

Email: alfredo1@otenet.gr<br />

SUMMARY<br />

ANTYPA E. Contrast enhanced ultrasound. Contrast agents for ultrasonography comprise microscopic bubbles of gas<br />

in an encapsulating shell. They oscillate in response to low–intensity ultrasound fields and disrupt in high–intensity ultrasound<br />

fields, allowing the visualization of vascularity and tissue perfusion in real time. The technique is fast and easy<br />

to perform, poses no risk of nephrotoxicity and requires no ionizing radiation. Focal liver lesion evaluation was the first<br />

and best established task. Today the technique is used for many other body applications, such as the characterization<br />

of renal, pancreatic and splenic lesions, the diagnosis of prostate cancer, of testicular torsion and of traumatic lesions<br />

in parenchymal organs, as well as in monitoring the activity of bowel infiammation in Crohn’s disease. Nosokomiaka<br />

Chronika, 74, Supplement Β΄, 345-355, 2012.<br />

Key words: ultrasound, contrast agents, contrast enhanced<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Οι ενισχυτές ηχογένειας (ΕΗ) αποτελούνται από μικροσκοπικές φυσαλίδες αερίου που περιβάλλονται από κέλυφος.<br />

Παρουσιάζουν την ιδιότητα να πάλλονται, όταν βρίσκονται σε πεδίο χαμηλής ηχητικής έντασης, και να<br />

διασπώνται σε πεδίο υψηλής ηχητικής έντασης, επιτρέποντας την απεικόνιση της αγγείωσης και της αιμάτωσης<br />

του παρεγχύματος που εξετάζεται σε πραγματικό χρόνο. Πρόκειται για μία εύκολη και γρήγορη τεχνική, η οποία<br />

δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία και δεν χρησιμοποιεί ιοντίζουσα ακτινοβολία. Ο πρώτος στόχος της μεθόδου<br />

ήταν ο χαρακτηρισμός των εστιακών ηπατικών αλλοιώσεων. Σήμερα η τεχνική έχει πολλές άλλες εφαρμογές,<br />

όπως στον χαρακτηρισμό εστιακών βλαβών του νεφρικού, παγκρεατικού καθώς και σπληνικού παρεγχύματος,<br />

στην διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, της συστροφής του όρχεως, των κακώσεων παρεγχυματικών οργάνων,<br />

όπως επίσης στην παρακολούθηση της νόσου του Crohn. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό<br />

τεύχος Β΄, 345-355, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: υπέρηχοι, ενισχυτές ηχογένειας, σκιαγραφικά υπερήχων<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Τα τελευταία χρόνια η χρήση των ενισχυτών ηχογένειας<br />

(ΕΗ) έχει δώσει νέες διαστάσεις στην διαγνωστική<br />

δυνατότητα των υπερήχων, αποτελώντας ένα<br />

απαραίτητο εργαλείο που συμβάλλει σημαντικά στην<br />

λύση πολλών διαγνωστικών προβλημάτων, αλλά και<br />

στην ταχύτερη και ακριβέστερη εκτέλεση επεμβατικών<br />

πράξεων, όταν γίνονται υπό υπερηχογραφική παρακολούθηση.<br />

Η ευρεία διαθεσιμότητα του υπερήχων, το<br />

χαμηλό κόστος και η ευκολία διεξαγωγής της εξέτασης,<br />

σε συνδυασμό με την απουσία νεφροτοξικότητας και<br />

ιοντίζουσας ακτινοβολίας, καθώς και την παροχή ταυτόχρονα<br />

ανατομικών και λειτουργικών πληροφοριών,<br />

οδήγησαν σε διαρκώς αυξανόμενα ποσοστά ασθενών<br />

που υποβάλλονται στην συγκεκριμένη εξέταση.<br />

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΕΗ

346<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

Πρόκειται για φυσαλίδες αποτελούμενες από ένα<br />

αβλαβές αέριο, όπως το εξαφθοριούχο θείο, SF6, που<br />

περιβάλλεται από ελαστικού τύπου κέλυφος συνήθως<br />

από λιπίδια (1). Οι φυσαλίδες έχουν μέγεθος μικρότερο<br />

του ενός αιμοσφαιρίου, περίπου 3-5μm (Εικόνα 1) και<br />

αυτό τους δίνει την δυνατότητα να κυκλοφορούν στα<br />

αγγεία οποιασδήποτε διαμέτρου όπως τα τριχοειδή,<br />

επιτρέποντας την πλήρη και λεπτομερή απεικόνιση<br />

της μορφολογίας των. Από την άλλη πλευρά, το μέγεθος<br />

των φυσαλίδων δεν τους επιτρέπει να διαπεράσουν<br />

μέσω του αγγειακού ενδοθηλίου στον διάμεσο<br />

ιστό, όπως συμβαίνει με τα σκιαγραφικά που χρησιμοποιούνται<br />

στην αξονική (ΑΤ) και την μαγνητική (ΜΤ)<br />

τομογραφία.<br />

Εικόνα 1. Μικροφυσαλίδες με φόντο ερυθρά αιμοσφαίρια<br />

(Optison; GE Healthcare, Milwaukee, Wis)<br />

Οι μικροφυσαλίδες έχουν την ιδιότητα όταν μια<br />

ορισμένη, χαμηλή συχνότητα ήχων προσπίπτει στην<br />

επιφάνειά τους, να μην αντανακλούν απλώς την προσπίπτουσα<br />

δέσμη ήχων σαν καθρέπτης, όπως συμβαίνει<br />

με τους άλλους ιστούς, αλλά να τίθενται σε<br />

ταλάντωση αυξομειώνοντας την διάμετρό τους, με<br />

αποτέλεσμα την παραγωγή αρμονικών συχνοτήτων<br />

(2), οι οποίες έχουν ως τελικό αποτέλεσμα την ενίσχυση<br />

του υπερηχογραφικού σήματος 500-1000 φορές<br />

του αρχικού.<br />

Ο χρόνος ζωής των φυσαλίδων, αφού εγχυθούν,<br />

είναι μικρός. Μετά από παρέλευση των πρώτων 5-6<br />

min, οι φυσαλίδες καταστρέφονται, το αέριο διαχέεται<br />

στο αίμα και αποβάλλεται με την αναπνοή, ο δε ελάχιστος<br />

όγκος των κελυφων μεταβολίζεται (3, 4).<br />

ΠΩΣ ΓΙΝΕΤΑΙ Η ΕΞΕΤΑΣΗ<br />

Η διαδικασία της υπερηχογραφικής εξέτασης με ΕΗ<br />

είναι απλή. Συνήθως γίνεται μία iv έγχυση bolus περίπου<br />

2,4 ml σκιαγραφικού σε μια περιφερική φλέβα,<br />

αφού προηγουμένως ο εξεταστής έχει ήδη εστιάσει στο<br />

όργανο που πρόκειται να μελετήσει και έχει ρυθμίσει<br />

το μηχάνημα υπερήχων στην λειτουργία για ενισχυτές<br />

ηχογένειας. Η ενίσχυση του οργάνου που εξετάζεται<br />

αρχίζει περίπου 12-20 sec μετά από την έγχυση και διαρκεί<br />

περίπου 3-6 min. Ο χρόνος ενίσχυσης εξαρτάται<br />

και από το όργανο που θα μελετηθεί.<br />

Κατά την διάρκεια της εξέτασης τα μηχανήματα<br />

τελευταίας τεχνολογίας που χρησιμοποιούνται, δίνουν<br />

την δυνατότητα απομνημόνευσης ολόκληρης της<br />

διαδικασίας του τρόπου αγγείωσης της δομής που<br />

εξετάζεται, ούτως ώστε μετά από το πέρας της εξέτασης<br />

να είναι δυνατόν να ανατρέξει ο εξεταστής και<br />

να μελετήσει εικόνα προς εικόνα τον τρόπο αγγείωσης<br />

μιας αλλοίωσης σε σχέση με τον χρόνο και συγκριτικά<br />

με το υπόλοιπο παρέγχυμα. Με αυτόν τον τρόπο,<br />

οι πληροφορίες που παρέχονται είναι δυναμικές, π.χ.<br />

μπορεί να εξακριβωθεί ο τρόπος της αγγείωσης ενός<br />

μορφώματος εάν γίνεται από το κέντρο προς την περιφέρεια<br />

ή το αντίθετο. Το γεγονός ότι είναι δυνατή<br />

η ανίχνευση των ήχων από κάθε μία φυσαλίδα χωριστά,<br />

σε πραγματικό χρόνο, επιτρέπει επίσης την παραγωγή<br />

μιας λεπτομερούς εικόνας των μικροαγγείων<br />

εντός των οποίων βρίσκονται οι φυσαλίδες.<br />

ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕ ΤΟ ΕΓΧΡΩΜΟ ΚΑΙ POWER DOPPLER<br />

Η σημαντικότερη διαφορά μεταξύ του έγχρωμου<br />

Doppler και του υπερηχογραφήματος με ΕΗ είναι ότι<br />

με το Doppler ανιχνεύεται αιματική ροή μόνον όταν<br />

η ταχύτητά της είναι αρκετά υψηλή, όπως συμβαίνει<br />

στα μεγάλα αγγεία. Στο παρέγχυμα όμως των περισσότερων<br />

οργάνων η ταχύτητα ροής του αίματος είναι<br />

εξαιρετικά χαμηλή και ως εκ τούτου μη ανιχνεύσιμη.<br />

ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΕΗ<br />

Τουλάχιστον 3 εκατομμύρια διαγνωστικές χορηγήσεις<br />

μικροφυσαλίδων έχουν πραγματοποιηθεί παγκοσμίως,<br />

με εξαιρετική ασφάλεια. Σοβαρές ανεπιθύμητες<br />

ενέργειες αναφυλακτικής αντίδρασης παρατηρήθηκαν<br />

σε ποσοστό ένα στα 7000 (0,014%) (5, 6). Το ποσοστό<br />

αυτό είναι συγκρίσιμο με τα περισσότερα αναλγητικά<br />

και αντιβιοτικά (5-15 ανά 100000; 0,005% -0,015%) και<br />

χαμηλότερο από εκείνο των ιωδιούχων σκιαγραφικών<br />

που χρησιμοποιούνται σε άλλες μεθόδους απεικόνισης<br />

όπως στην ΑT (2, 7).<br />

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΕΗ<br />

Αρχικά οι ουσίες αυτές χρησιμοποιήθηκαν στην διαφοροδιάγνωση<br />

των εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος<br />

(8, 9) αλλά σήμερα εφαρμόζονται στην διερεύνηση

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 347<br />

αλλοιώσεων πολλών οργάνων όπως του σπληνός,<br />

του παγκρέατος, των νεφρών, στην επείγουσα διερεύνηση<br />

των οργάνων της κοιλιάς λόγω τραυματισμού,<br />

στην διερεύνηση της πορείας της νόσου του Chrohn<br />

κλπ. Επίσης η μέθοδος θεωρείται η καλύτερη για την<br />

ανίχνευση ηπατικών οζιδίων κατά την παρακολούθηση<br />

ασθενών σε κίνδυνο για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.<br />

Νεότερες εφαρμογές περιλαμβάνουν την χρήση ΕΗ<br />

κατά την υπερηχογραφική καθοδήγηση βιοψίας εστιακών<br />

βλαβών του ήπατος, όπως και κατά την διάρκεια<br />

διαδερμικής θερμοκαυτηρίασης, στη διάγνωση του<br />

καρκίνου του προστάτη και την παρακολούθηση της<br />

ανταπόκρισης των όγκων σε αντιαγγειακές φαρμακευτικές<br />

θεραπείες.<br />

Οι ΕΗ στο ήπαρ<br />

Λόγω της διπλής αγγείωσης του ήπατος από την<br />

ηπατική αρτηρία και την πυλαία φλέβα, διακρίνουμε<br />

3 αγγειακές φάσεις κατά την εξέταση με έγχυση ΕΗ:<br />

Η αρτηριακή φάση, κατά την οποία ο ΕΗ φτάνει στο<br />

ήπαρ μέσω της ηπατικής αρτηρίας. Αρχίζει συνήθως<br />

15-20 sec μετά την iv έγχυση του ΕΗ σε μια περιφερική<br />

φλέβα και διαρκεί 10-15 sec, δηλαδή το τέλος της αρτηριακής<br />

φάσης υπολογίζεται στα 25-35 sec μετά την<br />

έγχυση. Ακολουθεί η πυλαία φάση, κατά την οποία ο<br />

ΕΗ φθάνει στο ήπαρ και μέσω της πυλαίας φλέβας.<br />

Αρχίζει 34-45 sec μετά την έγχυση και διαρκεί μέχρι<br />

3 min. Τέλος η καθυστερημένη φάση αρχίζει αμέσως<br />

μετά και διαρκεί μέχρι την εξαφάνιση των φυσαλίδων<br />

από το ήπαρ, δηλαδή 3-6 min μετά την iv έγχυση του<br />

σκιαγραφικού. Συνήθως τα απεικονιστικά ευρήματα<br />

κατά την μελέτη μιας εστιακής αλλοίωσης είναι συγκρίσιμα<br />

με αυτά της ΑΤ και της ΜΤ κατά την αρτηριακή<br />

και πυλαία φάση, ενώ μπορεί να διαφέρουν κατά<br />

την καθυστερημένη φάση (10). Η κυριότερη αιτία είναι<br />

ότι ο ΕΗ, λόγω μεγέθους των μικροφυσαλίδων, δεν διαχέεται<br />

από το αγγειακό ενδοθήλιο στο διάμεσο ιστό,<br />

όπως αντιθέτως συμβαίνει με τα σκιαγραφικά των<br />

άλλων δύο μεθόδων. Έτσι μία κακοήθης εστία η οποία<br />

στον έλεγχο με ΕΗ κατά την καθυστερημένη φάση θα<br />

απεικονιστεί ως υπόηχη, στις άλλες δύο μεθόδους<br />

μπορεί να απεικονιστεί υπέρπυκνη.<br />

Η αρτηριακή φάση παρέχει πληροφορίες ως προς<br />

τον βαθμό και το πρότυπο της αγγείωσης (Εικόνα 2),<br />

ενώ η πυλαία και η παρεγχυματική παρέχουν πληροφορίες<br />

ως προς την αποροή «wash out» του ΕΗ από<br />

την εστία, σε σύγκριση με το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα<br />

(Εικόνα 3).<br />

Εικόνα 2. Αρτηριακή φάση –αδένωμα ήπατος<br />

Εικόνα 3. Καθυστερημένη φάση - μεταστάσεις<br />

Ο χαρακτηρισμός των εστιακών αλλοιώσεων του<br />

ήπατος με ΕΗ έχει ανάλογη ακρίβεια και ευαισθησία<br />

συγκρινόμενη με την ΑΤ και την ΜΤ (11). Ακόμη δε και<br />

στις περιπτώσεις εκείνες που μία αλλοίωση δεν χαρακτηρίζεται<br />

σαφώς, ο ΕΗ βοηθά στη διαφοροποίησή<br />

της ως καλοήθους ή κακοήθους (12).<br />

Καλοήθεις εστιακές αλλοιώσεις του<br />

ήπατος<br />

Οι περισσότερες καλοήθεις εστιακές αλλοιώσεις<br />

ενισχύονται κατά την πυλαία και παρεγχυματική<br />

φάση. Επιπλέον είναι δυνατή η διαφοροδιάγνωση<br />

μεταξύ καλοήθων βλαβών, μελετώντας το πρότυπο<br />

αγγείωσης κατά την αρτηριακή φάση, πχ αγγείωση<br />

κεντρομόλος ή φυγόκεντρος, ή περιφερική ενίσχυση με<br />

παρουσία όζων κλπ, όπως φαίνεται στον πίνακα 1<br />

βάσει του οποίου γίνεται η διαφοροδιάγνωση.<br />

Κακοήθεις εστιακές αλλοιώσεις του<br />

ήπατος<br />

Απουσία ενίσχυσης των συμπαγών αλλοιώσεων

348<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

στην καθυστερημένη φάση χαρακτηρίζει κακοήθειες:<br />

όλες οι μεταστάσεις αναδεικνύουν αυτήν την εικόνα<br />

και δεν έχουν περιγραφεί εξαιρέσεις (13).<br />

Το τυπικό ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) ενισχύεται<br />

εντόνως στην αρτηριακή φάση και παρουσιάζει<br />

έκπλυση (Wash-out) στην καθυστερημένη φάση.<br />

Υπάρχουν όμως άτυπα HCC, ειδικά τα καλώς διαφοροποιημένα.<br />

Στον πίνακα 2 περιγράφονται τα χαρακτηριστικά<br />

των εστιακών κακοήθων βλαβών του ήπατος.<br />

Νεφροί<br />

Η ενίσχυση του νεφρικού παρεγχύματος έχει μικρότερη<br />

διάρκεια από εκείνη του ήπατος (3 min περίπου) και<br />

θα πρέπει να γίνουν 2 εγχύσεις, μία για τον κάθε νεφρό.<br />

Μετά 10-15 sec από την έγχυση, ενισχύεται ο νεφρικός<br />

φλοιός και ακολουθεί με αργότερο ρυθμό η ενίσχυση της<br />

μυελώδους μοίρας (Εικόνες 4, 5) Οι ΕΗ δεν επηρεάζουν<br />

την νεφρική λειτουργία, δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς<br />

και χρησιμοποιούνται με ασφάλεια σε ασθενείς<br />

με νεφρική ανεπάρκεια ή με ουρητηρική απόφραξη.<br />

Εικόνα 4. Ενίσχυση της φλοιώδους μοίρας του νεφρού<br />

κατά την αρτηριακή φάση<br />

Η χρήση τους ενδείκνυται στην αξιολόγηση μιας<br />

ανατομικής παραλλαγής που μπορεί να μιμηθεί έναν<br />

όγκο, στον χαρακτηρισμό νεφρικών μαζών και ειδικότερα<br />

στην διαφοροδιάγνωση του κυστικού νεφροκυτταρικού<br />

καρκινώματος από άλλες κυστικού τύπου<br />

αλλοιώσεις (Εικόνα 6), όπου θεωρείται ότι πλεονεκτεί<br />

έναντι της ΑT και MΤ (14, 15), στον χαρακτηρισμό θρόμβου<br />

στην νεφρική φλέβα, σε υποψία νεφρικού εμφράκτου<br />

(Εικόνα 7), σε υποψία νέκρωσης του νεφρικού<br />

φλοιού, στο νεφρικό τραύμα και στην παρακολούθησή<br />

του και σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να υποβληθούν<br />

σε ΑT και MΤ (14,16).<br />

Εικόνα 6. Νεφρική κύστη με εντύπωση πάχυνσης τοιχώματος<br />

και παρουσίας ηχογενούς υλικού<br />

στον αυλό της. Με τον ενισχυτή ηχογένειας<br />

αναδεικνύεται ομαλό τοίχωμα<br />

Εικόνα 5. Ενίσχυση και της μυελώδους μοίρας μερικά<br />

δευτερόλεπτα αργότερα<br />

Εκόνα 7. Νεφρικό έμφρακτο, ΜΤ και απεικόνιση με ενισχυτή<br />

ηχογένειας, όπου φαίνεται η απουσία<br />

αγγείωσης σε τμήμα του νεφρικού παρεγχύματος<br />

Σπλήνας<br />

Ο κυριότερος από τους λόγους για τους οποίους<br />

ο σπλήνας περιγράφεται ως «το σιωπηλό ξεχασμένο

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 349<br />

όργανο» είναι ότι οι ασθένειες που παρουσιάζει σε<br />

σχέση με το ήπαρ είναι ελάχιστες (17). Παρόλα αυτά,<br />

συχνά ανευρίσκονται αλλοιώσεις οφειλόμενες σε δευτερεύουσες<br />

εκδηλώσεις διαφόρων νοσημάτων, αιματολογικών,<br />

ογκολογικών, αυτοάνοσων ή φλεγμονωδών.<br />

Η ενίσχυση του σπληνός αρχίζει περίπου 12΄΄ μετά<br />

την έγχυση του ΕΗ. Συνήθως αρχικά η απεικόνιση του<br />

παρεγχύματος είναι ανομοιογενής λόγω της διαφορετικής<br />

πρόσληψης από τον ερυθρό και φαιό πολφό<br />

και αντιστοιχεί στην εικόνα της «ζέμπρας» στην ΑΤ ή<br />

MΤ. Μεταξύ 30΄΄και 60΄΄μετά την έγχυση το παρέγχυμα<br />

ενισχύεται ομοιογενώς και η ενίσχυση διαρκεί 5-7 min.<br />

Η ενίσχυση του παρεγχύματος του σπληνός διαρκεί<br />

περισσότερο από ότι του ήπατος, πιθανόν λόγω<br />

εγκλωβισμού του ΕΗ στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα<br />

ή στα κολποειδή. Σε σύγκριση με την ενίσχυση του<br />

ηπατικού και του νεφρικού παρεγχύματος, ο σπλήνας<br />

φαίνεται υπερηχογενής κατά την καθυστερημένη φάση<br />

(18). Η μεγαλύτερη διάρκεια της ενίσχυσης μπορεί να<br />

φανεί χρήσιμη στην ανεύρεση σπληνικού ιστού εκτός<br />

του σπληνός, αλλά και στον χαρακτηρισμό σπληνικών<br />

βλαβών (19).<br />

Εφαρμογές ΕΗ στον σπλήνα<br />

Συχνή είναι η εφαρμογή των ΕΗ στη διαφορική διάγνωση<br />

συμπαγών μορφωμάτων γύρω από τον σπλήνα.<br />

Με τον ΕΗ ο επικουρικός σπλήνας παρουσιάζει<br />

έντονη πρόσληψη που διαρκεί 5-7 min, αντιθέτως οι<br />

λεμφαδένες της πύλης, οι διογκώσεις του επινεφριδίου<br />

ή της ουράς του παγκρέατος παρουσιάζουν μειωμένη<br />

πρόσληψη (20) (Εικόνα 8). Το σπληνικό έμφρακτο δεν<br />

διακρίνεται κατά την οξεία φάση με το απλό υπερηχογράφημα,<br />

αντιθέτως γίνεται εμφανές μετά την έγχυση<br />

του ΕΗ λόγω πλήρους απουσίας ενίσχυσης (Εικόνα 9).<br />

Το απόστημα παρουσιάζει δακτυλιοειδή περιφερική<br />

ενίσχυση εντονότερη στις καθυστερημένες φάσεις, με<br />

παρουσία διαφραγματίων που επίσης ενισχύονται<br />

και κεντρική περιοχή μη ενισχυόμενη σε καμία φάση.<br />

Σε γνωστή νόσο λεμφώματος Hodgkin, η διερεύνηση<br />

του σπληνός με ΕΗ παρουσιάζει ευαισθησία μεγαλύτερη<br />

της ΑΤ και του FDG PET (21) (Εικόνα 10). Ακόμη ο ΕΗ<br />

μπορεί να συμβάλλει στην διαφοροδιάγνωση μεταξύ<br />

καλοήθων και κακοήθων βλαβών (22, 23). Σημαντικότερη<br />

ακόμη ένδειξη της χρήσης του ΕΗ στον σπλήνα<br />

αφορά στο τραύμα, όπου το απλό υπερηχογράφημα<br />

αδυνατεί σχεδόν πλήρως να το αναδείξει άμεσα (Εικόνα<br />

11).<br />

Εικόνα 8. Όγκος ουράς του παγκρέατος που προβάλλει<br />

στην σπληνική πύλη<br />

Εικόνα 9. Σπληνικό έμφρακτο<br />

Εικόνα 10. Λέμφωμα σπληνός. Με τον ΕΗ απεικονίζονται<br />

πολλαπλές διάσπαρτες εστίες, μη<br />

εμφανείς στο απλό υπερηχογράφημα

350<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

Εικόνα 11. Τραύμα σπληνός (βέλη)<br />

Η χρήση των ΕΗ στο πάγκρεας είναι πολύ πρόσφατη<br />

και έχει ως στόχο κυρίως να διευκολύνει την<br />

διαφορική διάγνωση παγκρεατικών βλαβών, οι οποίες<br />

απεικονίζονται στο απλό υπερηχογράφημα (24, 25).<br />

Η ενίσχυση του παγκρέατος αρχίζει λίγα δευτερόλεπτα<br />

μετά την έγχυση και φθάνει στο μέγιστο στα<br />

πρώτα 15-20΄΄. Αρχίζει νωρίτερα και διαρκεί λιγότερο<br />

από εκείνη του ήπατος.<br />

Στην οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρεται ότι οι ΕΗ βοηθούν<br />

στην διάγνωση, διότι το παρέγχυμα παρουσιάζει<br />

έντονη ενίσχυση οφειλόμενη στην αυξημένη αγγείωση.<br />

Σε περίπτωση βαρείας μορφής οξείας παγκρεατίτιδας,<br />

όπου συνυπάρχουν συρρέουσες νεκρωτικές περιοχές,<br />

ο ΕΗ μπορεί να βοηθήσει στην καλλίτερη οριοθέτησή<br />

τους λόγω απουσίας αγγείωσης (26, 27).<br />

Σε ασθενείς με χρόνια παγκρεατίτιδα, ίνωση και μειωμένη<br />

αιματική ροή οδηγούν σε ελαττωμένη ενίσχυση.<br />

Η εστιακή παγκρεατίτιδα στο απλό υπερηχογράφημα<br />

απεικονίζεται ως εστία χαμηλής ηχογένειας, όπως και<br />

το αδενοκαρκίνωμα. Με τον ΕΗ όμως η εστιακή παγκρεατίτιδα<br />

ενισχύεται με παρόμοιο τρόπο όπως το υπόλοιπο<br />

παρέγχυμα (Εικόνα 12), σε αντίθεση με το αδενοκαρκίνωμα<br />

που παρουσιάζει χαμηλή και ανομοιογενή<br />

ενίσχυση πιθανόν λόγω της έντονης δεσμοπλαστικής<br />

αντίδρασης (26). Στα ορώδη ή βλεννώδη νεοπλάσματα,<br />

τα εσωτερικά διαφραγμάτια που υπάρχουν μεταξύ<br />

των κύστεων ενισχύονται, αναδεικνύοντας την πολυκυστική<br />

μορφή των όγκων. Αντιθέτως όταν σπανιότερα,<br />

ο κυστικός όγκος είναι μονόχωρος δεν δύναται<br />

να διαφοροδιαγνωστεί από άλλα κυστικά μορφώματα<br />

(28).<br />

Οι ψευδοκύστεις, όταν παρουσιάζουν περιεχόμενο,<br />

είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωστούν από κυστικούς<br />

όγκους, όπως πχ τα βλεννώδη κυσταδενώματα.<br />

Με τον ΕΗ βεβαιώνεται η απουσία αγγείωσης<br />

στο εσωτερικό της κύστης (Εικόνα 13) καθώς και στις<br />

περιπαγκρεατικές συλλογές (29, 30).<br />

Εικόνα 12. Εστιακή παγκρεατίτιδα, στο απλό us απεικονίζεται<br />

ως μάζα στην κεφαλή του παγκρέατος,<br />

αλλά ενισχύεται όπως και το<br />

υπόλοιπο παγκρεατικό παρέγχυμα<br />

Πάγκρεας<br />

Εικόνα 13. Ψευδοκύστη παγκρέατος. Στο απλό us δεν<br />

παρουσιάζει σαφή χαρακτηριστικά απλής κύστεως<br />

Νόσος Chrohn και χρήση ΕΗ<br />

Η χρήση των ΕΗ στην μελέτη του εντέρου επικεντρώνεται<br />

στην εντερική δραστηριότητα σε φλεγμονώδεις<br />

παθήσεις του εντέρου (νόσος Chrohn), καθώς και στην<br />

διάκριση μεταξύ οξείας (ενεργού φλεγμονής) και χρόνιας<br />

εντερικής στένωσης (ουλής). Οι δυο παράμετροι που<br />

χαρακτηρίζουν τις βλάβες είναι το πρότυπο της σκιαγραφικής<br />

ενίσχυσης (διαμόρφωση της σκιαγράφησης<br />

στους χιτώνες του τοιχώματος) και ο λόγος μεταξύ<br />

της μέγιστης πάχυνσης του ενισχυόμενου τοιχώματος<br />

προς το συνολικό πάχος του τοιχώματος (31).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 351<br />

Χοληδόχος κύστη<br />

Φαίνεται ότι οι ΕΗ μπορούν να βοηθήσουν στην<br />

ακριβέστερη διάγνωση και στη διαφορική διάγνωση<br />

μεταξύ διαφορετικών παθήσεων με παρόμοια υπερηχοτομογραφικά<br />

(US) ευρήματα. Στο απλό US τα περισσότερα<br />

νεοπλάσματα απεικονίζονται ως συμπαγείς<br />

μάζες που καταλαμβάνουν ολόκληρη ή τμήμα της<br />

χοληδόχου ή σαν πολύποδες. Η χολική λάσπη επίσης,<br />

όταν δεν μετακινείται εύκολα, μπορεί να δημιουργήσει<br />

παρόμοιες εικόνες. Η διαφορική διάγνωση γίνεται<br />

δυσκολότερη όταν συνυπάρχουν διαφορετικού τύπου<br />

βλάβες και διότι το Color Doppler US δεν ανιχνεύει χαμηλές<br />

ροές και αγγεία που έχουν βαθειά εντόπιση.<br />

Σε μελέτη 97 ασθενών με υποψία όγκου χοληδόχου<br />

κύστεως οι περισσότερες βλάβες ανέδειξαν έντονη<br />

ενίσχυση κατά την αρτηριακή και κατά την καθυστερημένη<br />

φάση χωρίς ουσιώδη διαφορά. Όμως παρατηρήθηκε<br />

σημαντική διαφορά στο washout μέσα στα<br />

πρώτα 30΄΄ από την έγχυση, όπου παρουσίασαν έκπλυση<br />

του ΕΗ το 91% των καρκινωμάτων και μόνο το<br />

17% των καλοήθων βλαβών (32).<br />

Για την οξεία χολοκυστίτιδα, είναι σε όλους γνωστά<br />

τα US κριτήρια τα οποία σε συνδυασμό με την<br />

κλινική εικόνα και εργαστηριακές εξετάσεις θέτουν<br />

την διάγνωση στις περισσότερες των περιπτώσεων.<br />

Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις, ιδίως ασθενών<br />

που νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας,<br />

όπου η διάγνωση, τις περισσότερες φορές αλιθιασικής<br />

χολοκυστίτιδας δεν είναι απλή. Φαίνεται ότι το<br />

τοίχωμα τις χοληδόχου το οποίο πάσχει λόγω της<br />

φλεγμονής, ενισχύεται με ΕΗ εντονότερα και ενωρίτερα<br />

(πριν τα 30΄΄ από την έγχυση), σε αντίθεση με<br />

το φυσιολογικό τοίχωμα το οποίο ενισχύεται μετά τα<br />

30΄΄. Εξαίρεση αποτελούν όμως περιπτώσεις όπου στο<br />

τοίχωμα υπάρχουν νεκρωτικές περιοχές ή όπου έχει<br />

προηγηθεί χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής (33, 34).<br />

Κλειστό τραύμα κοιλίας<br />

Το απλό υπερηχογράφημα χωρίς σκιαγραφικό<br />

αναδεικνύει πολύ καλά την ύπαρξη ενδοπεριτοναϊκού,<br />

πλευριτικού και περικαρδιακού υγρού, ωστόσο υστερεί<br />

στην ανάδειξη θλάσεων συμπαγών οργάνων της κοιλίας.<br />

Αντίθετα με τον ΕΗ οι θλαστικές περιοχές απεικονίζονται<br />

ως ελλείμματα πληρώσεως. Έτσι, κακώσεις του<br />

ήπατος, του σπληνός και των νεφρών αναδεικνύονται<br />

άριστα με σκιαγραφικό υπερήχων (35, 36, 37). Μπορεί<br />

ακόμη και η μετέπειτα παρακολούθηση των ασθενών<br />

να γίνεται με υπερηχογράφημα και ΕΗ αποφεύγοντας<br />

την επιπρόσθετη επιβάρυνση με την ιοντίζουσα ακτινοβολία<br />

μίας ΑΤ. Επίσης είναι δυνατός ο προσδιορισμός<br />

του σημείου της οξείας αιμορραγίας (38).<br />

Αγγειακές εφαρμογές<br />

Οι αγγειακές εφαρμογές περιλαμβάνουν την διερεύνηση<br />

στενώσεων ή αποφράξεων αγγείων όταν ό<br />

έλεγχος με το έγχρωμο Doppler, συνήθως για τεχνικούς<br />

λόγους, δεν είναι ικανοποιητικός, τη διερεύνηση<br />

ανευρυσμάτων αορτής (με έλεγχο για διαχωρισμό ή<br />

ρήξη), καθώς και την ανάδειξη ενδοδιαφυγής σε ασθενείς<br />

με stent (39, 40).<br />

Μεταμόσχευση<br />

Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση<br />

είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε αρτηριακές και φλεβικές<br />

θρομβώσεις. Η χρήση ΕΗ διευκολύνει την ανάδειξη<br />

της βατότητας των αγγειακών δομών, της διαταραχής<br />

της αιμάτωσης του μεταμοσχευθέντος οργάνου<br />

καθώς και την απεικόνιση της θαμβωμένης ηπατικής<br />

αρτηρίας, η οποία χρήζει άμεσης αντιμετώπισης.<br />

Παραμήτρια<br />

Η τεχνική συμβάλλει στην διάκριση μεταξύ καλοήθους<br />

και κακοήθους εξεργασίας, με την ανάδειξη ενίσχυσης<br />

στα διαφραγμάτια και τους όζους της βλάβης.<br />

Τα ποσοστά αξιοπιστίας είναι υψηλά ειδικά εάν η εξέταση<br />

διενεργηθεί διακολπικά. Σημαντική είναι η αξιολόγηση<br />

δυο παραγόντων, του επίπεδου της μέγιστης<br />

ενίσχυσης και του χρόνου έκπλυσης του ΕΗ (41).<br />

Προστάτης Αδένας<br />

Η διαταραχή της αγγείωσης του προστάτη είναι<br />

ενδεικτική κακοήθειας. Η ανίχνευσή της με την χρήση<br />

ΕΗ μπορεί αφενός να ελαττώσει τον αριθμό των βιοψιών<br />

και αφ ετέρου να στοχοποιήσει το σημείο με την<br />

μεγαλύτερη υποψία (μέγιστη σκιαγραφική ενίσχυση)<br />

για την λήψη βιοψίας (39, 42, 43, 44).<br />

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ<br />

Η έγχυση θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς<br />

με πρόσφατο ιστορικό βαρειάς καρδιοπνευμονικής<br />

νόσου (πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου ή στηθάγχη,<br />

πρόσφατη επέμβαση στα στεφανιαία, αλλαγές<br />

στο ΗΚΓ, καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρές διαταραχές<br />

καρδιακού ρυθμού, υψηλή αύξηση πιέσεως πνευμονικής<br />

αρτηρίας, ARDS, σοβαρή αναπνευστική νόσο ή<br />

δύσπνοια κλπ).

352<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑ ΤΗΣ ΕΞΕΤΑΣΗΣ<br />

Παχυσαρκία, αεροπλήθεια, μεγάλου βαθμού λιπώδης<br />

διήθηση του ήπατος, έλλειψη συνεργασίας του εξεταζόμενου,<br />

σημαντικό βάθος του σημείου ενδιαφέροντος,<br />

εστιακές αλλοιώσεις μεγέθους < 1εκ. αποτελούν<br />

τους σημαντικότερους περιορισμούς.<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ<br />

Τα σκιαγραφικά υπερήχων ή ενισχυτές ηχογένειας<br />

(ΕΗ) αποτελούν μια εκπληκτική μέθοδο για την απεικόνιση<br />

της μικροαγγείωσης των ιστών σε πραγματικό<br />

χρόνο. Είναι άμεσα διαθέσιμα με σχετικά χαμηλό κόστος,<br />

δεν είναι νεφροτοξικά και μπορεί να χρησιμοποιηθούν<br />

οποιαδήποτε και εάν είναι η νεφρική λειτουργία<br />

του εξεταζόμενου, ο οποίος επιπλέον δεν εκτίθεται σε<br />

ιοντίζουσα ακτινοβολία. Οι παράγοντες αυτοί έχουν<br />

όλοι συμβάλει στην διαρκώς αυξανόμενη δημοτικότητα<br />

των ΕΗ, οι εφαρμογές των οποίων στην καθημερινή<br />

κλινική πράξη συνεχώς αυξάνονται με εξαιρετικά<br />

αποτελέσματα.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙA<br />

1. Becher H, BurnsPN. Handbook of contrast echocardiography.<br />

Berlin, Germany: Springer, 2000.<br />

2. Cochran ST, Bomyea K, Sayre JW. Trends in adverse<br />

events after IV administration of contrast media. AJR<br />

Am J Roentgenol 2001; 176 (6): 1385-1388.<br />

3. Simpson DH, Chin CT, Burns PN. Pulse inversion Doppler:<br />

a new method for detecting nonlinear echoes<br />

from microbubble contrast agents. IEEE Trans Ultrason<br />

Ferroelectr Freq Control 1999; 46 (2): 372-382.<br />

4. Eckersley RJ, Chin CT, Burns PN. Optimising phase<br />

and amplitude modulation schemes for imaging microbubble<br />

contrast agents at low acoustic power. Ultrasound<br />

Med Biol 2005; 31 (2): 213-219.<br />

5. Kitzman DW, Goldman ME, Gillam LD, et al. Efficacy<br />

and safety of the novel ultrasound contrast agent<br />

perflutren (definity) in patients with suboptimal baseline<br />

left ventricular echocardiographic images. Am J<br />

Cardiol 2000; 86(6): 669-674.<br />

6. Piscaglia F, Bolondi L. Italian Society for Ultrasound<br />

in Medicine and Biology (SIUMB) Study Group on<br />

Ultrasound Contrast Agents. The safety of Sonovue<br />

in abdominal applications: retrospective analysis of<br />

23188 investigations. Ultrasound Med Biol 2006; 32(9):<br />

1369-1375.<br />

7. International Collaborative Study of Severe Anaphylaxis.<br />

Risk of anaphylaxis in a hospital population in<br />

relation to the use of various drugs: an international<br />

study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12(3):195-202.<br />

8. Wilson SR, Burns PN. An algorithm for the diagnosis<br />

of focal liver masses using microbubble contrast-enhanced<br />

pulse-inversion sonography. AJR Am J Roentgenol<br />

2006; 186 (5): 1401-1412.<br />

9. Quaia E, Calliada F, Bertolotto M, et al. Characterization<br />

of focal liver lesions with contrast-specific US<br />

modes and a sulfur hexafiuoride-filled microbubble<br />

contrast agent: diagnostic performance and confidence.<br />

Radiology 2004; 232(2): 420-430.<br />

10. Wilson SR, Kim TK, Jang HJ, et al. Enhancement patterns<br />

of focal liver masses: discordance between contrast-enhanced<br />

sonography and contrast-enhanced CT<br />

and MRI. AJR Am J Roentgenol 2007; 189(1): W7-W12.<br />

11. Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in<br />

Body Imaging: What Role Radiology 2010; 257 (1):<br />

24-39.<br />

12. Cokkinos DD, Blomley MJ, Harvey CJ, et al. Can contrast-enhanced<br />

ultrasonography characterize focal<br />

liver lesions and differentiate between benign and<br />

malignant, thus providing a one-stop imaging service<br />

for patients Journal of Ultrasound 2007; 10: 186-193.<br />

13. EFSUMB study group. Guidelines and Good Clinical<br />

Practice Recommendations for Contrast Enhanced<br />

Ultrasound (CEUS)-Update 2008. Ultraschall in Med<br />

2008; 29:28-44.<br />

14. Tamai H, Takiguchi Y, Oka M, et al. Contrast-enhanced<br />

ultrasonography in the diagnosis of solid renal<br />

tumors. J Ultrasound Med 2005; 24(12): 1635 – 1640.<br />

15. Park BK, Kim B, Kim SH,et al. Assessment of cystic<br />

renal masses based on Bosniak classification: comparison<br />

of CT and contrast-enhanced US. Eur J Radiol<br />

2007; 61(2): 310 – 314.<br />

16. Clevert DA, Minaifar N, Weckbach S, et al. Multislice<br />

computed tomography versus contrast-enhanced<br />

ultrasound in evaluation of complex cystic renal<br />

masses using the Bosniak classification system. Clin<br />

Hemorheol Microcirc 2008; 39(1-4):171-178.<br />

17. Görg C. The forgotten organ: contrast enhanced sonography<br />

of the spleen. Eur J Radiol 2007; 64: 189-<br />

201.<br />

18. Lim AK, Patel N, Eckersley RJ, et al. Evidence for spleen<br />

specific uptake of a microbubble contrast agent: a<br />

quantitative study in healthy volunteers. Radiology<br />

2004; 231: 785-788.<br />

19. Catalano O, Lobianco R, Sandomenico F, et al. Realtime<br />

contrast-enhanced ultrasound of the spleen: examination<br />

technique and preliminary clinical experience.<br />

Radiol Med 2003; 106: 338-356.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 353<br />

20. Ota T, Ono S. Intrapancreatic accessory spleen: diagnosis<br />

using contrast enhanced ultrasound. Br J Radiol<br />

2004; 77: 148-149.<br />

21. Picardi M, Soricelli A, Pane F, et al. Contrast-enhanced<br />

harmonic compound US of the spleen to increase<br />

staging accuracy in patients with Hodgkin lymphoma:<br />

a prospective study. Radiology 2009; 251: 574-582<br />

22. von Herbay A, Barreiros AP, Ignee A, et al. Contrastenhanced<br />

ultrasonography with SonoVue: differentiation<br />

between benign and malignant lesions of the<br />

spleen. J Ultrasound Med 2009; 28: 421-434<br />

23. Popescu A, Sporea I, Şirli R, et al. The role of contrast-enhanced<br />

ultrasonography with second generation<br />

contrast agents in the evaluation of focal splenic<br />

lesions. Medical Ultrasonography 2009; 11 (3): 61–65.<br />

24. D’Onofrio M, Mansueto G, Falconi M, Procacci C.<br />

Neuroendocrine pancreatic tumor: value of contrast<br />

enhanced ultrasonography. Abdom Imaging 2004;<br />

29(2): 246-258.<br />

25. Kitano M, Kudo M, Maekawa K, et al. Dynamic imaging<br />

of pancreatic diseases by contrast enhanced<br />

coded phase inversion harmonic ultrasonography. Gut<br />

2004; 53 (6): 854 – 859.<br />

26. D’Onofrio M, Zamboni G, Tognolini A, et al. Massforming<br />

pancreatitis: value of CEUS. World J Gastroenterol<br />

2006; 12: 4181–4184.<br />

27. Numata K, Ozawa Y, Kobayashi N. Contrast-enhanced<br />

sonography of autoimmune pancreatitis: comparison<br />

with pathologic findings. J Ultrasound Med 2004; 23:<br />

199–206<br />

28. Faccioli N, D’Onofrio M, Malagò R, et al: Resectable<br />

pancreatic adenocarcinoma: depiction of tumoral<br />

margins at CEUS. Pancreas 2008; 37: 265–268<br />

29. D’Onofrio M, Zamboni G, Faccioli N, et al. Ultrasonography<br />

of the pancreas. Contrast-enhanced imaging.<br />

Abdom Imaging 2007; 32: 171–181.<br />

30. D’Onofrio M, Caffarri S, Zamboni G, et al: CEUS in<br />

the characterization of pancreatic mucinous cystadenoma.<br />

J Ultrasound Med 2004; 23: 1125–1129.<br />

31. Serra C, Menozzi G, Labate AM, et al. Ultrasound assessment<br />

of vascularization of the thickened terminal<br />

ileum wall in Crohn’s disease patients using a lowmechanical<br />

index real-time scanning technique with<br />

a second generation ultrasound contrast agent. Eur J<br />

Radiol 2007; 62(1): 114 – 121.<br />

32. Xie XH, Xu HX, Xie XY, et al. Differential diagnosis<br />

between benign and malignant gallbladder diseases.<br />

Eur Radiol 2010; 20: 239–248.<br />

33. Adamietz B, Wenkel E, Uder M, et al. Contrast enhanced<br />

sonography of the gallbladder: A tool in the<br />

diagnosis of cholecystitis Eur J Radiol 2007; 61(2):<br />

262-266.<br />

34. Esteban JM, Maldonado L, Elia I, et al. [Value of power<br />

Doppler ultrasonography with intravenous contrast<br />

medium (Levograf) in the diagnosis of acute cholecystitis.].<br />

[Article in Spanish]. Gastroenterol Hepatol<br />

2002; 25: 79–83.<br />

35. Catalano O, Lobianco R, Raso MM, Siani A. Blunt<br />

hepatic trauma: evaluation with contrast enhanced<br />

sonography: sonographic findings and clinical application.<br />

J Ultrasound Med 2005; (3): 299 – 310.<br />

36. Valentino M, Serra C, Zironi G, et al. Blunt abdominal<br />

trauma: emergency contrast-enhanced sonography for<br />

detection of solid organ injuries. AJR Am J Roentgenol<br />

2006; 186 (5): 1361 – 1367.<br />

37. Poletti PA, Platon A, Becker CD, et al. Blunt abdominal<br />

trauma: does the use of a second- generation sonographic<br />

contrast agent help to detect solid organ injuries<br />

AJR Am J Roentgenol 2004; 183 (5): 1293 – 1301.<br />

38. Song HP, Yu M, Zhang M, et al. Diagnosis of active<br />

hemorrhage from the liver with contrast-enhanced<br />

ultrasonography after percutaneous transhepatic angioplasty<br />

and stent placement for Budd-Chiari syndrome.<br />

J Ultrasound Med 2009; 28 (7): 955 – 958.<br />

39. Napoli V, Bargellini I, Sardella SG, et al. Abdominal<br />

aortic aneurysm: contrast enhanced US for missed<br />

endoleaks after endoluminal repair. Radiology 2004;<br />

233 (1): 217 – 225.<br />

40. McWilliams RG, Martin J, White D, et al. Use of contrast-enhanced<br />

ultrasound in follow-up after endovascular<br />

aortic aneurysm repair. J Vasc Interv Radiol<br />

1999; 10 (8): 1107–1114.<br />

41. Fleischer AC, Lyshchik A, Jones HW Jr, et al. Contrast-enhanced<br />

transvaginal sonography of benign<br />

versus malignant ovarian masses: preliminary findings.<br />

J Ultrasound Med 2008; 27 (7): 1011 – 1018; quiz<br />

1019–1021.<br />

42. Pallwein L, Mitterberger M, Gradl J, et al.Value of<br />

contrast-enhanced ultrasound and elastography in<br />

imaging of prostate cancer. Curr Opin Urol 2007; 17<br />

(1): 39 – 47.<br />

43. Wink M, Frauscher F, Cosgrove D, et al. Contrast-enhanced<br />

ultrasound and prostate cancer; a multicentre<br />

European research coordination project. Eur Urol<br />

2008; 54 (5): 982 – 992.<br />

44. Goossen TE, de la Rosette JJ, Hulsbergenvan de Kaa<br />

CA, et al. The value of dynamic contrast enhanced<br />

power Doppler ultrasound imaging in the localization<br />

of prostate cancer. Eur Urol 2003; 43 (2): 124 – 131.

354<br />

Σκιαγραφικά Υπερήχων<br />

Πίνακας 1. Xαρακτηριστικά Ενίσχυσης (Ε) των καλοηθών εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος<br />

Τύπος όγκου Αρτηριακή φάση Φλεβική φάση Καθυστερημένη φάση<br />

Αιμαγγείωμα<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά Περιφερική, οζώδης Ε, όχι Μερική ή ολική κεντρομόλος<br />

Ε<br />

κεντρική Ε<br />

Πλήρης Ε<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά Στις μικρές βλάβες: ταχεία<br />

κεντρομόλος Ε.<br />

Περιοχές χωρίς Ε<br />

Εστιακή οζώδης υπερπλασία FNH<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά E πρόωρη, υπερ E, ολική υπερ E υπερ E ή ισοΕ<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά Αρτηρίες τύπου ακτίνες υπερ E<br />

υπο Ε, κεντρική ουλή<br />

τροχού,φυγόκεντρη πλήρωση,<br />

τροφοφόρος αρτη-<br />

υπο Ε, κεντρική ουλή<br />

ρία<br />

Εστιακή απουσία λιπώδους διήθησης<br />

focal fatty sparing<br />

ισοΕ ισοΕ ισοΕ<br />

Αναγεννητικός όζος<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά ισοΕ ισοΕ ισοΕ<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά υπο Ε<br />

Απλή κύστη<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά καμία Ε καμία Ε καμία Ε<br />

Αδένωμα<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά υπερ E, ολική ισοΕ ισοΕ- υπο Ε<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά Περιοχές χωρίς Ε υπερ E<br />

Περιοχές χωρίς Ε<br />

Περιοχές χωρίς Ε<br />

Απόστημα<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά<br />

Χείλος Ε, απουσία κεντρικής<br />

Ε<br />

Ε διαφράγματα υπερ Ε του<br />

ηπατικού τμήματος<br />

υπερ/ισοΕ χείλος, απουσία<br />

κεντρικής Ε<br />

υποΕ χείλος, Ε. διαφράγματα,<br />

υπερ Ε του ηπατικού<br />

τμήματος<br />

υποΕ χείλος, απουσία<br />

κεντρικής Ε

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 355<br />

Πίνακας 2. Xαρακτηριστικά Ενίσχυσης (Ε) των κακοηθών εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος<br />

Όγκος Αρτηριακή φάση Πυλαία φάση Καθυστερημένη φάση<br />

HCC<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά υπερΕ, πλήρης, ισοΕ, περιοχές με απουσία<br />

Ε<br />

ύπο ή ισο Ε<br />

περιοχές με απουσία Ε περιοχές με απουσία Ε<br />

(νέκρωση)<br />

(νέκρωση)<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά άναρχη αγγείωση<br />

Ε κακήθους θρόμβου πυλαίας<br />

Μεταστάσεις με χαμηλή αγγείωση<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά Ε στην περιφέρεια υπο Ε υπο ή απουσία Ε<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά ολική Ε περιοχές με απουσία Ε υπο ή απουσία Ε<br />

(νέκρωση)<br />

Μεταστάσεις με υψηλή αγγείωση<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά υπερΕ, πλήρης υπο Ε υπο ή απουσία Ε<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά άναρχη αγγείωση<br />

Χολαγγειοκαρκίνωμα<br />

Τυπικά χαρακτηριστικά Ε στην περιφέρεια υπο ή απουσία Ε υπο ή απουσία Ε<br />

Επιπρόσθετα χαρακτηριστικά απουσία Ε

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041308<br />

E-mail: skmaria@otenet.gr<br />

PET/CT<br />

Δρ. Μ Γ Σκυλακάκη<br />

Διευθύντρια, Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

SKILAKAKI GM. Developments and current clinical status of diagnostic imaging technologies: PET/CT. Cancer<br />

is one of the leading causes of morbidity and mortality in developed countries. Various imaging modalities based on<br />

anatomic information continue to be important for the diagnosis, staging and in the follow-up of oncologic disease, but<br />

are unable to detect functional abnormalities in tissues. Positron emission tomography (PET) is an imaging modality that<br />

estimates the physiologic function inside the human body by measuring the concentration of a radioactively labeled<br />

compound that is taken up by and accumulated in the body’s tissues through a metabolic process. The radionuclide<br />

allows that interaction to be followed and mapped using PET imaging instrumentation. Clinically, the most commonly<br />

used agent for PET tumor imaging is 18 FDG: the glucose analogue deoxy-D-glucose linked to 18-fluorine (18F), a positron<br />

emitter. The application of FDG-PET to cancer imaging derives from the observation that most malignancies have<br />

greater glucose utilization than do normal tissues and accordingly have increased FDG uptake, which is proportional<br />

to the metabolic rate of viable tumor cells PET/CT using FDG as the radiotracer is a unique combination of the crosssectional<br />

anatomic information provided by CT and the metabolic information provided by PET and has been proved a<br />

valuable tool in the evaluation of patients with malignant diseases. Despite potential false negatives and false positives<br />

it is generally agreed that: PET/CT can be used to more completely stage patients with extensive disease and to prevent<br />

high-risk patients from operating by detecting distant metastases. Moreover, PET/CT can be very valuable in serving<br />

as a baseline for patients prior to undergoing chemotherapy, thereby separating those patients who are responding to<br />

therapy from those who are not. FDG can also accumulate in sites of many types of inflammation and infection and<br />

there is an increasing amount of data addressing the value of FDG-PET/CT in the detection of infectious and/or inflammatory<br />

processes. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 356-359, 2012.<br />

Key words: 18F-FDG-PET/CT, cancer, staging, recurrence, infection, inflammation<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Ο συνδυασμός μεταβολικών και ανατομικών πληροφοριών που δίδει η ποζιτρονική και υπολογιστική τομογραφία<br />

PET/CT χρησιμοποιώντας σαν ραδιοφάρμακο την 18F-FDG, ένα μεταβολικό ανάλογο της γλυκόζης, την<br />

καθιστούν ιδιαίτερα πολύτιμη απεικονιστική μέθοδο στην διερεύνηση ιστών με αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα,<br />

όπως είναι τα νεοπλάσματα και οι φλεγμονές. Η μέθοδος έχει θέση στην διαγνωστική προσέγγιση των<br />

ογκολογικών ασθενών για τον χαρακτηρισμό μιας ύποπτης βλάβης ως κακοήθους, την αναζήτηση άγνωστης<br />

πρωτοπαθούς εστίας σε ασθενείς με γνωστές μεταστάσεις ή σε ασθενείς με παρανεοπλασματικό σύνδρομο,<br />

την αρχική σταδιοποίηση ασθενών με νεοδιαγνωσθέντα καρκίνο, την παρακολούθηση ανταπόκρισης στην θεραπεία<br />

και την επανασταδιοποίηση μετά το τέλος της θεραπείας καθώς και στην ανίχνευση πιθανής υποτροπής.<br />

Σήμερα αποτελεί βασική διαγνωστική εξέταση για το λέμφωμα, τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα-<br />

NSCLC - (συμπεριλαμβανομένου και του χαρακτηρισμού του μονήρους όζου- SPN), τον καρκίνο της κεφαλής και<br />

του τραχήλου, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 357<br />

καρκίνο του οισοφάγου και του παχέος εντέρου, το μελάνωμα, τον καρκίνο του θυρεοειδούς και το πολλαπλούν<br />

μυέλωμα. Επιπρόσθετα, PET/CT έχει ένδειξη στην διερεύνηση του πυρετού άγνωστης αιτιολογίας (FUO) και στην<br />

διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με υπόνοια φλεγμονώδους ή χρόνιας λοιμώδους νόσου, όταν οι υπόλοιπες<br />

απεικονιστικές μέθοδοι δεν έχουν καταλήξει σε σαφή συμπεράσματα, ιδιαίτερα μάλιστα σε ασθενείς με παθολογικές<br />

ΤΚΕ και CRP. Οι σημαντικότερες «αδυναμίες» της μεθόδου είναι σήμερα: η μη ανίχνευση μικρού μεγέθους παθολογικών<br />

εστιών, η χαμηλή ευαισθησία της στην μελέτη του εγκεφάλου, του ουροποιητικού συστήματος και του<br />

μυοκαρδίου και η έλλειψη δυνατότητας διάκρισης μεταξύ νεοπλασματικής νόσου και φλεγμονής. Νοσοκομειακά<br />

Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 356-359, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: ποζιτρονική και ηλεκτρονική τομογραφία, καρκίνος, σταδιοποίηση, υποτροπή, φλεγμονή<br />

Στις ανεπτυγμένες χώρες ο καρκίνος εξακολουθεί<br />

να είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παρά τις<br />

συνεχείς εξελίξεις στις θεραπευτικές μεθόδους. Γι’αυτό<br />

ένα σημαντικό ποσοστό των ερευνών στρέφεται και<br />

προς την πρώιμη διάγνωση των κακοήθων όγκων<br />

αλλά και των υποτροπών τους. Οι διάφορες απεικονιστικές<br />

μέθοδοι που χρησιμοποιούνται τις τελευταίες<br />

δεκαετίες (Υπέρηχοι, Υπολογιστική Τομογραφία, Μαγνητική<br />

Τομογραφία) και βασίζονται στην αξιολόγηση<br />

μεταβολών στην φυσιολογική ανατομία των διαφόρων<br />

ιστών και οργάνων εξακολουθούν να έχουν πολύ σημαντικό<br />

ρόλο στην διερεύνηση των νεοπλασιών αλλά<br />

δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν μεταβολικές διαταραχές<br />

σε μορφολογικά «φυσιολογικούς» ιστούς.<br />

Η ποζιτρονική τομογραφία (PET) αναπτύχθηκε στις<br />

αρχές της 10ετίας του 1970 – λίγο μετά την ανακάλυψη<br />

της υπολογιστικής τομογραφίας (CT) – και οι αρχικές<br />

της εφαρμογές αφορούσαν στην Νευρολογία και Καρδιολογία.<br />

Η PET είναι μία απεικονιστική μέθοδος που<br />

εκτιμά την μεταβολική λειτουργία των διαφόρων ιστών<br />

μετρώντας την συγκέντρωση σε αυτούς κάποιας ραδιενεργά<br />

σεσημασμένης ουσίας που έχει την ιδιότητα<br />

να προσλαμβάνεται από και να αποθηκεύεται στους<br />

ιστούς στο πλαίσιο μιας μεταβολικής αντίδρασης. Οι<br />

ανιχνευτές PET δεσμεύουν την ραδιενέργεια που εκπέμπεται<br />

από τον ασθενή και η εικόνα που προκύπτει<br />

είναι στην ουσία ένας «χάρτης» της κατανομής αυτής<br />

της ραδιενεργά σεσημασμένης ουσίας στο σώμα του<br />

ασθενούς. (1)<br />

Στα τέλη της 10ετίας του 1970 εισάγεται στην κλινική<br />

πράξη το ραδιοφάρμακο 18F FDG, ένα μεταβολικό<br />

ανάλογο της γλυκόζης που έχει την ιδιότητα να μεταφέρεται<br />

δια των κυτταρικών μεμβρανών και στην<br />

συνέχεια να φωσφορυλιούται ακριβώς όπως η γλυκόζη,<br />

συνδεδεμένο με το ραδιοϊσότοπο 18F. Αυτή όμως η<br />

φωσφορυλιωμένη FDG (FDG-6-phosphate) παγιδεύεται<br />

στην συνέχεια στο κυτταρόπλασμα και δεν μπορεί να<br />

μεταβολισθεί περαιτέρω. Η 18F - FDG ανταγωνίζεται<br />

την γλυκόζη τόσο στην μεταφορά δια της κυτταρικής<br />

μεμβράνης όσο και στην φωσφορυλίωση εντός του κυττάρου<br />

και η συγκέντρωσή της στους διάφορους ιστούς<br />

είναι ανάλογη της ανάγκης τους για γλυκόζη. (2)<br />

Η 18F FDG προσλαμβάνεται ιδιαίτερα από τα νεοπλασματικά<br />

κύτταρα - που έχουν αυξημένη ανάγκη<br />

για γλυκόζη - και η πρόσληψη είναι ανάλογη του μεταβολικού<br />

ρυθμού των κακοήθων κυττάρων.<br />

Χρησιμοποιώντας σαν ραδιοφάρμακο την 18F FDG,<br />

η PET αποδείχθηκε ιδιαίτερα χρήσιμη στην απεικόνιση<br />

των όγκων. Περιορισμός της μεθόδου είναι η απουσία<br />

λεπτομερών ανατομικών πληροφοριών, συχνά απαραίτητων<br />

για την διαφορική διάγνωση μεταξύ φυσιολογικής<br />

και παθολογικής πρόσληψης.<br />

Το 2001 (3,4) εισάγεται στην κλινική πράξη η ποζιτρονική<br />

και υπολογιστική τομογραφία – PET/CT –<br />

προσφέροντας μια συνδυασμένη μεταβολική και μορφολογική<br />

απεικόνιση των διαφόρων ιστών που διευκολύνει:<br />

• Την ακριβή εντόπιση μικρών εστιών αυξημένης<br />

μεταβολικής δραστηριότητας<br />

• Την διάκριση μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών<br />

δομών με υψηλό μεταβολισμό.<br />

Τα σύγχρονα συστήματα PET/CT συνδυάζουν έναν<br />

ανιχνευτή PET (PET scanner) με ένα πολυτομικό αξονικό<br />

τομογράφο (multisection helical CT unit). Οι ασθενείς<br />

εξετάζονται σε ύπτια θέση, 60min μετά την εφ χορήγηση<br />

18F FDG και αφού προηγηθεί νηστεία 6h και<br />

καλή ενυδάτωση. Στις περιπτώσεις διερεύνησης ενδοκοιλιακών<br />

ή ενδοπυελικών κακοηθειών χορηγείται<br />

στους ασθενείς ιωδιούχο σκιαγραφικό per os μία ώρα<br />

ενωρίτερα και αμέσως πρίν την έναρξη της εξέτασης.<br />

Η εξέταση αρχίζει με την υπολογιστική τομογραφία<br />

(CT) χαμηλής δόσης (80mA, 140kV) και περιλαμβάνει το<br />

τμήμα του σώματος από τη βάση της κεφαλής μέχρι<br />

και το άνω 3μόριο των μηρών. Ακολουθεί η ποζιτρονική<br />

τομογραφία (PET) και λαμβάνονται εικόνες PET, CT<br />

και συντετηγμένες (fused) σε τρία επίπεδα. Η συνολική

358<br />

PET/CT<br />

διάρκεια παραμονής του ασθενούς στο Τμήμα PET/CT<br />

δεν υπερβαίνει τις 2 ώρες.<br />

Στην καθημερινή κλινική πράξη η εκτίμηση των εικόνων<br />

γίνεται από πυρηνικούς ιατρούς και ακτινοδιαγνώστες<br />

και λαμβάνονται υπόψη η ακτινομορφολογία<br />

και η μεταβολική συμπεριφορά. Η τελευταία αξιολογείται<br />

ποιοτικά (οπτική εντύπωση των διαγνωστών ιατρών)<br />

αλλά και με την χρησιμοποίηση της standardized<br />

uptake value (SUV) που αποτελεί μια ημιποσοτική εκτίμηση<br />

της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου από έναν<br />

ιστό σε μία χρονική στιγμή και εκφράζεται ως:<br />

Ενεργότητα του ραδιοφαρμάκου στον<br />

ιστό<br />

Ενεθείσα δόση ραδιοφαρμάκου/βάρος του ασθενούς<br />

Συνήθως οι κακοήθεις όγκοι έχουν τιμές SUV>2,5-3<br />

και οι φυσιολογικοί ιστοί τιμές SUV:0,5-2,5, αλλά υπάρχουν<br />

πολλές αποκλίσεις. Φαίνεται ότι για ορισμένες<br />

κακοήθειες (π.χ. καρκίνος του πνεύμονα) η αρχική τιμή<br />

SUV έχει προγνωστική αξία (αυξημένες τιμές συσχετίζονται<br />

με πιο επιθετική συμπεριφορά) αλλά η κύρια<br />

χρησιμότητά της έγκειται στην παρακολούθηση των<br />

μεταβολών της σε δοθέντα όγκο κατά την διάρκεια<br />

της θεραπείας ώστε να υπάρξει μια πιο αντικειμενική<br />

εκτίμηση την ανταπόκρισής του στην ακολουθούμενη<br />

αγωγή. (5,6)<br />

Μια συνεχώς αυξανόμενη βιβλιογραφία υποστηρίζει<br />

την υπεροχή της PET/CT έναντι των υπολοίπων<br />

απεικονιστικών μεθόδων στην:<br />

• Διάγνωση μιας ύποπτης βλάβης ως κακοήθους<br />

• Αναζήτηση άγνωστης πρωτοπαθούς εστίας σε<br />

ασθενείς με γνωστές μεταστάσεις<br />

• Αναζήτηση άγνωστης πρωτοπαθούς εστίας σε<br />

ασθενείς με παρανεοπλασματικό σύνδρομο<br />

• Αρχική σταδιοποίηση νεοδιαγνωσθέντος καρκίνου<br />

• Παρακολούθηση ανταπόκρισης στην θεραπεία<br />

• Επανασταδιοποίηση μετά το τέλος της θεραπείας<br />

• Ανίχνευση πιθανής υποτροπής<br />

Σε μία μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε στο διαδίκτυο<br />

(στις 24 Μαρτίου του 2008 στο Journal of Clinical<br />

Oncology) και αφορούσε σε 22.975 ογκολογικούς ασθενείς<br />

η προσθήκη της 18FDG-PET/CT στον απεικονιστικό<br />

έλεγχο τροποποίησε την περαιτέρω αντιμετώπιση<br />

στο 36,5% των περιπτώσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι<br />

αυτή η μεταβολή στην αντιμετώπιση των ασθενών<br />

αφορούσε σε εφαρμογή επιπρόσθετης θεραπείας στο<br />

28% των περιπτώσεων και σε ακύρωση περαιτέρω<br />

θεραπευτικής αγωγής στους υπόλοιπους ασθενείς.<br />

Από τον Απρίλιο του 2009 στις Η.Π.Α. (7-9) οι εξής<br />

11 κακοήθειες έχουν ασφαλιστική κάλυψη για PET/CT<br />

όσον αφορά στην αρχική διάγνωση ή/και σταδιοποίηση<br />

καθώς και στην περαιτέρω εκτίμηση της θεραπείας –<br />

έγκαιρη διάγνωση υποτροπής:<br />

• Λέμφωμα<br />

• Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα-<br />

NSCLC -(συμπεριλαμβανομένου και του χαρακτηρισμού<br />

του μονήρους όζου- SPN)<br />

• Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου<br />

• Καρκίνος του μαστού<br />

• Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας<br />

• Καρκίνος των ωοθηκών<br />

• Καρκίνος του οισοφάγου<br />

• Καρκίνος του παχέος εντέρου<br />

• Μελάνωμα<br />

• Καρκίνος του θυρεοειδούς<br />

• Πολλαπλούν μυέλωμα<br />

H PET/CT χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη τα<br />

τελευταία 10χρόνια χωρίς να ανταγωνίζεται αλλά συμπληρώνοντας<br />

τις υπόλοιπες διαγνωστικές μεθόδους<br />

στην προσέγγιση του ογκολογικού ασθενούς.<br />

Ήδη έχει αποδειχθεί πολύτιμη στην διάγνωση, σταδιοποίηση,<br />

παρακολούθηση της θεραπείας και ανίχνευση<br />

υποτροπής στις περισσότερες κακοήθειες.<br />

Βασικά πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι:<br />

• Η δυνατότητα εξέτασης όλου του σώματος και<br />

η ταυτόχρονη ανίχνευση παθολογίας σε ιστούς<br />

που ανατομικά μπορεί να ευρίσκονται σε μεγάλη<br />

απόσταση<br />

• Η μη χορήγηση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού μέσου<br />

• Η ανίχνευση παθολογίας σε μορφολογικά φυσιολογικούς<br />

ιστούς<br />

Οι μεγαλύτερες «αδυναμίες» της μεθόδου σήμερα<br />

είναι:<br />

• Η μη ανίχνευση μικρού μεγέθους κακοήθων<br />

εστιών<br />

• Η χαμηλή ευαισθησία της στην μελέτη του εγκεφάλου,<br />

του ουροποιητικού συστήματος και του<br />

μυοκαρδίου<br />

• Η έλλειψη δυνατότητας διάκρισης μεταξύ νεοπλασματικής<br />

νόσου και φλεγμονής δεδομένου<br />

ότι ο αυξημένος ενδοκυττάριος μεταβολισμός της<br />

γλυκόζης χαρακτηρίζει - εκτός από τα νεοπλασματικά-<br />

και τα φλεγμονώδη κύτταρα (ουδετε-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 359<br />

ρόφιλα λευκοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα<br />

λευκοκύτταρα και μακροφάγα)<br />

Η μελλοντική εξέλιξη περιλαμβάνει αφ’ ενός τελειότερα<br />

μηχανήματα και αφ’ ετέρου νέα ειδικότερα ραδιοφάρμακα.<br />

Ωστόσο, ακριβώς αυτή η έλλειψη ειδικότητας της<br />

μεθόδου την καθιστά χρήσιμη και στην διερεύνηση μη<br />

ογκολογικών ασθενών με υπόνοια φλεγμονώδους ή<br />

λοιμώδους νόσου, όταν η συμβατική απεικόνιση (US,<br />

CT, MRI) υπήρξε αναποτελεσματική, κυρίως λόγω της<br />

μεγάλης αρνητικής προγνωστικής της αξίας (NPV>90%)<br />

στην ανάδειξη εστιών φλεγμονής ή λοίμωξης. Οι περισσότερες<br />

βιβλιογραφικές αναφορές αφορούν στην<br />

συνδρομή της PET/CT στην διερεύνηση του πυρετού<br />

άγνωστης αιτιολογίας (FUO) και στην διαγνωστική<br />

προσέγγιση ασθενών με υπόνοια φλεγμονώδους ή<br />

χρόνιας λοιμώδους νόσου<br />

Αντίθετα, η βιβλιογραφία που αφορά στην χρήση<br />

της PET/CT στην διερεύνηση ασθενών με οξεία λοίμωξη<br />

είναι πολύ πιο περιορισμένη και αφορά κυρίως σε<br />

ανοσοκατασταλμένους ενώ σχεδόν ανύπαρκτες είναι<br />

οι βιβλιογραφικές αναφορές για τις ενδείξεις της μεθόδου<br />

στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας<br />

(ΜΕΘ). Από τις μέχρι σήμερα δημοσιευμένες<br />

μελέτες προκύπτει ότι:<br />

• Μία θετική PET/CT μελέτη συμβάλλει στην τελική<br />

διάγνωση σε ποσοστό: 16%-89%. Αυτή η ευρεία<br />

διακύμανση των ποσοστών αντανακλά κατ’<br />

ουσίαν την ποικιλία των αιτίων του πυρετού<br />

αγνώστου αιτιολογίας και των χρόνιων φλεγμονωδών<br />

και λοιμωδών νόσων<br />

• Σημαντική προϋπόθεση για να είναι κλινικά<br />

χρήσιμη μία PET/CT εξέταση είναι οι παθολογικές<br />

τιμές ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων<br />

(ΤΚΕ) και C- αντιδρώσας πρωτείνης<br />

(CRP)<br />

• Η αρνητική προγνωστική αξία της PET/CT υπερβαίνει<br />

το 90%. (10-12).<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Townsend DW. Physics and Instrumentation for PET.<br />

RSNA Categorical course in diagnostic radiology:<br />

Clinical PET and PET/CT Imaging 2007; 9-22.<br />

2. Wahl RL. Biological targets and radiotracers for PET.<br />

RSNA Categorical course in diagnostic radiology:<br />

Clinical PET and PET/CT Imaging 2007; 23-28.<br />

3. Townsend DW, Cherry SR. Combining anatomy with<br />

function: the path to true image fusion. Eur Radiol<br />

2001; 11: 1968-1974.<br />

4. Beyer T, Townsend DW, Brun T, et al. A combined<br />

PET/CT Scanner for clinical oncology. J Nucl Med<br />

2000; 41: 1369-1379.<br />

5. Agress H, Wahl R. PET and PET/CT artifacts, variants<br />

and approaches to image interpretation. RSNA Categorical<br />

course in diagnostic radiology: Clinical PET<br />

and PET/CT Imaging 2007; 29-39.<br />

6. Ginsberg MS, Grewal RK, Heelan RT. Lung cancer.<br />

Radiol Clin N Am 2007; 45: 21-43.<br />

7. Decision Memo for Positron Emission Tomography<br />

(FDG) for solid tumors (CAG-00181R- 23/04/09).<br />

8. Alavi A. PET imaging I. Radiol Clin N Am 2004; 42 (6).<br />

9. Alavi A. PET imaging II. Radiol Clin N Am 2005: 43<br />

(1).<br />

10. Balink H, Collins J, Bruyn G, et al. F-18 FDG PET/CT in<br />

the diagnosis of fever of unknown origin. Clin Nucl<br />

Med 2009;34(12): 862-868.<br />

11. Bleeker-Rovers CP, van der Meer JW, Oyen WJ. Review<br />

fever of unknown origin. Semin Nucl Med 2009;<br />

39(2): 81-87.<br />

12. Alavi A, Zhuang H. Infection and inflammation. PET<br />

Clinics 2006.

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ: 2107205660, 6974-313935<br />

Email: ddcokkinos@yahoo.gr<br />

PACS<br />

Δ Δ Κόκκινος<br />

Ιατρός Ακτινοδιαγνωστής, Επιμελητής Α’ ΕΣΥ<br />

Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Η εργασία υποβλήθηκε προς δημοσίευση στο περιοδικό “Hospital Chronicles”<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Το PACS (Picture Archiving and Communication System) είναι ένα σύστημα ηλεκτρονικής καταγραφής και αρχειοθέτησης<br />

εικόνων που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια απεικονιστικών ιατρικών εξετάσεων (ακτινογραφιών,<br />

υπερηχογραφημάτων, αξονικών/μαγνητικών τομογραφιών, αγγειογραφιών κλπ). Μαζί με την ψηφιακή λήψη των<br />

εικόνων, επιτρέπει την ηλεκτρονική γνωμάτευση των εξετάσεων, με μόνιμη και ασφαλή ηλεκτρονική διατήρηση<br />

των αρχείων εικόνων και κειμένων. Τα στοιχεία αυτά παραμένουν καταχωρημένα σε ηλεκτρονική μνήμη και<br />

ανακαλούνται όποτε ο ιατρός το επιθυμεί, με διευκόλυνση της παρακολούθησης του ασθενούς και της σύγκρισης<br />

παλαιότερων με μελλοντικές εξετάσεις. Το αρχείο του PACS συνδέεται με τα οποιαδήποτε συστήματα ηλεκτρονικής<br />

καταχώρησης των ασθενών στο Νοσοκομείο, ούτως ώστε, σε μία ιδανική κατάσταση, να είναι δυνατή η<br />

δημιουργία ηλεκτρονικού φακέλλου ασθενών και η κατάργηση των συμβατικών αρχείων. Με την εγκατάσταση<br />

ενός τέτοιου συστήματος και με την πλήρη λειτουργία του εκμηδενίζεται η ανάγκη για εκτύπωση ακτινογραφικών<br />

φιλμ και γνωματεύσεων σε χαρτί. Όλες οι εικόνες αποθηκεύονται και μεταφέρονται από το Ακτινολογικό Τμήμα<br />

ηλεκτρονικά οπουδήποτε χρειάζεται εντός του Νοσοκομείου, αλλά και σε απομακρυσμένα σημεία εφ’όσον αυτό<br />

απαιτείται, με δυνατότητα τηλεϊατρικής. Συγχρόνως, οι απεικονιστικές εξετάσεις αρχειοθετούνται με εξάλειψη<br />

του κινδύνου απώλειας εικόνων και κειμένων, μείωση της επανάληψης εξετάσεων για τεχνικούς ή άλλους λόγους<br />

και δυνατότητα προώθησής τους σε άλλα ηλεκτρονικά αρχεία για εκπαιδευτικούς και επιστημονικούς σκοπούς.<br />

Η αρχή της εφαρμογής του PACS στην Ευρώπη και την Αμερική τοποθετείται στη δεκαετία του 1990. Σήμερα εφαρμόζεται<br />

πλήρως στα νοσοκομεία των ΗΠΑ και αρκετών εκ των χωρών της Δυτικής Ευρώπης, ενώ εξαπλώνεται<br />

ταχύτατα και στην υπόλοιπη Ευρώπη και τον Κόσμο. Στη χώρα μας η εφαρμογή του PACS βρίσκεται δυστυχώς<br />

σε νηπιακά βήματα, καθώς τέτοιο σύστημα υπάρχει μόνο σε ορισμένα ιδιωτικά Νοσοκομεία. Εκτός ιδιωτικού<br />

τομέα, σύστημα PACS, το οποίο ωστόσο δεν λειτουργεί πλήρως, υπάρχει σε ένα μόνο πανεπιστημιακό ελληνικό<br />

Νοσοκομείο. Στο παρόν άρθρο επιχειρείται μία βραχεία αναδρομή στην ιστορία του PACS και επεξήγηση του τρόπου<br />

λειτουργίας του. Αναλύονται οι επιμέρους δυνατότητές του, τα τμήματα από τα οποία αποτελείται καθώς<br />

και τα πλεονεκτήματά του, τα οποία τελικά διευκολύνουν τους ιατρούς στο έργο τους, βελτιώνουν τις υπηρεσίες<br />

προς τους ασθενείς και, μακροχρόνια, μειώνουν το λειτουργικό κόστος. Αναφέρονται τέλος οι δυσκολίες που<br />

πιθανώς θα αντιμετωπίσουν οι ιατροί και το παραϊατρικό προσωπκό στην αρχή της εφαρμογής του εν λόγω<br />

συστήματος. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 360, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: PACS, ιατρική απεικόνιση, ηλεκτρονικό αρχείο

CT<br />

Δ N Έξαρχος 1 , ΦΓ Λαζαριώτη 2 , B Aναγνωστάκου 2<br />

1<br />

Επιμελητής Α’, Τμήμα Αξονικού-Μαγνητικού Τομογράφου & PET/CT Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»,<br />

2<br />

Ειδικευόμενη Ακτινολόγος, Τμήμα Αξονικού-Μαγνητικού Τομογράφου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Δημήτριος Ν. Έξαρχος<br />

Τηλ.: 2132041842<br />

E-mail: jimexarhos@yahoo.com<br />

SUMMARY<br />

EXARHOS ΝD, LAZARIOTI GF, ANAGNOSTAKOU V. Computed Tomography Innovations. The introduction of<br />

spiral CT in the 1990’s marked one of the most important steps in the evolution of CT-imaging techniques. It enabled<br />

the reconstruction of images at any position along the patient’s length axis and reduced scan times significantly. The<br />

introduction of multi-detector row CT (MDCT) in 1998 solved many of the problems encountered with the first spiral<br />

scanners such as low isotropic resolution and a compromised spatial resolution. The first generation of MDCT scanners<br />

offered simultaneous acquisition of 4-slices at a rotation time of 0.5sec which improved the scan speed and longitudinal<br />

resolution. MDCT also expanded into the areas previously considered beyond the scope of previous scanners such as<br />

CT angiography of the coronary arteries. Clinical challenges and limitations remained, the introduction of 16-slice CT<br />

scanners enabled routine acquisitions with isotropic sub-millimeter spatial resolution. The generation of 64-slice CT<br />

scanners, 320-slice and Dual CT scanners (two X-ray tubes) allow sub-millimeter acquisitions with gantry speeds of<br />

0.33sec and allow the successful integration of CT coronary angiography into routine clinical algorithms, functional studies<br />

of the heart and potential applications such as tissue characterization, local blood volume quantification in contrast<br />

enhanced scans of the brain and lungs.Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 361-365, 2012.<br />

Key words: computed tomography (CT), multi-detector computed tomography (MDCT), dual-Sοurce CT (DS-CT), flat<br />

detector CT (FD-CT)<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η εμφάνιση των ελικοειδών αξονικών τομογράφων το 1990 σημάδεψε ένα από τα στάδια στην εξέλιξη της απεικόνισης<br />

με αξονικό τομογράφο. Η τεχνολογία επέτρεψε για πρώτη φορά την τρισδιάστατη απεικόνιση, την ανασύνθεση<br />

των εικόνων σε τρία επίπεδα καθώς και την ελάττωση του χρόνου εξέτασης. Η εισαγωγή των αξονικών<br />

τομογράφων πολλαπλών ανιχνευτών (MDCT) το 1998 έλυσε κάποια από τα προβλήματα που παρέμεναν, όπως η<br />

ευκρίνεια των εικόνων και την περιορισμένη έκταση της σάρωσης ανά εξέταση. Οι MDCT επέτρεψαν την σάρωση<br />

όλου του σώματος σε μία μόνο εξέταση, μειώθηκε δραστικά ο χρόνος περιστροφής της λυχνίας, 0,5 sec/περιστροφή,<br />

και επιπλέον το πάχος τομής κάθε λήψης ελαττώθηκε κατά πολύ, 1mm. Οι πρώτοι αξονικοί τομογράφοι πολλαπλών<br />

ανιχνευτών επέτρεψαν για πρώτη φορά την εξέταση της καρδιάς όμως υπήρχαν ακόμα περιορισμοί που<br />

έπρεπε να ξεπεραστούν, όπως η ευκρίνεια των εικόνων λόγω της μη-ισοτροπικής απεικόνισης, οι αναπνευστικές<br />

κινήσεις και η κινητικότητα της καρδιάς που δημιουργεί ψευδενδείξεις (1). Οι πολυτομικοί αξονικοί τομογράφοι -16<br />

τομών επέτρεψαν την ισοτροπική απεικόνιση, ελάττωσαν ακόμα περισσότερο τον χρόνο περιστροφής της λυχνίας,<br />

0,375 sec/περιστροφή, και άνοιξαν νέους ορίζοντες για τη διάγνωση παθήσεων όπως της οξείας ισχαιμίας του<br />

εγκέφαλου παρέχοντας πληροφορίες μορφολογικές και ταυτόχρονα αιμοδυναμικές. Επίσης, η διάγνωση τμηματι-

362<br />

CT<br />

κής και υποτμηματικής πνευμονικής εμβολής έγινε εφικτή ακόμα και σε ασθενείς οι οποίοι δεν είναι συνεργάσιμοι ή<br />

σε περιπτώσεις που συνυπάρχει και άλλη παθολογία όπως ατελεκτασία ή λοίμωξη του πνεύμονα (2). Η γενιά των<br />

πολυτομικών αξονικών 64-τομών εμφανίστηκε το 2004 με χρόνους περιστροφής της λυχνίας 0,33sec/περιστροφή<br />

και επιτρέπουν την εξέταση όλου του σώματος σε λίγα μόνο δευτερόλεπτα, όπως του θώρακα σε 6sec. Αυτές οι<br />

ταχύτητες επέτρεψαν την εφαρμογή λειτουργικών εξετάσεων της καρδιάς, οι αξονικές στεφανιογραφίες έγιναν<br />

ρουτίνα στην κλινική πράξη όμως συνέχιζαν να υπάρχουν προβλήματα που αφορούσαν κυρίως τον σωματότυπο<br />

των ασθενών και τις περιπτώσεις όπου υπήρχε αυξημένος καρδιακός ρυθμός. Η χορήγηση β-αναστολέων ήταν<br />

επιβεβλημένη (3). Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 361-365, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: αξονικός τομογράφος (CT), αξονικός τομογράφος πολλαπλών ανιχνευτών (MDCT), αξονικός<br />

τομογράφος διπλής πηγής (DS-CT), αξονικός τομογράφος επίπεδων ανιχνευτών (FD-CT)<br />

Για την επίλυση του προβλήματος της αυξημένης<br />

καρδιακής κινητικότητας, οι εταιρείες κατασκευής αξονικών<br />

τομογράφων επινόησαν αξονικούς τομογράφους<br />

με περισσότερες σειρές ανιχνευτών, πολυτομικούς<br />

αξονικούς 320 τομών ή αξονικούς τομογράφους<br />

με δύο λυχνίες (DL) με στόχο την βελτίωση της ποιότητας<br />

των εικόνων και δεδομένων που λαμβάνονται<br />

από τις αξονικές στεφανιογραφίες. Τα δεδομένα δείχνουν<br />

μέχρι τώρα ότι αυτό έχει επιτευχθεί.<br />

Οι άλλες πιθανές εφαρμογές της νέας αυτής τεχνολογίας<br />

είναι ο χαρακτηρισμός ιστών και μελέτες<br />

αιμάτωσης-οξυγόνωσης του εγκεφάλου και των πνευμόνων.<br />

Τέλος νέες αφαιρετικές τεχνικές των σταθμών<br />

επεξεργασίας εικόνων όπως η αφαίρεση τοιχωματικών<br />

αποτιτανώσεων από τα αγγεία επιτρέπουν μια<br />

πιό αξιόπιστη εκτίμηση του βαθμού των στενώσεων<br />

ειδικά σε αγγεία μικρής διαμέτρου (4).<br />

Α. ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΟ ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ<br />

Η κύρια ένδειξη των πολυτομικών αξονικών στην<br />

καρδιά είναι η απεικόνιση των στεφανιαίων αρτηριών.<br />

Η αξονική στεφανιογραφία αποδίδει και μορφολογικές<br />

εικόνες πέρα των δεδομένων που αφορούν στις στεφανιαίες<br />

αρτηρίες. Οι παράμετροι λειτουργικότητος<br />

της αριστερής κοιλίας μπορεί να αξιολογηθούν από<br />

τα δεδομένα που λαμβάνονται από την μελέτη των<br />

στεφανιαίων αρτηριών με την αντίστοιχη ακρίβεια<br />

της μαγνητικής τομογραφίας. Μελέτες έχουν αναδείξει<br />

επανειλημμένως ότι η μορφολογία φυσιολογικών<br />

ή παθολογικών καρδιακών βαλβίδων όπως απεικονίζονται<br />

και εκτιμούνται με την αξονική τομογραφία<br />

συνάδουν με τις μορφοανατομικές πληροφορίες της<br />

διαθωρακικής και διαοισοφάγειας υπερηχοτομογραφίας<br />

οι οποίες είναι εξετάσεις αναφοράς.<br />

Οι νεότεροι αξονικοί τομογράφοι μπορούν να<br />

απεικονίσουν την πάχυνση αποτιτανώμενων ή μη<br />

αορτικών γλωχίνων, αποτιτανώσεις των δακτυλίων<br />

και παθολογία των τενόντιων χορδών. Πλανιμετρικές<br />

μετρήσεις της αορτικής βαλβίδας και της μιτροειδούς<br />

δίδουν πληροφορίες όμοιες με αυτές των ποσοτικών<br />

αιμοδυναμικών μελετών που λαμβάνονται<br />

από την υπερηχοτομογραφία. Επίσης οι μετρήσεις<br />

επιφάνειας της ανεπαρκούσας αορτικής βαλβίδας<br />

κατά την συστολή συσχετίζονται αρκετά καλά με τα<br />

αποτελέσματα της υπερηχοτομογραφίας με αποτέλεσμα<br />

την διαβάθμιση της αορτικής ανεπάρκειας με<br />

την αξονική τομογραφία χρησιμοποιώντας ως κατώφλι<br />

(ROA 25mm2 και 75 mm2) ως ήπια, μέτρια και<br />

σοβαρή (5,6).<br />

Το πλεονέκτημα των νεότερων αξονικών τομογράφων<br />

έναντι της υπερηχοτομογραφίας όσο αναφορά<br />

στην μορφολογία των καρδιακών βαλβίδων και την<br />

εκτίμηση της λειτουργικότητας τους είναι η έλλειψη<br />

ακουστικής σκίασης από αποτιτανώσεις. Το μειονέκτημα<br />

των αξονικών τομογράφων είναι η ακτινοβολία<br />

η οποία δεν επιτρέπει την επαναλαμβανόμενη εξέταση<br />

ασθενών με βαλβιδοπάθεια.<br />

Οι λειτουργικές παράμετροι της καρδιάς όπως το<br />

κλάσμα εξώθησης, ο τελοδιαστολικός και τελοσυστολικός<br />

όγκος καθώς και ο όγκος του μυοκαρδίου μπορούν<br />

να μελετηθούν με τα δεδομένα που λαμβάνονται<br />

από την εξέταση της αξονικής στεφανιογραφίας.<br />

Ασθενείς με βηματοδότες και απινιδωτές μπορούν να<br />

εξετασθούν με την αξονική τομογραφία και να εκτιμηθεί<br />

η λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (7).<br />

Υπάρχει ανακολουθία μεταξύ της κλινικής εικόνας<br />

της πνευμονικής εμβολής με την έκταση, το μέγεθος<br />

και την θέση των εμβόλων στις πνευμονικές αρτηρίες.<br />

Γνωρίζουμε ότι μικρά αποφρακτικά έμβολα μπορεί<br />

να έχουν μεγαλύτερη κλινικά σημασία όσο αναφορά<br />

στην οξυγόνωση των πνευμόνων από μεγάλα κεντρικά<br />

έμβολα τα οποία είναι μη αποφρακτικά. Η χρόνια<br />

θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση είναι μία προοδευτική<br />

κατάσταση με κακή πρόγνωση έτσι λοιπόν η<br />

σωστή χαρτογράφηση και ανάλυση των εμβόλων στις<br />

πνευμονικές αρτηρίες έχει μεγάλη κλινική σημασία.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 363<br />

Oι νεότεροι αξονικοί τομογράφοι μπορούν να μελετήσουν<br />

την αιμάτωση του πνευμονικού παρεγχύματος<br />

βασιζόμενοι σε τρείς διαφορετικές πυκνότητες. Η πρώτη<br />

είναι η πυκνότητα του ιωδιούχου σκιαγραφικού,η<br />

δεύτερη του αέρα και η τρίτη των μαλακών μορίων.<br />

Μετά την ενδοφλέβια έγχυση του ιωδιούχου σκιαγραφικού<br />

το πνευμονικό παρέγχυμα περιέχει και τα τρία<br />

προαναφερόμενα στοιχεία. Η κατανομή του ιωδίου<br />

χαρτογραφεί την αιμάτωση του πνεύμονα με αποτέλεσμα<br />

την αιμοδυναμική μελέτη της περιοχής που<br />

πάσχει και ταυτόχρονα μέσω αφαιρετικών τεχνικών<br />

αξιολογείται και η αέρωση της (8).<br />

Β. ΚΝΣ<br />

Η μοντέρνα νευροαπεικόνιση επιτρέπει την ακριβή<br />

χαρτογράφηση, εντόπιση και έκταση της ισχαιμίας<br />

του εγκεφαλικού παρεγχύματος σε περιπτώσεις οξείας<br />

ισχαιμίας και ταυτόχρονα παρέχει πληροφορίες<br />

που αφορούν σε αιμοδυναμικές παραμέτρους για τον<br />

υπολογισμό της αιμάτωσης στην ισχαιμούσα περιοχή.<br />

Η διαθεσιμότητα των αξονικών τομογράφων σήμερα<br />

κάνει την μέθοδο την πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη<br />

διαγνωστική εξέταση για την απεικόνιση του οξέος<br />

ισχαιμικού επεισοδίου.<br />

Η διάγνωση της οξείας ισχαιμίας με την απλή αξονική<br />

τομογραφία εγκεφάλου ειδικά στις πρώτες κρίσιμες<br />

ώρες δεν είναι πάντα εφικτή. Οι νεότεροι αξονικοί<br />

τομογράφοι απεικονίζουν το εγκεφαλικό παρέγχυμα,<br />

χαρτογραφούν τα αγγεία με την αξονική αγγειογραφία<br />

και ταυτόχρονα επιτρέπουν την αιμοδυναμική<br />

μελέτη του εγκεφάλου (perfusion CT, PCT). Η PCT δίνει<br />

πληροφορίες για την εγκεφαλική αιματική ροή (CBF),<br />

τον όγκο του αίματος(CBV) και τον χρόνο μέγιστης<br />

σκιαγραφικής ενίσχυσης(TTP) (9).<br />

Η PCT είναι μία δυναμική εξέταση με ενδοφλέβια<br />

χορήγηση σκιαγραφικού η οποία παρέχει έγχρωμες<br />

εικόνες των CBF, CBV και TTP. Οι χάρτες της PCT<br />

απεικονίζουν την παθολογική αιμάτωση με αποτέλεσμα<br />

την χαρτογράφηση της περιοχής η οποία δεν αιματούται<br />

πλέον από ισχαιμούσες περιοχές οι οποίες<br />

πιθανά να αιματωθούν ξανά σε περίπτωση που υποβληθεί<br />

ο ασθενής σε θρομβόλυση. Εφικτή επίσης είναι<br />

η αξιολόγηση της τοπικής αιμάτωσης σε σχέση με τον<br />

ολικό όγκο αίματος του εγκεφάλου μέσω αφαιρετικών<br />

ψηφιακών μεθόδων σε σταθμούς επεξεργασίας. Τέλος<br />

με τον ίδιο τρόπο πραγματοποιείται και η αξιολόγηση<br />

του θεραπευτικού αποτελέσματος (10,11).<br />

Γ. ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ<br />

Η MRI παραμένει η μέθοδος εκλογής για την μελέτη<br />

του μυοσκελετικού συστήματος με τα γνωστά μειονεκτήματα<br />

του κόστους, της διαθεσιμότητας και των περιορισμών<br />

σε κλειστοφοβικούς ασθενείς, σε ασθενείς<br />

με βηματοδότη και σε περιπτώσεις τραύματος.<br />

Η ικανότητα διαφοροποίησης μεταξύ της πυκνότητας<br />

διάφορων ιστών με τους αξονικούς DUAL μέσω<br />

των μονάδων Ηounsfield είναι εφικτή σήμερα όπως η<br />

απεικόνιση των τενόντων και συνδέσμων όταν οι άλλες<br />

μέθοδοι δεν μπορεί να χρησιμοποιηθούν όπως σε<br />

περιπτώσεις ανοιχτών τραυμάτων ή όταν υπάρχουν<br />

μεταλλικά στοιχεία στο σώμα του εξεταζόμενου (4).<br />

Δ. ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ<br />

Οι νεότεροι αξονικοί τομογράφοι μετά από μελέτες<br />

in vivo και in vitro μπορούν να δώσουν πληροφορίες<br />

για την σύσταση ουρόλιθων, δηλαδή μεταξύ λίθων ουρικού<br />

οξέος από λίθους που περιέχουν άλλα στοιχεία.<br />

Οι λίθοι ουρικού οξέος αποτελούνται από ελαφρά<br />

στοιχεία (H, C, N, O) και οι πυκνότητες τους σε υψηλό<br />

και χαμηλό KV είναι πολύ διαφορετικές από τους<br />

άλλους λίθους (κυστίνης, υδροξυαπατίτη) οι οποίοι<br />

αποτελούνται από βαριά στοιχεία (P, Ca, S). Μελέτες<br />

δείχνουν ότι αυτή η διαφορά στις πυκνότητες ανάλογα<br />

με τα KV επιτρέπει τον χαρακτηρισμό ουρόλιθων.<br />

Αυτή η πληροφορία είναι σημαντική διότι μπορεί να<br />

αλλάξει την θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με<br />

ουρόλιθους, αντί να υποβληθούν σε λιθοτριψία να γίνει<br />

αλκαλοποιήση των ούρων τους (12).<br />

Ε. ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ<br />

Η τρισδιάστατη απεικόνιση στην γναθοπροσωπική<br />

χειρουργική μέσω ψηφιακής εξομοίωσης μπορεί να<br />

προβλέψει το αισθητικό αποτέλεσμα ενός χειρουργείου.<br />

Είναι πλέον προβλέψιμη προεγχειρητικά η συμπεριφορά<br />

των μαλακών μορίων μετεγχειρητικά μέσω της<br />

ενσωμάτωσης της 3D ανατομίας στους ψηφιακούς<br />

εξομοιωτές. Η χρήση των γεωμετρικών μοντέλων (soft<br />

tissue displacement computer simulation and visualization)<br />

πλέον μπορεί να καταργηθεί (13).<br />

ΣΤ. ΙΑΤΡΟΔΙΚΑΣΤΙΚΗ<br />

Ο κλάδος της ιατροδικαστικής χρησιμοποιεί τους<br />

νεότερους αξονικούς τομογράφους λόγω της ικανότητας<br />

τους να παρέχουν εικόνες σε διάφορα επίπεδα<br />

και της φωτογραμμετρίας η οποία απεικονίζει και

364<br />

CT<br />

καταγράφει τα εξωτερικά χαρακτηριστικά του σώματος<br />

σε περιπτώσεις δυσμορφίας (pre-autopsy MSCT). Η<br />

χρήση της MDCT κυρίως αφορά στην απεικόνιση και<br />

ανάλυση καταγμάτων, στην ανάδειξη ξένων σωμάτων<br />

καθώς και αερίων εντός του σώματος όπως σε περιπτώσεις<br />

πνευμοθώρακα ή εμβολής από αέρα (14).<br />

Η. ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑ<br />

Η Flat-Detector αξονική τομογραφία (FD-CT) αφορά<br />

σε απεικόνιση με αξονικό τομογράφο μέσω C-arm<br />

συστήματος κατασκευασμένο για ακτινοσκόπηση και<br />

λήψη εικόνων σε τρία επίπεδα. Το σύστημα έχει επίπεδους<br />

ανιχνευτές και επιτυγχάνεται γωνίωση τουλάχιστον<br />

180ο, παρέχει εικόνες υψηλότερης ευκρίνειας<br />

από τους πολυτομικούς αλλά με χαμηλότερη ταχύτητα<br />

σάρωσης. Η χρήση τους σήμερα γίνεται κυρίως στα<br />

επεμβατικά τμήματα.<br />

Η καθοδηγούμενη θεραπεία όγκων μέσω FD-CT είναι<br />

από τους πιο αναπτυσσόμενους τομείς της ακτινολογίας<br />

και η FD-CT φαίνεται ότι θα αποτελέσει κύριο<br />

εργαλείο στις θεραπείες αυτές. Η χρήση της μεθόδου<br />

σε παθήσεις των αγγείων αφορά σε εμβολισμούς<br />

ανευρυσμάτων, αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών, και<br />

σε αγγειοπλαστικές. Σε περιπτώσεις επιπλοκών κατά<br />

την διενέργεια τέτοιων επεμβατικών πράξεων όπως<br />

μία αιμορραγία, η FD-CT παρέχει την ταυτόχρονη<br />

μορφολογική μελέτη του εγκεφάλου με αποτέλεσμα ο<br />

ασθενής να μη μεταφέρεται σε άλλον αξονικό τομογράφο.<br />

Τέλος, επεμβάσεις κυφωπλαστικής και σπονδυλοδεσίας<br />

εκτελούνται ταχύτερα πιο εύκολα και<br />

χωρίς τη χρήση ιωδιούχου σκιαγραφικού. Η μέθοδος<br />

επίσης επιτρέπει την άμεση αξιολόγηση της σωστής<br />

τοποθέτησης ήλων (15).<br />

Θ. ΜΑΣΤΟΣ<br />

Η χρήση των αξονικών τομογράφων για την απεικόνιση<br />

του γυναικείου μαστού δεν ήταν εφικτή μέχρι<br />

σήμερα λόγω της υψηλής ακτινοβολίας και δυσκολίας<br />

στην τοποθέτηση αυτών για εξέταση. Γίνεται έρευνα<br />

απεικόνισης των μαστών με την μέθοδο της FD-CT διότι<br />

οι εξεταζόμενοι μπορεί να τοποθετηθούν σε πρηνή<br />

θέση έτσι ώστε να προβάλλουν οι μαστοί και να απεικονιστούν<br />

ολόκληροι με μεγάλη μείωση στην έκθεση της<br />

ακτινοβολίας.<br />

Η χρήση των FD-CT θα αυξηθεί τα επόμενα έτη ειδικά<br />

στον τομέα της επεμβατικής ακτινολογίας για τον<br />

προγραμματισμό, καθοδήγηση και έλεγχο των επεμβατικών<br />

πράξεων. Η ευκολία χρήσης, η ταχύτητα εφαρμογής<br />

και ο συνδυασμός 2D εικόνων με αυτές των 3D-CT<br />

σε μία μονάδα είναι πλεονέκτηματα της μεθόδου (15).<br />

Ένα από τα μεγαλύτερα μειονεκτήματα της αξονικής<br />

τομογραφίας είναι η έκθεση των ασθενών στην<br />

ακτινοβολία. Μέχρι σήμερα έχουν επινοηθεί τέσσερεις<br />

τρόποι μείωσης της δόσης ακτινοβολίας και συγκεκριμένα<br />

αφορούν:<br />

1. ECG-controlled dose modulation: αφορά στην<br />

αυξομείωση της δόσης ακτινοβολίας στο σώμα του<br />

εξεταζόμενου η οποία εξαρτάται από πυκνότητα των<br />

ιστών που καταγράφεται από τον αξονικό τομογράφο<br />

κατά την διάρκεια σάρωσης.<br />

2. ECG-triggered sequential CT: αφορά στη λήψη εικόνων<br />

της καρδιάς σε συγκεκριμένη φάση του καρδιακού<br />

κύκλου για να μειωθεί η συνεχής λήψη τομών.<br />

3. Low KV scanning: αφορά στην λήψη εικόνων με<br />

χαμηλή δόση ακτινοβολίας εκεί όπου είναι εφικτή όπως<br />

για μελέτη μόνο του πνευμονικού παρεγχύματος.<br />

4. Iterative reconstructions: αφορά στις επαναλαμβανόμενες<br />

ανασυνθέσεις εικόνων (16,17).<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Κalender WA, Seisssler E, Klotz E, et al. Spiral volumetric<br />

CT with single-breath-hold technique, continuous<br />

transport, and continuous scanner rotation.<br />

Radiology 1990; 176: 181-183.<br />

2. Flohr T, Stierstorfer H, Bruder I, et al. New technical<br />

developments in multislice CΤ: Approaching isotropic<br />

resolution with sub-millimeter 16-slice scanning. Rofo<br />

2002; 174: 837-845.<br />

3. Flohr TG, Stierstorfer H, Ulzheimer S, et al. Image<br />

reconstruction and image quality evaluation for a 64-<br />

slice CT scanner with z-flying focal spot. Med Phys<br />

2005; 32: 2536-2547.<br />

4. Johnson TR, Krauss B, Sedlmair M, et al. Μaterial differentiation<br />

by dual energy CT: initial experience. Eur<br />

Radiol 2007; 17: 1510-1517.<br />

5. Engelke C, Rummeny EJ, Marten K. Acute pulmonary<br />

embolism on MDCT of the chest: prediction of cor<br />

pulmonale and short term patient survival from morphologic<br />

embolus burden. AJR 2006; 186(5): 1265-1271.<br />

6. Feuchtner G, Dichti W, Schacnher T, et al. Diagnostic<br />

performance of MDCT for detecting aortic valve regurgitation.<br />

Am J Roentgenol 2006; 186; 1676-1681.<br />

7. Messika-Zeitoun D, Serfaty Jm, Laissy JP, et al. Assessment<br />

of the mitral valve area in patients with<br />

mitral stenosis by MSCT. J Am Coll Cardiol 2006; 48:<br />

411-413.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 365<br />

8. Rist C, Johnson TR, Becker A, et al. Dual-source CT<br />

imaging with improved temporal resolution: Impact<br />

on image quality and analysis of left ventricular function.<br />

Radiologe 2007; 47: 287-294.<br />

9. Kioska SP, Fischer T, Nabari DG, et al. Color-coded<br />

perfused blood volume imaging using MDCT; initial<br />

results of whole-brain perfusion analysis in acute cerebral<br />

stroke. Eur Radiol 2007; 17(9): 2352-2358.<br />

10. Konstar AA, Wintermark M, Lev MH. CT perfusion imaging<br />

in acute stroke. Neuroimaging Clin N Am 2011;<br />

21(2): 215-238.<br />

11. Frolich AM, Psychogios MN, Klotz E. Angiographic reconstructions<br />

from whole-brain perfusion CT for the<br />

detection of large vessl occlusion in acute stroke.<br />

Stroke 2011[Epub ahead of print].<br />

12. Seidensieker, Hofman. Dual energy characterization<br />

of kidney stone composition in Dual Source CT Imaging,<br />

Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2008.<br />

13. Johnson TR, Krauss B, Seldmair M, et al. Material differentiation<br />

by dual energy CT: initial experience. Eur<br />

Radiol 2007; 17: 1510-1517.<br />

14. Sarti A, Lambert C, Gori R, et al. Virtual planning of<br />

facial reconstructions. Imaging Decisions, Springer<br />

2007; 11(1): 29-38.<br />

15. Aghayer E, Sonnenschein M, Jackowski C, et al. Fatal<br />

hemorrhage in post-mortem radiology measurements<br />

of cross-sectional areas of major blood vessels and<br />

volumes of aorta and spleen by MSCT and volumes<br />

of heart chambers my MRI. Am J Roentgenol 2006;<br />

187: 209-215.<br />

16. Kalender W, Kyriakou Y. Flat-detector computed tomography<br />

(FD-CT). Eur Radiol 2007; 17: 2767-2779.<br />

17. Flohr TG, Klotz E, Allmendinger T. Pushing the envelope:<br />

new CT techniques for cardiothoracic imaging. J<br />

Thorac Imaging 2010; 25(2): 100-111.

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 213 2041842<br />

E-mail: kanlisgr@otenet.gr<br />

MRI<br />

Ε Τεστέμπαση<br />

Ιατρός Ακτινοδιαγνώστρια, Διευθύντρια ΕΣΥ<br />

Τμήμα Αξονικού και Μαγνητικού Τομογράφου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

TESTEMPASSI E. Current technologies and diagnostic developments in imaging: MRI. Over 20000 Magnetic Resonance<br />

(MR) systems are currently installed worldwide and the majority operates at magnetic fields of 1.5. Experience<br />

with 3Tesla units (in high field diagnostic imaging and research) are currently available and 7 Tesla (research only) are<br />

also existed. MR today points to a future in functional and metabolic MR diagnostics. This review attempts to provide<br />

an overview of MR new technologies in clinical praxis and research with special emphasis on emerging clinical applications<br />

at conventional and high field MR systems. The advantages and challenges of new technologies are discussed.<br />

In terms of applications, we focus on the topics most likely to gain significantly from new MR technologies, ie brain<br />

functional imaging and spectroscopy, musculoskeletal imaging and also body imaging which is particularly challenging.<br />

Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 366-373, 2012.<br />

Key words: MRI, High field MR, clinical applications<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Πάνω από 20000 μαγνητικοί τομογράφοι είναι εγκατεστημένοι παγκοσμίως και οι περισσότεροι είναι ισχύος 1,5<br />

Τέσλα. Μαγνητικοί τομογράφοι υψηλής έντασης είναι διαθέσιμοι στην κλινική πράξη και σε ερευνητικά κέντρα, ενώ<br />

σήμερα υπάρχουν και μαγνητικοί τομογράφοι ισχύος 7Τέσλα που χρησιμοποιούνται μόνο για ερευνητικούς σκοπούς.<br />

Η μελλοντική ανάπτυξη των Μαγνητικών τομογράφων εστιάζει στην ανάπτυξη και εξέλιξη της λειτουργικής<br />

Μαγνητικής Τομογραφίας και της μοριακής μεταβολικής μαγνητικής τομογραφίας. Σκοπός της παρούσης ανασκόπησης<br />

είναι να παρουσιάσει τις νέες τεχνολογίες όσον αφορά τη μαγνητική τομογραφία στην κλινική πράξη και έρευνα<br />

με έμφαση στις πιο μοντέρνες κλινικές εφαρμογές, τόσο στους συμβατικούς μαγνήτες όσο και στους μαγνήτες με<br />

ένταση πεδίου 3 Τέσλα καθώς και να αναπτύξει τα πλεονεκτήματα και τις προκλήσεις των νέων αυτών τεχνολογιών.<br />

Όσον αφορά στις εφαρμογές, δίδεται έμφαση στους τομείς της απεικόνισης που σημειώθηκαν σημαντικές<br />

διαγνωστικές εξελίξεις με τη χρήση των νέων τεχνολογιών του Μαγνήτη, όπως π.χ η λειτουργική απεικόνιση του<br />

εγκεφάλου και η φασματοσκοπία, η απεικόνιση του μυοσκελετικού καθώς και η απεικόνιση όλου του σώματος που<br />

είναι πολύ σημαντική για τη διάγνωση. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 366-373, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: μαγνητική τομογραφία, μαγνήτες υψηλής έντασης μαγνητικού πεδίου, κλινικές εφαρμογές<br />

Η Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού ή όπως είναι<br />

περισσότερο γνωστή στην Ελλάδα, Μαγνητική Τομογραφία<br />

είναι μια ακτινολογική μέθοδος απεικόνισης<br />

που θεωρείται τεράστια ιατρική πρόοδος.<br />

Με την αποκλειστική χρήση μαγνητικού τομογράφου<br />

είναι δυνατή η λήψη πληροφοριών σχετικά με την<br />

βιοχημική κατάσταση των ιστών με την μορφή εικόνων<br />

και φασμάτων. Επίσης, σε σχέση με άλλες απεικονιστικές<br />

μεθόδους, οι οποίες βασίζονται στην ανίχνευση<br />

συγκεκριμένων ιχνηθετών με εξειδικευμένη δράση,

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 367<br />

προσφέρουν μεγαλύτερη ευαισθησία, καλύτερη διακριτική<br />

ικανότητα και μεγαλύτερη ευελιξία στην εφαρμογή.<br />

Η μαγνητική τομογραφία προσφέρει μία πληθώρα<br />

εργαλείων για την εύρεση και την παρακολούθηση της<br />

πορείας διαφόρων βλαβών καθώς επίσης και την δυνατότητα<br />

πολλών επαναλήψεων μιας και οι ασθενείς<br />

δεν επιβαρύνονται με ιοντίζουσες ακτινοβολίες ή άλλες<br />

χημικές ουσίες. Επίσης η εφαρμογή της γεφυρώνει<br />

το χάσμα της ανατομικής απεικόνισης και της μοριακής<br />

απεικόνισης καθώς προσφέρει την δυνατότητα<br />

χωρικής απεικόνισης της λειτουργικής κατάστασης<br />

των ιστών. Με την βοήθεια της μαγνητικής τομογραφίας<br />

είναι δυνατή η σταδιοποίηση και ο χαρακτηρισμός,<br />

η εκτίμηση της πορείας της νόσου και η παρατήρηση<br />

της ανταπόκρισης των ιστών στην θεραπεία. Η δυνατότητα<br />

εφαρμογής σε όλες σχεδόν τις ανατομικές<br />

περιοχές και η ραγδαία εξέλιξη της σχετικής τεχνολογίας<br />

υπόσχονται ταχύτερη, καλύτερη και ακόμα πιο<br />

έγκαιρη διάγνωση σε σχέση με άλλες πιο πολύπλοκες<br />

και ακριβότερες διαγνωστικές μεθόδους.<br />

Συνοπτικά, τα κυριότερα πλεονεκτήματα είναι: α. η<br />

εκμετάλλευση πολλαπλών φυσικών παραμέτρων για<br />

τη λήψη φασμάτων και μεταβολικών χαρτών υψηλής<br />

διαγνωστικής αξίας και στα τρία χωρικά επίπεδα. β. η<br />

αποφυγή επιβάρυνσης του εξεταζόμενου με ιοντίζουσες<br />

ακτινοβολίες (ακτινοβολίες Χ, γ, β - δυνατότητα<br />

επανάληψης χωρίς σημαντικές επιπτώσεις). γ. ο προσδιορισμός<br />

της βιοχημικής σύστασης του οργανισμού με<br />

διαδικασίες ανώδυνες, μη επεμβατικού χαρακτήρα.<br />

Αρχικά, πρέπει να γίνει ιστορική αναδρομή με ιδιαίτερη<br />

αναφορά στον μαθηματικό Jean Baptiste Josepf<br />

Fourier ο οποίος ανακάλυψε τους ομώνυμους μετασχηματισμούς,<br />

χωρίς τους οποίους θα ήταν αδύνατη<br />

σήμερα η ανακατασκευή των φασμάτων και στον<br />

Nicola Tesla για τις εφευρέσεις του σχετικά με τον<br />

ηλεκτρομαγνητισμό οι οποίες έδωσαν μεγάλη ώθηση<br />

στην περαιτέρω εξέλιξη της τεχνολογίας. Το 1924 ο<br />

Pauli μετά από σειρά μελετών πρότεινε την θεωρητική<br />

ύπαρξη μιας εγγενούς πυρηνικής περιστροφής. Το<br />

1925 οι Uhlenbeck και Goudsmit εισήγαγαν στην φυσική<br />

την έννοια του περιστρεφόμενου ηλεκτρονίου. Δύο<br />

χρόνια αργότερα, ο Pauli και ο Charles Galton Darwin<br />

ανέπτυξαν ένα θεωρητικό πλαίσιο για την έννοια της<br />

περιστροφής ηλεκτρονίων με βάση τους νόμους της<br />

κβαντικής μηχανικής που αναπτύχθηκαν από τον<br />

Edwin Schredinger και τον Werner Heisenberg.<br />

Oι πρώτες μελέτες σχετικά με τις μαγνητικές ιδιότητες<br />

των πυρήνων ξεκινούν στις αρχές της δεκαετίας<br />

του ‘30 με τους Gorter και Rabi. Ο πυρηνικός μαγνητικός<br />

συντονισμός ανακαλύφθηκε στο πανεπιστήμιο Κazan<br />

από τον σοβιετικό Yevgeni Κ. Zavoisky. Ο Zavoisky είχε<br />

ανιχνεύσει το φαινόμενο το 1941 και παρουσίασε τα<br />

πορίσματά του σε αγγλόφωνο ρωσικό επιστημονικό<br />

περιοδικό αλλά δεν είχε αντίκτυπο στην επιστημονική<br />

κοινότητα της εποχής. Η επίσημη ιστορία καταγράφει<br />

ότι το φαινόμενο του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού<br />

(NMR-nuclear magnetic resonance) ανακαλύφθηκε<br />

ανεξάρτητα από τους Felix Bloch (Stanford) και Edward<br />

Purcell (Harvard) το 1946 και το 1952 βραβεύονται με<br />

βραβείο Nobel φυσικής.<br />

Το 1955/1956, ο Erik Odeblad και ο Gunnar Lindstrοm<br />

από τη Στοκχόλμη δημοσίευσαν τις πρώτες μελέτες<br />

ΝΜR, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων χρόνων χαλάρωσης,<br />

μελετών ζωντανών κυττάρων και αξιολόγησης<br />

ζωικών ιστών. Ο Odeblad συνέχισε τις μελέτες σε<br />

ζωντανούς ιστούς καθ’ όλη τη διάρκεια της δεκαετίας<br />

του ‘50 και του ‘60. Το 1959 o Jay Singer μελέτησε την<br />

δυνατότητα μέτρησης ροών σε ιστούς. Στα τέλη της<br />

δεκαετίας του ‘60 γίνονται έρευνες για την λήψη σημάτων<br />

και προσδιορισμού των χρόνων χαλάρωσης<br />

σε ανθρώπους και σε ζώα με κυριότερη την μελέτη<br />

του J. Johns, ο οποίος μελέτησε την χημική σύσταση<br />

των ιστών ζωντανών ζώων (1967). Η εφεύρεση του<br />

αξονικού τομογράφου στα μέσα της δεκαετίας του<br />

‘60 επηρέασε θετικά την έρευνα για την εξέλιξη των<br />

εφαρμογών απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού. Μερικές<br />

εβδομάδες μετά την εγκατάσταση του πρώτου<br />

αξονικού τομογράφου (Αγγλία, 1971) ο Paul Lauterbur<br />

ανακαλύπτει την δυνατότητα χωρικής χαρτογράφησης<br />

των μοριακών συγκεντρώσεων συνδυάζοντας τα<br />

γραμμικά βαθμιδωτά πεδία (χρησιμοποιήθηκαν πρώτη<br />

φορά από τον Erwin L.Hahn το 1950) και την τεχνική<br />

της οπισθοπροβολής (σε αυτή βασίζεται η αξονική τομογραφία)<br />

(1).<br />

Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 πραγματοποιούνται<br />

οι πρώτες μελέτες της φασματοσκοπίας φωσφόρου<br />

για την ανάλυση δειγμάτων ερυθροκυττάρων<br />

(Moon 1973). Το 1974 ο Hoult μελετά με την φασματοσκοπία<br />

φωσφόρου την σύσταση των μυϊκών ιστών<br />

ποντικών. Τότε γίνεται φανερό ότι η φασματοσκοπία<br />

προσφέρει μη επεμβατική in vivo ανάλυση της σύστασης<br />

και του μεταβολισμού των ιστών.<br />

Το 1972 ο Raymond Damadian ανακαλύπτει ότι οι<br />

παθολογικοί ιστοί εμφανίζουν μεγαλύτερους χρόνους<br />

χαλάρωσης σε σχέση με τους αντίστοιχους υγιείς. Το<br />

1973 ο Lauterbur παρουσιάζει την εικόνα δυο σωλήνων<br />

με νερό στο περιοδικό Nature και το 1974 παρουσιάζει<br />

την απεικόνιση της θωρακικής κοιλότητας ενός ποντι-

368<br />

MRI<br />

κού. Ονόμασε την τεχνική αυτή ζευγματογραφία, όρος<br />

ο οποίος μετέπειτα αντικαταστάθηκε από τον όρο<br />

απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού. Το 1974 οι Anil<br />

Kumar, Dieter Welti και Richard Ernst παρουσίασαν την<br />

εργασία ‘NMR Fourier Zeugmatography’ η οποία περιγράφει<br />

την χρήση χρονικά μεταβαλλόμενων βαθμιδωτών<br />

πεδίων και την εφαρμογή των μετασχηματισμών<br />

Fourier για την ανακατασκευή των εικόνων. Επίσης το<br />

1974 η εταιρία ΕΜΙ ασχολήθηκε με την κατασκευή εξοπλισμού<br />

αυτού του είδους. Με την συνεισφορά των<br />

εργασιών του Damadian και τις ανακαλύψεις του<br />

Lauterbur επήλθε επανάσταση στην ιατρική απεικόνιση<br />

καθώς οδήγησε στην δημιουργία του πρώτου υποτυπώδους<br />

πειραματικού μαγνητικού τομογράφου.<br />

Οι καθηγητές Damadian, Minkoff και Goldsmith, μόλις<br />

ολοκλήρωσαν την κατασκευή του πρώτου υποτυπώδους<br />

μαγνητικού τομογράφου (Indomitable), στις 3<br />

Ιουλίου 1977, μετά από μέτρηση 6 ωρών και ανακατασκευή<br />

22 ωρών παρήγαγαν την πρώτη ιατρική εικόνα<br />

του ανθρώπινου σώματος (τομή θωρακικής χώρας).<br />

Επίσης το 1977 ο Sir Peter Mansfield και η ομάδα του<br />

έλαβαν εικόνες από τομή δακτύλου του χεριού και<br />

από την κοιλιακή χώρα με την βοήθεια της τεχνικής<br />

Echo Planar Imaging (E.P.I.).<br />

Εκτός από τον βασικό μαγνήτη, ένα σύστημα απεικόνισης<br />

διαθέτει τέσσερα ακόμα είδη πηνίων: 1. Πηνία<br />

βαθμίδας (gradient coils), για την παραγωγή της βαθμίδας<br />

πεδίου και το χωρικό προσδιορισμό της απεικονιζόμενης<br />

περιοχής, 2. Πηνία εξομάλυνσης (shim coils),<br />

για την εξομάλυνση των ανoμοιογενειών του στατικού<br />

μαγνητικού πεδίου, 3. Πηνία ραδιοσυχνότητας (RF coils),<br />

για παραγωγή μαγνητικών παλμών και ανίχνευση σημάτων<br />

FID, και 4. Πηνία επιφανείας (surface coils), για<br />

την διέγερση της επιλεγμένης περιοχής του σώματος.<br />

Πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία του μαγνήτη<br />

εστιάζονται στην ανάπτυξη των ραδιοσυχνοτήτων.<br />

Ειδικά, υπήρχε μεγάλη ανάπτυξη των πηνίων επιφανείας<br />

(surface coils) και των συστημάτων λήψης του<br />

σήματος (receiver systems).<br />

Τις δεκαετίες του ‘80 και του ‘90 δόθηκε μεγάλη<br />

σημασία στην ανάπτυξη των μαγνητών και των βαθμιδωτών<br />

πηνίων (gradient coils). Με την αλλαγή του<br />

αιώνα το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας<br />

άρχισε να εστιάζεται στην ανάπτυξη νέων τρόπων<br />

λήψης του μαγνητικού σήματος.<br />

Ταυτόχρονα, η παράλληλη απεικόνιση (parallel<br />

imaging) θεωρείται μέθοδος κλειδί για την ελάττωση<br />

του χρόνου της εξέτασης και την ταυτόχρονη αύξηση<br />

της διακριτικής ικανότητας. Η παράλληλη απεικόνιση<br />

απαιτεί πηνία σε σειρά (array coils). Στην πραγματικότητα<br />

ο χρόνος που εξοικονομεί η παράλληλη απεικόνιση<br />

σχετίζεται με τα πηνία σε σειρά (array coils). Έχει<br />

γίνει μεγάλη έρευνα στην ανάπτυξη των πηνίων σε<br />

σειρά (array coils) καθώς και στην αύξηση των πηνίων<br />

δεκτών (receiver coils). Τέλος, έχει γίνει μεγάλη έρευνα<br />

και στην αύξηση της ευελιξίας του μαγνήτη ώστε να<br />

εξυπηρετεί τις κλινικές ανάγκες καθώς και την αυξημένη<br />

ζήτηση πολλαπλών εξετάσεων στον ίδιο ασθενή.<br />

Την τελευταία δεκαετία η ζήτηση των εξετάσεων<br />

μαγνητικής τομογραφίας έχει αυξηθεί κατά 40%. Επιπλέον,<br />

αυτό είχε σαν αποτέλεσμα ολοένα και περισσότερες<br />

απαιτήσεις από τη μαγνητική τομογραφία<br />

καθώς και εκτέλεση ολοένα και περισσότερων ειδικών<br />

εξετάσεων από το μαγνήτη.<br />

Νέα πηνία επιτρέπουν την εκτέλεση μαγνητικής<br />

τομογραφίας εγκεφάλου και αυχένα με το ίδιο πηνίο<br />

ώστε να μη χρειάζεται να επανατοποθετείται ο<br />

άρρωστος όπως συνέβαινε στο παρελθόν. Έχουμε τη<br />

δυνατότητα να εξετάζουμε οποιοδήποτε μέρος του<br />

σώματος χωρίς να διακόπτουμε την εξέταση και χωρίς<br />

να επανατοποθετείται ο ασθενής. Αυτό σημαίνει<br />

ότι η εξέταση ολόκληρης της σπονδυλικής στήλης, της<br />

κοιλιάς και ολόκληρου του σώματος (whole body) είναι<br />

πια πραγματικότητα. Δεν χρειάζεται στις εξετάσεις<br />

σπονδυλικής στήλης να περιοριζόμαστε στο σημείο της<br />

βλάβης. Μπορούμε γρήγορα να εξετάσουμε ολόκληρη<br />

τη σπονδυλική στήλη. Σε ασθενείς με καρκίνο μπορούμε<br />

να καλύψουμε ολόκληρο το σώμα με μια εξέταση.<br />

Επίσης σε παθήσεις που αφορούν ολόκληρο το μυοσκελετικό<br />

σύστημα μπορούμε να κάνουμε την εξέταση<br />

γρήγορα και με διαγνωστική ακρίβεια. Μπορούμε να<br />

κάνουμε αγγειογραφία ολόκληρου του σώματος.<br />

Επίσης, μπορούμε να κάνουμε εξέταση ενός οργάνου,<br />

να χορηγήσουμε παραμαγνητική ουσία ώστε να<br />

δούμε τα αγγεία της εξεταζόμενης περιοχής και καθώς<br />

το αίμα επιστρέφει στη φλεβική φάση να δούμε<br />

την πραγματική αιμάτωση του οργάνου που εξετάζουμε.<br />

Κατ’ αυτόν τον τρόπο μπορούμε να εξετάσουμε<br />

σε ασθενείς με γενικευμένη αθηρωματική νόσο όλα τα<br />

αγγεία, τόσο τα στεφανιαία όσο και τα περιφερικά.<br />

Τεχνικές απεικόνισης διάχυσης (2) και τεχνικές<br />

απεικόνισης αιμάτωσης και παράλληλη απεικόνιση<br />

απαιτούνται σήμερα έτσι ώστε ο μαγνήτης να ανταποκρίνεται<br />

στις σύγχρονες κλινικές απαιτήσεις και να<br />

υπάρχει δυνατότητα εκτέλεσης όλων των εξετάσεων<br />

επιτρέποντας την εξέταση ακόμη και ομάδων ασθενών<br />

που αντιμετωπίζουν δυσκολίες (π.χ. παιδιά, κλειστοφοβικοί<br />

και υπέρβαροι ασθενείς), λόγω του μεγά-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 369<br />

λου ανοίγματος των 70 εκατοστών, του μικρού μήκους<br />

του μαγνήτη.<br />

Σήμερα οι νέες τεχνολογίες έχουν τη δυνατότητα<br />

να χρησιμοποιούν μεγάλο αριθμό πηνίων σε σειρά<br />

(array coils ) καθώς και μεγάλο αριθμό πηνίων δεκτών<br />

(receiver coils).<br />

Όλες ον νέες τεχνολογίες έχουν επίσης βελτιώσει<br />

και τις συνθήκες εξέτασης κάνοντας το μαγνήτη πιο<br />

φιλικό στον ασθενή. Με τους καινούργιους μαγνήτες<br />

έχουμε πολύ γρήγορες και λιγότερο θορυβώδεις<br />

εξετάσεις. Αυτό ελαττώνει την αγωνία και το φόβο<br />

του ασθενή, κάνοντας τον μαγνήτη περισσότερο φιλικό<br />

ιδιαίτερα στον κλειστοφοβικό ασθενή. Επίσης έχει<br />

ελαττωθεί πολύ ο θόρυβος στον ασθενή έτσι ώστε<br />

να μη χρειάζεται να τοποθετούνται ωτοασπίδες για<br />

την προστασία των αυτιών. Με τους καινούργιους<br />

μαγνήτες, επίσης, ο ασθενής έχει περισσότερο χώρο.<br />

Ομάδες ασθενών που αντιμετωπίζουν δυσκολίες (π.χ.<br />

παιδιά, κλειστοφοβικοί και υπέρβαροι ασθενείς), λόγω<br />

του μεγάλου ανοίγματος και του μικρού μήκους των<br />

καινούργιων μαγνητών μπορούν να κάνουν την εξέταση<br />

σε ένα πιο φιλικό περιβάλλον.<br />

Οι περισσότερες εξετάσεις μυοσκελετικού, καρδιάς<br />

κοιλίας και πυέλου γίνονται σήμερα από τα πόδια<br />

προς το κεφάλι ώστε να μη χρειάζεται να είναι ολόκληρος<br />

ο ασθενής μέσα στο πηνίο του μαγνήτη. Στην<br />

πλειοψηφία των εξετάσεων, το κεφάλι του ασθενούς<br />

βρίσκεται εκτός του μαγνητικού τομογράφου, γεγονός<br />

που τον καθιστά ακόμη πιο φιλικό.<br />

Οι καινούργιοι μαγνήτες παρέχουν γρήγορες, εύκολες<br />

για τον ασθενή εξετάσεις, μεγάλη διακριτική ικανότητα<br />

και τη δυνατότητα πολλών ειδικών εξετάσεων.<br />

Η μεγάλη πρόοδος έχει γίνει στη νευροακτινολογία<br />

(2,3) όπου έχουμε δυνατότητα για μια μεγάλη σειρά<br />

εξετάσεων όπως εξέταση εγκεφάλου με αγγειογραφία<br />

και εξέταση των νευρικών οδών (tractography) ή<br />

και λειτουργική μαγνητική τομογραφία (function MRI)<br />

εγκεφάλου σε πάρα πολύ μικρό χρόνο. Απεικόνιση<br />

διάχυσης (diffusion weighted images) και χάρτες φαινομενικού<br />

συντελεστή διάχυσης (ADC) είναι διαθέσιμα<br />

ταυτόχρονα με την εξέταση χωρίς να απαιτείται περαιτέρω<br />

επεξεργασία (4).<br />

Με τη χρήση ευαίσθητων πηνίων μπορούμε να<br />

δούμε πολύ μικρές ανατομικές δομές όπως τη λευκή<br />

ουσία και τις νευρικές οδούς του νωτιαίου μυελού<br />

με πολύ μεγάλη λεπτομέρεια και να αναγνωρίσουμε<br />

πολύ μικρές βλάβες του νωτιαίου μυελού όπως π.χ.<br />

σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση.<br />

Η ταχύτητα της εξέτασης έχει σαν αποτέλεσμα την<br />

αύξηση του αριθμού των εξετάσεων που εκτελούνται<br />

ημερησίως με επίσης μεγάλη βελτίωση της απεικόνισης<br />

συγκριτικά με τον προηγούμενο αιώνα.<br />

Οι εξετάσεις καρδιάς γίνονται ευκολότερα με τη<br />

χρήση cardiac triggering και ταυτόχρονα με την εξέταση<br />

των στεφανιαίων αγγείων έχουμε τη δυνατότητα να<br />

εξετάζουμε όλα τα αγγεία του σώματος, διότι συνήθως<br />

οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο έχουν πολυαγγειακή<br />

νόσο με ταυτόχρονη νόσο και των περιφερικών<br />

αγγείων των άκρων.<br />

Σήμερα η χρήση των μαγνητών 3 Tesla είναι πραγματικότητα<br />

και έχει βελτιώσει πολύ την ταχύτητα και<br />

διακριτική ικανότητα των εξετάσεων. Έχουν σχεδιαστεί<br />

εξαρχής με γνώμονα την άνεση και την ασφάλεια<br />

του ασθενούς, χωρίς ωστόσο να κάνουν κανένα συμβιβασμό<br />

στην ποιότητα της εξέτασης. Νέες πρωτοποριακές<br />

τεχνολογίες πηνίων και λογισμικού αλλάζουν<br />

πραγματικά τα δεδομένα στο χώρο της μαγνητικής<br />

τομογραφίας, προσφέροντας με τον πλέον φιλικό<br />

τρόπο τις ταχύτερες και πιο αξιόπιστες εξατομικευμένες<br />

εξετάσεις, με απεικόνιση και διάγνωση υψηλού<br />

επιπέδου.<br />

Η ανάπτυξη της τεχνολογίας είναι ταχύτατη και<br />

αστρονομική τις τελευταίες δεκαετίες. Αυτό έχει σαν<br />

αποτέλεσμα νέες ακολουθίες και νέα πρωτόκολλα<br />

εξέτασης. Οι καινούργιοι μαγνήτες ελαττώνουν σημαντικά<br />

τους χρόνους εξέτασης, βελτιώνοντας συγχρόνως<br />

την ποιότητα της απεικόνισης και καλύπτοντας<br />

ολόκληρο το σώμα του ασθενούς. Έτσι, ακόμη και οι<br />

εξετάσεις για ολόκληρο το σώμα μετατρέπονται σε<br />

διαδικασίες ρουτίνας, ενώ διαφορετικές περιοχές του<br />

σώματος μπορούν να απεικονισθούν εντός μερικών<br />

λεπτών, χωρίς να απαιτείται επανατοποθέτηση του<br />

ασθενούς ή αλλαγή πηνίων.<br />

Επειδή κάθε ασθενής είναι διαφορετικός και παρουσιάζει<br />

διαφορετικές κλινικές ενδείξεις, όλα τα<br />

πρωτόκολλα εξετάσεων προσαρμόζονται στις ανάγκες<br />

του εκάστοτε ασθενούς γρήγορα και εύκολα,<br />

ενώ τα λογισμικά συστήματα καθοδηγούν βήμα προς<br />

βήμα τον χειριστή έτσι ώστε να απαιτείται πολύ μικρός<br />

χρόνος εκπαίδευσης του τεχνολόγου. Καινούργια<br />

πρωτόκολλα εξέτασης εισάγονται πολύ γρήγορα<br />

στην καθημερινή πράξη. Στο πλαίσιο αυτό, ακόμη και<br />

οι πιο δύσκολες εξετάσεις γίνονται ταχύτατα, πάντα<br />

με βάση τις ιδιαιτερότητες του εξεταζόμενου και τις<br />

οδηγίες του θεράποντος ιατρού.<br />

Σήμερα έχουμε τη δυνατότητα ταχύτατης απόκτησης<br />

δεδομένων και στη συνέχεια επεξεργασία αυτών<br />

σε ελάχιστο χρόνο σε σύγκριση με το παρελθόν όπου

370<br />

MRI<br />

απαιτείτο κατανάλωση μεγάλου εργατικού χρόνου<br />

για την επεξεργασία των δεδομένων και την παραγωγή<br />

εικόνων. Με τη βελτίωση της τεχνολογίας και<br />

τα έξυπνα λογισμικά είναι δυνατόν να απεικονίσουμε<br />

τον ασθενή γρήγορα και εύκολα και να διαχειριστούμε<br />

όλες τις πληροφορίες που παίρνουμε χωρίς να<br />

απαιτείται μεγάλος χρόνος από τον τεχνολόγο και<br />

το γιατρό για την επεξεργασία μιας εξέτασης. Με τα<br />

καινούργια λογισμικά και τον αυξημένο αριθμό πηνίων<br />

κάνουμε περισσότερες εξετάσεις σε μικρότερο χρόνο<br />

αυξάνοντας την παραγωγικότητα και ταυτόχρονα<br />

βελτιστοποιώντας την ποιότητα της εξέτασης.<br />

Η ποιότητα της εικόνας παραμένει υψηλή και<br />

αναλλοίωτη σε οποιοδήποτε σημείο του μαγνήτη. Η<br />

απεικόνιση είναι εξαιρετική, ακόμη και στις πιο δύσκολες<br />

παθολογίες και σύνθετες ανατομικές μορφές.<br />

Το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, το Καρδιοαγγειακό και<br />

οι λιπώδεις ιστοί, όπως ο μαστός, μπορούν να απεικονιστούν<br />

σε ιδιαίτερα υψηλή ανάλυση. Παράλληλα,<br />

η τεχνολογία Ολόσωμης Απεικόνισης Διάχυσης (WB<br />

DiffusionMRI) συμβάλλει σημαντικά στην έγκυρη διάγνωση<br />

των καρκινοπαθών, απεικονίζοντας λεπτομερώς<br />

την πρωτοπαθή εστία και τις μεταστάσεις. Ταυτόχρονα,<br />

επιτρέπει την ακριβή σταδιοποίηση και το<br />

χαρακτηρισμό των όγκων. Έτσι, ο καρκίνος μπορεί να<br />

διαγνωσθεί σε πρώιμο στάδιο, γεγονός που βελτιώνει<br />

τη συνολική πρόγνωση του ασθενούς (5).<br />

Μαγνητική αγγειογραφία με εικόνες αφαίρεσης<br />

πριν και μετά την ενδοφλέβιο χορήγηση παραμαγνητικής<br />

ουσίας, εικόνες με μέγιστη ένταση σήματος και<br />

έξυπνα λογισμικά συστήματα διόρθωσης της φυσιολογικής<br />

κίνησης και των τεχνικών σφαλμάτων κίνησης<br />

από την αναπνοή και τον καρδιακό ρυθμό στις<br />

δισδιάστατες και τρισδιάστατες απεικονίσεις καθιστούν<br />

τη μαγνητική αγγειογραφία υψηλής ποιότητας<br />

και διαγνωστικής ακρίβειας εφάμιλλη με την ψηφιακή<br />

αγγειογραφία, όσον αφορά τη στεφανιογραφία, την<br />

αγγειογραφία των περιφερικών αγγείων και την αγγειογραφία<br />

του εγκεφάλου.<br />

Προγράμματα διόρθωσης της κίνησης είναι διαθέσιμα<br />

και απαραίτητα καθιστώντας την απεικόνιση<br />

βέλτιστη. Πολλοί ασθενείς πονούν και δεν είναι συνεργάσιμοι<br />

και σε αυτούς τους ασθενείς είναι πολλές φορές<br />

που χρειαζόμαστε τη βέλτιστη απεικόνιση για τη<br />

διάγνωση. Επίσης όσο περισσότερο διαρκεί μια εξέταση<br />

τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα κίνησης. Σήμερα με την<br />

ελάττωση του χρόνου της εξέτασης και με την ύπαρξη<br />

προγραμμάτων διόρθωσης των σφαλμάτων κίνησης<br />

έχουμε βέλτιστη απεικόνιση που δεν επηρεάζεται από<br />

τις αναπνευστικές κινήσεις τον καρδιακό παλμό και<br />

την ηθελημένη ή ακούσια κίνηση του ασθενούς όπως<br />

π.χ στους ασθενείς με νόσο του Parkinson.<br />

Απεικόνιση διάχυσης (diffusion weighted images) και<br />

χάρτες φαινομενικού συντελεστή διάχυσης (ADC) που<br />

είναι διαθέσιμα ταυτόχρονα με την εξέταση χωρίς να<br />

απαιτείται περαιτέρω επεξεργασία.<br />

Τα τελευταία χρόνια η εξέλιξη της τεχνολογίας οδήγησε<br />

σε σημαντικά άλματα στον τρόπο απεικόνισης<br />

του Kεντρικού Nευρικού Συστήματος. Η αρχιτεκτονική<br />

δομή του εγκεφάλου απεικονίζεται με μεγάλη λεπτομέρεια<br />

και σήμερα είναι δυνατόν να απεικονίσουμε με<br />

μεγάλη λεπτομέρεια το εγκεφαλικό παρέγχυμα και το<br />

νευρικό ιστό. Σήμερα με τις σύγχρονές μη επεμβατικές<br />

μεθόδους είναι πλέον εφικτή όχι μόνο η ανατομική<br />

απεικόνιση αλλά και η λειτουργική μελέτη του εγκεφάλου.<br />

Σύγχρονες μέθοδοι της μαγνητικής τομογραφίας<br />

επιτρέπουν την αξιολόγηση της μεταβολικής δραστηριότητας<br />

και την χαρτογράφηση λειτουργικών περιοχών<br />

του εγκεφάλου ή ακόμα και την ανάδειξη των<br />

συνδέσεων των οδών της λευκής ουσίας.<br />

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ (FUNCTIONAL<br />

MAGNETIC RESONANCE IMAGING – FMRI)<br />

Η Λειτουργική Μαγνητική Απεικόνιση (functional<br />

Magnetic Resonance Imaging – fMRI) του εγκεφάλου<br />

αποτελεί τη μοναδική μη επεμβατική τεχνική που επιτρέπει<br />

στους επιστήμονες να «δουν» για πρώτη φορά<br />

τον ανθρώπινο εγκέφαλο in vivo, δηλαδή ζώντα, καθώς<br />

αυτός εκτελεί συγκεκριμένες λειτουργίες.<br />

Στα πρώτα δέκα χρόνια χρήσης της τεχνικής<br />

fMRI έχουν καταγραφεί σημαντικές και συναρπαστικές<br />

πληροφορίες σχετικά με ανθρώπινες λειτουργίες,<br />

όπως η όραση, η κίνηση, η ομιλία, η μνήμη και τα συναισθήματα<br />

(6). Αποτελεί πλέον σημαντικό εργαλείο στη<br />

Νευροχειρουργική καθώς και στον ιατρικό ερευνητικό<br />

χώρο διάφορων παθοφυσιολογικών καταστάσεων.<br />

Καταρχήν, στη Νευροχειρουργική χρησιμοποιείται στο<br />

χειρουργείο επιληψίας (προσδιορισμός επικρατούντος<br />

ημισφαιρίου) και στο χειρουργείο όγκων, όπου προσδιορίζοντας<br />

τα νευρωνικά εγκεφαλικά κέντρα, επιτυγχάνονται<br />

λιγότερες δυνατές μετεγχειρητικές εγκεφαλικές<br />

δυσλειτουργίες και ταυτόχρονα μεγιστοποιείται<br />

η αφαίρεση του όγκου. Εφαρμογές έχει επίσης στην<br />

άνοια και τη νόσο Alzheimer. Η Λειτουργική Μαγνητική<br />

Απεικόνιση ως τεχνική είναι ασφαλής, χωρίς βιολογικό<br />

κόστος, με μεγάλη ακρίβεια και αναπαραγώγιμη. Αναδεικνύει<br />

τα εγκεφαλικά κέντρα που είναι υπεύθυνα<br />

για το λόγο, την κίνηση, την όραση, την όσφρηση, τη

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 371<br />

μνήμη και τα συναισθήματα. Ουσιαστικά απεικονίζει<br />

τις νευρωνικές διεγέρσεις που αντιστοιχούν σε συγκεκριμένες<br />

λειτουργίες. Κατά τη διάρκεια της Λειτουργικής<br />

Εξέτασης ο εξεταζόμενος παραμένει ακίνητος και<br />

σε πρώτο χρόνο καταγράφονται ανατομικές εικόνες<br />

του εγκεφάλου του. Στη συνέχεια εκτελεί χωρο-χρονικά<br />

συγκεκριμένες εντολές, όπως κίνηση χεριού, παρατήρηση<br />

εικόνων κ.ο.κ.<br />

Πιο συγκεκριμένα, η τεχνική αυτή αξιοποιεί τις τοπικές<br />

μεταβολικές ανάγκες (αυξημένη ροή οξυγονωμένου<br />

αίματος) BOLD (blood oxygenated level dependent)<br />

των νευρώνων που δραστηριοποιούνται κατά την<br />

εκτέλεση συγκεκριμένης λειτουργίας (όπως η όραση),<br />

αναδεικνύοντάς τους. Για παράδειγμα, όταν ο εξεταζόμενος<br />

κινεί το δεξί του χέρι, τα αντίστοιχα εγκεφαλικά<br />

κέντρα στο αριστερό ημισφαίριο δραστηριοποιούνται.<br />

Απεικονιστικά οι περιοχές των νευρώνων που<br />

ελέγχουν συγκεκριμένες λειτουργίες επιπροβάλλονται<br />

πάνω σε τρισδιάστατες ανατομικές εικόνες του εκάστοτε<br />

εξεταζόμενου εγκεφάλου.<br />

Είναι χρήσιμη για προεγχειρητική χαρτογράφηση<br />

του κινητικού/ αισθητικού φλοιού και των κέντρων<br />

του λόγου.<br />

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ (ΜR SPECTROSCOPY)<br />

Η μοριακή απεικόνιση έχει επηρεάσει δραματικά<br />

όλους τους τομείς της ιατρικής. Το γεγονός αυτό έχει<br />

βοηθήσει ιδιαίτερα την εξέλιξη της ογκολογίας καθώς<br />

είναι φανερό ότι επιτυγχάνεται η έγκαιρη και έγκυρη<br />

διάγνωση, με την μελέτη διαφοροποιήσεων σε μοριακό<br />

και κυτταρικό επίπεδο. Οι πιο πολλά υποσχόμενες<br />

μέθοδοι είναι η φασματοσκοπία και η φασματοσκοπική<br />

απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (Magnetic<br />

Resonance Spectroscopy-MRS/Spectroscopic Imaging-<br />

MRSI) οι οποίες βασίζονται στην εφαρμογή μεθόδων<br />

που χρησιμοποιούνται ευρύτατα στην χημεία για την<br />

ανάλυση της σύστασης των υλικών. Με την αποκλειστική<br />

χρήση μαγνητικού τομογράφου (χωρίς επιπλέον<br />

εξοπλισμό και προσωπικό) είναι δυνατή η λήψη πληροφοριών<br />

σχετικά με την βιοχημική κατάσταση των<br />

ιστών με την μορφή φασμάτων (7). Η MRS και η MRSI<br />

προσφέρουν την δυνατότητα του έγκαιρου εντοπισμού<br />

διαφόρων βιοχημικών αλλαγών οι οποίες συμβαίνουν<br />

πριν το σχηματισμό κακοήθειας. Επίσης, σε<br />

σχέση με άλλες απεικονιστικές μεθόδους, οι οποίες<br />

βασίζονται στην ανίχνευση συγκεκριμένων ιχνηθετών<br />

με εξειδικευμένη δράση, προσφέρουν μεγαλύτερη ευαισθησία,<br />

καλύτερη διακριτική ικανότητα και μεγαλύτερη<br />

ευελιξία στην εφαρμογή. Επίσης η εφαρμογή της<br />

MRSI γεφυρώνει το χάσμα της ανατομικής απεικόνισης<br />

και της μοριακής απεικόνισης καθώς προσφέρει<br />

τη δυνατότητα χωρικής απεικόνισης της συγκέντρωσης<br />

σημαντικών βιομορίων. Με την βοήθεια της MRSI<br />

είναι δυνατή η σταδιοποίηση και ο χαρακτηρισμός, η<br />

εκτίμηση της πορείας της νόσου και η παρατήρηση της<br />

ανταπόκρισης των ιστών στην θεραπεία (8). Η δυνατότητα<br />

εφαρμογής σε όλες σχεδόν τις ανατομικές περιοχές<br />

και η ραγδαία εξέλιξη της σχετικής τεχνολογίας<br />

υπόσχονται ταχύτερη, καλύτερη και ακόμα πιο έγκαιρη<br />

διάγνωση σε σχέση με άλλες πιο πολύπλοκες και<br />

ακριβότερες διαγνωστικές μεθόδους.<br />

Η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού<br />

(Μagnetic Resonance Spectroscopy – MRS) διακρίνεται<br />

σε φασματοσκοπία in vitro (εφαρμόζεται σε δείγματα<br />

ουσιών) και σε φασματοσκοπία in vivo (εφαρμόζεται<br />

στο ανθρώπινο σώμα). Ακόμη υπάρχει η φασματοσκοπική<br />

απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (magnetic<br />

resonance spectroscopic imaging ή chemical shift imaging-<br />

MRSI ή CSI), η οποία μας δίνει την δυνατότητα να χαρτογραφήσουμε<br />

τη χημική σύσταση και τη μεταβολική<br />

δραστηριότητα των ιστών παρουσιάζοντας την κατανομή<br />

και την συγκέντρωση των μεταβολιτών στο<br />

χώρο.<br />

Στη φασματοσκοπία λαμβάνονται πληροφορίες<br />

βασιζόμενες στις σχετικές συγκεντρώσεις ενδογενών<br />

μεταβολιτών που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα των<br />

κυττάρων και στους εξωκυττάριους χώρους. Μετά<br />

από καταστολή των ισχυρών σημάτων του λίπους<br />

και του νερού, ανιχνεύονται διάφοροι μεταβολίτες,<br />

χημικές ουσίες οι οποίες είναι παρούσες σε πολύ χαμηλές<br />

συγκεντρώσεις, σε ένα συγκεκριμένο όγκο ενδιαφέροντος.<br />

Στο φάσμα οι κορυφές των παραπάνω<br />

μεταβολιτών κατέχουν συγκεκριμένη θέση και ύψος<br />

και αντιστοιχούν στις σχετικές τους συγκεντρώσεις,<br />

και οι όποιες μεταβολές των συγκεντρώσεων μπορούν<br />

να χρησιμοποιηθούν για την ταυτοποίηση, την<br />

σταδιοποίηση βλαβών διαφόρων ανατομικών περιοχών<br />

(εγκεφάλου, προστάτη, μυών, μαστών, ήπατος,<br />

καρδιάς, νεφρών κ.α.), για τον καλύτερο σχεδιασμό<br />

της θεραπείας και τον διαχωρισμό της μεταβολικής<br />

ατροφίας από τις υποτροπιάζουσες βλάβες. Και όλα<br />

τα παραπάνω με μη επεμβατικό τρόπο και χωρίς την<br />

επιβάρυνση του εξεταζόμενου με ιοντίζουσες ακτινοβολίες.<br />

Αποτελεί σύγχρονη λειτουργική μη επεμβατική μέθοδο<br />

η οποία παρέχει πληροφορίες για την μεταβολική<br />

δραστηριότητα του εγκεφάλου με την ανίχνευση<br />

εγκεφαλικών χημικών ουσιών οι οποίες δεν είναι δυ-

372<br />

MRI<br />

νατό να αναγνωριστούν με την συμβατική μαγνητική<br />

τομογραφία.<br />

Είναι χρήσιμη για την ταυτοποίηση, τον προσδιορισμό<br />

επέκτασης νεοπλασίας εγκεφάλου και τη διαφορική<br />

διάγνωση νεοπλασίας από άλλες παθολογίες π.χ.<br />

απόστημα, οίδημα, μετακτινική νέκρωση, τη διερεύνηση<br />

εγκεφαλοπάθειας ( κυρίως HIV -ηπατικής εγκεφαλοπάθειας)<br />

και μεταβολικών νοσημάτων, και τέλος την<br />

παρακολούθηση ασθενών με νεοπλασίες ΚΝΣ μετά<br />

από ακτινοθεραπεία<br />

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΔΕΣΜΙΔΟΓΡΑΦΙΑ (ΜR TRACTOGRAPHY/<br />

DTI)<br />

Είναι σύγχρονη μέθοδος μελέτης των δεσμίδων<br />

της λευκής ουσίας με την δυνατότητα τρισδιάστατης<br />

απεικόνισης. Έτσι μπορούμε να μελετήσουμε τις<br />

σύνθετες συνδέσεις των οδών της λευκής ουσίας σε<br />

λειτουργικές περιοχές του εγκεφάλου όπως είναι για<br />

παράδειγμα η φλοιονωτιαία οδός (κίνηση) (9).<br />

Η 3D απεικόνιση των δεσμίδων της λευκής ουσίας<br />

χρησιμεύει στη διαφοροδιάγνωση της παρεκτόπισης<br />

από διακοπή των ινών της λευκής ουσίας, όπως νεοπλασία<br />

απομυελινωτικές παθήσεις, νευροεκφυλιστικά<br />

νοσήματα, τραύμα, έμφρακτο, επιληψία καθώς επίσης<br />

και στη χαρτογράφηση της λευκής ουσίας.<br />

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΔΥΝΑΜΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ (MR<br />

PERFUSION)<br />

Είναι η δυναμική μελέτη της αιμάτωσης του εγκεφάλου<br />

σε μικροαγγειακό επίπεδο (τριχοειδική κυκλοφορία).<br />

Μπορούμε με αυτό τον τρόπο να υπολογίσουμε<br />

ποικίλες αιμοδυναμικές παραμέτρους όπως τον<br />

όγκο αίματος ή την αιματική ροή. Βρίσκει εφαρμογή σε<br />

ποικίλες παθολογίες<br />

DYNAMIC SUSCEPTIBILITY WEIGHTED IMAGING<br />

(SWI)<br />

Χρήσιμες στη διαφορική διάγνωση νεοπλασίας<br />

υψηλής /χαμηλής βαθμίδας, xαρτογράφηση ισχαιμικής<br />

Penumbra σε οξύ έμφρακτο και διαφοροδιάγνωση<br />

νεοπλασίας από άλλες παθολογίες π.χ. μετακτινική<br />

νέκρωση (10).<br />

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ (3D<br />

TOF) ΚΑΙ ΤΕΤΡΑΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟ-<br />

ΓΡΑΦΙΑ (TIME RESOLVED CONTRAST ENHANCED MR<br />

ANGIOGRAPHY)<br />

Ταχύτατη δυναμική απεικόνιση των αγγείων του<br />

εγκεφάλου Βρίσκει εφαρμογή στην μελέτη αρτηριοφλεβώδους<br />

δυσπλασίας και άλλων αγγειακών παθήσεων.<br />

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΕΛΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ (MR ELASTOGRAPHY)<br />

Είναι μέθοδος που μας δίνει πληροφορίες για τη<br />

μηχανική των ιστών και την ακαμψία των ιστών με<br />

εφαρμογές στο ήπαρ και το μαστό αλλά και σε άλλα<br />

όργανα με πιθανές σημαντικές μελλοντικές εφαρμογές.<br />

ΣΚΙΑΓΡΑΦΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΣΤΗΝ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟ-<br />

ΓΡΑΦΙΑ<br />

Πρόκειται για ουσίες που χρησιμοποιούνται, όπως<br />

και στις άλλες απεικονιστικές μεθόδους για ενίσχυση<br />

της αντίθεσης μεταξύ δυο ιστών. Οι ουσίες που χρησιμοποιούνται<br />

στο μαγνητικό συντονισμό διαφέρουν τελείως<br />

από αυτές των ακτινών Χ. Μια βασική διαφορά<br />

είναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η<br />

ενίσχυση της αντίθεσης. Στις ακτίνες Χ χρησιμοποιούνται<br />

υλικά μεγάλου ατομικού αριθμού που απορροφούν<br />

την ακτινοβολία. Στο μαγνητικό συντονισμό η<br />

ενίσχυση της αντίθεσης βασίζεται στη μεταβολή των<br />

χρόνων μαγνητικής αποκατάστασης. Οι χρησιμοποιούμενες<br />

ουσίες είναι κυρίως παραμαγνητικά ιόντα,<br />

παραμαγνητικά σύμπλοκα και μοριακό οξυγόνο (12,13).<br />

Πρόκειται για μόρια ή ιόντα που διαθέτουν ένα ασύζευκτο<br />

(μονήρες) ηλεκτρόνιο. Το ηλεκτρόνιο αυτό έχει<br />

μεγάλη μαγνητική ροπή. Όταν μια παραμαγνητική ουσία<br />

βρεθεί μέσα σε μαγνητικό πεδίο (Β0) οι μαγνητικές<br />

ροπές προσανατολίζονται παράλληλα με τις δυναμικές<br />

γραμμές του πεδίου. Το αποτέλεσμα είναι η μεταβολή<br />

της έντασης του τοπικού πεδίου με αντίστοιχες<br />

μεταβολές στους χρόνους μαγνητικής αποκατάστασης<br />

των γειτονικών ιστών (που παρουσιάζουν διαγνωστικό<br />

ενδιαφέρον). Αυτό που ενδιαφέρει, ως προς<br />

την ενίσχυση της αντίθεσης είναι η ελάττωση του χρόνου<br />

μαγνητικής αποκατάστασης. Η ελάττωση αυτή<br />

έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση του σήματος που<br />

προέρχεται από τον εξεταζόμενο ιστό. Η ελάττωση<br />

του χρόνου μαγνητικής αποκατάστασης είναι ανάλογη<br />

της συγκέντρωσης της παραμαγνητικής ουσίας και<br />

του τετραγώνου της μαγνητικής ροπής. Η χορήγηση<br />

των σκιαγραφικών ουσιών μπορεί να γίνει με ενδοαγγειακή<br />

έγχυση, από το στόμα ή και με εισπνοή. Ως σκιαγραφικά<br />

ενδοαγγειακής έγχυσης έχουν προταθεί τα<br />

ιόντα Γαδολινίου (Gd3+), Χρωμίου (Cr3+) και Μαγγανίου<br />

(Mn2+) συνδεδεμένα με χημικά σύμπλοκα όπως EDTA<br />

και DTPA, καθώς επίσης και ελεύθερες σταθερές ρίζες

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 373<br />

μονοξειδίου του Αζώτου (Nitroxide stable free radicals-<br />

NSFR) και κυρίως τα παράγωγα πιπεριδίνη και πυρρολιδίνη.<br />

Ως ουσίες χορηγούμενες από το στόμα έχουν<br />

προταθεί: διαλυτά μεταλλικά ιόντα (ferric ammonium<br />

citrate), διαλυτά μεταλλικά σύμβολα ιόντων όπως Cr-<br />

EDTA και αδιάλυτες ουσίες (gadolinium oxalate). Τέλος,<br />

για χορήγηση με εισπνοή έχει προταθεί το μοριακό<br />

οξυγόνο το οποίο διαθέτει δυο ασύζευκτα ηλεκτρόνια<br />

(με παράλληλα σπίν) και συνεπώς είναι παραμαγνητικό.<br />

Εκτός από τις σκιαγραφικές ουσίες που επηρεάζουν<br />

τους χρονικούς Τ1, Τ2 έχουν προταθεί και ουσίες<br />

που επηρεάζουν την πυκνότητα πρωτονίων χωρίς<br />

όμως σημαντικές εφαρμογές μέχρι στιγμής.<br />

Η τεχνολογία βελτιώνεται καθημερινά δίνοντας<br />

λύσεις στις παρούσες και μελλοντικές ανάγκες τόσο<br />

των απεικονιστών όσο και των κλινικών γιατρών,<br />

βελτιώνοντας ταυτόχρονα τη διάγνωση και τη θεραπεία<br />

των ασθενών.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Makovski A: A charmed past and an exciting future.<br />

JMRI 2011, 30: 219-223.<br />

2. Fuji Y, Nakada T: Diagnostic neuroimaging by Magnetic<br />

Resonance Imaging. Upadate. Neur Med Chir.<br />

Tokyo 2010, 50: 833-838.<br />

3. Kalk A, Henricke J, Zwanenburg J, et al: Clinical applications<br />

of 7Tesla MRI in the brain. European Journal<br />

of Radiology 2011, 22: 1-11.<br />

4. Cicarelli O, Johansen H, Thompson C, et al: Diffusion<br />

based tractography in neurological disorders Concepts,<br />

Applications and future developments. Lanc<br />

Νeurol 2010, 87: 715-727.<br />

5. Arlinghaus L, Li X: Current and future trends in MRI.<br />

Assessment of treatment response of breat tumors to<br />

neoadjuvant therapy. J Oncol 2010, 55: 1-7.<br />

6. Rosen B, Buckner R, Dalc A: Event related functional<br />

MRI past present and future. Acad Sci 2008, 95: 773-<br />

780.<br />

7. Groven V, Furk D, Counsell C: Current and future applications<br />

of MR spectroscopy of the brain in hepatic<br />

encephalopathy. World J Gastroenter 2006, 21: 2269-<br />

2278.<br />

8. Roberts C, Liyanage S, Rockall A, et al: Functional<br />

Imaging for assessing tumor response in cancer of the<br />

cervix Cancer. Women’s Health 2011, 7: 487-492.<br />

9. Chuba A, Soldatos T, Flammang A, et al: MR neurography,<br />

past, present and future. AJR 2011, 197: 581-<br />

586.<br />

10. Bandakinni P: What’s new in Neuroimaging methods.<br />

Acad Sci 2009, 1156: 260-293.<br />

11. Schmidt M, Pohlmann-Eden B. Neuroimaging in epilepsy.<br />

The state of the art. Epilepsia 2011, 12: 29-51.<br />

12. Eturk S, Bayar A, Hermann K, et al: Use of 3T MRI for<br />

the Evaluation of the abdomen. Radiographics 2009,<br />

29(6): 1547-1565.<br />

13. Kim C, Park B: Update of prostate Magnetic Resonance<br />

at 3T. J Comput Assisted Tomog 2008, 32: 163-<br />

172.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

TI NEOTΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΗ<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

Δρ. Ι Ακριβός, MD, PhD 1 , Δρ. Χ Γαρνάβος, MD,PhD 2 ,<br />

Κ Παπαγιαννάκος, MD 2 , Γ Πρωτοπαπαδάκης, MD 3<br />

1<br />

Συντονιστής Διευθυντής, 2 Διευθυντής, 3 Ειδικευόμενος Ιατρός<br />

Β’ Ορθοπεδικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Ι. Ακριβός<br />

Τηλ. 210-8063142, 693-7211718<br />

Ε-mail: inakrivo@hotmail.com<br />

SUMMARY<br />

AKRIVOS I, GARNAVOS C, PAPAGIANNAKOS K, PROTOPAPADAKIS G. Fractures of the acetabulum. Fractures<br />

of the acetabulum are high energy fractures, difficult to diagnose and to treat. Although these fractures are classified<br />

and treated according to a specific diagnostic and treatment protocol, the operating team must be open-minded to<br />

face every emerging difficulty during the operation. Radiographic diagnosis can still be made on the three Judet radiographic<br />

views, anteroposterior, obturator oblique and iliac oblique view. CT-scan is indicated to evaluate the acetabular<br />

congruency, the degree of communication and impaction and the presence of intraarticular fragments. Indications for<br />

open reduction and internal fixation are: a) displacement of fractures involving the superior acetabulum >5mm within<br />

the superior 10mm of the CT subchondral arch, b) loss of acetabular congruency in any of the 3 planes, c) posterior wall<br />

fractures with associated demonstrated hip instability, d) osteochondral fragments with a non concentric reduction of<br />

the femoral head. Anatomic reduction of the acetabular weight-bearing area, congruent reduction of the femoral head<br />

and awareness and avoidance of perioperative complications are the goals of the highly demanding surgical treatment.<br />

Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 374-382, 2012.<br />

Key words: acetabular fractures, acetabular fractures treatment, heterotopic ossification, corona mortis, posttraumatic arthritis<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Τα κατάγματα της κοτύλης παρουσιάζουν δυσκολίες διάγνωσης και θεραπείας. Κατηγοριοποιούνται και θεραπεύονται<br />

σύμφωνα με ένα πρωτόκολλο αλλά η χειρουργική ομάδα που τα αντιμετωπίζει θα πρέπει να είναι<br />

εξειδικευμένη και έτοιμη για κάθε πρόκληση. Η ακτινολογική διάγνωση γίνεται με τις κλασικές Judet λήψεις που<br />

είναι αρκετές για τη διάγνωση. Η αξονική τομογραφία είναι απαραίτητη για τη διαπίστωση απώλειας της αρθρικής<br />

επαλληλίας, το βαθμό αρθρικής συντριβής και την ύπαρξη ενδαρθρικών σωματίων που εμποδίζουν την<br />

ανάταξη. Οι ενδείξεις της χειρουργικής θεραπείας: α) παρεκτόπιση αρθρικών τεμαχίων του θόλου >5mm εφόσον<br />

ευρίσκονται στα άνω 10mm του θόλου, β) απώλεια της αρθρικής επαλληλίας, γ) ενδαρθρικά κατάγματα τα οποία<br />

εμποδίζουν την επικέντρωση της κεφαλής, δ) κατάγματα οπισθίου τοιχώματος με συνοδό αστάθεια του ισχίου.<br />

Οι στόχοι της εγχειρητικής θεραπείας είναι η ανάταξη της επιφάνειας φόρτισης, η επικέντρωση της μηριαίας κεφαλής<br />

και η φροντίδα για αποφυγή περιεγχειρητικών επιπλοκών. Η θεραπεία απαιτεί γνώσεις, εξειδίκευση και<br />

είναι κυριολεκτικά εργασία ομάδας. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 374-382, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: κατάγματα κοτύλης, θεραπεία καταγμάτων κοτύλης, έκτοπος οστεοποίηση της κοτύλης,<br />

corona mortis, μετατραυματική αρθρίτις

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 375<br />

Η θεραπεία των καταγμάτων της κοτύλης αποτελεί<br />

ένα ιδιαίτερο και εξαιρετικά σύνθετο τμήμα της<br />

Ορθοπαιδικής το οποίο συνεχώς εμπλουτίζεται και<br />

επανακαθορίζεται.<br />

Τα κατάγματα αυτά γενικώς προκαλούνται από<br />

τραυματισμούς υψηλής ενέργειας και οι συνοδές βλάβες<br />

είναι συχνές. Η ορθοπαιδική τους αντιμετώπιση<br />

εντάσσεται στο πλάνο αντιμετώπισης τραυματισμών<br />

σύμφωνα με ένα αποδεκτό πρωτόκολλο ATLS (1,2).<br />

Συνεπώς τα κατάγματα αυτά δεν πρέπει να χειρουργούνται<br />

αμέσως, εκτός των περιπτώσεων:<br />

1) Που συνυπάρχει εξάρθρημα του ισχίου μη ανατασσόμενο,<br />

για την αποφυγή νέκρωσης της μηριαίας<br />

κεφαλής.<br />

2) Σπανίων περιπτώσεων επιπεπλεγμένων καταγμάτων<br />

ή συνοδών σοβαρών αγγειακών βλαβών.<br />

3) Επιδεινούμενης ή προκαλούμενης βλάβης του<br />

ισχιακού ν. μετά κλειστή ανάταξη.<br />

Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις η χειρουργική<br />

αντιμετώπιση, εφόσον είναι αναγκαία, γίνεται ιδεατά<br />

εντός 3-5 ημερών από ομάδα χειρουργών που έχει<br />

εκπαίδευση στο αντικείμενο, δεδομένου ότι τα κατάγματα<br />

αυτά δεν είναι συχνά και ο μέσος ορθοπαιδικός<br />

δεν βλέπει πολλά στην επαγγελματική ζωή του. Μετά<br />

την 3η εβδομάδα η χειρουργική αντιμετώπιση αυτών<br />

των καταγμάτων είναι εξαιρετικά δύσκολη και απαιτεί<br />

πολύ εκτεταμένες προσπελάσεις (3).<br />

Υπάρχουν πολλοί παράμετροι που καθορίζουν<br />

τις ενδείξεις της χειρουργικής ή της συντηρητικής θεραπείας<br />

αλλά και την έκβασή της. Συνεπώς η όποια<br />

ανατομική ταξινόμηση αυτών των καταγμάτων είναι<br />

μεν αναγκαία αλλά αποτελεί μόνο τμήμα αυτού που<br />

ονομάζουμε «προσωπικότητα του κατάγματος της κοτύλης»,<br />

η οποία και καθορίζεται από τους παράγοντες<br />

που αναφέρονται στον Πίνακα 1. Για το λόγο αυτό,<br />

ισχύουν μεν γενικές ενδείξεις, αλλά η θεραπεία κάθε<br />

τέτοιου κατάγματος πρέπει να είναι εξατομικευμένη.<br />

Πίνακας 1. Η «προσωπικότης» του κατάγματος της<br />

κοτύλης<br />

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ<br />

Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις είτε ανατομικές,<br />

με κυριότερη εκείνη των Judet-Letournel (4), είτε άλλες<br />

οι οποίες βασίζονται στη βαρύτητα του κατάγματος<br />

όπως εκείνη της Α.Ο.<br />

Ο συνδυασμός των προαναφερθέντων είναι η<br />

κατά Α.Ο. τροποποίηση της ταξινόμησης των Judet-<br />

Letournel (Comprehensive Classification) η οποία και<br />

είναι διεθνώς αποδεκτή από τα σοβαρότερα κέντρα<br />

(Πίνακας 2, Εικόνα 1).<br />

Πίνακας 2. Η «πλήρης» ταξινόμηση ( The Comprehensive<br />

Classification)<br />

Τα κατάγματα διαιρούνται σε τύπου Α (τα οποία<br />

αφορούν τμήμα μόνο της αρθρικής επιφάνειας της κοτύλης),<br />

τύπου Β (εγκάρσια ή δίκην Τ κατάγματα στα<br />

οποία ένα τμήμα της αρθρικής επιφάνειας παραμένει<br />

συνδεδεμένο με το ακέραιο λαγόνιο οστούν και μέσω<br />

αυτού με τον υπόλοιπο σκελετό), και τύπου C (στα<br />

οποία κανένα τμήμα της κοτύλης δεν παραμένει συνδεδεμένο<br />

με το ακέραιο λαγόνιο και μέσω αυτού με τον<br />

υπόλοιπο σκελετό, “floating acetabulum”). Η βαρύτητα<br />

της βλάβης αυξάνει όσο προχωρά κανείς μέσα στην<br />

ταξινόμηση από Α προς C, αν και υπάρχουν εξαιρέσεις<br />

καταγμάτων τύπου Β βαρυτέρων από τα τύπου C.<br />

Εικόνα 1. Τύπος Α. Κατάγματα μιας κολόνας ή ενός<br />

τοιχώματος,Τύπος Β. εγκάρσιο ή δίκην T, Τύπος<br />

C. Κανένα τμήμα αρθρ, επιφάνειας δεν<br />

συνέχεται με το λαγόνιο<br />

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ<br />

Η διάγνωση γίνεται με βάση τις 3 χαρακτηριστικές<br />

απεικονίσεις των Judet-Letournel οι οποίες είναι απαραίτητες:

376<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

α) Για την επιλογή της θεραπείας.<br />

β) Για την επιλογή της ενδεδειγμένης χειρουργικής<br />

προσπέλασης. Οι απεικονίσεις αυτές είναι: (1) η προσθιοπίσθια,<br />

(2) η λοξή ισχιακή (iliac oblique) (Εικόνα 2), και (3)<br />

η λοξή θυρεοειδής προβολή (obturatar oblique) (Εικόνα 3).<br />

Η θυρεοειδής προβολή χρησιμεύει κυρίως για τη μελέτη<br />

της πρόσθιας κολόνας και του οπίσθιου χείλους<br />

της κοτύλης και του λαγονίου, ενώ η ισχιακή προβολή<br />

χρησιμεύει κυρίως για τη μελέτη της οπίσθιας κολόνας<br />

και του πρόσθιου χείλους της κοτύλης και του λαγονίου.<br />

Οι προβολές αυτές παραμένουν ακόμη ο καλύτερος<br />

τρόπος μελέτης και λήψης απόφασης για τα<br />

κατάγματα της κοτύλης, αλλά υπάρχουν στοιχεία τα<br />

οποία αποκαλύπτονται μόνο στις αξονικές τομογραφίες,<br />

όπως βλάβες της ιερολαγονίου άρθρωσης, ενδαρθρικά<br />

οστικά τεμάχια και αρθρικές καθιζήσεις (Εικόνα<br />

4). Ιδιαίτερα η τρισδιάστατη αξονική τομογραφία<br />

δίνει εξαιρετικές πληροφορίες για την ενδεικνυόμενη<br />

χειρουργική τεχνική και τους χειρισμούς ανάταξης.<br />

Εικόνα 2. Η ισχιακή προβολή και τα αναδεικνυόμενα<br />

κύρια ανατομικά στοιχεία<br />

Εικόνα 3. Η ηβική προβολή και τα αναδεικνυόμενα κύρια<br />

ανατομικά στοιχεία<br />

Ο ρόλος της μαγνητικής τομογραφίας είναι περιορισμένος,<br />

δύναται όμως να αποκαλύψει στα αρχικά<br />

στάδια μια οστεονέκρωση της κεφαλής του μηριαίου<br />

καθώς και παγίδευση του ισχιακού, συνεπεία έντονης<br />

οστεοποίησης ή κακώς τοποθετημένων υλικών οστεοσύνθεσης.<br />

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Ενδείξεις από πλευράς κατάγματος:<br />

Είναι τα σταθερά ισχία στα οποία διατηρείται η<br />

επαλληλία των αρθρικών επιφανειών. Στην περίπτωση<br />

αυτή πρέπει ιδιαίτερα να συνυπολογισθούν και<br />

ενδείξεις που έχουν σχέση με τη γενική κατάσταση<br />

του ασθενούς.<br />

Ειδικότερα, συνιστάται να αντιμετωπίζονται συντηρητικά.<br />

Τύπου Α: Μη παρεκτοπισμένα κατάγματα.<br />

Τύπου Β: Ελάχιστα παρεκτοπισμένα, ιδιαίτερα<br />

εκείνα που αφορούν την κατώτερη μοίρα της πρόσθιας<br />

κολόνας, ή χαμηλά εγκάρσια κατάγματα.<br />

Ενδείξεις από πλευράς γενικής κατάστασης<br />

ασθενών<br />

Μεγάλη οστεοπενία, σοβαρή συστηματική νόσος.<br />

Από το 1980, ο Matta ανέπτυξε την θεωρία της ακεραιότητας<br />

της οροφής της κοτύλης (concept of roof arch<br />

measurements). Οι μετρήσεις γίνονται στην προσθιοπίσθια,<br />

ηβική και ισχιακή προβολή, και δίνουν μια εκτίμηση<br />

του κρισίμου τμήματος της οροφής, το οποίο παραμένει<br />

ανέπαφο σε περιπτώσεις παρεκτοπισμένων<br />

καταγμάτων. Εφόσον η καταγματική γραμμή βρίσκεται<br />

πέραν μιας γωνίας 45° σε σχέση με την κάθετο διερχόμενη<br />

από την κεφαλή προς την οροφή της κοτύλης<br />

για όλες τις λήψεις, τότε υπάρχει μια ικανή ανέπαφη<br />

περιοχή της οροφής, η οποία μπορεί να δικαιολογήσει<br />

τη λήψη απόφασης για συντηρητική αγωγή. Η περιοχή<br />

αυτή είναι ισοδύναμη με αυτή που προκύπτει από τη<br />

λήψη τομών στην αξονική τομογραφία (ανά 2 mm) και<br />

μέχρι 10 mm από την «κορυφή» του θόλου-οροφής (5)<br />

(Εικόνα 5).<br />

Όσον αφορά τη θεωρία της δευτερογενούς επαλληλίας,<br />

αφορά σε σύνθετα υψηλής ενέργειας κατάγματα<br />

αμφοτέρων των κολονών. Σε μερικά απ’ αυτά, παρά<br />

τις υπάρχουσες παρεκτοπίσεις, διατηρείται μια επαλληλία<br />

των αρθρικών επιφανειών, ακόμη κι αν η κοτύλη<br />

έχει ως σύνολο μεταναστεύσει προς το κέντρο. Τέτοια<br />

κατάγματα ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στη<br />

συντηρητική αγωγή, η οποία συνίσταται σε σκελετική

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 377<br />

έλξη και κινητοποίηση με αρχική φόρτιση 10-30 lb, η<br />

οποία σταδιακά αυξάνει μετά την 8η εβδομάδα (2,6).<br />

Εικόνα 4. Ορθή ανάγνωση και χρησιμότητα των αξονικών<br />

τομογραφιών. Αξονική τομογραφία εγκαρσίου<br />

κατάγματος. Παρατηρήστε ότι η καταγματική<br />

γραμμή φαίνεται ότι διαδράμει από εμπρός<br />

προς τα οπίσω. Αν το «άνοιγμα», δηλ. η απόσπαση,<br />

είναι μεγαλύτερη εμπρός έχει ένδειξη η<br />

λαγονοβουβωνική προσπέλαση, αν είναι οπίσω<br />

έχει ένδειξη η Kocher-Langenbeck<br />

Εικόνα 5. Η θεωρία του Matta για την ακεραιότητα της<br />

οροφής της κοτύλης. Συσχέτιση ακτινογραφικών<br />

απεικονίσεων και αξονικής τομογραφίας.<br />

Βλ. επεξήγηση στο κείμενο<br />

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ<br />

Η χειρουργική θεραπεία, γενικώς ενδείκνυται για<br />

τα ασταθή κατάγματα ή εκείνα στα οποία δεν υφίσταται<br />

η αναγκαία επαλληλία των αρθρικών επιφανειών<br />

εφόσον φυσικά δεν υπάρχουν παράγοντες από<br />

την πλευρά του ασθενούς (π.χ. βαρεία οστεοπόρωση,<br />

βαρεία κατάσταση του ασθενούς), οι οποίοι δρουν<br />

αποτρεπτικά. Ειδικότερα όταν υπάρχουν:<br />

α) Παρεκτοπίσεις >5mm οι οποίες αφορούν τον<br />

άνω θόλο (εντός των 10mm του τόξου που καθορίζεται<br />

από τη θεωρία ακεραιότητος οροφής των Olson-<br />

Matta, βλ. ανωτέρω).<br />

β) Απώλεια της επαλληλίας, σε ένα από τα 3 επίπεδα<br />

των αρθρικών επιφανειών μηριαίας κεφαλήςκοτύλης.<br />

γ) Κατάγματα του οπισθίου τοιχώματος με συνοδό<br />

αστάθεια, η οποία δυνατόν να διαπιστωθεί και με<br />

τη δοκιμασία Tornetta υπό νάρκωση (7).<br />

δ) Ένα παρεμβαλλόμενο οστεοχόνδρινο κάταγμα το<br />

οποίο δημιουργεί προβλήματα αρθρικής επαλληλίας.<br />

Στα ανωτέρω κριτήρια φαίνεται ότι υπάρχει μεν<br />

μια κατ’ αρχήν συμφωνία για εγχειρητική παρέμβαση,<br />

αλλά υπάρχει ένα πεδίο διαφωνιών που αφορά «διακυμάνσεις»<br />

εντός των ανωτέρω κριτηρίων. Οι «διαφωνίες»<br />

αυτές συνιστούν τη γκρίζα ζώνη μεταξύ<br />

συντηρητικής και χειρουργικής θεραπείας και είναι:<br />

α) Παρεκτοπίσεις 2-4mm του άνω τμήματος της<br />

κοτύλης.<br />

β) Μεγάλες παρεκτοπίσεις μεταξύ τμημάτων του<br />

συμπλέγματος λαγονίου-κοτύλης, τα οποία παραμένουν<br />

στη θέση τους, και των παρεκτοπισμένων προς<br />

τα έσω, τα οποία φαινομενικά περιλαμβάνονται στη<br />

«θεωρία της δευτερογενούς επαλληλίας» (βλ. ανωτέρω).<br />

Σε αυτές τις περιπτώσεις παρά την ύπαρξη δευτερογενούς<br />

επαλληλίας, η προκύπτουσα τελική παραμόρφωση<br />

ή βράχυνση του σκέλους δυνατόν να είναι<br />

μη αποδεκτή.<br />

γ) Περιπτώσεις με εμβύθυνση >5mm του οπισθίου<br />

κυρίως χείλους.<br />

δ) ≥50% προσβολή του οπισθίου χείλους ακόμη και<br />

σε περίπτωση σταθερού ισχίου.<br />

ε) Πολυτραυματίες με κάταγμα κοτύλης, οι οποίοι<br />

πρέπει να κινητοποιηθούν.<br />

στ) Κατάγματα κοτύλης με συνοδό κάταγμα του<br />

άλλου ισχίου για το οποίο απαιτείται ανοιχτή ανάταξη.<br />

Τονίζεται ιδιαιτέρως ότι:<br />

1) Παρ’όλες τις ανωτέρω κατευθυντήριες οδηγίες<br />

η αγωγή ενός εκάστου ασθενούς πρέπει να εξατομικεύεται.<br />

2) Η τελική απόφαση (και όχι μόνο για τη χειρουργική<br />

θεραπεία) θα πρέπει να λαμβάνεται από ιατρούς<br />

με γνώση και εμπειρία, αλλιώς πρέπει οι ασθενείς να<br />

παραπέμπονται.<br />

Η χειρουργική αντιμετώπιση αυτών των δύσκολων<br />

και επικίνδυνων καταγμάτων πρέπει να είναι<br />

αποτέλεσμα συλλογικής προσπάθειας, πρέπει δε να

378<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

υπάρχει εξασφαλισμένη υποστήριξη από αγγειοχειρουργούς<br />

και γενικούς χειρουργούς.<br />

Εικόνα 9. Η τριακτινωτή προσπέλαση (triradiate). Άνω:<br />

τομή. Κάτω: ανάσπαση του δημιουργούμενου<br />

κρημνού και η ευρεία περιοχή, μέχρι<br />

την πρόσθια άνω λαγόνιο άκανθα, η οποία<br />

προσπελαύνεται<br />

εξάρθρημα της μηριαίας κεφαλής, μερικά εγκάρσια<br />

και μερικά κατάγματα αμφοτέρων των κολονών. Στα<br />

εγκάρσια κατάγματα η προκύρτωση της πλάκας είναι<br />

επιθυμητή για να αποφευχθεί η διάσταση του κατάγματος<br />

κατά την πρόσθια κολόνα. Μέσω αυτής της<br />

προσπέλασης προσπελαύνεται όλη η οπίσθια κολόνα,<br />

η μείζων και η ελάσσων ισχιακή εντομή, η έσω επιφάνεια<br />

της κοτύλης (quadrilateral space) μέσω δακτυλικής<br />

ψηλάφησης από την μείζονα ισχιοιερά εντομή, η αύλακα<br />

κάτωθεν της κοτύλης (subcotyloid groove) και το<br />

οπίσθιο τοίχωμα του ισχιακού κλάδου (Εικόνα 11). Η<br />

θέση του ασθενούς είναι πρηνής ή πλαγία.<br />

Εικόνα 6. Η προσπέλαση Kocher-Langenbeck<br />

Εικόνα 11. Kocher-Langenbeck προσπέλαση. Τα τμήματα<br />

της κοτύλης και του λαγονίου τα οποία<br />

δύνανται να προσπελασθούν είτε οπτικώς<br />

είτε με την διεγχειρητική ψηλάφηση και για<br />

κατάγματα των οποίων είναι κατάλληλη η<br />

προσπέλαση<br />

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΝΑ-<br />

ΤΑΞΗΣ<br />

Έχουν προταθεί οι λαγονοβουβωνική, λαγονομηριαία<br />

και εκτεταμένη λαγονομηριαία, Kocher-Langenbeck,<br />

τριακτινωτή (triradiate) και τροποποιημένη εκτεταμένη<br />

λαγονομηριαία. Μερικές φορές απαιτούνται δύο προσπελάσεις<br />

(10) (Εικόνα 10).<br />

1) Kocher-Langenbeck (Εικόνα 6). Ενδείκνυται για<br />

κατάγματα της οπίσθιας κολόνας, οπισθίου τοιχώματος<br />

τα οποία δυνατόν να συνοδεύονται με οπίσθιο<br />

2) Λαγονοβουβωνική προσπέλαση (ilioinguinal) (Εικόνα<br />

7). Έχει ένδειξη κυρίως στα κατάγματα τα οποία<br />

ευρίσκονται έμπροσθεν του tear drope καθώς και σε<br />

μερικά εγκάρσια ή και κατάγματα αμφοτέρων των<br />

κολονών (Εικόνα 10). Μέσω αυτής της προσπέλασης

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 379<br />

οι χειρουργοί έχουν πρόσβαση σε ολόκληρη την έσω<br />

επιφάνεια του λαγονίου οστού, σε όλη την πρόσθια<br />

κολόνα και στην ηβική σύμφυση (Εικόνα 12). Η θέση του<br />

ασθενούς είναι υπτία.<br />

Εικόνα 7. Η λαγονοβουβωνική προσπέλαση (ilioiguinal),<br />

ΙΙ = έσω τοίχωμα κοτύλης (quadrilateral space),<br />

4= μηριαία αγγεία<br />

Εικόνα 12. Λαγονοβουβωνική προσπέλαση (ilioinguinal).<br />

Τα τμήματα της κοτύλης και του λαγονίου<br />

τα οποία δύνανται να προσπελασθούν είτε<br />

οπτικώς είτε με την διεγχειρητική ψηλάφηση<br />

και για κατάγματα των οποίων είναι<br />

κατάλληλη η προσπέλαση.<br />

Εικόνα 10. Τα βέλη απεικονίζουν την κατεύθυνση της<br />

ασκούμενης βίας με αποτέλεσμα την απόσπαση<br />

οστικού τεμαχίου προς την κατεύθυνση<br />

της. Άνω: κάταγμα Β1, προτεινόμενη<br />

οστεοσύνθεση της οπίσθιας κολόνας με<br />

Kocher-Langebeck, δυνατόν να απαιτηθεί συμπλήρωση<br />

με οστεοσύνθεση και δια της πρόσθιας<br />

κολόνας. Κάτω: κάταγμα Β3, προτεινόμενη<br />

οστεοσύνθεση της πρόσθιας κολόνας με<br />

λαγονοβουβωνική προσπέλαση (ilioinguinal),<br />

δυνατόν να απαιτηθεί συμπλήρωση με οστεοσύνθεση<br />

και δια της οπίσθιας κολόνας<br />

3) Τριακτινωτή προσπέλαση (triradiate), η οποία<br />

αναπτύχθηκε από τον Mears. Είναι μια εκτεταμένη<br />

προσπέλαση της οπίσθιας κολόνας και της πλαγίας<br />

έξω επιφάνειας του λαγονίου με ένδειξη τα δύσκολα<br />

εγκάρσια ή δίκην «Τ» κατάγματα, καθώς και εκείνα<br />

αμφοτέρων των κολονών με συνοδό κάταγμα του<br />

οπισθίου τοιχώματος της κοτύλης. Η προσπέλαση<br />

πλεονεκτεί σημαντικά ως προς την ευρύτητα του εγχειρητικού<br />

πεδίου σε σχέση με την Kocher-Langenbeck<br />

αλλά, όπως συμβαίνει με όλες τις προσπελάσεις στις<br />

οποίες γίνονται εκτεταμένες αποκολλήσεις των γλουτιαίων,<br />

συνοδεύεται από μεγαλύτερα ποσοστά έκτοπης<br />

οστεοποίησης.<br />

4) Εκτεταμένη λαγονομηριαία (extended Letournel<br />

iliofemoral) (Εικόνα 8). Ενδείκνυται για κατάγματα αμφοτέρων<br />

των κολονών, εγκάρσια και κυρίως για παραμελημένα<br />

δίκην «Τ». Οι χειρουργοί έχουν προσπέλαση<br />

σε ολόκληρη την έξω επιφάνεια του λαγονίου,<br />

ολόκληρη την οπίσθια κολόνα μέχρι και το ισχιακό<br />

κύρτωμα και το τμήμα της πρόσθιας κολόνας έσωθεν<br />

του λαγονοκνημιαίου ογκώματος (σε αντίθεση με την<br />

λαγονοβουβωνική με την οποία προσπελαύνεται και<br />

η προσθίως του λαγονοκνημιαίου ογκώματος περιοχή<br />

της προσθίας κολόνας), καθώς και στην έσω επιφάνεια<br />

του λαγονίου κατά την είσοδο της πυελικής ευρυχωρίας<br />

(pelvic bream) (Εικόνα 13).

380<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

Εικόνα 8. Η εκτεταμένη λαγονομηριαία προσπέλαση<br />

(extended iliofemoral).<br />

Προτείνεται από μερικούς σε περιπτώσεις μεγάλων<br />

μη ανατασσόμενων καταστροφών της κοτύλης<br />

ή/και της μηριαίας κεφαλής. Τέτοιες βλάβες προκύπτουν<br />

μετά από εκτεταμένη καταστροφή του χόνδρου<br />

ή σε περιπτώσεις πολύ μεγάλης συντριβής. Κατάγματα<br />

της μηριαίας κεφαλής, μη ανατασσόμενα, κλειστά<br />

ή ανοικτά, σε συνδυασμό με κατάγματα κοτύλης, ή<br />

βαρεία κατάγματα σε ηλικιωμένους οστεοπορωτικούς,<br />

δυνατόν να περιλαμβάνονται στις ενδείξεις.<br />

Απώτερη<br />

Συγκριτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι στις περιπτώσεις<br />

ολικών αρθροπλαστικών μετά από κάταγμα<br />

κοτύλης τα αποτελέσματα, ακόμη και στα πλέον<br />

πεπειραμένα χέρια είναι χειρότερα από εκείνα των<br />

άλλων αρθροπλαστικών (12,13).<br />

Εικόνα 13. Εκτεταμένη λαγονομηριαία προσπέλαση<br />

(extended iliofemoral). Τα τμήματα της κοτύλης<br />

και του λαγονίου τα οποία δύνανται<br />

να προσπελασθούν είτε οπτικώς είτε με την<br />

διεγχειρητική ψηλάφηση και για κατάγματα<br />

των οποίων είναι κατάλληλη η προσπέλαση.<br />

5) Συνδυασμένες προσπελάσεις είναι δυνατόν να<br />

χρησιμοποιηθούν σε μερικά εγκάρσια ή δίκην «Τ» κατάγματα<br />

(τύπος Β) καθώς και σε ορισμένα τα οποία<br />

αφορούν και τις 2 κολόνες (πρόσθια και οπίσθια, τύπου<br />

C). Αυτό γίνεται για την αποφυγή των επιπλοκών<br />

των προσπελάσεων με μεγάλες αποκολλήσεις ανάμεσα<br />

στους οποίους είναι και η έκτοπη οστεοποίηση.<br />

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΛΙΚΗΣ ΑΡΘΡΟΠΛΑΣΤΙΚΗΣ<br />

Πρώιμη<br />

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ<br />

Τα κατάγματα αυτά είναι κακώσεις υψηλής ενέργειας,<br />

συμβαίνουν σε συνδυασμό με άλλες κακώσεις,<br />

οστικές ή/και μαλακών μορίων, και τα ποσοστά θνητότητας<br />

ή νοσηρότητας είναι σημαντικά.<br />

Πρώιμες<br />

α) Θάνατος 0-3,6%.<br />

β) Θρομβοεμβολικά επεισόδια 1-5%. Σε ασθενείς<br />

μάλιστα οι οποίοι έχουν ήδη ένα θρομβοεμβολικό επεισόδιο<br />

συνιστάται για την επέμβαση η χρήση φίλτρων<br />

της κάτω κοίλης φλέβας.<br />

γ) Φλεγμονή 0-10%. Οι εκτεταμένες λαγονομηριαίες<br />

προσπελάσεις έχουν, λόγω των μεγάλων αποκολλήσεων,<br />

υψηλότερα ποσοστά το οποίο οφείλονται<br />

στην κατά την προσπέλαση καταστροφή μιας ήδη<br />

πτωχής αιμάτωσης. Για το λόγο αυτό σε λαγονομηριαίες<br />

προσπελάσεις για κατάγματα τα οποία αφορούν<br />

και τη μείζονα ισχιακή εντομή, απ’ όπου διέρχονται<br />

τα γλουτιαία αγγεία, προτείνεται αγγειογραφία. Ένα<br />

μεγάλο πρόβλημα συνιστούν οι συνυπάρχουσες κακώσεις<br />

Morel-Lαvalle (14). Αυτές συνιστούν πρακτικά<br />

εκτεταμένη αποκόλληση του λίπους από την περιτονία.<br />

Η συνιστώμενη αγωγή σε τέτοιες περιπτώσεις,<br />

είναι καθαρισμός (debridement) προ και κατά τη διάρκεια<br />

του χειρουργείου αλλά παρ’όλα αυτά τα ποσοστά<br />

φλεγμονής παραμένουν υψηλά (13%). Γενικά στις<br />

περιπτώσεις φλεγμονών απαιτείται άμεση και επιθετική<br />

χειρουργική παρέμβαση. Η υπόνοια της προσβολής<br />

της άρθρωσης τίθεται εξ αρχής και πρέπει να<br />

αποκλεισθεί. Αλλιώς απαιτείται περισσότερο εκτεταμένος<br />

καθαρισμός και αφαίρεση του θυλάκου, απο-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 381<br />

φυγή σύγκλεισης του δέρματος (ιδίως σε περιπτώσεις<br />

αναεροβίων μικροβίων) και καθημερινοί καθαρισμοί ή<br />

χρήση αρνητικής πίεσης (VAC).<br />

δ) Νευρικές μετεγχειρητικές βλάβες, ιδίως του<br />

ισχιακού ν. 2-16%. Το ισχιακό ν. ή το περονιαίο στέλεχός<br />

του έχουν την ικανότητα ανάπλασης μέχρι και<br />

3 έτη από τη βλάβη. Παρ ’όλα αυτά όμως μόνο οι<br />

ασθενείς οι οποίοι έχουν ήπια βλάβη του περονιαίου ή<br />

του κνημιαίου στοιχείου του ισχιακού ν. έχουν ικανοποιητικό<br />

αποτέλεσμα. Σε σοβαρές βλάβες μόνο το 1/3<br />

έχει ικανοποιητική αποκατάσταση (15). Άλλες νευρικές<br />

βλάβες σε πολύ μικρότερα ποσοστά αφορούν το μηριαίο<br />

ν. (2%), έξω μηροδερματικό ν. (12%), αιδοιικό ν. (6%)<br />

και άνω γλουτιαίο ν.<br />

ε) Αγγειακές βλάβες. Υπάρχουν διάφορες αναφορές.<br />

Η συνιστώμενη αντιμετώπιση σε περιπτώσεις<br />

βλαβών των άνω γλουτιαίων αγγείων είναι η πίεση<br />

και τοπικοί αιμοστατικοί παράγοντες, και ως τελευταία<br />

μόνο λύση οι απολινώσεις ή χρήση αγγειακών<br />

clips. Τούτο γιατί υπάρχει ο κίνδυνος βλάβης του άνω<br />

γλουτιαίου ν. Οι Judet και Letournel περιέγραψαν μια<br />

αναστόμωση μεταξύ της έξω λαγονίου αρτηρίας και<br />

των εν τω βάθει κάτω επιγαστρίων αγγείων σε 10-<br />

15% των προσπελάσεών του, corona mortis ή κύκλος<br />

του θανάτου. Πρέπει πάντα να διερευνάται η ύπαρξη<br />

αυτής της αναστόμωσης στις λαγονοβουβωνικές<br />

προσπελάσεις και να απολινώνεται γιατί ο κίνδυνος<br />

καταστροφικών επιπλοκών είναι μεγάλος (8).<br />

στ) Κακή ανάταξη. Αν επιτευχθεί σωστή ανάταξη,<br />

το καλό ή εξαιρετικό αποτέλεσμα ≥80% στις περισσότερες<br />

σειρές.<br />

ζ) Οστεοτομία του μείζονος τροχαντήρος. Παρά<br />

τη χρήση της ινδομεθακίνης το ποσοστό έκτοπης<br />

οστεοποίησης δυνατόν να ανέλθει στο 44% και 20%<br />

των ασθενών δυνατόν να χρειασθούν κάποια παρέμβαση<br />

που να έχει σχέση με την οστεοτομία (16).<br />

Η ένδειξη συνεπώς για την οστεοτομία του μείζονος<br />

τροχαντήρος πρέπει να συνεκτιμηθεί με τις πιθανότητες<br />

επιπλοκών.<br />

α) Άσηπτη νέκρωση της μηριαίας κεφαλής. Ανέρχεται<br />

σε 2-10%. Είναι δύσκολη η διαφορική διάγνωση<br />

από την μετατραυματική αρθρίτιδα καθώς και την<br />

παρουσία υλικού το οποίον προκαλεί τραυματισμούς<br />

του αρθρικού χόνδρου ακόμη και με τη χρήση σπινθηρογραφήματος<br />

ή MRI. Η διάγνωση αυτή, είναι λοιπόν<br />

μόνο για τις περιπτώσεις όπου υπάρχει αρχική ανατομική<br />

αποκατάσταση χωρίς παρουσία υλικών οστεοσύνθεσης<br />

εντός της άρθρωσης και εφόσον η διάγνωση<br />

γίνει εντός των πρώτων 18 μηνών.<br />

β) Έκτοπη οστεοποίηση. Ανέρχεται σε 3-69% και<br />

οι μεγάλες διαφορές στα ποσοστά οφείλονται στη<br />

ασυμφωνία των συγγραφέων περί του τι θεωρούν<br />

ως επιπλοκή έκτοπης οστεοποίησης. Αυτό που είναι<br />

βέβαιο είναι ότι η επιπλοκή έχει σχέση με τον τραυματισμό<br />

των απαγωγών μ., είτε αυτός οφείλεται σε<br />

τραύμα καθ’ εαυτό, είτε στην προσπέλαση. Εύλογα<br />

ενοχοποιούνται οι εκτεταμένες προσπελάσεις όπως η<br />

λαγονομηριαία. Η μέγιστη έκταση της έκτοπης οστεοποίησης<br />

συνήθως συμβαίνει την 6η εβδομάδα (17). Συνεπώς,<br />

προφυλακτικώς συνιστώνται2 75mg ινδομεθακίνη/<br />

ημέρα επί 6 εβδομάδες και αν εμφανισθεί κατά<br />

τις πρώτες 6 εβδομάδες έκτοπη οστεοποίηση (17), τότε<br />

η θεραπεία συνεχίζεται για 12 εβδομάδες. Η χειρουργική<br />

εξαίρεση γίνεται μόνο αν αυτή έχει λειτουργική<br />

σημασία επειδή τα ποσοστά υποτροπής είναι σημαντικά.<br />

γ) Μετατραυματική αρθρίτις. Συμβαίνει σε 4-<br />

40%. Οι Judet-Letournel αναφέρουν ποσοστό 17%. Το<br />

ποσοστό μετά από τέλεια ανάταξη ήταν 10%, και μετά<br />

μη τέλεια ανάταξη 36%. Ένα πρώιμο σημείο επερχόμενης<br />

οστεοαρθρίτιδας με κλινικές εκδηλώσεις, δυνατόν<br />

να είναι ένα «κολλάρο οστεοφύτων» περί την κεφαλή,<br />

το οποίο αρχικά είναι ασυμπτωματικό.<br />

δ) Απώτερες φλεγμονές ή ψευδάρθρωση είναι<br />

σπάνιες επιπλοκές.<br />

Εικόνα 14. Πολυτραυματίας, αντιμετωπισθείς με οστεοσύνθεση<br />

της οπίσθιας κολόνας με 2 πλάκες<br />

με ταυτόχρονη οστεοσύνθεση του ετερόπλευρου<br />

μηριαίου με ασφαλιζόμενο ενδομυελικό<br />

ήλο. Τριακτινωτή (triradiate) προσπέλαση της<br />

κοτύλης με διατομή και στη συνέχεια αποκατάσταση<br />

του μείζονος τροχαντήρος με συνδυασμό<br />

κοχλίωσης και ταινία ελκυσμού.<br />

Απώτερες

382<br />

Κατάγματα κοτύλης<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Guytan JL, Perez EA. Fractures of Acetabulum and Pelvis.<br />

In: Campbell’s Operative Orthopaedics Vol. III,<br />

Canale ST (ed.), Mosby, Pennsylvania 2008.<br />

2. Helfet DL. Surgical Techniques for Acetabular Fractures.<br />

In: Fractures of the Pelvis and the Acetabulum, Tile<br />

Marvin (ed.), Lippincott Williams, Philadelphia 2003.<br />

3. Zinghi G, Moroni A. Acetabular Fractures. In: Surgical<br />

Techniques of Orthopaedics and Traumatology Vol. 6,<br />

Dupark J (ed.), EFORT, Elsevier, Paris 2003.<br />

4. Letournel E. Acetabulum Fractures: classification and<br />

management. Clin Orth 1990; 151:81.<br />

5. Olson SA, Matta JM. The computerized tomography<br />

subchondral arch: a new method assessing acetabular<br />

continuing after fracture. J Orth Trauma 1993; 7:402-<br />

413.<br />

6. Bauer R, Kerschbaumer F, Poisel S. Operative approaches<br />

in orthopaedic surgery and traumatology (1st<br />

edition), Thieme-Verlag, New York 1987.<br />

7. Tornettta P 3rd. Non-operative management of acetabular<br />

fractures. The use of dynamic stress views.<br />

JPJS Br 1999; 81(1):67-78.<br />

8. Letournel E, Judet R. Fractures of the Acetabulum (2nd<br />

edition), Springer-Verlag, Berlin 1993.<br />

9. Matta JM, Merrit PO. Displaced acetabular fractures.<br />

Clin Orthop 1988; 230:83-90.<br />

10. Moroni A, Caja VL, Sabato C, Zinghi G. Surgical treatment<br />

of both-column fractures by staged combined<br />

ilioinguinal and Kocher-Langenbeck approaches. Injury<br />

1995; 26:219-224.<br />

11. Routt ML Jr, Swiontofski MF. Operative treatment of<br />

complex acetabular fractures. JBJS Am 1990; 72:897-<br />

904.<br />

12. Borkhoff et al. Total hip arthroplasty after previous<br />

acetabular fractures. Presented at the Canadian Orthopaedic<br />

Association Meeting, London, Ontario, June<br />

2001.<br />

13. American Academy of Orthopaedic Surgeons, Instructional<br />

Lectures Vol. 48, 1999.<br />

14. Hak DJ, Olson SA, Matta JM. Diagnosis and management<br />

of closed internal degloving injuries associated<br />

with pelvic and acetabular fractures: the Morel-Lavalle<br />

lesion. J Trauma-Injury Infect Crit Care 1997;<br />

42:1046-1051.<br />

15. Fassler PR, Swiontkowski MF et al. Injury of the sciatic<br />

nerve associated with acetabular fracture. JBJS 1993;<br />

75-A:1157-1166.<br />

16. Heck BE, Ebraheim NA, Foetisch C. Direct complication<br />

of trochanteric osteotomy in open reduction and<br />

internal fixation of acetabular fractures. Am J Orthop<br />

1997; 26:124-128.<br />

17. Moed BR, Karges DE. Prophylactic indomethacin for<br />

the prevention of heterotopic ossification following<br />

acetabular fracture surgery in high risk patients. J Orthop<br />

Trauma 1994; 8(1):34-39.

Υπεύθυνος αλληλογραφίας:<br />

Κ. Παπαγιαννάκος<br />

Τηλ.: 2132041729<br />

E-mail: kostaspapagia@yahoo.com<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

Κ Παπαγιαννάκος 1 , Κ Ντουντουλάκης 2 , Ι Ακριβός 3<br />

1<br />

Ορθοπαιδικός Χειρουργός, Διευθυντής ΕΣΥ, 2 Ειδικευόμενος Ορθοπαιδικής,<br />

3<br />

Ορθοπαιδικός Χειρουργός, Συντονιστής Διευθυντής,<br />

Β’ Ορθοπεδικό Τμήμα Γ.Ν.Α «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

PAPAGIANNAKOS K. DOUDOULAKIS K. AKRIVOS I. Calcaneal fractures. Fractures of the calcaneum represent 2% of all<br />

fractures and were first described in 1843. They are usually associated with fractures of the lower limb and lumbar spine. The<br />

calcaneus has six surfaces, the superior of which contains three facets that articulate with the talus. Calcaneal fractures can<br />

be open or closed, displaced or non displaced, comminuted or non-comminuted, and involving the articular surfaces or not.<br />

Initial evaluation is performed by x-ray, but the most useful imaging is a CT scan. Management can be either conservative<br />

or operative, the indications differing according to fracture type and socioeconomic parameters. Conservative management<br />

can be immobilization in a plaster cast, with various adjuvant methods to decrease soft tissue swelling. Operative treatment<br />

consist of closed or open reduction, with internal or external fixation. Results following operative or conservative treatment<br />

are varied, and they depend on a multitude of factors, such as fracture type and pattern, open or closed injury, displacement,<br />

articular surface involvement, sex, age, socioeconomic and compensation status, and type of work. Complications are<br />

localized and involve soft tissue and nerve impingement and entrapment, pain syndromes, compartment syndrome, wound<br />

infections, malunion and wound dehiscence. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 383-392, 2012.<br />

Key words: calcaneal fractures, diagnosis, treatment, complications<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Τα κατάγματα της πτέρνης αντιπροσωπεύουν το 2% όλων των καταγμάτων και περιγράφηκαν για πρώτη φορά<br />

το 1843. Συνήθως συνυπάρχουν με κατάγματα των κάτω άκρων και της οσφυϊκής μοίρας. Η πτέρνη έχει έξι επιφάνειες,<br />

εκ των οποίων η άνω περιλαμβάνει 3 αρθρικές επιφάνειες, οι οποίες αρθρώνονται με τον αστράγαλο. Τα<br />

κατάγματα αυτά μπορεί να είναι ανοικτά ή κλειστά, παρεκτοπισμένα ή μη, συντριπτικά ή μη και να αφορούν ή όχι<br />

αρθρικές επιφάνειες. Η αρχική εκτίμηση γίνεται με ακτινογραφίες, ενώ πολύτιμη βοήθεια προσφέρει η υπολογιστική<br />

τομογραφία. Η αντιμετώπιση μπορεί να είναι συντηρητική ή χειρουργική, με τις ενδείξεις να ποικίλλουν ανάλογα<br />

με τον τύπο του κατάγματος και κοινωνικοοικονομικές παραμέτρους. Η συντηρητική θεραπεία συνίσταται σε<br />

ακινητοποίηση με γύψο, λαμβάνοντας πρόνοια για την ελάττωση του οιδήματος των μαλακών μορίων. Η χειρουργική<br />

θεραπεία συνίσταται σε κλειστή ή ανοικτή ανάταξη, σε συνδυασμό με εσωτερική ή εξωτερική οστεοσύνθεση.<br />

Τα αποτελέσματα μετά από την όποια θεραπεία ποικίλλουν, και εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες, όπως<br />

το είδος και ο τύπος του κατάγματος, αν το κάταγμα είναι ανοικτό, η παρεκτόπιση, η ακεραιότητα της αρθρικής<br />

επιφάνειας, η ηλικία, το φύλο, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, η επιδίωξη αποζημίωσης, και ο τύπος εργασίας. Οι<br />

επιπλοκές είναι εντοπισμένες και αφορούν την «παγίδευση» και την πρόσκρουση μαλακών μορίων και νεύρων, τα<br />

επώδυνα σύνδρομα, το σύνδρομο διαμερίσματος, τις φλεγμονές του τραύματος, την πώρωση σε πλημμελή θέση<br />

και την διάσπαση του τραύματος. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 383-392, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: κάταγμα πτέρνης, διάγνωση, αρχές θεραπείας, επιπλοκές

384<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Τα κατάγματα πτέρνης αντιπροσωπεύουν το 2%<br />

όλων των καταγμάτων, με το 60-75% αυτών να είναι<br />

παρεκτοπισμένα ενδαρθρικά. Πιο συχνά απαντώνται<br />

σε νεαρούς ενήλικες άνδρες (21-54 ετών), εργαζόμενους<br />

κυρίως στην βιομηχανία, με συνέπεια σημαντικές<br />

οικονομικές επιπτώσεις (1,2).<br />

Ιστορικά η πρώτη κλασσική περιγραφή έγινε από<br />

τον Malgaigne το 1843 (3).<br />

Tα κατάγματα αυτά δεν ανευρίσκονταν έως την<br />

εφεύρεση των ακτίνων Χ. Αρχικά η αντιμετώπιση<br />

τους ήταν συντηρητική ή με κλειστούς χειρισμούς. Οι<br />

πρώτες προσπάθειες να αντιμετωπιστούν αυτού του<br />

είδους τα κατάγματα με εσωτερική οστεοσύνθεση ξεκίνησαν<br />

το 1922 από τον Γάλλο χειρουργό Leriche σε<br />

συνδυασμό με την αρθρόδεση ή την καθυστερημένη<br />

ανακατασκευή (4).<br />

Η υπαστραγαλική αρθρόδεση, λόγω της ευκολίας<br />

της, υπήρξε η συχνότερη θεραπεία στην δεκαετία του<br />

1950. Χάρη στις εξελίξεις στην χειρουργική, την αναισθησία,<br />

την υπολογιστική τομογραφία και την ακτινοσκόπηση,<br />

τα αποτελέσματα της χειρουργικής αντιμετώπισης<br />

έχουν βελτιωθεί.<br />

ΑΝΑΤΟΜΙΑ<br />

Η πτέρνη είναι το μεγαλύτερο οστό του ταρσού.<br />

Βρίσκεται στο οπίσθιο και κάτω μέρος του άκρου ποδός,<br />

και μεταφέρει το βάρος τού σώματος στο έδαφος,<br />

δημιουργώντας έναν ισχυρό μοχλό για του μύες<br />

της γαστροκνημίας. Είναι κυβοειδές σε σχήμα, με τον<br />

μακρύ άξονα να έχει κλίση προς τα πρόσω και έξω (5).<br />

Έχει έξι επιφάνειες:<br />

1. Η άνω επιφάνεια φέρει 3 αρθρικές επιφάνειες<br />

(facets) για την άρθρωση με τον αστράγαλο. Εξ’ αυτών<br />

η μεγαλύτερη (δέχεται τα μεγαλύτερα φορτία) είναι η<br />

οπίσθια αρθρική επιφάνεια, η οποία έχει φορά προς<br />

τα πάνω και πρόσω, και αρθρώνεται με την οπίσθια<br />

πτερνική αρθρική επιφάνεια στην κάτω πλευρά του<br />

αστραγάλου. Ορίζεται προσθίως από μια βαθιά κοίλανση<br />

η οποία συνεχίζεται προς τα πίσω και έσω, με<br />

σχήμα αύλακας, η οποία αποτελεί το πτερνικό τμήμα<br />

του ταρσιαίου κόλπου. Ο μεσόστεος αστραγαλοπτερνικός<br />

σύνδεσμος προφυλάσσεται μέσα στον ταρσιαίο<br />

κόλπο. Εμπρός και πρός τα έσω αυτής της αύλακας<br />

βρίσκεται μια επιμήκης αρθρική επιφάνεια. Η αρθρική<br />

επιφάνεια αυτή υποδιαιρείται συχνά σε δυο επιφάνειες<br />

από μία εντομή. Εκ των δύο, η οπίσθια και μεγαλύτερη<br />

ονομάζεται μέση αρθρική επιφάνεια. Υποστηρίζεται<br />

από μια προεξοχή, το υπέρεισμα του αστραγάλου<br />

και αρθρώνεται με την μέση αρθρική επιφάνεια<br />

της κάτω επιφάνειας του αστραγάλου. Η πρόσθια<br />

αρθρική επιφάνεια βρίσκεται στο μπροστινό τμήμα<br />

του σώματος και αρθρώνεται με την πρόσθια πτερνική<br />

αρθρική επιφάνεια του αστράγαλου.<br />

Σχημα 1. Η άνω αρθρική επιφάνεια<br />

2. Η κάτω ή πελματιαία επιφάνεια ορίζεται οπισθίως<br />

από το πτερνιαίο φύμα, το οποίο είναι κοίλο στο<br />

μέσο του, ενώ σε κάθε άκρο προεκτείνεται στην έσω<br />

και έξω απόφυση.<br />

Σχημα 2: Η κάτω αρθρική επιφάνεια

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 385<br />

3. Η έξω επιφάνεια περιέχει το φύμα των περονιαίων.<br />

Σχήμα 3: Η έξω αρθρική επιφάνεια<br />

4. Η έσω επιφάνεια έχει στο άνω και πρόσθιο<br />

τμήμα της μία οριζόντια προεξοχή, το υπέρεισμα του<br />

αστραγάλου, στην οποία καταφύεται εν μέρει ο τένοντας<br />

του οπισθίου κνημιαίου μυός.<br />

Σχήμα 4: Η έσω αρθρική επιφάνεια<br />

5. Η πρόσθια η κυβοειδής επιφάνεια αρθρούται με<br />

το κυβοειδές οστούν.<br />

6. Η οπίσθια επιφάνεια χωρίζεται σε τρία τμήματα:<br />

το κατώτερο, το μέσο (στο οποίο καταφύενται ο Αχίλλειος<br />

τένοντας και ο μακρός πελματικός), το ανώτερο<br />

που καλύπτεται από θύλακο που βρίσκεται μεταξύ<br />

της πτέρνης και του αχιλλείου τένοντα.<br />

ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ<br />

Το 50% των ασθενών αυτών φέρουν συνοδές κακώσεις.<br />

Αυτές συμβαίνουν κυρίως στο κάτω άκρο<br />

(26%) και στην ΟΜΣΣ (10%). Ο θεράπων πρέπει να<br />

έχει υψηλό δείκτη υποψίας. Οι κακώσεις υψηλής ενέργειας<br />

μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική βλάβη των<br />

περιβαλλόντων μαλακών μορίων και να οδηγήσουν<br />

σε ανοικτό κάταγμα. Δερματικές φυσαλίδες μπορεί<br />

να εμφανιστούν οπουδήποτε στην περιοχή του άκρου<br />

ποδός λόγω οιδήματος και οφείλονται στον διαχωρισμό<br />

του δέρματος από την επιδερμίδα. Λόγω της<br />

πιθανότητας επιμόλυνσης των φυσαλίδων, κατά τις<br />

χειρουργικές τομές πρέπει αυτές να βρίσκονται εκτός<br />

της προσπέλασης (6,7,8,9). Ο άκρος πόδας μπορεί να<br />

εμφανίσει σύνδρομο διαμερίσματος.<br />

Τα ανοικτά κατάγματα είναι ξεχωριστά τραύματα,<br />

άρα η θεραπεία τους οφείλει να είναι διαφορετική. Έχουν<br />

υψηλότερο αριθμό επιπλοκών, όπως π.χ. η εν τω βάθει<br />

λοίμωξη, η οστεομυελίτιδα, οι επιπλοκές του τραύματος,<br />

ή ο ακρωτηριασμός και η αντιμετώπισή τους κοστίζει πιο<br />

πολύ. Συνιστάται ο επιθετικός καθαρισμός του τραύματος,<br />

η άμεση χορήγηση ενδοφλεβίων αντιβιοτικών, και<br />

η σταθεροποίηση του σκέλους. Η τελική σταθεροποίηση<br />

του κατάγματος καθυστερεί έως ότου να καθαριστεί το<br />

τραύμα και να εξαλειφθεί το οίδημα. Η σταθεροποίηση<br />

του κατάγματος, είτε με σύρματα Kirschner είτε με εξωτερική<br />

οστεοσύνθεση χρησιμοποιείται για την προφύλαξη<br />

των μαλακών μορίων. Η ίαση των μαλακών μορίων μπορεί<br />

να διαρκέσει έως και 3 μήνες. Ο βαθμός της βλάβης<br />

των μαλακών μορίων είναι η πιό σημαντική μεταβλητή<br />

στην πρόγνωση του αποτελέσματος (10,11).<br />

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ<br />

Η αρχική εκτίμηση κάθε ασθενούς με υπόνοια<br />

κατάγματος οφείλει να περιέχει μια πλάγια (profile)<br />

και μια προσθιοπίσθια λήψη του άκρου ποδός, μια<br />

αξονική α/α της πτέρνης καθώς και ακτινογραφίες<br />

ποδοκνημικής, ώστε όλα τα κατάγματα, τα υπεξαρθρήματα<br />

και τα εξαρθρήματα να διαγνωσθούν. Λόγω<br />

της σχέσης των καταγμάτων της ΟΜΣΣ με τα κατάγματα<br />

πτέρνης σε συνδυασμό με την πτώση από ύψος<br />

ως μηχανισμό κάκωσης, οφείλουν να λαμβάνονται και<br />

ακτινογραφίες της ΟΜΣΣ. Αν οι ακτινογραφίες της<br />

πτέρνης αποκαλύψουν ενδαρθρική προέκταση του<br />

κατάγματος, τότε ενδείκνυται υπολογιστική τομογραφία,<br />

η οποία μπορεί να προσθέσει πολλές πληροφορίες<br />

για την μορφολογία του κατάγματος.<br />

Εικόνα 1: Αξονική α/α πτέρνης

386<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

Στην πλάγια ακτινογραφία της πτέρνης αναζητώνται<br />

δυο γωνίες, η γωνία του Böhler, και αυτή του<br />

Gissane. Η πρώτη ( Böhler) είναι μεταξύ 20° και 40°.<br />

Γωνίωση κάτω απο 20° υποννοεί οτι η οπίσθια άρθρική<br />

επιφάνεια της πτέρνης έχει καταρρεύσει (12,13). Η<br />

γωνία του Gissane είναι μεταξύ 95° και 105°, και αύξηση<br />

αυτής της γωνίας επίσης υποδεικνύει κάταγμα. Εάν το<br />

έξω ημιμόριο της οπίσθιας αρθρικής επιφάνειας έχει<br />

κάταγμα, τότε θα φανεί διχασμός της αρθρικής επιφάνειας<br />

που καλείται «διπλή παρυφή» (double density)<br />

(14).<br />

Εικόνα 2: Οι γωνίες Böhler και Gissane<br />

Η υπολογιστική τομογραφία έχει βοηθήσει σημαντικά<br />

στην κατανόηση και την συνεπή ανάλυση των<br />

καταγμάτων της πτέρνης. Οι ανακατασκευαστικές<br />

προβολές δίνουν επιπρόσθετες πληροφορίες για διάφορες<br />

δομές. Ωστόσο η διαγνωστική αξία των τρισδιάστατων<br />

απεικονίσεων είναι ίση με αυτήν των δισδιάστατων<br />

απεικονίσεων.<br />

Εικόνες 3,4,5: Παραδείγματα απεικόνισης με υπολογιστική<br />

τομογραφία<br />

ΚΑΤΑΤΑΞΕΙΣ ΚΑΤΑΓΜΑΤΩΝ<br />

Η προσθιοπίσθια λήψη μπορεί να δείξει επέκταση<br />

του κατάγματος στην πτερνοκυβοειδική άρθρωση.<br />

Η αξονική προβολή μπορεί να δείξει απώλεια ύψους,<br />

αύξηση του πλάτους ή και γωνίωση κάποιου τεμαχίου.<br />

Η λήψη Broden, δείχνει καλά την οπίσθια αρθρική<br />

επιφάνεια.<br />

Σχήμα 5: Η λήψη Broden<br />

Διάφορες κατατάξεις έχουν προταθεί, από τις βασιζόμενες<br />

σε απλές ακτινογραφίες (Essex και Lopresti<br />

το 1952 (7), Soeur και Remy το 1975).<br />

Οι πρώτοι που χρησιμοποίησαν την γνώση που<br />

αποκτήθηκε από την υπολογιστική τομογραφία (Υ/Τ)<br />

στην λογική κατανόηση της κάκωσης ήταν ο Zwipp<br />

και συν. (1988). Οι Crosby και Fitzgibbons (1990) ήταν<br />

οι πρώτοι που συσχέτισαν το κλινικό αποτέλεσμα με<br />

ενα σύστημα κατάταξης βασισμένο σε Υ/Τ (15).<br />

Σχήμα 6. Η κατάταξη Essex-Lopresti A,B,C = εμπιεστικά<br />

D,E,F = δίκην “γλώσσας”<br />

O Sanders και συν. (1992) (16,17) βασισμένοι σε εικόνες<br />

στο μετωπιαίο επίπεδο δημιούργησαν ένα σύστημα<br />

κατάταξης, το οποίο περιελάμβανε την κατηγοριοποίηση<br />

των καταγμάτων σε 4 τύπους, με διάφορες<br />

υποκατηγορίες. Υπάρχουν διάφορες παραλλαγές, βασισμένες<br />

στην Υ/Τ.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 387<br />

Σχήμα 7: Η κατάταξη Sanders<br />

ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ<br />

Η συντηρητική θεραπεία ενδείκνυται σε:<br />

α) μη παρεκτοπισμένα η ελάχιστα παρεκτοπισμένα<br />

εξωαρθρικά κατάγματα,<br />

β) μη παρεκτοπισμένα ενδαρθρικά κατάγματα,<br />

γ) κατάγματα της πρόσθιας αποφύσεως με λιγότερο<br />

απο 25% εμπλοκή της πτερνοκυβοειδούς άρθρωσης,<br />

δ) κατάγματα σε ασθενείς πάσχοντες από περιφερική<br />

αγγειακή νόσο,<br />

ε) ασθενείς με συνοδά νοσήματα που αποτελούν<br />

αντένδειξη για χειρουργείο<br />

ζ) ηλικιωμένους ασθενείς που περπατούν μόνο κατ’<br />

οίκον. Αυτή επιτυγχάνεται με ναρθήκωση του άκρου<br />

ποδός σε ουδέτερη θέση, ακολουθούμενη από υπόδημα<br />

τύπου “air cast boot”, και κάλτσες συμπίεσης για τον<br />

περιορισμό του οιδήματος. Η κινητοποίηση της υπαστραγαλικής<br />

και της ποδοκνημικής γίνεται νωρίς για να<br />

αποφευχθεί η ιπποποδία λόγω σύγκαμψης. Οι ασθενείς<br />

βαδίζουν χωρίς φόρτιση για 10-12 εβδομάδες (18).<br />

Η χειρουργική θεραπεία έχει ένδειξη σε:<br />

α) παρεκτοπισμένα ενδαρθρικά κατάγματα τα οποία<br />

εμπεριέχουν την οπίσθια αρθρική επιφάνεια(facet),<br />

β) κατάγματα της πρόσθιας απόφυσης της πτέρνης<br />

με πάνω απο 25% εμπλοκή της πτερνοκυβοειδούς<br />

άρθρωσης,<br />

γ) παρεκτοπισμένα κατάγματα της απόφυσης,<br />

δ) κατάγματα εξαρθρήματα της πτέρνης και<br />

ε) επιλεγμένα ανοικτά κατάγματα της πτέρνης.<br />

Υπάρχουν τρεις περιπτώσεις καταγμάτων που<br />

χρήζουν άμεσης αντιμετώπισης, όπως το σύνδρομο<br />

διαμερίσματος, τα ανοικτά κατάγματα ΙΙ και ΙΙΙ βαθμού<br />

και τα κατάγματα δίκην γλώσσας, τα οποία δύνανται<br />

να προκαλέσουν νέκρωση του δέρματος και του<br />

αχιλλείου τένοντα (19) (εικόνα 7). Οι απλές ακτινογραφίες<br />

δίνουν μια αρχική εικόνα του κατάγματος και<br />

λαμβάνεται απόφαση για το αν θα διενεργηθεί και<br />

άλλη απεικόνιση, συνήθως υπολογιστική τομογραφία.<br />

Το χειρουργείο πρέπει να γίνεται μέσα σε 3 εβδομάδες<br />

από τον τραυματισμό, ωστόσο το οίδημα πρέπει να<br />

έχει εξαλειφθεί σε ικανό βαθμό (θετική δοκιμασία ρυτίδας-wrinkle<br />

test), πριν την επέμβαση.<br />

Η ανάρροπη θέση του σκέλους, τα υποδήματα διακοπτώμενης<br />

εφαρμογής πίεσης (foot pumps), η επίδεση<br />

τύπου “Unna boot” και η διούρηση μπορούν να<br />

χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο του οιδήματος, και ο<br />

ασθενής μπορεί να πάει σπίτι του με αυτά μέχρι να<br />

αυτό να υποχωρήσει (η επίδεση Unna boot είναι ένας<br />

επίδεσμος ο οποίος εμπεριέχει οξείδιο του ψευδαργύρου,<br />

και χαρακτηρίζεται από στυπτικές ιδιότητες,<br />

εφαρμόζεται δε μέχρι την ημέρα του χειρουργείου).<br />

Επίσης η προσωρινή διούρηση με διουρητικά μικρής<br />

διάρκειας είναι αποτελεσματική για την ελάττωση του<br />

οιδήματος. Μετά τις τρεις εβδομάδες, το κάταγμα γίνεται<br />

δύσκολο στον χειρισμό και την ανάταξη λόγω<br />

του δημιουργούμενου πώρου (20).<br />

Τα κατάγματα της προσθίας απόφυσης οφείλονται<br />

συχνά σε βεβιασμένη έσω στροφή και πελματιαία κάμψη,<br />

και συχνά εκλαμβάνονται ως διαστρέμματα. Χειρουργική<br />

θεραπεία συνιστάται σε κατάγματα που αφορούν<br />

πλέον του 25% της πτερνοκυβοειδούς άρθρωσης (21).<br />

Εικόνα 6: Κάταγμα της πρόσθιας απόφυσης

388<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

Τα (αποσπαστικά) κατάγματα του φύματος παρουσιάζονται<br />

κλασικά με πόνο και οίδημα καθώς και<br />

πιθανή αδυναμία πελματιαίας κάμψης, υπό αντίσταση.<br />

Υπάρχει περιορισμένος όγκος υπερκείμενων μαλακών<br />

μορίων στην περιοχή, και η παρεκτόπιση ενός<br />

οστικού τεμαχίου μπορεί να απειλήσει το υπερκείμενο<br />

δέρμα. Η χειρουργική θεραπεία έχει ένδειξη όταν (α) το<br />

δέρμα απειλείται λόγω πίεσης από οστικό τεμάχιο, (β)<br />

το οπίσθιο τμήμα του οστού προεξέχει και μπορεί να<br />

επηρεάσει την εφαρμογή υποδημάτων, (γ) το σύμπλεγμα<br />

γαστροκνημίου-υποκνημιδίου είναι ανεπαρκές και<br />

(δ) η απόσπαση αφορά την αρθρική επιφάνεια (22).<br />

Εικόνα 7. Αποσπαστικό κάταγμα του φύματος<br />

Τα κατάγματα του σώματος της πτέρνης χωρίς<br />

εμπλοκή της υπαστραγαλικής άρθρωσης αποτελούν<br />

το 20% των καταγμάτων της πτέρνης. Η υπολογιστική<br />

τομογραφία είναι απαραίτητη για να διευκρινιστεί<br />

εάν το κάταγμα αφορά την αρθρική επιφάνεια, καθώς<br />

και το βαθμό της παρεκτόπισής της. Το χειρουργείο<br />

εξαρτάται και από τους δύο αυτούς παράγοντες. Τα<br />

ελάχιστα παρεκτοπισμένα κατάγματα αντιμετωπίζονται<br />

συντηρητικά με πρώιμη κινητοποίηση και βάδιση<br />

δίχως φόρτιση για 10-12 εβδομάδες. Τα πιο σοβαρά<br />

κατάγματα χρήζουν κλειστής ή ανοικτής ανατάξεως<br />

και εσωτερικής οστεοσυνθέσεως (6,23).<br />

Εικόνα 8. Ενδαρθρικό κάταγμα του σώματος όπως<br />

φαίνεται σε υπολογιστική τομογραφία<br />

Τα μεμονωμένα κατάγματα της έσω ή της έξω<br />

απόφυσης είναι συνήθως μη παρεκτοπισμένα. Ο μηχανισμός<br />

της κάκωσης είναι συνήθως πτώση από<br />

ύψος με το πόδι είτε σε πρηνισμό είτε σε υπτιασμό,<br />

προκαλώντας κάταγμα της έσω ή της έξω απόφυσης<br />

αντίστοιχα. Τα κατάγματα αυτά φαίνονται καλύτερα<br />

σε αξονικές ακτινογραφίες ή σε υπολογιστική τομογραφία.<br />

Η κλειστή ανάταξη δύναται να ληφθεί υπ’<br />

όψιν για την θεραπεία των παρεκτοπισμένων κατάγματων<br />

(24).<br />

Τα ενδαρθρικά κατάγματα τυπικά οφείλονται σε<br />

κάκωση υψηλής ενέργειας. O τύπος των καταγματικών<br />

γραμμών και ο βαθμός της συντριβής καθορίζονται<br />

από την θέση του άκρου ποδός, την δύναμη που<br />

ασκείται, και τον βαθμό οστεοπόρωσης του οστού<br />

κατά τον τραυματισμό (18).<br />

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ<br />

Αρκετές μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν συγκρίνει<br />

την χειρουργική με την μη χειρουργική θεραπεία<br />

των καταγμάτων της πτέρνης, με διάφορα αποτελέσματα.<br />

Δεν υπάρχουν πολλές προοπτικές τυχαιοποιημένες<br />

μελέτες με μακρά μετεγχειρητική παρακολούθηση.<br />

Έτσι η ιδανική μέθοδος θεραπείας παραμένει αντιφατική.<br />

Οι τρόποι χειρουργικής θεραπείας (19) είναι:<br />

• Ανοικτή ανάταξη-εσωτερική οστεοσύνθεση<br />

• Κλειστή ανάταξη-εσωτερική οστεοσύνθεση (διαδερμική<br />

ή αρθροσκοπικά υποβοηθούμενη) (25)<br />

(εικόνα 10)<br />

• Εξωτερική οστεοσύνθεση (Ilizarov κλπ)<br />

• Πρώιμη αρθρόδεση υπαστραγαλικής<br />

Ανοικτή ανάταξη επιτυγχάνεται δια μέσου έξω ή<br />

έσω προσπέλασης.<br />

Σχήμα 8. Η έξω προσπέλαση Εικόνα 9. Εσωτερική<br />

οστεοσύνθεση

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 389<br />

Εικόνα 10. Διαδερμική ανάταξη και οστεοσύνθεση (25)<br />

Εικόνα 11. α/α με αρθρόδεση υπαστραγαλικής άρθρωσης<br />

Παρ’όλα αυτά, στα παρεκτοπισμένα κατάγματα<br />

τύπου Sanders II και ΙΙΙ, η χειρουργική θεραπεία έχει<br />

καλύτερα λειτουργικά και γενικά αποτελέσματα σε<br />

σύγκριση με παρόμοια κατάγματα που αντιμετωπίστηκαν<br />

συντηρητικά. Τα καλύτερα αποτελέσματα<br />

είχαν οι ασθενείς των οποίων τα κατάγματα είχαν<br />

ανατομική ανάταξη της οπίσθιας αρθρικής επιφάνειας.<br />

Εφόσον δεν επιτυγχάνεται ανατομική ανάταξη, δεν<br />

υπάρχει διαφορά ανάμεσα στην χειρουργική και την<br />

μη χειρουργική αντιμετώπιση (26). Οι ασθενείς που<br />

αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά επέστρεψαν στον ίδιο<br />

τύπο εργασίας που είχαν προ της κάκωσης, και ανέφεραν<br />

λιγότερο πόνο στον άκρο πόδα από αυτούς<br />

που αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά (27). Τα καλύτερα<br />

αποτελέσματα σε επιλεγμένους τύπους καταγμάτων<br />

έχουν οι γυναίκες, οι νεότεροι ασθενείς, οι ασθενείς<br />

με ελαφρύτερο εργασιακό φόρτο, οι ασθενείς που δεν<br />

λαμβάνουν εργασιακή αποζημίωση, αυτοί με ελαφρύτερη<br />

αρχική κάκωση και αυτοί με ανατομική ανάταξη<br />

στην μετεγχειρητική Υ/Τ. Οι ασθενείς που έλαβαν<br />

συντηρητική θεραπεία ήταν 5,5 φορές πιο πιθανό να<br />

χρειαστούν υπαστραγαλική αρθρόδεση λόγω μετατραυματικής<br />

αρθρίτιδας.<br />

Η ένδειξη για ανοικτή ανάταξη και πρώιμη αρθρόδεση<br />

της υπαστραγαλικής άρθρωσης είναι τα λίαν<br />

συντριπτικά κατάγματα, στα οποία δεν δύναται να<br />

αποκατασταθεί η αρθρική επιφάνεια. Προϋπόθεση<br />

εδώ είναι η βέλτιστη αποκατάσταση του ανατομικού<br />

σχήματος της πτέρνας, ώστε να ακολουθήσει η αρθρόδεση<br />

(28,29,30,31) (Εικόνα 11).<br />

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ<br />

Η τενοντίτιδα και ‘‘προστριβή’’ των περονιαίων<br />

παρουσιάζεται μετά από συντηρητική αντιμετώπιση<br />

και οφείλεται σε προστριβή. Μετά από χειρουργική<br />

θεραπεία μπορεί να εμφανιστεί παγίδευση. Οι ασθενείς<br />

μπορεί να εμφανίσουν συμφύσεις και ουλές των<br />

τενόντων, είτε από την χειρουργική προσπέλαση, είτε<br />

από προεξέχοντα υλικά οστεοσύνθεσης (32).<br />

Η εξάρθρωση των περονιαίων τενόντων μπορεί<br />

να διαγνωσθεί από το χειρουργό προεγχειρητικά, και<br />

μπορεί να επιμείνει μετεγχειρητικά, οπότε και θα πρέπει<br />

να αντιμετωπιστεί με ανακατασκευή του εγκαρσίου<br />

συνδέσμου και των περιβαλλόντων μαλακών<br />

μορίων (33,34,35,36).<br />

Ο επιμένων πόνος του πέλματος στην περιοχή<br />

της πτέρνης μπορεί να οφείλεται στην βλάβη της χωροδιάταξης<br />

της. Η μόνη υπάρχουσα θεραπεία είναι ή<br />

χρήση μαλακών ενθεμάτων στα υποδήματα (37).<br />

Εξοστώσεις της πτέρνης μπορει να προκύψουν<br />

μετά από κάταγμα. Η θεραπεία είναι είτε πάλι με επιθέματα,<br />

ή με χειρουργική αφαίρεση αν αυτά δεν φέρουν<br />

αποτέλεσμα (38).<br />

Ο χρόνιος πόνος στην ποδοκνημική άρθρωση<br />

μπορεί να έιναι το αποτέλεσμα δυσκαμψίας της υπαστραγαλικής<br />

άρθρωσης, διοτι η έσω και έξω στροφή<br />

γίνονται από την ποδοκνημική άρθρωση. Μιας και η<br />

ποδοκνημική άρθρωση δεν είναι σχεδιασμένη να αντέχει<br />

τέτοιες καταπονήσεις, σημειώνεται πόνος στο έξω<br />

σφυρό, ο οποίος έχει χρόνιο χαρακτήρα. Η θεραπεία είναι<br />

συντηρητική, με ΜΣΑΦ και προσωρινή ναρθηκοποί-

390<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

ηση. Η αρθροσκοπική αφαίρεση ενδαρθρικών πτυχών<br />

που δημιουργούνται μπορεί να φανεί χρήσιμη (13).<br />

Η ιατρογενής βλάβη δερματικών νεύρων είναι η<br />

πιο συχνή νευρολογική επιπλοκή σχετιζόμενη με τα<br />

κατάγματα της πτέρνης. Το πιο συχνά τραυματιζόμενο<br />

νεύρο είναι το γαστροκνημιαίο, καθώς και το οπίσθιο<br />

κνημιαίο (39).<br />

Η παγίδευση νεύρων είναι πιο συχνή μετά από<br />

συντηρητική θεραπεία και αφορά στο οπίσθιο κνημιαίο<br />

νεύρο, λόγω ουλών, πλημμελώς πωρωθέντων<br />

οστικών τεμαχίων και εξοστώσεων που προκαλούν<br />

προστριβή (39,40,41).<br />

Το σύνδρομο Sudeck μπορεί να εμφανιστεί μετά<br />

από χειρουργική και μη χειρουργική θεραπεία καταγμάτων.<br />

Η κλινική εξέταση φανερώνει καυστικό η βύθιο<br />

άλγος, πέραν του αναμενόμενου για την βλάβη, και<br />

το οποίο δεν ανταποκρίνεται σε παυσίπονη αγωγή,<br />

καθώς επίσης δυσανεξία στο κρύο και άλγος κατά την<br />

παθητική κίνηση και το άγγιγμα (39).<br />

Οι επιπλοκές του τραύματος συνήθως αφορούν<br />

διάσπαση του τραύματος, η οποία μπορεί να<br />

εμφανιστεί στο 25% των περιπτώσεων. Η πλειοψηφία<br />

τους ιάται, ωστόσο το 19% των ανοικτών καταγμάτων<br />

μπορεί να εμφανίσουν εν τω βάθει λοιμώξεις<br />

και οστεομυελίτιδα. Η θεραπεία έγκειται στην χρήση<br />

ναρθήκων, την χρήση επιθεμάτων που προάγουν την<br />

επιθηλιοποίηση, και την χρήση συσκευών αρνητικής<br />

πίεσης. Τα ενδοφλέβια αντιβιοτικά έχουν ένδειξη σε<br />

περιπτώσεις διαπύησης, μαζί με τους επανειλημμένους<br />

χειρουργικούς καθαρισμούς. Σε περίπτωση διάχυτης<br />

οστεομυελίτιδας, όλα τα υλικά οστεοσύνθεσης<br />

πρέπει να αφαιρούνται μαζί με το μολυσμένο και το<br />

νεκρωμένο οστό, και να τοποθετείται προσωρινό υλικό<br />

(«τσιμέντο» ή θειικό ασβέστιο ή υδροξυαπατίτης)<br />

εμποτισμένο με αντιβιοτικά (11,17,39,42,43,44,45,46).<br />

Η αρθρίτιδα της υπαστραγαλικής άρθρωσης<br />

μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με μη ανατομική<br />

ανάταξη των αρθρικών επιφανειών. Αρχικά αντιμετωπίζεται<br />

με συντηρητικά μέτρα, αλλα αν αυτά δεν<br />

αρκούν, τότε έχει ένδειξη η αρθρόδεση (47).<br />

Η αρθρίτιδα της πτερνοκυβοειδούς άρθρωσης<br />

μπορεί να εμφανιστεί σε ανεπαρκή ανάταξη. Και εδω<br />

η θεραπεία είναι αρχικά συντηρητική, ακολουθούμενη<br />

από αρθρόδεση σε περίπτωση αποτυχίας αυτής (48).<br />

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ<br />

Η πώρωση σε πλημμελή θέση (συνήθως αποτέλεσμα<br />

συντηρητικής θεραπείας)μπορεί να οδηγήσει<br />

σε διάφορα μετεγχειρητικά προβλήματα. Αυτά εμπεριέχουν<br />

την αρθρίτιδα της υπαστραγαλικής και της<br />

πτερνοκυβοειδούς άρθρωσης, την προστριβή και το<br />

εξάρθρημα των περονιαίων, την απώλεια ύψους από<br />

την πτέρνα, την απώλεια ευθυγράμμισης του άκρου<br />

ποδός με επακόλουθα προβλήματα βάδισης καθώς<br />

και ενοχλήματα από τα υποδήματα. Αυτά μπορεί να<br />

αποτελέσουν πηγή πόνου και αναπηρίας σε πολλά<br />

άτομα (1,17,18,32,38,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58).<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ<br />

Με βάση ενδείξεις από (σχετικά λίγες) προοπτικές,<br />

τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες:<br />

• Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ<br />

συντηρητικής και χειρουργικής θεραπείας όσον<br />

αφορά πόνο και λειτουργικότητα.<br />

• Η χειρουργική θεραπεία μπορεί να υπερτερεί της<br />

συντηρητικής όσον αφορά επάνοδο στην εργασία<br />

και δυνατότητα χρήσης των ιδίων υποδημάτων.<br />

• Τα αποτελέσματα μετά από υψηλής ενέργειας<br />

κάταγμα(συντριβή πτέρνας-επιπέδωση γωνίας<br />

Böhler ) δεν είναι τόσο καλά όσο μετά από χαμηλής<br />

ενέργειας, ανεξαρτήτως τρόπου θεραπείας<br />

(27).<br />

ΠΙΘΑΝΑ ΟΦΕΛΗ-ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ :<br />

- Γυναίκες<br />

- Ασθενείς που δεν λαμβάνουν εργασιακή αποζημίωση<br />

- Νέοι άνδρες<br />

- Σχετικά μεγάλη γωνία Böhler<br />

- Ασθενείς με ελαφρύτερο εργασιακό φόρτο<br />

- Με μικρή αρχική παρεκτόπιση ενδαρθρικών καταγμάτων<br />

ΠΙΘΑΝΑ ΟΦΕΛΗ-ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙ-<br />

ΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ:<br />

- Ηλικία άνω των 50 ετών<br />

- Άνδρες που λαμβάνουν εργασιακή αποζημίωση<br />

- Με βαρύ εργασιακό φόρτο<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Lindsay WRN,Dewar FP. Fractures of the os calcis.Am<br />

J Surg 1958; 95:555-576.<br />

2. Coughlin MJ.Calcaneal fractures in the industrial patient.<br />

Foot Ankle Int 2000; 21:896-905.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 391<br />

3. Malgaigne J-F. Operative surgery, based on normal<br />

and pathological anatomy. Philadelphia: Blanchard<br />

and Lea; 1851. Frederick Brittan, translator.<br />

4. Leriche R. Osteosynthese pour fracture par ecrasement<br />

du calcaneum a sept fragments.Lyon Chir 1922;<br />

19:559.<br />

5. Gray’s Anatomy of the Human Body. The Bartleby.<br />

com edition.<br />

6. Rowe CR, Sakellarides H, Freeman P, et al. Fractures<br />

of os calcis: a long-term follow-up study of 146 patients.JAMA<br />

1963; 184:920.<br />

7. Essex Lopresti P. The mechanism, reduction technique,<br />

and results in fractures of os calcis.Br J Surg 1952;<br />

39:395-419.<br />

8. Cave EF. Fractures of the os calcis. Clin Orthop 1963;<br />

30:64-66.<br />

9. Thordarson DB, Krieger LE. Operative v. nonoperative<br />

treatment of intraarticular fractures of the calcaneus:<br />

a prospective randomized trial. Foot Ankle Int 1996;<br />

17:2-9.<br />

10. Heier KA, Infante AF, Walling AK, et al. Open fractures<br />

of the calcaneus: soft tissue injury determines<br />

outcome.J Bone Joint Surg Am 2003; 85:2276-2282.<br />

11. Bernischke SK, Kramer PA. Wound healing complications<br />

in closed and open calcaneal fractures. J Orthop<br />

Trauma 2004; 18:1-6.<br />

12. Bohler L. Diagnosis, pathology and treatment of fractures<br />

of the os calcis. J Bone Joint Surg 1931; 13:75-<br />

89.<br />

13. Sarrafian SK. Anatomy of the Foot and Ankle. Philadelphia:<br />

JB Lipincott Co;1983.<br />

14. Sanders R. Displaced intra-articular fractures of the<br />

calcaneus. J Bone Joint Surg Am 2000; 82:225-250.<br />

15. Crosby LA, Fitzgibbons T. CT Scanning of acute intraarticular<br />

fractures of the calcaneus. J Bone Joint Surg<br />

Am 1990; 72:852-859.<br />

16. Sanders R. Intra-articular fractures of the calcaneus:<br />

present state of the art.J Orthop Trauma 1992; 6:252-<br />

265.<br />

17. Sanders R, Fortin P, Dipasquale T, et al. Operative<br />

treatment in 120 displaced intraarticular calcaneal<br />

fractures. Clin Orthop 1993; 290:87-95.<br />

18. Sanders RW, Clare MP, in: Rockwood and Green’s:<br />

Fractures in Adults.7th ed.LWW:2010:2064-2109.<br />

19. Myerson MS. Management of calcaneal fractures.<br />

www.ortho.hyperguides.com<br />

20. Thordarson DB, Greene N, Sheperd L, et al. Facilitating<br />

edema resolution with a foot pump after calcaneus<br />

fracture. J Orthop Trauma 1999; 13:43-46.<br />

21. Stephenson JR. Treatment of displaced intra-articular<br />

fractures of the calcaneus using medial and lateral<br />

approaches, inrernal fixation and early motion.J Bone<br />

Joint Surg Am 1987; 69:115-130.<br />

22. Gardner MJ, Nork SE, Barei DP, et al. Secondary soft<br />

tissue compromise in tongue-type calcaneus fractures.J<br />

Orthop Trauma 2008; 22:439-445.<br />

23. Schildauer TA, Bauer TW, Josten C, et al. Open reduction<br />

and augmentation of internal fixation with<br />

an injectable skeletal cement for the treatment of<br />

complex calcaneal fractures. J Othop Trauma 2000;<br />

14:309-317.<br />

24. Schottsaedt ER. Symposium:treatment of fractures of<br />

the calcaneus.1963: 863-864.<br />

25. Qingxian Wang, Wei Chen, et al. Minimally invasive<br />

treatment of calcaneal fracture by percutaneous<br />

leverage,anatomical plate,and compression bolts-The<br />

clinical evaluation of cohort of 156 patients. J of Trauma<br />

2010;69(6):1515-1522<br />

26. Buckley RE, Meek RN. Comparison of open v. closed<br />

reduction of intraarticular calcaneal fractures: a<br />

matched cohort in workmen. J Orthop Trauma 1992;<br />

6:216-222.<br />

27. Buckley RE, Tough S, McCormack R, et al. Operative<br />

compared with nonoperative treatment of displaced<br />

intra-articular calcaneal fractures: a prospective, randomized,<br />

controlled multicenter trial. J Bone Joint Surg<br />

Am 2002; 84:1733-1744.<br />

28. Csizy M, Buckley R, Tough S, et al. Displaced intraaricular<br />

calcaneal fractures: variables predicting<br />

late subtalar fusion. J Orthop Trauma 2003; 17:106-<br />

112.<br />

29. Buch BD, Myerson MS, Miller SD. Primary subtalar arthrodesis<br />

for the treatment of comminuted calcaneal<br />

fractures. Foot Ankle Int 1996; 17:61-70.<br />

30. Infante AF, Lewis B, Heier KA, et al. ORIF and immediate<br />

subtalar fusion for comminuted intra-articular<br />

calcaneal fractures: a review of 33 cases,OTA<br />

15th Annual Meeting, paper #49.Orthop.Trauma Assoc.1999.<br />

31. Huefner T, Thermann H, Geerling J, et al. Primary subtalar<br />

arthrodesis of calcaneal fractures. Foot Ankle Int<br />

2001; 22:9-14.<br />

32. Isbister JF. Calcaneo-fibular abutment following crush<br />

fracture of the calcaneus. J Bone Joint Surg Br 1974;<br />

56:274-278.<br />

33. Mason RB, Henderson JP. Traumatic peroneal tendon<br />

instability. Am J Sports Med 1996; 24:652-658.<br />

34. Sobel M, Geppert MJ, Warren RF. Chronic ankle in-

392<br />

Κατάγματα πτέρνης<br />

stability as a cause of peroneal tendon injury. Clin<br />

Orthop 1993; 296:187-191.<br />

35. Steinbock G, Pinsger M. Treatment of peroneal tendon<br />

dislocation by transposition under the calcaneofibular<br />

ligament. Foot Ankle Int 1994; 15:107-111.<br />

36. Slatis P, Santavirta S, Sandelin J. Surgical treatment<br />

of chronic dislocation of the peroneal tendons. Br J<br />

Sports Med 1988; 22:16-18.<br />

37. Sallick MA, Blum L. Sensory denervation of the hhel<br />

for persistent pain following fractures of the calcaneus.<br />

J Bone Joint Surg Am 1948; 30:209-212.<br />

38. Cotton FJ. Old os calcis fractures.Ann Surg 1921;<br />

74:294-303.<br />

39. Lim EV, Leung JP. Complications of intraarticular calcaneal<br />

fractures. Clin Orthop 2001; 391:7-16.<br />

40. Kitaoka HB, Schaap EJ, Chao EY, et al. Displaced intraarticular<br />

fractures of the calcaneus treated nonoperatively:clinical<br />

results and analysis of motion and<br />

ground-reaction and temporal forces. J Bone Joint<br />

Surg Am 1994; 76:1531-1540.<br />

41. Myerson MS, Berger BI. Nonunion of a fracture of<br />

sustentaculum tali causing a tarsal tunnel syndrome: a<br />

case report. Foot Ankle Int 1995; 16:740-742.<br />

42. Levin LS, Nunley JA. The management of soft-tissue<br />

problems associated with calcaneal fractures. Clin<br />

Orthop 1993; 290:151-156.<br />

43. Folk JW, Starr AJ, Early JS. Early wound complications<br />

of operative treatment of calcaneus fractures: analysis<br />

of 190 fractures. J Orthop Trauma1999;13:369-372.<br />

44. Howard JL, Buckley R, McCormack R, et al. Complications<br />

following management of displaced intra-articular<br />

calcaneal fractures: a prospective randomized trial<br />

comparing open reduction internal fixation with nonoperative<br />

management. J Orthop Trauma 2003; 17:241-<br />

249.<br />

45. Bernischke SK, Sangeorzan BJ. Extensive intraaricular<br />

fractures of the foot: surgical management of calcaneal<br />

fractures. Clin Orthop 1993; 292:128-134.<br />

46. Harvey EJ, Grujic L, Early JS et al. Morbidity associated<br />

with ORIF of intra-articular calcaneus fractures using<br />

a lateral approach. Foot Ankle Int 2001; 22:868-873.<br />

47. Sanders R, Fortin P, Walling A. Subtalar arthrodesis following<br />

calcaneal fracture. Orthop Trans 1991; 15:656.<br />

48. Sanders R, Gregory P. Operative treatment of intraarticular<br />

fractures of the calcaneus. Orthop Clin North<br />

Am 1995; 26:203-214.<br />

49. Gallie WE. Subastragalar arthrodesis in fractures of<br />

the os calcis. J Bone Joint Surg 1943; XXV:731-736.<br />

50. Pozo JL, Kirwan OE, Jackson AM. The long term results<br />

of conservative management of severly displaced<br />

fractures of the calcaneus. J Bone Joint Surg Br 1984;<br />

66386-390.<br />

51. Myerson MS, Quill-GE J. Late complications of fractures<br />

of the calcaneus. J Bone Joint Surg Am1993;<br />

75:331-341.<br />

52. Romash MM. Reconstructive osteotomy of the calcaneus<br />

with subtalar arhrodesis for malunited calcaneal<br />

fractures. Clin Orthop 1993; 290:157-167.<br />

53. Cotton FJ, Henderson FF. Results of fractures of the os<br />

calcis. Am J Orthop Surg 1916; 14:290.<br />

54. Carr JB, Hansen ST, Bernishke SK. Subtalar distraction<br />

bone block fusion for late complications of os calcis<br />

fractures. Foot Ankle 1988; 9:81-86.<br />

55. Miller WE. Pain and impairment considerations following<br />

treatment of disruptive os calcis fractures.<br />

Clin Orthop 1983; 177:82-86.<br />

56. Braly WG, Bishop JO, Tullos HS. Lateral decompression<br />

for malunited os calcis fractures. Foot Ankle 1985;<br />

6:90-96.<br />

57. Kalamchi A, Evans J. Posterior subtalar fusion. J Bone<br />

Joint Surg Br 1977; 59:287-289.<br />

58. Magnuson PB. An operation for relief of disability in<br />

old fractures of the os calcis. JAMA 1923; 80:1511.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΝΕΩΝ<br />

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ - ΡΕΤ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041437<br />

E-mail: harisg@otenet.gr<br />

Χ Γιαννοπούλου<br />

Πυρηνικός ιατρός, Διευθύντρια<br />

Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) είναι<br />

λειτουργική απεικονιστική μέθοδος που χρησιμοποιείται<br />

ευρέως στην Ογκολογία. Η προσθήκη της Υπολογιστικής<br />

Τομογραφίας (CT) στην PET προσφέρει λεπτομερείς<br />

ανατομικές πληροφορίες, με αποτέλεσμα τη<br />

βελτίωση της διακριτικής ικανότητας και της ακρίβειας<br />

της PET. Το πλέον συχνά χρησιμοποιούμενο ραδιοφάρμακο<br />

(Ρ/Φ) στην Ογκολογική απεικόνιση με ΡΕΤ είναι η<br />

18F- φθόριο- δεσόξυ- γλυκόζη (18FDG). Εν τούτοις μερικές<br />

κακοήθειες δεν προσλαμβάνουν σε ικανοποιητικό<br />

βαθμό την 18FDG, με συνέπεια να μη μπορούν να<br />

ανιχνευθούν με την 18FDG/ΡΕΤ. Επίσης, η 18FDG έχει<br />

ορισμένα μειονεκτήματα: Δεν μπορεί να ανιχνεύσει<br />

κακοήθεις μάζες μέσα σε ιστούς που προσλαμβάνουν<br />

φυσιολογικά 18FDG και δεν μπορεί με ασφάλεια να<br />

ξεχωρίσει τη φλεγμονή από την κακοήθεια.<br />

Έχουν συντεθεί αρκετά νέα Ρ/Φ, τα οποία δεν<br />

έχουν τα παραπάνω μειονεκτήματα - δεν βασίζονται<br />

στην κατανάλωση γλυκόζης από τους ιστούς – και<br />

έχουν καλύτερη απόδοση από την 18FDG σε ειδικές<br />

περιπτώσεις. Υπάρχουν αρκετές βιβλιογραφικές ενδείξεις<br />

για τη χρησιμότητα αυτών των Ρ/Φ στη διάγνωση,<br />

σταδιοποίηση, επανασταδιοποίηση, εκτίμηση<br />

της ανταπόκρισης και παρακολούθηση ασθενών με<br />

νεοπλασίες. Οι πληροφορίες που παρέχουν βοηθούν<br />

στην εξατομίκευση των θεραπευτικών αποφάσεων<br />

και μεταβάλλουν την αντιμετώπιση των ασθενών. Η<br />

ικανότητα των Ρ/Φ αυτών να απεικονίζουν βιολογικά<br />

χαρακτηριστικά και μοριακούς στόχους που εκφράζουν<br />

τον πολλαπλασιασμό και την βιωσιμότητα των<br />

καρκινικών κυττάρων, τα καθιστούν χρήσιμο εργαλείο<br />

για τον σχεδιασμό της θεραπείας.<br />

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ ΤΩΝ<br />

ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ<br />

Η θυμιδίνη είναι ένα αμινοξύ που χρησιμοποιείται<br />

από τα κύτταρα για τον την αντιγραφή του DNA. H<br />

18F- φθοριο-30-δεοξυ-30-L-φθοριοθυμιδίνη (18FLT), είναι<br />

ανάλογο της θυμιδίνης, που μετά την ενδοφλέβια<br />

χορήγησή του, ακολουθεί ενδοκυτταρίως το μονοπάτι<br />

της σύνθεσης DNA. Φωσφορυλιώνεται από την κινάση<br />

της θυμιδίνης που στα καρκινικά κύτταρα έχει αυξημένη<br />

δραστηριότητα. Εν συνεχεία η 18FLT δεν ενσωματώνεται<br />

στο DNA, αλλά παγιδεύεται στο κυτταρόπλασμα,<br />

και συνεπώς η απεικόνιση με 18FLT–PET είναι<br />

δείκτης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.<br />

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ<br />

ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ<br />

Ο αυξημένος μεταβολισμός των αμινοξέων είναι<br />

χαρακτηριστικό των όγκων. Η πρόσληψη επισημασμένων<br />

αμινοξέων από μακροφάγα και άλλα φλεγμονώδη<br />

κύτταρα είναι ελάχιστη, σε σχέση με την 18FDG,<br />

με αποτέλεσμα την αυξημένη ειδικότητά τους για την<br />

ανίχνευση κακοηθειών. Υπάρχουν αρκετά Ρ/Φ της ΡΕΤ<br />

με επισημασμένα αμινοξέα όπως η φθοριο-τυροσίνη<br />

(18FET), η φθοριο- μεθυλ-τυροσίνη (18FMT), και η μεθειονίνη<br />

επισημασμένη με C-11 (11C-MET), που έχουν<br />

χρησιμοποιηθεί για απεικόνιση όγκων.<br />

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΞΙΑΣ<br />

Η ιστική υποξία έχει συσχετισθεί με την αντίσταση<br />

και την κακή ανταπόκριση των όγκων στην χήμειο–ακτινοθεραπεία,<br />

Κατά συνέπεια η εκτίμηση της ιστικής υπο-

394<br />

Τι νεότερο στην παραγωγή και χρήση νέων ραδιοφαρμάκων στην ποζιτρονική τοομογραφία<br />

ξίας μπορεί να επηρεάσει τις θεραπευτικές αποφάσεις.<br />

Το πλέον χρησιμοποιούμενο Ρ/Φ της ΡΕΤ είναι η 18Fφθόριο-μισονιδαζόλη<br />

(18FMISO), η οποία παγιδεύεται<br />

στα υποξικά κύτταρα, όντας δείκτης της χαμηλής συγκέντρωσης<br />

Ο2 στους ιστούς. Άλλα παρόμοια Ρ/Φ είναι<br />

18F- φθοριο-ερυθρο -νιτρο-ιμιδαζόλη (18FETNIM) και τα<br />

παρόμοια μόρια EF3 και EF5 που βρίσκονται ακόμα σε<br />

πειραματικό στάδιο έρευνας. Η 18FAZA επίσης έχει χρησιμοποιηθεί<br />

με επιτυχία σε μοντέλα ζώων και φαίνεται<br />

πως η βιοκινητική της είναι υπέρτερη της 18FMISO.<br />

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ<br />

Η χολίνη είναι ένα μικρό μόριο-υπόστρωμα για τη<br />

σύνθεση της φωσφατεδυλχολίνης, που είναι το κύριο<br />

φωσφολιπίδιο της κυτταρικής μεμβράνης. Η 18F-Choline,<br />

κατά συνέπεια, είναι δείκτης του μεταβολισμού των μεμβρανών<br />

και χρησιμοποιείται ευρέως και με επιτυχία σε<br />

ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνο του προστάτη.<br />

Ομοίως το Ρ/Φ 11C-Acetate, πρόδρομη ουσία των<br />

λιπαρών οξέων των μεμβρανών, που μετατρέπεται σε<br />

Acetyl-συνένζυμο Α και είναι ενδιάμεσο μόριο του καταβολισμού<br />

της γλυκόζης και του μεταβολισμού των<br />

μεμβρανών, έχει χρησιμοποιηθεί στον καρκίνο του<br />

προστάτη με ανάλογη ευαισθησία και ειδικότητα με<br />

την 18F-Choline.<br />

ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ<br />

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι (ΝΕ) (καρκινοειδή, φαιοχρωμοκύττωμα,<br />

νευροβλάστωμα, μυελοειδής καρκίνος του<br />

θυρεοειδούς, νησιδιώματα, μελάνωμα) έχουν αυξημένη<br />

δραστηριότητα της αποκαρβοξυλάσης της L-DOPA και<br />

κατά συνέπεια έχουν υψηλή πρόσληψη 18FDOPA. Πολλά<br />

Ρ/Φ έχουν προταθεί και εφαρμοσθεί για τη μελέτη των<br />

ΝΕ όγκων με ΡΕΤ όπως το 68Ga-DOTA-TOC/DOTA-NOC.<br />

Τα Ρ/Φ αυτα έχουν υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς<br />

σωματοστατίνης τύπου 2 και 5 ( sst2, sst5), και έχουν<br />

χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνησης της αποτελεσματικότητας<br />

μεταβολικής ραδιοθεραπείας, απεικονίζοντας<br />

τόσο την πρόσληψη όσο και την βιοκατανομή των αντίστοιχων<br />

θεραπευτικών ράδιο-πεπτιδίων.<br />

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΧΩΝ<br />

Όσο αποκαλύπτονται σημαντικοί μοριακοί στόχοι<br />

και μοριακά μονοπάτια σε πολλούς καρκίνους, πολλά<br />

νέα στοχευόμενα αντικαρκινικά φάρμακα εμφανίζονται,<br />

όπως μονοκλωνικά αντισώματα ή αναστολείς<br />

της τυροσινικής κινάσης. Τα φάρμακα αυτά μπορούν<br />

να επισημανθούν με εκπομπείς ποζιτρονίων και να<br />

απεικονίσουν με την ΡΕΤ, ποιοτικά αλλά και ποσοτικά,<br />

την βιοκατανομή των αντίστοιχων αντικαρκινικών<br />

φαρμάκων. Έτσι η ΡΕΤ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για<br />

την καλλίτερη κατανόηση της in vivo βιολογίας των<br />

όγκων, να συμβάλλει στην ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών<br />

φαρμάκων και στην επιλογή της κατάλληλης<br />

θεραπείας για κάθε ασθενή (εξατομικευμένη θεραπεία).<br />

Επιπλέον, η ανοσο-ΡΕΤ προσφέρει πληροφορίες<br />

για τους μοριακούς στόχους στα καρκινικά κύτταρα,<br />

και όντας εξαιρετικά ειδική μπορεί να απεικονίσει<br />

καρκίνους που δεν προσλαμβάνουν 18FDG. Δυστυχώς,<br />

πολλά από αυτά τα Ρ/Φ έχουν επίπονη παρασκευή<br />

και λόγω του πολύ μικρού χρόνου ημιζωής τους, προϋποθέτουν<br />

την ύπαρξη κυκλοτρονίου μέσα στο νοσοκομείο<br />

που θα χρησιμοποιηθούν.<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ<br />

Η 18FDG παραμένει το πλέον συχνά χρησιμοποιούμενο<br />

Ρ/Φ στην ΡΕΤ, καλύπτοντας περίπου το 90% των<br />

Ογκολογικών εφαρμογών της. Εν τούτοις έχουν παρασκευασθεί<br />

και ελεγχθεί αρκετά, νεώτερα, «μη-FDG» ραδιοφάρμακα,<br />

επισημασμένα με 18F, 11C και 68Ga έχουν<br />

τα οποία χρησιμοποιούνται σε 18FDG-αρνητικούς καρκίνους.<br />

Υπάρχει ήδη βιβλιογραφική τεκμηρίωση για τη χρησιμότητα<br />

των ραδιοφαρμάκων αυτών στην ογκολογική<br />

απεικόνιση. Εν τούτοις αναμένονται περαιτέρω μελέτες<br />

που θα αξιολογήσουν την απόδοση των ουσιών αυτών<br />

στον καρκίνο του προστάτη, του ήπατος, όπως και<br />

όγκους του ΚΝΣ και ΝΕ όγκους. Νοσοκομειακά Χρονικά,<br />

74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 393-394, 2012<br />

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Wong KK, Arabi M, Zerizer I, et al positron emission<br />

tomography/computed tomography in adrenal<br />

and Neuroendocrine tumors: fluorodeoxyglucose and<br />

nonfluorodeoxyglucose tracers. Nucl Med Commun.<br />

2011, 32:764-781.<br />

2. Heuveling DA, de Bree R, van Dongen GA. The potential<br />

role of non-FDG-PET in the management of<br />

head and neck cancer. Oral Oncol. 2011, 47:2-7.<br />

3. Nanni C, Fantini L, Nicolini S, et al. Non FDG PET. Clin<br />

Radiol. 2010, 65:536-548.<br />

4. Kumar R, Dhanpathi H, Basu S, et al Oncologic PET<br />

tracers beyond [(18)F]FDG and the novel quantitative<br />

approaches in PET imaging. Q J Nucl Med Mol Imaging.<br />

2008,52:50-65.<br />

5. Inoue T, Oriuchi N, Tomiyoshi K, et al. A shifting landscape:<br />

what will be next FDG in PET oncology Ann<br />

Nucl Med. 2002, 16:1-9.

Τι νεότερο στην παραγωγή και χρήση νέων ραδιοφαρμάκων στην<br />

ποζιτρονική τομογραφία - ΡΕΤ<br />

Μ Παπαχρίστου 1 Χ Γιαννοπούλου 2 , Ε Σκούρα 3 , Δρ Ι Δατσέρης 4<br />

1<br />

Ραδιοφαρμακοποιός, 2 Διευθύντρια, Πυρηνικός Ιατρός, 3 Επικουρική Επιμελήτρια, Πυρηνικός Ιατρός,<br />

4<br />

Συντονιστής Διευθυντής, Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος αλληλογραφίας:<br />

Μ Παπαχρίστου<br />

Τηλ.: 2107201439/6944562875<br />

E-mail: papacmaria@yahoo.gr<br />

Η εργασία υποβλήθηκε προς δημοσίευση στο περιοδικό “Hospital Chronicles”<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Τα τελευταία χρόνια ταυτόχρονα με την αύξηση χρήσης του ΡΕΤ έχει αναπτυχθεί και βελτιωθεί η παραγωγή<br />

του FDG. Διατίθενται νέες τεχνικές επισήμανσης και αυτοματοποιημένες συσκευές σύνθεσης, σύμφωνα με τους<br />

κανονισμούς της ορθής ραδιοφαρμακευτικής πρακτικής (cGRPP/GMP) η οποία εγγυάται την ασφάλεια της χορήγησης<br />

στον άνθρωπο. Η παρούσα εργασία αναφέρεται σε σκευάσματα που παρουσιάζουν ενδιαφέρον και<br />

πρόκειται να αποκτήσουν ΜΑ (marketing authorization) σε Ευρώπη και Αμερική και αφορούν σε ογκολογικές και<br />

νευρολογικές διαγνώσεις, με τις ενδείξεις και την παρασκευή τους. Θεσπίστηκαν από την ΙΑΕΑ (παγκόσμια επιτροπή<br />

ατομικής ενέργειας) τα κριτήρια με τα οποία γίνεται η επιλογή των ιχνηθετών όπως η ύπαρξη επαρκών<br />

στοιχείων για ανθρώπινη χρήση, οι ενδείξεις τους είναι σαφείς, δεν έχουν τοξικότητα, υπάρχει δοσιμετρία, η σύνθεσή<br />

τους και η ραδιοχημεία τους είναι ξεκάθαρη και υπάρχει διαθεσιμότητα πρόδρομων μορίων και αντιδρώντων.<br />

Τα σκευάσματα αυτά για την ογκολογία είναι το NaF, η FLT και η Fcholine τα οποία θα είναι διαθέσιμα και<br />

στον Ελλαδικό χώρο. Άλλα σκευάσματα είναι η FDOPA η οποία έχει και νευρολογικές εφαρμογές, τα Florbetapir<br />

(AV-45) και Florbetaben (BAY 94-9172) τα οποία πέρασαν σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ καθώς και το γάλλιο-68<br />

για κλινική χρήση διάφορων ραδιοσκευασμάτων όπως 68 Ga-DOTATOC, 68 Ga-DOTATE και 68 Ga-DOTANOC. Τέλος<br />

ενδιαφέρουσα είναι η απεικόνιση του μυοκαρδίου με ρουβίδιο-82. Η ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων με καλύτερα χαρακτηριστικά,<br />

προσφέρει καλύτερη διάγνωση, ορθή σταδιοποίηση νόσου, συντελεί στην καλύτερη ή στοχευμένη<br />

φαρμακοθεραπεία, στην παρακολούθηση θεραπείας με δυνατότητες εναλλακτικών λύσεων σε σύντομο χρονικό<br />

διάστημα, προλαμβάνοντας ή/και βελτιώνοντας τις προγνώσεις των ασθενών. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 395, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: ραδιοφάρμακα, ΡΕΤ, 18 F, 03 Ga

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

TI NEOTERO ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΩΝ<br />

ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ<br />

Δρ Ε Πελεγρίνης<br />

Συντονιστής Διευθυντής, Οφθαλμολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Δ/νση: Υψηλάντου 45-47, 106 76 Αθήνα<br />

Τηλ.: 2132041246<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αποτελεί σοβαρή<br />

επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη, η οποία<br />

εμφανίζεται με χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα<br />

στο βυθό, λόγω προσβολής των αμφιβληστροειδικών<br />

αγγείων. Στα αρχικά στάδια, η πάθηση χαρακτηρίζεται<br />

από αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων του<br />

αμφιβληστροειδούς με αποτέλεσμα την ανάπτυξη<br />

εξιδρωματικών αλλοιώσεων στον οπίσθιο πόλο και<br />

την ωχρά κηλίδα (διαβητική ωχροπάθεια). Στις πιό<br />

προχωρημένες μορφές η αμφιβληστροειδική ισχαιμία<br />

οδηγεί στη δημιουργία νεοαγγειώσεως με όλες τις εξ<br />

αυτής δυνατές επιπλοκές (αιμορραγίες – αποκόλληση<br />

αμφιβληστροειδούς).<br />

Στη φαρέτρα της αντιμετώπισης της διαβητικής<br />

αμφιβληστροειδοπάθειας, μέχρι πρότινος κύριο όπλο,<br />

εκτός από την αντιμετώπιση της συστηματικής παθήσεως,<br />

ήτο η φωτοπηξία με ακτίνες Argon-laser με<br />

διάφορες τεχνικές (panretinal – grid pattern). Άλλο όπλο<br />

είναι η υαλοειδεκτομή στις εμμένουσες ενδοϋαλοειδικές<br />

αιμορραγίες και στην ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.<br />

Η ενδοβόλβια χρήση κορτικοστεροειδών έχει αποδειχθεί<br />

αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του διαβητικού<br />

οιδήματος της ωχράς με ικανοποιητικά αποτελέσματα<br />

που καλύπτουν τον ασθενή για αρκετούς μήνες.<br />

Πλήν όμως, πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι παρενέργειες<br />

της επιλογής τους, όπως είναι η δημιουργία<br />

καταρράκτου και η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης.<br />

Η ανακάλυψη του ρόλου των Αυξητικών παραγόντων<br />

του ενδοθηλίου των αγγείων (VEGFs) στην διαδικασία<br />

της νεοαγγείωσης και τα θετικά αποτελέσματα<br />

από τη χρήση αντι - VEGF σκευασμάτων και σε άλλες<br />

μορφές νεοαγγείωσης, όπως στην υγρού τύπου ηλικιακής<br />

εκφύλισης της ωχράς κηλίδος (ΗΕΩ), οδήγησαν<br />

στη μελέτη των σκευασμάτων αυτών σαν αιτιολογική<br />

θεραπεία τόσο στο διαβητικό οίδημα της ωχράς<br />

κηλίδος όσο και στην παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια.<br />

Από τις μέχρι σήμερα μελέτες, είναι βέβαιο<br />

ότι επιτυγχάνεται παροδική μείωση του οιδήματος της<br />

ωχράς, με βελτίωση της οπτικής οξύτητας, υποστροφή<br />

της νεοαγγείωσης και επιτάχυνση της απορρόφησης<br />

της ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας. Μειονέκτημα των<br />

χρησιμοποιουμένων αντι - VEGF σκευασμάτων είναι<br />

η ενδοφλέβια χρήση τους και το γεγονός ότι η δράση<br />

τους διαρκεί περίπου ένα μήνα μετά την παρέλευση<br />

του οποίου απαιτείται επανάληψη της δόσης γιά την<br />

διατήρηση και βελτίωση των αποτελεσμάτων. Η μελλοντική<br />

δημιουργία νέων αντι - VEGF σκευασμάτων, με<br />

μεγαλύτερη δεσμευτική ικανότητα στους VEGF υποδοχείς<br />

και μεγαλύτερη διάρκεια ζωής θα τροποποιούσε<br />

το δοσολογικό σχήμα με όφελος ψυχολογικό και οικονομικό<br />

για τον ασθενή.<br />

Για όλα αυτά, αναλυτικότερα και με αναφορά τόσο<br />

στη διεθνή βιβλιογραφία όσο και στη μεγάλη εμπειρία<br />

του οφθαλμολογικού τμήματος του Νοσοκομείου μας,<br />

θα σας μιλήσει ο κ. Α. Μορφόπουλος με ιδιαίτερη εξειδίκευση<br />

επί του θέματος. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 396, 2012.

Τι νεότερο στην αντιμετώπιση οφθαλμολογικών επιπλοκών<br />

του σακχαρώδη διαβήτη<br />

Α Μορφόπουλος<br />

Επιμελητής Α’, Οφθαλμολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 6977212768<br />

E-mail: anton57@mail.otenet.gr<br />

SUMMARY<br />

MORPHOPOULOS A. Recent Developments in the Treatment of Ocular Complications of Diabetes. Diabetic<br />

macular edema and the complications of proliferative diabetic retinopathy are the main causes of visual acuity reduction<br />

in diabetic patients. The standard treatment for these conditions have been so far focal or grid laser photocoagulation,<br />

panretinal photocoagulation and vitrectomy. Recently intravitreal injections of corticosteroids and anti-VEGF<br />

agents have been approved with very promising results. Specifically the anti-VEGF agents used either as stand-alone<br />

treatment or in conjunction with laser, have succeeded in temporaly redusing macular edema, increasing visual acuity,<br />

decreasing neovascularization and speeding up the absorption of vitreal haemorhage. Nosokomiaka Chronika, 74,<br />

Supplement Β΄, 397-403, 2012.<br />

Key words: diabetic retinopathy, diabetic macular edema, anti-VEGF, orticosteroids<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς και οι επιπλοκές της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας αποτελούν<br />

τις κύριες αιτίες μείωσης της οπτικής οξύτητας των διαβητικών ασθενών. Η κλασσική θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

των εκδηλώσεων αυτών περιελάμβανε την εστιακή ή δίκην δικτύου φωτοπηξία, την παναμφιβληστροειδική<br />

φωτοπηξία και την υαλοειδεκτομή. Τα τελευταία χρόνια έχουν λάβει έγκριση για ενδοβόλβια χρήση σκευάσματα<br />

κορτικοστεροειδών και anti-VEGF παραγόντων με πολύ καλά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα οι anti-VEGF παράγοντες<br />

είτε σαν μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με φωτοπηξία, επιτυγχάνουν παροδική μείωση του οιδήματος<br />

της ωχράς, βελτίωση της οπτικής οξύτητος, υποστροφή της νεοαγγείωσης και επιτάχυνση της απορρόφησης της<br />

ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 397-403, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, διαβητική ωχροπάθεια, αντι-αγγειογενετικοί αυξητικοί<br />

παραγόντες, κορτικοστεροειδή<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία πολυσυστηματική<br />

πάθηση, η οποία σε ποσοστό περίπου 25%<br />

προσβάλλει τους οφθαλμούς. Θεωρείται το πιο συχνό<br />

αίτιο τύφλωσης στα άτομα ηλικίας 20 - 64 ετών.<br />

Ο κίνδυνος για την οπτική οξύτητα προέρχεται από<br />

το διαβητικό οίδημα της ωχράς στην μη παραγωγική<br />

μορφή και από τις επιπλοκές της νεοαγγείωσης στην<br />

παραγωγική μορφή της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.<br />

ΟΦΘΑΛΜΟΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ<br />

Η αύξηση της γλυκόζης του αίματος στο σακχαρώδη<br />

διαβήτη συνοδεύεται από αλλοιώσεις της δομής<br />

του τοιχώματος των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς<br />

καθώς και από ρεολογικές μεταβολές. Οι δομικές

398<br />

Τι νεότερο στην αντιμετώπιση οφθαλμολογικών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη<br />

μεταβολές του τοιχώματος των τριχοειδών περιλαμβάνουν<br />

απώλεια περικυττάρων, απώλεια ενδοθηλιακών<br />

κυττάρων, πάχυνση της βασικής μεμβράνης του<br />

ενδοθηλίου των τριχοειδών και δυσλειτουργία των<br />

ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι μεταβολές αυτές οδηγούν<br />

στη διαρροή υγρού και μεγαλομοριακών ενώσεων στο<br />

μεσοκυττάριο χώρο του αμφιβληστροειδούς (μηχανισμός<br />

οιδήματος ωχράς) και στη στένωση του αυλού<br />

των τριχοειδών. Σε συνδυασμό με τις ρεολογικές μεταβολές<br />

δημιουργείται απόφραξη των τριχοειδών και<br />

ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς. Τα πρώτα ευρήματα<br />

αποτελούν ο σχηματισμός μικροανευρυσμάτων, στικτών<br />

αιμορραγιών και διευρυμένων τριχοειδών. Αν οι<br />

αλλοιώσεις εκδηλώνονται εντός του αμφιβληστροειδούς<br />

τότε χαρακτηρίζονται ως μη παραγωγική μορφή,<br />

ενώ αν οι βλάβες δημιουργούνται προ-αμφιβληστροειδικά,<br />

τότε πιστοποιούν την εξέλιξη της νόσου στην<br />

παραγωγική μορφή. Η ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς<br />

έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αγγειογενετικών<br />

αυξητικών παραγόντων (VEGF) οι οποίοι προάγουν τη<br />

νεοαγγείωση. Οι αγγειογενετικοί αυξητικοί παράγοντες<br />

διακρίνονται σε 7 κατηγορίες (VEGF-A έως VEGF-F<br />

και o P1GF). Από αυτούς ο VEGF-A είναι ο παράγοντας<br />

που δρα στον οφθαλμό και διακρίνεται σε 5 ισομερή:121,<br />

145, 165, 189 και 206 (1).<br />

ΚΛΑΣΣΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΦΘΑΛΜΟ-<br />

ΛΟΓΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ<br />

Σύμφωνα με τα δεδομένα της ερευνητικής ομάδος<br />

του The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)<br />

του 1993, οι ασθενείς με τύπου 1 διαβήτη, οι οποίοι ρυθμίζονταν<br />

επιτυχώς με ινσουλίνη, μείωναν την πιθανότητα<br />

να εμφανίσουν αμφιβληστροειδοπάθεια κατά<br />

76%, να προχωρήσουν από ήπια σε μέσης βαρύτητας<br />

μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια κατά 54% και<br />

την ανάγκη να υποβληθούν σε φωτοπηξία κατά 56%.<br />

Σύμφωνα με τα δεδομένα της UK Prospective Diabetic<br />

Study (UKPDS), 1998, διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 με<br />

σταθερή ρύθμιση του σακχάρου επέτυχαν μείωση της<br />

αμφιβληστροειδοπάθειας στο 21% των περιπτώσεων<br />

και μείωση της ανάγκης για επέμβαση καταρράκτου<br />

κατά 24%. Σε άλλη μελέτη του 1998, μείωση της αρτηριακής<br />

πίεσης από το 154/87 στο 144/82 για διάστημα<br />

8 ετών, μείωσε την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας<br />

κατά 34% και την ελάττωση της οπτικής οξύτητας<br />

κατά 47% (2).<br />

Τη δεκαετία 1980 -1990 τα αποτελέσματα της Early<br />

Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) απέδειξαν<br />

ότι η εστιακή ή δίκην δικτύου φωτοπηξία στη θεραπεία<br />

του κλινικά σημαντικού οιδήματος της ωχράς ελάττωσε<br />

την πιθανότητα για μείωση της οπτικής οξύτητας<br />

κατά 50% με περίοδο παρακολούθησης 3 ετών. Επίσης<br />

η Diabetic Retinopathy Study (DRS) απέδειξε ελάττωση<br />

κατά 50% τουλάχιστον της πιθανότητας σοβαρής μείωσης<br />

της οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο<br />

εμφάνισης παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας,<br />

εφ’ όσον υποβάλλονταν σε παναμφιβληστροειδική<br />

φωτοπηξία. Οι μελέτες αυτές ακόμα και σήμερα αποτελούν<br />

τον κύριο θεραπευτικό οδηγό αντιμετώπισης<br />

της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και ωχροπάθειας.<br />

Σε βαρύτερες περιπτώσεις παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας,<br />

με επιμένουσα ενδοϋαλοειδική<br />

αιμορραγία ή με ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς,<br />

η υαλοειδεκτομή (PPV) ενδέχεται να αποτελεί την<br />

θεραπεία εκλογής (3).<br />

ΝΕΩΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ<br />

Τα κορικοστεροειδή έχουν ευρύ φάσμα επιπτώσεων<br />

στον οφθαλμό. Προκαλούν μείωση της διαπερατότητας<br />

του αγγειακού τοιχώματος στον αμφιβληστροειδή<br />

διά της μειώσεως της έκκρισης παραγώγων του<br />

αραχιδονικού οξέος, όπως οι προσταγλαδίνες. Επίσης<br />

έχει βρεθεί ότι αναστέλλουν την παραγωγή VEGF. Ήδη<br />

από το 2002 το National Institude of Health μέσω του<br />

DRCR Network μελέτησε τις θεραπευτικές δυνατότητες<br />

περιβολβικής χορηγήσεως κορτικοστεροειδών στο<br />

διαβητικό οίδημα της ωχράς. Τα αποτελέσματα όμως<br />

ήταν αποθαρρυντικά (4). Το 2008 δημοσιεύθηκε νεώτερη<br />

μελέτη του ίδιου ερευνητικού οργανισμού με τη<br />

χρήση ενδοβόλβιας τριαμσινολόνης σε συγκεντρώσεις<br />

1 και 4 mg. Συγκεκριμένα συνέκριναν τα αποτελέσματα<br />

θεραπείας με εστιακή και δίκην δικτύου φωτοτοπηξία<br />

έναντι ενδοβολβίου χορήγησης τριαμσινολόνης<br />

σε ασθενείς με διαβητικό οίδημα ωχράς. Μελετήθηκαν<br />

306 οφθαλμοί και η παρακολούθηση είχε διάρκεια 3<br />

ετών. Τα αποτελέσματα τόσο κατά την παρακολούθηση<br />

2 όσο και των 3 ετών ήταν πανομοιότυπα. Η<br />

οπτική οξύτητα στην ομάδα του laser βελτιώθηκε κατά<br />

5 γράμματα, ενώ δεν υπήρξε βελτίωση στις ομάδες της<br />

τραμσινιλόνης. Επιπροσθέτως η πιθανότητα για χειρουργική<br />

εξαίρεση καταρράκτου υπολογίσθηκε μετά<br />

από 3 χρόνια σε 31% για την ομάδα laser και 46% για<br />

την ομάδα τριαμσινολόνης 1 mg και 83% για την ομάδα<br />

4 mg. Ομοίως η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης<br />

πάνω από 10 mmHg ήταν 4%, 18% και 33% αντίστοιχα<br />

(5).

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 399<br />

Σε άλλη μελέτη των ιδίων το 2010 με 1 χρόνο παρακολούθησης,<br />

η βελτίωση της οπτικής οξύτητας της<br />

ομάδος τριαμσινολόνης με laser δεν ήταν στατιστικώς<br />

σημαντικά καλύτερη από τη μονοθεραπεία με laser.<br />

Αντιθέτως οι ομάδες του ranibizumab ήταν. Μόνο οι<br />

ψευδοφακικοί ασθενείς της ομάδος της τριαμσινολόνης<br />

παρουσίασαν επίπεδα βελτίωσης ανάλογα των<br />

ομάδων του ranibizumab. Ως προς τη μείωση του<br />

κεντρικού πάχους του αμφιβληστροειδούς τα αποτελέσματα<br />

ήταν παρόμοια τόσο για τις ομάδες του<br />

ranibizumab, όσο και της τριαμσινολόνης (6).<br />

Ενδοβολβικά ένθετα περιέχοντα fluocinolone<br />

acetonide βραδείας αποδέσμευσης, έχουν επίσης μελετηθεί<br />

στην αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος<br />

της ωχράς. Σκευάσματα όπως το Retisert έλαβαν<br />

άδεια από το FDA για τη θεραπεία της οπίσθιας ραγοειδίτιδας<br />

με ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου<br />

0,59 μg/ημέρα. Αν και αρχικά αποτελέσματα έδειξαν<br />

μείωση του κεντρικού πάχους του αμφιβληστροειδούς,<br />

το 80-90 % των εμφακικών ασθενών χρειάσθηκαν εγχείρηση<br />

καταρράκτου μετά από 2 χρόνια, ενώ το 15<br />

-20 % αντιγλαυκωματική εγχείρηση (4).<br />

Άλλο παρόμοιο σκεύασμα το Iluvien χορηγήθηκε σε<br />

37 ασθενείς με διαβητικό οίδημα ωχράς σε ρυθμό αποδέσμευσης<br />

0,2 και 0,5 μg/ημέρα. Η αύξηση της οπτικής<br />

οξύτητας ήταν 7,5, 6,9 και 5,7 γράμματα τους μήνες<br />

3, 6 και 12 αντίστοιχα στην ομάδα συγκέντρωσης 0,5<br />

μg/ημέρα. Στην ομάδα 0,2 μg/ημέρα η αύξηση ήταν 5,1,<br />

2,7 και 1,3 στους αντίστοιχους μήνες. Μικρή αύξηση της<br />

ενδοφθάλμιας πίεσης παρατηρήθηκε μόνο στην ομάδα<br />

0,5 μg/ημέρα (7).<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ DME ΜΕ anti-VEGF ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ<br />

Η χρήση anti-VEGF παραγόντων αποτελεί μία προσπάθεια<br />

αιτιολογικής θεραπείας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας<br />

και ωχροπάθειας (8). Οι αγγειακοί<br />

ενδοθηλιακοί αυξητικοί παράγοντες περιλαμβάνουν<br />

μία κατηγορία μοριακών ενώσεων που προάγουν τη<br />

δημιουργία και ανάπτυξη νεοαγγείων. Έχει βρεθεί ότι<br />

η συγκέντρωσή τους αυξάνεται στους διαβητικούς<br />

ασθενείς. Από τις ενώσεις αυτές έχουν μελετηθεί κυρίως<br />

το VEGF-Α που συμβάλλει στην έναρξη της φλεγμονώδους<br />

διαδικασίας και αυξάνει τη διαπερατότητα<br />

των αγγείων και το VEGF-165 που σχετίζεται με την<br />

αμφιβληστροειδική νεοαγγείωση και την αύξηση της<br />

διαπερατότητας των αγγείων. Σήμερα είναι σε χρήση<br />

τρεις anti-VEGF παράγοντες, το pegaptanib sodium<br />

(macugen), to ranibizumab (lucentis) και το bevacizumab<br />

(avastin) (9,10). Νεώτερες ερευνες πειραματίζονται με<br />

ένα τροποποιημένο συνθετικό μόριο που περιέχει<br />

anti-VEGF υποδοχείς, το VEGF Trap-Eye, με ενθαρρυντικά<br />

αποτελέσματα στην αντιμετώπιση του διαβητικού<br />

οιδήματος της ωχράς (11).<br />

Pegaptanib<br />

Το pegaptanib είναι ένα ισομερές που δεσμεύει τον<br />

παράγοντα VEGF-165 και πήρε έγκριση από το FDA για<br />

ενδοφθάλμια έγχυση το 2004 για την αντιμετώπιση<br />

της ηλικιακής εκφύλισης ωχράς υγρού τύπου. Η έρευνα<br />

για την χρήση του pegaptanib στην αντιμετώπιση<br />

του διαβητικού οιδήματος της ωχράς έχει προχωρήσει<br />

μέχρι τη φάση ΙΙ.<br />

Το 2005 μία διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη<br />

μελέτη συνέκρινε τα αποτελέσματα από τη<br />

χρήση pegaptanib σε συγκεντρώσεις 0,3, 1 και 3 mg και<br />

sham σε 172 ασθενείς. Συμπεριελήφθησαν ενήλικες, διαβητικοί<br />

με οίδημα ωχράς και με πλήρως διορθούμενη<br />

οπτική οξύτητα μεταξύ 20/50 και 20/320. Χορηγήθηκαν<br />

ενδοφθάλμιες ενέσεις στις ανωτέρω συγκεντρώσεις<br />

και sham στις αντίστοιχες ομάδες ασθενών κατά<br />

την έναρξη της μελέτης, την 6η και 12η εβδομάδα. Οι<br />

εγχύσεις συνεχίστηκαν όπου αυτό κρίθηκε απαραίτητο<br />

μαζί με εστιακές laser φωτοπηξίες, μέχρι την 18<br />

εβδομάδα. Τα τελικά αποτελέσματα εκτιμήθηκαν την<br />

36 εβδομάδα. Οι παράμετροι που μετρήθηκαν ήταν η<br />

πλήρως διορθούμενη οπτική οξύτητα, το πάχος της<br />

κεντρικής περιοχής της ωχράς μετρούμενο με OCT<br />

και η ανάγκη επιπρόσθετης θεραπείας με laser φωτοπηξία<br />

μεταξύ της 12 και 36 εβδομάδας. Οι ασθενείς<br />

της ομάδος pegaptanib 0.3 mg κατά την 36 εβδομάδα<br />

είχαν βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά 10 ή<br />

περισσότερα γράμματα σε ποσοστό 34% έναντι 10%<br />

της ομάδας sham. Επίσης το μέσο κεντρικό πάχος του<br />

αμφιβληστροειδούς μειώθηκε στην ομάδα pegaptanib<br />

0.3 mg κατά 68 μm έναντι αυξήσεως 4 μm της ομάδος<br />

sham. Επίσης μόνο το 25% των ασθενών της ομάδος<br />

pegaptanib 0.3 mg χρειάσθηκε laser φωτοπηξία, έναντι<br />

48% της ομάδος sham. Από παρενέργειες αναφέρεται<br />

μόνο μία περίπτωση ενδοφθαλμίτιδας στις 652 ενδοβόλβιες<br />

εγχύσεις και αυτή χωρίς σοβαρή μείωση της<br />

οπτικής οξύτητας (12).<br />

Bevacizunab<br />

Το bevacizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο<br />

αντίσωμα έναντι όλων των ισομορφών<br />

του VEGF. Έχει λάβει έγκριση από FDA για ενδοφλέβια<br />

χημειοθεραπευτική χρήση κατά κακοήθων παθήσεων

400<br />

Τι νεότερο στην αντιμετώπιση οφθαλμολογικών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη<br />

όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου. Το σχετικά μικρό<br />

κόστος του σκευάσματος ώθησε πολλά μέλη της<br />

οφθαλμολογικής κοινότητας να το χρησιμοποιήσουν<br />

“off-label” στη θεραπεία κυρίως της υγρού τύπου ηλικιακής<br />

εκφύλισης της ωχράς, αλλά και άλλων οφθαλμικών<br />

παθήσεων (4, 10). Αρκετές μελέτες έχουν δημοσιευθεί<br />

με τα αποτελέσματα της χρήσης του bevacizumab<br />

στο διαβητικό οίδημα της ωχράς είτε σαν μονοθεραπεία<br />

ή σε συνδυασμό με εστιακή φωτοπηξία.<br />

Στη μελέτη BOLT, μία τυχαιοποιημένη προοπτική,<br />

τυφλή, μονοκεντρική μελέτη του 2010, χρησιμοποιήθηκαν<br />

80 ενήλικες ασθενείς με διαβητικό οίδημα ωχράς,<br />

οι οποίοι είχαν υποβληθεί κατά το παρελθόν σε τουλάχιστον<br />

μία συνεδρία φωτοπηξίας στην περιοχή της<br />

ωχράς. Η πρώτη ομάδα των ασθενών ελάμβανε ενδοβόλβιες<br />

ενέσεις bevacizumab 1,25 mg κάθε 6 εβδομάδες<br />

με ελάχιστο αριθμό ενέσεων 3 και μέγιστο 9 κατά<br />

τους πρώτους 12 μήνες. Η δεύτερη ομάδα ελάμβανε<br />

συνεδρίες φωτοπηξίας στην περιοχή της ωχράς κάθε<br />

4 μήνες με ελάχιστο αριθμό συνεδριών 1 και μέγιστο<br />

4 τους πρώτους 12 μήνες. Οι παράμετροι που μετρήθηκαν<br />

ήταν η πλήρως διορθούμενη οπτική οξύτητα<br />

στους 12 μήνες. Οι ασθενείς της ομάδος bevacizumab<br />

παρουσίασαν βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά 8<br />

EDTRS γράμματα κατά μέσο όρο, έναντι της ομάδος<br />

laser (μείωση κατά 0,5 γράμματα). Επίσης η μείωση του<br />

κεντρικού πάχους του αμφιβληστροειδούς ήταν μεγαλύτερη<br />

στην ομάδος bevacizumab.<br />

Eνθαρρυντικά αποτελέσματα ως προς τη βελτίωση<br />

της οπτικής οξύτητας και τη μείωση του κεντρικού πάχους<br />

του αμφιβληστροειδούς με την ενδοφθάλμια χρήση<br />

bevacizumab σε ασθενείς με διαβητικό οίδημα ωχράς έχει<br />

δημοσιευθεί και σε άλλη πολυκεντρική μελέτη με περίοδο<br />

παρακολουθήσεως 2 έτη (13). Στη συγκεκριμένη μελέτη<br />

επίσης δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές<br />

στις ανωτέρω παραμέτρους από τη χρήση διαφορετικών<br />

συγκεντρώσεων bevacizumab (1,25 και 2,5 mg).<br />

Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται και σε άλλη<br />

προοπτική, μονοκεντρική μελέτη με μικρότερο χρόνο<br />

παρακολούθησης (6 - 12 εβδομάδες), αλλά με συμμετοχή<br />

ασθενών με διαβητικό οίδημα ωχράς που δεν<br />

ανταποκρίνονταν σε άλλες θεραπείες όπως φωτοπηξία,<br />

ενδοβόλβια τριαμσινολόνη ή υαλοειδεκτομή (14).<br />

Ranibizumab<br />

Το ranibizumab είναι ένα ανθρωποποιημένο τμήμα<br />

αντισώματος έναντι όλων των ισομορφών του VEGF-<br />

A και είναι ειδικά σχεδιασμένο για ενδοβόλβια χρήση.<br />

Έλαβε άδεια από το FDA τον Δεκέμβριο του 2005 για<br />

χρήση στην υγρού τύπου ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς<br />

και τον Ιούνιο του 2010 για το οίδημα της ωχράς μετά<br />

από απόφραξη της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς<br />

(4). Τον Ιανουάριο του 2011 το ranibizumab<br />

έλαβε ένδειξη για χρήση στο διαβητικό οίδημα της<br />

ωχράς από την Ευρωπαϊκή Ένωση, και έτσι καθίσταται<br />

το πρώτο και μόνο προς το παρόν σκεύασμα με<br />

επίσημη πιστοποίηση για τη θεραπεία του CME.<br />

Η πιστοποίηση βασίστηκε σε σειρά μελετών με έμφαση<br />

στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του<br />

σκευάσματος. Στη μελέτη READ-2 του 2010, εξετάσθηκαν<br />

τα μακροχρόνια αποτελέσματα της χρήσης του<br />

ranibizumab στο διαβητικό οίδημα της ωχράς. Ήταν<br />

μία προοπτική τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη<br />

126 ασθενών, οι οποίοι διαιρέθηκαν σε τρεις ομάδες.<br />

H πρώτη ομάδα έλαβε 0,5 mg ranibizumab κατά την<br />

έναρξη και τον 1, 3 και 5 μήνα. Η δεύτερη ομάδα έλαβε<br />

θεραπεία φωτοπηξίας, εστιακή η grid, κατά την έναρξη<br />

και τον 3ο μήνα, εάν τούτο ήταν απαραίτητο. Η τρίτη<br />

ομάδα έλαβε συνδυασμό 0,5 mg ranibizumab και θεραπεία<br />

φωτοπηξίας κατά την έναρξη και τον 3ο μήνα.<br />

Μετά τον 6ο μήνα όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν 0,5 mg<br />

ranibizumab, εάν επιπλέον θεραπεία ήταν επιβεβλημένη.<br />

Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 24 μήνες και η<br />

παράμετρος που μετρήθηκε ήταν η μεταβολή της πλήρως<br />

διορθούμενης οπτικής οξύτητας από την έναρξη<br />

της μελέτης. Οι ασθενείς παρουσίασαν μετά τους 24<br />

μήνες βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατα 7,7, 5,1 και<br />

6,8 ETDRS γράμματα αντίστοιχα κατά ομάδα και το<br />

ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκαν κατά τρεις<br />

σειρές ή περισσότερο στην οπτική οξύτητα ήταν 24%,<br />

18% και 26% αντίστοιχα (15).<br />

Η RESOLVE, 2010, ήταν μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική,<br />

διπλή-τυφλή μελέτη με 12μηνη παρακολούθηση.<br />

2 ομάδες ασθενών 51 ατόμων εκάστη έλαβαν 0,3<br />

mg ranibizumab και 0,5 mg αντίστοιχα, ανά μήνα και<br />

επί τρίμηνο. Υπήρχε και παράλληλη ομάδα ελέγχου<br />

49 ατόμων που ελάμβαναν sham. Επιπλέον, μετά τον<br />

πρώτο μήνα, διπλασιασμός της δόσεως επιτρεπόταν<br />

σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια. Στην τελική<br />

ανάλυση το ισοδύναμο δόσεως υπολογίσθηκε στο 0,5<br />

mg. Μετά από 12 μήνες υπήρξε βελτίωση της οπτικής<br />

οξύτητας στην ομάδα του ranibizumab κατά 10,3<br />

γράμματα έναντι μείωσης 1,4 γράμματα της ομάδας<br />

sham. Η μείωση του κεντρικού πάχους της ωχράς ήταν<br />

194 μm και 48 αντίστοιχα. Το ποσοστό των ασθενών<br />

των οποίων η οπτική οξύτητα βελτιώθηκε τουλάχιστον<br />

κατά 10 γράμματα ήταν 60,8% για την ομάδα του<br />

ranibizumab και 18,4% για την ομάδα sham. Η ασφάλεια

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 401<br />

της χρήσεως ευρέθη στα ίδια επίπεδα με τη χρήση του<br />

ranibizumab σε προηγούμενες μελέτες για την ηλικιακή<br />

εκφύλιση της ωχράς (16).<br />

Η μελέτη RESTORE, 2011, συγκρίνει τα αποτελέσματα<br />

μονοθεραπείας με ranibizumab, είτε σε συνδυασμό<br />

με laser, έναντι μονοθεραπείας με laser σε ασθενείς<br />

με διαβητικό οίδημα ωχράς. Ηταν μία τυχαιοποιημένη,<br />

διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη με 12μηνη παρακολούθηση<br />

των ασθενών. 116 ασθενείς υποβλήθηκαν σε<br />

ranibizumab 0,5 mg και sham laser (ομάδα 1), 118 ασθενείς<br />

σε ranibizumab 0,5 mg και laser (ομάδα 2) και 111 ασθενείς<br />

σε sham ranibizumab και laser (ομάδα 3). Οι παράμετροι<br />

που μετρήθηκαν ήσαν η μεταβολή της πλήρως διορθούμενης<br />

οπτικής οξύτητας και η ασφάλεια. Μετά από 12<br />

μήνες οι ομάδες 1 και 2 είχαν βελτίωση μεγαλύτερη από<br />

15 γράμματα σε ποσοστό 22,6% και 22,9% αντίστοιχα<br />

έναντι 8,2% της ομάδος 3. Το μέσο πάχος του κέντρου<br />

της ωχράς μειώθηκε κατά 118,7 μm και 128,3 μm στις<br />

ομάδες 1 και 2 αντίστοιχα, έναντι 61,3 μm στην ομάδα 3.<br />

Εκτός από 1 περιστατικό στις ομάδες 1 και 2 με αύξηση<br />

της ενδοφθάλμιας πίεσης δεν παρατηρήθηκαν άλλες<br />

επιπλοκές κατά τη διάρκεια της μελέτης (17).<br />

Συγκριτική μελέτη των αποτελεσμάτων από τη<br />

χρήση ranibizumab μαζί με άμεσο laser (μέσα σε 3 - 10<br />

ημέρες από την ενδοβόλβιο ένεση), ranibizumab μαζί με<br />

όψιμο laser (≥24 εβδομάδες) και τριαμσινολόνη μαζί με<br />

άμεσο laser σε ασθενείς με διαβητικό οίδημα ωχράς,<br />

δημοσίευσε το 2010 το Diabetic Retinopathy Clinical<br />

Research Network. Ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη<br />

μελέτη που περιελάμβανε 854 οφθαλμούς 691<br />

ασθενών. 293 ασθενείς έλαβαν sham ένεση και άμεσο<br />

laser (ομάδα 1), 187 ασθενείς έλαβαν ranibizumab<br />

0,5 mg και άμεσο laser (ομάδα 2), 188 ασθενείς έλαβαν<br />

ranibizumab 0,5 mg και όψιμο aser (ομάδα 3) και 186<br />

ασθενείς έλαβαν triamcinolone 4 mg και άμεσο laser<br />

(ομάδα 4). Οι παράμετροι που μετρήθηκαν ήσαν η μεταβολή<br />

της πλήρως διορθούμενης οπτικής οξύτητας<br />

μετά από 12 μήνες και η ασφάλεια. Η βελτίωση της<br />

οπτικής οξύτητας ήταν στατιστικά σημαντική (Ρ

402<br />

Τι νεότερο στην αντιμετώπιση οφθαλμολογικών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη<br />

αντιμετώπιση της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας<br />

είναι σχετικά περιορισμένη. Παρά το<br />

σχετικά μικρό αριθμό των περιστατικών και την περιορισμένη<br />

διάρκεια παρακολούθησης, αρκετές μελέτες<br />

έδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τη δράση<br />

των εν λόγω παραγόντων κυρίως σε συνδυασμό με<br />

παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (10).<br />

Ηδη από το 2006 οι Avery et al δημοσίευσαν αναδρομική<br />

μελέτη 44 ασθενών με παραγωγική διαβητική<br />

αμφιβληστροειδοπάθεια, που έλαβαν αγωγή με ενδοβόλβιο<br />

bevacizumab. Σε όλα τα περιστατικά παρατηρήθηκε<br />

πλήρης ή μερική υποστροφή των εξιδρωμάτων της<br />

νεοαγγείωσης στη φλουοροαγγειογραφία, που πραγματοποιήθηκε<br />

1 εβδομάδα μετά την ένεση. Πλήρης υποστροφή<br />

παρατηρήθηκε στο 73% των περιστατικών (10).<br />

Παρόμοια μελέτη το 2009, συνέκρινε ασθενείς που<br />

έλαβαν bevacizumab 1,25 mg/0.05 ml πριν από παναμφιβληστροειδική<br />

φωτοπηξία (PRP) και ασθενείς που έλαβαν<br />

μόνο PRP. Οι παράμετροι που μετρήθηκαν ήσαν η<br />

πλήρως διορθούμενη οπτική οξύτητα και το κεντρικό<br />

πάχος της ωχράς. Η πλήρως διορθούμενη οπτική οξύτητα<br />

ευρέθηκε σημαντικά χειρότερη στην ομάδα της PRP<br />

από την αρχική, μετά από πάροδο 3 μηνών, ενώ στην<br />

ομάδα bevacizumab και PRP παρέμεινε αμετάβλητη. Το<br />

κεντρικό πάχος της ωχράς παρέμεινε αμετάβλητο στην<br />

ομάδα της PRP μονοθεραπείας, ενώ ήταν σημαντικά μειωμένο<br />

στην ομάδα bevacizumab και PRP. Στους ασθενείς<br />

που εμφάνιζαν επιπροσθέτως διαβητικό οίδημα ωχράς<br />

τα αποτελέσματα ήταν χειρότερα. Η οπτική οξύτητα<br />

δεν βελτιώθηκε σε καμία ομάδα. Το κεντρικό πάχος της<br />

ωχράς μειώθηκε μόνο στην ομάδα bevacizumab και PRP<br />

ενώ παρέμεινε αμετάβλητο στην ομάδα της PRP μονοθεραπείας.<br />

Επίσης αναφέρεται ότι το ποσοστό ασθενών<br />

που εμφάνισαν ενδοϋαλοειδική αιμορραγία ήταν<br />

σημαντικά μικρότερο στην ομάδα bevacizumab και PRP<br />

συγκριτικά με την ομάδα PRP μονοθεραπείας (20).<br />

Άλλη μελέτη του 2009 συνέκρινε 40 ασθενείς με PDR<br />

και ενδοϋαλοειδική και PRP. Η μετεγχειρητική παρακολούθηση<br />

ήταν 12 μήνες. Δεύτερη ένεση bevacizumab<br />

χορηγήθηκε μετά από 4-6 εβδομάδες σε 9 ασθενείς.<br />

Αν η ενδοϋαλοειδική αιμορραγία παρέμενε πέρα από<br />

12 εβδομάδες, εγένετο υαλοειδεκτομή. Η υποστροφή<br />

της ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας έγινε σε 11,9 εβδομάδες<br />

στην ομάδα του bevacizumab και σε 18,1 εβδομάδες<br />

στην ομάδα σύγκρισης. Στο 10% της ομάδος<br />

bevacizumab απαιτήθηκε υαλοειδεκτομή, έναντι 45%<br />

της ομάδος σύγκρισης (21).<br />

Η χρήση ενδοβόλβιας ένεσης ranibizumab 1 εβδομάδα<br />

πριν από υαλοειδεκτομή φαίνεται ότι δρα αποτρεπτικά<br />

στην εμφάνιση πρώιμης μετεγχειρητικής αιμορραγίας<br />

στους διαβητικούς ασθενείς (22).<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ<br />

Οι αλλοιώσεις του τοιχώματος των τριχοειδών<br />

λόγω του διαβήτου οδηγούν στην διαρροή υγρού και<br />

μεγαλομοριακών ενώσεων στο μεσοκυττάριο χώρο<br />

του αμφιβληστροειδούς με αποτέλεσμα, όταν τούτο<br />

συμβαίνει στο κέντρο του οπισθίου πόλου, τη δημιουργία<br />

του διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Οι αλλοιώσεις<br />

του τοιχώματος των τριχοειδών σε συνδυασμό<br />

με ρεολογικές μεταβολές δημιουργούν απόφραξη<br />

των τριχοειδών και ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς.<br />

Λόγω της ισχαιμίας εκλύονται αγγειοκινητικοί αυξητικοί<br />

παράγοντες οι οποίοι προάγουν τη νεοαγγείωση.<br />

Τα κύρια αίτια της μείωσης της οπτικής οξύτητας στη<br />

διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι το διαβητικό<br />

οίδημα της ωχράς και οι επιπλοκές της νεοαγγείωσης.<br />

Ακόμα και σήμερα για την αντιμετώπιση του οιδήματος<br />

της ωχράς και της παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας<br />

ισχύουν οι θεραπευτικοί κανόνες της Early<br />

Treatment for Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), της<br />

δεκαετίας 1980 – 1990, ήτοι εστιακό laser ή laser δίκην<br />

δικτύου για το διαβητικό οίδημα ωχράς και παναμφιβληστροειδική<br />

φωτοπηξία για την παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια.<br />

Επίσης υαλοειδεκτομή, στις περιπτώσεις<br />

εμμένουσας ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας ή<br />

ελκτικής αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς.<br />

Η ανακάλυψη του ρόλου των VEGF παραγόντων<br />

στην προαγωγή της νεοαγγείωσης και τα θετικά αποτελέσματα<br />

από τη χρήση αντι-VEGF σκευασμάτων σε<br />

άλλες περιπτώσεις νεοαγγείωσης, όπως της υγρού<br />

τύπου ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς, οδήγησαν στη<br />

μελέτη των σκευασμάτων αυτών σαν αιτιολογική θεραπεία<br />

τόσο στο διαβητικό οίδημα της ωχράς, όσο και<br />

στην παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια. Από τα<br />

μέχρι τούδε αποτελέσματα της χρήσης, είναι εμφανές<br />

ότι επιτυγχάνεται παροδική μείωση του οιδήματος της<br />

ωχράς, βελτίωση της οπτικής οξύτητος, υποστροφή<br />

της νεοαγγείωσης και επιτάχυνση της απορρόφησης<br />

της ενδοϋαλοειδικής αιμορραγίας. Επίσης φαίνεται ότι<br />

η ανταπόκριση στους αντι-VEGF παράγοντες είναι καλύτερη<br />

όταν αυτοί στρέφονται έναντι όλων των ισομορφών<br />

του VEGF-Α. Μειονέκτημα των υφιστάμενων<br />

αντι-VEGF παραγόντων είναι η ενδοβόλβια χορήγησή<br />

τους και το γεγονός ότι η δράση τους διαρκεί για περίπου<br />

τέσσερις εβδομάδες, μετά την παρέλευση των<br />

οποίων απαιτείται επανάληψη της δόσεως για τη διατήρηση<br />

των αποτελεσμάτων.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 403<br />

Η μελλοντική σύνθεση νέων αντι-VEGF παραγόντων<br />

με μεγαλύτερη δεσμευτική ικανότητα στους<br />

VEGF-A υποδοχείς, διαφορετικό τρόπο χορήγησης<br />

και μεγαλύτερη διάρκεια ζωής, πέρα από τα καλύτερα<br />

αποτελέσματα, θα τροποποιούσε το δοσολογικό<br />

σχήμα προς όφελος τόσο των ασθενών όσο και των<br />

θεραπευτικών ιδρυμάτων.<br />

Η ενδοβόλβια χρήση κορτικοστεροειδών έχει αποδειχθεί<br />

αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του διαβητικού<br />

οιδήματος της ωχράς και επιπροσθέτως<br />

εφ άπαξ χορήγηση καλύπτει για αρκετούς μήνες<br />

τον ασθενή. Το υψηλό όμως ποσοστό παρενεργειών<br />

όπως η δημιουργία καταρράκτου και η αύξηση της ενδοφθάλμιας<br />

πίεσης, πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν<br />

στην επιλογή αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Παπαστρατηγάκης, Εγχειρίδιο Παθήσεων της<br />

Ωχράς. 2010, Αθήνα: Λίτσας.<br />

2. Porta M, M.P., Mazzaglia F., New Approaches to the<br />

Treatment of Diabetic Retinopathy. Diabetes, Obesity<br />

and Metabolism, 2011. 13:.p 784 - 790.<br />

3. Waisbourd M, G.M., Loewenstein A, Treatment of Diabetic<br />

Retinopathy with anti-VEGF drugs. Acta Ophthalmologica,<br />

2011. 89: p. 203 -207.<br />

4. A J Witkin, G.C.B., Update on Nonsurgical Therapy for<br />

Diabetic Macular Edema. Current Opinion in Ophthalmology,<br />

2011. 22: p. 185 - 189.<br />

5. Beck R W, E.A.R., et al, Three-Year Follow-up of a Randomized<br />

Trial Comparing Focal/Grid Photocoagulation<br />

and Intravitreal Triamcinolone for Diabetic Macular<br />

Edema. Ophthalmology, 2008. 115(9): p. 1447 - 1449.<br />

6. Michael J. Elman, L.P.A., Roy W. Beck et al, Randomized<br />

Trial Evaluating Ranibizumab Plus Prompt or Deferred<br />

Laser or Triamcinolone Plus Prompt Laser for<br />

Diabetic Macular Edema. Ophthalmology, 2010. 117: p.<br />

1064 - 1077.<br />

7. Campochiaro P A, H.G., Shah S M et al, Sustained<br />

Ocular Delivery of Fluocinolone Acetonide by an<br />

Intravitreal Insert. Ophthalmology, 2010. 117: p. 1393<br />

- 1399.<br />

8. Porta M., M.P.a.M.F., New Approaches to the Treatment<br />

of Diabetic Retinopathy. Diabetes, Obesity and<br />

Metabolism, 2011. 13: p. 784 - 790.<br />

9. Andre J. Witkin, G.C.B., Update on Nonsurgical Therapy<br />

for Diabetic Macular Edema. Current Opinion in<br />

Ophthalmology, 2011. 22: p. 185 - 189.<br />

10. Michael Waisbourd, M.G., Anat Loewenstein, Treatment<br />

of Diabetic Retinopathy with anti-VEGF drugs.<br />

Acta Ophthalmologica, 2011. 89: p. 203 -207.<br />

11. Kaiser, Vascular Endothelial Growth Factor Trap-eye<br />

for Diabetic Macular Oedema. Editorial. Br. J Ophthal,<br />

2009. 93(2): p. 135 - 136.<br />

12. Cunningham ET Jr, A.A., AltaweelM et al., A Phase II<br />

Randomized Double-Masked Trial of Pegaptanib, an<br />

Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Aptamer, for<br />

Diabetic Macular Edema. Ophthalmology 2005. 112: p.<br />

1747 - 1757.<br />

13. J Fernando Arevalo, J.G.S., Lihteh Wu et al, Primary<br />

Intravitreal Bevacizumab for Diffuse Diabetic Macular<br />

Edema. Ophthalmology, 2009. 116: p. 1488 - 1497.<br />

14. Haritoglou Ch., K.D., Neubauer Al., et al, Intravitreal Bevacizumab<br />

(Avastin) Therapy for Persistent Diffuse Diabetic<br />

Macular Edema. Retina, 2006. 26: p. 999 - 1005.<br />

15. Quan Dong Nguyen, S.M.S., Afsheen A. Khwaja et all,<br />

Two-Year Outcomes of the Ranibizumsb for Edema<br />

of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study, in Ophthalmology.<br />

2010. p. 2146 - 2151.<br />

16. Pascale Massin, F.B., Justus Garweg et all, Safety and Efficacy<br />

of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema (RE-<br />

SOLVE Study). Diabetes Care, 2010. 33: p. 2399 - 2405.<br />

17. Paul Mitchell, F.B., Ursula Schmidt-Erfurth et all, The<br />

RESTORE Study Ranibizunab Monotherapy or Combined<br />

with Laser versus Laser Monotherapy for Diabetic<br />

Macular Edema. Ophthalmology, 2011. 118: p. 615<br />

- 625.<br />

18. Αthanasios Kotsolis, E.T., Maria Niskopoulou et al, Ranibizumab<br />

for Diabetic Macular Edema Difficult to<br />

treat with Focal/Grid Laser. Graefes Arch Clin Exp<br />

Ophthalmology, 2010. 248: p. 1553 - 1557.<br />

19. Do D V, N.Q.D., Shah S M et al, An Exploratory Study<br />

of the Safety, Tolerability and Bioactivity of a Single<br />

Intravitreal Injection of Vascular Endothelial Groath<br />

Factor Trap-Eye in Patients with Diabetic Macular<br />

Oedema. Br J Ophthalmol, 2009. 93 p. 144 -149.<br />

20. Cho W B, O.S.B., Moon J W, Panretinal Photocoagulation<br />

Combined with Intravitreal Bevacizumab in<br />

High-Risk Proliferative Diabetic Retinopathy. Retina,<br />

2009. 29: p. 516 - 522.<br />

21. Huang Y H, Y.P.T., Chen M S et al, Intravitreal Bevacizumab<br />

and Panretinal Photocoagulation for Proliferative<br />

Diabetic Retinopathy Associated with Vitreous<br />

Hemorrhage. Retina 2009. 29: p. 1134 - 1140.<br />

22. Achmadieh H, S., Entezari M et al, Intravitreal Bevacizumab<br />

for Prevention of Early Postvitrectomy Hemorrhage<br />

in Diabetic Patients. Ophthalmology, 2009. 116:<br />

p. 1943 - 1948.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ<br />

Παράμετροι ξενιστού στην καταστολή της HIV λοίμωξης:<br />

Νεότερα δεδομένα<br />

Α Ψαρρά<br />

Χημικός, MSc, PhD, EurClinChem<br />

Τμήμα Ανοσολογίας – Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132045701, 6944842386<br />

E-mail: stcps@hol.gr<br />

SUMMARY<br />

PSARRA A. Host parameters in HIV suppression: New data. A HIV patient is considered as elite controller or elite<br />

suppressor if he maintains undetectable viral load, ie viral load less than 50 copies/ml. Elite controllers are demographically<br />

heterogeneous with diverse racial backgrounds and modes of HIV transmission, though genetic studies demonstrate<br />

an overrepresentation of protective HLA alleles (HLA-B57, HLA-B27). One of the most important factors of HIV replication<br />

suppression is CD8+ T lymphocytes response with polyfunctionality, replication potential and suppressive activity as their<br />

main favorable parameters. It was also noted that elite controllers maintain a population of polyfunctional, long-lived<br />

memory HIV specific CD4 T cells with high antigen sensitivity. In addition HIV specific CD4 and CD8 T cells are localized<br />

in the gut mucosa. Finally elite controllers NK cells have a special phenotype characterized by enhanced functionality, that<br />

seems to resist anergy, observed in progressive disease. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 404-407, 2012.<br />

Key words: elite controllers, HIV infection, histocompatibility antigens<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Ως elite controller ή elite suppressor ορίζεται ο ασθενής, ο οποίος διατηρεί μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ιικού φορτίου,<br />

δηλ. χαμηλότερα από 50 copies/ml. Οι elite controllers είναι δημογραφικά ετερογενής ομάδα ποικίλης εθνικής<br />

προέλευσης και με ποικίλους τρόπους μετάδοσης του HIV, αν και οι γενετικές μελέτες έδειξαν υψηλή συχνότητα<br />

προστατευτικών αλληλίων HLA (HLA-B57, HLA-B27). Ένας από τους πλέον σημαντικούς παράγοντες καταστολής<br />

του πολλαπλασιασμού του HIV είναι η απάντηση των CD8+ T λεμφοκυττάρων, με κύριες ευνοϊκές παραμέτρους<br />

την πολυλειτουργικότητα, το δυναμικό πολλαπλασιασμού τους και την κατασταλτική τους ικανότητα. Παρατηρήθηκε<br />

επίσης ότι οι elite controllers διατηρούν πληθυσμό πολυλειτουργικών μακρόβιων μνημονικών CD4+<br />

λεμφοκυττάρων ειδικών για τον HIV με καλύτερη ικανότητα απάντησης σε μικρή ποσότητα αντιγόνου. Επιπρόσθετα,<br />

ο εντοπισμός των CD8+ και CD4+ ειδικών για τον HIV κυττάρων φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο και<br />

πιο συγκεκριμένα το μέγεθος και η ποιότητα των ειδικών για τον HIV απαντήσεων των Τ λεμφοκυττάρων του<br />

γαστρεντερικού βλεννογόνου φαίνεται να συσχετίζονται θετικά με την κατάσταση των controllers. Επιπλέον, τα<br />

ΝΚ κύτταρα των controllers δείχνουν ένα ξεχωριστό φαινότυπο, που χαρακτηρίζεται από ενισχυμένη λειτουργικότητα<br />

και φαίνεται να αντιστέκεται στην ανεργία (anergy), που παρατηρείται στους ασθενείς με προοδευτική<br />

νόσο. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 404-407, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: elite controllers, HIV λοίμωξη, αντιγόνα ιστοσυμβατότητας

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 405<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Περισσότερο από 10 χρόνια μετά την έναρξη της<br />

επιδημίας του AIDS κατέστη σαφές ότι υπάρχει ομάδα<br />

HIV+ ασθενών, των οποίων η νόσος δεν εξελίσσεται<br />

για μακρύ χρονικό διάστημα. Τα άτομα αυτά, που<br />

ονομάσθηκαν τότε “long term non progressors” (LTNP),<br />

καθορίζονταν από την έλλειψη συμπτωμάτων σχετιζόμενων<br />

με τον HIV και από υψηλό απόλυτο αριθμό<br />

CD4+ λεμφοκυττάρων, που παρέμενε σταθερός επί 7<br />

έτη τουλάχιστον. Δυστυχώς αρκετά άτομα από αυτά<br />

στη συνέχεια προχώρησαν προς AIDS (1).<br />

Όταν κατέστη δυνατή η μέτρηση του ιικού φορτίου<br />

του αίματος έγινε σαφές ότι μικρό ποσοστό αυτών<br />

των ασθενών έχουν την ικανότητα να διατηρούν μακροχρόνια<br />

καταστολή του ιού σε μη ανιχνεύσιμα ή σχεδόν<br />

μη ανιχνεύσιμα επίπεδα. Αυτοί οι “HIV controllers”<br />

αποτελούν μια υποομάδα των HIV+ ασθενών, που<br />

μπορούν να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του<br />

HIV χωρίς φάρμακα. Περίπου 1 στους 300 HIV+ ασθενείς<br />

είναι HIV controller (1).<br />

Ως HIV controller ορίζεται ο ασθενής, ο οποίος δεν<br />

ευρίσκεται σε αντιρετροϊκή θεραπεία, έχει μολυνθεί με<br />

τον HIV πριν τουλάχιστον 1 έτος, και διατηρεί σταθερά<br />

ιικό φορτίο λιγότερο από 2000 copies/ml. Ως elite<br />

controller ή elite suppressor ορίζεται ο ασθενής, ο οποίος<br />

διατηρεί μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ιικού φορτίου, δηλ.<br />

χαμηλότερα από 50 copies/ml. Οι elite controllers είναι<br />

δημογραφικά ετερογενής ομάδα ποικίλης εθνικής προέλευσης<br />

και με ποικίλους τρόπους μετάδοσης του HIV,<br />

αν και οι γενετικές μελέτες έδειξαν υψηλή συχνότητα<br />

προστατευτικών αλληλίων HLA (HLA-B57, HLA-B27). Οι<br />

elite controllers παρουσιάζουν τυπικά υψηλό απόλυτο<br />

αριθμό CD4+ λεμφοκυττάρων, σταθερή διαδρομή CD4+<br />

κυττάρων, και καλύτερη κλινική εξέλιξη σε σύγκριση με<br />

τους υπόλοιπους ασθενείς, αλλά ορισμένοι ασθενείς<br />

τελικά μπορεί να παρουσιάσουν εξελισσόμενη νόσο με<br />

απώλεια του ιικού ελέγχου και ελάττωση των CD4+<br />

λεμφοκυττάρων (2).<br />

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΙΟΥ<br />

Τι οδηγεί σε elite control της HIV λοίμωξης; Μακροχρόνια<br />

παρακολούθηση ασθενών, που έχουν μολυνθεί<br />

με ελαττωματικό ιό έδειξε ότι αυτού του είδους η λοίμωξη<br />

δεν αρκεί για να οδηγήσει σε κατάσταση elite, αν<br />

και οι περισσότεροι ασθενείς που μολύνθηκαν με εξασθενημένο<br />

ιό έγιναν LTNP και πολύ λιγότεροι έγιναν<br />

elite controllers. Αν και δεν έχει απομονωθεί από τους<br />

elite controllers πολύ ελαττωματικός ιός, τα γονίδια<br />

gag, pol και env των ιών που απομονώθηκαν, φάνηκε<br />

να υποστηρίζουν λιγότερο αποτελεσματικό τον ιικό<br />

πολλαπλασιασμό, όταν κλωνοποιηθούν σε ένα σκελετό<br />

«ουδέτερου» HIV (3). Έτσι οι συνολικές ανεπάρκειες<br />

μπορεί να προκαλέσουν σημαντική ελάττωση της πολλαπλασιαστικής<br />

ικανότητας του ιού που προέρχεται<br />

από elite controllers σε σχέση με αυτόν που προέρχεται<br />

από άτομα με εξελισσόμενη νόσο. Η αιτία ή η<br />

προέλευση αυτής της ελαττωμένης ικανότητας παραμένει<br />

άγνωστη αλλά μπορεί να είναι ένας συνδυασμός<br />

οξείας λοίμωξης με εξασθενημένο στέλεχος του ιού και<br />

συσσώρευσης μεταλλάξεων διαφυγής στη συνέχεια,<br />

που καθιστούν τον ιό ακόμη πιο εξασθενημένο.<br />

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΗ – ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ<br />

Έχει δειχθεί ότι το HLA-B57 αλλήλιο ευρίσκεται σε<br />

σημαντικά αυξημένη συχνότητα στους elite controllers<br />

σε σύγκριση τόσο με το γενικό πληθυσμό όσο και με<br />

τους ασθενείς με εξελισσόμενη νόσο. Το HLA-B57 και<br />

σε μικρότερο βαθμό το HLA-B27 υπερεκπροσωπούνται<br />

τόσο σε όλα τα cohorts των elite controllers όσο και σε<br />

πολλές μελέτες του γονιδιώματος. Σε πρόσφατη μελέτη<br />

που περιέλαβε πάνω από 1000 HIV+ ασθενείς χωρίς<br />

θεραπεία και με ιικό φορτίο

406<br />

Παράμετροι ξενιστού στην καταστολή της HIV λοίμωξης: Νεότερα δεδομένα<br />

ενεργοποίησης) των ειδικών για τον HIV CD8+ T λεμφοκυττάρων,<br />

αλλά ποιοτικές παράμετροι της απάντησης<br />

των CD8+ T λεμφοκυττάρων. Αυτές οι παράμετροι<br />

φαίνεται να περιλαμβάνουν την πολυλειτουργικότητα<br />

των CD8+ T λεμφοκυττάρων (δηλ. την<br />

ικανότητα παραγωγής ταυτόχρονα ποικίλων αντιικών<br />

παραγόντων – χημειοκινών, κυτταροκινών, αποκοκκίωσης),<br />

το δυναμικό του πολλαπλασιασμού τους,<br />

και την κατασταλτική τους ικανότητα (4). H απάλειψη<br />

των μολυσμένων CD4+ Τ λεμφοκυττάρων μέσω<br />

εξωκύττωσης των κοκκίων από τα πολλαπλασιασμένα<br />

ειδικά για τον HIV CD8+ T λεμφοκύτταρα είναι η<br />

λειτουργία που διακρίνει τα κύτταρα των LNTP από<br />

αυτά των ατόμων με εξελισσόμενη νόσο (5). Όλες δε<br />

οι παράμετροι αυτές εξαρτώνται από την ευαισθησία<br />

του αντιγόνου (Ag), δηλ. τη συγκέντρωση του Ag (p24)<br />

που απαιτείται για το 50% της μέγιστης λειτουργικής<br />

απάντησης του T λεμφοκυττάρου, και τη χημική απληστία<br />

(avidity) του υποδοχέα του Τ λεμφοκυττάρου για<br />

το αντιγόνο (TCR), που μάλιστα στους elite controllers<br />

φαίνεται να αφορά κύρια τα CD4+ T λεμφοκύτταρα.<br />

Η ευαισθησία του Ag είναι μια σύνθετη παράμετρος,<br />

αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων TCR-MHC, της μετάδοσης<br />

μηνύματος από τους συνυποδοχείς και του<br />

κυτταροκινικού περιβάλλοντος. Η υψηλή χημική απληστία<br />

του TCR παρέχει στα Τ κύτταρα υψηλή αντιική<br />

αποτελεσματικότητα (6).<br />

Παρατηρήθηκε λοιπόν ότι οι elite controllers διατηρούν<br />

πληθυσμό πολυλειτουργικών μακρόβιων μνημονικών<br />

CD4+ λεμφοκυττάρων ειδικών για τον HIV με<br />

καλύτερη ικανότητα απάντησης σε μικρή ποσότητα<br />

αντιγόνου. Αυτή η ικανότητα των ειδικών για τον HIV<br />

CD4+ λεμφοκυττάρων στους elite controllers να απαντούν<br />

σε ελάχιστες ποσότητες Ag μπορεί να συνεισφέρει<br />

σε ισχυρότερες απαντήσεις σε σχέση με τους<br />

ασθενείς υπό ARΤ (AntiRetroviral Therapy). Πρόσφατες<br />

μελέτες επικεντρώνονται στη σημασία της αυξημένης<br />

παραγωγής IL-21 από τα ειδικά για τον HIV CD4+ T<br />

λεμφοκύτταρα στους elite controllers σε σχέση με τους<br />

ασθενείς υπό ART. Βρέθηκε ότι η IL-21 αυξάνει την<br />

περφορίνη, τα κοκκιοένζυμα (granzymes) και το δείκτη<br />

αποκοκκίωσης CD107 στα ειδικά για τον HIV CD8+ T<br />

λεμφοκύτταρα και την ικανότητά τους να καταστέλλουν<br />

τον ιικό πολλαπλασιασμό in vitro (7).<br />

Επιπρόσθετα ο εντοπισμός των CD8+ και CD4+<br />

ειδικών για τον HIV κυττάρων φαίνεται να παίζει σημαντικό<br />

ρόλο και πιο συγκεκριμένα το μέγεθος και η<br />

ποιότητα των ειδικών για τον HIV απαντήσεων των<br />

Τ λεμφοκυττάρων του γαστρεντερικού βλεννογόνου<br />

φαίνεται να συσχετίζονται θετικά με την κατάσταση<br />

των controllers. Οι απαντήσεις των Τ λεμφοκυττάρων<br />

στη σωστή θέση και τη σωστή χρονική στιγμή δηλ. στο<br />

γαστρεντερικό σύστημα κατά τη χρόνια λοίμωξη, και<br />

πιθανά επίσης στη διάρκεια της οξείας λοίμωξης μπορεί<br />

να αποτελούν ένα σημαντικό συστατικό του ελέγχου<br />

του HIV (8).<br />

Πρέπει εξ άλλου να σημειωθεί, ο σημαντικός ρόλος<br />

των Th17 κυττάρων του γαστρεντερικού συστήματος<br />

στον αρχικό ταχύ έλεγχο της φλεγμονώδους αντίδρασης<br />

στην HIV λοίμωξη αλλά και στον περιορισμό της<br />

ενεργοποίησης του ανοσιακού συστήματος. Ο λόγος<br />

των Th17/Tregs στους elite controllers βρέθηκε 5 έως 10<br />

φορές μεγαλύτερος, παρά στους ασθενείς με προοδευτική<br />

νόσο, δείχνοντας τη σημασία του συνδυασμού<br />

αυτών των δύο υποπληθυσμών των Τ λεμφοκυττάρων<br />

στον έλεγχο του ιικού πολλαπλασιασμού (9).<br />

Όσον αφορά τα ΝΚ κύτταρα, μεγάλες γενετικές<br />

μελέτες έχουν συνδέσει ειδικούς συνδυασμούς υποδοχέων<br />

των ΝΚ κυττάρων και HLA με την έκβαση της<br />

HIV λοίμωξης, ενέχοντας σημαντικά τα ΝΚ κύτταρα<br />

στον έλεγχο του ιού. Τα ΝΚ κύτταρα των controllers<br />

δείχνουν ένα ξεχωριστό φαινότυπο, που χαρακτηρίζεται<br />

από ενισχυμένη λειτουργικότητα και φαίνεται να<br />

αντιστέκεται στην ανεργία, που παρατηρείται στους<br />

ασθενείς με προοδευτική νόσο. Τα μη εξουδετερωτικά<br />

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) αντισώματα<br />

είναι εμπλουτισμένα στους controllers, παρέχοντάς<br />

τους πιθανά την ειδικότητα να διατηρούν<br />

μακρόχρονο έλεγχο του ιικού πολλαπλασιασμού (10).<br />

Τα χαρακτηριστικά των controllers και elite controllers<br />

μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο σχεδιασμό εμβολίων,<br />

που θα οδηγήσουν πιθανά στον έλεγχο του ιικού πολλαπλασιασμού<br />

στους HIV+ ασθενείς.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. J. N. Blankson. The study of elite controllers: a pure<br />

academic exercise or a potential pathway to an HIV-<br />

1 vaccine Curr Opin HIV AIDS 2011; 6:147–150.<br />

2. J. F. Okulicz and O. Lambotte. Epidemiology and clinical<br />

characteristics of elite controllers. Curr Opin HIV<br />

AIDS 2011; 6:163–168.<br />

3. M. A. Lobritz, K. G. Lassen and E. J. Arts. HIV-1 replicative<br />

fitness in elite controllers. Curr Opin HIV AIDS<br />

2011; 6:214–220.<br />

4. J. N. Blankson. The study of elite controllers: a pure<br />

academic exercise or a potential pathway to an HIV-<br />

1 vaccine Curr Opin HIV AIDS 2011; 6:147-160.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 407<br />

5. A. R. Hersperger, S. A. Migueles, M. R. Betts et al.<br />

Qualitative features of the HIV-specific CD8 T-cell<br />

response associated with immunologic control. Curr<br />

Opin HIV AIDS 2011; 6:169-173.<br />

6. V. Appay and M. C. Iglesias. Antigen sensitivity and<br />

T-cell receptor avidity as critical determinants of HIV<br />

control. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6:157–162.<br />

7. F. Porichis and D. E. Kaufmann. HIV-specific CD4 T<br />

cells and immune control of viral replication. Curr<br />

Opin HIV AIDS 2011; 6:174–180.<br />

8. B. L. Shacklett and A. L. Ferre. Mucosal immunity in<br />

HIV controllers: the right place at the right time. Curr<br />

Opin HIV AIDS 2011; 6:202–207.<br />

9. D. J. Hartigan-O’Connor, L. A. Hirao, J. M. McCune et<br />

al. Th17 cells and regulatory T cells in elite control<br />

over HIV and SIV. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6:221–<br />

227.<br />

10. C. T. Berger and G. Alter. Natural killer cells in spontaneous<br />

control of HIV infection. Curr Opin HIV AIDS<br />

2011; 6:208–213.

Μέτρηση ΑΤP και διαφορική διάγνωση λοίμωξηςαπόρριψης<br />

στη μεταμόσχευση<br />

Β Κίτσιου<br />

Επιμελήτρια Α’, Τμήμα Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 6986488412<br />

E-mail: vkitsiou@yahoo.gr<br />

SUMMARY<br />

KITSIOU V. ATP measurement and differential diagnosis of infection-rejection in transplantation. Solid organ<br />

transplantation is used for the treatment of the end stage organic failure. Most of these transplant recipients will remain<br />

on immunosuppressive drugs for the remainder of their lives to prevent rejection episodes. Controlled doses of these<br />

drugs are required to prevent over-medication, which may leave the patient susceptible to opportunistic infection and<br />

drug toxicity effects, or under-dosing, which may lead to shortened graft survival because of rejection episodes. The<br />

Cylex assay measures the ability of T-helper lymphocytes to respond to mitogenic stimulation by phytohemagglutinin<br />

(PHA) in vitro by quantifying the amount of ATP produced in CD4+ T cells following stimulation. As a measure of immune<br />

function, Cylex was not designed as a diagnostic tool for rejection or as a replacement for biopsy but to give<br />

an independent measure of the strength, or weakness, of a patient’s immune system. By providing a standardized and<br />

objective measure of a patient’s immune response, ATP measurement can guide therapy decisions to better individualize<br />

and minimize immunosuppressant regimens such that a patient’s risk for complications is greatly reduced. Nosokomiaka<br />

Chronika, 74, Supplement Β΄, 408-413, 2012.<br />

Key words: transplantation, immunosuppressive drugs, rejection, infection, ATP measurement<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η μεταμόσχευση θεωρείται η θεραπεία επιλογής για τη αντιμετώπιση ασθενών με κάθε είδους τελικού σταδίου<br />

οργανική ανεπάρκεια. Οι περισσότεροι από τους λήπτες, για την αποφυγή απόρριψης του μοσχεύματος, λαμβάνουν<br />

ανοσοκατασταλτική αγωγή για το υπόλοιπο της ζωής τους. Η ρύθμιση της δοσολογίας των φαρμάκων ανοσοκαταστολής<br />

γίνεται με τακτική παρακολούθηση του μεταμοσχευμένου ασθενούς και με τη χρήση εμπειρικών<br />

θεραπευτικών πρωτοκόλλων, τα οποία όμως ενέχουν τον κίνδυνο είτε αυξημένης ανοσοκαταστολής, που οδηγεί<br />

σε ευκαιριακές λοιμώξεις, φαρμακευτική τοξικότητα, καρκίνους ή αγγειακές παθήσεις, είτε υποανοσοκαταστολής,<br />

που οδηγεί σε μείωση της επιβίωσης του μοσχεύματος. Η μέτρηση του ATP με τη μέθοδο Cylex αποτελεί μια<br />

τεχνική που εκτιμά τη συνολική ανοσιακή απάντηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.<br />

Συγκεκριμένα μετρά την ικανότητα των Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων να απαντούν σε μιτογονικό ερεθισμό<br />

με φυτοαιματογλουτινίνη (PHA) υπολογίζοντας το ποσό του ATP που παράγεται από τα κύτταρα αυτά. Δεν<br />

σχεδιάστηκε για τη διάγνωση της απόρριψης ούτε για να αντικαταστήσει τη βιοψία, αλλά για να παρέχει έναν<br />

ανεξάρτητο τρόπο μέτρησης της δυναμικής του ανοσιακού συστήματος. Παρέχοντας έναν τυποποιημένο και<br />

αντικειμενικό τρόπο αξιολόγησης της ανοσιακής απάντησης του ασθενούς, η δοκιμασία αυτή μπορεί να καθοδηγήσει<br />

τους θεραπευτικούς χειρισμούς σε πιο εξατομικευμένα σχήματα, να βοηθήσει στη χρήση της σωστής ανοσοκατασταλτικής<br />

αγωγής/δοσολογίας και να συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου επιπλοκών. Νοσοκομειακά<br />

Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 408-413, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: μεταμόσχευση, ανοσοκατασταλτικά, απόρριψη, λοίμωξη, μέτρηση ATP

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 409<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η μεταμόσχευση χρησιμοποιείται τα τελευταία 50<br />

χρόνια για τη αντιμετώπιση ασθενών με κάθε είδους<br />

τελικού σταδίου οργανική ανεπάρκεια. Κάθε χρόνο<br />

γίνονται περίπου 55.000 μεταμοσχεύσεις συμπαγών<br />

οργάνων, παγκοσμίως (1). Οι περισσότεροι από τους<br />

λήπτες υπολογίζεται ότι λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική<br />

αγωγή για το υπόλοιπο της ζωή τους.<br />

Πρωταρχικός σκοπός της ανοσοκατασταλτικής<br />

αγωγής είναι η διατήρηση μιας κατάστασης ισορροπίας/ηρεμίας<br />

η οποία ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο της<br />

απόρριψης ή της δυσλειτουργίας του αλλομοσχεύματος<br />

επιτυγχάνοντας ένα βαθμό ανοσοκαταστολής που<br />

όμως δεν ευνοεί την εμφάνιση παρενεργειών. Η ρύθμιση<br />

της δοσολογίας αυτών των φαρμάκων γίνεται με<br />

τακτική παρακολούθηση του μεταμοσχευμένου ασθενούς<br />

και με τη χρήση εμπειρικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων,<br />

τα οποία όμως ενέχουν τον κίνδυνο είτε<br />

αυξημένης ανοσοκαταστολής που οδηγεί σε ευκαιριακές<br />

λοιμώξεις και φαρμακευτική τοξικότητα, καρκίνους<br />

ή αγγειακές παθήσεις είτε υποανοσοκαταστολής που<br />

οδηγεί σε μείωση της επιβίωσης του μοσχεύματος.<br />

Τα τελευταία χρόνια η εισαγωγή νεότερων ανοσοκατασταλτικών<br />

έδωσαν νέα ώθηση στην μεταμόσχευση.<br />

Τα ποσοστά των λοιμώξεων μειώθηκαν σημαντικά,<br />

καθώς τα φάρμακα αυτά δεν επηρεάζουν τις ανοσιακές<br />

απαντήσεις του λήπτη έναντι βακτηρίων και<br />

μυκήτων, ενώ ταυτόχρονα τα ποσοστά απόρριψης<br />

μειώθηκαν δραστικά. Επίσης βελτιώσεις στην επιλογή<br />

του ζεύγους δότη-λήπτη, στη συντήρηση των μοσχευμάτων,<br />

στις χειρουργικές τεχνικές και στην ανοσοκαταστολή,<br />

οδήγησαν σε αυξημένα ποσοστά επιβίωσης<br />

μοσχευμάτων και ληπτών. Όμως, παρά τις σημαντικές<br />

αυτές βελτιώσεις, η ανάγκη της συνεχιζόμενης<br />

ανοσοκαταστολής μετά τη μεταμόσχευση, εξακολουθεί<br />

να υφίσταται, καθώς το «Ιερό Δισκοπότηρο» της ανοσιακής<br />

ανοχής παραμένει απατηλό όνειρο.<br />

Μια από τις μεγαλύτερες δυσκολίες της μείωσης του<br />

επιπέδου της ανοσοκαταστολής είναι η άμεση αξιολόγηση<br />

της επίδρασης της μείωσης αυτής στο ανοσιακό<br />

σύστημα του λήπτη. Το ανοσιακό σύστημα χαρακτηρίζεται<br />

από τη δυναμική αλληλεπίδραση θετικών και αρνητικών<br />

ρυθμιστικών απαντήσεων που επηρεάζονται<br />

από την απόκριση του ασθενούς στα φάρμακα, την<br />

υποκείμενη κλινική κατάσταση, τη δίαιτα, το γενετικό<br />

υπόστρωμα, το φύλο, την ηλικία και το είδος του μεταμοσχευμένου<br />

οργάνου. Οι Hricik & Heeger αναφέρουν<br />

ότι η ευρεία εφαρμογή της ελαχιστοποίησης των ανοσοκατασταλτικών<br />

φαρμάκων δεν μπορεί να επιτύχει<br />

χωρίς την ύπαρξη αξιόπιστου τρόπου αναγνώρισης<br />

και παρακολούθησης των ασθενών που βρίσκονται σε<br />

ανοσολογικό κίνδυνο (2). Τέτοια διαγνωστικά εργαλεία<br />

είναι οι δοκιμασίες που αφορούν παρακολούθηση της<br />

συγκέντρωσης των ανοσοκατασταλτικών ουσιών στο<br />

αίμα ή το πλάσμα, οι λειτουργικές δοκιμασίες οργάνων,<br />

ο υπολογισμός του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων,<br />

καθώς και η ιστολογική αξιολόγηση βιοψιών<br />

του αλλομοσχεύματος.<br />

Η παρακολούθηση της θεραπευτικής δοσολογίας<br />

των ανοσοκατασταλτικών διενεργείται ανά τακτά<br />

χρονικά διαστήματα όπως επιβάλλεται από τα θεραπευτικά<br />

πρωτόκολλα. Όμως, τα επίπεδα των φαρμάκων<br />

που μετρώνται στο αίμα δεν συσχετίζονται άμεσα<br />

με τη χορηγούμενη δόση εξαιτίας των εξατομικευμένων<br />

διαφορών στη φαρμακοκινητική του φαρμάκου, στο<br />

μεταβολισμό του ασθενούς, καθώς και στη μεθοδολογία<br />

που χρησιμοποιείται για την ανίχνευσή τους (3).<br />

Επιπλέον, τα επίπεδα των χορηγούμενων φαρμάκων<br />

που μετρώνται με τις υπάρχουσες τεχνικές δεν συσχετίζονται<br />

με την αποτελεσματικότητά τους (4). Οι<br />

περισσότεροι ασθενείς σήμερα αντιμετωπίζονται με<br />

τη χρήση εμπειρικών φαρμακευτικών σχημάτων, τα<br />

οποία τροποποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.<br />

Σπάνια δε γίνεται μέτρηση των επιπέδων όλων<br />

των χορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.<br />

Συνήθως, γίνεται μέτρηση της κυκλοσπορίνης και του<br />

tacrolimus (τα οποία είναι αναστολείς της καλσινευρίνης<br />

και πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτικά) και μόλις<br />

πρόσφατα είναι διαθέσιμη η τεχνική μέτρησης του<br />

sirolimus (rapamysin) που δρα ως αναστολέας της IL-2. Εξ<br />

άλλου, το 2002 η FDA (U.S. Food and Drug Administration)<br />

ανακοίνωσε ότι δεν υπάρχουν θεραπευτικά εύρη τιμών<br />

στα ανοσοκατασταλτικά και ότι η κύρια αξία της<br />

μέτρησης των επιπέδων των φαρμάκων συνίσταται<br />

στην αποφυγή τοξικών επιπέδων και στην παρακολούθηση<br />

της συμμόρφωσης των ασθενών (5).<br />

Όσον αφορά τις λειτουργικές δοκιμασίες που ελέγχουν<br />

τη λειτουργία/δυσλειτουργία του αλλομοσχεύματος,<br />

αυτές εξαρτώνται από το όργανο. Έτσι, ελέγχεται<br />

η κρεατινίνη για τους λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων,<br />

η αλκαλική φωσφατάση ή αμινοτρανσφεράσες για<br />

τους λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων και η αμυλάση<br />

ούρων για τους λήπτες παγκρεατικών μοσχευμάτων.<br />

Παρέκκλιση των τιμών του βιοχημικού ελέγχου σε σύγκριση<br />

με τους φυσιολογικούς μάρτυρες, υποδεικνύει<br />

βλάβη του μοσχεύματος και συνήθως ακολουθεί βιοψία,<br />

αν αυτή είναι δυνατή. Όμως, είναι γνωστό ότι<br />

οι συνήθεις εργαστηριακές προσπελάσεις αξιολόγησης

410<br />

Μέτρηση ΑΤP και διαφορική διάγνωση λοίμωξης- απόρριψης στη μεταμόσχευση<br />

της λειτουργίας του μοσχεύματος δεν είναι ειδικές ή<br />

επαρκείς. Η διαγνωστική ειδικότητα π.χ. της κρεατινίνης<br />

είναι φτωχή καθώς η τιμή της μπορεί να αυξηθεί<br />

στην αφυδάτωση και σε άλλες καταστάσεις ανεξαρτήτως<br />

της απόρριψης (6). Επιπλέον, μεγάλος αριθμός<br />

βιοψιών ανιχνεύει φλεγμονώδη δραστηριότητα που<br />

δεν αντανακλάται στην τιμή της κρεατινίνης (υποκλινική<br />

απόρριψη). Μελέτες έχουν δείξει ότι η αύξηση των<br />

επιπέδων της κρεατινίνης στη μεταμόσχευση νεφρού<br />

και της πυροσταφυλικής αμινοτρανσφεράσης (SGPT)<br />

στη μεταμόσχευση ήπατος έπονται, συνήθως, της κυτταρικής<br />

διήθησης του μοσχεύματος και γι’ αυτό αποτελούν<br />

όψιμο δείκτη απόρριψης.<br />

Τέλος, το “gold standard” για την εκτίμηση της κατάστασης<br />

του αλλομοσχεύματος είναι η βιοψία. Όμως, οι<br />

παρεμβατικοί χειρισμοί και η προϋπόθεση εξαιρετικής<br />

εξειδίκευσης στο αντικείμενο δημιουργεί, ενίοτε, πρόβλημα<br />

στην αξιολόγηση της κατάστασης του μοσχεύματος.<br />

ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ATP (ΜΕΘΟΔΟΣ CYLEX)<br />

Τα τελευταία χρόνια ο έλεγχος του επιπέδου λειτουργίας<br />

του ανοσιακού συστήματος μέσω της μέτρησης<br />

του ATP, με τη μέθοδο Cylex, αποτελεί μια τεχνική<br />

που σχεδιάστηκε ειδικά για να εκτιμά τη συνολική<br />

ανοσιακή απάντηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά<br />

φάρμακα.<br />

Το ATP (adenosine-5’-triphosphate) είναι ένα πολυλειτουργικό<br />

τριφωσφορικό νουκλεοτίδιο που χρησιμοποιείται<br />

στα κύτταρα ως συνένζυμο. Είναι γνωστό ως<br />

το «ενεργειακό νόμισμα» των κυττάρων και παίρνει<br />

μέρος σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες. Καταναλώνεται<br />

στα κύτταρα κατά τη διάρκεια διεργασιών που<br />

απαιτούν ενέργεια και παράγεται από διεργασίες που<br />

απελευθερώνουν ενέργεια. Παίρνει μέρος στο μεταβολισμό<br />

των κυττάρων και στη διαδικασία εξωκυττάριας<br />

και ενδοκυττάριας μετάδοσης σήματος, είναι σημαντικό<br />

στη διατήρηση της κυτταρικής δομής και τέλος, είναι<br />

απαραίτητο για τη σύνθεση DNA και RNA. Οι περισσότερες<br />

ανοσιακές λειτουργίες των κυττάρων συνδέονται<br />

άμεσα ή έμμεσα με την παραγωγή του ATP, το οποίο<br />

αποτελεί επίσης ένα δείκτη κυτταρικής ενεργοποίησης.<br />

Κατά την αξιολόγηση του ανοσιακού status των μεταμοσχευμένων<br />

ασθενών με κυκλοσπορίνη ή tacrolimus,<br />

το κυτταρικό ATP είναι ένας κατάλληλος δείκτης επειδή<br />

τα φάρμακα αναστέλλουν τη μιτοχονδριακή αναπνοή,<br />

που είναι η κύρια πηγή ενδοκυττάριου ATP. Έτσι, η μειωμένη<br />

παραγωγή ATP αναστέλλει άμεσα τον καταρράκτη<br />

των βημάτων που απαιτούνται για τη λειτουργικότητα<br />

των λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της μεταγραφής<br />

του mRNA των κυτταροκινών, της παραγωγής<br />

των κυτταροκινών και τελικά του πολλαπλασιασμού<br />

των λεμφοκυττάρων που είναι εξαρτώμενη, σε μεγάλο<br />

βαθμό, από τις κυτταροκίνες.<br />

ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ<br />

Τεχνικά, η μέθοδος Cylex περιλαμβάνει τα παρακάτω<br />

βήματα: Δείγματα ολικού αίματος ασθενών συλλέγονται<br />

σε σωληνάρια με αντιπηκτικό νατριούχου ηπαρίνης.<br />

Αυθημερόν 250 μl του αίματος διεγείρονται με την προσθήκη<br />

του φυτικού μιτογόνου PHA (phytohemagglutinin)<br />

και επωάζονται για 15-18 ώρες σε κλίβανο CO2 στους<br />

37οC. Στη συνέχεια τα ήδη διεγερμένα CD4 T λεμφοκύτταρα<br />

παραλαμβάνονται με τη βοήθεια μαγνητικών<br />

σφαιριδίων επικαλυμμένων με αντί-CD4 μονοκλωνικό<br />

αντίσωμα. Μετά από πλύσιμο και απομάκρυνση των<br />

υπολειμμάτων, τα κύτταρα αυτά λύονται με τη χρήση<br />

λυτικού διαλύματος για την απελευθέρωση του ενδοκυττάριου<br />

ATP. Μέτρηση του ATP γίνεται σε φωτόμετρο<br />

με τη βοήθεια αντιδραστηρίου luciferin/luciferase (Εικόνα<br />

1). Το ποσοστό του φωτός που εκπέμπεται συγκρίνεται<br />

με καμπύλη που δημιουργείται από ATP βαθμονομητέςcalibrators<br />

(0, 1, 10, 100 και 1000 ng/ml) και η συγκέντρωση<br />

του ATP (ng/ml) σε κάθε δείγμα υπολογίζεται από<br />

την καμπύλη βαθμονόμησης με τη χρήση υπολογιστικού<br />

(Excel-based) προγράμματος.<br />

Εικόνα 1: Μεθοδολογία Cylex<br />

Ελέγχοντας τη σκοπιμότητα χρήσης καθενός από<br />

τα στοιχεία που απαρτίζουν τη μέθοδο Cylex αξίζει<br />

να σημειωθεί ότι: α) Η δοκιμασία Cylex χρησιμοποιεί<br />

ολικό αίμα διότι με τον τρόπο αυτό τα λεμφοκύτταρα<br />

παραμένουν αφ’ ενός στο δικό τους περιβάλλον<br />

(πλάσμα) και έτσι αποφεύγεται η διέγερση από εξωγενή<br />

ερεθίσματα και αφ’ ετέρου κάτω από τη επίδρα-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 411<br />

ση των ανοσοκατασταλτικών ουσιών. β) Το PHA είναι<br />

ένα μη ειδικό μιτογόνο, το οποίο χρησιμοποιείται για<br />

τη διέγερση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων ανεξάρτητα<br />

από την αντιγονική τους ειδικότητα. γ) Τα CD4+ Τ κύτταρα<br />

είναι κύριοι ρυθμιστές της ανοσιακής απάντησης<br />

και κατ’ επέκταση της απόρριψης και επιπλέον<br />

αποτελούν κύτταρα στόχους, καθώς τα κυριότερα<br />

ανοσοκατασταλτικά φάρμακα έχουν σχεδιαστεί για<br />

να αναστέλλουν ειδικά τη διέγερση των Τ κυττάρων.<br />

Επιπλέον, δεδομένου ότι η λειτουργικότητα των Τ<br />

λεμφοκυττάρων πολλές φορές δεν συμβαδίζει με τον<br />

απόλυτο αριθμό τους, η μέτρηση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων<br />

δεν είναι επαρκής.<br />

Όσον αφορά την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων,<br />

το επίπεδο της ανοσιακής απάντησης διακρίνεται σε<br />

χαμηλό (0-225 ng/ml), μεσαίο (225-525 ng/ml) και υψηλό<br />

(> 525 ng/ml), ανάλογα με τη συγκέντρωση του ATP<br />

που ανιχνεύεται (8). Οι μεταμοσχευμένοι των οποίων η<br />

συγκέντρωση του ATP βρίσκεται στη ζώνη των 225-525<br />

ng/ml, δηλαδή εμφανίζουν ένα μεσαίο επίπεδο ανοσιακής<br />

απαντητικότητας, έχουν την μικρότερη πιθανότητα<br />

για απόρριψη ή λοίμωξη. Πιο συγκεκριμένα στην τιμή<br />

συγκέντρωσης ATP των 280 ng/ml η αρνητική προγνωστική<br />

αξία (negative predictive value-NPV) για ανεπιθύμητες<br />

ενέργειες (λοίμωξη ή απόρριψη) είναι περίπου<br />

96%. Αυτή η τιμή υποδεικνύει ότι μόλις 4% των ελεγχόμενων<br />

με συγκέντρωση ATP 280 ng/ml ασθενών θα εμφανίσουν<br />

παρενέργειες (9). Όσοι ασθενείς βρίσκονται<br />

στην ζώνη 0-225 ng/ml συγκέντρωσης ATP φαίνεται<br />

ότι είναι έντονα ανοσοκατασταλμένοι και επομένως<br />

εμφανίζουν αυξημένες πιθανότητες λοίμωξης, ενώ όσοι<br />

περιλαμβάνονται στη ζώνη > 525 ng/ml συγκέντρωσης<br />

ATP δεν είναι επαρκώς ανοσοκατεσταλμένοι και βρίσκονται<br />

σε υψηλό κίνδυνο απόρριψης (Εικόνα 2).<br />

Εικόνα 2: Αξιολόγηση αποτελεσμάτων μέτρησης ATP<br />

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ<br />

Η δοκιμασία Cylex έχει πάρει την έγκριση του FDA<br />

(U.S. Food and Drug Administration) και αποτελεί έναν<br />

απλό και εύχρηστο τρόπο ελέγχου της δυναμικής του<br />

ανοσιακού συστήματος. Βοηθά στην παρακολούθηση<br />

της απόκρισης του ανοσιακού συστήματος στη θεραπεία<br />

επαγωγής, αλλά και στις αλλαγές του θεραπευτικού<br />

σχήματος. Η υψηλή NPV στα 280 ng/ml ATP<br />

είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στο να παρέχει μια τιμή στόχο<br />

επιτρέποντας την εξατομίκευση της ανοσοκατασταλτικής<br />

αγωγής του λήπτη και τη διατήρηση της κλινικής<br />

σταθερότητας με το χαμηλότερο επίπεδο ανοσοκαταστολής.<br />

Τέλος παρέχει πληροφορίες για υποκλινικές<br />

αλλαγές που προηγούνται της βλάβης του μοσχεύματος.<br />

Μελέτες έχουν δείξει ότι ενεργοποίηση των<br />

Τ κυττάρων στην περιφέρεια (αύξηση της ανοσιακής<br />

λειτουργίας) συμβαίνει ημέρες ή και εβδομάδες πριν<br />

τη στρατολόγηση κυττάρων και τη διήθηση του αλλομοσχεύματος.<br />

Έγκαιρη τροποποίηση της ανοσοκατασταλτικής<br />

αγωγής για την παραμονή του επιπέδου<br />

της ανοσιακής απόκρισης κοντά στα 280 ng/ml ATP<br />

μπορεί να λειτουργήσει προστατευτικά για το μόσχευμα<br />

και να οδηγήσει σε μείωση της ανάγκης για βιοψία,<br />

αλλά και σε μείωση των ανεπιθύμητων συμβάντων.<br />

Τα παραπάνω βέβαια έχουν ευεργετική επίδραση καθώς<br />

βοηθούν στη μείωση του χρόνου παραμονής των<br />

ασθενών στο νοσοκομείο και στη επιμήκυνση των διαστημάτων<br />

του follow up.<br />

Η χρήση της μέτρησης του ATP για την εκτίμηση της<br />

ανοσιακής απάντησης, με όλα τα πλεονεκτήματα που<br />

αναφέρθηκαν παραπάνω, μπορεί να αντικαταστήσει,<br />

ιδιαίτερα στην περίπτωση των μεταμοσχευμένων, την<br />

παραδοσιακά χρησιμοποιούμενη καλλιέργεια λεμφοκυττάρων.<br />

Μια διαδικασία η οποία απαιτεί χρόνο (5-7<br />

ημέρες), χρησιμοποιεί ραδιενεργό θυμιδίνη και κυρίως,<br />

χρησιμοποιεί απομονωμένα μονοκύτταρα περιφερικού<br />

αίματος και όχι ολικό αίμα, που στην περίπτωσή μας<br />

είναι χρήσιμο για την αξιολόγηση των ανοσοκατασταλτικών<br />

παραγόντων (7).<br />

Ανασκοπώντας τη βιβλιογραφία διαπιστώνουμε<br />

ότι μεγάλος αριθμός μελετών έχει γίνει σχετικά με τη<br />

χρησιμότητα της δοκιμασίας ATP στη μεταμόσχευση,<br />

οι οποίες έχουν δώσει κυρίως θετικά αποτελέσματα.<br />

Ενδεικτικά αναφέρουμε τις εξής μελέτες:<br />

Πολυκεντρική μελέτη των R.Kowalski και συν. (2003)<br />

περιελάμβανε 127 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε<br />

μεταμόσχευση (νεφρού n=75, ήπατος n=43, παγκρέατος<br />

n=3, πολλαπλών οργάνων n=6) και έγινε με σκοπό να<br />

καθοριστούν τα κατάλληλα επίπεδα ανοσιακής απά-

412<br />

Μέτρηση ΑΤP και διαφορική διάγνωση λοίμωξης- απόρριψης στη μεταμόσχευση<br />

ντησης όπως αυτή μετράται με τη δοκιμασία Cylex. Η<br />

μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η άμεση μέτρηση<br />

της δραστηριότητας του ανοσιακού συστήματος<br />

αντανακλά την επίδραση της θεραπείας σε πραγματικό<br />

χρόνο και μας παρέχει τη δυνατότητα έγκαιρης<br />

παρέμβασης (8).<br />

Ο ίδιος ερευνητής και συν. το 2006 ανέλυσαν τα<br />

δεδομένα που προέκυψαν από τη μελέτη 504 μεταμοσχευμένων<br />

(νεφρός n=243, ήπαρ n=150, καρδιά n=86,<br />

λεπτό έντερο n=25). Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν<br />

ότι το Cylex έχει υψηλή αρνητική προγνωστική αξία<br />

και παρέχει μια ζώνη-στόχο ανοσολογικής απάντησης<br />

κατάλληλης για τη ρύθμιση της θεραπείας, την ελαχιστοποίηση<br />

του κινδύνου εμφάνισης παρενεργειών και<br />

τη διατήρηση της σταθερότητας της κλινικής κατάστασης<br />

των ασθενών (9).<br />

Στα ίδια συμπεράσματα κατέληξαν και οι A.Zeevi<br />

και συν (2005) ελέγχοντας 20 λήπτες μοσχευμάτων<br />

λεπτού εντέρου, οι R.Cadillo-Chavez και συν. (2006) σε<br />

64 λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων και οι N.Thai και<br />

συν. (2006) σε 66 λήπτες παγκρεατικών μοσχευμάτων<br />

(10,11,12).<br />

Οι S.Husain και συν. (2009) αναλύοντας τα αποτελέσματα<br />

175 ληπτών πνευμονικών μοσχευμάτων και<br />

οι T.Kobashigawa και συν. (2010) μελετώντας 296 λήπτες<br />

καρδιακών μοσχευμάτων, συμπέραναν ότι η δοκιμασία<br />

ATP έχει τη δυνατότητα να αναγνωρίζει τους<br />

ασθενείς σε κίνδυνο να αναπτύξουν λοίμωξη, καθώς<br />

και ανάμεσα στους αποικισμένους με μύκητα, εκείνους<br />

που βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης μυκητιασικής<br />

νόσου (13,14).<br />

Την ίδια χρονιά οι K.Hashimoto και συν (2010) μετρώντας<br />

με Cylex τη λειτουργικότητα του ανοσιακού<br />

συστήματος σε 54 λήπτες ηπατικού μοσχεύματος με<br />

HCV λοίμωξη, συμπέραναν ότι αποτελεί μια ευαίσθητη<br />

δοκιμασία για τη διάκριση της υποτροπής της HCV<br />

λοίμωξης από την οξεία κυτταρική απόρριψη (15).<br />

Επιπλέον, οι B.Gesundheit και συν. (2010) μελετώντας<br />

40 αιματολογικούς ασθενείς διαπίστωσαν ότι<br />

η δοκιμασία Cylex είναι μια απλή και γρήγορη τεχνική<br />

για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση<br />

πολυδύναμων αιμοποιητικών κυττάρων, με τη<br />

δυνατότητα να προβλέπει την κλινική πορεία και να<br />

διευκολύνει την ταχεία διευθέτηση των μεταμεταμοσχευτικών<br />

επιπλοκών (16).<br />

Τέλος, το 2011 οι D.Berglund και συν. δημοσίευσαν<br />

τα αποτελέσματα μελέτης σε 362 μεταμοσχευμένους<br />

ασθενείς (νεφρός n=282, νεφρός και πάγκρεας n=28,<br />

νεφρός και νησίδια παγκρέατος n=8, ήπαρ n=43, ήπαρ<br />

και νεφρός n=1) στην οποία επισήμαναν ότι εκτός από<br />

την εκτίμηση των σχετικών κινδύνων απόρριψης και<br />

λοίμωξης, η δοκιμασία Cylex μπορεί να χρησιμοποιηθεί<br />

και για την διάκριση ασθενών με αυξημένο κίνδυνο<br />

βραχυπρόθεσμης θνησιμότητας (17).<br />

Αντίθετα, οι J.Rossano και συν (2008) σε 83 παιδιά,<br />

λήπτες καρδιακών μοσχευμάτων, διαπίστωσαν ότι<br />

υπάρχει φτωχή συσχέτιση των τιμών που λάμβαναν<br />

από τη δοκιμασία Cylex με τις συμβατικές μεθόδους<br />

μέτρησης της δραστικότητας του ανοσιακού συστήματος<br />

και ότι η δοκιμασία δεν αποτελεί χρήσιμο εργαλείο<br />

για την παρακολούθηση και αντιμετώπιση αυτών των<br />

ασθενών (17).<br />

Επιπλέον οι A.Torio και συν. (2011), ελέγχοντας 116<br />

λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων, ενώ επιβεβαίωσαν τη<br />

βοήθεια που παρέχει το Cylex στην πρώιμη ανίχνευση<br />

ασθενών σε κίνδυνο για λοίμωξη, δεν μπόρεσαν να<br />

επιβεβαιώσουν τη χρησιμότητά του στην ανίχνευση<br />

ασθενών σε κίνδυνο για απόρριψη (19).<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ<br />

Η δοκιμασία Cylex δεν σχεδιάστηκε για τη διάγνωση<br />

της απόρριψης ούτε για να αντικαταστήσει τη βιοψία,<br />

αλλά για να παρέχει έναν ανεξάρτητο τρόπο μέτρησης<br />

της δυνατότητας για απάντηση του ανοσιακού συστήματος<br />

του ασθενούς. Παρέχοντας έναν τυποποιημένο<br />

και αντικειμενικό τρόπο αξιολόγησης της ανοσιακής<br />

απάντησης του ασθενούς, η δοκιμασία αυτή μπορεί να<br />

καθοδηγήσει τους θεραπευτικούς χειρισμούς σε πιο<br />

εξατομικευμένα σχήματα, να βοηθήσει στη χρήση της<br />

σωστής ανοσοκατασταλτικής αγωγής/δοσολογίας και<br />

να συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου επιπλοκών.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. UNOS. International Transplant Directory. Transplant<br />

News. Fresno, CA: Transplant Communications Inc.<br />

2. Hricik DE, Heeger PS. Minimization of Immunosuppression<br />

in Kidney Transplantation 2001, 72(8):S32.<br />

3. Venkataraman R, Shaw LM, Sarkozi L et al. Clinical<br />

utility of monitoring tacrolimus blood concentrations<br />

in liver patients. J Clin Pharm 2001, 41:542.<br />

4. Rovira P, Mascarell L, Truffa-Bachi P et al. The impact<br />

of immune suppressive drugs on the analysis of T cell<br />

activation. Curr Med Chem 2000, 7:673.<br />

5. U.S.D.H.H.S. Class II Special Control Guidance Document:<br />

Cyclosporine and Tacrolimus Assays; Draft<br />

Guidance for Industry and FDA, 2002.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 413<br />

6. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung SL et al. Natural history,<br />

risk factors and impact of subclinical rejection in kidney<br />

transplantation. Transplantation 2004, 78(2):242.<br />

7. Fletcher MA, Urban RG, Asthana D et al. Lymphocyte<br />

proliferation. Manual of Clinical Laboratory Immunology<br />

5th edition.<br />

8. Kowalski R, Post D, Schneider MC et al. Immune cell<br />

function testing: an adjunct to therapeutic drug monitoring<br />

in transplant patient management. Clin Transplant<br />

2003, 17:77-88.<br />

9. Kowalski R, Post D, Mannon R et al. Assessing Relative<br />

Risks of Infection and Rejection: A Meta-analysis<br />

using an Immune Function Assay Transplantation<br />

2006, 82(5):663-668.<br />

10. Zeevi A, Britz J, Bentlejewski C et al. Monitoring<br />

immune function during tacrolimus tapering in small<br />

bowel transplant recipients. Transplant Immunology<br />

2005, 15:17-24.<br />

11. Cadillo-Chavez R, Echegaray S, Santiago-Delpin EA<br />

et al. Assessing the risk of injection and rejection in<br />

Hispanic Renal Transplant Recipients by Means of an<br />

Adenosine Triphosphate Release Assay. Transplantation<br />

Proceedings 2006, 38:918-920.<br />

12. Thai N, Blisard D, Tom K et al. Pancreas Transplantation<br />

Under Alemtuzumab (Campath-1 H) and Tacrolimus:<br />

Correlation Between Low T-Cell Responses and<br />

Infection Transplantation 2006; 82(12): 1649-1652.<br />

13. Husain S, Raza K, Pilewski J et al. Experience with<br />

Immune Monitoring in Lung Transplant Recipients:<br />

Correlation of Low Immune Function with Infection.<br />

Transplantation 2009, 87(12):1852-1857.<br />

14. Kobashigawa J, Kiyosaki K, Patel J et al. Benefit of immune<br />

monitoring in heart transplant patients using ATP<br />

production in activated lymphocytes. The Journal of<br />

Heart and Lung Transplantation 2010; 29(5):504-508.<br />

15. Hashimoto K, Miller C, Hirose K et al. Measurement<br />

of CD4+ T-cell function in predicting allograft rejection<br />

and recurrent hepatitis C after liver transplantation.<br />

Clin Transplant 2010, 24:701-708.<br />

16. Gesundheit B, Budowski E, Israeli M et al. Assessment<br />

of CD4 T-lymplocyte reactivity by the Cylex<br />

ImmuKnow assay in patients following allogeneic<br />

haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplantation<br />

2010, 45:527-533.<br />

17. Berglund D, Bengtsson M, Biglarnia A et al. Screening<br />

of mortality in transplant patients using an assay<br />

for immune function. Transplant Immunology 2011,<br />

24:246-250.<br />

18. Rossano J, Denfield S, Kim J et al. Assessment of<br />

the Cylex ImmuKnow Cell Assay in Pediatric Heart<br />

Transplant Patients. The Journal of Heart and Lung<br />

Transplantation 2009, 28(1):26-31.<br />

19. Torio A, Fernandez E, Montes-Ares O et al. Lack of<br />

association of Immune Cell Fuction Test with Rejection<br />

in Kidney Transplantation. Transplantation Proceedings<br />

2011, 43:2168-2170.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041825<br />

E-mail: gistma@otenet.gr<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ<br />

Γ Ιωαννίδης<br />

Διευθυντής ΕΣΥ, Τμήμα Ενδοκρινολογίας – Μεταβολισμού -<br />

Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η οστεοπόρωση είναι μια συστηματική σκελετική<br />

νόσος που χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική πυκνότητα<br />

και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής του οστίτου<br />

ιστού με συνέπεια την αύξηση της ευθραυστότητας<br />

των οστών και του κινδύνου παθολογικών καταγμάτων.<br />

Κλινικά η διάγνωση της οστεοπόρωσης τίθεται<br />

είτε από την παρουσία ενός τουλάχιστον παθολογικού<br />

κατάγματος ή σε άτομα χωρίς ιστορικό κατάγματος<br />

βάσει της μέτρησης της οστικής πυκνότητας.<br />

Η οστεοπόρωση αποτελεί σήμερα μια ραγδαίως<br />

αυξανόμενη χρόνια νόσο που δημιουργεί τεράστια<br />

προβλήματα όχι μόνο ιατρικά, αλλά κυρίως, κοινωνικά<br />

και οικονομικά. Η συνεχώς αυξανόμενη συχνότητά<br />

της στις ανεπτυγμένες οικονομικά κοινωνίες, αποδίδεται<br />

κυρίως στην αύξηση του ορίου ηλικίας, ιδίως στις<br />

γυναίκες, οι οποίες διανύουν πλέον το 1/3 της ζωής<br />

τους χωρίς την προστατευτική δράση των οιστρογόνων,<br />

αλλά και στον τρόπο ζωής (μειωμένη σωματική<br />

δραστηριότητα). Ως συνέπεια ένα σημαντικό τμήμα<br />

του πληθυσμού, ιδίως των γυναικών της τρίτης ηλικίας,<br />

εμφανίζει κατάγματα με δυσβάστακτο κόστος<br />

οικονομικό και κοινωνικό για την πολιτεία και την<br />

οικογένεια, πέραν των προβλημάτων στην ποιότητα<br />

ζωής των ασθενών. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι 4-6<br />

εκατομμύρια άτομα έχουν οστεοπόρωση και ότι 1 στις<br />

4 λευκές γυναίκες άνω των 60 ετών έχει ακτινολογικά<br />

οστεοπόρωση της σπονδυλικής στήλης. Επίσης,<br />

στις ΗΠΑ, η συχνότητα κατάγματος του ισχίου στις<br />

γυναίκες αυξάνει από 1% στις ηλικίες 50-64 στα 10%<br />

για γυναίκες άνω των 75 ετών. Στο Ηνωμένο Βασίλειο<br />

έχει υπολογισθεί ότι περίπου οι μισές από τις λευκές<br />

γυναίκες άνω των 50 ετών θα υποστούν κάταγμα στο<br />

υπόλοιπο της ζωής τους (όπως και το 10-15% των ανδρών).<br />

Επίσης το 25% των γυναικών άνω των 60 ετών,<br />

θα υποστεί κάταγμα του ισχίου του οποίου η θνησιμότητα<br />

είναι αυξημένη ιδιαίτερα στις μεγάλες ηλικίες<br />

(~ 30%), ενώ από τις υπόλοιπες ένα μεγάλο μέρος παρουσιάζει<br />

εξάρτηση και έχει ανάγκη δια βίου βοήθειας<br />

από την οικογένεια και/ή την πολιτεία. Όπως είναι<br />

αντιληπτό εκτός από την υποβάθμιση της ποιότητας<br />

ζωής τόσο της ασθενούς όσο και του οικογενειακού<br />

περιβάλλοντος, ιδιαίτερα σημαντικό είναι και το οικονομικό<br />

κόστος για την οικογένεια αλλά και την πολιτεία<br />

ανερχόμενο στις ΗΠΑ σε μερικά δισεκατομμύρια<br />

δολάρια το χρόνο. Στην Ελλάδα τα κατάγματα ισχίου<br />

υπολογίζονται περίπου στις 10.000 ετησίως με κόστος<br />

30.000.000 ευρώ.<br />

Λόγω λοιπόν των τεραστίων προβλημάτων που<br />

συνοδεύουν την οστεοπόρωση, τα τελευταία χρόνια<br />

έχουν γίνει σημαντικές προσπάθειες ως προς την<br />

βελτίωση της διαγνωστικής προσέγγισης της νόσου,<br />

ενώ η φαρμακευτική αντιμετώπιση της γίνεται πιο<br />

αποτελεσματική με τις νέες και άκρως αποτελεσματικές<br />

φαρμακευτικές ουσίες που ανακαλύπτονται.<br />

Επιπλέον μεγάλη βαρύτητα θα πρέπει να δοθεί στην<br />

συντηρητική αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης με σωστή<br />

διατροφή, άσκηση και λήψη ασβεστίου και βιταμίνης<br />

D αν χρειάζεται. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 414, 2012.

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041822<br />

E-mail: ykatsikas@hotmail.com<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Γ Κατσίκας<br />

Ρευματολόγος, Επιμελητής Α’<br />

Ρευματολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

KATSIKAS G. Treatment of primary osteoporosis. Osteoporosis is the most common metabolic skeletal disease. Low<br />

energy fractures due to increased bone fragility have great impact in personal, social and economical level. The safety and<br />

efficacy of many antiosteoporotic drugs are well documented. New agents are recently accepted for the treatment of osteoporosis<br />

while other chemical components are under investigation. Reviews of recent data about already available drugs<br />

and under investigation molecules and revised treatment guidelines are always useful for the general practioner. A new<br />

tool for estimation of ten year risk of osteoporotic fracture (FRAX) provides further information in discriminating between<br />

the osteopenic patients who need treatment or not. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 415-424, 2012.<br />

Key words: osteoporosis, biphosphonates, FRAX<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η οστεοπόρωση είναι η πιο συχνή οστική μεταβολική νόσος. Τα κατάγματα χαμηλής ενέργειας, ως αποτέλεσμα<br />

της αυξημένης ευθραυστότητας του οστού, έχουν μεγάλο αντίκτυπο σε ατομικό, κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο.<br />

Πολλά από τα διαθέσιμα αντιοστεοπορωτικά σκευάσματα έχουν πλέον ένα αρκετά καλό προφίλ ασφάλειας<br />

και αποτελεσματικότητας. Νέα φάρμακα έχουν πρόσφατα εγκριθεί, ενώ άλλες χημικές ουσίες είναι υπό μελέτη.<br />

Η ανασκόπηση των νεότερων δεδομένων για τις διαθέσιμες και τις υπό μελέτη φαρμακευτικές ουσίες αλλά και<br />

των σύγχρονων οδηγιών για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς οστεοπόρωσης είναι πάντα χρήσιμη για τον κλινικό<br />

ιατρό. Η αξιοποίηση ενός νέου εργαλείου για την εκτίμηση του δεκαετούς καταγματικού κινδύνου (FRAX) προσφέρει<br />

επιπλέον βοήθεια στην επιλογή ατόμων με οστεοπενία που πράγματι χρήζουν θεραπείας. Νοσοκομειακά<br />

Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 415-424, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: οστεοπόρωση, διφωσφονικά, FRAX<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η οστεοπόρωση είναι μια συστηματική σκελετική<br />

νόσος που χαρακτηρίζεται από μειωμένη οστική μάζα<br />

και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής του οστού με<br />

αποτέλεσμα την αυξημένη ευθραυστότητά του. Είναι<br />

η συχνότερη μεταβολική οστική νόσος. Τα οστεοπορωτικά<br />

κατάγματα αποτελούν μείζον πρόβλημα της<br />

δημόσιας υγείας γιατί δεν αυξάνουν μόνο τη νοσηρότητα<br />

αλλά και τη θνησιμότητα. Στην ιατρική φαρέτρα<br />

βρίσκονται πλέον αρκετά θεραπευτικά «όπλα» για τη<br />

πρόληψη και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Μιας και<br />

η φαρμακοθεραπεία από μόνη της δεν είναι πανάκεια,<br />

κομβική είναι η αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου<br />

για οστεοπορωτικό κάταγμα καθώς και η λήψη<br />

προστατευτικών μέτρων για την αποφυγή των πτώσεων.<br />

Παρακάτω θα προσπαθήσουμε να σχολιάσουμε<br />

τα νεότερα δεδομένα που υπάρχουν τόσο για τα παλαιότερα<br />

αντιοστεοπορωτικά σκευάσματα όσο και τα<br />

για τα πιο πρόσφατα καθώς και για τις φαρμακευτικές<br />

ουσίες που στην παρούσα φάση δοκιμάζονται σε

416<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

κλινικές μελέτες. Τέλος, θα δοθούν κατευθύνσεις για<br />

τη θεραπεία της πρωτοπαθούς οστεοπόρωσης και θα<br />

σχολιασθεί ένα νέο εργαλείο που χρησιμοποιείται για<br />

την εκτίμηση του δεκαετούς καταγματικού κινδύνου<br />

(FRAX).<br />

ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ<br />

Το ασβέστιο είναι απαραίτητο για τον οστικό μεταβολισμό<br />

και ειδικότερα για τη φάση του οστικού<br />

σχηματισμού (bone formation) της διαδικασία της οστικής<br />

ανακατασκευής. Αρκετές πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν<br />

την ευεργετική επίδραση του ασβεστίου<br />

(μόνο του ή σε συνδυασμό με τη βιταμίνη D) επί της<br />

οστικής πυκνότητας (1,2,3) επιβεβαιώνοντας τα δεδομένα<br />

παλαιότερων μετααναλύσεων (4). Τα δεδομένα<br />

είναι αντικρουόμενα όσον αφορά στην επίδραση του<br />

ασβεστίου στον καταγματικό κίνδυνο (2,5). Ενδιαφέρον<br />

είναι ότι στη μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη που<br />

δεν απέδειξε επίδραση του χορηγούμενου ασβεστίου<br />

στον κίνδυνο κατάγματος, στην υποομάδα των<br />

ασθενών με τη μεγαλύτερη συμμόρφωση στη λήψη<br />

ασβεστίου και βιταμίνης D διαπιστώθηκε μείωση<br />

του αριθμού των καταγμάτων (2).<br />

Η απορρόφηση του καρβονικού ασβεστίου (αλλά<br />

όχι του ασβεστίου που προσλαμβάνεται με τις τροφές)<br />

επηρεάζεται από τη λήψη αναστολέων της αντλίας<br />

πρωτονίων (PPIs). Αυτό, σε ένα βαθμό ερμηνεύει<br />

την μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση του<br />

καταγματικού κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν<br />

PPIs (6). Σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με PPIs<br />

θα πρέπει να συστήνεται αύξηση του po χορηγούμενου<br />

ασβεστίου ή λήψη κιτρικού (αντί για καρβονικό)<br />

ασβεστίου που η απορρόφησή του δεν επηρεάζεται<br />

από την οξύτητα του στομάχου.<br />

Τα συμπληρώματα ασβεστίου έχουν ενοχοποιηθεί<br />

για αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Λόγω των<br />

αντικρουόμενων, επί του παρόντος, δεδομένων (7,8)<br />

ο κίνδυνος δε μπορεί ούτε να επιβεβαιωθεί ούτε να<br />

αποκλεισθεί.<br />

Η ΒΙΤΑΜΙΝΗ D<br />

Η βιταμίνη D, όπως και το ασβέστιο, είναι απαραίτητη<br />

για τον φυσιολογικό οστικό μεταβολισμό. Μια<br />

σχετικά πρόσφατη μεταανάλυση τυχαιοποιημένων<br />

ελεγχόμενων μελετών έδειξε ότι η χορήγηση βιταμίνης<br />

D, σε δόση 700-800IU/ημέρα μειώνει τον καταγματικό<br />

κίνδυνο του ισχίου και των εξωσπονδυλικών<br />

θέσεων (9). Άλλες πιο σύγχρονες μετααναλύσεις<br />

επιβεβαιώνουν τη μείωση του καταγματικού κινδύνου<br />

με τη συγχορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D10, αλλά<br />

όχι με τη λήψη μόνο βιταμίνης D (10,11). Με βάση τα έως<br />

τώρα δεδομένα φαίνεται ότι επίπεδα 25(ΟΗ) βιταμίνης<br />

D > 30 ng/ml σε συνδυασμό με ικανοποιητική πρόσληψη<br />

ασβεστίου είναι απαραίτητα για τη μείωση των<br />

καταγμάτων. Για τις μεγαλύτερες ηλικίες ένα τέτοιο<br />

επίπεδο επιτυγχάνεται με δόσεις 800-1000IU/d (12).<br />

ΑΝΤΙΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ<br />

Α) ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ<br />

Τα διφωσφονικά αναστέλλουν την οστική απορρόφηση<br />

και αποτελούν έναν από τους πιο σημαντικούς<br />

παράγοντες για την προφύλαξη και τη θεραπεία της<br />

πρωτοπαθούς οστεοπόρωσης. Τα διφωσφονικά που<br />

χρησιμοποιούνται είναι η αλεδρονάτη, η ριζεδρονάτη,<br />

το ζολεδρονικό οξύ και η ιβαδρονάτη. Η αλεδρονάτη<br />

και η ριζεδρονάτη χορηγούνται αποκλειστικά po,<br />

το ζολεδρονικό οξύ αποκλειστικά ενδοφλεβίως ενώ η<br />

ιβαδρονάτη μπορεί να χορηγηθεί και με τους δύο τρόπους.<br />

Η αλεδρονάτη, η ριζεδρονάτη και το ζολεδρονικό<br />

οξύ μειώνουν τον κίνδυνο των σπονδυλικών των εξωσπονδυλικών<br />

καταγμάτων και των καταγμάτων του<br />

ισχίου. Για την ιβαδρονάτη αυτό έχει αποδειχθεί μόνο<br />

για τα σπονδυλικά κατάγματα (ενώ για τα μη σπονδυλικά<br />

ο κίνδυνος μειώνεται μόνο στη ομάδα υψηλού<br />

κινδύνου με Τ-score στον αυχένα του μηριαίου μικρότερο<br />

του -3) (13,14).<br />

Δεδομένα των τελευταίων ετών αποδεικνύουν την<br />

ιδιαίτερη σημασία της συμμόρφωσης στην αποτελεσματικότητα<br />

της θεραπείας (15). Επίσης, η βιο-διαθεσιμότητα,<br />

τουλάχιστο όσον αφορά στη ριζεδρονάτη,<br />

είναι καλύτερη με την πρωινή λήψη (παρά με τη λήψη<br />

κατά τη διάρκεια της ημέρας) (16).<br />

Δεν έχει απαντηθεί ακόμη το ερώτημα του πότε<br />

πρέπει να διακόπτεται ένα διφωσφονικό. Η χορήγηση<br />

της αλεδρονάτης είναι ασφαλής για 10 συνεχόμενα<br />

έτη, όμως πέραν της πενταετίας η αποτελεσματικότητά<br />

της περιορίζεται μόνο στα κλινικά σπονδυλικά κατάγματα<br />

(όχι στα μορφομετρικά σπονδυλικά και στα<br />

μη σπονδυλικά) (17), αποτέλεσμα που ίσως δικαιολογεί<br />

τη χρήση της πέραν της πενταετίας και με ορίζοντα<br />

δεκαετίας στους ασθενείς υψηλού κινδύνου (με προηγούμενο<br />

κάταγμα ή/και Τ-score < 2,5).<br />

Λίγες μελέτες συγκρίνουν τα διφωσφονικά μεταξύ<br />

τους. Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προκύπτει<br />

ότι η αλεδρονάτη υπερέχει της ριζεδρονάτης<br />

στη βελτίωση της BMD, αλλά η κλινική σημασία του

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 417<br />

ευρήματος αυτού δεν έχει ξεκαθαριστεί επί του παρόντος<br />

(18).<br />

Κλείνοντας την αναφορά για τα διφωσφονικά θα<br />

επιχειρήσουμε και ένα μικρό σχολιασμό για τα νεότερα<br />

στοιχεία στο θέμα των παρενεργειών. Η οστεονέκρωση<br />

της γνάθου είναι ιδιαίτερα σπάνια, παρά<br />

ταύτα η Αμερικανική Εταιρία Χειρούργων του Στόματος<br />

και της Γναθοπροσωπικής περιοχής (AAOMS =<br />

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons)<br />

συστήνει τη διενέργεια οδοντιατρικών πράξεων (όπως<br />

εξαγωγές και εμφυτεύματα) σε ασθενείς που λαμβάνουν<br />

διφωσφονικά για λιγότερο από τρία έτη. Στους<br />

ασθενείς με πιο μακροχρόνια λήψη συνιστάται τρίμηνη<br />

διακοπή των διφωσφονικών και επανέναρξη μετά την<br />

αποκατάσταση του οστού (19). Ο κίνδυνος για κολπική<br />

μαρμαρυγή σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά<br />

(κυρίως ενδοφλέβια) αν είναι υπαρκτός είναι ιδιαίτερα<br />

μικρός (20). Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτόματων καταγμάτων<br />

σε μη τυπικές για την οστεοπόρωση θέσης<br />

(π.χ. μεσότητα μηριαίου οστού) είναι ιδιαίτερα μικρός<br />

και αφορά σε περιστατικά που λαμβάνουν αγωγή για<br />

περισσότερο από πέντε έτη. Πάντως το όφελος της<br />

θεραπείας με διφωσφονικά υπερέχει του «κόστους»<br />

της συγκεκριμένης παρενέργειας (21).<br />

Β) ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ<br />

Αν και τα οιστρογόνα έχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα<br />

στη θεραπεία της οστεοπόρωσης, δε<br />

χρησιμοποιούνται ως επιλογή πρώτης γραμμής λόγω<br />

του αυξημένου κινδύνου που προκαλεί η χορήγησή<br />

τους για καρκίνο του μαστού, στεφανιαία νόσο, θρομβοεμβολικό<br />

και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (14).<br />

Γ) SERMs (Selective estrogen receptor<br />

modulators)<br />

Κύριος εκπρόσωπος της κατηγορίας των εκλεκτικών<br />

τροποποιητών των υποδοχέων οιστρογόνων<br />

(SERMs) είναι η ραλοξιφαίνη (σε ημερήσια δόση 60mg<br />

po). Η ραλοξιφαίνη έχει πάρει έγκριση για τη θεραπεία<br />

της οστεοπόρωσης. Μειώνει τα σπονδυλικά κατάγματα<br />

χωρίς όμως να έχει επίδραση στα μη σπονδυλικά<br />

(συμπεριλαμβανόμενων και των καταγμάτων του<br />

ισχίου) (14). Η ραλοξιφαίνη μειώνει τον κίνδυνο διηθητικού<br />

καρκίνου του μαστού, ενώ δεν έχει καμιά επίδραση<br />

στον καρδιαγγειακό κίνδυνο (14,22).<br />

Νέα SERMs (3ης γενιάς) έχουν δοκιμαστεί με καλά<br />

αποτελέσματα στη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Λειτουργούν<br />

ως αγωνιστές οιστρογόνων στο σκελετό και<br />

ως ανταγωνιστές στη μήτρα. Η Λαζοφοξιφαίνη, σε<br />

δόση 0,5mg ημερησίως, μείωσε τον αριθμό τόσο των<br />

σπονδυλικών όσο και των εξωσπονδυλικών καταγμάτων,<br />

τον κίνδυνο ανάπτυξης ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου<br />

του μαστού και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τα<br />

κατάγματα του ισχίου δε φαίνεται, παρά ταύτα, να<br />

επηρεάζονται ενώ υπήρξε και αύξηση των θρομβοεμβολικών<br />

επεισοδίων (14,23). Η Μπαζεντοξιφαίνη έχει<br />

εγκριθεί στην ημερήσια δόση των 20mgr από την Ευρωπαϊκή<br />

΄Ενωση (όχι όμως από το FDA) για τη θεραπεία<br />

της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης σε γυναίκες<br />

με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (14). Η μπαζεντοξιφαίνη<br />

αυξάνει την οστική πυκνότητα σε σπονδυλική<br />

στήλη και ισχίο και μειώνει τον καταγματικό κίνδυνο<br />

στη σπονδυλική στήλη (χωρίς όμως να επηρεάζει τον<br />

καταγματικό κίνδυνο των εξωσπονδυλικών θέσεων).<br />

Ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος στην<br />

ομάδα της μπαζεντοξιφαίνης σε σχέση με το placebo<br />

(24,25).<br />

Δ) ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ<br />

Η καλσιτονίνη σε ρινική χορήγηση 200iu/ημέρα μειώνει<br />

τα κατάγματα της σπονδυλικής στήλης αλλά όχι<br />

τα εξωσπονδυλικά. Δε χρησιμοποιείται ως πρώτης<br />

γραμμής θεραπεία για την οστεοπόρωση (14,26).<br />

ΟΣΤΕΟΠΑΡΑΓΩΓΙΚΑ<br />

Α και Β) ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΘΟΡ-<br />

ΜΟΝΗ<br />

Η τεριπαρατίδη (PTH 1-34) και η παραθορμόνη (PTH<br />

1-84) ανήκουν στα λεγόμενα αναβολικά αντιοστεοπορωτικά<br />

φάρμακα. Στοχεύουν στους οστεοβλάστες<br />

αυξάνοντας τον οστικό σχηματισμό περισσότερο από<br />

ότι την οστική αποδόμηση. Χορηγούνται με ημερήσιες<br />

υποδόριες ενέσεις. Η τεριπαρατίδη μειώνει και τα<br />

σπονδυλικά και τα εξωσπονδυλικά κατάγματα, ενώ<br />

για την παραθορμόνη, αυτό έχει αποδειχθεί μόνο για<br />

τα σπονδυλικά (14,27,28). Μιας και τα σκευάσματα<br />

αυτά δε χορηγούνται πέραν της διετίας συνιστάται<br />

η συνέχιση της αγωγής με αντιοστεοκλαστικά φάρμακα<br />

(διφωσφονικά ή ραλοξιφαίνη) για τη διατήρηση του<br />

αποτελέσματος επί της BMD (29,30). Επαναχορήγηση<br />

τεριπαρατίδης ή παραθορμόνης δε συνιστάται μιας<br />

και δεν υπάρχουν δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας.<br />

Πρόσφατα έχει αποδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα<br />

της διαδερμικής χορήγησης τεριπαρατίδης<br />

σε εξάμηνη μελέτη (31).

418<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ<br />

Α) ΡΑΝΕΛΙΚΟ ΣΤΡΟΝΤΙΟ<br />

Το ρανελικό στρόντιο χρησιμοποιείται στην Ευρώπη<br />

για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Μειώνει<br />

τον κίνδυνο κατάγματος στη σπονδυλική στήλη και<br />

σε μικρότερο βαθμό στο ισχίο (14,32,33). Ο μηχανισμός<br />

δράσης του στους ανθρώπους δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρος.<br />

Φαίνεται ότι προκαλεί μια ήπια ελάττωση<br />

στην οστική απορρόφηση με διατήρηση ή και αύξηση<br />

της οστικής παραγωγής (33).<br />

Συνοπτικά η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων<br />

στον καταγματικό κίνδυνο φαίνεται στον Πίνακα 1.<br />

ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ<br />

Α) DENOSUMAB (ντενοσουμάμπη)<br />

Η Ντενοσουμάμπη είναι πλήρως ανθρώπειο μονοκλωνικό<br />

αντίσωμα έναντι του RANKL (receptor activator<br />

of nuclear factor kappa B ligand). Ο RANKL ανήκει στην<br />

υπεροικογένεια των TNF και αποτελεί σημαντικό μεσολαβητή<br />

της οστικής ανακατασκευής. Εκφράζεται<br />

σε ποικιλία κυττάρων (οστεοβλάστες, υμενοκύτταρα<br />

τύπου Β, ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα κ.α.) και δεσμεύεται<br />

στον υποδοχέα RANK (receptor activator of<br />

nuclear factor kappa B) που βρίσκεται στην επιφάνεια<br />

των οστεοκλαστών και των πρόδρομων οστεοκλαστών.<br />

Η αλληλεπίδραση RANK και RANKL επάγει τη<br />

διαφοροποίηση, ενεργοποίηση και επιβίωση των οστεοκλαστών.<br />

Ρυθμιστής αυτής της αλληλεπίδρασης είναι<br />

η οστεοπρωτογερίνη (OPG). Το denosumab δεσμεύεται<br />

εκλεκτικά και με υψηλή συγγένεια με το RANKL και μιμείται<br />

το αποτέλεσμα της δράσης της OPG (14).<br />

Το denosumab έχει εγκριθεί από το FDA και τον<br />

ΕΜΑ για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε γυναίκες<br />

υψηλού κινδύνου για κάταγμα ή σε όσες έχουν αποτύχει<br />

ή δεν έχουν γίνει ανεκτές οι διαθέσιμες αντιοστεοπορωτικές<br />

αγωγές. Η συνιστώμενη δόση είναι τα<br />

60mgr υποδορίως κάθε 6 μήνες. Πρόσφατες μελέτες<br />

αποδεικνύουν μείωση του κινδύνου και για τα σπονδυλικά<br />

και για τα εξωσπονδυλικά κατάγματα (34,35,36).<br />

Αν και σε γενικές γραμμές το denosumab ήταν καλά<br />

ανεκτό στις μελέτες, εν τούτοις φαίνεται ότι προκαλεί<br />

συχνότερα λοιμώξεις που χρήζουν νοσηλείας καθώς<br />

και δερματικές αντιδράσεις (34,37). Επί του παρόντος,<br />

συσχέτιση με κακοήθειες δεν τεκμηριώνεται (34,37).<br />

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΥΠΟ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ<br />

Αρκετά μόρια δοκιμάζονται για τη θεραπεία της<br />

οστεοπόρωσης. Θα αναφερθούμε με συντομία σε ορισμένα<br />

από αυτά.<br />

Α) Calcium – sensing receptor (CaSR)<br />

(υποδοχέας ‘‘αισθητήρας’’ ασβεστίου)<br />

Ο CaSR βρίσκεται στους παραθυρεοειδείς αδένες<br />

και ο ρόλος του είναι να παρακολουθεί και να ελέγχει<br />

την ομοιοστασία του ασβεστίου μέσω απελευθέρωσης<br />

παραθορμόνης. Αγωνιστές του υποδοχέα μειώνουν<br />

την έκκριση της παραθορμόνης και χρησιμοποιούνται<br />

σε ασθενείς με νεφρική νόσο και υπερπαραθυρεοειδισμό.<br />

Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα μπορούν να<br />

προκαλέσουν έκκριση παραθορμόνης κατά ώσεις. Ένα<br />

καλσιλυτικό (ronacaleret) δημιούργησε θεραπευτικές<br />

προσδοκίες μιας και βελτίωσε την οστική πυκνότητα<br />

τόσο στο φλοιώδες όσο και στο σπογγώδες οστό<br />

σε πειραματόζωα. Όμως η δοκιμή σε ανθρώπους δεν<br />

προκάλεσε αύξηση της οστικής πυκνότητας και η μελέτη<br />

διακόπηκε (14).<br />

Β) Αναστολείς της καθεψίνης Κ<br />

Η καθεψίνη Κ είναι μια κυστεϊνική πρωτεΐνη η οποία<br />

αποδομεί πρωτεΐνες της οστικής θεμέλιας ουσίας συμπεριλαμβανόμενου<br />

και του κολλαγόνου. Η απουσία<br />

της καθεψίνης οδηγεί σε αναστολή της οστικής απορρόφησης.<br />

Η ουσία balicatib έχει χρησιμοποιηθεί σε<br />

κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους και προκάλεσε αύξηση<br />

της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της<br />

σπονδυλικής στήλης και στο ισχίο (14,38). Λόγω όμως<br />

αλλεργικών δερματικών αντιδράσεων υπάρχει προβληματισμός<br />

για την περαιτέρω έρευνα της επίδρασης<br />

των αναστολέων της καθεψίνης στην οστεοπόρωση<br />

με την εξαίρεση του odanacatib για το οποίο είναι<br />

σε εξέλιξη μελέτες φάσης III (14,39,40). Το odanacatib<br />

είναι ο πιο μελετημένος αναστολέας καθεψίνης. Σε μελέτες<br />

φάσης I και II αυξάνει την οστική πυκνότητα στη<br />

σπονδυλική στήλη και στο ισχίο (14,40). Αν και αντιοστεοκλαστικό,<br />

ο μηχανισμός δράσης του διαφέρει από<br />

τα λοιπά φάρμακα της ίδιας κατηγορίας μιας και δε<br />

μειώνει τον αριθμό των οστεοκλαστών ούτε και επηρεάζει<br />

τη λειτουργία τους (40).<br />

Γ) Αναστολείς του μονοπατιού wnt<br />

Οι wnt είναι πρωτεΐνες που ενεργοποιούν μεμβρανικούς<br />

υποδοχείς που καλούνται frizzled. Οι wnt<br />

εκκρίνονται από οστεοβλάστες και συμμετέχουν στην<br />

οστεοβλαστική διαφοροποίηση. Ο υποδοχέας frizzled<br />

συνδέεται με μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη με το όνομα

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 419<br />

LPR-5 (lipoprotein receptor-related protein). Οι διαδικασίες<br />

που ακολουθούν προκαλούν ενδοκυττάρια αύξηση<br />

της β-κατενίνης η οποία εισερχόμενη στον πυρήνα<br />

προκαλεί γονιδιακή μεταγραφή σημαντική για τον οστικό<br />

σχηματισμό. Η LPR-5 αναστέλλεται από την πρωτεΐνη<br />

dickkopf-1 και τη σκληροστίνη με αποτέλεσμα την<br />

αναστολή της σηματοδότησης των wnt. Η σκληροστίνη,<br />

ειδικά, παράγεται μόνο από οστεοκύτταρα και μόνο<br />

αφού έχει επιμεταλλωθεί το περιβάλλον οστεοειδές.<br />

Αντίσωμα έναντι της σκληροστίνης εμποδίζει τη δέσμευσή<br />

της στην LPR-5 με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση<br />

του μονοπατιού wnt και την αύξηση του οστικού σχηματισμού.<br />

Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χορήγηση<br />

αντισώματος έναντι σκληροστίνης προκάλεσε αύξηση<br />

της οστικής μάζας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής<br />

στήλης. Επίσης αντισώματα έναντι της πρωτεΐνη<br />

dickkopf (DKK1) έχουν δοκιμασθεί σε ποντικούς και<br />

προκάλεσαν αύξηση της οστικής μάζας (14).<br />

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥ-<br />

ΣΙΑΚΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ<br />

Υπάρχουν οδηγίες φαρμακευτικές και μη φαρμακευτικές<br />

για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Συγκεράζοντας<br />

τις συστάσεις από διάφορους διεθνείς οργανισμούς<br />

για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς (μετεμμηνοπαυσιακής)<br />

οστεοπόρωσης θα προσπαθήσουμε<br />

να δώσουμε ένα γενικό περίγραμμα της θεραπευτικής<br />

προσέγγισης.<br />

Α) ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ<br />

Η μη φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει διαιτητικές<br />

οδηγίες, διακοπή καπνίσματος και άσκηση.<br />

Δεν υπάρχουν πολλά πρόσφατα δεδομένα για τη μη<br />

φαρμακευτική θεραπεία μιας και στο παρελθόν υπήρξε<br />

πλούσια βιβλιογραφία. Για τη χορήγηση ασβεστίου<br />

και βιταμίνης D, έχει γίνει λόγος παραπάνω. Ειδικές<br />

οδηγίες για την πρόσληψη πρωτεϊνών δε συστήνεται<br />

μιας και υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα (41,42).<br />

Αντίθετα η αυξημένη πρόσληψη άλατος (NaCl) με την<br />

τροφή αυξάνει την ασβεστιουρία με αποτέλεσμα τον<br />

δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και την αυξημένη<br />

οστική απώλεια και επομένως θα πρέπει να<br />

αποφεύγεται (43,44). Όσον αφορά στο κάπνισμα, θα<br />

πρέπει να συστήνεται η διακοπή του μιας και φαίνεται<br />

ότι σχετίζεται με χαμηλή οστική πυκνότητα και μεγαλύτερη<br />

συχνότητα οστεοπόρωσης. Ο καταγματικός<br />

κίνδυνος υποχωρεί στα επίπεδα των μη καπνιστών<br />

δέκα έτη μετά τη διακοπή του καπνίσματος (14). Οι<br />

μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες θα πρέπει να γυμνάζονται<br />

για μισή ώρα τουλάχιστο τρεις φορές τη βδομάδα.<br />

Η άσκηση σχετίζεται με βελτίωση ή διατήρηση<br />

της οστικής πυκνότητας και μείωση του κινδύνου των<br />

καταγμάτων του ισχίου στις ηλικιωμένες ασθενείς (45).<br />

Η άσκηση βοηθάει στην πρόληψη και τη θεραπεία της<br />

οστεοπόρωσης όχι μόνο με την οστική ενδυνάμωση<br />

που προκαλεί αλλά και με την αποφυγή των συχνών<br />

πτώσεων μέσω βελτίωσης της φυσικής κατάστασης<br />

και του μυϊκού συντονισμού (14).<br />

B) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ<br />

Ιδρύματα που ασχολούνται με την πρόληψη και τη<br />

θεραπεία της οστεοπόρωσης επικαιροποιούν τακτικά<br />

τις οδηγίες τους. Οι θεραπευτικές κατευθύνσεις που<br />

θα δοθούν πιο κάτω στηρίζονται στις οδηγίες του<br />

NOF (National Osteoporosis Foundation) με έδρα τις ΗΠΑ<br />

και των NOS (National Osteoporosis Society) – NOGG<br />

(National Osteoporosis Guideline Group) με έδρα το Ηνωμένο<br />

Βασίλειο. Όπως θα δούμε πιο κάτω και οι δύο<br />

οργανισμοί συστήνουν τον υπολογισμό του δεκαετούς<br />

καταγματικού κινδύνου για την θεραπευτική απόφαση<br />

σε συγκεκριμένες κατηγορίες μετεμμηνοπαυσιακών<br />

γυναικών. Η εκτίμηση του καταγματικού κινδύνου γίνεται<br />

με το Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) για το<br />

οποίο θα μιλήσουμε στη συνέχεια.<br />

Σύμφωνα με τις οδηγίες του NOF φαρμακευτική<br />

αγωγή θα πρέπει να χορηγείται σε κάθε μετεμμηνοπαυσιακή<br />

γυναίκα που μπορεί να ενταχθεί σε μία από<br />

τις παρακάτω κατηγορίες (46):<br />

1. Ιστορικό κατάγματος σε ισχίο ή σπονδυλική<br />

στήλη (κλινικό ή μορφομετρικό).<br />

Ανεξαρτήτως του BMD το κάταγμα χαμηλής ενέργειας<br />

σε ισχίο και σπονδυλική στήλη θεωρείται οστεοπορωτικό<br />

και συστήνεται αγωγή και από τους δύο<br />

οργανισμούς.<br />

2. T-score ≤-2.5 (DXA) υπολογισμένο με DXA στη<br />

σπονδυλική στήλη, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου<br />

με αποκλεισμό δευτεροπαθών αιτιών.<br />

Τιμές Τ-score μικρότερες ή ίσες του 2,5 στη σπονδυλική<br />

στήλη, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου, θέτουν τη<br />

διάγνωση της οστεοπόρωσης (σύμφωνα με τον ορισμό<br />

του WHO). Και οι δύο οργανισμοί συστήνουν έναρξη<br />

αντιοστεοπορωτικής αγωγής<br />

3. Τ-score μεταξύ του -1,0 και του -2,5 υπολογισμένο<br />

με DXA στη σπονδυλική στήλη, ολικό ισχίο<br />

ή αυχένα μηριαίου και δεκαετή πιθανότητα κατάγματος<br />

ισχίου > 3% ή οποιουδήποτε μείζονος οστεοπορωτικού<br />

κατάγματος >20%.

420<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Επομένως, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς<br />

κάταγμα ή με κάταγμα χαμηλής ενέργειας σε θέση<br />

άλλη από το ισχίο ή την σπονδυλική στήλη θα πρέπει<br />

να εξετάζονται με μέτρηση οστικής πυκνότητας. Αν η<br />

τιμή του T-score είναι εντός των ορίων της οστεοπενίας<br />

και ο δεκαετής κίνδυνος κατάγματος είναι ψηλός<br />

θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή.<br />

Η διαφορά των οδηγιών των δύο οργανισμών είναι<br />

ότι ο Βρετανικός (NOS-NOGG) συστήνει αγωγή<br />

σε κάθε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα με κάταγμα<br />

χαμηλής ενέργειας (και όχι μόνο ισχίου ή σπονδυλικό)<br />

(48).<br />

Διαφορά υπάρχει μεταξύ των δύο οργανισμών<br />

και στο ποιες μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες πρέπει να<br />

εκτιμηθούν με DXA. Ο NOS θεωρεί ότι κάθε γυναίκα<br />

μετά την εμμηνόπαυση θα πρέπει να εκτιμάται με<br />

DXA, ενώ ο NOF συνιστά μέτρηση οστικής πυκνότητας<br />

σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες άνω των 65 ετών. Σε<br />

μικρότερες ηλικίες συστήνει μέτρηση BMD μόνο όταν<br />

συνυπάρχουν ενδείξεις καταγματικού κινδύνου στηριζόμενες<br />

στους κλινικούς παράγοντες (καταγματικού)<br />

κινδύνου (46,47,48).<br />

Ο δεκαετής καταγματικός κίνδυνος, που αναφέρεται<br />

στην περίπτωση 3, εκτιμάται με το Fracture<br />

Risk Assessement Tool (FRAX) για το οποίο έγινε μια<br />

πρώτη αναφορά πιο πάνω. Το FRAX δημιουργήθηκε<br />

από ομάδα εργασίας του WHO, το 2008, με σκοπό την<br />

εκτίμηση της πιθανότητας μείζονος οστεοπορωτικού<br />

κατάγματος (σπονδυλικής στήλης, ισχίου, πήχη, ώμου)<br />

και κατάγματος του ισχίου εντός δεκαετίας για μετεμμηνοπαυσιακές<br />

γυναίκες (μεταξύ 40 και 90 ετών) και<br />

άνδρες (μεταξύ 50 και 90 ετών) που δεν έχουν λάβει<br />

θεραπεία. Η εκτίμηση στηρίζεται σε κλινικούς παράγοντες<br />

κινδύνου (Πίνακας 2) και στην οστική πυκνότητα<br />

του αυχένα του μηριαίου (όταν είναι διαθέσιμη) (48,49).<br />

Το FRAX στηρίχθηκε σε μεγάλης κλίμακας μελέτες<br />

παρατήρησης σε άνδρες και γυναίκες διαφορετικών<br />

εθνικοτήτων και από διάφορα μέρη του κόσμου. Έχει<br />

εκτιμηθεί ότι στις ΗΠΑ είναι οικονομικά ωφέλιμο να<br />

θεραπεύονται άτομα με οστεοπενία που δεν έχουν<br />

λάβει αγωγή, όταν ο δεκαετής καταγματικός κίνδυνος<br />

είναι μεγαλύτερος από 3% για το ισχίο ή από 20% για<br />

τα μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα. Τα ποσοστά<br />

αυτά πιθανότατα είναι διαφορετικά σε κάθε κράτος<br />

και σχετίζονται με το κόστος της αντιοστεοπορωτικής<br />

αγωγής. Αυξημένο κόστος αντιοστεοπορωτικής αγωγής<br />

αυξάνει τα προαναφερθέντα ποσοστά δεκαετούς<br />

κινδύνου, ενώ μειωμένο κόστος (π.χ. γενόσιμα φάρμακα)<br />

τα μειώνει. Όπως σε όλα τα εργαλεία υπάρχουν<br />

περιορισμοί και για το FRAX. Το FRAX μπορεί να υποεκτιμά<br />

τον καταγματικό κίνδυνο σε ασθενείς με (48,50):<br />

• Χαμηλή BMD στη οσφυϊκή μοίρα και φυσιολογική<br />

στο ισχίο<br />

• Πολλαπλά κατάγματα<br />

• Υψηλή δόση στεροειδών<br />

• Οικογενειακό ιστορικό κατάγματος οστεοπορωτικού<br />

(πλην ισχίου)<br />

• Συχνά σοβαρά σπονδυλικά κατάγματα<br />

• Συχνές πτώσεις<br />

Οι NOF και NOS αναγνωρίζοντας τη σημασία του<br />

FRAX το συμπεριέλαβαν στις τρέχουσες οδηγίες για<br />

την προφύλαξη και θεραπεία της οστεοπόρωσης.<br />

Ο εργαστηριακός έλεγχος που ζητάμε πριν την<br />

τεκμηρίωση της πρωτοπαθούς μετεμμηνοπαυσιακής<br />

οστεοπόρωσης περιγράφεται στον Πίνακα 3.<br />

Προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση<br />

Οι περισσότεροι ιατροί που ασχολούνται με την<br />

οστεοπόρωση ξεκινούν θεραπεία με διφωσφονικά<br />

σκευάσματα (συνήθως από του στόματος). Η οστική<br />

πυκνότητα επανεκτιμάται σε 1-2 έτη (μιας και η<br />

μέγιστη επίδραση των διφωσφονικών στη BMD εκδηλώνεται<br />

μεταξύ του πρώτου και δεύτερου έτους<br />

θεραπείας). Αν στη δεύτερη μέτρηση της οστικής πυκνότητας<br />

υπάρχει σταθεροποίηση ή και αύξηση της<br />

BMD η θεραπεία συνεχίζεται και η BMD επανεκτιμάται<br />

ανά 2 ή και περισσότερα έτη. Πρόβλημα υπάρχει αν η<br />

μείωση της οστικής πυκνότητας είναι μεγαλύτερη της<br />

ελάχιστης σημαντικής αλλαγής (least significant change<br />

= LSC) (51,52). Υπενθυμίζουμε ότι η LSC είναι 5,3% για<br />

τη σπονδυλική στήλη, 5% για το ολικό ισχίο και 6,9%<br />

για τον αυχένα του μηριαίου (53). Η επιδείνωση της<br />

οστικής πυκνότητας μπορεί να οφείλεται σε φτωχή<br />

συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία (μη σωστή<br />

λήψη ή ανεπαρκής πρόσληψη των διφωσφονικών ή/<br />

και των συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D).<br />

Αν δε φαίνεται να υπάρχει πρόβλημα στη συμμόρφωση<br />

του ασθενούς τότε υπάρχουν τρεις διαφορετικές<br />

επιλογές:<br />

Α) να συνεχιστεί η αγωγή και να επανεκτιμηθεί με<br />

νέα BMD ο ασθενής σε ένα έτος. Επί ιδίου αποτελέσματος<br />

συνιστάται αλλαγή θεραπείας.<br />

Β) να λάβει ενδοφλέβιο διφωσφονικό και να επανεκτιμηθεί<br />

σε ένα ή δύο έτη.<br />

Γ) να αλλάξει αγωγή λαμβάνοντας αντιοστεοπορωτικό<br />

άλλης κατηγορίας (τεριπαρατίδη, παραθορ-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 421<br />

μόνη, ντενοσουμάμπη, ραλοξιφαίνη, ρανελικό στρόντιο).<br />

Αν και οι δείκτες οστικής εναλλαγής δε συμπεριλαμβάνονται<br />

στις οδηγίες παρακολούθησης της<br />

αντιοστεοπορωτικής θεραπείας, εν τούτοις μπορούν<br />

να βοηθήσουν στην έναρξη της αντιοστεοπορωτικής<br />

αγωγής. Μείωση του NTX ούρων κατά τα 50% και του<br />

CTX ορού κατά 30% μετά 3-6 μήνες με διφωσφονικά<br />

παρέχουν ένδειξη συμμόρφωσης και αποτελεσματικότητας<br />

(54).<br />

Επίσης, η εμφάνιση οστεοπορωτικού κατάγματος<br />

κατά τη διάρκεια μιας αντιοστεοπορωτικής αγωγής<br />

είναι ένδειξη αποτυχίας ή μη συμμόρφωσης στη θεραπεία.<br />

ΑΝΔΡΙΚΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ<br />

Ολοκληρώνοντας θα σχολιάσουμε, εν ολίγοις, τη<br />

θεραπεία της ανδρικής οστεοπόρωσης. Σύμφωνα με<br />

το WHO o ορισμός της οστεοπόρωσης στους άνδρες<br />

άνω των 50 ετών δε διαφέρει από τον αντίστοιχο<br />

για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε αντίθεση με<br />

τις γυναίκες (στις οποίες το 95% των περιπτώσεων<br />

οστεοπόρωσης μετά την εμμηνόπαυση είναι πρωτοπαθής)<br />

στους άνδρες η πρωτοπαθής οστεοπόρωση<br />

ως αίτιο οστεοπορωτικού κατάγματος δεν ξεπερνά<br />

το 60% των περιπτώσεων.<br />

Οι οδηγίες για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς<br />

οστεοπόρωσης στους άνδρες δε διαφέρουν από<br />

τις οδηγίες που προαναφέρθηκαν για τις μετεμμηνοπαυσιακές<br />

γυναίκες (46,47).<br />

Τα φάρμακα τα οποία έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπιση<br />

της ανδρικής οστεοπόρωσης είναι η αλεδρονάτη<br />

(55), η ριζεδρονάτη (56) και η τεριπαρατίδη (57).<br />

Πίνακας 1. Αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στον<br />

καταγματικό κίνδυνο<br />

* (από http://www.shef.ac.uk/NOGG/NOGG_Pocket_<br />

Guide_for_Healthcare_Professionals.pdf)<br />

Πίνακας 2. Κλινικοί παράγοντες για εκτίμηση καταγματικού<br />

κινδύνου<br />

1. Ηλικία<br />

2. Φύλο<br />

3. Χαμηλός δείκτης μάζας σώματος ( 3 μήνες)<br />

7. Κάπνισμα<br />

8. Λήψη αλκοόλ (>3 μονάδες ημερησίως)<br />

9. Δευτεροπαθή αίτια οστεοπόρωσης<br />

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα<br />

• Υπογοναδισμός<br />

• Παρατεταμένη ακινητοποίηση<br />

• Μεταμόσχευση οργάνων<br />

• Υπερθυρεοειδισμός<br />

• Σακχαρώδης διαβήτης τύπου I<br />

• Χρόνια ηπατοπάθεια<br />

• Γαστρεντερικά νοσήματα (ΙΦΝΕ, δυσαπορροφήσεις)<br />

• Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια<br />

Πίνακας 3. Έλεγχος για αποκλεισμό άλλων αιτιών<br />

οστεοπόρωσης<br />

1) Γενική αίματος<br />

2) ΤΚΕ, (CRP)<br />

3) Ουρία, κρεατινίνη<br />

4) Σάκχαρο<br />

5) ALT, AST, TP/ALB<br />

6) ALP, γgt<br />

7) K, Na<br />

8) Ca, P, Mg<br />

9) TSH, PTH, 25(OH) βιταμίνη D<br />

10) Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού<br />

11) Ca, P, κρεατινίνη ούρων 24ώρου<br />

12) Οστικός έλεγχος (Ro ΟΜΣΣ και ΘΜΣΣ P)<br />

13) Επί ενδείξεων περαιτέρω ενδοκρινολογικός<br />

έλεγχος (προλακτίνη, κορτιζόλη ούρων 24ώρου,<br />

FSH, LH)<br />

14) Επί ενδείξεων περαιτέρω γαστρεντερολογικός<br />

έλεγχος (ενδοσκόπηση, αυτοαντισώματα για<br />

κοιλιοκάκη)<br />

15) Επί ενδείξεων σπινθηρογράφημα οστών

422<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Daly RM, Brown M, Bass S, Kukuljan S, Nowson C.<br />

Calcium- and vitamin D3-fortified milk reduces bone<br />

loss at clinically relevant skeletal sites in older men: a<br />

2-year randomized controlled trial, J Bone Miner Res.<br />

2006;21(3):397.<br />

2. Jackson RD, LaCroix AZ, Women’s Health Initiative, et<br />

al. Calcium plus vitamin D supplementation and the<br />

risk of fractures, N Engl J Med. 2006;354(7):669.<br />

3. Zhu K, Bruce D, Austin N, Devine A, Ebeling PR, Prince<br />

RL. Randomized controlled trial of the effects of calcium<br />

with or without vitamin D on bone structure and<br />

bone-related chemistry in elderly women with vitamin<br />

D insufficiency, J Bone Miner Res. 2008;23(8):1343.<br />

4. Shea B, Wells G, Guyatt G, et al. Meta analysis of<br />

calcium supplementation for the prevention of postmenopausal<br />

osteoporosis, Endocr Rev 2002;23:552-<br />

559.<br />

5. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and<br />

calcium supplementation prevents osteoporotic fractures<br />

in elderly community dwelling residents: a pragmatic<br />

population-based 3-year intervention study, J<br />

Bone Miner Res. 2004;19(3):370.<br />

6. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Proton pump<br />

inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11<br />

international studies. Am J Med 2011; 124:519.<br />

7. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD, Systematic<br />

review: Vitamin D and calcium supplementation in<br />

prevention of cardiovascular events, Ann Intern Med.<br />

2010;152(5):315.<br />

8. Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid<br />

IR, Calcium supplements with or without vitamin D<br />

and risk of cardiovascular events: reanalysis of the<br />

Women’s Health Initiative limited access dataset and<br />

meta-analysis, BMJ. 2011;342:d2040.<br />

9. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture<br />

prevention with vitamin D supplementation: a<br />

meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA<br />

2005; 293:2257.<br />

10. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional<br />

calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin<br />

d supplementation: evidence from a comparative<br />

metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin<br />

Endocrinol Metab 2007; 92:1415.<br />

11. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized<br />

Trials) Group. Patient level pooled analysis<br />

of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture<br />

trials in US and Europe. BMJ 2010; 340:b5463.<br />

12. Dawson-Hughes B, Calcium and Vitamin D, Chapter<br />

47, Primer on the metabolic diseases, 7th edition,<br />

2008, pages 231-233.<br />

13. Papapoulos S., Biphosphonates and postmenopausal<br />

osteoporosis, Chapter 47, Primer on the metabolic<br />

diseases, 7th edition, 2008, pages 237-241.<br />

14. Deal C, Abelson A, Management of osteoporosis,<br />

Chapter 197, Section 16 Metabolic Bone Disease in<br />

Rheumatology, 5th edition, 2011, pages 1975-1988.<br />

15. Patrick AR, Brookhart MA, Losina E, et al. The complex<br />

relation between bisphosphonate adherence<br />

and fracture reduction. J Clin Endocrinol Metab 2010;<br />

95:3251.<br />

16. Agrawal S, Krueger DC, Engelke JA, et al. Betweenmeal<br />

risedronate does not alter bone turnover in nursing<br />

home residents. J Am Geriatr Soc 2006; 54:790.<br />

17. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years’<br />

experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal<br />

women. N Engl J Med 2004; 350:1189.<br />

18. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, et al. Comparison of<br />

weekly treatment of postmenopausal osteoporosis<br />

with alendronate versus risedronate over two years. J<br />

Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2631.<br />

19. www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf.<br />

Accessed October 17, 2007<br />

20. Bunch TJ, Anderson JL, May HT, et al. Relation of<br />

bisphosphonate therapies and risk of developing atrial<br />

fibrillation. Am J Cardiol 2009; 103:824.<br />

21. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric<br />

and diaphyseal femoral fractures: report of<br />

a task force of the American Society for Bone and<br />

Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25:2267.<br />

22. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of<br />

raloxifene on cardiovascular events and breast cancer<br />

in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;<br />

355:125.<br />

23. Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, et al. Lasofoxifene<br />

in postmenopausal women with osteoporosis. N<br />

Engl J Med 2010; 362:686.<br />

24. Miller PD, Chines AA, Christiansen C, et al. Effects of<br />

bazedoxifene on BMD and bone turnover in postmenopausal<br />

women: 2-yr results of a randomized,<br />

double-blind, placebo-, and active-controlled study. J<br />

Bone Miner Res 2008; 23:525.<br />

25. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, et al. Efficacy<br />

of bazedoxifene in reducing new vertebral<br />

fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis:<br />

results from a 3-year, randomized, placebo-,<br />

and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res<br />

2008; 23:1923.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 423<br />

26. Adami S, Calcitonin, Chapter 52, Primer on the metabolic<br />

diseases, 7th edition, 2008, pages 250-251.<br />

27. Cosman F, Greenspan S, Parathyroid Hormone Treatment<br />

for Osteoporosis, Chapter 51, Primer on the<br />

metabolic diseases, 7th edition, 2008, pages 244-249.<br />

28. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of<br />

recombinant human parathyroid hormone (1-84) on<br />

vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal<br />

women with osteoporosis: a randomized<br />

trial. Ann Intern Med 2007; 146:326.<br />

29. Adami S, San Martin J, Muñoz-Torres M, et al. Effect<br />

of raloxifene after recombinant teriparatide [hPTH(1-<br />

34)] treatment in postmenopausal women with osteoporosis.<br />

Osteoporos Int 2008; 19:87.<br />

30. Eastell R, Nickelsen T, Marin F, et al. Sequential treatment<br />

of severe postmenopausal osteoporosis after<br />

teriparatide: final results of the randomized, controlled<br />

European Study of Forsteo (EUROFORS). J Bone<br />

Miner Res 2009; 24:726.<br />

31. Cosman F, Lane NE, Bolognese MA, et al. Effect of<br />

transdermal teriparatide administration on bone mineral<br />

density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol<br />

Metab 2010; 95:151.<br />

32. Reginster JY, Felsenberg D, Boonen S, et al. Effects of<br />

long-term strontium ranelate treatment on the risk of<br />

nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal<br />

osteoporosis: Results of a five-year, randomized, placebo-controlled<br />

trial. Arthritis Rheum 2008; 58:1687.<br />

33. Rizzoli R, Strontium Ranelate in the prevention of osteoporotic<br />

fractures, Chapter 50, Primer on the metabolic<br />

diseases, 7th edition, 2008, pages 241-244.<br />

34. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab<br />

for prevention of fractures in postmenopausal<br />

women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;<br />

361:756.<br />

35. Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, et al. Two-year<br />

treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized<br />

phase 2 study of postmenopausal women with<br />

low BMD. J Bone Miner Res 2007; 22:1832.<br />

36. Boonen S, Adachi JD, Man Z, et al. Treatment with<br />

denosumab reduces the incidence of new vertebral<br />

and hip fractures in postmenopausal women at high<br />

risk. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1727.<br />

37. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et al. Effect<br />

of denosumab on bone density and turnover in<br />

postmenopausal women with low bone mass after<br />

long-term continued, discontinued, and restarting of<br />

therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial.<br />

Bone 2008; 43:222.<br />

38. Kong Wah Ng, John Martin T, Future Therapies for<br />

Osteoporosis, Chapter 56, Primer on the metabolic<br />

diseases, 7th edition, 2008.<br />

39. Costa AG, Cusano NE, Silva BC, Cremers S, Bilezikian<br />

JP, Cathepsin K: its skeletal actions and role as a<br />

therapeutic target in osteoporosis, Nat Rev Rheumatol.<br />

2011 Jun 14;7(8):447-456.<br />

40. Pérez-Castrillón JL, Pinacho F, De Luis D, Lopez-<br />

Menendez M, Dueñas Laita A, Odanacatib, a new<br />

drug for the treatment of osteoporosis: review of the<br />

resultsin postmenopausal women, J Osteoporos. 2010<br />

Jun 14;2010.<br />

41. Rizzoli R, Bonjour JP. Dietary protein and bone health.<br />

J Bone Miner Res 2004; 19:527.<br />

42. Kerstetter JE, Mitnick ME, Gundberg CM, et al. Changes<br />

in bone turnover in young women consuming different<br />

levels of dietary protein. J Clin Endocrinol Metab<br />

1999; 84:1052<br />

43. Kleerekoper M, Overview of Osteoporosis Treatment,<br />

Chapter 43, Primer on the metabolic diseases, 7th edition,<br />

2008, pages 220-221.<br />

44. Weaver C, Heaney R, Nutrition and Osteoporosis,<br />

Chapter 40, Primer on the metabolic diseases, 7th<br />

edition, 2008, pages 206-208.<br />

45. Kemmler W, von Stengel S, Engelke K, et al. Exercise<br />

effects on bone mineral density, falls, coronary risk<br />

factors, and health care costs in older women: the<br />

randomized controlled senior fitness and prevention<br />

(SEFIP) study. Arch Intern Med 2010; 170:179.<br />

46. http://www.nof.org/sites/default/files/pdfs/NOF_<br />

ClinicianGuide2009_v7.pdf, (από την ιστοσελίδα<br />

http://www.nof.org)<br />

47. http://www.shef.ac.uk/NOGG/NOGG_Pocket_<br />

Guide_for_Healthcare_Professionals.pdf, (από την<br />

ιστοσελίδα http://www.shef.ac.uk)<br />

48. Geusens P, Osteoporosis : clinical features of osteoporosis,<br />

Chapter 194,section 16, Metabolic Bone Disease,<br />

in Rheumatology, 5th edition, 2011, pages 1945-57.<br />

49. Kanis J, Assessment of Fracture Risk, Chapter 33, Primer<br />

on the metabolic diseases, 7th edition, 2008, pages<br />

170-173.<br />

50. The International Society for Clinical Densitometry,<br />

International Osteoporosis Foundation. 2010 Official<br />

Positions on FRAX. http://www.iscd.org/Visitors/<br />

pdfs/Official%20Positions%20ISCD-IOF%20FRAX.pdf<br />

(Accessed on July 11, 2011).<br />

51. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, et al. Official positions<br />

of the International Society for Clinical Densitometry<br />

and Executive Summary of the 2005 Position<br />

Development Conference. J Clin Densitom 2006; 9:4.

424<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

52. http://www.aace.com/pub/pdf/guidelines/OsteoGuidelines2010.pdf<br />

(Accessed on January 10, 2011).<br />

53. Adams J, Bishop N, DXA in Adults and Children, Chapter<br />

29, Primer on the metabolic diseases, 7th edition,<br />

2008, pages 152-158.<br />

54. Garnero P, Biochemical markers in bone disease,<br />

Chapter 196, section 16, Metabolic Bone Disease, in<br />

Rheumatology, 5th edition, 2011, pages 1965-1973.<br />

55. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K. Alendronate<br />

treatment of established primary osteoporosis in men:<br />

3-year results of a prospective, comparative, two-arm<br />

study. Rheumatol Int 2004; 24:110.<br />

56. Boonen S, Orwoll ES, Wenderoth D, et al. Onceweekly<br />

risedronate in men with osteoporosis: results<br />

of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter<br />

study. J Bone Miner Res 2009; 24:719.<br />

57. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of<br />

teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy<br />

on bone density in men with osteoporosis. J Bone<br />

Miner Res 2003; 18:9.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041824<br />

E-mail: micvaslam@gmail.com<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ<br />

Dr Μ Μ Βασλαματζής<br />

Διευθυντής, Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Οι εξελίξεις στην Ογκολογία τα τελευταία 2-3 χρόνια,<br />

είναι ταχύτατες, ιδιαιτέρως ενδιαφέρουσες, βασίζονται<br />

κυρίως στις προόδους και την εξέλιξη της Μοριακής<br />

Βιολογίας και της Γενετικής και αφορούν κυρίως 2 τομείς.<br />

Την εισαγωγή νέων μονοκλωνικών αντισωμάτων<br />

και την ευρύτερη χρήση στοχευουσών θεραπειών στην<br />

Κλινική Ογκολογία και τις προόδους στην αντιμετώπιση<br />

επί μέρους κακοήθων νεοπλασμάτων με την χρήση<br />

κλασσικών φαρμάκων. Το πρώτο μέρος αναπτύσσεται<br />

σαφέστατα, εμπεριστατωμένα, εν εκτάσει και απολύτως<br />

κατανοητά, από τον επιμελητή του Ογκολογκού<br />

Τμήματος κ. Νεκτάριο Αλεβιζόπουλο, τον οποίο συγχαίρω<br />

και ευχαριστώ θερμά για την προσπάθειά του.<br />

Για τον δεύτερο τομέα θα εκτεθούν στην παρούσα<br />

βραχεία ανασκόπηση ορισμένα εκ των νέων δεδομένων<br />

στην θεραπεία συνήθων κακοήθων νεοπλασμάτων.<br />

Θα γίνει προσπάθεια εστιάσεως σε νοσήματα<br />

αντιμετωπιζόμενα συνήθως στο Νοσοκομείο μας και<br />

σε παρενέργειες εκ των φαρμάκων, στην αντιμετώπιση<br />

των οποίων μπορεί να εμπλακούν ιατροί περισσοτέρων<br />

ειδικοτήτων. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 425, 2012.

426<br />

ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ: ΜΕΡΟΣ Α’ - ΜΕΡΟΣ Β΄<br />

SUMMARY<br />

ALEVIZOPOULOS N, VASLAMATZIS MM. What’s new in oncology. Targeted therapies include the newer agents;<br />

monoclonal antibodies and the small molecule inhibitors, which have significantly changed the anticancer treatment.<br />

These drugs are now incorporated in many oncology treatment guidelines. The mechanisms of action and toxicities of<br />

targeted therapies differ from those of traditional cytotoxic chemotherapy. Targeted therapies are generally better tolerated<br />

than cytotoxic chemotherapy, with a distinct side effects profile. Targeted therapy has raised new questions about<br />

the tailoring of cancer treatment to an individual patient’s tumour, the assessment of drug effectiveness and toxicity, and<br />

the economics of cancer care. All these advances in molecular biology and genetics expand our prognostic information<br />

and direct “ the best targeted treatment” in some subgroups of patients with carcinomas. A short updating in the new<br />

treatment data/ progress of the most frequency malignant neoplasms (lung, breast, colon, gastric, prostate, ovarian) have<br />

been described in this short review. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 426-447, 2012.<br />

Key words: targeted agents, angiogenesis, apoptosis<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η αποτελεσματικότητα των κλασικών αντικαρκινικών φαρμάκων επισκιάζεται από την πληθώρα ανεπιθύμητων<br />

ενεργειών και την ανάπτυξη αντίστασης. Η έρευνα έχει πετύχει να δημιουργήσει νεότερα φάρμακα, στοχευτικά<br />

των οδών μεταγωγής μηνυμάτων που ελέγχουν την αύξηση, διαφοροποίηση, απόπτωση και εξέλιξη του καρκινικού<br />

κυττάρου. Ως τέτοιες νοούνται οι θεραπείες κατά μοριακών στόχων (ΘΚΜΣ), με μονοκλωνικά αντισώματα<br />

και μόρια αναστολείς κινασών, τα οποία με ιδιαίτερο τρόπο διακόπτουν τους σηματοδοτικούς καταρράκτες<br />

που ευοδώνουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κύτταρων και τη δημιουργία μεταστάσεων. Παράγοντες<br />

με στόχο τις οδούς που ενεργοποιούνται από υποδοχείς μεμβράνης είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα (π.χ.<br />

CETUXIMAB, BEVACIZUMAB, κ.λπ.) και αναστολείς της ενεργότητας κινάσης (GEFITINIB, LAPATINIB, SORAFENIB,<br />

SUNITINIB, κ.λπ.). Ιδανικός στόχος είναι η επαύξηση της αποτελεσματικότητας των ήδη υπαρχόντων κλασσικών<br />

φαρμάκων όταν συνδυάζονται με αυτά και η διεύρυνση του θεραπευτικού φάσματος ενδείξεων των παραγόντων<br />

κατά μοριακών στόχων με πολλαπλά επίπεδα στόχευσης. Η πρόοδος στην θεραπεία των κυριοτέρων<br />

κακοήθων νεοπλασμάτων (πνεύμονα, μαστού, εντέρου, στομάχου, προστάτου και ωοθηκών), η οποία συνετελέσθη<br />

τα τελευταία 2 χρόνια, με στοχευμένες ή μη θεραπείες, δίνεται στην σύντομη ανασκόπηση που ακολουθεί<br />

φωτίζοντας το νέο πεδίο έρευνας και ελπιδοφόρας θεραπευτικής προσέγγισης που φαίνεται να ανοίγει.<br />

Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 426-447, 2012.<br />

Λέξεις κλειδιά: θεραπείες κατά μοριακών στόχων, αγγειογένεση, απόπτωση, νεότερες θεραπείες, μονοκλωνικά<br />

αντισώματα, αναστολείς

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Νεκτάριος Αλεβιζόπουλος<br />

Τηλ.: 2132041823<br />

E-mail: nalevizopoulos@gmail.com<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ: ΜΕΡΟΣ Α’<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

Ν Αλεβιζόπουλος 1 και Μ Μ Βασλαματζής 2<br />

1<br />

Παθολόγος - Ογκολόγος, 2 Διευθυντής<br />

Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Τα κυτταροστατικά φάρμακα στην θεραπευτική<br />

ογκολογική φαρέτρα, έχουν επί έτη χρησιμοποιηθεί<br />

παρά την περιορισμένη αποτελεσματικότητά τους, τη<br />

μη υπερεκλεκτική δράση τους και το εγγενές πρόβλημα<br />

ανάπτυξης αντίστασης σε αυτά.<br />

Για τον λόγο αυτό η επιστημονική έρευνα στράφηκε<br />

και ήδη επέτυχε να δημιουργήσει νεότερα φάρμακα, τα<br />

οποία έχουν επιλεκτικά στόχους, τις οδούς μεταγωγής<br />

μηνυμάτων που ελέγχουν την αύξηση, διαφοροποίηση,<br />

απόπτωση και εξέλιξη του καρκινικού κυττάρου. Aντικείμενο<br />

δράσης τους αποτελούν σήματα ευόδωσης<br />

του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, η δημιουργία αγγειακού<br />

δικτύου (αγγειογένεση) των όγκων και οι σηματοδοτικές<br />

πρωτεΐνες απόπτωσης των κυττάρων.<br />

Η επινόηση των μονοκλωνικών αντισωμάτων και<br />

των θεραπειών κατά μοριακών στόχων (ΘΚΜΣ) αποτελεί<br />

την νέα πραγματικότητα προόδου της ογκολογίας,<br />

που τείνει να πλησιάσει τον οραματισμό από<br />

τον Paul Erlich της θεωρίας της μαγικής βολίδας (Magic<br />

Bullet), που θα εξοντώνει το στόχο χωρίς να προκαλεί<br />

οποιαδήποτε βλάβη στον ξενιστή (1).<br />

Στα κακοήθη νοσήματα δεν υπάρχει ένας μόνον<br />

μηχανισμός-στόχος ένοχος της απαρχής και της εξέλιξής<br />

τους. Πληθώρα αλλαγών σε διαφορετικούς κρίσιμους<br />

τομείς-στόχους, έχουν ενοχοποιηθεί, όπως η<br />

υπερδραστηριότητα τυροσινικών κινασών, τροποποιημένη<br />

έκφραση ογκοκατασταλτικών γονιδίων, αλλαγές<br />

στην σηματοδότηση και έκφραση πρωτεϊνών απόπτωσης.<br />

Τα συνοδευτικά αντιγόνα του όγκου αποτελούν<br />

στόχους για ανοσοθεραπευτικές παρεμβάσεις, ενώ<br />

η αγγειογένεση παραμένει μηχανισμός νευραλγικής<br />

σημασίας, που συγκεντρώνει όλο το ενδιαφέρον και<br />

την ελπίδα της σύγχρονης ερευνητικής αντικαρκινικής<br />

προσπάθειας. Είναι προφανές ότι φάρμακα της κατηγορίας<br />

αυτής, τελικώς προκαλούν υποχώρηση ή αναστολή<br />

ανάπτυξης των όγκων (2,3,4). Στην αξιολόγησή<br />

τους είναι σαφές ότι αυτά δεν επάγουν αμέσως κυτταρικό<br />

θάνατο, αλλά μετεξέλιξη των κακοήθων κυττάρων<br />

σε μη διαιρούμενα ζώντα κύτταρα, τα οποία<br />

σε επόμενο χρόνο, λόγω π.χ. αλλαγής έκφρασης γονιδίων<br />

και επαγωγής της απόπτωσης εξ αυτών, θα<br />

οδηγηθούν στον θάνατο.<br />

Βασική παράμετρος αξιολόγησης της δραστικότητας<br />

τους είναι η ανταπόκριση (response rate) της νόσου,<br />

βάσει των γνωστών RECIST κριτηρίων της Κλινικής<br />

Ογκολογίας. Ήδη το National Cancer Institute’s Molecular<br />

Targets Development Program, έχει αναπτύξει ειδικό<br />

πρόγραμμα για την αξιολόγηση ουσιών κατά ειδικών<br />

στόχων, ενώ το NCI’s Chemical Biology Consortium έχει<br />

οργανώσει ειδικό τμήμα ελέγχου κλινικής εφαρμογής<br />

αποκλειστικά για τα δρώντα αυτά φάρμακα κατά ειδικών<br />

στόχων σε μοριακό επίπεδο (5,6).<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΚΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΧΩΝ (ΘΚΜΣ)<br />

Η αναγνώριση και ταυτοποίηση του ειδικού στόχου<br />

στην νεοπλασματική διαδικασία συγκεκριμένου<br />

κακοήθους νοσήματος αποτελεί τη θεμέλιο λίθο για<br />

την κατεύθυνση της έρευνας και παραγωγής της ειδικής<br />

θεραπείας, με τη μορφή των νεότερων μονοκλωνικών<br />

αντισωμάτων ή αναστολέων – αποκλειστών<br />

μοριακών υποδοχέων.<br />

Οι περισσότερες ΘΚΜΣ είναι μικρομοριακά φάρμακα,<br />

ονομαζόμενα μονοκλωνικά αντισώματα (ΜAb)<br />

και μοριακοί αναστολείς (ΜΑ) (7,8). Η διείσδυσή τους<br />

στα καρκινικά κύτταρα και η καταστροφή του ειδικού

428<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

ενδοκυττάριου στόχου αποτελεί βασικό μηχανισμό<br />

δράσης τους. Άλλα ΜAb ή ΜΑ δεν έχουν ικανότητα να<br />

διαπεράσουν την κυτταρική μεμβράνη αλλά δύνανται<br />

να καταστρέψουν αντιγόνα ευρισκόμενα επ’ αυτής.<br />

Αρχικά τα ΜΑb παράγονται σε ανοσοποιηθέντα<br />

πειραματόζωα. Τα ανοσοποιηθέντα ζώα μπορεί να<br />

παρέξουν διαφορετικούς τύπους αντισωμάτων κατά<br />

ειδικών στόχων. Τα σπληνικά κύτταρα εξάλλου μπορεί<br />

να επάγουν τον σχηματισμό ενός μόνο τύπου<br />

αντισωμάτων, τα οποία συλλέγονται από ανοσοποιηθέντα<br />

ζώα, μετά σύντηξη με μυελωματικά κύτταρα.<br />

Η κλωνοποίηση των κυττάρων αυτών σε κυτταρικές<br />

καλλιέργειες επάγει την παραγωγή μεγάλου αριθμού<br />

ενός μόνον τύπου ΜΑb.<br />

Τα ΜΑb για θεραπευτική χρήση επιλέγονται μετά<br />

από έλεγχο και αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας<br />

και μελέτη της τοξικότητάς τους. Τα ΜΑb<br />

εξανθρωποποιούνται (“humanized”) με γενετική αντικατάσταση,<br />

όσον το δυνατόν μεγαλύτερου μη ανθρώπινου<br />

τμήματος από ανθρώπινο, μια διαδικασία απαραίτητη<br />

για πρόληψη της ανοσιακής απάντησης του<br />

ατόμου το οποίο μπορεί να αναγνωρίζει το ΜΑb ως<br />

αλλογενές αντιγόνο και να το καταστρέφει πριν καν<br />

δράσει στο στόχο του.<br />

ΠΕΔΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ<br />

ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ<br />

Ο σχηματισμός νέων αγγείων (νεοαγγείωση) είναι<br />

νευραλγικός μηχανισμός με τον οποίο οι όγκοι αυξάνουν<br />

και μεθίστανται. Η έκταση της αγγειογενέσεως<br />

ελέγχεται από ποικίλους παράγοντες σε τοπικό επίπεδο<br />

με προ και αντιαγγειογενετική ικανότητα (9-14).<br />

Ο Αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου των αγγείων<br />

[Vascular endothelial growth factor (VEGF)] είναι<br />

ενδοθηλιακό ειδικό μιτογόνο και ο σημαντικότερος αγγειογενετικός<br />

παράγων, ο οποίος εκφράζεται σε ποικίλους<br />

όγκους. Η δε έκφραση του σε υψηλά επίπεδα<br />

σε μερικούς όγκους σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση.<br />

Ο ισχυρότερος από τους παράγοντες αυτούς είναι<br />

ο VEGF-A, ουσία εκκρινόμενη από τους όγκους που<br />

προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα του αγγειακού ενδοθηλίου<br />

σε διάφορες πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο<br />

VEGF είναι παράγοντας επιβίωσης των ενδοθηλιακών<br />

κυττάρων και σε μοριακό επίπεδο επαναπρογραμματίζει<br />

την έκφραση γονιδίων των ενδοθηλιακών κυττάρων<br />

προκαλώντας την αυξημένη έκφραση διαφόρων<br />

πρωτεϊνών, όπως ο ιστικός παράγοντας, πρωτεΐνες<br />

σχετιζόμενες με την ινωδολυτική οδό (ουροκινάση,<br />

ενεργοποιητής του ιστικού πλασμινογόνου, αναστολέας<br />

του ενεργοποιητή του τύπου 1 πλασμινογόνου),<br />

μεταλλοπρωτεϊνάσες, τον μεταφορέα γλυκόζης GLUT-<br />

1, τη συνθετάση νιτρικού οξειδίου, πολλά μιτογόνα και<br />

αρκετούς αντιαποπτωτικούς παράγοντες (Bcl-2, Al,<br />

survivin).<br />

Ο VEGF επάγει όμως τη διαπερατότητα των αγγείων<br />

και με την ενίσχυση της δράσης οργανιδίων στα<br />

ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοαγγείων που μεσολαβούν<br />

στη μεταφορά μεταβολιτών ή/και αυξάνοντας τη<br />

διαπερατότητα του ενδοθηλίου ενεργοποιώντας είτε<br />

1. Τον καταρράκτη μεταφοράς σήματος της πρωτεϊνικής<br />

κινάσης του ενεργοποιημένου μιτογόνου και<br />

την ανακατάταξη των συμπλεγμάτων καδερίνης/κατενίνης<br />

είτε<br />

2. Τις οδούς του PKB/Akt και της ενδοθηλιακής συνθετάσης<br />

νιτρικού οξειδίου (eNOS).<br />

Το ολοένα αυξανόμενο μέγεθος του όγκου επιτείνει<br />

την υποξία εντός αυτού, η οποία ενεργοποιεί και<br />

υπερεκφράζει με τη σειρά της τους παράγοντες που<br />

προάγουν την αγγειογένεση, όπως των VEGF, bbFGF,<br />

IL-8, TNF-α, TGF-β κ.ά.<br />

Είναι πλέον γνωστό και βιβλιογραφικά τεκμηριωμένο<br />

ότι η ποσοτική έκφραση επιπέδων VEGF-A συσχετίζεται<br />

με πτωχή πρόγνωση σε διάφορα καρκινώματα,<br />

όπως μαστού, ωοθηκών, τραχήλου μήτρας, εντέρου,<br />

εγκεφάλου, θυρεοειδούς, οισοφάγου, νεφρού, ουροδόχου<br />

κύστεως και προστάτη, αλλά και σε σαρκώματα<br />

οστών και μαλακών μορίων. Σε όλες τις καταξιωμένες<br />

μελέτες τα επίπεδα VEGF-A συνδέονται με πληθώρα<br />

προγνωστικών παραγόντων (μέγεθος όγκου, παρουσία<br />

μεταστάσεων), με βραχύτερο χρόνο ελεύθερο νόσου<br />

και συνολική επιβίωση.<br />

Δεδομένων των ανωτέρω, η αγγειογένεση των κακοήθων<br />

όγκων και η αναστολή της, συγκεντρώνουν<br />

όλο το ενδιαφέρον της ιατρικής έρευνας και πλείστες<br />

ουσίες που παρεμβαίνουν σε κάποιο στάδιο της διαδικασίας,<br />

βρίσκονται σε ανάπτυξη και κλινική χρήση<br />

(15). Ο μεγάλος ενθουσιασμός που υπάρχει απορρέει<br />

από τα σημαντικά πλεονεκτήματα που φαίνεται ότι<br />

έχουν οι αντιαγγειογενετικοί παράγοντες έναντι των<br />

συμβατικών θεραπειών.<br />

Τα πλεονεκτήματα της αντιαγγειογενετικής θεραπείας<br />

(μονοκλωνικά αντισώματα και μοριακοί αναστολείς)<br />

είναι:<br />

1. Αυξημένη παροχή φαρμάκου στον στόχο. Μία<br />

ουσία που δρα κυρίως στο ενδοθήλιο των αγγείων<br />

βρίσκει εύκολη πρόσβαση με την ενδοφλέβια χορήγηση.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 429<br />

2. Ενίσχυση της δράσης. Οι κλασσικές κυτταροτοξικές<br />

αντινεοπλασματικές θεραπείες συνήθως αποτυγχάνουν<br />

να καταστρέψουν όλα τα κακοήθη κύτταρα<br />

και, ως γνωστόν, αρκεί ένα ποσοστό εξ αυτών προκειμένου<br />

ο όγκος να επανεμφανισθεί. Η επιτυχής στόχευση<br />

μερικών μόνο ενδοθηλιακών κυττάρων εντός<br />

του αναπτυσσόμενου αγγείου μπορεί να είναι επαρκής,<br />

για καταστροφή όλου του όγκου.<br />

3. Απουσία φαρμακευτικής αντίστασης των ενδοθηλιακών<br />

κυττάρων που είναι γενετικά σταθερά και<br />

με πολύ μικρές πιθανότητες ανάπτυξης μεταλλάξεων<br />

που θα επάγουν φαρμακευτική αντίσταση.<br />

4. Εκλεκτική στόχευση ενδοθηλιακών κυττάρων του<br />

όγκου. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που εμπλέκονται στη<br />

νεοαγγειογένεση παρουσιάζουν διαφορές συγκριτικά<br />

με τα φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα, ώστε η αντιαγγειογενετική<br />

θεραπεία να κατευθύνεται επιλεκτικά<br />

στα νεοπλασματικά ενδοθηλιακά κύτταρα και όχι στα<br />

φυσιολογικά.<br />

5. Ευρεία εφαρμογή στη θεραπεία πολλών κακοήθων<br />

νεοπλασμάτων.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΣΤΟΧΩΝ (ΘΚΜΣ)<br />

ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ<br />

Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα μονοκλωνικά<br />

αντισώματα κατά του VEGF ή των υποδοχέων του,<br />

τα ribozymes για την αναστολή έκφρασης των υποδοχέων<br />

και οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ΤΚ) που<br />

εμποδίζουν την ενεργοποίηση των υποδοχέων και την<br />

επακόλουθη σηματοδότηση (VEGF, PDGFR). Τα χιμαιρικά<br />

αντισώματα έναντι του VEGF (Bevacizumab), αλλά<br />

και μικρά μόρια (Sorafenib – Nexavar, μικρομοριακός<br />

αναστολέας εγκεκριμένος από το FDA για θεραπεία<br />

ασθενών με μεταστατικό ΝΚ και περιπτώσεις ηπατωμάτων,<br />

Sunitinib – Sutent, εγκεκριμένος για θεραπεία<br />

μεταστατικού ΝΚ ή GIST’s μη ανταποκρινόμενων στην<br />

imatinib) αναστέλλοντα την ενεργοποίηση της ΤΚ μετά<br />

τη σύνδεση του VEGF ανήκουν πλέον στους καθιερωμένους<br />

αλγορίθμους θεραπευτικής αντιμετώπισης<br />

πολλών νεοπλασμάτων (16-22).<br />

Άλλες ουσίες, ευοδωτικές της δράσης του VEGF,<br />

όπως οι ιντεγκρίνες (23), αποτελούν πολλά υποσχόμενο<br />

στόχο έμμεσης πλήξης της αντιαγγειογενετικής<br />

διαδικασίας. Η αναστολή τους φαίνεται ικανή<br />

να αναστέλλει την αγγειογένεση και να ευοδώσει την<br />

απόπτωση. Η αναστολή της αλληλεπίδρασης ανβ3-<br />

ιντεγκρίνης-βιτρονεκτίνης, είναι η θεμελιώδους ουσίας<br />

θεραπευτικός στόχος για την παρεμπόδιση της<br />

προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων στο<br />

εξωκυττάριο υπόστρωμα κατά τη νεοαγγείωση. Μικρά<br />

πεπτίδια που μιμούνται τις θέσεις σύνδεσης των<br />

ιντεγκρινών στο εξωκυπάριο υπόστρωμα ή ειδικά δεσμευτικά<br />

αντισώματα είναι σε φάση παραγωγής και<br />

ευρύτερης κλινικής εφαρμογής.<br />

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ANTI-VEGF<br />

Κύριος εκπρόσωπος της ομάδας είναι το<br />

Bevacizumab (bev), ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο<br />

μονοκλωνικό αντίσωμα (MAb), που δεσμεύει<br />

τον VEGF (24-27).<br />

Βάσει προκλινικών δεδομένων, το φάρμακο μπορεί<br />

με δοσοεξαρτώμενο τρόπο να αναστείλει την ανάπτυξη<br />

όγκων. Οι Gordon και συν. (28) χορήγησαν bev σε<br />

25 ασθενείς με διάφορους τύπους νεοπλασμάτων, με<br />

σοβαρότερη παρατηρούμενη τοξικότητα τα αιμορραγικά<br />

επεισόδια. Δοσοπεριοριστική τοξικότητα δεν παρατηρήθηκε<br />

και γι’ αυτό σε μελέτες φάσης II, προτάθηκε<br />

η εβδομαδιαία χορήγηση του φαρμάκου. Κανένας<br />

ασθενής δεν παρουσίασε πλήρη ή μερική ανταπόκριση.<br />

Ένας ασθενής (4%) παρουσίασε ελάσσονα ανταπόκριση<br />

και 12 (48%) σταθερή νόσο.<br />

Οι ίδιοι ερευνητές, σε άλλη μελέτη, χορήγησαν το<br />

φάρμακο σε τρεις ομάδες από τέσσερις ασθενείς η<br />

μία. Στην πρώτη ομάδα χορηγήθηκε bev εβδομαδιαία,<br />

για οκτώ συνεχείς εβδομάδες, σε συνδυασμό με<br />

δοξορουβικίνη κάθε 4 εβδομάδες. Στη δεύτερη, η ίδια<br />

δόση bev μαζί με CBDCA/πακλιταξέλη και στην τρίτη<br />

bev/5-FU/LV εβδομαδιαία για 6 συνεχείς εβδομάδες,<br />

σε κύκλους των οκτώ εβδομάδων. Παρατηρήθηκε ένα<br />

επεισόδιο διάρροιας βαθμού III στην ομάδα της 5-FU,<br />

δύο επεισόδια θρομβοπενίας ένα επεισόδιο ουδετεροπενίας<br />

βαθμού III στην ομάδα της CBDCA/πακλιταξέλη.<br />

Ένας ασθενής κάθε ομάδας εμφάνισε ανταπόκριση<br />

και συνέχισε την αγωγή για περισσότερο από οκτώ<br />

εβδομάδες.<br />

Δεδομένων των ανωτέρω ο έλεγχος της bev προχώρησε<br />

σε κλινικές μελέτες φάσης II. Σε μία εξ αυτών<br />

οι Kabbinavar και συν. (29,30) χορήγησαν το φάρμακο<br />

σε 104 ασθενείς με μεταστατικό ΚΠΕ-Ο. Οι ασθενείς<br />

έλαβαν με τυχαία κατανομή 5-FU/LV (n = 36) για έξι<br />

συνεχείς εβδομάδες ανά οκτώ εβδομάδες ή ίδια δόση<br />

5-FU/LV με bev 5 mg/kg (η = 35) κάθε δύο εβδομάδες ή<br />

5-FU/LV και bev 10 mg/kg (η = 33) κάθε δύο εβδομάδες.<br />

Σε σχέση με το σκέλος αναφοράς, η προσθήκη bev<br />

αύξησε τα ποσοστά ανταπόκρισης το διάστημα μέχρι<br />

την πρόοδο της νόσου (ΔΕΠΝ): 5.2 έναντι 9.0 έναντι 7.2<br />

μηνών, ενώ παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου εμφά-

430<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

νισης προόδου της νόσου (ΠΝ) κατά 61% στο σκέλος<br />

των 5 mg/kg και κατά 46% στο σκέλος των 10 mg/kg. Η<br />

διάμεση επιβίωση (ΔΕ) ήταν επίσης μεγαλύτερη στους<br />

ασθενείς που έλαβαν bev (13,8 μήνες έναντι 21,5 μηνών<br />

έναντι 16,1 μηνών), ενώ παρατηρήθηκε και μείωση του<br />

κινδύνου θανάτου κατά 37% στους ασθενείς που έλαβαν<br />

5 mg/kg (HR:0.87).<br />

Σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν τα<br />

θρομβωτικά επεισόδια, τα οποία σε μία περίπτωση<br />

οδήγησαν στον θάνατο του ασθενούς. Η επίπτωση<br />

και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που<br />

σχετίζονται με τις 5-FU/LV (διάρροια, στοματίτιδα,<br />

λευκοπενία) δεν επηρεάστηκε. Η χορήγηση bev σχετίστηκε<br />

με την εμφάνιση πυρετού, ρίγους, κεφαλαλγίας,<br />

εξανθήματος, ρινικής επίσταξης και υπέρτασης<br />

(31-33).<br />

Ανάλογη μελέτη τυχαίας κατανομής σχεδιάσθηκε<br />

από τους Yang και συν. (34) σε 110 ασθενείς με καρκίνο<br />

του νεφρού με χορήγηση bev 3 mg/kg (n=35) έναντι<br />

bev 10 mg/kg (n=37), κάθε δύο εβδομάδες vs εικονικού<br />

φαρμάκου (n=38). Παρατηρήθηκε ποσοστό ανταπόκρισης<br />

8% στο σκέλος με την υψηλή δόση bev. Ο χρόνος<br />

μέχρι την ΠΝ ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερος με<br />

την υψηλή δόση του bevacizumab έναντι του εικονικού<br />

φαρμάκου (ρ = 0.001) γεγονός που οδήγησε και στην<br />

πρόωρη διακοπή της μελέτης.<br />

Πρόσφατα, ανακοινώθηκαν αποτελέσματα τοξικότητας<br />

από τη μελέτη φάσης II E2200(35), της ECOG. Οι<br />

ερευνητές χορήγησαν ιρινοτεκάνη, 5-FU και LV εβδομαδιαία,<br />

για τέσσερις εβδομάδες, σε κύκλους των έξι<br />

εβδομάδων, και bev 10 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες σε<br />

18 μη προθεραπευμένους ασθενείς με μεταστατικό<br />

ΚΠΕ-Ο. Η προσθήκη της bev δεν οδήγησε σε αύξηση της<br />

τοξικότητας που σχετίζεται με τα χημειοθεραπευτικά<br />

φάρμακα, ενώ παρατηρήθηκαν μόνο τρία επεισόδια<br />

επίσταξης και ένα αιμόπτυσης.<br />

Η χρησιμότητα του αντισώματος ελέγχθηκε και<br />

σε μελέτη με τυχαία κατανομή συνδυασμού Paclitaxel<br />

+CBDCA ± bev ως 1ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς<br />

με προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ. Αναδείχθηκε<br />

υπεροχή του συνδυασμού των τριών φαρμάκων στην<br />

επίτευξη ΣΕ. Όλα τα ανωτέρω δείχνουν την ασφάλεια<br />

και τη δραστικότητα της bev, η οποία αποτελεί πλέον<br />

την αιχμή του δόρατος στις νεότερες θεραπείες<br />

κατά μοριακών στόχων σε πολλά κακοήθη νοσήματα.<br />

Η θεραπευτική του χορήγηση με ασφάλεια στην αντιμετώπιση<br />

των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου,<br />

αποτελεί τη νέα προστιθέμενη ένδειξη του αντισώματος<br />

στην ήδη αποδεκτή ευρέως χορήγησή του στον<br />

κολοορθικό, νεφροκυτταρικό, πνευμονικό μη μικροκυτταρικό<br />

καρκίνο.<br />

Η μέχρι σήμερα εμπειρία συνηγορεί ότι η θεραπεία<br />

με μονοκλωνικά αντισώματα είναι νέα και αποτελεσματική<br />

μέθοδος στην αντιμετώπιση ασθενών με νεοπλασματικές<br />

παθήσεις με αποδεκτή και αναστρέψιμη<br />

τοξικότητα. Ο συνδυασμός τους με ΧΘΠ βελτιώνει τα<br />

κλινικά αποτελέσματα. Οι βασικοί μηχανισμοί δράσης<br />

των ασύζευκτων ΜΑb είναι ανοσολογικοί ή επάγοντες<br />

την απόπτωση των νεοπλασματικών κυττάρων.<br />

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης δεν είναι ακόμη<br />

γνωστοί, πιθανολογείται ότι τον σημαντικότερο<br />

ρόλο διαδραματίζει η ενεργοποίηση των μηχανισμών<br />

απόπτωσης. Η πλήρης διερεύνηση των μηχανισμών<br />

δράσης των ΜΑb αλλά και η παραγωγή νέων αντισωμάτων<br />

και άλλων ανοσομορίων με παρόμοια δράση<br />

αποτελούν σημαντική εξέλιξη στην Ογκολογία και<br />

ταυτόχρονα πρόκληση για την ένταξη τους στη σύγχρονη<br />

θεραπευτική ολοένα και περισσότερων όγκων.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΟ ΠΡΟΤΕΟΣΩΜΑ<br />

Πολλές από τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του κυτταρικού<br />

κύκλου που εμπλέκονται στην ενδοκυττάρια<br />

μετάδοση σημάτων, αποτελούν υπόστρωμα και<br />

αποδομούνται μέσω του ενζυμικού συστήματος του<br />

πρωτεοσώματος, που έχει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη<br />

των όγκων και την εμφάνιση μεταστάσεων. Η<br />

αποδόμηση μιας σειράς πρωτεϊνών, όπως κυκλίνες<br />

και κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες, είναι απαραίτητη διεργασία<br />

για την κυτταρική διαίρεση. Παράλληλα, το<br />

ενζυμικό σύστημα πρωτεοσώματος έχει σημαντικό<br />

ρόλο στην ενεργοποίηση του NF-κΒ παράγοντα, αποδομώντας<br />

την ανασταλτική του πρωτεΐνη ΙκΒ, όπως<br />

και στην αναστολή της απόπτωσης μέσω του Bcl-2.<br />

Η Bortezomib (PS-341) είναι ο εκλεκτικός αναστολέας<br />

του πρωτεοσώματος, με σημαντική αντινεοπλασματική<br />

δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών καρκίνων<br />

του προστάτη και του πνεύμονα, όπως έχει δειχθεί<br />

σε προκλινικές μελέτες, βάση των οποίων εισήλθε σε<br />

κλινικές μελέτες φάσης Ι (36).<br />

Οι Hammilton και συν. (37) χορήγησαν το φάρμακο<br />

ενδοφλέβια σε 27 ασθενείς. Σημαντικότερες τοξικότητες<br />

που εμφάνισαν ήταν διάρροια και νευροτοξικότητα.<br />

Δοσοπεριοριστική τοξικότητα δεν υπήρξε. Σε 2 ασθενείς<br />

με μελάνωμα παρατηρήθηκε μείωση των μεταστάσεων<br />

στους πνεύμονες. Μονοθεραπεία με Bortezomib, αποδείχθηκε<br />

δραστική σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, σε<br />

μελέτη φάσεως II. Σε 114 ασθενείς, 1ης γραμμής θεραπεία<br />

συνιστώμενη από 4 κύκλους συνδυασμού Βortezomib

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 431<br />

και ΧΘΠ με Gemcitabine + CBDCA και Bortezomib στη<br />

συνέχεια, έδωσε ποσοστά ΣΑ 20% και ΔΕ 11 μήνες.<br />

Σε άλλη μελέτη, 155 ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως<br />

λάβει ΧΘΠ, κατανεμήθηκαν με τυχαίο τρόπο<br />

μεταξύ Bortezomib ± Docetaxel. Τα ποσοστά ΣΑ ήταν<br />

9% έναντι 8% και η ΔΕ 7.8 έναντι 7.4 μηνών στις δύο<br />

ομάδες. Με δεδομένα τα αποτελέσματα των μελετών<br />

αυτών επιβεβαιώνεται η ανάγκη σχεδιασμού μεγάλων<br />

μελετών φάσεως ΙΙΙ, για τον ακριβή έλεγχο της θεραπευτικής<br />

δυνατότητας της Βortezomib στο προχωρημένο<br />

ΜΜΚΠ.<br />

Στη μελέτη των Aghajanian και συν. (38,39) το<br />

Βortezomib χορηγήθηκε σε 43 ασθενείς με συμπαγείς<br />

όγκους. Δοσοπεριοριστική τοξικότητα ήταν διάρροια,<br />

ενώ άλλες σημαντικές τοξικότητες ήταν νευροτοξικότητα,<br />

καταβολή, πυρετός, ανορεξία, ναυτία/εμετός<br />

και κεφαλαλγία. Παρατηρήθηκε μία ΜΥ σε ασθενή με<br />

ΜΜΚΠ. To PS-341 έχει επίσης χορηγηθεί και σε ασθενείς<br />

με αιματολογικές κακοήθειες στα πλαίσια μελέτης<br />

φάσης Ι. Δοσοπεριοριστικές τοξικότητες ήταν θρομβοπενία,<br />

υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία, καταβολή και<br />

ασθένεια. Στοιχεία αντινεοπλασματικής δραστικότητας<br />

παρατηρήθηκαν σε έναν ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα<br />

και έναν με μη Hodgkin’s λέμφωμα.<br />

Σήμερα, το Bortezomib (Velcade) αποτελεί πλέον<br />

εγκεκριμένο φάρμακο από τον FDA για θεραπεία<br />

ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα και λέμφωμα μανδύα.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ<br />

Διάφοροι αυξητικοί παραγόντες (EGF, PDGF) επιδρώντας<br />

στο κύτταρο, διεγείρουν αλληλουχία αντιδράσεων<br />

για τη μετάδοση του σήματος στον πυρήνα.<br />

Αρχικά γίνεται διέγερση μιας G-πρωτεΐνης (GTP-Ras),<br />

η οποία στη συνέχεια προκαλεί την ενεργοποίηση<br />

της πρωτεΐνης c-raf-1 που με τη σειρά της μεταδίδει<br />

το σήμα στο μονοπάτι της ΜΑΡΚ (mitogen activated<br />

protein kinase). H ΜΑΡΚ στη συνέχεια διεγείρει γονίδια<br />

απαραίτητα για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση<br />

του κυττάρου. Η πρωτεΐνη c-raf-1 παίζει<br />

σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση, καθώς μπορεί<br />

να ενεργοποιηθεί ανεξάρτητα από την GTP-Ras μέσω<br />

της πρωτεϊνικής κινάσης Ca και της αντιαποπτωτικής<br />

πρωτεΐνης Bcl-2, ενώ επιπλέον προάγει την έκφραση<br />

του γονιδίου MDR Ι, το οποίο έχει σημαντικό ρόλο στη<br />

φαρμακευτική αντίσταση (40-42).<br />

Το γεγονός αυτό την καθιστά έναν δυνητικό στόχο<br />

στην αντινεοπλασματική θεραπεία.<br />

Για την εξουδετέρωση του παραπάνω μηχανισμού<br />

μετάδοσης του σήματος χρησιμοποιήθηκαν ολιγονουκλεοτίδια<br />

τα οποία ενώνονται με συγκεκριμένες περιοχές<br />

του m-RNA, εμποδίζοντας έτσι τη μεταγραφή του<br />

στο κυτταρόπλασμα και την περαιτέρω πρωτεϊνική<br />

σύνθεση (ISIS 5132, ISIS 3521, APRINOCARSEN) (43-50).<br />

Το ISIS 5132 της Isis Pharmaceuticals, ήταν το πρώτο<br />

μελετηθέν ολιγονουκλεοτίδιο. Αναστέλλει την παραγωγή<br />

της c-raf-1 πρωτεΐνης σε κυτταρικές σειρές καρκίνου<br />

του πνεύμονα. Σε μελέτες φάσης Ι προκάλεσε<br />

ΣΝ για περισσότερο από έξι μήνες σε δύο ασθενείς. Σε<br />

άλλη μελέτη φάσης Ι, η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση<br />

του φαρμάκου αποδείχθηκε πολύ καλά ανεκτή και<br />

προκάλεσε ΣΝ σε μία ασθενή με καρκίνο ωοθηκών.<br />

Σε μελέτη φάσης II της EORTC το φάρμακο χορηγήθηκε<br />

σε 28 ασθενείς, με ΜΜΚΠ (η=18) και ΜΚΠ (η=8). Σε<br />

όλους τους ασθενείς η αιματολογική τοξικότητα ήταν<br />

grade ≤ΙΙ κατά ECOG, με εξαίρεση ενός επεισοδίου αύξησης<br />

του χρόνου προθρομβίνης grade IV, ενώ η μη αιματολογική<br />

τοξικότητα ήταν ήπια. Το ποσοστό ανταπόκρισης<br />

ήταν 20% επί ΜΜΚΠ, ενώ ο μικρός αριθμός<br />

των ασθενών με ΜΚΠ δεν επέτρεψε την εξαγωγή σχετικών<br />

συμπερασμάτων.<br />

Το ISIS 3521 της Eli-Lilly Pharmaceuticals, ήταν το<br />

δεύτερο φάρμακο με ανάλογο μηχανισμό λειτουργίας.<br />

Αναστέλλει τη μεταγραφή του m-RNA για τη σύνθεση<br />

της πρωτεϊνικής κινάσης Ca. To ISIS 3521 χορηγήθηκε σε<br />

συνδυασμό με CBDCA/πακλιταξέλη, CDDP/gemcitabine<br />

και δοσεταξέλη σε μελέτες φάσης Ι/ΙΙ σε ασθενείς με<br />

ΜΜΚΠ. Το φάρμακο χορηγήθηκε στα πλαίσια μονοθεραπείας<br />

2ης γραμμής σε ασθενείς με καρκίνο του<br />

μαστού, χωρίς σημαντικά αποτελέσματα. Υπάρχουν<br />

δεδομένα από δύο μικρές μελέτες φάσης II, οι οποίες<br />

συνέκριναν τη χορήγηση ISIS 3521 με το ISIS 5132 σε<br />

προθεραπευμένους ασθενείς με ΚΠΕ-Ο και καρκίνο<br />

προστάτου. Κανένα από τα δύο φάρμακα δεν προκάλεσε<br />

ανταποκρίσεις.<br />

Η Aprinocarsen, ειδικό antisense ολιγονουκλεοτίδιο<br />

αναστέλλον εκλεκτικά το PKC-alpha mRNA, δεν αποδείχθηκε<br />

δραστικό, στην επίτευξη ποσοστών ΣΑ ή ΣΕ,<br />

σε μελέτη φάσεως III σε 670 ασθενείς με ΜΜΚΠ που<br />

κατανεμήθηκαν με τυχαίο τρόπο σε θεραπευτικά σκέλη<br />

gemcitabine / cisplatin + aprinocarsen ή placebo.<br />

Παρά τα μη ενθαρρυντικά ως τώρα αποτελέσματα,<br />

τα antisense ολιγονουκλεοτίδιa αποτελούν ένα πολλά<br />

υποσχόμενο θεραπευτικό μοριακό στόχο.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΗΝ FARNESYL TRANSFERASE<br />

Το πρωτο-ογκογονίδιο ras κωδικοποιεί τη σύνθεση<br />

πρωτεΐνης 21-kd, που δεσμεύεται από την τριφω-

432<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

σφορική γουανοσίνη και παίζει σημαντικό ρόλο στη<br />

μεταγωγή σημάτων στον κυτταρικό πυρήνα, ρυθμίζοντας<br />

τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση<br />

και την απόπτωση. Σημειακές μεταλλάξεις που<br />

ενεργοποιούν την ογκογενετική δραστηριότητα του<br />

γονιδίου, συμβαίνουν στα κωδικόνια 12,13 και 61 και<br />

παρατηρούνται στο 30% των συμπαγών όγκων του<br />

ανθρώπου, περιλαμβανομένων των καρκίνων παχέος<br />

εντέρου, πνεύμονα, παγκρέατος, και ουροδόχου<br />

κύστης. Ο μεταλλαγμένος τύπος γονιδίου οδηγεί σε<br />

παραγωγή τροποποιημένης Ras πρωτεΐνης, η οποία<br />

εκτός από την άμεση συμμετοχή της στην ογκογένεση<br />

μέσω του σήματος που μεταβιβάζει στον πυρήνα,<br />

συμμετέχει στην περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου με<br />

ενεργοποίηση υποδοχέων αυξητικών παραγόντων και<br />

άλλων πρωτεϊνών με δράση ΤΚ.<br />

Για να μπορέσει η Ras πρωτεΐνη να συμμετέχει στη<br />

μεταγωγή του σήματος στον πυρήνα και να οδηγήσει<br />

σε κακοήθη εξαλλαγή, πρέπει να συνδεθεί στην<br />

κυτταροπλασματική μεμβράνη. Για τη σύνδεση είναι<br />

απαραίτητες ορισμένες μετα-μεταφραστικές (posttranscriptional)<br />

τροποποιήσεις του πρωτεϊνικού μορίου.<br />

Η πρώτη και σημαντικότερη τροποποίηση αφορά στην<br />

προσθήκη μιας farnesyl-ομάδας σε μία θέση κυστεΐνης,<br />

η οποία βρίσκεται ακριβώς τέσσερα αμινοξέα πριν<br />

από το καρβοξυτελικό άκρο της πρωτεΐνης.<br />

H προσθήκη αυτή καταλύεται από το ένζυμο<br />

farnesyl transferase. Το ότι η ενεργός φαρνεσυλιωμένη<br />

Ras πρωτεΐνη έχει σημαντική συμμετοχή στον κυτταρικό<br />

πολλαπλασιασμό καθιστά την αναστολή του μηχανισμού<br />

αυτού δυνητικό στόχο στη αντινεοπλασματική<br />

θεραπεία όταν τα κακοήθη κύτταρα παρουσιάζουν<br />

μεταλλάξεις του ras oγκογονιδίου.<br />

Με τη βοήθεια της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης<br />

(PCR) μπορούν να ανιχνευτούν με ακρίβεια<br />

τα κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις του ras πρωτοογκογονιδίου,<br />

έτσι ώστε η θεραπεία να εξατομικεύεται<br />

απολύτως. Εντούτοις, δεδομένα μεταγενέστερων προκλινικών<br />

μελετών σε κυτταρικές σειρές και πειραματόζωα<br />

έδειξαν ότι ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων<br />

farnesyl transferase είναι περισσότερο πολύπλοκος,<br />

καθώς φάνηκε ότι αυτές οι ουσίες είναι δραστικές και<br />

σε κύτταρα χωρίς μεταλλάξεις του ras (51-56).<br />

Τρεις πρωτεΐνες έχουν χαρακτηρισθεί ως επιπλέον<br />

πιθανοί στόχοι των αναστολέων της farnesyl<br />

transferase. Η πρωτεΐνη RhoB, η οποία είναι μία G-πρωτεΐνη<br />

με ρόλο στην ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος<br />

μετά διέγερση του κυττάρου από τη Ras πρωτεΐνη.<br />

Δεύτερο πιθανό στόχο αποτελεί μία όχι σαφώς<br />

ταυτοποιημένη πρωτεΐνη που σχετίζεται με μονοπάτια<br />

που αφορούν μηχανισμούς προσκόλλησης. Τέλος,<br />

τρίτο πιθανό στόχο αποτελούν οι πρωτεΐνες CENP-E<br />

και CENP-Ρ του κεντρομεριδίου.<br />

Μέχρι σήμερα τέσσερις αναστολείς της farnesyl<br />

transferase (51-56) έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες<br />

φάσης Ι και II, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό<br />

με κλασικά κυτταροτοξικά φάρμακα. Θεωρούνται<br />

ένα ιδανικό πεδίο της αντικαρκινικής έρευνας, που εμφορεί<br />

πολλές ελπίδες νέας παραγωγής αναστολέων<br />

μοριακών στόχων.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΟΝ EGFR<br />

Ο EGFR υπερεκφράζεται σε ποικίλους συμπαγείς<br />

όγκους και συνδέεται με κακή πρόγνωση. Η φωσφορυλίωση<br />

της πρωτεΐνης και η εξ αυτής ενεργοποίηση<br />

του EGFR επάγει οδούς εμπλεκόμενες στην αύξηση και<br />

τον πολλαπλασιασμό των όγκων, όπως η κυτταρική<br />

διαίρεση, η αναστολή της απόπτωσης, η διηθητική ικανότητα<br />

και η νεοαγγείωση. Άλλοι μηχανισμοί εκτός της<br />

υπερέκφρασης του EGFR προσβάλλουν τη μετάδοση<br />

του σήματος μέσω EGFR, όπως ενεργοποίηση μεταλλάξεων<br />

του υποδοχέα FLT-3, εισαγωγή μικρών τμημάτων<br />

ή εξαλείψεων στο τμήμα της κινάσης του EGFR, μεταλλάξεις<br />

του EGFR, αύξηση ή διαταραχή της έκφρασης<br />

υποδοχέων της τιροσινικής κινάσης (57-60).<br />

Σωρεία παράγοντων που ενέχονται στην ενεργοποίηση<br />

του EGFR, έχουν ταυτοποιηθεί ως δυνητικές<br />

θεραπείες κατά μοριακών στόχων και μεταξύ αυτών<br />

μικρομοριακοί αναστολείς της ΤΚ, μονοκλωνικά αντισώματα<br />

και antisense ολιγονουκλεοτίδια.<br />

ΜΙΚΡΟΜΟΡΙΑΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ EGFR<br />

Οι ΤΚ μέλη της οικογένειας των ανθρωπίνων επιδερμικών<br />

υποδοχέων, έχουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη<br />

των καρκινικών κυττάρων και για τον λόγο αυτό<br />

αποτελούν στόχους αντινεοπλασματικής θεραπείας.<br />

Το Gefitinib (Iressa) και το Erlotinib (Tarceva) ήταν οι<br />

πρώτοι από του στόματος αναστολείς της ΤΚ, αποδεκτοί<br />

από το FDA, για θεραπεία ασθενών με προχωρημένο<br />

ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (61-67). Το Iressa ήταν<br />

χρονολογικά ο πρώτος αναστολέας της ΤΚ, ο οποίος<br />

χρησιμοποιήθηκε για 3ης γραμμής θεραπεία του<br />

τοπικά προχωρημένου ή του μεταστατικού ΜΜΚΠ,<br />

μετά αποτυχία χημειοθεραπευτικών συνδυασμών με<br />

βάση την CDDP ή την Docetaxel. Σε μελέτες φάσεως Ι<br />

αποδείχθηκε δραστικό σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, με μόνες<br />

σημαντικές παρενέργειες την εμφάνιση διαρροιών

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 433<br />

και δερματικού εξανθήματος. Εντούτοις, η αισιοδοξία η<br />

οποία προέκυπτε από τις IDEAL-1 και 2 μελέτες φάσεως<br />

ΙΙ, μετριάσθηκε λόγω των σοβαρών παρενεργειών<br />

του φαρμάκου από τους πνεύμονες με τη μορφή διάμεσης<br />

πνευμονοπάθειας και κυρίως λόγω των απογοητευτικών<br />

αποτελεσμάτων της μελέτης ISEL.<br />

Στην μελέτη ISEL συμπεριελήφθησαν 1692 ασθενείς<br />

με προχωρημένο ΜΜΚΠ, χωρίς να τεκμηριωθεί υπεροχή<br />

της gefitinib έναντι της ομάδας η οποία έλαβε εικονικό<br />

φάρμακο. Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης<br />

μελέτης έστρεψαν το ενδιαφέρον των επιστημόνων σε<br />

άλλες θεραπευτικές επιλογές πέραν του Iressa.<br />

To Erlotinib (Tarceva), στη μελέτη BR 21, αποδείχθηκε<br />

ικανό στη συμπτωματική αντιμετώπιση και την αύξηση<br />

του διαστήματος ελευθέρου υποτροπής της νόσου,<br />

σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, με παράλληλη ήπια τοξικότητα.<br />

Συνδυασμοί erlotinib και χημειοθεραπείας δεν έδειξαν<br />

στατιστικά σημαντική υπεροχή στην επίτευξη ΣΕ έναντι<br />

μόνης χημειοθεραπείας, μολονότι αρκετοί υποστηρίζουν<br />

μειονεκτήματα στον σχεδιασμό της θεραπείας.<br />

Είναι ενδιαφέρον ότι όλες οι σχετικές μελέτες δεν έδειξαν<br />

συσχέτιση απόπτωσης και EGFR έκφρασης. Σήμερα,<br />

έχουν διευκρινιστεί παλαιότερα ανοικτά θέματα<br />

σχετικά με την επιλογή ατόμων με προϋποθέσεις ικανοποιητικής<br />

απάντησης στο φάρμακο, τον καθορισμό<br />

ιδανικής δόσης, την ταυτοποίηση κατάλληλων χημειοθεραπευτικών<br />

παραγόντων για συνδυασμούς και την<br />

αναζήτηση ενδεχομένων δυσμενών περιβαλλοντικών<br />

παραγόντων για την τελική έκβαση των ασθενών. To<br />

πρόσφατο εύρημα της μετάλλαξης που εμποδίζει τη<br />

δράση των αναστολέων της τιροσινικής κινάσης, έχει<br />

δώσει νέα διάσταση στους προβληματισμούς των μηχανισμών<br />

δράσης τους.<br />

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ – CETUXIMAB<br />

Εναλλακτικός τρόπος παρέμβασης στην οδό του<br />

EGFR γίνεται με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων<br />

(MAb), όπως το cetuximab και το panitumumab, που<br />

κατευθύνονται και δεσμεύουν το εξωκυττάριο τμήμα<br />

του EGFR εμποδίζοντας την αλληλεπίδραση υποδοχέων<br />

με τους συνδέτες του EGF και το σχηματισμό διμερών<br />

υποδοχέων στην κυτταρική επιφάνεια. Βήματα<br />

απαραίτητα για την ενεργοποίηση των υποδοχέων η<br />

οποία προκαλεί την έναρξη των οδών ενδοκυττάριας<br />

μετάδοσης του σήματος και βλάπτεται κατά την ογκογένεση<br />

(63-65).<br />

Το Cetuximab (CTX), αποτελεί πρότυπο MAb κατά<br />

του EGFR και έχει συνεργιστική δράση με τη ΧΘΠ και<br />

τους μικρομοριακούς αναστολείς της ΤΚ σε κυτταρικές<br />

σειρές. Είναι ενδιαφέρον ότι το CTX επάγει επίπεδα<br />

αναστολής της αύξησης ανάλογα του Iressa σε<br />

κυτταρικές σειρές με μη μεταλλαγμένο EGFR και είναι<br />

λιγότερο δραστικό σε κυτταρικές σειρές με μεταλλάξεις.<br />

Το CTX έχει περιορισμένη δραστικότητα χρησιμοποιούμενη<br />

ως 2ης γραμμής θεραπεία. Σε πολυκεντρική<br />

μελέτη φάσεως ΙΙ, τρεις από 66 (5%) ασθενείς εμφάνισαν<br />

αντικειμενική ανταπόκριση ενώ 18 (30%) εμφάνισαν<br />

ΣΝ. Η ΔΕ του συνόλου των ασθενών της μελέτης<br />

ήταν 9 μήνες, παρόμοια με την επιτυγχανόμενη από τη<br />

docetaxel και την pemetrexed, όταν χρησιμοποιούνται<br />

ως 2ης γραμμής θεραπείες.<br />

Το CTX εκτιμήθηκε και σε συνδυασμό με ΧΘΠ. Δύο<br />

μελέτες φάσεως ΙΙ κατέληξαν ότι ο συνδυασμός επήγε<br />

καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με μόνον ΧΘΠ. Στη<br />

πρώτη, 225 ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ έλαβαν<br />

με τυχαία κατανομή είτε τέσσερεις κύκλους CBDCA +<br />

paclitaxel + CTX και μετά CTX στα πλαίσια θεραπείας<br />

συντηρήσεως ή τέσσερεις κύκλους CBDCA και μετά<br />

CTX ως θεραπεία συντηρήσεως. Σύμφωνα με τα τελευταία<br />

αποτελέσματα που παρουσιάσθηκαν στο συνέδριο<br />

της ASCO το 2011, τα αποτελέσματα δεν ήταν<br />

ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. ΣΑ (37% έναντι 25%) και ΔΕ<br />

(10.5 έναντι 8.7 μήνες).<br />

Στη δεύτερη μελέτη 131 ασθενείς με ΜΜΚΠ σταδίων<br />

IIIB ή IV έλαβαν 1ης γραμμής ΧΘΠ συνιστώμενη<br />

από gemcitabine με CDDP ή CBDCA ± CTX. Οι ασθενείς<br />

που έλαβαν CTX είχαν αυξημένη ΣΑ, διάμεσο ΔΕΝ και<br />

διάμεση ΣΕ σε σύγκριση με όσους έλαβαν ΧΘΠ (28%<br />

έναντι 18%, 5.1 έναντι 4.2 μηνών και 12 έναντι 9 μηνών,<br />

αντιστοίχως). Μελέτες φάσεως III οι οποίες θα αξιολογήσουν<br />

τον συνδυασμό CTX + ΧΘΠ, είναι ήδη σε εξέλιξη,<br />

χωρίς ιδιαίτερα ελπιδοφόρα αποτελέσματα από<br />

την ενδιάμεση ανάλυση.<br />

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη χορήγησης<br />

CTX + ακτινοθεραπείας των Robert και συν. (63),<br />

σε ασθενείς με εκτεταμένο καρκίνο κεφαλής-τραχήλου.<br />

Δεκαπέντε από τους 16 ασθενείς ήταν εκτιμήσιμοι για<br />

αποτελεσματικότητα. Αν και οι 15 αυτοί ασθενείς είχαν<br />

όγκους με υπερέκφραση EGFR, που αποτελεί δυσμενή<br />

προγνωστικό παράγοντα, οι 13 (87%) παρουσίασαν<br />

ΠΥ και οι άλλοι 2 ΜΥ. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης<br />

ήταν 28 μήνες και η ετήσια και διετής ελεύθερη<br />

νόσου επιβίωση ήταν 73% και 65% αντίστοιχα. Σε άλλη<br />

μελέτη σε 54 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του νεφρού<br />

μονοθεραπεία με CTX προκάλεσε ανταπόκριση ή<br />

ΣΝ >6 μήνες σε > από το 25% των ασθενών.<br />

Μελέτη φάσης II παρουσίασε δεδομένα συνδυασμού<br />

CTX + gemcitabineς σε 41 ασθενείς με εκτεταμένο

434<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

καρκίνο παγκρέατος. Οι 5 (12%) παρουσίασαν ΜΥ, οι<br />

21 (53%) ΣΝ, ενώ η ετήσια επιβίωση ήταν 32,5%.<br />

Οι Saltz και συν. (66) χορήγησαν CTX + CPT-11 σε<br />

ασθενείς με εκτεταμένο ΚΠΕ-Ο οι οποίοι είχαν αποτύχει<br />

στη χορήγηση CPT-11. Ανταπόκριση εμφάνισαν 27<br />

από 120 ασθενείς (22,5%), με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης<br />

186 ημέρες, ενώ ΣΝ για > 12 εβδομάδων παρατηρήθηκε<br />

σε 9 ασθενείς (7%). Στη μελέτη η CTX ήταν καλά<br />

ανεκτή, χωρίς αύξηση της τοξικότητας του CPT-11.<br />

Ενδιαφέρουσα παρατήρηση ήταν η σημαντική συσχέτιση<br />

μεταξύ εμφάνισης εξανθήματος και πιθανότητας<br />

ανταπόκρισης στη θεραπεία. Από όσους εμφάνισαν<br />

εξάνθημα το 30% ανταποκρίθηκε έναντι μόλις του<br />

3% (p < 0.001) χωρίς εξάνθημα.<br />

Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξαν και δύο μελέτες<br />

φάσης II συνδυασμού CDDP + CTX σε ασθενείς<br />

με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής-τραχήλου μετά από<br />

αποτυχία θεραπειών με βάση την CDDP.<br />

Οι Huang και συν. (68) χορήγησαν CDDP + CTX σε<br />

41 ασθενείς με ΣΝ και σε 27 ασθενείς με ΠΝ μετά δύο<br />

κύκλους θεραπείας με βάση την CDDP. Στην πρώτη<br />

ομάδα παρατηρήθηκαν μία ΠΥ (2.5%) και εννέα (22%)<br />

ΜΥ. Οι 25 ασθενείς παρουσίασαν ΣΝ με διάμεση ΔΑ 24<br />

εβδομάδες. Από τη δεύτερη ομάδα 5 (18.5%) εμφάνισαν<br />

ΜΥ και 6 (22%) ΣΝ για >12 εβδομάδες. Σε αντίστοιχη<br />

μελέτη σε 96 ασθενείς που παρουσίασαν ΠΝ μετά από<br />

δύο ή τέσσερις κύκλους θεραπείας με βάση την CDDP,<br />

οι Baselga και συν. αναφέρουν ότι ο συνδυασμός CDDP<br />

(ή CBDCA) + CTX προκάλεσε ΠΥ σε 2 (2.1%) και ΜΥ σε<br />

12 (12.5%), ενώ 38 ασθενείς (39.6%) παρουσίασαν ΣΝ<br />

για > 6 εβδομάδες. Η διάμεση ΣΕ ήταν 178 ημέρες για<br />

το σύνολο των ασθενών και 269 ημέρες για όσους<br />

ανταποκρίθηκαν. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν σαφώς<br />

in vivo συνέργεια CTX με CDDP (ή CBDCA).<br />

Πρόσφατα, δημοσιεύτηκαν αποτελέσματα δεδομένα<br />

μελέτης φάσης III με τυχαία κατανομή 121 ασθενών<br />

χορήγησης συνδυασμού CDDP + CTX, έναντι CDDP +<br />

placebo, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο κεφαλής-τραχήλου.<br />

Παρατηρήθηκε 1 (2.3%) ΠΥ και 5 (11,4%)<br />

ΜΥ. Ουδετεροπενία grade III/IV εμφάνισε το 17% των<br />

ασθενών, δερματικό εξάνθημα το 11% και υπήρχε<br />

1(0,8%) θάνατος σχετιζόμενος με τη θεραπεία. Το τελικό<br />

συμπέρασμα των παραπάνω μελετών ήταν ότι η<br />

CTX αυξάνει τη θεραπευτική δράση της ΑΚΤΘ και ΧΘΠ<br />

με CDDP σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου<br />

και ενισχύει τη δράση του CPT-11 σε ασθενείς με<br />

ΚΠΕ-Ο.<br />

Όλες οι κλινικές μελέτες ανέδειξαν χαμηλή τοξικότητα<br />

της CTX σε συνδυασμό με ΧΘΠ. Οι συνηθέστερες<br />

ανεπιθύμητες ενέργειες του είναι το δερματικό εξάνθημα<br />

και αντιδράσεις υπερευαισθησίας.<br />

Το Cetuximab με την αντιαυξητική δραστηριότητα,<br />

μέσω της αναστολής του EGFR, είναι πλέον εγκεκριμένο<br />

στη θεραπεία ασθενών με πλακώδη καρκινώματα<br />

κεφαλής – τραχήλου και στα μεταστατικά καρκινώματα<br />

παχέος εντέρου – ορθού. Το Panitumumab έχει ενσωματωθεί<br />

στην θεραπευτική αντιμετώπιση των μεταστατικών<br />

καρκινωμάτων παχέος εντέρου – ορθού.<br />

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΤΚ<br />

Εκτός του Tarceva και Iressa, που αναστέλλουν ειδικώς<br />

την οδό των EGFR, ήδη έχουν ανακοινωθεί αποτελέσματα<br />

από τη χρήση μικρομοριακών αναστολέων<br />

οδών άλλων TKs. Στην ομάδα αυτή, των ΘΜΚΣ ανήκουν<br />

τα: Vandetanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib και<br />

Axitinib (69-72).<br />

Το Vandetanib, είναι από του στόματος αναστολέας<br />

των υποδοχέων των VEGF, EGF και RET. Συγκρίθηκε<br />

με το Gefitinib σε μελέτη φάσεως II επί 168 ασθενών<br />

με προχωρημένο ΜΜΚΠ, μετά αποτυχία προηγούμενης<br />

ΧΘΠ βασισμένης στη CDDP. Το διάστημα ελεύθερο<br />

προόδου νόσου (ΔΕΠΝ) ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα<br />

του Vandetanib (11 έναντι 8 εβδομάδων του Gefitinib,<br />

HR 0.69, 95% CI 0.50-0.96), μολονότι δεν υπήρχε αξιόλογη<br />

διαφορά στη ΣΕ (6.1 έναντι 7.4 μήνες, της ομάδας<br />

της Gefitinib).<br />

Σε άλλη μελέτη φάσεως ΙΙ με τυχαία κατανομή, 127<br />

ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ, μετά προηγούμενη<br />

αποτυχία ΧΘΠ βασισμένη στη CDDP έλαβαν docetaxel<br />

+ vandetanib ή placebo. Το ΔΕΠΝ ήταν αυξημένο στην<br />

ομάδα της vandetanib για δόσεις 100 mg/ημέρα ή<br />

300mg/ημέρα (19, 17 εβδομάδες, αντιστοίχως) έναντι 12<br />

εβδομάδων της, μόνον, docetaxel.<br />

To Sunitinib είναι από του στόματος αναστολέας<br />

πολλαπλών ΤΚ υποδοχέων, χρησιμοποιείται κυρίως<br />

στη θεραπεία του καρκινώματος νεφρού (ΚΝ) και, ως<br />

2ης γραμμής θεραπεία, σε όγκους GIST. Σε πολυκεντρική<br />

μελέτη φάσεως ΙI σε 63 ασθενείς με προχωρημένο<br />

ΜΜΚΠ που δεν ανταποκρίθηκαν τουλάχιστον σε μιας<br />

γραμμής ΧΘΠ, το Sunitinib προκάλεσε 7 ΜΥ και 18 ΣΝ<br />

για, τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Το διάμεσο ΔΕΠΝ ήταν<br />

12 εβδομάδες.<br />

Το Sorafenib είναι από του στόματος αναστολέας<br />

πολλαπλών ΤΚ υποδοχέων, ο οποίος χρησιμοποιείται<br />

στη θεραπεία του πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού<br />

καρκινώματος, του ΚΝ, αλλά και σε άλλα κακοήθη νεοπλάσματα.<br />

Σε μελέτη φάσεως ΙI σε 51 ασθενείς με<br />

υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη ΧΘΠ ΜΜΚΠ, μονοθε-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 435<br />

ραπεία με Sorafenib προκάλεσε ελάχιστη ανταπόκριση<br />

στο 29% και διάμεσο ΔΕΠΝ 83 ημέρες. To Pazopanib<br />

είναι από του στόματος αναστολέας πολλαπλών ΤΚ<br />

υποδοχέων, ο οποίος χρησιμοποιείται στη θεραπεία<br />

του μεταστατικού καρκινώματος του νεφρού και σε<br />

τύπους σαρκωμάτων.<br />

Το Axitinib είναι από του στόματος αναστολέας<br />

πολλαπλών ΤΚ των VEGF, PDGF και KIT. Σε μελέτη φάσεως<br />

ΙΙ σε 32 ασθενείς, η ΔΕ της ομάδας ήταν 14.6<br />

μήνες. Υπήρχαν 3 ΜΥ και 10 ασθενείς με ΣΝ.<br />

Είναι προφανές ότι απαιτούνται μελέτες με μεγαλύτερους<br />

αριθμούς ασθενών για να αξιολογηθεί πλήρως<br />

η θεραπευτική χρησιμότητα των νεώτερων αναστολέων<br />

πολλαπλών ΤΚ υποδοχέων στη θεραπεία<br />

πολλών τύπων κακόηθων νόσων και να επεκταθεί το<br />

δραστικό τους φάσμα ενδείξεων.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΟ ΣΤΟΧΟ ΤΟ HER2/neu.<br />

Το πρωτοογκογονίδιο HER2 (cerbB-2), μέλος της<br />

οικογένειας των RTK κωδικοποιεί για διαμεμβρανικό<br />

γλυκοπρωτεϊνικό υποδοχέα 185 kD, με ενδογενή<br />

δραστικότητα TK. Περίπου 25%- 30% των ΜΜΚΠ και<br />

κυρίως τα αδενοκαρκινώματα υπερεκφράζουν τον<br />

HER2/neu και η υπερέκφραση συσχετίζεται με χειρότερη<br />

πρόγνωση. Μικρό μόνο ποσοστό ασθενών με ΜΚΠ<br />

υπερεκφράζουν το HER2/neu και έχουν βραχύτερη ΣΕ.<br />

Το HERCEPTIN (trastuzumab) είναι εξανθρωποποιημένο<br />

MAb, έχει στόχο τον υποδοχέα HER2 και εμφανίζει<br />

αξιόλογη δραστικότητα κατά του καρκινώματος του<br />

μαστού ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ΧΘΠ. Σε<br />

ΚΠ το Herceptin φαίνεται ότι αυξάνει τη δραστικότητα<br />

της ΧΘΠ και δημιουργεί την ανάγκη σχεδιασμού μελετών<br />

ειδικών για τον έλεγχο της θεραπευτικής ικανότητας<br />

του φαρμάκου στη νόσο (73). Αρκετές μελέτες<br />

φάσης II σε ασθενείς με ΜΜΚΠ έχουν ήδη ολοκληρωθεί.<br />

Σε μελέτη 52 ασθενών με ΜΜΚΠ και έκφραση HER2<br />

(1+ - 3+), συνδυασμός Paclitaxel + CBDCA + Herceptin<br />

έδωσε ΣΑ 25% και ποσοστό ετήσιας επιβίωσης 42%.<br />

Σε άλλη μελέτη, 21 ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ,<br />

HER2 (+), έλαβαν Herceptin και 6 κύκλους συνδυασμού<br />

CDDP/Gemcitabine. Οκτώ ασθενείς εμφάνισαν ΜΥ και<br />

το ΔΕΠΝ ήταν 36 εβδομάδες.Εντούτοις ο ακριβής ρόλος<br />

του trastuzumab επί ΜΜΚΠ, αμφισβητείται, ιδίως μετά<br />

πολυκεντρική μελέτη φάσεως ΙΙ, στην οποία η προσθήκη<br />

Herceptin σε συνδυασμό CDDP + Gemcitabine όχι<br />

μόνον δεν βελτίωσε τα θεραπευτικά αποτελέσματα<br />

του συνδυασμού, αλλά επήγε χαμηλότερα ποσοστά<br />

ΣΑ, ΣΝ και βραχύτερη επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου.<br />

H αποδεκτή σήμερα ένδειξη του παραμένει τα καρκίνωμα<br />

του μαστού και το καρκίνωμα του στομάχου<br />

με υπερέκφραση HER2 (3+).<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΟ ΣΤΟΧΟ ΤΟ KIT/STEM<br />

CELL<br />

Το C-kit είναι πρωτοογκογονίδιο που για RTK,ΜΒ<br />

145 kDa και είναι ομόλογο με τους υποδοχείς για τον<br />

PDGF, τον Colony-stimulating factor-1, τον c-Fms και<br />

τον Flt3. Ο ενδογενής συνδέτης τους είναι ο αυξητικός<br />

παράγων των μαστοκυττάρων, ο οποίος φέρεται στη<br />

διεθνή βιβλιογραφία ως stem cell factor (SCF). Το c-<br />

kit είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη αιμοποιητικών<br />

κυττάρων, μαστοκυττάρων, μελανοκυττάρων, των<br />

γεννητικών κυττάρων και των ενδιαμέσων κυττάρων<br />

του Cajal.<br />

Η ενεργοποίηση των RTK παρατηρείται σε ποικίλα<br />

κακοήθη νεοπλάσματα, μεταξύ των οποίων το ΜΚΠ<br />

και το ΜΜΚΠ. Γνωστοί είναι τρεις μηχανισμοί ενεργοποίησης<br />

του C-kit στα καρκινικά κύτταρα: αυτοκρινής<br />

ή/και παρακρινής διέγερση των υποδοχέων από<br />

τους συνδέτες τους, διασταυρούμενη ενεργοποίηση<br />

από άλλες κινάσες ή/και απώλεια της κανονιστικής<br />

φωσφατασικής δραστικότητας και επίκτητη απόκτηση<br />

ενεργών μεταλλάξεων, οι οποίες επάγουν δραστικότητα<br />

ανεξάρτητη της λειτουργίας του συνδέτη.<br />

Αρκετές μικρομοριακές ουσίες έχουν ανασταλτική<br />

δραστικότητα κατά του c-kit TK, αλλά και άλλων TKs<br />

(Bcr-Abl, TK). Πολλές μελέτες υποστηρίζουν την πιθανότητα<br />

της κλινικής χρησιμότητας αυτών των παραγόντων<br />

σε όγκους χαρακτηριζόμενους από την ενεργοποίηση<br />

μεταλλάξεων του c-kit.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΟ ΣΤΟΧΟ ΤΟΝ IGF-I<br />

Ο υποδοχέας του Insulin Growth Factor (IGF) ενεργοποιείται<br />

και υπερεκφράζεται στο ΜΜΚΠ και σε<br />

πολλά άλλα νεοπλάσματα. Ο IGF-IR ενεργοποιείται<br />

από τον IGF–I, που έχει ρόλο αυτοκρινούς αυξητικού<br />

παράγοντα. Το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα<br />

CP-751871 δεσμεύει τον IGF-IR, αναχαιτίζοντας αυτή<br />

την οδό (74).<br />

Ο CP-751871 έχει εκτιμηθεί σε προχωρημένο ΜΜΚΠ,<br />

σε μελέτη φάσεως II, κατά την οποία ασθενείς έλαβαν<br />

με τυχαία κατανομή Ρaclitaxel + CBDCA ± CP-751871<br />

και προκαταρκτικά αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν<br />

στο ASCO το 2009. Τα ποσοστά ΣΑ ήταν 46% έναντι<br />

32% για τις ομάδες ασθενών οι οποίες έλαβαν<br />

CP-751871 και μόνον ΧΘΠ αντιστοίχως και υπήρχε η

436<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

αίσθηση ότι η δραστικότητα ήταν μεγαλύτερη στα μη<br />

αδενοκαρκινώματα.<br />

Στη μελέτη, η προσθήκη του CP-751871 σε ασθενείς<br />

στους οποίους προηγουμένως είχε αποτύχει η ΧΘΠ<br />

φαινόταν ότι προκαλούσε ανταποκρίσεις. Η υπεργλυκαιμία<br />

ήταν η σημαντικότερη τοξικότητα και αφορούσε<br />

στο 20% των ασθενών. Ευρύτερες ωστόσο μελέτες<br />

είναι απαραίτητες για την ακριβή εκτίμηση του ρόλου<br />

της αναστολής της οδού του IGF στη θεραπεία της<br />

κακοήθους νόσου, αν και φαίνεται να υπάρχει μεγάλο<br />

πεδίο έρευνας προκειμένου να διευκρινιστεί πλήρως η<br />

συμμετοχή του στα μονοπάτια της καρκινογένεσης.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΟ ΣΤΟΧΟ EDRECOLOMAB<br />

(17-1 Α)<br />

Πρόκειται για ΜΑb ποντικού που αντιδρά ανοσολογικά<br />

με το 17-ΙΑ αντιγόνο των όγκων και δοκιμάζεται<br />

ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με<br />

ΚΠΕ-Ο, ενώ ήδη έχει αξιολογηθεί η χρήση του στη συμπληρωματική<br />

θεραπεία του μαστού.<br />

Σε μελέτη τυχαίας κατανομής με 189 ασθενείς με<br />

ΚΠΕ-Ο, σταδίου III, η χορήγηση Εdrecolomab μετεγχειρητικώς,<br />

αύξησε τη ΣΕ κατά 32% και μείωσε το ποσοστό<br />

υποτροπών κατά 23%, χωρίς σημαντική τοξικότητα.<br />

Ωστόσο σε άλλη πολυκεντρική μελέτη φάσης III το<br />

Εdrecolomab δεν βελτίωσε τη ΣΕ, όταν συγχορηγήθηκε<br />

με ΧΘΠ και υπολείπετο σε σχέση με τον συνδυασμό<br />

5-FU/LV ενώ άλλη μελέτη τυχαίας κατανομής ανέδειξε<br />

μικρή βελτίωση της επιβίωσης.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΟ ΣΤΟΧΟ ΤΟ 3F8<br />

Πρόκειται για ΜΑ ποντικού που αντιδρά ανοσολογικά<br />

με το γαγγλιοσίδιο GD2, που εκφράζεται σε<br />

υψηλό ποσοστό στα νευροβλαστώματα, αλλά όχι<br />

στους φυσιολογικούς ιστούς. Η εντατική ΧΘΠ επάγει<br />

σημαντική ύφεση των νευροβλαστωμάτων, σταδίου<br />

IV, αλλά η υποτροπή τους αποτελεί κανόνα και νέες<br />

θεραπευτικές επιλογές απαιτούνται. To 3F8 in vitro<br />

προκαλεί την καταστροφή των νεοπλασματικών κυττάρων<br />

ενεργοποιώντας το συμπλήρωμα με τη βοήθεια<br />

των μονοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων.<br />

Σε μελέτες φάσης Ι/ΙΙ σε ασθενείς με νευροβλάστωμα<br />

το 3F8 παρουσιάζει ενθαρρυντικά αποτελέσματα<br />

με ανεκτή τοξικότητα. Πρόσφατη μελέτη φάσης II με<br />

χορήγηση 3F8 με GM-CSF επήγε σημαντικά αποτελέσματα,<br />

πιθανόν λόγω αύξησης των κοκκιοκυττάρων<br />

και μακροφάγων. Συγκεκριμένα, 15 ασθενείς οι οποίοι<br />

δεν ανταποκρίθηκαν σε εντατική ΧΘΠ, έλαβαν τον<br />

συνδυασμό 3F8 και GM-CSF στα πλαίσια μελέτης φάσης<br />

Ι, όπου διαπιστώθηκε πλήρης ανταπόκριση της<br />

νόσου σε 12 ασθενείς (80%), καθώς επίσης αποδεκτή<br />

και αναστρέψιμη τοξικότητα.<br />

Το μέλλον θα καταδείξει την πραγματική θέση που<br />

αυτό μπορεί να λάβει στους θεραπευτικούς αλγορίθμους.<br />

ΑΛΛΕΣ ΘΚΜΣ<br />

Το Rituximab (Rituxan) είναι ΜΑb κατάλληλο για<br />

θεραπεία ασθενών με NHL, εκ Β- κυττάρων CD20(+).<br />

Όταν το φάρμακο συνδέεται με τα CD20(+) κύτταρα,<br />

προκαλείται ανοσολογική απάντηση, η οποία καταστρέφει<br />

αυτά τα κύτταρα μέσω ενεργοποίησης του<br />

συμπληρώματος ή επάγοντας την απόπτωση (75-77).<br />

Το Alemtuzumab (Campath), με ένδειξη για θεραπεία<br />

ασθενών με ΧΛΛ, εκ Β- κυττάρων, είναι ΜΑb<br />

κατά της πρωτεΐνης CD52 της επιφάνειας φυσιολογικών<br />

και κακοήθων Β και Τ κυττάρων. Η σύνδεση του<br />

Αlemtuzumab με CD52 επάγει ανοσολογική απάντηση<br />

και καταστροφή των παθολογικών κυττάρων.<br />

Ορισμένες ΘΚΜΣ, συνίστανται στην μεταφορά τοξικών<br />

ουσιών ειδικά στα κακοήθη κύτταρα, με ΜΑb.<br />

Τέτοια είναι:<br />

Το Gemtuzumab (Mylotarg), με ένδειξη για θεραπεία<br />

ασθενών με ΟΜΛ (78-81). Είναι ΜΑb κατά της CD33<br />

πρωτεΐνης της επιφάνειας των βλαστικών κυττάρων<br />

και συνδέεται μεταφέροντας το αντινεοπλασματικό<br />

Calicheamicin.<br />

Το Tositumomab και 131I-tositumomab (Bexxar), με<br />

ένδειξη για θεραπεία Β- κυτταρικών NHL, είναι μίγμα<br />

ΜΑbs κατά του CD20. Ορισμένα από τα αντισώματα<br />

του μίγματος συνδέονται με το ραδιενεργό 131Ι, μεταφέρουν<br />

ραδιενέργεια εντός των CD20 (+) κυττάρων, τα<br />

οποία τοιουτοτρόπως καταστρέφουν. Το Tositumomab<br />

επί πλέον, επάγει θάνατο των παθολογικών κυττάρων<br />

διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα.<br />

Το Ibritumomab (Zevalin), ένα φάρμακο εγκεκριμένο<br />

από το FDA για θεραπεία NHL, εκ Β- κυττάρων CD20(+).<br />

Είναι ΜΑb κατά του CD20(+), το οποίο συνδέεται με<br />

ραδιοϊσότοπα όπως το indium-111 ή το yttrium-90.<br />

Τα αντικαρκινικά εμβόλια και οι γονιδιακές θεραπείες,<br />

συμπεριλαμβάνονται στις ΘΚΜΣ επειδή συσχετίζονται<br />

με έλεγχο της αύξησης συγκεκριμένων καρκινικών<br />

κυττάρων (82,83).<br />

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ<br />

Η δημιουργία νέων φαρμάκων, μονοκλωνικών

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 437<br />

αντισωμάτων και στοχευτικών μοριακών τόπων, ικανών<br />

να ελέγξουν ή να θεραπεύσουν με πιθανότητες<br />

υψηλοτέρων ανταποκρίσεων κακοήθεις νόσους, αποτελούν<br />

πλέον μια επαναστατική εξέλιξη στην εκλεκτικότερη<br />

και ειδικότερη αντιμετώπιση των ογκολογικών<br />

ασθενών, σε εξειδικευμένη βάση. Επαύξησε τις δυνατότητες<br />

της εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης<br />

των κακοήθων νεοπλασμάτων και δημιούργησε<br />

ελπίδες καλύτερων ανταποκρίσεων και ελέγχου των<br />

ανίατων νεοπλασματικών νόσων. Μολονότι υπάρχουν<br />

πολλοί μηχανισμοί, μη πλήρως κατανοητοί, και<br />

το κόστος χορήγησης τέτοιων φαρμάκων είναι εξαιρετικά<br />

υψηλό, οι θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο<br />

την παρέμβαση στις διεργασίες του κυτταρικού<br />

κύκλου (μίτωση, αγγειογένεση, διαφοροποίηση), και<br />

στην απόπτωση, υπόσχονται καλύτερα θεραπευτικά<br />

αποτελέσματα.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Hericourt J, Richet C: Traitement d’ un cas de sarcome<br />

par la sιrothιrapie. CR Acad SCI 1895; 120: 948.<br />

2. Sausville EA. Early ClinicalTrials of new Therapeutic<br />

and Preventing Agents. Ed Book ASCO 2000; 64-67.<br />

3. Weber E, Ravi RK, Kundsen ES, et al: Retinoic acidmediated<br />

growth inhibition of small cell lung cancer<br />

is associated with reduced myc and increased p27kipl<br />

expression. Int J Cancer 1999; 80: 935-943.<br />

4. D. E. Gerber. Targeted Therapies: A New Generation<br />

of Cancer Treatments, University of Texas Am Fam<br />

Physician.2008Feb, 1; 77(3): 311-319.<br />

5. Kim YS, Brechbiel MW: An overview of targeted therapy.<br />

Tumour Biol 2011 Dec.<br />

6. Rodrigues AS, Dinis J, Gromicho M, et al : Genomics<br />

and Cancer Drug Resistance Curr Pharm Biotechnol.<br />

2011 Oct 27.<br />

7. Figueiras RG, Padhani AR, Goh VJ, et al : Novel Oncologic<br />

Drugs: What they do and how they affect.<br />

Radiographics. 2011, 31(7): 2059-2091.<br />

8. Spira A, Edmiston KH: Clinical trial design in the age<br />

of molecular profiling Methods Mol Biol. 2012; 823:<br />

19-34.<br />

9. Boehm T, Folkman J, Browder T, et al: Antiangiogenic<br />

therapy of experimental cancer does not induce acquired<br />

drug resistance. Nature 1997; 390(6658): 404-<br />

407.<br />

10. Poon RT, Fan ST, Wong J: Clinical implications of circulating<br />

angiogenic factors in cancer patients. J Clin<br />

Oncol 2001; 19(4): 1207-1225.<br />

11. Westphal JR, Van’t Hullenaar R, Peek R, et al: Angiogenic<br />

balance in human melanoma: expression of<br />

VEGF, bFGF, IL-8, PDGF and angiostatin in relation to<br />

vascular density of xenografts in vivo. Int JCancer<br />

2000; 86(6): 768-776.<br />

12. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, et al: Vascular<br />

endothelial growth factor (VEGF) and its receptors.<br />

FASEB J 1999; 13(1): 9-22.<br />

13. Benjamin LE, Keshet E: Conditional switching of vascular<br />

endothelial growth factor (VEGF) expression in<br />

tumors: induction of endothelial cell shedding and regression<br />

of hemangioblastoma-like vessels by VEGF<br />

withdrawal. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):<br />

8761-8766.<br />

14. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al: Vascular<br />

endothelial growth factor is a secreted angiogenic<br />

mitogen. Science 1989; 246(4935): 1306-1309.<br />

15. Dienstmann R, Braña I, Rodon J, et al: Toxicity as a<br />

Biomarker of Efficacy Of Molecular Targeted Therapies:Focus<br />

on EGFR and VEGF Inhibiting anticancer<br />

Drugs. Oncologist 2011 Dec 1.<br />

16. Oku T, Tjuvajev JG, Miyagawa T, et al: Tumor growth<br />

modulation by sense and antisensevascular endothelial<br />

growth factor gene expression: effects on angiogenesis,<br />

vascular permeability, blood volume, blood<br />

flow, fluorodeoxyglucose uptake, and proliferation of<br />

human melanoma intracerebral xenografts. Cancer<br />

Res 1998; 58(18): 4185-4192.<br />

17. Lin P, Sankar S, Shan S, et al: Inhibition of tumor growth<br />

by targeting tumor endothelium using a soluble vascular<br />

endothelial growth factorreceptor. Cell Growth<br />

Differ 1998; 9(1): 49-58.<br />

18. Belletti B, Ferraro P, Arra C, et al: Modulation of in<br />

vivo growth of thyroid tumor derived cell lines by<br />

sense and antisense vascular endothelial growth factor<br />

gene. Oncogene 1999; 18(34): 4860-4869.<br />

19. Asano M, Yukita A, Matsumoto T, et al: Inhibition of<br />

tumor growth and metastasis by an immunoneutralizing<br />

monoclonal antibody to human vascular endothelial<br />

growth factor/vascular permeability factor 121.<br />

Cancer Res 1995; 55(22): 5296-5301.<br />

20. Prewett M, Huber J, Li Y, et al: Antivascular endothelial<br />

growth factor receptor (fetal liver kinase 1)<br />

monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and<br />

growth of several mouse and human tumors. Cancer<br />

Res 1999; 59(20): 5209-5218.<br />

21. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al: Endostatin:<br />

an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor<br />

growth. Cell 1997; 88(2): 277-285.

438<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

22. Sim BK, MacDonald NJ, Gubish ER: Angiostatin and<br />

endostatin: endogenous inhibitors of tumor growth.<br />

Cancer Metastasis Rev 2000; 19(1-2): 181-190.<br />

23. Mundhenke C, Thomas JP, Wilding G, et al: Tissue examination<br />

to monitor antiangiogenic therapy: a phase<br />

I clinical trial with endostatin. Clin Cancer Res 2001;<br />

7(11): 3366-3374.<br />

24. Zahalsky AJ, Wong RJ, Lis E, et al: Phase II trial of<br />

SU5416 in patients with advanced in curable head and<br />

neck cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: (abstr<br />

902)<br />

25. Lara PN, Jr, Quinn D, Margolin K, et al: Angiogenesis<br />

inhibition in renal cell carcinoma: a phase II California<br />

Cancer Consortium study of SU5416 plus interferon<br />

with biologic and imaging correlates. Proc Am Soc<br />

Clin Oncol 2002; 21: (abstr 736).<br />

26. Kindler HL, Vogelzang NJ, Chien Κ, et al: SU5416 in<br />

malignant mesothelioma: aUniversity of Chicago<br />

phase II consortium study. Proc Am Soc Clin Oncol<br />

2002; abstr 1359.<br />

27. Eng C, Kindler HL, Stadler WM, et al: SU5416 in advanced<br />

colorectal cancer: a University of Chicago<br />

phase II consortium study. Proc Am Soc Clin Oncol<br />

2001; 20: (abstr 2215).<br />

28. Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, et al: Phase I safety<br />

and pharmacokinetic study of recombinant human<br />

anti-vascular endothelial growth factor in patients<br />

with advanced cancer. J Clin Oncol 2001; 19(3): 843-<br />

850.<br />

29. Margolin K, Gordon MS, Holmgren E, et al: Phase Ib<br />

trial of intravenous recombinant humanized monoclonal<br />

antibody to vascular endothelial growth factor<br />

in combination with chemotherapy in patients with<br />

advanced cancer: pharmacologie and long-term safety<br />

data. J Clin Oncol 2001; 19(3): 851-856.<br />

30. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al: Phase<br />

II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil<br />

(FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients<br />

with metastatic colorectal cancer. JCO 2003;<br />

21(1): 60-65.<br />

31. Halin C, Niesner U, Villani ME, et al: Tumor-targeting<br />

properties of antibody-vascular endothelial growth<br />

factor fusion proteins. Int J Cancer 2002; 102:109-116.<br />

32. Herbst RS: Targeted therapy in non-small-cell lung<br />

cancer. Oncology (Huntingt) 2002; 16 (9 suppl 9):19-<br />

24.<br />

33. Ferrara N: Timeline: VEGF and the quest for tumor angiogenesis<br />

factors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 795-803.<br />

34. Yang JC, Haworth L, Steinberg SM, et al: A randomized<br />

double-blind placebo controlled trial of be vacizumab<br />

(anti-VEGF antibody) demonstrating a prolongation in<br />

time to progression in patients with metastatic renal<br />

cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: (abstr 15).<br />

35. Giantonio BG, Levy D, Catalano BJ, et al: Incorporating<br />

angiogenesis inhibition with bevacizumab(anti-VEGF)<br />

into frontline chemotherapy with irinotecan (CPT-11),<br />

fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) for advanced<br />

colorectal cancer: a toxicity analysis of ECOG study<br />

E220. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: (abstr 503).<br />

36. Teicher BA, Ara G, Herbst R, et al: The proteasome<br />

inhibitor PS-341 in cancer therapy. Clin Cancer Res<br />

1999; 5(9): 2638-2645.<br />

37. Hamilton A, Eder J, Pavlick A, et al: PS-341: Phase I<br />

study of a novel proteasome inhibitor with pharmocodynamiced<br />

points. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;<br />

20: (abstr 336).<br />

38. Aghajanian C, Soignet S, Dizon DS, et al: A phase I<br />

trial of the novel proteasome inhibitor PS341 in advanced<br />

solid tumor malignancies. Clin Cancer Res<br />

2002; 8(8): 2505-2511.<br />

39. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al:<br />

Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in<br />

patients with refractory hιmatologie malignancies. J<br />

Clin Oncol 2002; 20(22): 4420-4427.<br />

40. Nishida E, Gotoh Y: The MAP kinase cascade is essential<br />

for diverse signal transduction pathways. Trends<br />

Biochem Sci 1993; 18(4): 128-131.<br />

41. Kolch W, Heidecker G, Kochs G, et al: Protein kinase<br />

C alpha activates RAF-1 by direct phosphorylation.<br />

Nature 1993; 364(6434): 249-252.<br />

42. Wang HG, Rapp UR, Reed JC: Bcl-2 targets the protein<br />

kinase Raf-1 to mitochondria. Cell 1996; 87(4): 629-<br />

638.<br />

43. Wagner RW: Gene inhibition using antisense oligodeoxynucleotides.<br />

Nature 1994; 372(6504): 333-335.<br />

44. Stevenson JP, Yao KS, Gallagher M, et al: Phase I<br />

clinical/pharmacokinetic and pharmacodynamic trial<br />

of the c-raf-1 antisense oligonucleotide ISIS 5132 (CGP<br />

69846A). J Clin Oncol 1999; 17(7): 2227-2236.<br />

45. Cunningham CC, Holmlund JT, Schiller JH, et al: A<br />

phase I trial of c-Raf kinase antisense oligonucleotide<br />

ISIS 5132 administered as a continuous intravenous infusion<br />

in patients with advanced cancer. Clin Cancer<br />

Res. 2000; 6(5): 1626-1631.<br />

46. Coudert B, Anthoney A, Fiedler W, et al: Phase II<br />

trial with ISIS 5132 in patients with small-cell (SCLC)<br />

and non-small cell (NSCLC) lung cancer.A European

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 439<br />

Organization for Research and Treatment of Cancer<br />

(EORTC) Early Clinical Studies Group report. Eur J<br />

Cancer 2001; 37(17): 2194-2198.<br />

47. Yuen AR, Halsey J, Fisher G, et al: Phase I/II trial of<br />

ISIS 3521, an antisense inhibitor of PKC-Alpha, with<br />

carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer.<br />

Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: (abstr 1234).<br />

48. Ritch P, Belt R, George S, et al: Phase I/II trial of ISIS<br />

3521/LY900003,an antisense inhibitor of PKC-alpha,<br />

with cisplatin and gemcitabine in advanced nonsmallcell<br />

lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;<br />

21: (abstr 1233).<br />

49. Cripps MC, Figueredo AT, Oza AM, et al: Phase II<br />

randomized study of ISIS 3521 and ISIS 5132 in patients<br />

with locally advanced or metastatic colorectal<br />

cancer: a National Cancer Institute of Canada clini cal<br />

trials group study. Clin Cancer Res 2002; 8(7): 2188-<br />

2192.<br />

50. Reyno L, Venner PM, Ernst SD, et al: A randomized<br />

phase II and pharmacokinetic study of the antisense<br />

oligonucleotides ISIS 3521 and ISIS 5132 in patients<br />

with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer<br />

Res 2002; 8(8): 2530-2535.<br />

51. Barbacid M: Ras genes. Annu Rev Biochem 1987; 56:<br />

779-827.<br />

52. Kato K, Der CJ, Buss JE: Prenoids and palmitate: lipids<br />

that control the biological activity of Ras proteins.<br />

Semin Cancer Biol 1992; 3(4): 179-188.<br />

53. Reiss Y, Goldstein JL, Seabra MC, et al: Inhibition of<br />

purified p21ras farnesyl:protein transferase by Cys-<br />

AAX tetrapeptides. Cell 1990; 62(1): 81-88.<br />

54. Der CJ, Cox AD: Isoprenoid modification and plasma<br />

membrane association: critical factors for ras oncogenicity.<br />

Cancer Cells 1991; 3(9): 331-340.<br />

55. Jackson JH, Cochrane CG, Bourne JR, et al: Farnesol<br />

modification of Kirsten-ras exon 4B proteinis essential<br />

for transformation. Proc Natl Acad Sci USA 1990;<br />

87(8): 3042-3046.<br />

56. Haluska P, Dy GK, Adjei AA: Farnesyl transferase<br />

inhibitors as anticancer agents. Eur J Cancer 2002;<br />

38(13): 1685-700.<br />

57. Calvo E, Baselga J: Ethnic differences in response to<br />

epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.<br />

J Clin Oncol. 2006; 24(14): 2158–2163.<br />

58. 58. Βασλαματζής ΜΜ: Προσδοκίες και απογοητεύσεις<br />

από τη θεραπευτική χρήση των αναστολέων<br />

της τυροσινικής κινάσης στο μη μικροκυτταρικό<br />

καρκίνωμα του πνεύμονα».«Βήμα Κλινικής<br />

Ογκολογίας» 2006, Τόμος 5Β(2), Σελ.191-204.<br />

59. Matar P, Rojo F, Cassia R, et al: Combined epidermal<br />

growth factor receptor targeting with the tyrosine kinase<br />

inhibitor gefitinib (ZD1839) and the monoclonal<br />

antibody cetuximab (IMC-C225): superiority over single-agent<br />

receptor targeting. Clin Cancer Res 2004;<br />

10: 6487-6501.<br />

60. Dy GK, Adjei AA: Novel targets for lung cancer therapy:Part<br />

I. J Clin Oncol 2002; 20: 2881-2894.<br />

61. Raben D, Helfrich B, Chan DC, et al: The effects of<br />

cetuximab alone and in combination with radiation<br />

and/or chemotherapy in lung cancer. Clin Cancer Res<br />

2005; 11: 795-805.<br />

62. Hanna N, Lilenbaum R, Ansari R, et al: Phase II Trial<br />

of Cetuximab in patients with previously treated nonsmallcell<br />

lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5253-<br />

5258.<br />

63. Robert F, Blumenschein G, Herbst RS, et al: Phase I/IIa<br />

study of cetuximab with gemcitabine plus carboplatin<br />

in patients with chemotherapy-naive advanced nonsmallcell<br />

lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 9089-<br />

9096.<br />

64. Butts CA, Bodkin D, Middleman EL, et al: Randomized<br />

phase II study of gemcitabine plus cisplatin, with or<br />

without cetuximab, as first-line therapy for patients<br />

with advanced or metastatic non small-cell lung cancer.<br />

J Clin Oncol 2007; 25: 5777-5784.<br />

65. Kelly K, Herbst RS, Crowley JJ, et al: Concurrent chemotherapy<br />

plus cetuximab or chemotherapy followed<br />

by cetuximab in advanced non-small cell lung cancer<br />

(NSCLC): A randomized phase II selectional trial<br />

SWOG 0342 (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:367s.<br />

(Abst online at www.asco.org/portal/site/ASCO/<br />

66. Saltz L, Rubin M, Hochster H: Acne-like rash predicts<br />

response in patients treated with cetuximab (IMCC225)<br />

plus irinotecan (CPT-11) in CPT-11 refractory colorectal<br />

cancer that expresses epidermal growth factor receptor.<br />

AACR-NCI-EORTC International Conference<br />

on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2001<br />

(abstr 559).<br />

67. Mohamed MK, Ramalingam S, Lin Y, et al:. Skin rash<br />

and good performance status predict improved survival<br />

with gefitinib in patients with advanced nonsmall<br />

cell lung cancer. Ann Oncol. 2005; 16(5): 780–<br />

785.<br />

68. Huang S, Armstrong EA, Benavente S, et al: Dualagent<br />

molecular targeting of the epidermal growth<br />

factor receptor (EGFR): combining anti-EGFR antibody<br />

with tyrosine kinase inhibitor. Cancer Res 2004; 64:<br />

5355- 5362.

440<br />

Θεραπείες κατά μοριακών στόχων<br />

69. Schiller JH, Larson T, Ou SI, et al: Efficacy and safety<br />

of axitinib (AG-013736; AG) in patients (pts) with advanced<br />

non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase<br />

II trial. (Abstract). J Clin Oncol 2007; 25: 386s. (Abst<br />

online at: www.asco.org/portal/site/ASCO)<br />

70. Socinski MA, Novello S, Brahmer JR, et al: Multicenter,<br />

phase II trial of sunitinib in previously treated,<br />

advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol<br />

2008; 26: 650-656.<br />

71. Gatzemeier U, Blumenschein G, Fosella F, et al: Phase<br />

II trial of single-agent sorafenib in patients with advanced<br />

non-small cell lung carcinoma (abstract). J<br />

Clin Oncol 2006; 24: 364s<br />

72. Park J, Park BB, Kim JY, et al: Gefitinib (ZD1839) monotherapy<br />

as a salvage regimen for previously treated<br />

advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer<br />

Res.2004; 10(13): 4383–4388.<br />

73. Gatzemeier U, Groth G, Butts C, et al: Randomized<br />

phase II trial of gemcitabine-cisplatin with or without<br />

trastuzumab in HER2-positive non-small-cell lung<br />

cancer. Ann Oncol 2004; 15: 19-27.<br />

74. Karp DD, Paz-Ares L Blakely LJ, et al: Efficacy of the<br />

anti-insulin like growth factor I receptor (IGF-IR) antibody<br />

CP-751871 in combination with paclitaxel and<br />

carboplatin as first-line treatment for advanced nonsmall<br />

cell lung cancer (NSCLC). (Abstract). J Clin Oncol<br />

2007; 25: 386s.<br />

75. Pastan I, Kreitman RJ: Immunotoxins in cancer therapy.<br />

Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:1089-1091<br />

76. Rai KR, Frιter CE, Mercier RJ, et al: Alemtuzumab in<br />

previously treated chronic lymphocytic patients who<br />

also had received fludarabine. J Clin Oncol 2002; 20:<br />

3891-3897.<br />

77. Osterborg A, Mellstedt H, Keating M: Clinical effects<br />

of alemtuzumab (Campath-lH) in B-cell chronic lymphocytic<br />

leukemia. Med Oncol 2002; 19: S21-S26.<br />

78. Voutsadakis IA: Gemtuzumab ozogamicin (CMA-<br />

676,bMylotarg) for the treatment of CD33+ acute myeloid<br />

leukemia. Anticancer Drugs 2002; 13: 685-692.<br />

79. Bernstein ID: CD33 as a target for selective ablation<br />

of acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma 2002; 2<br />

(suppl 1): S9-S11.<br />

80. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al : Efficacy<br />

and safety of Gemtuzumab Ozogamicin in patients<br />

with CD33-positive acute myeloid leukemia in first<br />

relapse. J Clin Oncol 2001; 19: 3244-3254.<br />

81. Larson RA, Boogaerts M, Estey E, et al : Antibody-targeted<br />

chemotherapy in older patients with acute myeloid<br />

leukemia in first relapse using Mylotarg (gemtuzumab<br />

ozogamicin). Leukemia 2002; 16: 1627-1236.<br />

82. Schrag D: The price tag on progress—chemotherapy for<br />

colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 351(4): 317–319.<br />

83. Centerwatch: Drugs approved by the FDA (2010).<br />

http://www.centerwatch.com/patient/drugs/druglist.<br />

html.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ: ΜΕΡΟΣ Β’<br />

Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση κακοήθων νεοπλασμάτων<br />

με παλαιοτέρα φάρμακα<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Μ Μ Βασλαματζής<br />

Τηλ.: 2132041824<br />

E-mail: micvaslam@gmail.com<br />

1. ΓΕΝΙΚΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ<br />

Dr Μ Μ Βασλαματζής 1 και Ν Αλεβιζόπουλος 2<br />

Στο τελευταίο Συνέδριο της American Society of<br />

Clinical Oncology (ASCO) το 2011, ανακοινώθηκαν γενικές<br />

κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την επιλογή<br />

ασθενών για χημειοθεραπεία και τις δοκιμασίες ευαισθησίας<br />

και αντιστάσεως των χημειοθεραπευτικών<br />

στην κλινική πράξη. Οι οδηγίες αυτές, είναι απότοκοι<br />

ενδελεχούς κριτικής αξιολογήσεως 11.313 άρθρων δημοσιευθέντων<br />

την τελευταία 7ετία στο MEDLINE και την<br />

Cochrane Library και αναθεώρησαν τις προηγούμενες<br />

οδηγίες, οι οποίες είχαν δημοσιευθεί το 2004. Οι ομάδες<br />

των ειδικών κατέληξαν ότι οι Ογκολόγοι πρέπει<br />

να χορηγούν χημειοθεραπεία με βάση αποδεκτές συστάσεις<br />

όπως εξάγονται από δημοσιευθείσες μελέτες<br />

και την κατάσταση γενικότερης υγείας των ασθενών.<br />

Όσον αφορά στις πολλές δοκιμασίες ευαισθησίας και<br />

αντιστάσεως των χημειοθεραπευτικών που προτείνονται<br />

στην κλινική πράξη, οι ειδικοί προτείνουν χρήση<br />

τους μετά από έλεγχο σε προς τούτο σχεδιασθείσες<br />

κλινικές μελέτες (1).<br />

1 Α. Η ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΕΜΕΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ<br />

Τριάντα επτά σχετικές μελέτες και δύο εκτεταμένες<br />

ανασκοπήσεις της Cochrane Collaboration κατέληξαν<br />

στην αποτελεσματικότητα του συνδυασμού ανταγωνιστών<br />

των υποδοχέων της 5-hydroxytryptamine-3 [5-<br />

HT(3)] + dexamethasone + ανταγωνιστών των υποδοχέων<br />

της neurokinin 1 (NK(1) στην αντιμετώπιση ναυτίας<br />

και εμετών από συνδυασμούς χημειοθεραπευτικών με<br />

μεγάλη εμετογόνο δυνητικότητα. Στους τελευταίους οι<br />

1<br />

Διευθυντής, 2 Παθολόγος - Ογκολόγος,<br />

Ογκολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ειδικοί της ASCO εντάσσουν πλέον και τον συνδυασμό<br />

anthracycline + cyclophosphamide.<br />

Η άπαξ ημερησίως χορήγηση ενδοφλεβίως χορήγηση<br />

fosaprepitant αξιολογήθηκε ώς ισοδύναμη της<br />

aprepitant.<br />

Το palonosetron συνιστάται για μετρίως εμετογόνα<br />

χημειοθεραπευτικά φάρμακα και συνδυασμούς συγχορηγούμενο<br />

με dexamethasone.<br />

Για φάρμακα με χαμηλή εμετογόνο ικανότητα συνιστάται<br />

μόνον dexamethasone προ της 1ης δόσεως<br />

χημειοθεραπείας.<br />

Οι ειδικοί επισημαίνουν ότι:<br />

• Η σημαντικότητα συνεχιζόμενης συμπτωματολογίας<br />

ναυτίας/ εμετών πρέπει να καταγράφεται<br />

προσεκτικά κατά την διάρκεια της χημειοθεραπείας,<br />

ει δυνατόν να αποδίδεται κάπου<br />

και να αξιολογούνται οι συνέπειές της.<br />

• Η ναυτία πρέπει να αξιολογείται ως ισοδύναμη<br />

των εμετών (2).<br />

1. Β. Η ΕΠΙΜΗΚΥΝΣΗ ΤΟΥ QT ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ<br />

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΠΟ ONDANSETRON.<br />

Το FDA έλεγξε την επιμήκυνση του διαστήματος<br />

QT, και την εμφάνιση θανατηφόρων αρρυθμιών (μεταξύ<br />

αυτών και του torsades de pointes) σε ασθενείς υπό<br />

ondansetron. Οι ειδικοί συστήνουν ότι το φάρμακο δεν<br />

πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενώς μακρύ<br />

QT σύνδρομο και να προηγείται ΟΠΩΣΔΗΠΟΤΕ ΗΚΓ,<br />

σε ασθενείς με υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, καρδιακή<br />

ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες και σε όσους λαμβάνουν<br />

παράλληλα φάρμακα επιμηκύνοντα το QT (3).

442<br />

Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση κακοήθων νεοπλασμάτων με παλαιοτέρα φάρμακα<br />

1. Γ. Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ DENOSUMAB<br />

Το Denosumab είναι ανθρώπινο μονοκλονικό αντίσωμα<br />

που δεσμεύεται στον RANKL (receptor activator<br />

of nuclear factor kappa B ligand), ουσιώδη παράγοντα<br />

στον σχηματισμό των οστεοκλαστών και την λειτουργία<br />

τους. Το φάρμακο χρησιμοποιείται στην πρόληψη<br />

απώλειας οστικής μάζας, που προκαλείται από θεραπείες.<br />

Το FDA συστήνει μετ’ επιτάσεως την χρήση<br />

denosumab ως θεραπείας για την αύξηση οστικής μάζας<br />

σε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου<br />

που βρίσκονται σε θεραπεία με καταστολή<br />

των ανδρογόνων και σε γυναίκες με καρκίνο μαστού<br />

που παίρνουν συμπληρωματική θεραπείαas με αναστολείς<br />

της αρωματάσης (4).<br />

2. ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΠΝΕΥ-<br />

ΜΟΝΑ<br />

2. 1. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ CRIZOTINIB<br />

Η crizotinib χρησιμοποιείται για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό<br />

καρκίνωμα πνεύμονα, με σύντηξη του<br />

ογκογονιδίου ALK. Οι ασθενείς είναι τυπικά μη καπνιστές<br />

ή έχοντες αρχίσει το κάπνισμα σε νεαρή ηλικία<br />

και το έχουν διακόψει προ πολλού χρόνου, έχουν<br />

δε στην πλειοψηφία τους αδενοκαρκίνωμα και κακή<br />

πρόγνωση. Η αντινεοπλασματική ικανότητα του φαρμάκου<br />

έχει αποδειχθεί σε δύο μελέτες που περιελάμβαναν<br />

ασθενείς με σύντηξη του ογκογονιδίου ALK (5,<br />

6). Στην δεύτερη μελέτη, από το Massachusetts General<br />

Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA, έγινε προσπάθεια<br />

να εκτιμηθεί η συνολική επιβίωση την οποία<br />

επήγε το φάρμακο σε 82 ασθενείς με μεταστατικό μη<br />

μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα. Σύμφωνα με<br />

τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν η εκτίμηση της<br />

διάμεσης συνολικής επιβιώσεως των ασθενών υπό<br />

crizotinib δεν έχει ολοκληρωθεί (95% CI 17 μήνες + ), το<br />

ποσοστό ετήσιας επιβιώσεως ήταν 74% (95% CI 63-82)<br />

και της 2ετούς επιβιώσεως 54% (40-66). Η συνολική<br />

επιβίωση στην θεραπεία με crizotinib, ήταν ανεξάρτητη<br />

φύλου, ηλικίας, ιστορικού καπνίσματος και εθνικής<br />

προελεύσεως. Η επιβίωση των 30 ασθενών που ήταν<br />

ALK (+) και πήραν crizotinib στα πλαίσια 2ης ή 3ης<br />

γραμμής θεραπείας ήταν μεγαλύτερη σε σχάση με 23<br />

ασθενείς που ήταν ALK (+) και έλαβαν οποιαδήποτε<br />

άλλη 2ης γραμμής θεραπεία εκτός crizotinib. Οι δύο<br />

ομάδες είχαν διάμεση επιβίωση 14+ μήνες έναντι 6, ποσοστό<br />

ετήσιας επιβιώσεως 70% (95% CI 50-83) έναντι<br />

44% (95% CI 23-64) και 2ετούς συνολικής επιβιώσεως<br />

[55% (33-72) έναντι 12% (2-30), (HR 0.36, 95% CI 0.17-0.75;<br />

p=0.004)]. Η διάμεση επιβίωση των 56 ασθενών που<br />

ήταν ALK (+) και έλαβαν crizotinib ήταν παρόμοια εκείνης<br />

63 ασθενών ALK (-) / EGFR, που έλαβαν θεραπεία<br />

με αντι- EGFR TKI, παράγοντα (17+ μήνες, έναντι 24+<br />

μήνες), η ετήσια επιβίωση 71% (95% CI 58-81) έναντι<br />

74% (61-83) και η 2ετής συνολική επιβίωση 57% [40-71]<br />

έναντι 52% [38-65, (p=0.786)],. Το Crizotinib, ήδη από τον<br />

Αύγουστο του 2011, εγκρίθηκε από το FDA για την θεραπεία<br />

1ης και 2ης γραμμής σε ασθενείς ALK (+) με μη<br />

μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα.<br />

2. 2. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ<br />

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ PEMETREXED ΚΑΙ<br />

BEVACIZUMAB<br />

Πρώτα αποτελέσματα από την μελέτη AVAPERL και<br />

με διάμεση παρακολούθηση των ασθενών για 11 μήνες,<br />

έδειξαν ότι η θεραπεία συντηρήσεως με pemetrexed +<br />

bevacizumab αυξάνει σημαντικά το διάστημα ελεύθερο<br />

υποτροπής της νόσου σε σύγκριση με θεραπεία<br />

συντηρήσεως με μόνον bevacizumab (διάμεση τιμή 7.4<br />

έναντι 3.7 μήνες) σε ασθενείς που εμφάνισαν αντικειμενική<br />

ανταπόκριση ή στασιμη νόσο με την εισαγωγική<br />

θεραπεία (7).<br />

3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ<br />

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ:<br />

3. Α. ΥΠΑΡΧΕΙ ΟΦΕΛΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ<br />

ΤΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ ΤΗΣ ΜΑΣΧΑΛΗΣ ΣΕ ΓΥ-<br />

ΝΑΙΚΕΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΥΠΕΒΛΗΘΗΣΑΝ ΣΕ ΣΥΝΤΗ-<br />

ΡΗΤΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΣΤΟΝ ΜΑΣΤΟ ΤΟΥΣ<br />

3. Β. ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΟΥΝΤΑΙ ΟΙ ΛΕΜΦΑ-<br />

ΔΕΝΕΣ ΤΗΣ ΑΛΥΣΣΟΥ ΤΗΣ ΕΣΩ ΜΑΣΤΙΚΗΣ,<br />

ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ<br />

ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΥ ΜΑ-<br />

ΣΤΟΥ ΤΩΝ, ΜΕΤΑ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ<br />

ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΑΡΧΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ<br />

Τα ερωτήματα επιδέχονται διαφορετικές απαντήσεις<br />

σήμερα. Εντούτοις σύμφωνα με τα προκαταρκτικά<br />

αποτελέσματα της μελέτης NCIC-CTG MA.20, τα<br />

οποία παρουσιάσθηκαν στο τελευταίο Συνέδριο της<br />

American Society of Clinical Oncology (ASCO) το 2011,<br />

φαίνεται ότι η επί πλέον ακτινοβόληση των περιοχικών<br />

λεμφαδένων, μετά από συντηρητική μαστεκτομή<br />

σε γυναίκες με νόσο αρχικού σταδίου, βελτιώνει το<br />

ελεύθερο τοπικής και γενικευμένης νόσου διάστημα<br />

και επάγει καλύτερη συνολική επιβίωση. Το όφελος<br />

περιορίζεται () από τα υψηλότερα ποσοστά μετακτινικής<br />

δερματίτιδας και πνευμονίτιδας, του λεμφοιδή-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 443<br />

ματος και του πτωχότερου κοσμητικού αποτελέσματος,<br />

τα οποία παρατηρούνται στις γυναίκες οι οποίες<br />

υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία. Οι κίνδυνοι και τα<br />

οφέλη θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη και να συζητώνται<br />

κυρίως με τις γυναίκες με θετικούς λεμφαδένες,<br />

οι οποίες λαμβάνουν χημειοθεραπεία (8).<br />

3. Γ. ΠΟΙΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΓΥ-<br />

ΝΑΙΚΩΝ HER2 (+) ΚΑΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑ-<br />

ΣΕΙΣ<br />

Η προοπτική μελέτη ενός σκέλους, LANDSCAPE,<br />

εκτίμησε τον συνδυασμό lapatinib + capecitabine, ως<br />

θεραπεία 1ης γραμμής, πριν την ολοκρανιακή ακτινοθεραπεία,<br />

σε 1012 νεοδιαγνωσθείσες ασθενείς, από τις<br />

οποίες οι 377 (37.3%) είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις.<br />

Σε ανάλυση προκαταρκτικών των αποτελεσμάτων<br />

της μελέτης που ανακοινώθηκαν στο ASCO το 2011,<br />

φαίνεται ότι η θεραπεία πέτυχε έλεγχο της νόσου στο<br />

67%, ο διάμεσος χρόνος προόδου νόσου ήταν 5.5 μήνες<br />

και ο διάμεσος χρόνος μέχρι να καταστεί απαραίτητη<br />

η ακτινοθεραπεία 8.3 μήνες. Θεραπεία με trastuzumab,<br />

χημειοθεραπεία ή εγχείρηση, μετά την τεκμηρίωση των<br />

εγκεφαλικών μεταστάσεων συνοδευόνταν από στατιστικά<br />

σημαντική αύξηση της διάμεσης επιβιώσεως<br />

(trastuzumab έναντι μη trastuzumab, 17.5 έναντι 3.8 μήνες,<br />

χημειοθεραπεία έναντι μη χημειοθεραπείας, 16.4<br />

έναντι 3.7 μήνες και εγχείρηση έναντι μη εγχειρήσεως,<br />

20.3 έναντι 11.3 μήνες.). Μολονότι η ακτινοθεραπεία σε<br />

σύγκριση με μη ακτινοθεραπεία φάνηκε ότι αύξανε την<br />

διάμεση συνολική επιβίωση (13.9 έναντι 8.4 μήνες), η<br />

διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0.134). Ο<br />

διάμεσος χρόνος μέχρι την εμφάνιση εγκεφαλικών μεταστάσεων,<br />

στις 302 γυναίκες που εμφάνισαν τελικά<br />

νόσο στο Κ.Ν.Σ., ήταν 13.3 μήνες (9).<br />

3. Δ. ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙ-<br />

ΚΩΝ ΣΥΝΥΑΣΜΩΝ ΧΩΡΙΣ ANTHRACYCLINE,<br />

ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ HER2 (+).<br />

Το όφελος από συμπληρωματική χορήγηση<br />

trastuzumab με χημειοθεραπευτικούς συνδυασμούς χωρίς<br />

trastuzumab, ελέγχθηκε στην μελέτη BCIRG-006, που<br />

συνέκρινε συνδυασμό doxorubicin + cyclophosphamide<br />

ακολουθούμενο από docetaxel ± trastuzumab (ACT ή<br />

ACTH) έναντι carboplatin + docetaxel και trastuzumab<br />

(TCH) σε 3222 γυναίκες HER2 (+) με διηθημένους αδένες<br />

της μασχάλης ή αυξημένου κινδύνου χωρίς διηθημένους<br />

λεμφααδένες μασχάλης, οι οποίες παρακολουθήθηκαν<br />

για διάμεσο διάστημα 65 μηνών. Το διάστημα<br />

ελεύθερο νόσου στα 5 χρόνια ήταν 75%, 84% και 81%<br />

για τα σκέλη ACT, ACTH και TCH, αντιστοίχως, ενώ η<br />

συνολική επιβίωση 87%, 92% και 91%, για έκαστο των<br />

τριών θεραπευτικών σκελών αντιστοίχως, δεν διέφερε<br />

μεταξύ των ομάδων που έλαβαν ACTH ή TCH, αλλά<br />

οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας είχαν λιγότερη μη αιματολογική<br />

τοξικότητα και καρδιοτοξικότητα (P

444<br />

Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση κακοήθων νεοπλασμάτων με παλαιοτέρα φάρμακα<br />

μπληρωματικής θεραπείας. Σε διάμεση παρακολούθηση<br />

19.7 (0=56.4) μηνών, υποτροπή της νόσου ή θάνατος εξ<br />

αυτής παρατηρήθηκε σε 30 (8%) και 70 (20%) ασθενείς<br />

των ομάδων της Imatinib και του placebo αντιστοίχως.<br />

Η επιβίωση ελευθερη υποτροπής στους 12 μήνες<br />

αφορούσε στο 98% [95% CI 96-100] και 83% [78-88] των<br />

ασθενών των δύο ομάδων αντιστοίχως (HR 0.35 [0.22-<br />

0.53]; one-sided p

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 445<br />

5. 2. ΥΠΑΡΧΕΙ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ<br />

ΤΗΣ VITAMIN E ΚΑΙ ΤΟΥ SELENIUM Ή ΙΣΧΥΕΙ<br />

ΤΟ ΑΚΡΙΒΩΣ ΑΝΤΙΘΕΤΟ<br />

Σύμφωνα με τα αρχικά αποτελέσματα της μελέτης<br />

SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial)<br />

δεν αναδείχθηκε προφυλακτικός ρόλος του selenium<br />

ή της βιταμίνης Ε στην αναπτυξη καρκινώματος προστάτου.<br />

Αντιθέτως η λήψη συμπληρωμάτων αυξημένων<br />

σε βιταμίνη φαίνεται ότι οδηγούσε σε μη στατιστικά<br />

σημαντική αύξηση του κινδύνου για την νόσο.<br />

Για εκτίμηση της απώτερης σχέσεως μεταξύ λήψεως<br />

selenium ή της βιταμίνης Ε και καρκινώματος προστάτου,<br />

αναλύθηκαν τα δεδομένα 35.533 υγιών ανδρών<br />

από 427 μελέτες σε United States, Canada, και Puerto<br />

Rico, μεταξύ 22/8/2001 – 5/7/2004 και τα τελικά αποτελέσματα<br />

εξήχθησαν στις 5/7/2011 (19). Καταγράφηκαν<br />

529, 620, 575 και 555 καρκινώματα προστάτου<br />

στις ομάδες του placebo, της βιταμίνης Ε, του selenium<br />

και του συνδυασμού των δύο αντιστοίχως. Σύμφωνα<br />

με αυτά και σε σύγκριση με ομάδα ατόμων που<br />

έπαιρνε placebo, υπήρχε στατιστικά σημαντικά αυξημένος<br />

κίνδυνος στην ομάδα της βιταμίνης Ε (HR 1.17;<br />

99% CI, 1.004 - 1.36, P = 0.008) και αυξημένος, αλλά μη<br />

στατιστικά σημαντικός στην ομάδα του selenium (HR,<br />

1.09; 99% CI, 0.93 - 1.27; P = 0.18), και της ομάδας του<br />

συνδυασμού των δύο στοιχείων (HR, 1.05; 99% CI, 0.89<br />

- 1.22, P = 0.46).<br />

6. ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ<br />

6. 1. ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ<br />

Το 2011 δημοσιεύθηκαν οι κατευθυντήριες οδηγίες<br />

για την, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, παρακολούθηση<br />

του συνόλου σχεδόν των γυναικολογικών<br />

κακοηθειών (20). Η λεπτομερής αναφορά τους εκφεύγει<br />

των σκοπών της παρούσης βραχείας ανασκοπικής<br />

αναφοράς.<br />

6. 2. ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ BEVACIZUMAB<br />

ΕΠΙ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΤΩΝ<br />

ΩΟΘΗΚΩΝ<br />

Σε πρώτη ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της<br />

μελέτης Gynecologic Oncology Group (GOG) trial 128,<br />

που παρουσιάσθηκαν στο ASCO το 2010, αποδείχθηκε<br />

αύξηση της επιβιώσεως των ασθενών με προχωρημένη<br />

νόσο, οι οποίες αντιμετωπίσθηκαν με τον συνδυασμό<br />

bevacizumab + paclitaxel + carboplatin, μολονότι<br />

μετέπειτα αναλύσεις cost-effectiveness δεν ήταν πολύ<br />

ενισχυτικές της χρήσεώς του (21).<br />

Ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης<br />

Gynecologic Cancer Intergroup ICON7, που παρουσιάσθηκε<br />

στο ASCO το 2011, έδειξε ότι η bevacizumab χορηγούμενη<br />

στα πλαίσια συνδυασμένης 1ης γραμμής θεραπείας,<br />

αυξάνει το ελεύθερο προόδου νόσου διάστημα<br />

(22).<br />

Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν την σκοπιμότητα<br />

προσθήκης της bevacizumab, σε χημειοθεραπευτικούς<br />

συνδυασμούς 1ης γραμμής σε γυναίκες με επιθηλιακά<br />

καρκινώματα ωοθηκών μετά κυτταρομειωτικές επεμβάσεις.<br />

6. 3. Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ BEVACIZUMAB ΕΠΙ ΥΠΟΤΡΟΠΙ-<br />

ΑΣΑΝΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ<br />

ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΥ ΣΤΟ PLATINUM<br />

Η ιδεατή θεραπεία για γυναίκες με υποτροπιάσαν<br />

καρκίνωμα ωοθηκών, που είναι ευαίσθητο στο<br />

platinum είναι υπό συζήτηση. Στην μελέτη OCEANS, 484<br />

γυναίκες με υποτροπή καρκινώματος των ωοθηκών,<br />

του περιτοναίου ή του φαλλοπιανού πόρου που είχε<br />

αποδειχθεί ευαίσθητο στο platinum κατανεμήθηκαν με<br />

τυχαία κατανομή μεταξύ θεραπειών με carboplatin +<br />

gemcitabine ± bevacizumab και τα πρώτα αποτελέσματα<br />

παρουσιάσθηκαν στο ASCO του 2011. Από αυτά<br />

φαίνεται ότι η προσθήκη bevacizumab στον συνδυασμό<br />

βελτιώνει την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση,<br />

που αποτελούσε τον πρωταρχικό σκοπό της μελέτης<br />

και τα ποσοστά της συνολικής ανταποκρίσεως, αλλά<br />

συνοδεύεται από αυξημένη τοξικότητα, του τύπου της<br />

αρτηριακής υπερτάσεως, της πρωτεϊνουρίας και των<br />

αιμορραγικών επεισοδίων, εκτός Κ.Ν.Σ. (23).<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Burstein HJ, Mangu PB, Somerfield MR, et al. American<br />

Society of Clinical Oncology clinical practice guideline<br />

update on the use of chemotherapy sensitivity<br />

and resistance assays. J Clin Oncol 2011; 29:3328.<br />

2. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics:<br />

American Society of Clinical Oncology Clinical Practice<br />

Guideline Update. J Clin Oncol 2011.<br />

3. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/<br />

ucm272041.htm (Accessed on September 20, 2011.<br />

4. Ross ME Diane Savarese MF. What’s new in oncology.<br />

www.uptodate.com. Last literature review version<br />

19.3, September 2011,<br />

5. Food and Drug Administration http://www.accessdata.<br />

fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202570s000lbl.pdf

446<br />

Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση κακοήθων νεοπλασμάτων με παλαιοτέρα φάρμακα<br />

6. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib<br />

on overall survival in patients with advanced<br />

non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement:<br />

a retrospective analysis. Lancet Oncol<br />

2011; 12:1004.<br />

7. Barlesi F, de Castro J, Dvornichenko, V, et al. AVAPERL<br />

(MO22089): Final efficacy outcomes for patients with<br />

advanced nonsquamous non-small cell lung cancer<br />

randomized to continuation maintenance with bevacizumab<br />

or bevacizumab + pemetrexed after firstline<br />

bevacizumab-cisplatin + pemetrexed (abstract).<br />

European Multidisciplinary Cancer Congress, September,<br />

2011.<br />

8. Whelan TJ, Olivotto I, Ackerman I, et al. NCIC-CTG<br />

MA.20: An intergroup trial of regional nodal irradiation<br />

in early breast cancer (abstract LBA1003). J<br />

Clin Oncol 2011; 29:779s. Abstract available online<br />

at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/<br />

Abstracts&vmview=abst_detail_view&confID=102&a<br />

bstractID=79126 (Accessed on June 21, 2011.<br />

9. Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, et al. Central nervous<br />

system metastases in patients with HER2-positive<br />

metastatic breast cancer: incidence, treatment,<br />

and survival in patients from registHER. (Clin Cancer<br />

Res. 2011, 17 (14): 4834.<br />

10. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant<br />

trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J<br />

Med 2011; 365:1273.<br />

11. Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocaña A. Toxicity<br />

of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal<br />

breast cancer patients: a systematic review and<br />

meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1299.<br />

12. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant<br />

imatinib mesylate after resection of localised,<br />

primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised,<br />

double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;<br />

373: 1097.<br />

13. Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J, et al. Twelve versus<br />

36 months of adjuvant imatinib as treatment of<br />

operable GIST with a high risk of recurrence: Final<br />

results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO) (abstract<br />

LBA1). J Clin Oncol 2011; 29:18s:775s.bstract available<br />

online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/<br />

Abstracts&vmview=abst_detail_view&confID=102&a<br />

bstractID=78836 (Accessed on June 05, 2011).<br />

14. Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J, et al. Risk of recurrence<br />

of gastrointestinal stromal tumour after surgery:<br />

an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet<br />

Oncol. 2011 Dec 6. [Epub ahead of print].<br />

15. Roedel C, Becker H, Fietkau R, et al. Preoperative<br />

chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy<br />

with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil<br />

alone in locally advanced rectal cancer: First results<br />

of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase<br />

III trial (abstract LBA3505). J Clin Oncol 2011; 29:780s.<br />

Abstract available online at http://www.asco.org/<br />

ASCOv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_detail_<br />

view&confID=102&abstractID=78728 (Accessed on<br />

June 28, 2011).<br />

16. Roh MS, Yothers GA, O’Connell MJ, et al. The impact<br />

of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative<br />

multimodality treatment in patients with<br />

carcinoma of the rectum: NSABP R-04 (abstract<br />

3503). J Clin Oncol 2011; 29:221s. (Abstract available<br />

online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/<br />

Abstracts&vmview=abst_detail_view&confID=102&a<br />

bstractID=76910 (Accessed on June 28, 2011).<br />

17. Hofheinz R, Wenz FK, Post S, et al. Capecitabine<br />

(Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)–based (neo)adjuvant<br />

chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal<br />

cancer (LARC): Long-term results of a randomized,<br />

phase III trial (abstract 3504). J Clin Oncol 2011;<br />

29:222s. Abstract available online at http://www.asco.<br />

org/ASCOv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_<br />

detail_view&confID=102&abstractID=77485 (Accessed<br />

on June 28, 2011).<br />

18. Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM, et al. Survival<br />

after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy<br />

for resectable oesophageal carcinoma: an<br />

updated meta-analysis. Lancet Oncol 2011; 12:681.<br />

19. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin<br />

E and the risk of prostate cancer: the Selenium<br />

and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA<br />

2011; 306:1549.<br />

20. Salani R, Backes FJ, Fung MF, et al. Posttreatment surveillance<br />

and diagnosis of recurrence in women with<br />

gynecologic malignancies: Society of Gynecologic<br />

Oncologists recommendations. Am J Obstet Gynecol<br />

2011; 204:466.<br />

21. Cohn DE, Kim KH, Resnick KE, et al. At what cost<br />

does a potential survival advantage of bevacizumab<br />

make sense for the primary treatment of ovarian cancer<br />

A cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2011;<br />

29:1247.<br />

22. Kristensen G, Perren T, Qian W, et al. Result of interim<br />

analysis of overall survival in the GCIG ICON7<br />

phase III randomized trial of bevacizumab in women<br />

with newly diagnosed ovarian cancer (abstract

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 447<br />

LBA5006). J Clin Oncol 2011; 29:781s. Abstract available<br />

online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts&vmview=abst_detail_view&confID=1<br />

02&abstractID=82361 (Accessed on June 08, 2011).<br />

23. Aghajanian C,Finkler NJ, Rutherford T, et al. OCEANS:<br />

a randomized, double-blinded, placebo-controlled<br />

phase III trial of chemotherapy with or withoug bevacizumab<br />

(BEV) in patients with platinum-sensitive<br />

recurrent epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal,<br />

or fallopian tube cancer (abstract LBA5007). J<br />

Clin Oncol 2011; 29:781s. (Abstract available online<br />

at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/<br />

Abstracts&vmview=abst_detail_view&confID=102&a<br />

bstractID=82822 (Accessed on July 05, 2011).

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN<br />

Ν Χαρχαλάκης<br />

Διευθυντής, Αιματολογική Κλινική - Λεμφωμάτων - Μ.Μ.Μ.Ο. Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 213 2041724<br />

E-mail: niharl@otenet.gr<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί για πολλούς λόγους<br />

μία πρόκληση για τους κλινικούς αιματολόγους.<br />

Πρόκειται για νεοπλασματικό νόσημα που συχνά<br />

προσβάλλει νεαρούς ασθενείς. Είναι το πρώτο νεοπλασματικό<br />

νόσημα του αιμοποιητικού ιστού που<br />

αποδείχτηκε ότι μπορεί να θεραπευθεί ακόμη και στις<br />

περιπτώσεις που η προσβολή του ασθενούς είναι<br />

εκτεταμένη. Αυτό επιτυγχάνεται με την συνδυασμένη<br />

χημειοθεραπεία και στην ουσία η δυνατότητα αυτή<br />

απετέλεσε ένα από τα πρώτα επιχειρήματα για την<br />

ουσιαστική αξία της συνδυασμένης χημειοθεραπείας.<br />

Το παράδοξο είναι ότι αυτή η θεραπευτική δυνατότητα<br />

επιτεύχθηκε πριν 50 περίπου χρόνια, όταν δεν<br />

γνωρίζαμε τίποτα για τη φύση του νεοπλασματικού<br />

κυττάρου του συγκεκριμένου νοσήματος. Στη συνέχεια<br />

φάνηκε ότι η θεραπεία για το νόσημα μπορεί να οδηγήσει<br />

σε όψιμα σοβαρότατα προβλήματα, έτσι ώστε<br />

από ένα σημείο και μετά η πιθανότητα θανάτου από<br />

τις επιπλοκές της θεραπείας ξεπερνούσε την πιθανότητα<br />

θανάτου από αυτό τούτο το νόσημα. Με την<br />

πάροδο των χρόνων βρέθηκαν αποτελεσματικότερες<br />

θεραπείες αλλά και λιγότερο τοξικές θεραπείες. Κατά<br />

κανόνα οι αποτελεσματικότερες θεραπείες είναι και<br />

οι τοξικότερες. Η γνώση γύρω από διάφορους προγνωστικούς<br />

παράγοντες κατά την έναρξη της θεραπείας,<br />

καθώς και η αξία της πρώιμης εκτίμησης της<br />

ανταπόκρισης στη θεραπεία συγκλίνουν στην τάση<br />

της παροχής για κάθε άρρωστο της πλέον δραστικής<br />

και λιγότερο τοξικής θεραπείας. Προς την κατεύθυνση<br />

αυτή έχουν συντελεσθεί ουσιαστικά βήματα. Πρόσφατα,<br />

η ανοσοθεραπεία έχει δώσει, κατ’ ελάχιστον, εντυπωσιακά<br />

αποτελέσματα. Υπάρχει πλέον μία διάχυτη<br />

ελπίδα ότι σύντομα θα θεραπεύουμε ακόμη υψηλότερο<br />

ποσοστό ασθενών χωρίς ταυτόχρονα να τους εκθέτουμε<br />

σε κινδύνους από τη θεραπεία. Τα τελευταία<br />

χρόνια έχουν συντελεσθεί ουσιαστικά βήματα και στην<br />

κατανόηση της βιολογίας του νοσήματος. Ένα πρώτο<br />

στοιχείο είναι η αλλαγή της ονομασίας του νοσήματος<br />

από νόσος του Hodgkin σε λέμφωμα Hodgkin. Παράλληλα,<br />

έχουν αποκαλυφθεί πολλά στοιχεία γύρω από<br />

την παθοφυσιολογία του νοσήματος και στα πλαίσια<br />

αυτά έχει γίνει αντιληπτή η σημασία των μη νεοπλασματικών<br />

κυττάρων στην έκβαση των ασθενών.<br />

Το θέμα θα παρουσιασθεί από δύο εξαιρετικούς<br />

συναδέλφους, την κ. Δήμητρα Ροντογιάννη και τον κ.<br />

Θεμιστοκλή Καρμίρη, οι οποίοι έχουν βαθιά γνώση<br />

του νοσήματος, έχουν προσωπική εμπειρία στο συγκεκριμένο<br />

θέμα και οι οποίοι έχουν συμβάλλει στον<br />

τομέα αυτό ερευνητικά. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74,<br />

Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 448, 2012.

Βιολογία του Λεμφώματος Hodgkin<br />

Ε Γιαννουλάτου 1 , MPhil, DPhil, Δ Ροντογιάννη 2<br />

1<br />

Weatherall Institute of Molecular Medicine University of Oxford John Radcliffe Hospital,<br />

2<br />

Συντονίστρια Διευθύντρια, Παθολογοανατομικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος αλληλογραφίας:<br />

Δήμητρα Ροντογιάννη<br />

Τηλ.: 2132043127<br />

E-mail: pathanat@evaggelismos-hosp.gr<br />

Η εργασία υποβλήθηκε προς δημοσίευση στο περιοδικό “Hospital Chronicles”<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η διαρκής μελέτη του λεμφώματος Hodgkin έχει οδηγήσει το τελευταίο χρονικό διάστημα σε μεγαλύτερη κατανόηση<br />

της βιολογίας του. Τα κύτταρα Reed-Sternberg στο κλασσικό λέμφωμα Hodgkin καθώς και τα κύτταρα LP του<br />

οζώδους λεμφοεπικρατητικού τύπου λεμφώματος προέρχονται από Β λεμφοκύτταρα βλαστικού κέντρου λεμφοζιδίου<br />

και αποτελούν 0,1 έως 10% του κυτταρικού πληθυσμού καθόσον αναπτύσσονται εν μέσω φλεγμονώδους<br />

κυτταρικού διηθήματος-μικροπεριβάλλοντος. Τα κύτταρα Reed-Sternberg έχουν απωλέσει τον φαινότυπο του Β<br />

λεμφοκυττάρου και εκφράζουν έκτοπους δείκτες και ρυθμιστές μεταγραφής άλλων τύπων αιμοποιητικών και<br />

λεμφικών κυττάρων. Χαρακτηριστικό των Reed-Sternberg κυττάρων είναι η απορρύθμιση των σημάτων πολλαπλών<br />

μονοπατιών όπως του Jak/STAT, η διαρκής ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως της ομάδας<br />

του παράγοντα NF-kB καθώς και η υπερέκφραση κυτταροκινών, χημειοκινών και υποδοχέων τους. Η έκτοπη<br />

υπερέκφραση υποδοχέων κυτταροκινών - όπως της ομάδας του TNF- από τα κύτταρα Reed-Sternberg είναι ουσιώδης<br />

καθόσον μέσω αυτών δημιουργείται και διατηρείται το κατάλληλο μικροπεριβάλλον το οποίο επιτρέπει<br />

την επιβίωση και το πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων. Η παρουσία του ιού Epstein Barr στα<br />

κύτταρα Reed-Sternberg ερμηνεύεται, στις περιπτώσεις κατά τις οποίες ανιχνεύεται, ως ογκογόνος κυρίως λόγω<br />

διαφόρων επιδράσεων στην κυτταρική λειτουργία όπως συνεχή ενεργοποίηση του υποδοχέα του TNF και διαρκή<br />

επαγωγή του παράγοντα NF-kB. Πρόσφατα δεδομένα συγκλίνουν στο ενδεχόμενο ότι το κλασσικό λέμφωμα<br />

Hodgkin δεν είναι μία μόνον νόσος. Ο τύπος της μικτής κυτταροβρίθειας και ο λεμφοπενικός τύπος φαίνεται ότι<br />

είναι δυνατόν να τοποθετηθούν σε ένα συνεχές βιολογικό φάσμα όμως ο τύπος της οζώδους σκλήρυνσης είναι<br />

διαφορετικός όσον αφορά την επιδημιολογία, την κλινική εμφάνιση και την ιστοπαθολογία. Η οζώδης σκλήρυνση<br />

και ιδιαίτερα οι περιπτώσεις οι οποίες εμφανίζονται ως νοσήματα μεσοθωρακίου φαίνεται ότι σχετίζονται με το<br />

πρωτοπαθές Β μη Hodgkin λέμφωμα του μεσοθωρακίου. Κληρονομική, γενετική προδιάθεση στο λέμφωμα Hodgkin<br />

υποστηρίζεται από διάφορες παρατηρήσεις, όπως η αυξημένη συχνότητα της νόσου σε οικογένειες και ειδικά<br />

σε συγγενείς πρώτου βαθμού, η διακύμανση της συχνότητας μεταξύ διαφορετικών ομάδων εθνικότητας, καθώς<br />

και η πολύ υψηλή εμφάνιση της νόσου μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων σε σύγκριση με τα διζυγωτικά δίδυμα.<br />

Μελέτες έχουν υποδείξει συσχετίσεις μεταξύ διαφόρων αλληλόμορφων γονιδίων HLA τάξης Ι και ΙΙ και του κινδύνου<br />

εμφάνισης του λεμφώματος Hodgkin. Πρόσφατα, μερικοί γενετικοί προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου,<br />

οι οποίοι βρίσκονται εκτός της περιοχής HLA, έχουν επίσης υποδειχθεί. Ωστόσο, ο γενετικός μηχανισμός για την<br />

αιτιολογία της νόσου είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστος. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για τη διερεύνηση<br />

των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών περιοχών προδιάθεσης και του ρόλου τους στη λειτουργία του<br />

ανοσοποιητικού συστήματος. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 449, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: Λέμφωμα Hodgkin, κύτταρα Reed Sternberg, μικροπεριβάλλον γενετική προδιάθεση

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Χ Βλάχου 1 , Γ Κούρτη 2 , Θ Δ Καρμίρης 3<br />

1<br />

Ειδικευόμενη Ιατρός, 2 Επικουρική Ιατρός, 3 Διευθυντής<br />

Αιματολογική Κλινική-Λεμφωμάτων Γ.Ν.Α. «O Ευαγγελισμός»<br />

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Θ. Δ. Καρμίρης<br />

Τηλ.: 2107201721<br />

Email: tdkarmir@otenet.gr<br />

SUMMARY<br />

VLACHOU C, KOURTI G, KARMIRIS DT. Treatment of Hodgkin’s Lymphoma – Recent developments. The progress<br />

in the treatment of Hodgkin’s lymphoma over the last years has been remarkable. It is certainly due to the better<br />

chemotherapy regimens. However, an important role had the more rational therapeutic approaches focusing on minimizing<br />

the toxic effects, and of course the reliable imaging methods. The concept of brief and less toxic chemotherapy<br />

and the limited use of radiotherapy has been justified. In patients with early stage Hodgkin’s lymphoma and a favorable<br />

prognosis, two cycles of ABVD followed by 20Gy of involved-field radiation therapy is currently the treatment of<br />

choice and the PET guided therapy may, in a short time, lead to the abandonment of radiotherapy. For the intermediate<br />

stages the standard of care remains the treatment with four cycles of ABVD plus 30 Gy of radiation therapy. The<br />

intensification of therapy may prove to be advantageous for this subgroup of patients. For the advanced stages, the<br />

aggressive combination BEACOPP is gaining ground. Although its effectiveness is not doubtful, its toxicity is high and its<br />

overall superiority, in the long run, over the less toxic ABVD has not yet been definitely documented. The adaptation<br />

of therapy to the response of the disease or other prognostic factors will likely lead to less toxic but equally effective<br />

therapy. Radiotherapy, which has given rise to much controversy, will rather keep only the role of additional therapy in<br />

cases of residual disease. The expectations from the new agents are probably reasonable. From the targeted therapies<br />

antiCD30, the most promising new agent, will potentially prove to be a step forward if its combination with frontline<br />

or salvage therapies will be justified. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 450-456, 2012.<br />

Key words: Hodgkin’s Lymphoma, ABVD, BEACOPP, AntiCD30<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η πρόοδος που υπήρξε στην αντιμετώπιση του λεμφώματος Hodgkin οφείλεται στους καλύτερους χημειοθεραπευτικούς<br />

συνδυασμούς, στον ορθολογικό θεραπευτικό σχεδιασμό με στόχο τη μικρότερη τοξικότητα αλλά και<br />

στις αξιόπιστες απεικονιστικές μεθόδους. Η άποψη της σύντομης και λιγότερο τοξικής χημειοθεραπείας και η<br />

περιορισμένη χρήση ακτινοβολίας δικαιώθηκε. Για τη θεραπεία των πρωίμων σταδίων, ευνοϊκής πρόγνωσης δυο<br />

κύκλοι ABVD και συμπληρωματική ακτινοβολία 20Gy είναι πλέον η επίσημη πρόταση και η καθοδηγούμενη από<br />

την ανταπόκριση θεραπεία μπορεί σύντομα να οδηγήσει στην εγκατάλειψη της ακτινοθεραπείας. Στα ενδιάμεσα<br />

στάδια η επίσημη άποψη είναι ακόμα οι 4 κύκλοι ABVD και ακτινοβολία 30Gy. Η εντατικοποίηση της θεραπείας<br />

ίσως αποδειχθεί επωφελής για την υποομάδα αυτή των ασθενών. Για την εκτεταμένη νόσο ο επιθετικός συνδυασμός<br />

BEACOPP κερδίζει τις εντυπώσεις. Αν και η αποτελεσματικότητά του είναι αναμφίβολη, η τοξικότητά του<br />

είναι σοβαρή και η μακροπρόθεσμη υπεροχή του έναντι του ABVD δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Η προσαρμογή<br />

της θεραπείας, με κριτήριο την ανταπόκριση της νόσου ή άλλους προγνωστικούς παράγοντες, θα οδηγήσει σε<br />

λιγότερο τοξική αλλά το ίδιο επιτυχή θεραπεία. Η ακτινοβολία, που αμφισβητείται έντονα, μάλλον θα διατηρήσει<br />

μόνο τη θέση της συμπληρωματικής θεραπείας επί μερικής ύφεσης της νόσου. Οι προσδοκίες από τους νέους

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 451<br />

παράγοντες είναι λογικές. Από τις στοχευμένες θεραπείες το anti-CD30, ο πιο υποσχόμενος νέος παράγοντας,<br />

ίσως αποδειχθεί ένα ακόμα βήμα προόδου αν η ενσωμάτωσή του στις θεραπείες πρώτης γραμμής ή και διάσωσης<br />

δικαιωθεί. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 450-456, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: Λέμφωμα Hodgkin, ABVD, BEACOPP, AntiCD30<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Από τη δεκαετία του ’60 στο Stanford, εποχή της<br />

χειρουργικής σταδιοποίησης και της ακτινοθεραπείας<br />

(ΑΘ) εκτεταμένων πεδίων με υψηλές δόσεις ακτινοβολίας(1),<br />

μέχρι τη σημερινή εποχή της συνδυασμένης<br />

θεραπείας, της ποζιτρονικής υπολογιστικής τομογραφίας<br />

[Positron Emission Tomography, PET/CT] και των<br />

στοχευμένων θεραπειών, η επιβίωση των ασθενών με<br />

λέμφωμα Hodgkin [ Hodgkin’s Lymphoma, HL] βελτιώθηκε<br />

σημαντικά (2,3,4). Το HL θεωρείται πλέον μια από τις<br />

πιο ιάσιμες κακοήθειες των ενηλίκων.<br />

Η βελτίωση αυτή οφείλεται οπωσδήποτε στη χρήση<br />

πιο αποτελεσματικών και λιγότερο τοξικών χημειοθεραπευτικών<br />

συνδυασμών, όπως, κυρίως, το ABVD<br />

(adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine). Από τις<br />

αρχές της δεκαετίας του ’70 το ABVD έδειξε ότι υπερέχει<br />

του MOPP (mechlorethamine, vincristine, procarbazine,<br />

prednisone). Όμως, ήταν είκοσι χρόνια αργότερα όταν<br />

η υπεροχή του αυτή όπως και έναντι των σύνθετων,<br />

εναλλασσόμενων και υβριδικών, συνδυασμών τεκμηριώθηκε<br />

(5,6).<br />

Σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της επιβίωσης των<br />

ασθενών είχαν και οι πιο ορθολογικοί θεραπευτικοί<br />

χειρισμοί με στόχο τη μικρότερη τοξικότητα. Επικράτησε<br />

η άποψη της σύντομης, συνήθως, χημειοθεραπείας και<br />

η περιορισμένη χρήση ΑΘ ενώ το πεδίο και η δόση της<br />

ακτινοβολίας μειώθηκαν προοδευτικά (2). Μιλάμε πλέον<br />

για ακτινοβολία μόνο των προσβεβλημένων λεμφαδένων<br />

[Involved Node Radiotherapy] με νεώτερες τεχνικές<br />

και η αναγκαιότητα της ακτινοβολίας αμφισβητείται<br />

(7,8,9). Η ΑΘ, παρά την ένδοξη ιστορία της στην αντιμετώπιση<br />

του HL, πολύ δύσκολα θα διατηρήσει άλλη θέση<br />

πέραν της συμπληρωματικής θεραπείας στην εποχή<br />

των ιδιαίτερα δραστικών χημειοθεραπευτικών συνδυασμών<br />

και των λειτουργικών απεικονιστικών τεχνικών.<br />

Αξιόλογη ήταν και η συνεισφορά αξιόπιστων<br />

απεικονιστικών μεθόδων (CT Scan, σπινθηρογράφημα<br />

γαλλίου) με τις οποίες αφήσαμε πίσω τη χειρουργική<br />

σταδιοποίηση ως ιστορική υποσημείωση. Το PET, η<br />

πιο ευαίσθητη και ειδική απεικονιστική μέθοδος για<br />

τους ασθενείς με HL, είναι ένα ακόμα βήμα προόδου<br />

(3). Στην αρχική σταδιοποίηση είναι αρκετά αξιόπιστο<br />

αλλά, σε λίγες περιπτώσεις αλλάζει το στάδιο και σε<br />

ακόμα λιγότερες η θεραπεία. Στη διάρκεια της θεραπείας<br />

το PET μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός<br />

δείκτης για την προσαρμογή της θεραπείας<br />

αλλά, η θετική προγνωστική του αξία είναι χαμηλή και<br />

η τακτική αυτή δεν προτείνεται εκτός κλινικών μελετών.<br />

Το μεγαλύτερο όφελος είναι στην εκτίμηση του<br />

θεραπευτικού αποτελέσματος. Στην παρακολούθηση,<br />

μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, ανιχνεύονται<br />

κάποιες υποκλινικές υποτροπές αλλά η συστηματική<br />

χρήση του PET δεν ευνοείται λόγω συχνών ψευδώς<br />

θετικών αποτελεσμάτων και μεγάλου κόστους. Μειονέκτημα<br />

της μεθόδου και αδυναμία δική μας είναι η<br />

έλλειψη, ακόμα, ενιαίων και σαφών κριτηρίων για την<br />

ερμηνεία των αποτελεσμάτων.<br />

ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Οι ασθενείς με πρώιμο στάδιο HL (Ι και ΙΙ) δεν<br />

αποτελούν ομοιογενή προγνωστικά ομάδα. Αρκετοί<br />

παράγοντες (ηλικία, συστηματικά συμπτώματα, πολλαπλές<br />

λεμφαδενικές εστίες, εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις,<br />

ογκώδης ενδοθωρακική λεμφαδενοπάθεια, ΤΚΕ)<br />

επηρεάζουν αρνητικά την πρόγνωση. Οι ασθενείς, με<br />

βάση τους προγνωστικούς αυτούς παράγοντες, ταξινομούνται<br />

σε υποομάδες κινδύνου, οι οποίες όμως δεν<br />

ορίζονται πάντα με τον ίδιο τρόπο. Επειδή και η τοξικότητα<br />

εξαρτάται από τα χημειοθεραπευτικά σχήματα<br />

και τις ακτινοθεραπευτικές τεχνικές η πρόταση<br />

θεραπείας σε έναν ασθενή πρωίμου σταδίου δεν είναι<br />

πάντα εύκολη (2,8,10).<br />

Αρχικά, η ΑΘ, μετά από χειρουργική σταδιοποίηση,<br />

ήταν η θεραπεία εκλογής των πρωίμων σταδίων<br />

του HL (1). Μετά το 1970, η χημειοθεραπεία (MOPP)(11)<br />

αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματική. Δυστυχώς, οι<br />

μακροπρόθεσμοι κίνδυνοι, τόσο της ακτινοβολίας όσο<br />

και των αλκυλιούντων παραγόντων, ήταν απειλητικοί<br />

για τη ζωή των ασθενών (12). Με τη δυνατότητα πρόβλεψης<br />

της υποδιαφραγματικής επέκτασης της νόσου<br />

αλλά και τη συμβολή ευαίσθητων απεικονιστικών μεθόδων<br />

εγκαταλείψαμε τη χειρουργική σταδιοποίηση.<br />

Τέλος, η εισαγωγή δραστικών συνδυασμών, κυρίως<br />

του λιγότερο τοξικού ABVD, ευνόησε την αρχική χορήγηση<br />

χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από ακτινοβολία<br />

μικρότερων πεδίων (6,13).

452<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

Έτσι, η τακτική που επικράτησε ως συνήθης την τελευταία<br />

δεκαετία για την αντιμετώπιση των πρωίμων<br />

σταδίων του HL ήταν η συνδυασμένη θεραπεία δηλαδή,<br />

σύντομη χημειοθεραπεία (συνήθως 4 κύκλοι ABVD) και<br />

συμπληρωματική ακτινοβολία των προσβεβλημένων<br />

περιοχών με δόση 30Gy (2,13). Με την τακτική αυτή το<br />

95% περίπου των ασθενών θεραπεύονται. Στη δική<br />

μας σειρά ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με την ίδια<br />

τακτική τα αποτελέσματα ήταν το ίδιο καλά και η συνολική<br />

επιβίωση στα 5 χρόνια υπερβαίνει το 95% (14).<br />

Είναι προφανές ότι τα αποτελέσματα αυτά μπορούν<br />

να ‘’βελτιωθούν’’ αν μειώσουμε τη μακροπρόθεσμη<br />

τοξικότητα ( καρδιολογική, νεοπλάσματα), διατηρώντας<br />

συγχρόνως τα υψηλά ποσοστά ίασης. Η<br />

ΑΘ ευθύνεται για δευτερογενείς συμπαγείς όγκους<br />

που εκδηλώνονται ακόμα και μετά τη δεύτερη δεκαετία<br />

(9,12). Πρέπει όμως να λάβουμε υπόψη μας ότι, η<br />

ανησυχία αυτή για τις σοβαρές μακροπρόθεσμες επιπλοκές<br />

της ΑΘ στηρίζεται σε δεδομένα παλαιότερων<br />

εποχών. Σήμερα, με τις νεώτερες τεχνικές, οι κίνδυνοι<br />

θα αποδειχθούν, πιθανώς, πολύ μικρότεροι (2,7).<br />

Παρ’ όλα αυτά, το ερώτημα αν η ΑΘ είναι απαραίτητη<br />

για την αντιμετώπιση των πρωίμων σταδίων του HL<br />

απασχολεί συστηματικά τη διεθνή κοινότητα. Αξιόλογες<br />

μελέτες υποστηρίζουν ότι η χημειοθεραπεία μόνο<br />

είναι όντως μια δόκιμη θεραπευτική επιλογή χωρίς<br />

να υπερέχει της συνδυασμένης θεραπείας (8,15). Όταν<br />

όμως με τη συνδυασμένη θεραπεία τα ποσοστά ίασης<br />

είναι τόσο υψηλά δεν είναι εύκολο να προτείνουμε και<br />

να αποδεχθούμε άλλη τακτική.<br />

Η Γερμανική ομάδα [German Hodgkin Study Group,<br />

GHSG], που έχει οργανώσει συστηματικά τη θεραπεία<br />

του HL, επηρεάζει αποφασιστικά τη στάση των Ευρωπαϊκών<br />

κέντρων. Την ομάδα έχει απασχολήσει η<br />

θεραπεία μειωμένης τοξικότητας των ασθενών με HL<br />

πρωίμου σταδίου, ευνοϊκής πρόγνωσης (2,13). Σε μια<br />

καλά σχεδιασμένη μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα<br />

η GHSG υποστηρίζει ότι οι δυο μόνο κύκλοι ABVD<br />

με συμπληρωματική ακτινοβολία 20Gy είναι το ίδιο<br />

αποτελεσματική και, προφανώς, λιγότερο τοξική θεραπεία<br />

(2). Όταν η συνολική επιβίωση υπερβαίνει το<br />

95%, μερικοί από τους ασθενείς αυτούς μπορεί ακόμα<br />

να υπερθεραπεύονται. Το ερώτημα για τη θέση της<br />

ακτινοβολίας παραμένει.<br />

Η χρήση του PET μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση<br />

υποομάδων ασθενών καλύτερης πρόγνωσης, οι οποίοι,<br />

ενδεχομένως, δεν χρειάζονται ακτινοβολία μετά από<br />

δυο ή τρεις κύκλους χημειοθεραπείας (ABVD). Αρκετές<br />

μελέτες (16,17), στην Ευρώπη και τη Β. Αμερική, με αυτό<br />

το ερώτημα είναι σε εξέλιξη. Στις μελέτες αυτές, μετά<br />

την αρχική θεραπεία, και ανάλογα με το PET [θετικό ή<br />

αρνητικό], συγκρίνεται η τακτική της ακτινοθεραπείας<br />

έναντι της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας ή και<br />

καμίας θεραπείας. Με τη πολιτική αυτή, της με PET<br />

καθοδηγούμενης θεραπείας, επιτυγχάνονται εξαιρετικά<br />

ποσοστά μακράς ύφεσης (95%) ενώ 75%-80% των<br />

ασθενών αποφεύγουν την ακτινοβολία. Έτσι, δεν φαίνεται<br />

απίθανο ότι, σύντομα, οι ασθενείς με ευνοϊκής<br />

πρόγνωσης πρώιμο στάδιο HL θα μπορούν να αντιμετωπίζονται<br />

επιτυχώς μόνο με δυο ή τρεις κύκλους<br />

ABVD! Η εξέλιξη αυτή δείχνει τη μεγάλη πρόοδο που<br />

υπήρξε κυρίως προς την κατεύθυνση της μειωμένης<br />

τοξικότητας των θεραπευτικών χειρισμών ενώ, διατηρείται<br />

απόλυτα ο έλεγχος της νόσου.<br />

Ενδιαμέσου σταδίου θεωρείται η νόσος πρωίμου<br />

σταδίου όταν συνυπάρχουν δυσμενείς προγνωστικοί<br />

παράγοντες. Και για τους ασθενείς αυτούς κλασική<br />

αντιμετώπιση είναι η συνδυασμένη θεραπεία (ABVD x4<br />

+ ακτινοβολία προσβεβλημένου πεδίου 30 Gy) (13). Η<br />

πιο επιθετική θεραπεία (BEACOPP baseline), όταν συγκρίθηκε<br />

με τη συμβατική (ABVD), δεν φάνηκε ότι υπερέχει<br />

(18). Με την τακτική αυτή το 80% των ασθενών<br />

επιτυγχάνουν έλεγχο της νόσου. Τα αποτελέσματα<br />

αυτά, συγκρινόμενα με εκείνα των πρωίμων σταδίων,<br />

ευνοϊκής πρόγνωσης, αφήνουν χώρο για βελτίωση και<br />

η τάση της κλιμάκωσης της δόσης συνεχίστηκε. Σε μια<br />

πολύ πρόσφατη μελέτη δυο κύκλοι BEACOPP Escalated<br />

+ ABVD x2 και τοπική ακτινοβολία 30 Gy υπερείχαν<br />

των 4 κύκλων ABVD (19). Ωστόσο, ούτε η πρώτη ούτε<br />

η δεύτερη τακτική προτείνονται εκτός κλινικών μελετών.<br />

Ως εκτεταμένη ορίζεται η νόσος σταδίου ΙΙΙ και IV.<br />

Επίσης, θεωρείται και αντιμετωπίζεται ως εκτεταμένη<br />

η νόσος με συστηματικά συμπτώματα και ογκώδη<br />

νόσο του μεσοθωρακίου (20). Η εισαγωγή του MOPP<br />

ήταν ένα μεγάλο βήμα προόδου στην επιτυχή αντιμετώπιση<br />

του εκτεταμένου HL (11) αλλά και ένα μοντέλο<br />

για την αντιμετώπιση άλλων λεμφωμάτων. Παρά την<br />

αποτελεσματικότητά του ο συνδυασμός ευθυνόταν<br />

για σοβαρές όψιμες τοξικότητες (12) όπως, κυρίως, οι<br />

δευτερογενείς λευχαιμίες. Το ABVD, που σχεδιάστηκε<br />

αρχικά ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, έδειξε νωρίς<br />

ότι υπερείχε του MOPP (5,6). Εν τούτοις, τη δεκαετία<br />

του ’80 επικράτησε η άποψη ότι more is better και<br />

ευνοήθηκαν οι σύνθετοι συνδυασμοί. Την τελευταία δεκαετία<br />

το ABVD δικαιώθηκε οριστικά και επικράτησε<br />

ως θεραπεία πρώτης γραμμής του εκτεταμένου HL (6).<br />

Τα 2/3 περίπου των ασθενών θεραπεύονται.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 453<br />

Ωστόσο, ‘’το ABVD ήταν καλύτερο όχι όμως αρκετά<br />

καλό’’ (21) και η πιο επιθετική θεραπεία φαίνεται<br />

δικαιολογημένη. Η ιδιαίτερα παραγωγική GHSG υποστήριξε<br />

επίμονα ένα σύνθετο συνδυασμό που στηρίζεται<br />

στην αυξημένη ένταση της δόσης (dose intensity),<br />

το BEACOPP escalated (22) (bleomycin, etoposide,<br />

doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine,<br />

and prednisone) (x8 κύκλους). Από τις πρώτες ανακοινώσεις<br />

ο συνδυασμός αποδείχθηκε εξόχως αποτελεσματικός.<br />

Φάνηκε όμως η αξιόλογη άμεση και πιθανολογήθηκε<br />

η σοβαρή μακροπρόθεσμη τοξικότητά του.<br />

Στην πιο πρόσφατη ανακοίνωση της ομάδας, μετά<br />

από μακροχρόνια παρακολούθηση, η αποτελεσματικότητα<br />

του συνδυασμού επιβεβαιώθηκε. Το 85% περίπου<br />

των ασθενών θεραπεύονται αλλά το τίμημα ήταν<br />

βαρύ (23). Νοσηρότητα και θάνατοι σχετιζόμενοι με τη<br />

θεραπεία, γοναδική τοξικότητα και δευτερογενείς λευχαιμίες<br />

(3%). Σε κάθε περίπτωση το BEACOPP escalated<br />

είναι μια θεραπεία που αφορά επιλεγμένους, νέους<br />

ασθενείς. Παρά τη σθεναρή υποστήριξη της Γερμανικής<br />

ομάδας η τοξικότητα του συνδυασμού είναι ένα<br />

πρόβλημα που απασχολεί την ιατρική κοινότητα και οι<br />

πέραν του Ατλαντικού ερευνητές παραμένουν ακόμα<br />

επιφυλακτικοί. Είναι ακόμα ερώτημα αν ο συνδυασμός<br />

θα δικαιωθεί μακροπρόθεσμα.<br />

Η τάση που επικρατεί τα τελευταία χρόνια είναι<br />

η “αποκλιμάκωση” της θεραπείας με BEACOPP είτε με<br />

λιγότερους κύκλους θεραπείας είτε με το συνδυασμό<br />

του με λιγότερο τοξικά σχήματα κυρίως, ABVD (24-27).<br />

Και στις δυο περιπτώσεις η συμβολή των λειτουργικών<br />

απεικονιστικών μεθόδων φαίνεται σημαντική και<br />

θα μας βοηθήσει στη διάκριση υποομάδων ασθενών<br />

ευνοϊκής πρόγνωσης οι οποίοι, πιθανώς, δεν χρειάζεται<br />

να υπερθεραπεύονται. Η GHSG έχει σε εξέλιξη<br />

μια μελέτη στην οποία το θεραπευτικό αποτέλεσμα<br />

εκτιμάται με PET μετά από δυο κύκλους BEACOPP<br />

escalated. Οι ασθενείς με αρνητικό PET ολοκληρώνουν<br />

τη θεραπεία με δυο ακόμη κύκλους ενώ εκείνοι με θετικό<br />

συνεχίζουν με άλλους έξι (+/- Rituximab). Έτσι, η<br />

πλειοψηφία των ασθενών θα αντιμετωπισθούν με<br />

τέσσερις κύκλους αποφεύγοντας, πιθανώς, τις μακροπρόθεσμες<br />

επιπλοκές. Μια άλλη πρόταση είναι να<br />

αντιμετωπίζονται αρχικά οι ασθενείς με ABVD (25,26).<br />

Αν το PET είναι θετικό μετά τον δεύτερο κύκλο η θεραπεία<br />

εντατικοποιείται με BEACOPP αλλιώς συνεχίζουν<br />

με ABVD. Με την τακτική αυτή η πλειοψηφία των ασθενών<br />

(80%), χωρίς να αδικείται, δεν θα εκτεθεί καθόλου<br />

στους κινδύνους του BEACOPP. Ίσως, οι καλώς ανταποκρινόμενοι<br />

και, κατά τεκμήριο, ευνοϊκής πρόγνωσης<br />

ασθενείς μπορούν με ακρίβεια να καθοριστούν με PET<br />

μετά από ένα μόνο κύκλο θεραπείας27 και η προσαρμογή<br />

της θεραπείας να γίνει πιο πρώιμα.<br />

Ίσως είναι πιο σωστό να χρησιμοποιείται η επιθετική<br />

θεραπεία στην αρχή, πριν αναπτυχθούν ανθεκτικοί<br />

κλώνοι. Την άποψη αυτή, που φαίνεται λογική,<br />

υποστηρίζει αταλάντευτα η Γερμανική ομάδα (21-23)<br />

αλλά και παλαιότερες παρατηρήσεις, στις οποίες<br />

στηρίχθηκε ο σχεδιασμός των σύνθετων συνδυασμών<br />

στη δεκαετία του ‘80. Εμείς, στην κλινική μας, ακολουθούμε<br />

μια μέση οδό στην οποία συνδυάζονται ισότιμα<br />

οι δυο συνδυασμοί αρχίζοντας με τον πιο δραστικό.<br />

Μετά από τέσσερις κύκλους BEACOPP escalated. εκτιμάται<br />

το θεραπευτικό αποτέλεσμα με PET. Επί αρνητικού<br />

αποτελέσματος συνεχίζουμε με συμβατική θεραπεία<br />

(ABVDx4 κύκλους) ενώ σε αντίθετη περίπτωση, ο<br />

ασθενής, υπό προϋποθέσεις, προχωράει σε θεραπεία<br />

δεύτερης γραμμής.<br />

Παρά τις αντίθετες εντυπώσεις (23,28), more is not<br />

necessarily better (29,30) και τα επιχειρήματα υπέρ της<br />

συμβατικής θεραπείας παραμένουν ισχυρά. Εκτός της,<br />

προφανώς, μικρότερης τοξικότητας, ένα σοβαρό επιχείρημα<br />

είναι ότι περισσότεροι ασθενείς, που αποτυγχάνουν<br />

να ιαθούν με τη συμβατική θεραπεία (ABVD),<br />

μπορούν να διασωθούν με μεγαθεραπεία και αυτόλογη<br />

μεταμόσχευση, μέθοδο αντίστοιχης τοξικότητας με<br />

το BEACOPP. Επομένως, θα ήταν πιο λογικό να συγκρίνουμε<br />

δυο τακτικές αντί για δυο σχήματα: ABVD ως<br />

θεραπεία εφόδου και, επί αποτυχίας, μεγαθεραπεία<br />

ως διάσωση vs BEACOPP με την ίδια θεραπεία διάσωσης.<br />

Σε μια πρόσφατη μελέτη (31) έτσι σχεδιασμένη,<br />

όπως ήταν αναμενόμενο, περισσότεροι ασθενείς<br />

στο σκέλος του BEACOPP (85% vs 73%) πέτυχαν μακρά<br />

πρώτη ύφεση. Ωστόσο, η συνολική επιβίωση δεν διέφερε<br />

στα δυο σκέλη μετά και τη μεγαθεραπεία. Αρκετοί<br />

υποστηρίζουν ότι καθοριστικός στόχος πρέπει<br />

να είναι η συνολική επιβίωση (30) και μέχρι σήμερα, με<br />

αυτό το κριτήριο, κανένας συνδυασμός δεν έχει αποδειχθεί<br />

ανώτερος του ABVD.<br />

Μια άλλη προσέγγιση για την καλύτερη αντιμετώπιση<br />

της εκτεταμένης νόσου είναι η αναγνώριση προγνωστικών<br />

παραγόντων (32). Αυτό θα μας βοηθήσει<br />

να διακρίνουμε υποομάδες ασθενών και θα μας επιτρέψει<br />

πιο ορθολογικούς θεραπευτικούς χειρισμούς.<br />

Σε ασθενείς ευνοϊκής πρόγνωσης μάλλον αρκεί η συμβατική<br />

θεραπεία ενώ σε άλλους, δυσμενούς, η επιθετική<br />

θεραπεία είναι δικαιολογημένη και ο κίνδυνος<br />

σοβαρών επιπλοκών αποδεκτός. Το μοντέλο που έχει<br />

επικρατήσει ως διεθνής προγνωστικός δείκτης (32)

454<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

βασίζεται σε επτά παράγοντες (φύλο, ηλικία, στάδιο,<br />

αιμοσφαιρίνη, αριθμός λευκών, λεμφοκυττάρων,<br />

αλβουμίνη) και διακρίνει πέντε υποομάδες ασθενών<br />

με διαφορετικό προσδόκιμο επιβίωσης. Όμως οι διαφορές<br />

μεταξύ των υποομάδων είναι τέτοιες που δεν<br />

επιτρέπουν την ασφαλή πρόταση διαφορετικών θεραπειών.<br />

Είναι πιθανό ότι στα προγνωστικά μοντέλα θα<br />

ενσωματωθούν και βιολογικοί δείκτες. Τότε, το ερώτημα<br />

δεν θα είναι BEACOPP ή ABVD αλλά η προσαρμογή<br />

της θεραπείας στις ιδιαίτερες ανάγκες του κάθε<br />

ασθενούς και στην ανταπόκριση της νόσου.<br />

Ποια είναι σήμερα η θέση της ακτινοβολίας στη<br />

θεραπεία του εκτεταμένου HL Αρκετοί υποστηρίζουν<br />

ότι οι ασθενείς με πλήρη ύφεση, που επιτυγχάνεται<br />

με επιθετικούς συνδυασμούς, δεν ωφελούνται από τη<br />

συμπληρωματική ακτινοβολία (33,34,35). Εκείνοι όμως<br />

με υπολειμματική νόσο (κριτήρια CT Scan), μετά την<br />

ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, έχουν μια οριακά<br />

καλύτερη εξέλιξη όταν αντιμετωπισθούν με ακτινοβολία<br />

(24,34). Πιθανώς, μια ακριβής μέθοδος ανίχνευσης<br />

της υπολειμματικής νόσου, όπως το PET, θα μπορούσε<br />

να διακρίνει καλύτερα εκείνους τους ασθενείς που<br />

χρειάζονται ακτινοβολία.<br />

ΝΕΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ<br />

Η πρόοδος στη θεραπευτική αντιμετώπιση του<br />

HL τις τελευταίες δεκαετίες ήταν αναμφίβολα μεγάλη.<br />

Ωστόσο, μετά την αποτυχία της θεραπείας πρώτης<br />

γραμμής και διάσωσης (συμπεριλαμβανομένης και της<br />

αυτόλογης μεταμόσχευσης) η επιβίωση των ασθενών,<br />

που είναι συνήθως νέοι, είναι σύντομη. Στις περιπτώσεις<br />

αυτές υπάρχει οπωσδήποτε αρκετός χώρος αλλά<br />

και μεγάλη ανάγκη για νέους παράγοντες (3,36,37) με<br />

στόχο όχι μόνο να αυξηθούν τα ποσοστά ίασης αλλά<br />

και να μειωθεί η μακροπρόθεσμη τοξικότητα.<br />

Το αντιγόνο CD30, βιολογικός δείκτης των κυττάρων<br />

Reed-Sternberg του HL, επιστρέφει, τριάντα χρόνια<br />

μετά την ανακάλυψή του, στο προσκήνιο ως ένας<br />

μείζων θεραπευτικός στόχος. Λόγω της περιορισμένης<br />

έκφρασής του στους υγιείς ιστούς και της έντονης έκφρασής<br />

του στους παθολογικούς, όπως τα RS κύτταρα,<br />

είναι ιδανικός στόχος για θεραπεία με μονοκλωνικά<br />

αντισώματα σε ασθενείς με CD30+ κακοήθειες, όπως<br />

το HL και το αναπλαστικό λέμφωμα [Anaplastic Large<br />

Cell Lymphoma, ALCL]. Αρκετές προσπάθειες έχουν γίνει<br />

για στοχευμένες θεραπείες έναντι του CD30 με<br />

μονοκλωνικά αντισώματα συνδεδεμένα ή όχι. Η τελευταία,<br />

με το Brentuximab, ήταν ιδιαίτερα επιτυχής.<br />

Το Brentuximab vedotin (SGN-35) (37) είναι μια ανοσοτοξίνη,<br />

προϊόν της σύνδεσης του anti-CD30 με ένα<br />

συνθετικό antitubulin παράγοντα. Σε προκλινικές μελέτες<br />

το brentuximab ήταν ιδιαίτερα δραστικό. Σε μελέτες<br />

φάσης Ι οι μισοί περίπου ασθενείς με υποτροπή<br />

HL ή ALCL, μετά την αποτυχία της θεραπείας πρώτης<br />

γραμμής (ή και της θεραπείας διάσωσης), ανταποκρίθηκαν<br />

στη θεραπεία ( 25-30% πλήρως).<br />

Σε μελέτες φάσης ΙΙ (38,39) εκτιμήθηκε η δράση του<br />

brentuximab σε ασθενείς με υποτροπή HL μετά από<br />

αυτόλογη μεταμόσχευση ή σε ασθενείς με ALCL μετά<br />

την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής. Η συνολική<br />

ανταπόκριση ήταν 75% και 86% αντίστοιχα (34<br />

και 53% πλήρης ύφεση). Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή<br />

και αξιόλογες παρενέργειες ήταν η ουδετεροπενία, η<br />

υπεργλυκαιμία, η περιφερική νευροπάθεια και η διάρροια.<br />

Ακόμα φαίνεται ότι δεν αναπτύσσεται αντοχή<br />

στο φάρμακο όταν οι ασθενείς αντιμετωπίζονται<br />

πάλι με brentuximab μετά από υποτροπή της νόσου.<br />

Με βάση αυτά τα εντυπωσιακά αποτελέσματα το<br />

brentuximab εγκρίθηκε από τον FDA και οι προσδοκίες<br />

μας από τον παράγοντα είναι λογικές.<br />

Το panobinostat είναι ο κύριος αναστολέας των<br />

HDAC (histone deacetylases) με κλινική δράση στο HL.<br />

Μετά από τα θετικά αποτελέσματα μελέτης φάσης Ι,<br />

το panobinostat δοκιμάστηκε (φάση ΙΙ) σε ασθενείς με<br />

υποτροπή HL (40) (μετά από αυτόλογη ή και αλλογενή<br />

μεταμόσχευση). Συνολικά, 26% των ασθενών ανταποκρίθηκαν<br />

στη θεραπεία ενώ η νόσος ελέγχθηκε στο<br />

86% των περιπτώσεων. Κυριότερη τοξικότητα ήταν η<br />

μυελική.<br />

Η mTOR κινάση είναι ένας σημαντικός στόχος για<br />

στοχευμένες θεραπείες. Το everolimus είναι ένας από<br />

του στόματος mTOR αναστολέας. Σε μια μικρή σειρά<br />

ασθενών με υποτροπή HL η ανταπόκριση ήταν 47%<br />

(41). Αν τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιωθούν, το<br />

everolimus, που έχει συνεργική δράση με τη χημειοθεραπεία,<br />

μπορεί να αποδειχθεί ένας ιδιαίτερα δραστικός<br />

παράγοντας.<br />

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της<br />

lenalidomide έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς με υποτροπή<br />

HL (42). Η συνολική ανταπόκριση ήταν περίπου 20%<br />

και σοβαρή τοξικότητα ήταν η μυελική. Σε μια μικρή μελέτη<br />

συνδυάστηκε με ESHAP. Ίσως η lenalidomide αποδειχθεί<br />

ένας παράγοντας με προοπτική στην υποτροπή<br />

του HL.<br />

Το rituximab (anti CD20) προκαλεί κλινική δράση<br />

μειώνοντας τα Β κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος ή<br />

σκοτώνοντας τα λίγα RS CD20+ κύτταρα. Μια πρωτοποριακή<br />

μελέτη (43) έδειξε ικανοποιητική δράση του

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 455<br />

rituximab σε ασθενείς με κλασικό HL σε υποτροπή. Στη<br />

συνέχεια, φάση ΙΙ, το rituximab συνδυάστηκε επιτυχώς<br />

με ABVD σε πρωτοδιαγνωσμένους ασθενείς με κλασικό<br />

HL (44) (επιβίωση χωρίς νόσο 82%). Σε μια πολυεθνική<br />

μελέτη ο συνδυασμός R/ABVD συγκρίθηκε με το<br />

ABVD (45). Η επιβίωση χωρίς νόσο ( 87%) των ασθενών<br />

που πήραν R/ABVD, ήταν σημαντικά καλύτερη από<br />

εκείνους που έλαβαν μόνο ABVD σε μελέτες μεμονωμένων<br />

κέντρων. Τα δεδομένα αυτά δικαιολογούν μια<br />

προσχεδιασμένη μελέτη (ABVD vs R/ABVD) που βρίσκεται<br />

ήδη σε εξέλιξη.<br />

Το bortezomib, αναστολέας του πρωτεασώματος,<br />

χρησιμοποιήθηκε για θεραπευτική αναστολή της ενεργοποίησης<br />

του ΝF-κΒ στο HL. Παρά τα θετικά αποτελέσματα<br />

των προκλινικών μελετών η δράση του<br />

δεν ήταν σημαντική σε ασθενείς με υποτροπή HL (46).<br />

Τα αποτελέσματα του συνδυασμού bortezomib+ICE<br />

ήταν ενθαρρυντικά και μια προοπτική μελέτη (ICE vs<br />

bortezomib+ICE) είναι σε εξέλιξη.<br />

Οι στοχευμένες θεραπείες και οι νέοι παράγοντες<br />

μπορεί να συμβάλλουν αποφασιστικά στην καλύτερη<br />

αντιμετώπιση του HL όταν ενσωματωθούν επιτυχώς<br />

στα σχήματα πρώτης γραμμής ή διάσωσης και όταν<br />

η θεραπεία προσαρμοστεί στα ιδιαίτερα βιολογικά<br />

χαρακτηριστικά του νοσήματος σε κάθε περίπτωση.<br />

Τότε ίσως δικαιωθεί τελικά η μακροχρόνια και πολύ<br />

καρποφόρα προσπάθεια για μικρότερη τοξικότητα και<br />

υψηλά ποσοστά ίασης της νόσου.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Rosenberg S, and Kaplan HS. The evolution and summary<br />

results of the Stanford randomized clinical trials<br />

of the management of Hodgkin’s disease 1962-1984.<br />

Int J of Rad Oncol Biol Phys 1985, 11:5-15.<br />

2. Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced Treatment<br />

Intensity in Patients with Early Stage HL. N Engl<br />

J Med 2010 363:640-652.<br />

3. Cheson BD. Role of Functional Imaging in the Management<br />

of Lymphoma. J Clin Oncol 2011, 29:1844-<br />

1854.<br />

4. Younes A. CD30 targeted antibody therapy. Curr Opin<br />

Oncol 2011,23:587.<br />

5. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, et al. Combination<br />

chemotherapy of Hodgkin’s disease with ABVD<br />

versus MOPP. Cancer 1975, 36:252-259.<br />

6. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long term follow up of<br />

Hodgkin’s disease trial. N Engl J Med 2002, 346:1417-<br />

1418.<br />

7. Paumier A, Ghalibafian M, Beaurde A, et al. Involved<br />

Node RT and modern radiation treatment techniques<br />

in patients with HL. Haematologica 2010, 95(4):55.<br />

8. Canellos GP. Is Chemotherapy Alone for Early HL an<br />

Emerging Therapeutic Option The Oncologist 2009,<br />

14:1167-1168.<br />

9. Longo DL. Radiation therapy in the treatment of<br />

Hodgkin’s Disease. Do you see what I see J Nat Can<br />

Inst 2003, 95:928-929.<br />

10. Armitage JO. Early Stage HL. N Engl J Med 2010,<br />

363:653-662.<br />

11. DeVita VT, Simon RM, Hubbard SM et al. Curability of<br />

advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy. Ann<br />

Intern Med 1980, 92: 587-595.<br />

12. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al. Second cancer<br />

risk after chemotherapy for HL: A collaborative<br />

British cohort study. J Clin Oncol 2011, 29:4096-4104.<br />

13. Engert A, Schiller P, Josting A et al. Involved field<br />

radiotherapy is equally effective and less toxic compared<br />

with extended field radiotherapy after four<br />

cycles of chemotherapy in patients with early stage<br />

unfavourable HL. J Clin Oncol 2003, 21:3601-3608.<br />

14. Manaka A, Kourti G, Tzanou I, et al. Combined modality<br />

therapy for early stage HL. One center experience.<br />

Haematologica 2010, 95:51.<br />

15. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al. Treatment<br />

of favorable limited stage HL with chemotherapy<br />

without consolidation by radiation therapy. J Clin<br />

Oncol 2010, 28, 1611-1615.<br />

16. Connors JM, Benard F, Gascoyne RD et al. FDG PET/<br />

CT Guided treatment of limited stage HL spares >80%<br />

of patients from radiotherapy while retaining excellent<br />

disease control. Haematologica 2010, 95: 54.<br />

17. Radford J, O’ Doherty M, Barrington S. et al. Results<br />

of the 3RD interim analysis of the UK NCRI rapid trial<br />

(IFRT vs no further treatment) in patients with clinical<br />

stages IA/IIA HL and a negative PET Scan after 3<br />

cycles ABVD. Haematologica 2010, 95:59.<br />

18. Eich TH, Diehl V, Gorgen H et al. Intensified chemotherapy<br />

and dose reduced IF radiotherapy in patients<br />

with early unfavorable HL: Final analysis of the GHSG<br />

HD11 Trial. J Clin Oncol 2010, 28:4199-4206.<br />

19. Engert A, Borchmann P Pluetschow A, et al. Dose escalation<br />

with BEACOPP escalated is superior to ABVD<br />

in the combined modality treatment of early unfavourable<br />

HL. GHSG HD14 trial. Blood 2010, (abstract<br />

765).<br />

20. Raemaekers JMM Treatment options in advanced<br />

stage HL. Haematology 2008, 2:332-335.

456<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

21. Diehl V. Advanced Hodgkin’s Disease: ABVD Is Better,<br />

Yet Is Not Good Enough! (Editorial) J Clin Oncol 2003,<br />

21:583-585.<br />

22. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. for the GHSG.<br />

Standard and increased dose BEACOPP chemotherapy<br />

compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s<br />

disease. N Engl J Med 2003, 348: 2386-2395.<br />

23. Engert A, Diehl V, Franklin J et al. Escalated Dose BEA-<br />

COPP in the Treatment of Patients With Advanced<br />

Stage HL: 10 Years of Follow Up of the GHSG HD9<br />

Study. J Clin Oncol 2009, 27:4548-4554.<br />

24. Borchman P, Haverkamp H, Diehl V. Eight cycles of<br />

BEACOPP Escalated. compared with 4 cycles of BEA-<br />

COPP Escalated. followed by 4 cycles of BEACOPP<br />

Baseline with or without RT in patients with advanced<br />

stage HL: Final analysis of HD12 Trial of GHSG. J Clin<br />

Oncol 2011, 29:4234-4242.<br />

25. Gallamini A, Tarella C, Patti C. et al. Multicentre clinical<br />

study with early treatment intensification in high<br />

risk HL patients, with positive PET Scan after two<br />

ABVD courses – GITL HD0607 Study. Ann Oncol 2011,<br />

22(4):163.<br />

26. Fiore F, Patti K, Viviani S et al. Early chemotherapy<br />

intensification with BEACOPP in high risk, interim PET<br />

positive, advanced stage, ABVD treated HL. Haematologica<br />

2010, 95:77.<br />

27. Hutchings M, Kostakoglu L, Zaucha MJ et al. Early<br />

determination of treatment sensitivity in HL: PET after<br />

one cycle of therapy has a higher negative predictive<br />

value than after two cycles of chemotherapy. Ann<br />

Oncol 2011, 22(4):162.<br />

28. Bauer K, Brillant C, Monsef I, et al. Comparison between<br />

BEACOPP and ABVD including chemotherapy<br />

for HL patients: A systematic review. Haematologica<br />

2010, 95(4)84.<br />

29. Connors JM. More is not necessarily better when<br />

treating HL. J Clin Oncol 2011, 29: 4215-4216.<br />

30. Connors JM. Hodgkin’s Lymphoma – The grate teacher.<br />

N Engl J Med 2011365, 3: 264-265.<br />

31. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al. ABVD vs<br />

BEACOPP When High Dose Salvage is Planned. N Engl<br />

J Med 2011, 365,3:203-212.<br />

32. Hasenclever D and Diehl V. A prognostic score for<br />

advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998,<br />

339:1506-1514.<br />

33. DeVita VT. Hodgkin’s disease – Clinical trials and travails.<br />

N Engl J Med 2003,384:2375-2376.<br />

34. Aleman BMP, Raemaekers JMM, Tirelli U, et al. Involved<br />

field radiotherapy for advanced HL. N Engl J<br />

Med 2003,384:2396-2406.<br />

35. Diehl V. Chemotherapy or Combined modality treatment:<br />

The optimal treatment for Hodgkin’s Disease. J<br />

Clin Oncol 2004, 22:15-18.<br />

36. Jona A, Younes A. Novel treatment strategies for<br />

patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma.<br />

Blood Reviews 2010, 24:233-238.<br />

37. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab<br />

Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30 Positive Lymphomas.<br />

N Engl J Med 2010,363:1812-1821.<br />

38. Chen RW, Gopal AK, Smith SE, et al. Results from a<br />

pivotal phase II study of brentuximab vedotin in patients<br />

with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma.<br />

ASCO 2011,29:8031.<br />

39. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Durable remissions<br />

with brentuximab vedotin: Updated results of a phase<br />

II study in patients with relapsed or refractory sALCL.<br />

ASCO 2011,29:8032.<br />

40. Sureda A, Engert A, Browett PJ, et al. Interim results<br />

for a phase II study of panobinostat in patients<br />

with relapsed/refractory HL after AHSCT. ASCO<br />

2010,28:8007.<br />

41. Johnson PB, Inwards DJ, Colgan JP, et al. A phase II<br />

study of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed<br />

HL. Am J Hematol 2010,85:320-324.<br />

42. Fehniger TA, Larson S, Trinkaus K, et al. A phase 2<br />

multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory<br />

classical HL. Blood 2011,18:5119-5125.<br />

43. Younes A, Romaguera J, Hagemeister F, et al. A pilot<br />

study of rituximab in patients with recurrent Hodgkin’s<br />

disease. Cancer 2003, 98:310-313.<br />

44. Wedgwood AR, Fanale MA, Fayad LE, et al.<br />

Rituximab+ABVD improves EFS in patients with classical<br />

HL in all IPI groups and in patients who have<br />

PET positive after 2-3 cycles of therapy. Blood (ASH)<br />

2007,110:215.<br />

45. Copeland AR, Cao Y, Fanale M, et al. Final report of<br />

a phase II study of rituximab plus ABVD for patients<br />

with newly diagnosed advanced stage classical HL.<br />

Results of long follow up and comparison to institutional<br />

historical data. Blood (ASH) 2009, 114:1680.<br />

46. Younes A, Pro B, Fayad I, et al. Experience with bortezomib<br />

for the treatment of patients with relapsed<br />

classical HL. Blood 2006, 107:1731-1732.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 213 2041631<br />

E-mail: evanbalis@yahoo.co.uk<br />

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑ<br />

Βρογχιεκτασίες: Διάγνωση και Θεραπεία<br />

Ε Μπαλής, MD, PhD<br />

Επιμελητής Α’, Πνευμονολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «O Ευαγγελισμός»<br />

Η εργασία υποβλήθηκε προς δημοσίευση στο περιοδικό “Hospital Chronicles”<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Οι μη κυστικές βρογχιεκτασίες είναι ένα χρόνιο αναπνευστικό πρόβλημα το οποίο επιπλέκεται και με άλλες<br />

παθολογικές καταστάσεις του πνεύμονα όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), το άσθμα και<br />

χρόνιες λοιμώξεις του αναπνευστικού. Οι βρογχιεκτασίες χαρακτηρίζονται από μόνιμη διάταση των βρόγχων<br />

και εκδηλώνονται με μόνιμο βήχα κυρίως παραγωγικό με παχύρρευστες εκκρίσεις και συχνές λοιμώξεις του<br />

ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού (1). Σε πολλές περιπτώσεις κύρια εκδήλωση της νόσου είναι οι αιμοπτύσεις.<br />

Η επίπτωση της νόσου δεν είναι γνωστή και από τις μελέτες που έχουν γίνει παρατηρείται μεγάλη<br />

διαφορά που κυμαίνεται από 3.7 περιστατικά ανά 100.000 μέχρι 57/100.000 κατοίκους (2). Το 2010 η British<br />

Thoracic Society (BTS) προσπάθησε να δημιουργήσει κατευθυντήριες οδηγίες για την διερεύνηση και θεραπευτική<br />

αντιμετώπιση των βρογχιεκτασιών (3). Στο άρθρο περιλαμβάνονται οδηγίες της BTS με νέα δεδομένα που δημοσιεύτηκαν<br />

τα 2 τελευταία χρόνια και με στοιχεία από την πρώτη προοπτική μελέτη για τις βρογχιεκτασίες στην<br />

Ελλάδα. Οι βρογχιεκτασίες συνεχίζουν να παραμένουν μια χρόνια αναπνευστική πάθηση με υψηλή θνητότητα<br />

που επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, για το λόγο αυτό είναι απαραίτητη η σωστή και<br />

εξειδικευμένη αντιμετώπιση τους (4). Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 457, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: βρογχιεκτασίες, λοιμώξεις, θεραπεία<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med 2002;<br />

346:1383.<br />

2. Twiss J, Metcalfe R, Edwards E, et al. New Zealand<br />

national incidence of bronchiectasis “too high” for<br />

a developed country. Arch Dis Child 2005;90:737-<br />

740.<br />

3. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT, on behalf of the British<br />

Thoracic Society Bronchiectasis (non-CF) Guideline<br />

group. British Thoracic Society guideline for non-CF<br />

bronchiectasis. Thorax 2010;65:i1-i58.<br />

4. Roberts HJ and Hubbard R. Trends in bronchiectasis<br />

mortality in England and Wales. Respiratory Medicine<br />

2010; 104:981-985.

ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ<br />

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΕΣ. ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ<br />

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ: ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041524<br />

E-mail: geomousoulis@yahoo.gr<br />

Γ Μουσούλης<br />

Συντονιστής Διευθυντής, Γ’ Παθολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Την τελευταία δεκαετία έχει συντελεστεί σημαντική<br />

πρόοδος στον τομέα της θεραπείας της χρόνιας<br />

ηπατίτιδας Β έτσι ώστε σήμερα να έχουν λάβει<br />

έγκριση και να είναι διαθέσιμοι επτά φαρμακευτικοί<br />

παράγοντες, τόσο στην Αμερική όσο και στην<br />

Ευρώπη και Ελλάδα. Οι παράγοντες αυτοί είναι η<br />

ιντερφερόνη a (IFN-a), η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη a<br />

(PEG-IFN-a), η λαμιβουδίνη (LAM), η αδεφοβίρη (ADV), η<br />

εντεκαβίρη (ETV), η τελμπιβουδίνη (LDT) και η τενοφοβίρη<br />

(TDF). Τα νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα διακρίνονται<br />

ανάλογα με την τάση ανάπτυξης ιικής αντοχής σε<br />

νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα χαμηλού γενετικού φραγμού<br />

(λαμιβουδίνη), μέτριου γενετικού φραγμού (αδεφοβίρη,<br />

τελμπιβουδίνη) και υψηλού γενετικού φραγμού<br />

(εντεκαβίρη, τενοφοβίρη). Στόχος της αντιικής θεραπείας<br />

στη χρόνια ηπατίτιδα Β είναι η επίτευξη εκρίζωσης<br />

του ιού. Ωστόσο, επειδή η πλήρης εξάλειψη της<br />

HBV λοίμωξης επιτυγχάνεται σπάνια λόγω της εμμονής<br />

του κυκλικού κλειστού με ομοιοπολικούς δεσμούς<br />

DNA (cccDNA) στα ηπατοκύτταρα, ο κύριος στόχος<br />

της αντικής θεραπείας είναι η μακροχρόνια καταστολή<br />

του ιïκού πολλαπλασιασμού με απώτερο σκοπό<br />

να αποφευχθούν οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές της<br />

νόσου όπως κίρρωση ήπατος, ηπατική ανεπάρκεια<br />

και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η επιλογή των ασθενών<br />

που πρόκειται να ωφεληθούν από τη θεραπεία είναι<br />

σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής<br />

Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (EASL, 2009),<br />

αντιική θεραπεία θα πρέπει να συστήνεται, ανεξάρτητα<br />

από την κατάσταση του HBeAg, εάν τα επίπεδα<br />

HBV DNA >2000 IU/mL, τα επίπεδα ALT >1× ULN και αν<br />

η βιοψία ήπατος δείχνει μέτρια έως σοβαρή φλεγμονή<br />

ή/και ίνωση. Οι διάφορες επιστημονικές εταιρείες<br />

μελέτης του ήπατος έχουν δημοσιεύσει κατευθυντήριες<br />

οδηγίες με στόχο τη βελτίωση της θεραπευτικής<br />

προσπέλασης της χρόνιας ηπατίτιδας Β. Παρά τις<br />

επιμέρους διαφορές των κατευθυντήριων οδηγιών,<br />

όλες προκρίνουν ως φάρμακα πρώτης εκλογής την<br />

εντεκαβίρη, την τενοφοβίρη και την πεγκυλιωμένη<br />

ιντερφερόνη-a λόγω των υψηλών ποσοστών ιολογικής<br />

και βιοχημικής ανταπόκρισης, σε συνδυασμό με<br />

τον υψηλό γενετικό φραγμό για την ανάπτυξη ιικής<br />

αντοχής και την ασφάλεια. Νοσοκομειακά Χρονικά,<br />

74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 458, 2012.

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας Β<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041525<br />

E-mail: sxinama@gmail.com<br />

Μ Σχινά<br />

Επιμελήτρια Α’ Παθολογίας<br />

Γ’ Παθολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

SCHINA M. Therapeutic advances in chronic hepatitis B. The last decade important progress has been made in the<br />

treatment of chronic hepatitis B. Currently, there are seven therapeutic regimens approved for the treatment of chronic<br />

hepatitis B. From these drugs some have direct antiviral activity like nucleos(t)ide analogues, including lamivudine (LAM),<br />

adefovir (ADV), telbivoudine (LDT), entecavir (ETV) and tenofovir (TDF), and some others have immunomodulatory action<br />

as conventional interferon-a (IFN-a) or pegylated interferon-a (PEG-IFN-a). Nucleos(t)ide analogues are divided according<br />

to their tendency to develop viral resistance as of low genetic barrier (lamivudine), moderate genetic barrier (adefovir,<br />

telmpivoudini) and high genetic barrier (entecavir, tenofovir). The increasing number of treatment options in combination<br />

with the difficulty in selection of patients who will benefit from treatment has been added to the complexity of treatment<br />

leading to the development of practice guidelines issued by different societies for the study of Liver Diseases. Despite the<br />

differences between the guidelines, all societies suggest as first line treatment option the use of entecavir, tenofovir and<br />

pegylated interferon because of a combination of high rates of virological and biochemical response, coupled with high<br />

genetic barrier to the development of viral resistance and safety. Nosokomiaka Chronika, 74, Supplement Β΄, 459-463,<br />

2012.<br />

Key words: hepatitis, therapy, interferon, nucleoside analogues<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Την τελευταία δεκαετία έχει συντελεστεί σημαντική πρόοδος στον τομέα της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας Β.<br />

Σήμερα έχουν λάβει έγκριση και είναι διαθέσιμοι επτά φαρμακευτικοί παράγοντες. Από τους παράγοντες αυτούς<br />

κάποιοι έχουν άμεση αντιική δράση όπως τα νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα που περιλαμβάνουν τη λαμιβουδίνη (LAM),<br />

την αδεφοβίρη (ADV), την τελμπιβουδίνη (LDT), την εντεκαβίρη (ETV) και την τενοφοβίρη (TDF) και άλλοι, ανοσοτροποιητική<br />

δράση όπως η ιντερφερόνη-a (ΙFN-a) ή η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-a (PEG-IFN-a). Τα νουκλεοσ(τ)ιδικά<br />

ανάλογα διακρίνονται ανάλογα με την τάση ανάπτυξης ιικής αντοχής σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα χαμηλού<br />

γενετικού φραγμού (λαμιβουδίνη), μέτριου γενετικού φραγμού (αδεφοβίρη, τελμπιβουδίνη) και υψηλού γενετικού<br />

φραγμού (εντεκαβίρη, τενοφοβίρη). Η επιλογή των ασθενών που πρόκειται να ωφεληθούν από τη θεραπεία είναι<br />

δυσχερής και οι διάφορες επιστημονικές εταιρείες μελέτης του ήπατος έχουν δημοσιεύσει κατευθυντήριες οδηγίες<br />

με στόχο τη βελτίωση της θεραπευτικής προσπέλασης της χρόνιας ηπατίτιδας Β. Παρά τις επιμέρους διαφορές<br />

των κατευθυντήριων οδηγιών, όλες προκρίνουν ως φάρμακα πρώτης εκλογής την εντεκαβίρη, την τενοφοβίρη<br />

και την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-a λόγω των υψηλών ποσοστών ιολογικής και βιοχημικής ανταπόκρισης, σε<br />

συνδυασμό με τον υψηλό γενετικό φραγμό για την ανάπτυξη ιικής αντοχής και την ασφάλεια. Νοσοκομειακά<br />

Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 459-463, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: ηπατίτιδα, θεραπεία, ιντερφερόνη, νουκλεοσιδικά ανάλογα

460<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Η χρόνια ηπατίτιδα Β αποτελεί σημαντικό πρόβλημα<br />

δημόσιας υγείας παγκοσμίως καθώς περισσότεροι<br />

από 350 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν μολυνθεί από<br />

τον ιό. Επιπλέον, η χρόνια λοίμωξη από τον ιό σχετίζεται<br />

με σοβαρές επιπλοκές όπως κίρρωση ήπατος,<br />

ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Τα<br />

ανωτέρω καθιστούν επιτακτική την ανάγκη εξεύρεσης<br />

αποτελεσματικής θεραπείας για τη μορφή αυτή χρόνιας<br />

ηπατίτιδας. Πράγματι, την τελευταία δεκαετία έχει<br />

συντελεστεί σημαντική πρόοδος στον τομέα της θεραπείας<br />

της χρόνιας ηπατίτιδας Β έτσι ώστε σήμερα να<br />

έχουν λάβει έγκριση και να είναι διαθέσιμοι επτά φαρμακευτικοί<br />

παράγοντες, τόσο στην Αμερική όσο και<br />

στην Ευρώπη και Ελλάδα. Οι παράγοντες αυτοί είναι<br />

η ιντερφερόνη a (IFN-a), η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη a<br />

(PEG-IFN-a), η λαμιβουδίνη (LAM), η αδεφοβίρη (ADV), η<br />

εντεκαβίρη (ETV), η τελμπιβουδίνη (LDT) και η τενοφοβίρη<br />

(TDF). Στόχος της αντιικής θεραπείας στη χρόνια<br />

ηπατίτιδα Β είναι η επίτευξη εκρίζωσης του ιού ή μακροχρόνιας<br />

καταστολής του ιïκού πολλαπλασιασμού<br />

με απώτερο σκοπό να αποφευχθούν οι μακροπρόθεσμες<br />

επιπλοκές της νόσου. Η επιλογή των ασθενών<br />

που πρέπει να λάβουν θεραπεία βασίζεται στη μέτρηση<br />

του ιικού φορτίου (HBV DNA), των τρανσαμινασών<br />

και κυρίως της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης<br />

(ALT) και στο στάδιο της νόσου, όπως προσδιορίζεται<br />

από τη βιοψία ήπατος. Ωστόσο, η επιλογή των ασθενών<br />

που πρόκειται να ωφεληθούν από τη θεραπεία<br />

παραμένει δυσχερής και για αυτό οι διάφορες επιστημονικές<br />

εταιρείες για τη μελέτη του ήπατος έχουν<br />

δημοσιεύσει κατευθυντήριες οδηγίες προκειμένου να<br />

βελτιώσουν τη θεραπευτική προσπέλαση αυτής της<br />

χρόνιας λοίμωξης.<br />

ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ<br />

Ερώτημα εξακολουθεί να αποτελεί η επιλογή των<br />

ασθενών με ΧΗΒ που είναι κατάλληλοι για αντιική θεραπεία.<br />

Οι κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής<br />

Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (AASLD) συστήνουν<br />

θεραπεία για τους HBeAg-θετικούς ασθενείς όταν τα<br />

επίπεδα HBV DNA ορού >20 000 IU/mL, σε συνδυασμό<br />

με επίμονα αυξημένα επίπεδα ALT (>2 φορές το ανώτερο<br />

φυσιολογικό όριο) σε χρονικό διάστημα 6 μηνών.<br />

Σύμφωνα με τις οδηγίες της AASLD, τα ίδια κριτήρια<br />

ισχύουν για τους HBeAg-αρνητικούς ασθενείς, αλλά<br />

τονίζεται επίσης ότι η θεραπεία θα πρέπει να συστήνεται<br />

στους ασθενείς αυτούς, εάν η συγκέντρωση του<br />

HBV DNA είναι > 2000 IU / mL σε συνδυασμό με μέτρια<br />

έως σοβαρή φλεγμονή ή/και ίνωση στη βιοψία ήπατος.<br />

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής<br />

Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (EASL, 2009),<br />

αντιική θεραπεία θα πρέπει να συστήνεται, ανεξάρτητα<br />

από την κατάσταση του HBeAg, εάν τα επίπεδα<br />

HBV DNA >2000 IU/mL, τα επίπεδα ALT >1× ULN και αν<br />

η βιοψία ήπατος δείχνει μέτρια έως σοβαρή φλεγμονή<br />

ή / και ίνωση.<br />

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ<br />

Επειδή η πλήρης εξάλειψη της HBV λοίμωξης επιτυγχάνεται<br />

σπάνια λόγω της εμμονής του κυκλικού<br />

κλειστού με ομοιοπολικούς δεσμούς DNA (cccDNA) στα<br />

ηπατοκύτταρα, ο κύριος στόχος της αντικής θεραπείας<br />

είναι η πρόληψη της εξέλιξης της νόσου σε κίρρωση,<br />

ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Καθώς<br />

αυτά τα γεγονότα αποτελούν μακροπρόθεσμες<br />

επιπλοκές της ΧΗΒ που αναπτύσσονται μετά από<br />

δεκαετίες, οι κλινικές μελέτες χρησιμοποιούν διάφορες<br />

βραχυπρόθεσμες μεταβολές παραμέτρων που λειτουργούν<br />

ως υποκατάστατα των μακροπρόθεσμων<br />

αποτελεσμάτων για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα<br />

της θεραπείας. Οι ευρύτερα χρησιμοποιούμενοι<br />

δείκτες αποτελεσματικότητας της θεραπείας<br />

περιλαμβάνουν την καταστολή των επιπέδων του<br />

HBV DNA, την απώλεια του HBeAg με ή χωρίς εμφάνιση<br />

του αντι-HBe σε HBeAg-θετικούς ασθενείς (ιολογική<br />

ανταπόκριση), την ομαλοποίηση της ALT ορού (βιοχημική<br />

ανταπόκριση) και βελτίωση της ηπατικής ιστολογίας<br />

(ιστολογική ανταπόκριση).<br />

Οι παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την<br />

εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία διαφέρουν<br />

μεταξύ νουκλεοσιδικών αναλόγων (ΝΑ) και θεραπείας<br />

με PEG-IFN λόγω των διαφορετικών τρόπων δράσης<br />

τους. Τα NA καταστέλλουν την αντιγραφή του<br />

ιού αναστέλλοντας ανταγωνιστικά τη δραστηριότητα<br />

της πολυμεράσης του ιού, ενώ η PEG-IFN έχει κυρίως<br />

ανοσοτροποποιητική αλλά και ασθενή αντιική δράση.<br />

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με NA, η διατήρηση<br />

της καταστολής του HBV DNA είναι ο κύριος στόχος<br />

δεδομένου του κινδύνου ανάπτυξης αντοχής στα<br />

αντιικά που σχετίζεται με ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV<br />

DNA στον ορό. Ο κύριος στόχος της θεραπείας με<br />

PEG-IFN είναι η επίτευξη ανοσολογικού ελέγχου του<br />

HBV με αποτέλεσμα την παρατεταμένη ανταπόκριση<br />

μετά από μια θεραπεία ορισμένου χρόνου.<br />

Σε HBeAg θετικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία<br />

με PEG-IFN, η ορομετατροπή του ΗBeAg χρησιμοποι-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 461<br />

είται συχνά ως κύριο τελικό σημείο, δεδομένου ότι<br />

σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση και μειωμένο κίνδυνο<br />

ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Αντίθετα, η<br />

καταστολή του HBV DNA του ορού κάτω από το όριο<br />

ανίχνευσης με μια ευαίσθητη μέθοδο PCR αποτελεί συχνά<br />

το στόχο της θεραπείας με NA σε HBeAg-θετικούς<br />

ασθενείς. Σε HBeAg-αρνητικούς ασθενείς, η καταστολή<br />

του HBV DNA σε συνδυασμό με την ομαλοποίηση της<br />

ALT, θεωρείται ο σημαντικότερος στόχος της θεραπείας.<br />

Επίπεδα HBV DNA

462<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β<br />

ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ<br />

Η ιντερφερόνη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία<br />

της ΧΗB για σχεδόν τρεις δεκαετίες. Τροποποίηση του<br />

μορίου της IFN με την προσάρτηση ενός μορίου πολυαιθυλενογλυκόλης<br />

(PEG) βελτίωσε τις φαρμακοκινητικές<br />

και φαρμακοδυναμικές της ιδιότητες. Η PEG-IFN<br />

χορηγείται μία φορά την εβδομάδα με υποδόρια ένεση,<br />

η οποία οδηγεί σε μια σχετικά συνεχή έκθεση στο φάρμακο<br />

κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των<br />

δόσεων. Δύο τύποι PEG-IFN έχουν αναπτυχθεί: PEG-<br />

IFNa-2a και PEG-IFN a-2b.H PEG-IFN a-2a αποδείχθηκε<br />

τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με τη συμβατική<br />

IFN σε HBeAg-θετικούς ασθενείς.<br />

ΠΕΓΚΥΛΙΩΜΕΝΗ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ<br />

Η αποτελεσματικότητα της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης<br />

(PEG-IFNa-2a και PEG-IFN a-2b) για την HBeAgθετική<br />

ΧΗΒ έχει αξιολογηθεί σε δύο πιλοτικές μελέτες.<br />

Η μονοθεραπεία με PEG-IFN-a-2a για ένα έτος είχε ως<br />

αποτέλεσμα την ορομετατροπή του HBeAg στο 27%<br />

των ασθενών και στο 22% των ασθενών που έλαβαν<br />

θεραπεία με PEG-IFN a-2b. Έξι μήνες μετά τη διακοπή<br />

της θεραπείας, το ποσοστό HBeAg ορομετατροπής<br />

ήταν 32% και 29%, αντίστοιχα. Η συνεχιζόμενη μετά τη<br />

διακοπή της θεραπείας καταστολή του ιού (HBV DNA<br />

ορού

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 463<br />

7. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al: Entecavir treatment<br />

for up to 5 years in patients with hepatitis B e<br />

antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;<br />

51: 422–430.<br />

8. Reijnders JG, Deterding K, Petersen J, et al: Antiviral<br />

effect of entecavir in chronic hepatitis B: influence of<br />

prior exposure to nucleos(t)ide analogues. J Hepatol<br />

2010; 52: 493–500.<br />

9. Lampertico P, Vigano M, Facchetti F, et al: Effectiveness<br />

of entecavir for NUC-naïve, HBeAg-negative<br />

chronic hepatitis B patients in clinical practice: a 2-<br />

year multicenter cohort study in 311 patients. J Hepatol<br />

2010; 52(Suppl. 1): S389–390.<br />

10. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al: Long-term monitoring<br />

shows hepatitis B virus resistance to entecavir<br />

in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of<br />

therapy. Hepatology 2009; 49: 1503–1514.<br />

11. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al: Tenofovir disoproxil<br />

fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic<br />

hepatitis B. N Engl J Med 2008; 359: 2442–2455.<br />

12. Heathcote EJ, Gane EJ, De Man RA, et al: Three years<br />

of tenofovir disoproxil (TDF) treatment in HBeAg-positive<br />

patients (HBeAg+) with chronic hepatitis B (study<br />

103), preliminary analysis. Hepatology 2009; 4(Suppl.):<br />

533A–534A.<br />

13. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al: Three years<br />

of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment in<br />

HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B<br />

(study 102); preliminary analysis. Hepatology 2009;<br />

4(Suppl.): 532A–533A.<br />

14. van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al:<br />

Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for<br />

hepatitis B virus-monoinfected patients after failure<br />

of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010;<br />

51: 73–80.<br />

15. Craxi A, Cooksley WG: Pegylated interferons for<br />

chronic hepatitis B. Antiviral Res 2003; 60: 87–89.<br />

16. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al: Peginterferon<br />

alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment<br />

of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J<br />

Viral Hepat 2003; 10: 298–305.<br />

17. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al: Pegylated<br />

interferon alfa-2b alone or in combination<br />

with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis<br />

B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: 123–129.<br />

18. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al: Peginterferon<br />

Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAgpositive<br />

chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:<br />

2682–95.<br />

19. Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg<br />

and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAgpositive<br />

patients treated with peginterferon alpha-2b.<br />

Gastroenterology 2008; 135: 459–467.<br />

20. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al: Peginterferon<br />

alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination<br />

in patients with HBeAg-negative chronic<br />

hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206–1217.<br />

21. Lampertico P, Vigano M, Di Costanzo G, et al: Extended<br />

(2 years) treatment with peginterferon alfa-2a [40<br />

kD] improves sustained response rates in genotype D<br />

patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. J<br />

Hepatol 2010; 52(Suppl. 1): S45.<br />

22. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al: Sustained response<br />

of hepatitis B e antigen-negative patients 3<br />

years after treatment with peginterferon alpha-2a.<br />

Gastroenterology 2009; 136: 2169–2179.

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΕΣ. ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ<br />

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ: ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C<br />

Στοιχεία αλληλογραφίας:<br />

Τηλ.: 2132041634<br />

E-mail: gastroev@otenet.gr<br />

Δ Γ Καραμανώλης<br />

Συντονιστής Διευθυντής<br />

Β’ Γαστρεντερολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Μέχρι σήμερα η τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία<br />

για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C που διαθέτουμε<br />

περιλαμβάνει το συνδυασμό πεγκυλιωμένης<br />

ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης, ο οποίος επιτυγχάνει<br />

ποσοστά μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης (SVR)<br />

που κυμαίνονται από 40 έως και 80% ανάλογα με τον<br />

γονότυπο του ιού. Ως SVR ορίζουμε το μη ανιχνεύσιμο<br />

HCV RNA στον ορό 6 μήνες μετά το πέρας της<br />

θεραπείας. Οι ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 έχουν μειωμένη<br />

πιθανότητα μακροχρόνιας ανταπόκρισης που<br />

παρατηρείται σε 40-45% των ασθενών, σε αντίθεση<br />

με το γονότυπο 2 και 3 στους οποίους τα ποσοστά<br />

μακροχρόνιας ανταπόκρισης ξεπερνούν το 80%.<br />

Οι ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 λαμβάνουν 48<br />

εβδομάδες συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνηςα<br />

και ριμπαβιρίνης σε δόση ανάλογα με το σωματικό<br />

βάρος (1000 mg/ημέρα για βάρος 75 kg). Αντίθετα, οι ασθενείς με<br />

γονότυπο 2 και 3 λαμβάνουν βραχύτερα θεραπευτικά<br />

σχήματα (24 εβδομάδες) με συνδυασμό πεγκυλιωμένης<br />

ιντερφερόνης-α και ριμπαβιρίνης σε χαμηλότερη σταθερή<br />

δόση (800 mg/ημέρα).<br />

Ασθενείς με γονότυπο 1 και χαμηλά επίπεδα HCV<br />

RNA (400,000-800,000 IU/ml) προ της έναρξης θεραπείας,<br />

που επιτυγχάνουν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την<br />

τέταρτη εβδομάδα έχουν 90% πιθανότητα για επίτευξη<br />

μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης ακόμη και μετά<br />

από 24 εβδομάδων θεραπευτικό σχήμα. Αντίστοιχα,<br />

στους ασθενείς με γονότυπο 2 και 3, χαμηλό ιικό φορτίο<br />

προ θεραπείας και μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την<br />

τέταρτη εβδομάδα είναι δυνατόν να βραχυνθούν τα<br />

θεραπευτικά σχήματα από 24 σε 12-16 εβδομάδες διατηρώντας<br />

την ίδια πιθανότητα ανταπόκρισης. Oι<br />

ασθενείς που δεν πέτυχαν πρώιμη ιολογική ανταπόκριση,<br />

δηλαδή μείωση των αρχικών επιπέδων HCV<br />

RNA κατά 2 δεκαδικούς λογαρίθμους ή μη ανίχνευση<br />

του HCV RNA στις 12 εβδομάδες από την έναρξη του<br />

θεραπευτικού σχήματος συστήνεται να διακόπτουν<br />

την θεραπεία, μειώνοντας τη νοσηρότητα της θεραπείας<br />

αλλά και το κόστος.<br />

Υπάρχει λοιπόν άμεση ανάγκη για νέα φάρμακα τα<br />

οποία θα βοηθήσουν τους ασθενείς για τους οποίους<br />

η τρέχουσα μέχρι σήμερα θεραπεία δεν ήταν αποτελεσματική<br />

στην αντιμετώπιση της χρόνιας Ηπατίτιδας C.<br />

Δεν υπάρχει προς το παρόν έγκριση για νεότερα<br />

φάρμακα στη θεραπεία ασθενών με HCV γονότυπο<br />

2 ή 3 και 4. Όμως πρόσφατα εγκρίθηκαν από τον<br />

Ομοσπονδιακό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων<br />

των ΗΠΑ (FDA) το Μάιο του 2011 και από την Επιτροπή<br />

Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση<br />

(CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA)<br />

τον Σεπτέμβριο του 2011, η τελαπρεβίρη και η μποσεπρεβίρη<br />

για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

γονοτύπου σε ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη<br />

ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης)<br />

οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν ή<br />

στους οποίους δεν ήταν αποτελεσματική η προηγούμενη<br />

θεραπεία με συνδυασμό πεγκυλιωμένης Ιντερφερόνης<br />

και ριμπαβιρίνης. Τα νέα αυτά φάρμακα ανήκουν<br />

στην ευρύτερη κατηγορία των στοχευμένων αντιικών<br />

έναντι του ιού της ηπατίτιδας C (Specifically Targeted<br />

Antiviral Therapy). Τα φάρμακα αυτά σε συνδυασμό με

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 465<br />

πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-άλφα και ριμπαβιρίνη φάνηκε<br />

από τις μελέτες ότι είναι αποτελεσματικά και αυξάνουν<br />

τα ποσοστά μακροχρόνιας ανταπόκρισης σε<br />

πάνω από 70% για ασθενείς με γονότυπο 1 ακόμη και<br />

με μειωμένης (24 εβδομάδων) διάρκειας θεραπεία. Η<br />

χορήγησή τους ως μονοθεραπεία οδηγεί στην ανάδυση<br />

ανθεκτικών στη μονοθεραπεία στελεχών και ανάπτυξη<br />

αντοχής, με αποτέλεσμα να απαιτείται η συγχορήγηση<br />

πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης.<br />

Από τα δεδομένα που διαθέτουμε μέχρι σήμερα ιολογική<br />

διαφυγή λόγω ανάπτυξης αντοχής σε πρωτοθεραπευόμενους<br />

ασθενείς υπό τριπλή θεραπεία είναι<br />

ασυνήθιστη ενώ η μακροχρόνια εξέλιξη και η κλινική<br />

επίπτωση παραμένουν ακόμα ακαθόριστες.<br />

Βασικό πρόβλημα των νέων φαρμάκων ίσως αποτελέσουν<br />

οι ανεπιθύμητες ενέργειες, που οδηγούν σημαντικό<br />

ποσοστό ασθενών σε διακοπή της θεραπείας (17%<br />

των ασθενών υπό τελαπρεβίρη και 26% των ασθενών<br />

υπό μποσεπρεβίρη). Το εξάνθημα και η αναιμία είναι οι<br />

συχνότερες και σοβαρότερες από τις παρενέργειες.<br />

Η ανάγκη για τριπλό φαρμακευτικό σχήμα και το<br />

μεγάλο ποσοστό παρενεργειών δημιουργεί προβληματισμό<br />

και οδηγεί στην ανάγκη οι νέες θεραπείες να γίνουν<br />

με προσοχή και από εξειδικευμένους ιατρούς. Ωστόσο,<br />

τα συνεχώς αποτελεσματικότερα φάρμακα όπως φαίνεται<br />

από τις κλινικές μελέτες σε εξέλιξη τόσο για τον<br />

γονότυπο 1 όσο και για τους υπόλοιπους μας ωθούν<br />

να ατενίζουμε το μέλλον με αισιοδοξία και να προσδοκούμε<br />

στο εγγύς μέλλον ακόμα καλύτερα νέα για τον<br />

ασθενή με χρόνια ηπατίτιδα. Νοσοκομειακά Χρονικά,<br />

74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 464-465, 2012.<br />

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al. Longterm<br />

efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis<br />

B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide<br />

analogues. Hepatology;51:73-80.<br />

2. Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a<br />

and ribavirin combination therapy<br />

in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment<br />

duration and ribavirin dose. Ann Intern Med<br />

2004;140:346-355.<br />

3. Kieffer TL, Sarrazin C, Miller JS, et al. Telaprevir and<br />

pegylated interferon-alpha-2a inhibit wild-type and<br />

resistant genotype 1 hepatitis C virus replication in<br />

patients. Hepatology 2007;46:631-639.<br />

4. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir<br />

with peginterferon and ribavirin for chronic HCV<br />

genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827-<br />

1838.<br />

5. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir<br />

and peginterferon with or without ribavirin for chronic<br />

HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839-1850.<br />

6. Berman K, Kwo PY. Boceprevir, an NS3 protease inhibitor<br />

of HCV. Clin Liver Dis 2009;13:429-439.<br />

7. Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D, et al. Dynamic hepatitis<br />

C virus genotypic and phenotypic changes in<br />

patients treated with the protease inhibitor telaprevir.<br />

Gastroenterology 2007;132:1767-1777.<br />

8. Kuntzen T, Timm J, Berical A, et al. Naturally occurring<br />

dominant resistance mutations to hepatitis C virus<br />

protease and polymerase inhibitors in treatment-naive<br />

patients. Hepatology 2008;48:1769-1778.

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας:<br />

Γ. Ζαχαράκης<br />

Τηλ.: 6933349647<br />

E-mail: gzacharakis@yahoo.gr<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση<br />

της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

Γ Ζαχαράκης 1 , Ν Βιάζης 2 , Δ Καραμανώλης 3<br />

1<br />

Επιστημονικός Συνεργάτης, 2 Επιμελητής Α’, 3 Συντονιστής Διευθυντής<br />

Β’ Γαστρεντερολογικό Τμήμα Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»<br />

SUMMARY<br />

ZACHARAKIS G, VIAZIS N, KARAMANOLIS D. What’s newest in the treatment of chronic hepatitis C The current<br />

Standard of Care Treatment (SOC) for hepatitis C is the combination of pegylated interferon and ribavirin, achieved<br />

cure rates at 76-82% for genotypes 2 and 3, 40-79% for genotype 4 and 42 - 46% for genotype 1. Approximately 10<br />

(4-14)% of non-responders with genotype 1 who receive another course of pegylated interferon / ribavirin and about 25<br />

(24-50)% of relapsers can achieve long-term virologic response. But recently adopted the telaprevir and boseprevir with<br />

direct antiviral activity (Direct Acting Antiviral-DAA) in the viral replication cycle of hepatitis c, the first substances to a<br />

new class of drugs known as protease inhibitors of HCV for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1, in combination<br />

with pegylated interferon and ribavirin in adult patients with decompensated liver disease (including cirrhosis) both<br />

for relapsers and non-responders with pegylated interferon and ribavirin. Boseprevir and telaprevir can help patients<br />

who have failed prior therapy or are naive and can significantly improve their chances of achieving virologic response<br />

compared with SOC. Boseprevir and teaprevir may also help in some naive patients allowing a shorter duration of<br />

treatment. Adverse reactions were observed more frequently with telaprevir and boseprevir than with peginterferon<br />

/ ribavirin. Boseprevir associated with higher percentages of anemia and dysgeusia and telapreviri with rash and anemia.<br />

There is currently no approval for newer drugs to treat patients with HCV genotype 2 or 3 and 4. Nosokomiaka<br />

Chronika, 74, Supplement Β΄, 466-471, 2012.<br />

Key words: triple therapy, nuclease inhibitor, hepatitis C<br />

ΠΕΡΙΛΗΨΗ<br />

Η τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C είναι ο συνδυασμός πεγκυλιωμένης<br />

ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης και επιτυγχάνεται θεραπεία σε ποσοστά 76-82% για γονότυπους 2 και 3, 40-79%<br />

για γονότυπο 4 και 42-46% για γονότυπο 1. Περίπου το 10 (4-14)% των μη ανταποκριθέντων με γονότυπο 1 που<br />

υποβάλλονται σε έναν ακόμη κύκλο πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης /ριμπαβιρίνης και περίπου το 25 (24-50)% των<br />

υποτροπιαζόντων μπορούν να επιτύχουν μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση. Όμως πρόσφατα εγκρίθηκαν η<br />

τελαπρεβίρη και η μποσεπρεβίρη, αντιιϊκά φάρμακα άμεσης δραστικότητας (Direct Acting Antiviral-DAA) στον<br />

κύκλο αναπαραγωγής του ιού, οι πρώτες ουσίες σε μια νέα κατηγορία φαρμάκων γνωστών ως αναστολείς της<br />

πρωτεάσης του HCV, για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C γονοτύπου 1, σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη<br />

ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη σε ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης)<br />

οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν ή στους οποίους δεν ήταν αποτελεσματική η προηγούμενη<br />

θεραπεία με συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Η μποσεπρεβίρη και η τελαπρεβίρη<br />

μπορεί να βοηθήσουν τους ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία ή είναι νέοι στη θεραπεία να<br />

βελτιώσουν σημαντικά τις πιθανότητές τους για την επίτευξη ιολογικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με την τρέχουσα<br />

καθιερωμένη θεραπεία. H μποσεπρεβίρη και η τεάπρεβίρη μπορούν επίσης σε μερικούς ασθενείς νέους στη

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 467<br />

θεραπεία, να επιτρέψει μια πιο σύντομη συνολική διάρκεια της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν<br />

συχνότερα με τη θεραπεία με τελαπρεβίρη και μποσεπρεβίρη απ’ ότι με τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη /<br />

ριμπαβιρίνη. Η μποσεπρεβίρη συσχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα αναιμίας και δυσγευσίας κα η τελαπρεβίρη με<br />

εξάνθημα και αναιμία. Δεν υπάρχει προς το παρόν έγκριση για νεότερα φάρμακα στη θεραπεία ασθενών με HCV<br />

γονότυπο 2 ή 3 και 4. Νοσοκομειακά Χρονικά, 74, Συμπληρωματικό τεύχος Β΄, 466-471, 2012.<br />

Λέξεις ευρετηρίου: τριπλή θεραπεία, αναστολείς πρωτεασών, ηπατίτιδα C<br />

ΕΙΣΑΓΩΓΗ<br />

Ο ιός της ηπατίτιδας C είναι ένα αιματογενώς<br />

μεταδιδόμενο λοιμώδες νόσημα του ήπατος. Καθώς<br />

εκτιμάται ότι 170 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως<br />

πάσχουν από ηπατίτιδα C και ότι ετησίως προσβάλλονται<br />

τρία έως τέσσερα εκατομμύρια άνθρωποι, ο<br />

HCV αποτελεί σημαντική επιβάρυνση για τους ασθενείς<br />

και την κοινωνία (1-3). Η χρόνια λοίμωξη με τον ιό<br />

της ηπατίτιδας C μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο του<br />

ήπατος και άλλες σοβαρές επιπλοκές της κίρρωσης<br />

ως αποτέλεσμα της προοδευτικά επιδεινούμενης ηπατικής<br />

νόσου, και αποτελεί τη συχνότερη αιτία μεταμόσχευσης<br />

ήπατος στην Ευρώπη (4-7). Ο ιός HCV ευθύνεται<br />

για το 60% των περιπτώσεων μεταμόσχευσης<br />

του ήπατος. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό<br />

Υγείας (ΠΟΥ), ο καρκίνος στο ήπαρ εμφανίζεται σε ένα<br />

στα πέντε άτομα που έχουν προσβληθεί από τον ιό<br />

της χρόνιας ηπατίτιδας C σε περίοδο 20-30 χρόνων.<br />

Ο ιός HCV ευθύνεται για το 50-75% των περιπτώσεων<br />

καρκίνου στο ήπαρ.<br />

Η τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία (Standard of Care<br />

Treatment, SOC) για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας<br />

C είναι ο συνδυασμός πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και<br />

ριμπαβιρίνης (Πίνακας 1), (8). Η κάθαρση του ιού της<br />

ηπατίτιδας C δηλαδή η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση<br />

(SVR) - HCV RNA ορού£50 IU/ml στους 6 μήνες<br />

μετά τη διακοπή της θεραπείας- επιτυγχάνεται σε<br />

ποσοστά 76-82% για γονότυπους 2 και 3, 40-79% για<br />

γονότυπο 4 και 42-46% για γονότυπο 1 (9, 10). Υπάρχει<br />

λοιπόν άμεση ανάγκη για νέα φάρμακα τα οποία θα<br />

βοηθήσουν τους ασθενείς για τους οποίους η τρέχουσα<br />

μέχρι σήμερα θεραπεία δεν ήταν αποτελεσματική<br />

στην αντιμετώπιση της χρόνιας Ηπατίτιδας C<br />

Περίπου το 10 (4-14)% των μη ανταποκριθέντων<br />

με γονότυπο 1 που υποβάλλονται σε έναν ακόμη κύκλο<br />

πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης /ριμπαβιρίνης και<br />

περίπου το 25 (24-50)% των υποτροπιαζόντων μπορούν<br />

να επιτύχουν SVR (11-18). Από τους ασθενείς με<br />

καλή συμμόρφωση στη διπλή θεραπεία πεγκυλιωμένης<br />

ιντερφερόνης /ριμπαβιρίνης, οι οποίοι, επομένως,<br />

αντιστοιχούν σε άτομα, που πραγματικά δεν ανταποκρίνονται<br />

στην ιντερφερόνη, τα ποσοστά SVR μπορεί<br />

να είναι ακόμη χαμηλότερα.<br />

Νεότερα φάρμακα: Μποσεπρεβίρη και Τελαπρεβίρη<br />

Δεν υπάρχει προς το παρόν έγκριση για νεότερα<br />

φάρμακα στη θεραπεία ασθενών με HCV γονότυπο<br />

2 ή 3 και 4. Όμως πρόσφατα εγκρίθηκαν από τον<br />

Ομοσπονδιακό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων<br />

των ΗΠΑ (FDA) το Μάιο του 2011 και από την Επιτροπή<br />

Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση<br />

(CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA)<br />

τον Σεπτέμβριο του 2011, η τελαπρεβίρη και η μποσεπρεβίρη,<br />

αντιιϊκά φάρμακα άμεσης δραστικότητας<br />

(Direct Acting Antiviral-DAA) στον κύκλο αναπαραγωγής<br />

του ιού, οι πρώτες ουσίες σε μια νέα κατηγορία<br />

φαρμάκων γνωστών ως αναστολείς της πρωτεάσης<br />

του HCV, για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

γονοτύπου 1, σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη<br />

και ριμπαβιρίνη (τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία)<br />

σε ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο<br />

(συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης) οι οποίοι δεν είχαν<br />

λάβει θεραπεία στο παρελθόν ή στους οποίους<br />

δεν ήταν αποτελεσματική η προηγούμενη θεραπεία με<br />

συνδυασμό πεγκυλιωμένης Ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης.<br />

Τα νεώτερα αυτά φάρμακα θα προσφέρουν<br />

στους ασθενείς μια βελτιωμένη θεραπευτική επιλογή<br />

σε σύγκριση με την τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία,<br />

η οποία επιφέρει ίαση μόνο σε 42-46% των ασθενών<br />

με ηπατίτιδα C γονοτύπου1.<br />

Η έγκριση της Τελαπρεβίρης βασίζεται σε δεδομένα<br />

αποτελεσματικότητας και ασφάλειας τριών κλινικών<br />

μελετών φάσης III, ADVANCE (19), REALIZE (20) και<br />

ILLUMINATE (21), οι οποίες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα<br />

και την ασφάλεια της τελαπρεβίρης σε<br />

συνδυασμό με την τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία σε<br />

περισσότερους από 2.290 ασθενείς με ηπατίτιδα C γονοτύπου<br />

1 που ήταν πρωτοθεραπευόμενοι (δεν είχαν<br />

υποβληθεί σε θεραπεία με ιντερφερόνη ή πεγκυλιωμένη<br />

ιντερφερόνη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη στο παρελθόν),<br />

(μελέτες ADVANCE και ILLUMINATE) και σε ασθενείς με

468<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

ιστορικό υποτροπής, μερικής ή μηδενικής ανταπόκρισης<br />

στην τρέχουσα πρότυπη θεραπεία (REALIZE).<br />

Η μελέτη ILLUMINATE δείχνει μεγάλο ποσοστό ίασης<br />

σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς οι οποίοι<br />

παρουσίασαν πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία με<br />

βάση την τελαπρεβίρη, και επιπλέον αποδεικνύει ότι<br />

δεν προκύπτει κανένα όφελος από την παράταση της<br />

θεραπείας έως τις 48 εβδομάδες (21). Η πρότυπη θεραπεία<br />

για τον ιό HCV είναι μακράς διάρκειας και συχνά<br />

εξουθενωτική, και ένα καλύτερο θεραπευτικό σχήμα<br />

μπορεί να δώσει στους ασθενείς τη δυνατότητα να<br />

ακολουθούν βραχύτερη αγωγή από ότι απαιτούν οι<br />

τρέχουσες θεραπείες.<br />

Στη μελέτη Realize, τα ποσοστά SVR της θεραπείας<br />

με βάση την τελαπρεβίρη ήταν σημαντικά υψηλότερα<br />

στα άτομα με ιστορικό υποτροπής έναντι των<br />

ατόμων με ιστορικό μερικής ή μηδενικής ανταπόκρισης<br />

(86% έναντι 57%, αντιστοίχως), με τα άτομα με<br />

ιστορικό μηδενικής ανταπόκρισης να παρουσιάζουν<br />

τα χαμηλότερα ποσοστά SVR 31% (20). Από τα δεδομένα<br />

αυτά προκύπτει η διαβάθμιση των ποσοστών SVR,<br />

που αναμένονται με βάση τον εγγενή βαθμό ανταπόκρισης<br />

στην ιντερφερόνη στις υποομάδες ασθενών<br />

ανάλογα με το ιστορικό ανταπόκρισης σε προηγούμενη<br />

θεραπεία. Η ίδια διαβάθμιση παρατηρήθηκε στην<br />

ομάδα των μαρτύρων, που ελάμβαναν πεγκυλιωμένη<br />

ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, τα άτομα με υποτροπή είχαν<br />

επιτύχει SVR (24%) και ακολουθούσαν τα άτομα<br />

με μερική ανταπόκριση (15%) και οι ασθενείς με μηδενική<br />

ανταπόκριση (5%). Τα ποσοστά SVR του συνολικού<br />

πληθυσμού ήταν 65% στους ασθενείς, που υποβάλλονταν<br />

σε θεραπεία με την τελαπρεβίρη, έναντι 17%<br />

στους ασθενείς, που ελάμβαναν θεραπεία με πεγκυλιωμένη<br />

ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη.<br />

Αντίστοιχες κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ έγιναν με<br />

τη μποσεπρεβίρη. Οι κλινικές δοκιμές SPRINT-2 (22)<br />

και RESPOND-2 (23) που πραγματοποιήθηκαν για τη<br />

μποσεπρεβίρη συμπεριέλαβαν περίπου 1.500 ασθενείς<br />

με χρόνια λοίμωξη γονοτύπου 1 του ιού της ηπατίτιδας<br />

C. Η SPRINT-2 συγκρίνει τις 24 με τις 48 εβδομάδες<br />

τριπλής αγωγής σε πρωτοθεραπευόμενους και η<br />

RESPOND-2 συγκρίνει τις 36 με τις 48 εβδομάδες τριπλής<br />

αγωγής σε μη ανταποκριθέντες και υποτροπιάσαντες<br />

ασθενείς. Στις μελέτες αυτές εφαρμόστηκε<br />

η στρατηγική των τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας<br />

με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη<br />

(Lead in period). Η προσθήκη της μποσεπρεβίρης<br />

σε αυτό το θεραπευτικό σχήμα αύξησε το ποσοστό<br />

παραμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με<br />

την καθιερωμένη θεραπεία στους ασθενείς με χρόνια<br />

ηπατίτιδα C με γονότυπο 1. Επίσης φάνηκε η σημασία<br />

της θεραπείας βάσει ανταπόκρισης (Response Guided<br />

Therapy) σύμφωνα με την οποία η ανταπόκριση των<br />

ασθενών (πρωτοθεραπευόμενοι και μη) την 8η εβδομάδα<br />

θεραπείας αποτελεί καθοριστικό παράγοντα<br />

για τη συνέχιση αλλά και βράχυνση της θεραπείας,<br />

γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη πρόγνωση ανταπόκρισης<br />

στη θεραπεία για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά,<br />

αποφεύγοντας παράλληλα την άσκοπη χορήγηση των<br />

φαρμάκων.<br />

Στην κλινική μελέτη RESPOND-2, το 75% των ατόμων<br />

με ιστορικό υποτροπή επέτυχαν SVR μετά από 48<br />

εβδομάδες θεραπείας με μποσεπρεβίρη σε συνδυασμό<br />

με πεγκιντερφερόνη /ριμπαβιρίνη. Συνολικά, τα άτομα<br />

με ιστορικό υποτροπής ανταποκρίθηκαν καλύτερα<br />

στην εκ νέου θεραπεία σε σύγκριση με τα άτομα με<br />

ιστορικό μερικής υποτροπής (75% και 52%, αντιστοίχως)<br />

(23).<br />

Η Τελαπρεβίρη και η μποσεπρεβίρη φαίνεται ότι<br />

παρουσιάζουν πλεονεκτήματα που δυνητικά τις καθιστούν<br />

‘ελκυστική’ επιλογή για την αντιμετώπιση ασθενών<br />

με χρόνια ηπατίτιδα C, γονότυπο 1, όχι όμως σαν<br />

μονοθεραπεία, λόγω της πολύ γρήγορης ανάδειξης<br />

ανθεκτικών στελεχών, αλλά σε συνδυασμό τουλάχιστον<br />

με πεγκυλιωμένη Ιντερφερόνη α-2a (24-27). Οι<br />

κλινικές μελέτες τόσο με την μποσεπρεβίρη όσο και<br />

με την τελαπρεβίρη επίσης έδωσαν έμφαση στη σημασία<br />

της ένταξης της ριμπαβιρίνης στο σχήμα λόγω<br />

της ανάδυσης αντοχής στα θεραπευτικά σκέλη χωρίς<br />

τη ριμπαβιρίνη. Επομένως, παρά την σχετική έλλειψη<br />

δράσης της ως αντιϊκός παράγων όταν χορηγείται σε<br />

μονοθεραπεία, η ριμπαβιρίνη παραμένει απαραίτητη,<br />

χορηγούμενη συμπληρωματικά στην ιντερφερόνη,<br />

ακόμη και εν τη παρουσία ισχυρού αναστολέα της<br />

πρωτεάσης. Επί αποτυχίας εκρίζωσης του ιού HCV με<br />

την τριπλή θεραπεία αναδύονται ανθεκτικά στελέχη η<br />

σημασία των οποίων δεν είναι γνωστή στην επαναθεραπεία<br />

των ασθενών (24-27).<br />

Μεταξύ ασθενών με ιστορικό αποτυχίας σε προηγούμενες<br />

θεραπείες, οι υποτροπιάσαντες είχαν καλύτερα<br />

αποτελέσματα όταν ελάμβαναν αναστολέα<br />

πρωτεάσης με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη / ριμπαβιρίνη,<br />

σε σύγκριση με τους μερικώς ανταποκριθέντες<br />

ασθενείς (20, 23). Επίσης, οι κλινικές αυτές μελέτες καταδεικνύουν<br />

ότι τα άτομα με ιστορικό μηδενικής ανταπόκρισης<br />

(null responders) μπορεί να επιτύχουν ακόμη<br />

χαμηλότερα ποσοστά SVR (20, 28).<br />

Aρκετοί παράγοντες όπως η Μαύρη φυλή, η προ-

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 469<br />

χωρημένη ίνωση και κίρρωση, γενετικοί παράγοντες<br />

όπως το αλληλόμορφο IL28B T και η ινσουλινοαντοχή<br />

που παρατηρούνται κατά την έναρξη της θεραπείας<br />

αποτελούν προγνωστικούς δείκτες για τη μη ανταπόκριση<br />

στη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη /<br />

ριμπαβιρίνη (29-31). Τα ποσοστά SVR ήταν υψηλότερα<br />

στους ασθενείς με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες<br />

που έλαβαν τριπλή θεραπεία σε σχέση με τους<br />

ασθενείς που έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία.<br />

Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες δημιουργήθηκαν<br />

οι συνταγογραφικές πληροφορίες για<br />

την μποσεπρεβίρη και την Τελαπρεβίρη στο SPC (Σχήμα<br />

1 και 2) (28, 32-34).<br />

Ανεπιθύμητες ενέργειες νεότερων φαρμάκων<br />

Η μποσεπρεβίρη συσχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα<br />

αναιμίας και δυσγευσίας σε σύγκριση με τη θεραπεία<br />

με την πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη (32, 33). Τα<br />

ποσοστά αναιμίας (αιμοσφαιρίνη < 10 g/dL) ήταν 43%<br />

έως 46% με τη θεραπεία με μποσεπρεβίρη έναντι 20%<br />

για το σκέλος των μαρτύρων, που υποβάλλονταν σε<br />

θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη. Τα ποσοστά<br />

δυσγευσίας ήταν 43% έως 45% έναντι 11%, αντιστοίχως.<br />

Περισσότεροι από τους ασθενείς του σκέλους<br />

της μποσεπρεβίρης χρησιμοποίησαν ερυθροποιητίνη<br />

για την αντιμετώπιση της αναιμίας (41% έως 46% έναντι<br />

21% για το σκέλος των μαρτύρων που υποβάλλονταν<br />

σε θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη).<br />

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα<br />

με τη θεραπεία με τελαπρεβίρη (34) απ’ ότι με<br />

τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ ριμπαβιρίνη (διαφορά<br />

> 10%) περιελάμβαναν κόπωση (50% έως 55% έναντι<br />

40%), κνησμό (50% έως 52% έναντι 27%), εξάνθημα (36%<br />

έως 37% έναντι 19%), ναυτία (33% έως 35% έναντι 23%),<br />

αναιμία (που ορίζεται ως επίπεδο αιμοσφαιρίνης < 10<br />

g/dL, 30% έως 36% έναντι 15%), συμπτώματα ανορεξίας<br />

(22% έως 28% έναντι 8%), και διάρροια (25% έως<br />

26% έναντι 14%). Συνολικά, το 5,3% των ασθενών από<br />

τα σκέλη της τελαπρεβίρης, σε συνδυασμό, διέκοψαν<br />

κάθε θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών σε<br />

σύγκριση με το 3,0% από τους ασθενείς στο σκέλος<br />

των μαρτύρων, που ελάμβαναν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη.<br />

Η αναιμία και το εξάνθημα<br />

σπάνια οδηγούσαν σε διακοπή όλων των φαρμάκων<br />

της μελέτης (1,0% και 0,7%, αντιστοίχως, στα σκέλη της<br />

τελαπρεβίρης). Κανένας από τους ασθενείς του σκέλους<br />

των μαρτύρων δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω<br />

εξανθήματος ή αναιμίας. Το 2,8% των ασθενών διέκοψαν<br />

τη θεραπεία με την τελαπρεβίρη λόγω αναιμίας<br />

και το 4,1% των ασθενών λόγω εξανθήματος.<br />

Τόσο με την τελαπρεβίρη όσο και με την μποσεπρεβίρη<br />

υπάρχουν φάρμακα με τα οποία αντενδείκνυται<br />

η συνχορήγηση τους (28).<br />

ΑΝΑΚΕΦΑΛΑΙΩΣΗ<br />

Η μποσεπρεβίρη και η τελαπρεβίρη μπορεί να<br />

βοηθήσουν τους ασθενείς που έχουν αποτύχει σε<br />

προηγούμενη θεραπεία ή είναι νέοι στη θεραπεία να<br />

βελτιώσουν σημαντικά τις πιθανότητές τους για την<br />

επίτευξη ιολογικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με την<br />

τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία. H μποσεπρεβίρη και<br />

η τεάπρεβίρη μπορούν επίσης σε μερικούς ασθενείς<br />

νέους στη θεραπεία, να επιτρέψει μια πιο σύντομη<br />

συνολική διάρκεια της θεραπείας.<br />

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ<br />

1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver<br />

Int. 2009;29:74-81.<br />

2. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology<br />

of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis.<br />

2005;5:558-567.<br />

3. Institute of Medicine. Hepatitis and liver cancer: a national<br />

strategy for prevention and control of hepatitis<br />

B and C. Washington, DC: The National Academic<br />

Press; 2010.<br />

4. Mitchell AE, Colvin HM, Palmer Beasley R. Institute<br />

of Medicine recommendations for the prevention and<br />

control of hepatitis B and C. Hepatology. 2010;51:729-<br />

733.<br />

5. Verna EC, Brown RS Jr. Hepatitis C virus and liver<br />

transplantation. Clin Liver Dis. 2006;10:919-940.<br />

6. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, et al. Increasing<br />

prevalence of HCC and cirrhosis in patients with<br />

chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology.<br />

2011;140:1182-1188.<br />

7. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H et al. Aging of hepatitis<br />

C virus (HCV)-infected persons in the United States:<br />

a multiple cohort model of HCV prevalence and disease<br />

progression. Gastroenterology. 2010;138:513-521.<br />

8. Craxì A, Pawlotsky JM, Wedemeyer H et al. EASL<br />

Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis<br />

C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-264.<br />

9. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. Peginterferon<br />

alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment<br />

of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361:580-<br />

593.<br />

10. Antaki N, Craxi A, Kamal S, et al. The neglected hepa-

470<br />

Θεραπευτική αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C<br />

titis C virus genotypes 4, 5 and 6: an international<br />

consensus report. Liver Int. 2010;30:342-355.<br />

11. Berg T, von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment<br />

duration for hepatitis C virus type 1: comparing<br />

48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus<br />

ribavirin. Gastroenterology. 2006;130:1086-1097.<br />

12. Pearlman BL, Ehleben C, Saifee S. Treatment extension<br />

to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis<br />

c genotype 1-infected slow responders. Hepatology.<br />

2007;46:1688-1694.<br />

13. Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, et al. Peginterferon-alfa2a<br />

plus ribavirin for 48 versus 72 weeks<br />

in patients with detectable hepatitis C virus RNA at<br />

week 4 of treatment. Gastroenterology. 2006;131:451-<br />

460.<br />

14. Buti M, Lurie Y, Zackharova NG, et al. Randomized<br />

trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or<br />

72 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1<br />

and slow virologic response. Hepatology. 2010;52:1201-<br />

1207.<br />

15. Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon<br />

alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis<br />

C who failed interferon alfa/ribavirin therapy.<br />

Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.<br />

16. Pearlman BL, Ehleben C. Retreatment of chronic hepatitis<br />

C-genotype 1-infected relapsers to peginterferon/ribavirin<br />

with consensus interferon/ribavirin or<br />

with extended duration therapy peginterferon/ribavirin.<br />

Program and abstracts of the 60th Annual Meeting<br />

of the American Association for the Study of Liver<br />

Diseases; October 30 - November 1, 2009; Boston,<br />

Massachusetts. Abstract 815.<br />

17. Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, et al. Re-treatment<br />

of patients with chronic hepatitis C who do not<br />

respond to peginterferon-alpha2b: a randomized trial.<br />

Ann Intern Med. 2009;150:528-540.<br />

18. Bacon BR, Shiffman ML, Mendes F, et al. Retreating<br />

chronic hepatitis C with daily interferon alfacon-1/<br />

ribavirin after nonresponse to pegylated interferon/<br />

ribavirin: DIRECT results. Hepatology. 2009;49:1838-<br />

1846.<br />

19. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir<br />

for previously untreated chronic hepatitis C<br />

virus infection. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.<br />

20. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir<br />

for retreatment of HCV infection. N Engl J Med.<br />

2011;364:2417-2428.<br />

21. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Telaprevir in<br />

combination with peginterferon alfa2a and ribavirin<br />

for 24 or 48 weeks in treatment-naive genotype 1<br />

HCV patients who achieved an extended rapid viral<br />

response: final results of phase 3 ILLUMINATE Study.<br />

Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of<br />

the American Association for the Study of Liver Diseases;<br />

October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts.<br />

Abstract LB2.<br />

22. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for<br />

untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J<br />

Med. 2011;364:1195-1206.<br />

23. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for<br />

previously treated chronic HCV genotype 1 infection.<br />

N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.<br />

24. Pawlotsky JM. Treatment failure and resistance with<br />

direct-acting antiviral drugs against hepatitis C virus.<br />

Hepatology. 2011;53:1742-1751.<br />

25. Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, et al. Evolution<br />

of treatment-emergent resistant variants in telaprevir<br />

phase 3 clinical trials. Program and abstracts of the<br />

46th Annual Meeting of the European Association for<br />

the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin,<br />

Germany. Abstract 8.<br />

26. Vierling JM, Kwo PY, Lawitz E, et al. Frequencies of<br />

resistance-associated amino acid variants following<br />

combination treatment with boceprevir plus PEGIN-<br />

TRON (peginterferon alfa-2b)/ribavirin in patients<br />

with chronic hepatitis C (CHC), genotype 1 (G1). Program<br />

and abstracts of the 61st Annual Meeting of the<br />

American Association for the Study of Liver Diseases;<br />

October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts.<br />

Abstract 801.<br />

27. Zeuzem S, Barnard RJ, Howe JA, et al. Boceprevir<br />

resistance-associated variants (RAVS) are observed<br />

more frequently in HCV (GT1)-infected patients with<br />

poor response to peginterferon alfa-2b/ribavirin. Program<br />

and abstracts of the 46th Annual Meeting of the<br />

European Association for the Study of the Liver; March<br />

30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 9.<br />

28. FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting.<br />

Boceprevir. Available at: http://www.fda.gov/down-<br />

loads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting-<br />

Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/<br />

UCM254079.pdf. Accessed August 3, 2011.<br />

29. Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors<br />

of a sustained virologic response in hepatitis B and C.<br />

J Hepatol. 2008;49:634-651.<br />

30. Jacobson IM, Brown RS Jr, McCone J, et al. Impact of<br />

weight-based ribavirin with peginterferon alfa-2b in<br />

African Americans with hepatitis C virus genotype 1.<br />

Hepatology. 2007;46:982-990.

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 74, ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ 2, 2012 471<br />

31. Huang CF, Yang JF, Dai CY, et al. Efficacy and safety of<br />

pegylated interferon combined with ribavirin for the<br />

treatment of older patients with chronic hepatitis C. J<br />

Infect Dis. 2010;201:751-759.<br />

32. Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ:<br />

Merck; 2011.<br />

33. Victrelis [boceprevir]. European Medicines Agency.<br />

Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/<br />

index.jspcurl=pages/medicines/human/medicines/002332/human_med_001464.jsp.<br />

Accessed August<br />

17, 2011.<br />

34. Incivek [package insert]. Cambridge, MA: Vertex; 2011.<br />

Πίνακας 1. Προτεινόμενη anti-HCV αγωγή σήμερα<br />

Προτεινόμενη anti-HCV αγωγή σήμερα<br />

SOC = Standard Of Care<br />

Γονότυπος 1 Peg-IFN peginterferon alfa-2a (Pegasys)180 µg/εβδομάδα υποδόρια ή 48 εβδομάδες*<br />

peginterferon alfa-2b (Pegintron) 1.5 µg/kg/εβδομάδα+ RBV (Rebetol/<br />

Copegus) 1000-1200 mg/ ημέρα (15 mg/kg)<br />

Γονότυπος 2 ή 3 Peg-IFN + RBV 800 mg/ημέρα 24 εβδομάδες†<br />

*24 εβδ. θεραπείας μπορεί να ακολουθήσουν ασθενείς με χαμηλό ιικό φορτίο HCV RNA ( 100 IU/mL at Wk 12 or detectable at Wk 24<br />

Εικόνα 2. Δοσολογικό σχήμα Τελαπρεβίρης σε ασθενείς με γονότυπο 1<br />

Stop all therapy if HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4 or 12, or detectable at Wk 24<br />

Telaprevir [package insert]. 2011 (34)

logo

products

Resources

Company

Terms of service
Privacy policy
Cookie policy
Cookie settings
Imprint
Change language
Made with love in Switzerland
© 2024 Yumpu.com all rights reserved

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!