Porfiria parte I

PORFIRIAS

PORFIRIA
•El término “porfiria” deriva del griego
πορφύρα, porphyra que significa “pigmento
púrpura”.
•El cuadro clínico fue descripto por primera vez
por Hipócrates.
•Félix Hoppe-Seyler en 1874 describe por
primera vez el metabolismo de las porfirinas.
•B.J.Stokvis publica en 1889 el cuadro clínico
de la Porfiria Aguda Intermitente

Las porfirias se han encontrado en todas
las razas y grupos étnicos en todos los
continentes. Se puede ver en africanos,
asiáticos, aborígenes australianos,
caucásicos, peruanos, mejicanos y
aborígenes americanos. Existe una alta
incidencia de P.A.I. en la India y
Escandinavia donde se ha encontrado en
los aborígenes Sami.

•Existen casos de personas famosas de
la historia que padecían P.A.I.
•Jorge III de Inglaterra y muchos de sus
antecesores y descendientes.
•La princesa Carlota de Prusia y su hija
Princesa Feodora de Meiningen.
•Maria Estuardo, reina de Escocia, y su
padre Jaime V que fueron antecesores de
Jorge III.
•La Reina Victoria de Inglaterra y su nieto
el duque de Gloucester.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Intermediarios Enzimas Enfermedad
Glicina + succinil CoA
Acido δ-Aminolevulínico
(no enzimático)
Porfobilinógeno
Hidroximetilbilano
Uroporfirinógeno I
Uroporfirinógeno III
Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III
Fe2+
Protoporfirinógeno IX
Protoporfirina IX
Hem
Acido δ-Aminolevulínico
sintetasa
Acido δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno
deaminasa
Uroporfirinógeno III
cosintetasa
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Coproporfirinógeno
oxidasa
Protoporfirinógeno
oxidasa
Ferroquelatasa
Anemia
sideroblástica
(asociada a X)
Porfiria ALAD
Porfiria aguda
intermitente
Porfiria eritropyética
congénita
Porfiria cutánea tarda
Coproporfiria hereditaria
Porfiria Variegata
Protoporfiria eritropoyética

ACCIÓN DE LOS HIDROCARBUROS CÍCLICOS
POLIHALOGENADOS
La exposición al hexaclorobenzeno (HCB)
adicionado a granos de trigo como antimicótico
produjo un cuadro similar a la P.C.T. en
Turquía. Más de 4.000 personas, la mayoría
niños, que comieron pan hecho con este trigo,
presentaron un cuadro similar a la P.C.T. Dado
que la vida media del HCB es muy larga los
enfermos presentaron síntomas por más de 20
años. Muchos murieron.
Un cuadro similar se observó en personas
expuestas al 2-3-7-8 tetracloro dibenzeno-pdioxina
(TCDD). Estas sustancias inactivan la
Uroporfirinógeno Decarboxilasa.

En la tirosinemia hereditaria I
se inhibe la ácido δ-amino
levulínico dehidratasa y da lugar
a un cuadro similar a la Porfiria
ADAL.
La intoxicación por Pb inhibe
la ADAL dehidratasa e induce
cuadros similares a la P.A.I.

FORMACION DE HEM
La mayor cantidad de hem se usa para sintetizar Hb en
los eritrocitos a medida que se produce la maduración
de las células.
En los eritrocitos se encuentra especialmente la ADAL
S2.
En el hígado es la ADAL S1.

HEM
El 85% del Hem se produce en células
eritropoyéticas para formar Hb. El 15%
restante se forma en el hígado para la síntesis
de CYPs. Esta síntesis se lleva a cabo en el
Retículo Endoplásmico (73%), en los
peroxisomas (15%) donde se forman las
catalasas y el 6% se sintetiza en las
mitocondrias.

Las porfirinas con mayor número de carboxilos son
hidrosolubles y se excretan especialmente en la orina.
Las porfirinas con pocos grupos carboxílicos son poco
hidrosolubles y se excretan por bilis y materia fecal.
Por esta razón las octa, hepta, hexa y penta carboxil
porfirinas se excretan en orina. Las tetracarboxil
(coproporfirinas) por ambas vías y las dicarboxílicas
(protoporfirinas) por bilis y materia fecal.
La coproporfirina I se excreta por bilis más que la
coproporfirina III.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

PORFIRIAS HUMANAS
Porfiria Acido δ-aminolevulínico dehidratasa
Es la última porfiria descubierta. También
llamada Porfiria de Doss por su descubridor
M. Doss (Universidad de Marburg (1979))
quien describió los primeros dos casos. Es
más frecuente de lo que se diagnostica. La
deficiencia de ADAL Dehidratasa es
heredada como autosómica y recesiva.
Solo 6 casos se han diagnosticado por
análisis de mutación. Existen casos
descriptos pero no confirmados.

Se manifiesta generalmente en adolescentes
masculinos. Se presenta con dolores abdominales y
neuropatías. Algunos tienen retardo en el
crecimiento. Un hombre de 63 años presentó una
polineuropatía aguda y una enfermedad
mieloproliferativa. Era heterozigota para la ALA
Dehidratasa. La ALAD tiene 8 átomos de Zn.
La inhibición de la ALA Dehidratasa es un test muy
sensible para el diagnóstico de Saturnismo. El Pb y
otros metales pesados desplazan el Zn de la molécula
de la ALAD.
La ALAD se encuentra en el cromosoma 9 (9q34).
Se han descripto 11 mutaciones de la ALAD.
Si bien se clasifica como hepática, su origen no ha
sido determinado.

TRATAMIENTO
La administración de glucosa
puede ser beneficiosa en casos
poco graves. La Hematina ha
sido usada en algunos casos
con éxito.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
Es considerada el prototipo de
estas alteraciones metabólicas. Fue
descripta por primera vez por
Stokvis en 1889 en Holanda en una
mujer que tomaba Sulfonal. Su
orina era roja, y poco tiempo
después la paciente murió.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

P.A.I. se presenta en todas las razas. La
prevalencia en la mayoría de los países del
mundo es de 5 por 100.000. En Suecia es de 7,7
por 100.000. En el norte de este país es de 60 a
100 por 10 5. En enfermos psiquiátricos crónicos
en U.S.A. se encontró en 210 por 10 5 . En estos
casos se dosó PBGD en eritrocitos.
La prevalencia en Finlandia es de 200 por
10 5 , y en Francia es de 60 en 10 5 .

Vlad III, nacido en Rumania, hijo del conde Vlad
Dracul (en rumano “hijo del Diablo”), padecía de una
porfiria aguda intermitente.
Se lo apodó Vlad “Tepes” (en rumano “empalador”)
ya que ésta era la pena capital que aplicaba a sus
adversarios y a los que él consideraba traidores.
Debido a su comportamiento anormal se escribe la
leyenda de los vampiros.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Si bien los síntomas pueden aparecer después de la
pubertad, es más común en la tercera o cuarta década
de la vida. Es más frecuente en mujeres.
El dolor abdominal se observa en el 85 al 95% de los
casos. También se presenta con nauseas y vómitos.
Durante el ataque agudo, el 80% tiene taquicardia. La
constipación es muy frecuente. Puede existir fiebre,
hipertensión arterial, síntomas mentales y dolor en las
extremidades.
Todas las manifestaciones son debidas a alteraciones
neurológicas.

La neuropatía periférica es
principalmente motora y es el resultado
de la degeneración axonal. El VII y X par
craneal son los más afectados. El curso
de la neuropatía es variable y puede
progresar hasta la parálisis bulbar y
muerte.
Muchos presentan depresión, ansiedad,
alucinaciones y delirios.

La hiponatremia es común y se debe
generalmente a una alteración de la Hormona
Antidiurética. En autopsias se encontró
lesiones en el núcleo supraóptico del
hipotálamo. A veces se asocia con elevación de
AST, ALT and γGT.
Se ha descripto una incidencia de CHC de 60
a 70 veces mayor en enfermos con P.A.I. No
hay relación con mutaciones específicas.
Puede existir hipertiroidismo.

Existe una deficiencia hereditaria de la PBGD
(Porfobilinógeno desaminasa) que cataliza la
condensación de 4 moléculas de PBG para
formar Hidroximetil Bilano (HMB). El HMB se
cicliza por la acción de la uroporfirinógeno
cosintetasa (UROCoS) a UPRG III y por un
camino no enzimático a la UPRG I.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

La enzima PBGD tiene un cofactor que es el
dipirrometano que une los grupos pirroles en
una forma lineal (HMB).
La apodesaminasa genera un cofactor
dipirrólico para formar Holo-deaminasa. Esta
reacción es más rápida a partir del
hidroximetilbilano (HMB) que desde el PBG.
Altas concentraciones de PBG pueden inhibir
la formación de la Holo-deaminasa.
Más de 200 mutaciones de la PBGD han sido
identificadas. La mayoría han sido halladas en
una o en pocas familias.

PATOGENESIS DE LOS ATAQUES AGUDOS
En los portadores genéticos que nunca han
desarrollado síntomas la excreción de los
precursores porfirínicos generalmente es normal,
y la actividad hepática de la ALAS 1 no está
aumentada. Por esta razón la disminución al
50% de la actividad de la PBGD en estos
individuos es suficiente para evitar la
acumulación de PBG.

PATOGENESIS DE LOS ATAQUES AGUDOS
Cuando estos pacientes se exponen a ciertas
drogas, hormonas esteroidales, alcohol, y
especialmente a barbitúricos o a ciertos
anestésicos, la síntesis de CYPs y ALAS 1
aumenta y por ende la síntesis de ALA y PBG.
Entonces el 50% de la actividad de la PBGD no
alcanza para metabolizar el PBG.
Ultimamente se ha demostrado que durante los
ataques agudos de la P.A.I., la actividad de la
PBGD es mucho menor al 50%.

FACTORES PRECIPITANTES
Barbitúricos
Sulfonamida
Meprobamatos
Carisoprodol
Fenitoína
Mefentoína
Carbamacepinas
Clonazepam
Acido Valproico
Pirazolonas
Grisiofulvina
Ergotamina
Drogas Inductoras
Metoclopamida
Rifampicina
Pirazinamida
Diclofenac
Progesterona
Danazol
Alcohol
Inhibidores de la enzima
convertidora (enalapril)
Inhibidores de los canales
de calcio (niferipina)
Ketoconazol
Anticonceptivos

Aspirina
Fenotiazina
Penicilina y derivados
Estreptomicina
Glucocorticoides
Insulina
Atropina
Ranitidina
Paracetamol
Acetazolamida
Allopurinol
Amilorida
Drogas No inductoras
Bumetanida
Cumarínicos
Fluoxetina
Gabapentina
Gentamicina
Guanetidina
Ofloxacina
Propranolol
Succinilcolina
Tetraciclina
Alotano
Midazolam
Drogas antineoplásicas

FACTORES NUTRICIONALES
Los regímenes para adelgazar
pueden contribuir a desencadenar
un ataque y generalmente no son
reconocidos.
En los animales se ha demostrado
que la no ingestión de alimentos
puede determinar crisis de porfiria
las que son suprimidas por la
ingesta de proteínas o azúcar que
inhiben ALAS 1 y la excreción de
PBG.

La desnutrición induce la depresión de la HEM
oxigenasa la cual disminuye el pool del hem
hepático y contribuye a la inducción de ALAS 1.
La administración de hidratos de carbono a
veces inhibe los ataques agudos.
Esto puede ser debido a la disminución de los
CYPs y de ALAS 1.

El humo del cigarrillo contiene hidrocarburos
aromáticos policíclicos que inducen los CYPs y la
síntesis de hem.
Un estudio en 141 pacientes con P.A.I. sugiere
que el fumar cigarrillos puede inducir esta
enfermedad. Lo mismo puede suceder con
infecciones, probablemente por la inducción de
esteroides durante el estrés.

¿POR QUÉ SE PRODUCEN SINTOMAS
NEUROLOGICOS?
Existen varias explicaciones:
a) Vasocontricción debido a la deficiencia de
O 3N 2 producida por una falta de ácido
nítrico oxidasa que es una hemoproteína.
El aumento de la ALAS 1 en el hígado
determina la disminución de piridoxina
que actúa como cofactor de la O 3N 2
oxidasa.
La deficiencia de piridoxina (Pelagra)
induce cuadros neurológicos similares a la
P.A.I.
Una mujer joven de 31 años con P.A.I.
murió por una gangrena intestinal.

) El ALA y el PBG originados en el hígado atraviesan la
Barrera Hematoencefálica y son neurotóxicos.
El ALA puede transformarse en porfirinas que son
neurotóxicas.
El ALA tiene una estructura similar al GABA y puede
interactuar con los receptores del GABA:
ALA: COOH-CH2-CH2-CO-CH2-NH2. GABA: COOH-CH2-
CH2-CH2NH2
Una paciente con P.A.I. recibió un transplante hepático en
el 2004 y no tuvo más sintomatología y normalizó su
bioquímica.

La determinación de PBG en
orina está muy elevada en las
crisis, con cifras oscilantes
entre 50-200mg/día (rango
normal 0-4mg/día).
El valor de δ-ALA es
generalmente la mitad del PBG.

TRATAMIENTO
Medidas Generales
El paciente debe ser internado durante
sus crisis agudas. Se deben suspender
todas las drogas tóxicas, controlar
electrolitos y estado nutricional. Se
puede administrar aspirina o
paracetamol para el dolor. La
clorpromazina a dosis de 25mg es
beneficiosa.
Si el paciente está muy taquicárdico
se emplean β-bloqueantes.

Medidas especiales
En casos no muy graves se obtienen resultados beneficiosos
con la administración endovenosa de glucosa al 10%
alrededor de 500mg/día
Hematina(Hemina+Arginina+Etanol+Propilenglicol+Agua).
Ampollas de 5 a 10 ml.
La hemina es una terapia específica para la P.A.I.
Se administra a dosis de 3 a 4mg/kg/día por vía endovenosa
durante 4 días.
La hemina aumenta la oxidación de drogas y aumenta el
nivel de CYP.
Puede producir flebitis, fiebre, prurito, hemólisis, anafilaxia
y colapso circulatorio. Dosis excesivas pueden determinar
daño tubular renal.

Se ha comenzado con la administración
endovenosa de PBGD recombinante
humano.
Los niveles de PBG disminuyen y
mejoran los síntomas. No se han observado
efectos tóxicos.

PORFIRIA ERITROPOYETICA
CONGENITA
La P.E.C. fue descripta por primera vez
por Günther. Es una enfermedad rara.
Hasta 1997 se han descripto 130 casos.
Se debe a una deficiencia de
uroporfirinógeno III cosintetasa
(UROCoS).
La alteración es transmitida de manera
autosómica recesiva.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Puede inducir aborto espontáneo, una anemia
hemolítica intrauterina o un hidrops fetalis no
autoinmune.
La orina es roja. Los pañales tienen manchas
rojas debido a la orina y/o al meconium.
En recién nacidos con hiperbilirrubinemia que son
sometidos a fototerapia con L.U.V. aparecen los
primeros síntomas cutáneos.
La exposición al sol determina la producción de
múltiples vesículas cutáneas, hirsutismo,
cicatrices y áreas de hipo e hiper pigmentación.

Existen lesiones de la cara, orejas
y de la cornea. Se depositan
porfirinas en la dentina y los
huesos durante el desarrollo. Los
dientes tienen fluorescencia con
L.U.V.

Hay hiperplasia de la médula ósea. No existen
neuropatías. El hígado no está afectado pero
puede existir una hemocromatosis secundaria.
Algunos casos se manifiestan en edad adulta
y pueden confundirse con una Porfiria Cutánea
Tarda

La P.E.C. se produce por una
deficiencia de la UROCoS que es una
alteración genética autosómica
recesiva. No se forma
Uroporfirinógeno III. Se acumula
H.M.B. y se forma Uroporfirinógeno
I por proceso no enzimático.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

En la P.E.C. se encuentra un gran aumento de
Uroporfirina I y Coproporfirina I en orina (50-
100mg/día).En materia fecal especialmente coproporfirina
I. El ALA y el PBG son normales. Los eritrocitos tienen
altos niveles de Uroporfirina I y menores de
Coproporfirina I.
La P.E.C. se distingue de la Protoporfiria Eritropoyética
porque en ésta las porfirinas urinarias son normales y
solo la protoporfirina está elevada.

La protección de la piel contra la luz solar, los
traumatismos y las infecciones son muy importantes.
Las transfusiones pueden suprimir la eritropoyesis y
reducir las porfirinas y la fotosensibilidad.
La desferroxamina puede ser útil. No existe mayor
experiencia con Hematina.
El transplante de médula ósea y de células madre ha
dado buenos resultados.
TRATAMIENTO

PORFIRIA CUTANEA TARDA
La P.C.T. es la de más frecuente diagnóstico. Se
debe a una deficiencia de Uroporfirinógeno
Decarboxilasa (UROD) en el hígado. Factores
genéticos pueden contribuir. La P.C.T. puede
causar por sí misma lesiones hepáticas. Se asocia a
menudo al virus C, a la ingesta de alcohol y al uso
de estrógenos.
La incidencia en U.S.A. es de 1/25.000 y en la
República Checa de 1/5.000. En los Bantus se asocia
con depósitos de Fe ++ en el hígado.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Glicina + Succinil CoA
ALAS
Acido δ-aminolevulínico
Uroporfirinógeno
UROD
Coproporfirinógeno
Hem
Fe2+
CYP1A2
Fe
Uroporfirina
Inhibidor específico

Las vesículas se encuentran
especialmente en el dorso de las manos,
antebrazos, cara, cuello y piernas. Son
más comunes en verano. A veces se
infectan. Son indistinguibles de las
lesiones de la P.V. (porfiria variegata) y
la C.P.H. (coproporfiria hereditaria) y se
parecen a las de la P.H.E. y las de P.C.E.
(porfiria congénita eritropoyética).

HISTOLOGIA
Se observan vesículas
subepidérmicas y depósitos
de material ácido-Schiffpositivo

La mayoría presenta alteraciones
hepáticas. Elevación de AST, ALT y γGT
aún en ausencia de alcohol, hormonas o
HCV.
La incidencia de C.H.C. está
incrementada de un 4% a un 47%.

La biopsia hepática muestra una fluorescencia
positiva bajo L.U.V. de onda larga.

El hígado muestra distintas
alteraciones inespecíficas que van
desde el cuadro de una esteatosis a
una cirrosis. Los nódulos de CHC
son generalmente porfirina
negativos.
Existe un depósito aumentado de
Fe ++ .

Alimentos contaminados con hexaclorobenzeno,
como sucedió en Turquía en 1950, pueden inducir un
cuadro de P.C.T. Lo mismo se observó luego de la
exposición a di- y triclorofenoles y 2-3-7-8tetraclorodibenzeno-p-dioxina.
Todos inducen
deficiencia de UROD.
En la P.C.T. existe una disfunción de la UROD. La
actividad en el hígado está disminuida en un 20%, pero
el estudio inmunoquímico muestra que la cantidad de
la enzima es normal. Se ha determinado un bloqueo, y
la oxidación de UPBG III a uroporfirina III que desde el
hígado se depositan en la piel.

La P.C.T. se ha clasificado en tipo I, II y III.
El tipo I incluye el 80% de los pacientes
con P.C.T. Es esporádica y la UROD en
eritrocitos y fibroblastos no tiene alteración.
El tipo II es familiar y se observa una
disminución de UROD del 50% en
eritrocitos y fibroblastos. La mutación de
UROD es hereditaria autosómica
dominante.
El tipo III se observa en varios miembros
de una familia pero presenta UROD en
eritrocitos normal.

FACTORES FAVORECEDORES
a)Depósitos de Fe ++ en el hígado se consideran
esenciales en el desarrollo de la P.C.T. La ferritina
sérica se encuentra siempre en el tope del porcentaje
normal.
La mutación del gen C282Y de la Hemocromatosis está
incrementada en los tipos I y II.
b)Hepatitis C. En USA y el sur de Europa del 56% al 74%
de las P.C.T. son HCV+. Estos pacientes son
generalmente hombres y consumen alcohol.
Probablemente la infección con virus C puede liberar
Fe++ de los hepatocitos y aumentar la producción de
sustancias oxidantes.

c)Alcohol. La asociación de la P.C.T. con el consumo de
alcohol es común. La actividad de la UROD suele estar
disminuida en alcohólicos. El alcohol puede inducir
oxidantes, disminuir el glutatión y sustancias
antioxidantes. Además aumenta la absorción de Fe.
d)Estrógenos. El uso de anticonceptivos y estrógenos se
asocia frecuentemente con la P.C.T. I y II. En algunos
hombres con cáncer de próstata tratados con estrógenos
se observó la presencia de P.C.T.
En animales se demostró un efecto inductor del
hexaclorobenzeno.

Las porfirinas plasmáticas están
elevadas en los pacientes con
manifestaciones clínicas. Lesiones
vesiculares de la piel con porfirinas
plasmáticas normales elimina el
diagnóstico de P.C.T.
La fluorescencia plasmática de
619nm con pH neutro es
patognomónico de P.C.T. (así como de
P.E.C. y C.P.H.) y excluye P.V. que tiene
una fluorescencia diferente.
El aumento de porfirinas urinarias
con predominio de uroporfirinas y
porfirinas heptacarboxílicas es propio
de la P.C.T.

Los tipos I y II de la P.C.T. se distinguen por
una disminución de la UROD en eritrocitos en
el Tipo II.
El tipo III por la presencia de P.C.T. en
familias.
La P.H.E. (porfiria hepatoeritropoyética) tiene
alteraciones bioquímicas similares a la P.C.T.
pero con un incremento más marcado de las
protoporfirinas Zn en eritrocitos.

El recomendado es la flebotomía, que tiene
por objeto disminuir los depósitos de hierro
y el estrés oxidativo inducido por el mismo
y que determinan la insuficiencia de la
UROD.
TRATAMIENTO

Se deben efectuar de 5 a 6 flebotomías de 450cc
cada 15 días. La Hb debe bajar hasta 10-11g/dl.
Las porfirinas suelen disminuir desde niveles de
10-25μg/dl a normales (~1μg/dl). Se debe
controlar el nivel plasmático de las porfirinas.
Las pruebas hepáticas mejoran y el Fe ++ hepático
disminuye.

La administración de
cloroquina (125mg) o
hidroxicloroquina (100mg),
dos veces a la semana, puede
ser beneficioso.
La cloroquina se deposita
en los lisosomas y
mitocondrias hepáticas y
mobiliza las porfirinas.

Cuando coexiste una P.C.T. y una H.C.A.C.+
se recomienda tratar primero la P.C.T. y
luego la H.C.A.C.+. Generalmente la
disminución de Fe++ aumenta el éxito del
tratamiento con PegINFα y Ribavirina.
En casos de P.C.T. con insuficiencia renal
avanzada y anemia, la flebotomía está
contraindicada. Se debe administrar
Eritropoyetina la cual posibilita la flebotomía.
Cuando existe remisión de la P.C.T. se
puede efectuar una hemodiálisis de alto flujo
o un transplante renal.

PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA
La P.H.E. es la forma homozygota del tipo II
de P.C.T. Clínicamente es similar a la P.C.T.
pero el exceso de porfirinas acumuladas es
distinto, la mayoría se originan en el hígado.
Existe una marcada disminución de UROD.
Los eritrocitos tienen la protoporfirina Zn
muy elevada. Existen depósitos de
porfirinógenos en la serie roja de la médula
durante la síntesis de Hb.

Se han publicado pocos casos (20
hasta 1994). Generalmente se presenta
en la infancia y niñez. Se observan
vesículas, hipertricosis, cicatrices y
orina roja.
En un niño se presentó al contraer
una hepatitis A y desapareció al curar la
hepatitis.

La P.H.E. se distingue de la P.E.C. por una
acumulación y excreción de uroporfirinas,
porfirinas heptacarboxílicas y aumento de la
protoporfirina Zn en los eritrocitos.
Se debe evitar la exposición a la luz solar.
La flebotomía tiene poco o ningún éxito.
En el futuro, la terapéutica génica puede ser
beneficiosa.

COPROPORFIRIA HEREDITARIA
Es autosómica y dominante.
Existe una deficiencia de
coproporfirinógeno oxidasa en el
hígado.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Es menos frecuente que la P.V. y la
P.A.I.
Se ha descripto especialmente en
U.S.A., U.K. y Europa.

Los síntomas son iguales a los de la P.A.I. excepto por la
aparición ocasional de lesiones similares a la P.C.T.
No se observa hasta después de la pubertad y es más
frecuente en mujeres que hombres.
Se pueden observar neuropatías severas y parálisis
respiratorias.
Los factores precipitantes son los mismos que en la P.A.I.

Existe una deficiencia de la coproporfirinógeno oxidasa
(CPO) que se localiza en el espacio intermembrana
mitocondrial y transforma el coproporfirinógeno III en
protoporfirinógeno IX.
La ALAS 1 (hepática) está aumentada en las fases agudas.
Las coproporfirinas son excretadas por bilis y orina y no
se acumulan en el hígado.

El diagnóstico se establece por el aumento de
coproporfirina III en heces y orina.
Las porfirinas en plasma son normales.
En la C.P.H. se observa elevación de δALA, PBG y
uroporfirinas en orina en ataques agudos.
Las crisis agudas se tratan como la P.A.I.
La flebotomía y cloroquina no son efectivas.

PORFIRIA VARIEGATA
Es muy común en los blancos sudafricanos con una
incidencia de 3/1.000. La mayoría son descendientes de
un matrimonio holandés que emigró en 1688.
Es una alteración autosómica dominante determinada
por una deficiencia de la protoporfirinógeno oxidasa
(PPO).

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Se puede presentar con crisis agudas
neuroviscerales o lesiones cutáneas, o ambas.
En un estudio con numerosos pacientes, el 22%
se presentó con ambas sintomatologías, el 59%
con lesiones cutáneas y el 20% con crisis
agudas.

Las lesiones cutáneas son similares a las de la P.C.T. pero
son más rebeldes al tratamiento.
El ALA y el PBG están elevados en orina en el ataque
agudo, generalmente se normalizan más rápido que en la
P.A.I.
Aumentos de protoporfirina y coproporfirina III en materia
fecal y coproporfirina III en orina son importantes.

El diagnóstico exacto se obtiene por la
fluorescencia de las porfirinas en plasma a pH
neutro. La emisión máxima en P.V. se observa a
626nm; en la P.C.T., C.P.H., P.E.C. y P.A.I. a 619nm;
y en la protoporfiria eritropoyética (P.P.E.) a 400nm.

TRATAMIENTO
Protegerse contra la luz solar.
El ataque agudo debe ser tratado como
la P.A.I.
La flebotomía y la cloroquina no son efectivas
para las lesiones cutáneas.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA
La P.P.E. es debida a una deficiencia de la
enzima mitocondrial ferroquelatasa.
Es una alteración autosómica dominante.
La P.P.E. es la tercer porfiria más
frecuente.

Acido δ-
Aminolevulínico
Porfobilinógeno
Hidroximetil
bilano
A. δ-Aminolevulínico
dehidratasa
Porfobilinógeno deaminasa
(no enzimático)
Uroporfirinógeno
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
CoproporfirinógenoI
Glicina + CoA succinil
Glicina + CoA succinil
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
A. δ-Aminolevulínico
sintasa
Acido δ-Aminolevulínico
sintasa
Uroporfirinógeno III cosintetasa
Uroporfirinógeno III
Feedback
represión
CITOPLASMA
Uroporfirinógeno
decarboxilasa
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa
MITOCONDRIA
Protoporfirinógeno
IX
Protoporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Coproporfirinógeno III
Proto
porfirina
IX

Generalmente aparece en la niñez y se
manifiesta más en primavera y verano.
Existe prurito, eritema doloroso y edema
luego de la exposición al sol. Puede
confundirse con edema angioneurótico. Las
vesículas generalmente no están presentes.
Se observa liquenificación de la piel,
alteraciones en las uñas y erosiones labiales.

La piel tiene su mayor sensibilidad con luz U.V. del
rango de 400nm (banda de Soret).
Cuando se absorben las porfirinas, liberan energía
que produce estrés oxidativo, destrucción de
tejidos, daño en capilares y acumulación de
componentes plasmáticos en los tejidos.
Hay liberación de histamina, quininas y citoquinas.

Pocos enfermos pueden desarrollar
lesiones hepatobiliares. Puede existir
colelitiasis, los cálculos contienen
porfirinas.
El 2% tiene depósitos de porfirinas en
hepatocitos, colangiocitos y canalículos
biliares.
Cólicos biliares pueden determinar
laparotomías innecesarias debido a las
drogas que se utilizan. La iluminación en
las salas quirúrgicas puede determinar
extensas quemaduras de la piel y
peritoneo así como lesiones de los
eritrocitos intravasales.

La protoporfiria eritropoyética es debida a una disminución de
FECH que cataliza la insersión de Fe++ en la protoporfirina IX.
FECH también puede utilizar Zn++ o Co++ y otras porfirinas
dicarboxílicas.
N-metil protoporfirina es inhibidora de FECH.
Estas porfirinas derivan del hem a través de mecanismos
producidos por CYPs y denominados suicidas.
Se observan alteraciones de FECH en enfermedades
mieloproliferativas en estados avanzados debido a expansión
clonal de células eritropoyéticas con alteración de FECH.

TRATAMIENTO
La administración de β-carotenos a dosis de 120-
180mg/día puede dar buenos resultados que
comienzan a observarse a los 3 meses. Se puede
determinar mejor tolerancia a la luz solar con
Solatene. Inhibe la acción de los radicales libres al
reprimir las moléculas de oxígeno.
Buenos resultados se han observado con cisteína
por vía oral.

Protección de la piel con dihidroxiacetona y
naptoquinona puede ser beneficioso.
La Colestiramina, al captar las porfirinas, se emplea
con éxito.
Buenos resultados han sido reportados con A.U.D.C.
a dosis de 10-12mg/kg/día. Se ha empleado también
el intercambio plasmático y sanguíneo, y la Hematina
para inhibir la síntesis de protoporfirinas.
Transplantes de médula ósea han sido beneficiosos
en ratas.
Un enfermo con leucemia mieloide aguda
transplantado mostró remisión de P.P.E.
Tratamientos experimentales con Stem Cells y con
FECH son promisorios.

El hem es imprescindible para la vida.
Conocer el metabolismo de las porfirinas
como camino metabólico para la producción
de hem y su importancia en el
transporte de oxígeno y en la función de
citrocromos y catalasas en el metabolismo de
los seres vivientes posibilita la vida vegetal y
animal.

PORFIRIAS HUMANAS, HERENCIA Y CLASIFICACIÓN
Clasificación
Enfermedad Herencia Deficiencia Enzimática Hepática Eritro- Aguda Cutánea
Autosómica poyética
Porfiria ácido Acido
δ-Aminolevulínico Recesiva δ-Aminolevulínico ? X X
dehidratasa (PAD) dehidratasa (AALD)
Porfiria Aguda Dominante Porfobilinógeno X X
Intermitente (PAI) deaminasa (PBGD)
Porfiria eritropoyética Recesiva Uroporfirinógeno III X X
Congénita (PEC) cosintasa (UROCoS)
Porfiria Cutánea Tarda Dominante Uroporfirinógeno X X
(PCT) decarboxilasa (UROD)
Porfiria
Hepatoeritropoyética (PHE)
Recesiva
“
X X X
Coproporfiria Dominante Coproporfirinógeno X X X
Hereditaria (CPH) oxidasa (CPO)
Porfiria Variegata (PV)
Protoporfiria
Dominante Protoporfirinógeno
oxidasa (PPO)
X X X
Eritropoyética (PPE) Dominante Ferroquelatasa (FECH) X X

1
3 4 5
1: 48 años. H.C.A. C+, enfermedad bipolar, porfiria aguda intermitente (P.A.I.).
Porfobilinógeno y δALA en orina elevados.
2: 42 años. Diverticulosis colónica, colelitiasis.
3: 22 años. P.A.I. δALA y porfobilinógeno elevados.
4: 20 años. Cefaleas, P.A.I. y δALA y porfobilinógeno elevados.
5: 16 años. Jaquecas, dolores abdominales, fiebre, transpiración,
coproporfirinógeno III en orina y materia fecal, Coproporfiria
Hereditaria
FAMILIA G.R.
2

Cefaleas
Lipotimias
M.P. 32 AÑOS
Convulsiones
Transpiración profusa
Hipoglucemia hasta 30mg%
ALT, AST, γGT elevadas

Estudiada neurológicamente no se encontró
alteraciones.
La enferma refiere que cuando ingiere muchas frutas o
alimentos con sacarosa presenta estos síntomas. En
algunas ocasiones luego de los episodios de lipotimia
presenta dolores abdominales muy agudos. También
relata que la orina es de un color marrón rojizo.
AST, ALT, γGT elevadas, protrombina 40%, bilirrubina
en límites normales.
Porfobilinógeno y Acido δ-aminolevulínico en orina
elevados.
Se administra vitamina K, la protrombina se normaliza.
Todos los factores de la coagulación son normales. Se
efectúa biopsia hepática que muestra una ligera
fibrosis, esteatosis, y necrosis en zona 3.
Se realiza el diagnóstico de intolerancia a la fructosa y
Porfiria Aguda Intermitente.
Se le administra fructosa endovenosa y se constata
una hipoglucemia de 30mg%, lipotimia, transpiración
profusa. Se administra glucosa endovenosa
desapareciendo el cuadro clínico.
Al día siguiente, la enferma presenta los referidos
dolores abdominales y orina de color rojo.

Fructosa
INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA
Bloqueo metabólico
Alteración enzimática
Fructosa-1-Fosfato
Glucógeno
Glucosa-1-Fosfato
Glucosa-6-Fosfato Glucosa
Fructosa-1,6-difosfato
Triosas fosfatadas
Piruvato
Lactato
Metabolismo aeróbico (Mitocondrias)

Las crisis de Porfiria Aguda se
desarrollaron porque la fructosa
administrada determinó una
hipoglucemia, la que indujo un
aumento de la síntesis de la δaminolevulínico
sintetasa para
producir un aumento del Hem.