La fuerza protón-motriz

NADH
NADH-Q
reductasa
QH2
Q-citocromo c
oxidorreductasa
Bloqueado por
antimicina A
Citocromo c
Bloqueado
por rotenona
y amital
Citocromo c oxidasa
Bloqueado por
CN – –
, N3 , y CO
O 2
Figura 21.20 Lugares de acción de
algunos inhibidores del transporte
de electrones.
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La fosforilación oxidativa se puede inhibir en muchos puntos
Muchos venenos potentes y letales actúan inhibiendo la fosforilación oxidativa en
alguno de los siguientes puntos.
Inhibición de la cadena transportadora de electrones. Los cuatro complejos de
la cadena transportadora de electrones se pueden inhibir mediante diversos compuestos
que bloquean la transferencia de electrones a través de la cadena y, de este
modo, desactivan la fosforilación oxidativa. La NADH-Q oxidorreductasa (Complejo
I) se inhibe por la rotenona, que se utiliza como veneno para peces e insectos, y por el
amital, un barbitúrico con efectos sedantes. Los inhibidores del Complejo I evitan la
utilización de NADH como sustrato (Figura 21.20). La exposición a la rotenona, junto
con una predisposición genética, se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad
de Parkinson, un trastorno que se caracteriza por temblores en estado de reposo,
lentitud de movimientos, incapacidad de iniciar el movimiento, rigidez e inestabilidad
postural. La inhibición del Complejo I no impide el flujo de los electrones procedentes
del FADH 2 porque estos electrones se incorporan a través de QH 2, más allá del
lugar que está bloqueado. La Q-citocromo c oxidoreductasa (Complejo III) se inhibe
por antimicina A, un antibiótico que se obtiene a partir de Streptomyces y que se utiliza
como veneno para peces. Además, el flujo de electrones a través de la citocromo c
oxidasa (Complejo IV) se puede bloquear por medio de cianuro (CN 2 ), azida (N 3 2 )
y monóxido de carbono (CO). El cianuro y la azida reaccionan con la forma férrica
(Fe 31 ) del grupo hemo a 3, mientras que el monóxido de carbono inhibe la forma
ferrosa (Fe 21 ). La inhibición de la cadena transportadora de electrones también inhibe
la síntesis de ATP porque ya no se puede generar la fuerza protón-motriz.
Inhibición de la ATP sintasa. La oligomicina, un antibiótico utilizado como
agente antifúngico, y la diciclohexilcarbodiimida (DCCD), utilizada para la síntesis
de péptidos en el laboratorio, impiden la entrada de protones a través de la ATP sintasa.
Si se exponen mitocondrias que está respirando activamente a un inhibidor de
la ATP sintasa, la cadena transportadora de electrones deja de funcionar. Esta observación
demuestra con claridad que, normalmente, el transporte de electrones y la
síntesis de ATP están estrechamente acoplados.
Desacoplamiento entre el transporte de electrones y la síntesis de ATP. El estrecho
acoplamiento que existe entre el transporte de electrones y la fosforilación en las mitocondrias
se puede desacoplar por medio de 2,4-dinitrofenol (DNP) y otros compuestos
aromáticos ácidos. Estas sustancias transportan protones a través de la membrana mitocondrial
interna, a favor de su gradiente de concentración. En presencia de estos desacoplantes,
el transporte de electrones desde el NADH al O 2 se produce con normalidad
pero la ATP sintasa mitocondrial no forma ATP porque la fuerza protón-motriz que se
establece a través de la membrana mitocondrial interna se está disipando continuamente.
Esta pérdida de control respiratorio da lugar a un incremento en el consumo de
oxígeno y a la oxidación del NADH. De hecho, al ingerir desacoplantes de forma accidental
se consumen grandes cantidades de combustibles metabólicos pero no se recupera
energía en forma de ATP. En vez de ello, la energía se libera en forma de calor. El
DNP es el ingrediente activo de algunos herbicidas y fungicidas. Curiosamente, algunas
personas consumen DNP como fármaco adelgazante a pesar de que la Agencia Federal
de Alimentos y Medicamentos (FDA) prohibió su uso en 1938. También existen informes
de que se administró DNP a los soldados soviéticos para mantenerlos calientes
durante los largos inviernos rusos. Los desacoplantes químicos son los homólogos no
fisiológicos y no regulados de las proteínas desacoplantes.
Inhibición de la exportación del ATP. La ATP-ADP translocasa se inhibe de forma
específica por bajas concentraciones de atractilósido (un glicósido de origen vegetal)
o de ácido bongcréquico (un antibiótico extraído de un moho). El atractilósido se
une a la translocasa cuando su lugar de unión a nucleótidos está orientado hacia el
citoplasma, mientras que el ácido bongcréquico se une cuando este mismo sitio está
orientado hacia la matriz mitocondrial. La fosforilación oxidativa se detiene poco