Número 1 - EII al dÃa
Número 1 - EII al dÃa
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Publicación de GETECCU para Formación Continuada
Director<br />
M. A. Gassull<br />
Secretario de Redacción<br />
A. Obrador<br />
Comité Editori<strong>al</strong><br />
R. Alós<br />
F. Casellas<br />
J. Clofent<br />
E. Domènech<br />
M. Esteve<br />
I. Fernández Blanco<br />
J. Gisbert<br />
F. Gómez Camacho<br />
F. Gomollón<br />
J. Hinojosa<br />
S. Lledó<br />
A. López San Román<br />
J. Martí Ragué<br />
J. F. Martínez-S<strong>al</strong>merón<br />
J. Nerín<br />
P. Nos<br />
J. Panés<br />
V. Ruiz Ochoa<br />
C. Saro<br />
J. A. Solís-Herruzo<br />
Editor para artículos españoles<br />
en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Editor para resumen de artículos relevantes<br />
J. Hinojosa<br />
Editor para terapéutica breve<br />
A. Obrador<br />
ISSN: 1696-7801<br />
S.V: 367-R-CM<br />
Depósito Leg<strong>al</strong>: M-16485-2002<br />
C/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B<br />
28290 Las Matas (Madrid)<br />
© de la edición: Ad<strong>al</strong>ia farma, 2006<br />
© del contenido: GETECCU<br />
© de la distribución: Laboratorios FERRING<br />
Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción<br />
por cu<strong>al</strong>quier medio o soporte del contenido tot<strong>al</strong> o parci<strong>al</strong> de esta publicación sin<br />
la autorización expresa del editor.<br />
Ya se encuentran disponibles en la web<br />
www.geteccu.org/home/index.asp los siguientes<br />
números de la publicación “Enfermedad<br />
Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día”:<br />
Volumen 1, número 1. Año 2002<br />
Volumen 1, número 2. Año 2002<br />
Volumen 1, número 3. Año 2002<br />
Volumen 2, número 1. Año 2003<br />
Volumen 2, número 2. Año 2003<br />
Volumen 2, número 3. Año 2003<br />
Volumen 3, número 1. Año 2004<br />
Volumen 3, número 2. Año 2004<br />
Volumen 3, número 3. Año 2004<br />
Volumen 4, número 1. Año 2005<br />
Volumen 4, número 2. Año 2005
SUMARIO<br />
Editori<strong>al</strong> 1<br />
Revisiones<br />
Hepatotoxicidad de los fármacos utilizados en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 2<br />
G. Bastida, M. Aguas<br />
Infecciones en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 8<br />
E. Doménech, E. García-Planella, M. Mañosa<br />
Debate<br />
¿Hay que invertir la pirámide terapéutica en la enfermedad de Crohn? 15<br />
F. González-Huix, E. Ricart, J. Hinojosa<br />
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a S<strong>al</strong>monella gastroenteritis outbreak: 24<br />
one-year follow-up cohort study.<br />
Dispepsia y síndrome de intestino irritable después de un brote de gastroenteritis por S<strong>al</strong>monella:<br />
estudio de cohortes con un año de seguimiento.<br />
Incidence, risk factors and clinic<strong>al</strong> course of thiopurine-induced liver injury in patients 25<br />
with inflammatory bowel disease<br />
Incidencia, factores de riesgo y desarrollo clínico de hepatotoxicidad producida por tiopurina<br />
en pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
A recombined haplotype in the major histocompatibility region contains a cluster of genes 27<br />
conferring high susceptibility to ulcerative colitis in the spanish population<br />
Un haplotipo combinado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad contiene<br />
un clúster de genes que confieren susceptibilidad elevada a colitis ulcerosa en la población española<br />
Crohn´s disease patients carrying Nod2/CARD15 gene variants have an increased and early 28<br />
need for first surgery due to stricturing disease and higher rate of surgic<strong>al</strong> recurrence<br />
Los pacientes con enfermedad de Crohn portadores de variantes del gen Nod2/CARD15 presentan<br />
una necesidad precoz y aumentada de primera cirugía debido a enfermedad estenosante y una tasa<br />
mayor de recurrencia quirúrgica<br />
Resumen de artículos relevantes<br />
J. Hinojosa<br />
Toward an integrated, clinic<strong>al</strong>, molecular and serologic<strong>al</strong> classification of inflammatory bowel disease: 29<br />
Report of a Working Party of the 2005 Montre<strong>al</strong> World Congress of Gastroenterology.<br />
Hacia una clasificación de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> integr<strong>al</strong>, clínica, molecular y serológica:<br />
Informe del Grupo de Trabajo del Congreso Mundi<strong>al</strong> de Gastroenterología de Montre<strong>al</strong>, 2005<br />
Enfermedades asociadas<br />
Afectación pulmonar asociada a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> 31<br />
B. Serra, J. Hinojosa, E. Martínez-Moragón<br />
Terapéutica breve<br />
A. Obrador<br />
Interacción entre s<strong>al</strong>icilatos y azatioprina 38<br />
Noticiario 40
EDITORIAL<br />
Nat<strong>al</strong>izumab: expectativas f<strong>al</strong>lidas<br />
Los tratamientos denominados biológicos para la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> han<br />
conseguido introducir <strong>al</strong>gunas substancias en la práctica clínica. La experiencia más extensa<br />
se tiene con el infliximab y probablemente vamos a disponer en breve de la posibilidad de<br />
utilizar ad<strong>al</strong>imumab. Por otra parte, hay muchas otras moléculas que pueden interferir con delicados<br />
mecanismos muy selectivos del proceso inflamatorio que están en diferentes fases de experimentación.<br />
En el caso del nat<strong>al</strong>izumab disponíamos de ensayos clínicos publicados en el año 2001 y 2003, además<br />
de otros más recientes, y nada hacía esperar la asociación de esta molécula con la activación<br />
de un virus que produce una enfermedad cerebr<strong>al</strong>: la leucoencef<strong>al</strong>opatía multifoc<strong>al</strong> progresiva<br />
(LMP). Esta enfermedad es la consecuencia de una infección oportunista fat<strong>al</strong> del sistema nervioso<br />
centr<strong>al</strong> para la cu<strong>al</strong> no se dispone de ningún tratamiento efectivo. Está causada por la reactivación<br />
de una infección clínicamente latente del virus poliomavirus JC. El virus infecta y destruye las dendritas<br />
provocando áreas multifoc<strong>al</strong>es de desmielización con la consecuente disfunción neurológica.<br />
La aparición de esta complicación en el contexto de pacientes que fueron tratados con nat<strong>al</strong>izumab<br />
era inesperada ya que la reactivación de este virus se ha asociado a situaciones con una afectación<br />
importante de la inmunidad celular como presentan los pacientes con SIDA, leucemia o pacientes<br />
trasplantados.<br />
En un editori<strong>al</strong> reciente de la revista New England Journ<strong>al</strong> of Medicine se citaban tres casos (en otros<br />
tantos artículos de la misma revista) de leucoencef<strong>al</strong>opatía multifoc<strong>al</strong> progresiva de un tot<strong>al</strong> de 3.000<br />
pacientes que han sido tratados con nat<strong>al</strong>izumab en los diferentes ensayos clínicos. Hay <strong>al</strong>gún caso más<br />
publicado.<br />
Este hecho imposibilita la introducción de esta substancia en la práctica clínica. Podría pensarse en utilizar<br />
el nat<strong>al</strong>izumab sólo en los pacientes que no hayan tenido contacto con el poliomavirus JC pero<br />
diferentes estudios demuestran que el porcentaje de seropositividad para este virus en adultos sanos<br />
se encuentra entre el 50 y el 86%.<br />
Por todo ello es importante extremar la prudencia y <strong>al</strong> introducir un nuevo medicamento en la<br />
práctica clínica tenemos que saber que las condiciones de uso son diferentes a los ensayos clínicos.<br />
Al tener medicamentos de cada vez más específicos en el campo de los tratamientos biológicos<br />
es posible la aparición de efectos secundarios imprevistos relacionados con problemas<br />
infecciosos.<br />
1 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
REVISIONES<br />
Hepatotoxicidad de los fármacos utilizados en la<br />
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong><br />
G. Bastida y M. Aguas<br />
Servicio de Medicina Digestiva. Hospit<strong>al</strong> Universitario La Fe. V<strong>al</strong>encia. España<br />
Resumen<br />
La hepatotoxicidad es un problema de s<strong>al</strong>ud creciente. La mayoría de los fármacos utilizados en el manejo de la Enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> han sido asociados con toxicidad hepática, aunque la incidencia glob<strong>al</strong> de este efecto adverso es baja.<br />
La hepatotoxicidad inducida por inmunosupresores tiopurínicos tiene una incidencia aproximada del 3-10%, suele ser un<br />
hecho precoz y se asocia <strong>al</strong> sexo masculino. Se han descrito tanto lesiones colestáticas como hepatocelulares durante el tratamiento<br />
con tiopurínicos. Su mecanismo de toxicidad no se conoce con precisión, pero éste puede ser producido tanto por<br />
un mecanismo dependiente de dosis como idiosincrásico. Una vez que se detectan anorm<strong>al</strong>idades en las enzimas hepáticas,<br />
el tratamiento sólo debe de ser retirado en un pequeño porcentaje de pacientes, probablemente, estas anorm<strong>al</strong>idades tempor<strong>al</strong>es<br />
reflejan un mecanismo de tolerancia <strong>al</strong> fármaco. Debido a la incidencia de hepatotoxicidad se recomienda la monitorización<br />
de los pacientes tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.<br />
El uso de infliximab se asocia con poca frecuencia a la aparición de hepatotoxicidad. Hay casos descritos de hepatitis colestática<br />
asociada con anticuerpos antinucleares y anti-DNAds: en estos pacientes el tratamiento con corticoides fue efectivo. Más<br />
relevante durante el tratamiento con infliximab es la posible reactivación de una hepatitis crónica B que puede incluso provocar<br />
un f<strong>al</strong>lo hepático fulminante. Actu<strong>al</strong>mente, antes de iniciar tratamiento con infliximab, además de una posible infección<br />
tuberculosa, es indispensable descartar con serología una infección crónica por el virus de la hepatitis B, y en caso de ser positiva,<br />
considerar el tratamiento profiláctico.<br />
La hepatotoxicidad asociada con metotrexato está bien descrita, aunque la incidencia en pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> no está bien estudiada. La elevación de las enzimas hepáticas se observa con relativa frecuencia, aunque es<br />
infrecuente observar una lesión hepática grave. No se recomienda actu<strong>al</strong>mente re<strong>al</strong>izar biopsias hepáticas sistemáticas, con<br />
los datos disponibles, las recomendaciones de otras guías publicadas (Psoriasis task force or American Collage of<br />
Reumathology) pueden ser utilizadas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Con frecuencia, las lesiones hepáticas<br />
se observan en pacientes con otros factores de riesgo potenci<strong>al</strong>es como la obesidad, el abuso de <strong>al</strong>cohol, o el hígado<br />
graso. Basados en estas consideraciones, el tratamiento con metotrexate debería de ser v<strong>al</strong>orado con cautela en aquellos<br />
pacientes con factores de riesgo. Al igu<strong>al</strong> que los pacientes tratados con tiopurínicos, los pacientes deben de tener monitorizadas<br />
su bioquímica hepática.<br />
Los aminoslicilatos rara vez causan hepatotoxicidad. La mayoría de los casos publicados han sido en pacientes tratados con<br />
sulfas<strong>al</strong>azina y el patrón clínico más frecuentemente descrito la lesión hepatocelular aguda. Su incidencia se ha c<strong>al</strong>culado en<br />
menos de 3.1 casos por cada millón de prescripciones.<br />
Summary<br />
Hepatotoxicity is an increasing he<strong>al</strong>th problem. Most of the drugs used in the medic<strong>al</strong> management of Inflammatory Bowel<br />
Disease have been associated with liver toxicity, <strong>al</strong>though the over<strong>al</strong>l incidence of this adverse effect is low. Hepatotoxicity related<br />
to thiopurinic immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurune) has an incidence of 3 to 10%. It is observed most<br />
of times at the begining of treatment and is more frequent in m<strong>al</strong>es. Both cholestatic and hepatocelullar injury have been described<br />
during thipopurinic treatment. The mechanism of toxicity is not fully understood and could be either dose dependent<br />
or idyosincratic. Once liver enzyme elevations are detected, the treatment should be withdrawn only in a sm<strong>al</strong>l percentage of<br />
patients, probably these tempor<strong>al</strong> enzyme abnorm<strong>al</strong>ities are reflecting a mechanism of tolerance. Due to its incidence, biochemic<strong>al</strong><br />
monitoring is suggested during azathioprine or 6-mercaptopurine treatment.<br />
Infliximab is infrequently associated with hepatotoxicity. There are cases described of cholestatic liver injury associated with<br />
antinuclear and double-stranded DNA antibodies: these patients had a good response to treatment with corticosteroids. More<br />
important during infliximab treatment is the potenti<strong>al</strong> chronic hepatitis B reactivation that could lead to a fulminant hepatic<br />
failure. Nowadays previously to infliximab therapy, as well as tuberculosis infection, is mandatory to rule out chronic hepatitis<br />
B infection with serologic<strong>al</strong> markers and to consider prophylaxis of reactivation using antivir<strong>al</strong> therapy if positive.<br />
Hepatotoxicity secondary to methotrexate is well described, but its incidence in patients with Inflammatory bowel disease has<br />
not been studied fully. Liver enzyme elevations are common during treatment with methotrexate, <strong>al</strong>though severe liver injury<br />
can be seen only in a sm<strong>al</strong>l percentege of patients. Follow-up liver biopsies should not be performed systematic<strong>al</strong>ly, existing<br />
data suggest that recommendations of published guidelines (Psoriasis task force or American Collage of Reumathology) could<br />
be used in patients with Inflammatory Bowel Disease. Often, hepatic damage related to methotrexate was seen in patients<br />
2 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Revisiones<br />
with other potenti<strong>al</strong> risks for liver injury as obesity, <strong>al</strong>cohol abuse or fatty liver. Based on this consideration, treatment with<br />
methotrexate should be thoroughly considered in patients with risk factors for liver injury. As well as thiopurinic immunomodulators,<br />
the patients should have their liver biochemistries monitored regularly.<br />
Aminos<strong>al</strong>ycilates may rarely cause hepatotoxicty. Most of published cases have been in patients treated with sulfas<strong>al</strong>azine and<br />
the more frequent clinic<strong>al</strong> pattern was an acute hepatocellullar injury. Its incidence has been reported less than 3.1 cases for<br />
million of prescriptions.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>,<br />
azatioprina, 6-mercaptopurina, infliximab, metotrexato, aminioslicilatos.<br />
Keywords: Hepatotoxicity, Drug hepattis, Drug induced liver injury, Inflammatory Bowel Disease, azathioprine, 6-mercaptopurine,<br />
infliximab, methotrexate, aminos<strong>al</strong>ycilates.<br />
La enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) es una patología<br />
crónica y recurrente que afecta predominantemente<br />
<strong>al</strong> tubo digestivo y que se clasifica de forma tradicion<strong>al</strong><br />
en dos entidades con características diferenci<strong>al</strong>es<br />
propias: la Colitis Ulcerosa (CU) y la enfermedad de<br />
Crohn (EC) (1) . Actu<strong>al</strong>mente, no se conoce un tratamiento<br />
definitivo para la <strong>EII</strong> por lo que los tratamientos empleados<br />
van encaminados a lograr la mejoría importante o<br />
la desaparición de los síntomas y, como en toda enfermedad<br />
crónica, conseguir mantener <strong>al</strong> paciente en remisión<br />
minimizando los efectos secundarios de los tratamientos<br />
aplicados. Este último aspecto es muy importante,<br />
ya que la mayoría de los fármacos utilizados en el<br />
manejo de esta patología tienen efectos secundarios, en<br />
ocasiones graves, por lo que médico y paciente deben<br />
ev<strong>al</strong>uar los potenci<strong>al</strong>es beneficios y riesgos del tratamiento<br />
antes de decidir su utilización.<br />
La hepatotoxicidad, toxicidad hepática o lesión hepática<br />
inducida por fármacos es uno de los posibles efectos<br />
secundarios descrito en la mayoría de los tratamientos<br />
utilizados en la <strong>EII</strong>.<br />
No sólo en los pacientes con <strong>EII</strong> la posible aparición de<br />
lesiones hepáticas inducidas por fármacos es un hecho<br />
relevante, la incidencia de hepatotoxicidad es creciente<br />
en la población gener<strong>al</strong> debido a la exposición a<br />
nuevos principios activos (2) . Se ha c<strong>al</strong>culado que la<br />
enfermedad hepática de origen tóxico supone entre<br />
1/600-1/3.500 de todos los ingresos hospit<strong>al</strong>arios, aproximadamente<br />
un 3% de las hospit<strong>al</strong>izaciones por ictericia<br />
y un 10% de las hepatitis agudas ictéricas (este<br />
porcentaje aumenta hasta un 40% en pacientes mayores<br />
de 50 años) (3) .<br />
La definición de los distintos síndromes de hepatotoxicidad<br />
se revisó en una reunión de consenso bajo los<br />
auspicios del Council for Internation<strong>al</strong> Organizations<br />
of Medic<strong>al</strong> Sciences (CIOMS) (4) . En ausencia de confirmación<br />
histológica se definió hepatotoxicidad como<br />
lesión hepática siempre que exista un incremento<br />
superior a dos veces el límite superior de la norm<strong>al</strong>idad<br />
en los v<strong>al</strong>ores de ALT o en la bilirrubina conjugada, o<br />
un incremento combinado de AST, fosfatasa <strong>al</strong>c<strong>al</strong>ina<br />
(FA) y bilirrubina tot<strong>al</strong>, con una elevación superior a<br />
dos veces el límite superior de la norm<strong>al</strong>idad en <strong>al</strong><br />
menos una de ellas. Según el criterio CIOMS los princip<strong>al</strong>es<br />
síndromes agudos son dos: lesión hepatocelular<br />
aguda (hepatitis aguda) y lesión colestática aguda. La<br />
lesión hepatocelular cursa con una marcada elevación<br />
de AST y ALT con mínimos incrementos o norm<strong>al</strong>idad<br />
de γ-GT y FA. La lesión colestática puede cursar como<br />
colestasis pura que se caracteriza por ictericia, prurito<br />
y elevación de la bilirrubina, y sólo moderada de la FA<br />
o como hepatitis aguda colestásica caracterizada por la<br />
elevación de la FA y de las transaminasas mayor que en<br />
la colestasis pura.<br />
Debido a que la lesión hepática se produce a través de<br />
diferentes mecanismos, las reacciones farmacológicas<br />
pueden simular cu<strong>al</strong>quier tipo de hepatopatía con<br />
manifestaciones clínicas muy variables, desde una<br />
hipertransaminasemia asintomática hasta una necrosis<br />
hepática masiva con insuficiencia hepática aguda (5) .<br />
Pese a su amplio espectro, las formas clínicas agudas<br />
son las más comunes y la hepatitis aguda representa el<br />
90% de los casos diagnosticados (6) .<br />
Es importante señ<strong>al</strong>ar que el princip<strong>al</strong> problema con<br />
que se enfrentan tanto el clínico como el investigador<br />
a la hora de v<strong>al</strong>orar la hepatotoxicidad reside en que<br />
no hay características clínicas, bioquímicas ni histológicas<br />
específicas de la lesión hepática inducida por fármacos,<br />
por tanto, el diagnóstico se establece en función<br />
de criterios clínicos, circunstanci<strong>al</strong>es y tras la exclusión<br />
de otras causas de hepatopatía. Una vez detectada<br />
la hepatotoxicidad no existe un tratamiento específico<br />
para revertir las <strong>al</strong>teraciones detectadas. La princip<strong>al</strong><br />
medida es la retirada del agente sospechoso, la<br />
mejoría tras la retirada del fármaco es la regla aunque<br />
en raras ocasiones puede progresar o incluso evolucionar<br />
a f<strong>al</strong>lo hepático fulminante.<br />
En resumen, la toxicidad hepática es un hecho relativamente<br />
frecuente por la importancia del hígado en la<br />
biotransformación de todas las sustancias liposolubles;<br />
en ocasiones de difícil diagnóstico, que requiere un<br />
elevado índice de sospecha clínica, y que su detección<br />
es importante por su potenci<strong>al</strong> gravedad. Todos estos<br />
hechos son también comunes a los fármacos utilizados<br />
en la <strong>EII</strong>, limitando en ocasiones su utilización sistemática<br />
en la práctica clínica diaria.<br />
A continuación, vamos a det<strong>al</strong>lar la información disponible<br />
sobre las lesiones hepáticas inducidas por los fár-<br />
3 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
macos más comúnmente utilizados en la <strong>EII</strong>: inmunomoduladores<br />
tiopurínicos, infliximab, metotrexato y<br />
aminos<strong>al</strong>icilatos.<br />
Inmunomoduladores tiopurínicos<br />
Los inmunomoduladores tiopurínicos (IST), azatioprina<br />
(AZA) y 6-mercaptopurina (6MP), son actu<strong>al</strong>mente la<br />
piedra angular del tratamiento de mantenimiento de<br />
la <strong>EII</strong> (7) . Los efectos secundarios de los IST pueden dividirse<br />
en idiosincráticos o <strong>al</strong>érgicos y dependientes de<br />
dosis. Entre los primeros se ha descrito la aparición de<br />
fiebre, rash, artr<strong>al</strong>gias o pancreatitis y son independientes<br />
de la dosis administrada. El efecto secundario<br />
dependiente de dosis más importante es la mielosupresión;<br />
su aparición no sólo depende de la dosis administrada<br />
sino de su metabolismo intrínseco, regulado<br />
por varias enzimas. La actividad de la tiopurina metiltransferasa<br />
(TPMT), enzima involucrada en su metabolismo<br />
y en su toxicidad dependiente de dosis, se puede<br />
determinar actu<strong>al</strong>mente de forma rutinaria (8) . La hepatotoxicidad<br />
se ha descrito tanto como un efecto secundario<br />
<strong>al</strong>érgico o como dependiente de dosis. La incidencia<br />
re<strong>al</strong> de la toxicidad hepática inducida por IST<br />
varía entre los distintos estudios publicados. En las primeras<br />
series su incidencia se cifró aproximadamente<br />
en el 3% (9-10) , sin embargo ésta varía entre distintos<br />
estudios: hay series en las que la incidencia es mucho<br />
mayor (11-13) , y otras en las que no se describe ningún<br />
caso de toxicidad hepática (14-15) . Recientemente nuestro<br />
grupo ha publicado un estudio que tenía como objetivo<br />
v<strong>al</strong>orar la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes<br />
con <strong>EII</strong> (16) . Para ello, se siguieron 161 pacientes<br />
durante una mediana de 271 días: la tasa de <strong>al</strong>teraciones<br />
en las pruebas de función hepática (PFH) fue del<br />
13% y la de hepatotoxicidad del 10%. Esta tasa es similar<br />
a otra serie española de pacientes con CU recientemente<br />
publicada (17) . Es interesante señ<strong>al</strong>ar que posiblemente<br />
la frecuencia de efectos secundarios varíe entre<br />
las distintas patologías en las que se utiliza la azatioprina;<br />
así, en el estudio publicado por Weersma et <strong>al</strong> (18)<br />
se describió una incidencia mayor de hepatotoxicidad<br />
en la <strong>EII</strong> y en la artritis reumatoide en comparación con<br />
otras patologías como lupus eritematoso sistémico,<br />
esclerosis múltiple, hepatitis autoinmune, granulomatosis<br />
de Wegener, trasplante ren<strong>al</strong> o trasplante hepático.<br />
Esta diferencia de incidencia podría reflejar la<br />
influencia de factores exógenos, como la medicación<br />
concomitante, o endógenos, como el sexo o la susceptibilidad<br />
genética, sobre la aparición de hepatotoxicidad.<br />
En este sentido, sólo el sexo masculino se ha podido<br />
asociar con una predisposición a la aparición de<br />
toxicidad hepática (5) .<br />
Clásicamente se han descrito como patrones típicos de<br />
la hepatotoxicidad inducida por AZA la colestasis<br />
pura (19) o la hepatitis colestática aguda (20) ; sin embargo<br />
en el estudio anteriormente comentado (16) en la mayoría<br />
de pacientes la lesión hepática cursó como lesión<br />
hepatocelular aguda.<br />
Es importante res<strong>al</strong>tar un hecho de relevancia clínica<br />
del estudio que se ha citado previamente sobre el curso<br />
clínico de la hepatotoxicidad (16) . En esta serie, además<br />
de ser la toxicidad hepática un hecho precoz en la<br />
mayoría de los casos, su aparición sólo obligó a la retirada<br />
del fármaco en un tercio de los pacientes, mientras<br />
que en la mayoría, con una <strong>al</strong>teración más leve de<br />
las pruebas de función hepática, tras un ajuste tempor<strong>al</strong><br />
de la dosis los parámetros bioquímicos se norm<strong>al</strong>izaron.<br />
Este hecho ya ha sido descrito en otros fármacos<br />
como las estatinas, isoniacida y aspirina en los que se<br />
mantiene el tratamiento bajo vigilancia estrecha y en<br />
los que las transaminasas tienden a autolimitarse. El<br />
mecanismo de este fenómeno se conoce como tolerancia<br />
o adaptación y parece representar la capacidad del<br />
huésped a resolver la agresión iniciada (21) .<br />
No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce<br />
la hepatotoxicidad inducida por los IST, aunque<br />
las diferentes manifestaciones clínicas sugieren que<br />
puedan existir varios mecanismos involucrados.<br />
Fin<strong>al</strong>mente, aunque se ha sugerido que metabolitos<br />
metilados de la mercaptopurina podrían estar involucrados<br />
en la aparición de toxicidad hepática (22) , la<br />
determinación rutinaria de la actividad de la TPMT no<br />
parece ser de utilidad para prevenir la aparición de<br />
hepatotoxicidad.<br />
Infliximab<br />
El infliximab es un anticuerpo monoclon<strong>al</strong> quimérico<br />
humano que se une con afinidad tanto a la forma soluble<br />
como a la transmembrana del TNFα.<br />
Según se indica en su ficha técnica, en ensayos clínicos<br />
previos a su comerci<strong>al</strong>ización se observaron leves o<br />
moderadas elevaciones de AST y ALT con mayor frecuencia<br />
que en el grupo placebo. Esta elevación fue<br />
mayor en la ALT y se observó tanto en pacientes en los<br />
que se administró en monoterapia como en pacientes<br />
que estaban bajo tratamiento con otros inmunomoduladores.<br />
La elevación fue en la mayoría de los casos<br />
pasajera sin progresión a lesión hepática grave. La incidencia<br />
de pacientes con incrementos en la ALT mayor<br />
de 5 veces el límite <strong>al</strong>to de la norm<strong>al</strong>idad sería, según<br />
la fuente anteriormente citada, del 1%.<br />
Durante la vigilancia post-comerci<strong>al</strong>ización se han<br />
comunicado casos anecdóticos de hepatotoxicidad. Los<br />
casos descritos son sobre todo cuadros colestáticos (23) ;<br />
merece la pena destacar un episodio de colestasis asociado<br />
a títulos elevados de ANA (1:640) y anti-DNAds.<br />
Este paciente fue tratado con metilprednisona con<br />
norm<strong>al</strong>ización de las transaminasas y de la bilirrubina<br />
tras tres meses de tratamiento (24) .<br />
La incidencia de lesión hepática inducida por infliximab<br />
no ha sido específicamente ev<strong>al</strong>uada, Colombel et<br />
<strong>al</strong>. en una cohorte de 500 pacientes en los que se administraron<br />
2.211 infusiones no describe ningún caso de<br />
hepatitis aguda (25) .<br />
Aunque no se trate de toxicidad directa del infliximab,<br />
merece la pena señ<strong>al</strong>ar las posibles consecuencias de la<br />
4 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Revisiones<br />
activación de una infección crónica por VHB. El pasado<br />
año, se publicó un estudio multicéntrico español que<br />
describía tres pacientes con hepatitis crónica B en los<br />
que se empleó infliximab para el tratamiento de una<br />
EC activa (26) . En dos de ellos la infección se reactivó: uno<br />
tuvo una buena evolución clínica pero el otro paciente<br />
f<strong>al</strong>leció por f<strong>al</strong>lo hepático. El tercer paciente se mantuvo<br />
estable, posiblemente <strong>al</strong> estar tratado con lamivudina.<br />
Por tanto, con independencia de la posibilidad<br />
(aparentemente baja) de toxicidad hepática directa<br />
por infliximab, hay que tener en cuenta antes de tratar<br />
un paciente, la posibilidad de reactivación de infecciones<br />
vir<strong>al</strong>es crónicas. Sería útil, por tanto, disponer<br />
antes de la administración de infliximab, además de<br />
una radiografía de tórax y un Mantoux, de una determinación<br />
de marcadores VHC, VHB y VIH. En caso de<br />
que el paciente no haya tenido contacto con el VHB, la<br />
vacunación podría ser una estrategia adecuada. En<br />
caso de estar infectado por el VHB, se debe tratar la<br />
infección y v<strong>al</strong>orar cuidadosamente la indicación del<br />
tratamiento. Todas estas recomendaciones se pueden<br />
consultar en el documento de GETECCU sobre la administración<br />
de infliximab (27) .<br />
Metotrexato<br />
El metotrexato (MTX) es un inmunomodulador utilizado<br />
inici<strong>al</strong>mente como agente quimioterápico para el<br />
tratamiento de leucemias y otras enfermedades oncológicas.<br />
Posteriormente ha sido ampliamente utilizado<br />
como tratamiento en diversas enfermedades inflamatorias<br />
como la psoriasis o la artritis reumatoide, y más<br />
recientemente en la <strong>EII</strong> (28-29) . Las reacciones adversas<br />
más comunes de éste fármaco son las gastrointestin<strong>al</strong>es,<br />
como anorexia, náuseas, vómitos o diarrea; sin<br />
embargo, puede presentar otros muchos efectos<br />
adversos más serios aunque poco frecuentes como<br />
pneumonitis interstici<strong>al</strong>, aplasia medular, reacciones<br />
anafilácticas, infecciones oportunistas, desarrollo de<br />
neoplasias o hepatotoxicidad (30-31) . Ésta última ha ocasionado<br />
recientemente una mayor preocupación en los<br />
tratamientos a largo plazo por su posible desarrollo de<br />
fibrosis y cirrosis hepática (32) .<br />
El daño hepático inducido por MTX puede presentarse<br />
histológicamente en forma de granulomas, esteatosis,<br />
fibrosis e incluso cirrosis hepática. Su incidencia ha sido<br />
estudiada, sobre todo, en pacientes con psoriasis o<br />
artritis reumatoide; en pacientes con <strong>EII</strong> la información<br />
disponible es menor, aunque varios estudios sugieren<br />
una menor incidencia de toxicidad hepática.<br />
V<strong>al</strong>orando glob<strong>al</strong>mente todo tipo de pacientes, hasta<br />
en un 70-90% se identifican <strong>al</strong>teraciones en las transaminasas<br />
durante el seguimiento.<br />
Un metaanálisis publicado ya hace años que incluía 15<br />
estudios y 636 pacientes demostró que hasta un 20%<br />
de los enfermos tratados con más de 3 gramos de MTX<br />
presentaron una progresión en el grado de fibrosis,<br />
aunque sólo un 3% de los pacientes evolucionó a lesiones<br />
graves (33) . La progresión se observó, sobre todo, en<br />
pacientes con enfermedades hepáticas intercurrentes<br />
que pueden aumentar la toxicidad del fármaco como<br />
hepatitis crónica, consumo de <strong>al</strong>cohol, obesidad, diabetes<br />
mellitus, hiperlipemia, etc. Un único estudio ha ev<strong>al</strong>uado<br />
con biopsias hepáticas la incidencia de lesiones<br />
en pacientes con <strong>EII</strong> (34) . En este estudio, se incluyeron 32<br />
pacientes en los que se re<strong>al</strong>izó biopsia hepática en 20<br />
de ellos tras una dosis media acumulada de 2.633 mg;<br />
tras 132 semanas de seguimiento medio, un 30% de los<br />
pacientes presentó v<strong>al</strong>ores anorm<strong>al</strong>es de transaminasas.<br />
Sólo un paciente (5%) presentó fibrosis grave, este<br />
paciente era obeso, diabético y no se podían excluir<br />
otros fármacos potenci<strong>al</strong>mente hepatotóxicos. En este<br />
estudio, los autores no encontraron correlación entre la<br />
dosis acumulada de MTX, las anorm<strong>al</strong>idades en las PFH<br />
y los cambios histológicos.<br />
Existen guías para la monitorización del daño hepático<br />
relacionado con la toma de estos fármacos, tanto<br />
en el tratamiento de la psoriasis (Psoriasis Task Force,<br />
1996) como de la artritis reumatoide (American<br />
Collage of Rheumatology, 1994); sin embargo, todavía<br />
no se han establecido en la <strong>EII</strong> debido <strong>al</strong> escaso<br />
número de pacientes que reciben estos fármacos más<br />
<strong>al</strong>lá de 1 o 2 años. Por esta razón, hasta la fecha no<br />
hay ninguna guía específica para los pacientes con<br />
<strong>EII</strong>. Sobre las indicaciones de re<strong>al</strong>ización de biopsia<br />
hepática durante el tratamiento con MTX, los resultados<br />
obtenidos hasta ahora sugieren que las guías<br />
anteriormente citadas podrían ser utilizadas en<br />
pacientes con <strong>EII</strong>.<br />
Los estudios publicados hasta ahora recomiendan el<br />
uso de ácido folínico o ácido fólico para reducir efectos<br />
adversos gastrointestin<strong>al</strong>es relacionados con el<br />
MTX. Pero de nuevo, no existen conclusiones firmes<br />
sobre los efectos de la administración de folatos en las<br />
<strong>al</strong>teraciones de PFH y en los h<strong>al</strong>lazgos histológicos (35) .<br />
En resumen, antes de iniciar el tratamiento con MTX,<br />
se deben investigar todos los factores de riesgo para<br />
enfermedades hepáticas, además en aquellos pacientes<br />
con clínica evidente o con <strong>al</strong>teraciones de las<br />
pruebas de función hepática, el riesgo-beneficio se<br />
debe de v<strong>al</strong>orar individu<strong>al</strong>mente, y en caso de su utilización<br />
se debe monitorizar de forma estricta la función<br />
hepática. La biopsia hepática debería re<strong>al</strong>izarse<br />
sólo en los casos en los que se cumplan los criterios<br />
establecidos en las guías previamente citadas, no<br />
estando justificada en los pacientes sin factores de<br />
riesgo adicion<strong>al</strong>.<br />
Aminos<strong>al</strong>icilatos<br />
Los aminos<strong>al</strong>icilatos son uno de los fármacos más<br />
comúnmente empleados en los últimos 50 años en el<br />
tratamiento de la <strong>EII</strong>. El primer aminos<strong>al</strong>icilato utilizado<br />
fue la sulfas<strong>al</strong>azina, un fármaco que asocia dos<br />
moléculas: la sulfapiridina y el ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico<br />
(5-ASA o mes<strong>al</strong>azina).<br />
Los efectos secundarios leves son muy frecuentes con<br />
la toma de sulfas<strong>al</strong>azina, hasta en un 40% de los casos<br />
5 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
pueden presentar cef<strong>al</strong>eas, náuseas, vómitos, dispepsia,<br />
dolor abdomin<strong>al</strong>, artr<strong>al</strong>gias, mi<strong>al</strong>gias o reacciones<br />
<strong>al</strong>érgicas cutáneas. Otros efectos adversos como aplasia<br />
medular, infertilidad, pericarditis, pneumonitis,<br />
pancreatitis, hepatitis o f<strong>al</strong>lo hepático son mucho<br />
menos frecuentes. Los nuevos aminos<strong>al</strong>icilatos, en<br />
gener<strong>al</strong> muy bien tolerados, presentan escasos efectos<br />
adversos, exceptuando la ols<strong>al</strong>azina que se relaciona<br />
con la aparición de diarrea secretora (36)<br />
Hasta la fecha se han publicado muy pocos casos de<br />
hepatotoxicidad en relación con la toma de aminos<strong>al</strong>icilatos,<br />
en su mayoría por sulfas<strong>al</strong>azina. La mayoría de<br />
los casos publicados describen una lesión hepatocelular<br />
aguda (hepatitis aguda), aunque excepcion<strong>al</strong>mente<br />
también han sido descritos cuadros colestáticos (37) .<br />
Recientemente se reev<strong>al</strong>uaron todos los efectos adversos<br />
en relación con la toma de aminos<strong>al</strong>icilatos en<br />
pacientes con artritis reumatoide o <strong>EII</strong>. Para ello se<br />
an<strong>al</strong>izaron todas las reacciones adversas medicamentosas<br />
que se constataron entre los años 1991 y 1998 a<br />
través del Comité de Vigilancia de Medicamentos del<br />
Reino Unido (38) . No se estudiaron los relacionados con<br />
los aminos<strong>al</strong>icilatos más recientes (ols<strong>al</strong>azina y b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azina)<br />
por su reducido número de prescripciones y efectos<br />
adversos constatados. La incidencia glob<strong>al</strong> de hepatotoxicidad<br />
por cada millón de prescripciones fue de 6<br />
casos para la sulfas<strong>al</strong>azina y de 3,2 casos para la mes<strong>al</strong>azina.<br />
La incidencia, 3,1 casos por cada millón de prescripciones,<br />
fue menor en los pacientes con <strong>EII</strong> en relación<br />
con la artritis reumatoide.<br />
En resumen, de los estudios re<strong>al</strong>izados hasta ahora, se<br />
deduce que no es necesaria la vigilancia de las transaminasas<br />
en los pacientes a los que se les pautan aminos<strong>al</strong>icilatos.<br />
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7 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Infecciones en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
E. Domènech Morr<strong>al</strong>, E. García-Planella, M. Mañosa<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> Universitari Germans Trias i Pujol. Bad<strong>al</strong>ona. España<br />
Resumen<br />
Se revisa el impacto de infecciones bacterianas y víricas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> y las posibles<br />
medidas preventivas a adoptar. Entre las infecciones bacterianas, destacan las infecciones gastrointestin<strong>al</strong>es causadas por enteropatógenos,<br />
los abscesos piógenos y las infecciones asociadas a tratamiento con esteroides o infliximab. En este sentido, la<br />
determinación de toxina de Clostridium difficile en heces, re<strong>al</strong>ización de coprocultivos y una correcta ev<strong>al</strong>uación de infección<br />
tuberculosa latente antes de iniciar inmunosupresión, son las únicas medidas preventivas útiles. Entre las infecciones víricas,<br />
citomeg<strong>al</strong>ovirus, herpesvirus y virus de la hepatitis son los de un mayor impacto en estos pacientes. La correcta ev<strong>al</strong>uación del<br />
status infectivo y la vacunación o tratamiento antivir<strong>al</strong> cuando procedan, son medidas a introducir de forma inminente en los<br />
pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.<br />
Summary<br />
The clinic<strong>al</strong> impact of vir<strong>al</strong> and bacteri<strong>al</strong> infections in patients with inflammatory bowel diseases, and their potenti<strong>al</strong> prevention<br />
are reviewed. Among bacteri<strong>al</strong> infections, gastrointestin<strong>al</strong> infections caused by enteropathogens, perian<strong>al</strong> and intraabdomin<strong>al</strong><br />
pyogenic abscesses, and those infections associated to the use of systemic steroids or infliximab, are the most frequent<br />
ones. Stool cultures, cytotoxin assay for Clostridium difficile, and an adequate ev<strong>al</strong>uation for latent tuberculosis before<br />
immunosuppression is started, are the only preventive measures to be taken. Among virus, cytomeg<strong>al</strong>ovirus, herpesvirus, and<br />
hepatitis viruses are those of more clinic<strong>al</strong> relevance in IBD patients. A careful ev<strong>al</strong>uation of infective status and vaccination or<br />
antivir<strong>al</strong> treatment will have to be introduced in a near future as routinely measures in IBD.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, infección bacteriana, infección vírica, medidas preventivas.<br />
Keywords: Intestin<strong>al</strong> bowel disease, bacteri<strong>al</strong> infection, vir<strong>al</strong> infection, preventive measures.<br />
Introducción<br />
El tracto digestivo constituye la mayor superficie de<br />
contacto de nuestro organismo con el medio ambiente<br />
y, por consiguiente, con los gérmenes. La hipótesis<br />
patogénica actu<strong>al</strong> de la enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>), en especi<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohn<br />
(EC), se basa en la pérdida de tolerancia del intestino<br />
(déficit en el reconocimiento, reacción inflamatoria<br />
incontrolada, etc.) a la flora bacteriana intestin<strong>al</strong>.<br />
También se han propuesto repetidamente ciertos gérmenes<br />
(en especi<strong>al</strong> micobacterias) como agentes etiológicos<br />
específicos de la EC, sin que por ahora se haya<br />
podido demostrar. No cabe duda, que los agentes<br />
infecciosos juegan un papel (más o menos trascendente)<br />
en la fisiopatología de la <strong>EII</strong>; prueba de ello es la<br />
eficacia terapéutica demostrada por antibióticos<br />
(especi<strong>al</strong>mente en la EC) y probióticos (básicamente en<br />
la colitis ulcerosa –CU– y la reservoritis), o las consecuencias<br />
de la disfunción de ciertas moléculas cada día<br />
más claramente implicadas en la patogenia de la <strong>EII</strong><br />
como la proteína NOD2 o los receptores toll-like.<br />
Sin embargo, el objetivo de esta revisión no es el papel<br />
etiopatogénico de los agentes infecciosos en la <strong>EII</strong>, sino<br />
su impacto como factores que interfieren o complican el<br />
curso evolutivo de la enfermedad. Este aspecto está<br />
cobrando un especi<strong>al</strong> interés desde la utilización (cada<br />
vez mayor y de forma más precoz) de fármacos inmunomoduladores<br />
y la introducción de agentes biológicos<br />
en el arsen<strong>al</strong> terapéutico de la <strong>EII</strong>. Los pacientes con <strong>EII</strong><br />
pueden presentar diversos factores que, a priori, podrían<br />
justificar un mayor riesgo potenci<strong>al</strong> de infecciones: 1)<br />
<strong>al</strong>teraciones anatómicas (estenosis, úlceras, fisuras y fístulas,<br />
trombosis de pequeño vaso, ...), funcion<strong>al</strong>es<br />
(aumento de la permeabilidad, <strong>al</strong>teraciones de la motilidad,<br />
...) y del ecosistema bacteriano intestin<strong>al</strong> (sobrecrecimiento<br />
bacteriano, desequilibrio entre las distintas<br />
especies o grupos de la flora saprofita habitu<strong>al</strong>); 2)<br />
utilización de fármacos que <strong>al</strong>teran o reducen la respuesta<br />
inmunológica ante las infecciones (básicamente<br />
inmunomoduladores –tiopurinas, metotrexato, c<strong>al</strong>cineurínicos-<br />
y agentes anti-TNFα), o uso de antibióticos<br />
que predisponen a determinadas infecciones<br />
(p.e. Clostridium difficile); 3) elevada incidencia de<br />
m<strong>al</strong>nutrición energético proteica; y 4) utilización<br />
repetida de recursos sanitarios (hospit<strong>al</strong>izaciones,<br />
intervenciones quirúrgicas, administración de hemoderivados,<br />
etc.) que puede incrementar la incidencia<br />
de determinadas infecciones (p.e. hepatitis víricas o<br />
infecciones por bacterias resistentes a antibióticos<br />
habitu<strong>al</strong>es).<br />
8 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Revisiones<br />
El impacto de las infecciones sobre la mort<strong>al</strong>idad de<br />
pacientes con <strong>EII</strong>, aunque no ha sido estudiado de<br />
forma exhaustiva, no parece ser importante. En este<br />
sentido, los estudios publicados de forma más reciente<br />
ya apuntan que la mort<strong>al</strong>idad de los pacientes con <strong>EII</strong><br />
es similar o sólo discretamente superior a la de la<br />
población gener<strong>al</strong>. En un estudio británico de cohorte<br />
poblacion<strong>al</strong> que incluyó más de 15.000 pacientes y más<br />
de 80.000 controles, la mort<strong>al</strong>idad en pacientes con <strong>EII</strong><br />
se mostró <strong>al</strong>go superior a la de la población gener<strong>al</strong>;<br />
cuando se excluían los sujetos con comorbilidad conocida<br />
(cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca,<br />
HTA, EPOC, asma, nefropatía o neoplasias), estas diferencias<br />
se incrementaban, lo cu<strong>al</strong> (aunque no se ev<strong>al</strong>uó<br />
de forma específica) podría ser debido, entre otras<br />
causas, a un incremento potenci<strong>al</strong> de las infecciones (1) .<br />
Sin embargo, en otro estudio reciente efectuado sobre<br />
una cohorte poblacion<strong>al</strong> danesa de más de 1.000<br />
pacientes afectos de CU, no se h<strong>al</strong>laron diferencias significativas<br />
en la mort<strong>al</strong>idad ni en la mort<strong>al</strong>idad asociada<br />
a procesos infecciosos respecto a la población gener<strong>al</strong><br />
(2) . Estos dos estudios abarcaron un amplio periodo<br />
de tiempo que <strong>al</strong>canzó el fin<strong>al</strong> de la década de los<br />
noventa, momento en el que el uso de inmunomoduladores<br />
ya se había extendido a la práctica clínica habitu<strong>al</strong>.<br />
No cabe duda, que la utilización de agentes biológicos<br />
puede cambiar la morbimort<strong>al</strong>idad de estos<br />
pacientes y será necesario reev<strong>al</strong>uar este aspecto en los<br />
próximos años. De hecho, las dos primeras series asistenci<strong>al</strong>es<br />
de pacientes con <strong>EII</strong> tratados con infliximab<br />
ya han mostrado una mort<strong>al</strong>idad del 2-3% y una incidencia<br />
de infecciones del 8-10% (3,4) . La preocupación<br />
que esto genera se ha reflejado en la búsqueda y reflexión<br />
sobre posibles estrategias para minimizar un<br />
aumento indiscriminado de la morbimort<strong>al</strong>idad infecciosa<br />
en esta población (5-6) .<br />
A continuación se intenta aportar los datos disponibles<br />
acerca de los riesgos de infección y cuáles son las medidas<br />
preventivas ya establecidas o potenci<strong>al</strong>mente útiles<br />
para evitarlas.<br />
Infecciones bacterianas<br />
Las infecciones bacterianas han representado una de<br />
las complicaciones más frecuentemente asociadas <strong>al</strong><br />
curso evolutivo de la propia <strong>EII</strong>. Entre éstas, cabe destacar<br />
las sobreinfecciones intestin<strong>al</strong>es por bacterias<br />
enteropatógenas, los abscesos intraabdomin<strong>al</strong>es o<br />
perian<strong>al</strong>es (más característicos de la EC) y las infecciones<br />
bacterianas oportunistas asociadas <strong>al</strong> tratamiento<br />
inmunomodulador.<br />
Infecciones gastrointestin<strong>al</strong>es causadas por<br />
enteropatógenos<br />
Desde hace décadas se ha sugerido que las sobreinfecciones<br />
intestin<strong>al</strong>es bacterianas por enteropatógenos<br />
podían suponer un factor precipitante del debut o de<br />
las recidivas (brotes de actividad) de la <strong>EII</strong>, e incluso del<br />
agravamiento de las mismas. Diversas bacterias<br />
(S<strong>al</strong>monella, Shigella, Campylobacter, Clostridium difficile,<br />
etc.) han sido repetidamente vinculadas <strong>al</strong> agravamiento<br />
de la <strong>EII</strong> (7-11) . Tras descripciones inici<strong>al</strong>es de<br />
casos aislados o series cortas, han sido pocos los estudios<br />
que han intentado ev<strong>al</strong>uar su relevancia clínica<br />
re<strong>al</strong>, situando la incidencia de estas infecciones en el 9-<br />
15% de pacientes con <strong>EII</strong> en brote de actividad.<br />
Nuestro grupo ev<strong>al</strong>uó de forma prospectiva la incidencia<br />
de sobreinfección intestin<strong>al</strong> por enteropatógenos<br />
en un estudio cuyos resultados fueron comunicados<br />
recientemente (12) . En él se incluyeron, durante un<br />
periodo de 2 años y de forma consecutiva, 99 brotes de<br />
actividad de <strong>EII</strong> que requirieron ingreso hospit<strong>al</strong>ario.<br />
Se efectuaron de forma sistemática coprocultivos y<br />
determinación de toxina de Clostridium difficile y se<br />
registraron los datos evolutivos del brote de actividad<br />
así como los factores de riesgo adicion<strong>al</strong>es para infección<br />
intestin<strong>al</strong>. Solamente se diagnosticaron 6 infecciones<br />
(5 por Campylobacter jejuni y 1 por Clostridium difficile)<br />
lo que representó una incidencia del 6%. La<br />
afectación extensa del colon fue el único factor asociado<br />
a un mayor riesgo de infección intestin<strong>al</strong> concomitante,<br />
y el desarrollo de ésta no se asoció a un peor<br />
curso clínico del brote.<br />
La infección intestin<strong>al</strong> por Clostridium difficile merece<br />
una mención especi<strong>al</strong>; de hecho, su incidencia se h<strong>al</strong>la<br />
en franca expansión en la población gener<strong>al</strong> y su existencia<br />
se ha implicado en el desarrollo de megacolon<br />
tóxico tanto en pacientes sin patología cólica de base<br />
como en pacientes con colitis isquémica (13) . Aunque no<br />
existen datos que indiquen una incidencia creciente en<br />
pacientes con <strong>EII</strong>, el hecho de que pueda aparecer<br />
incluso en ausencia de tratamiento antibiótico previo<br />
(en una proporción mayor en la <strong>EII</strong> que en la población<br />
gener<strong>al</strong>) y que pueda precipitar un megacolon tóxico,<br />
hace recomendable descartarla en todo paciente con<br />
<strong>EII</strong> de colon en brote de actividad tratado previamente<br />
con antibióticos o aquellos pacientes que requieran<br />
ingreso hospit<strong>al</strong>ario para el tratamiento del brote,<br />
independientemente de si han recibido previamente<br />
tratamiento antibiótico.<br />
Abscesos piógenos<br />
Los abscesos piógenos asociados a la <strong>EII</strong> suelen corresponder<br />
a una de las princip<strong>al</strong>es complicaciones de la<br />
EC. Su loc<strong>al</strong>ización más frecuente es la perian<strong>al</strong>, apareciendo<br />
en aproximadamente un tercio de los<br />
pacientes con EC a lo largo de su vida, e implica en<br />
estos casos un manejo casi específico de la enfermedad.<br />
Respecto a los abscesos de loc<strong>al</strong>ización intraabdomin<strong>al</strong>,<br />
en la mayoría de ocasiones se h<strong>al</strong>lan en relación<br />
a anastomosis quirúrgicas intestin<strong>al</strong>es, siendo<br />
menos frecuentes los abscesos ”espontáneos”; la<br />
pared abdomin<strong>al</strong> o la cavidad peritone<strong>al</strong> son las loc<strong>al</strong>izaciones<br />
más habitu<strong>al</strong>es, si bien no son excepcion<strong>al</strong>es<br />
los abscesos retroperitone<strong>al</strong>es (p.ej.: psoas-ilíaco) o<br />
incluso subfrénicos. Se han descrito casos de abscesos<br />
piógenos hepáticos, con una frecuencia incluso supe-<br />
9 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
ior a la de la población gener<strong>al</strong> (14-17) . No está indicada<br />
la re<strong>al</strong>ización de técnicas de imagen específicas para<br />
descartar la existencia de abscesos de forma sistemática<br />
en pacientes con EC de debut o en los brotes de<br />
actividad, exceptuando aquellos casos en los que la<br />
sintomatología o curso evolutivo lo aconsejen (p.ej.:<br />
fiebre persistente, dolor abdomin<strong>al</strong> loc<strong>al</strong>izado, masa<br />
abdomin<strong>al</strong>). En el caso de la enfermedad perian<strong>al</strong>, sí<br />
se considera recomendable una correcta ev<strong>al</strong>uación<br />
(mediante exploración bajo anestesia, ecografía<br />
endoan<strong>al</strong> y/o RMN pélvica) para descartar la existencia<br />
de abscesos antes de decidir la estrategia terapéutica.<br />
El tratamiento de los abscesos, independientemente<br />
de su loc<strong>al</strong>ización, siempre se basa en su drenaje y el<br />
tratamiento antibiótico asociado.<br />
Infecciones bacterianas en relación <strong>al</strong> tratamiento<br />
inmunomodulador<br />
Esteroides. El uso de esteroides se ha asociado a un<br />
aumento significativo de infecciones en cu<strong>al</strong>quier contexto.<br />
En el caso de la <strong>EII</strong> ha sido poco an<strong>al</strong>izado y quizás<br />
sólo es destacable un aumento significativo en la<br />
incidencia de complicaciones sépticas postoperatorias<br />
(18-19) . Se considera que el riesgo de infecciones<br />
aumenta en relación a la dosis (> 10mg/día de prednisona)<br />
y <strong>al</strong> tiempo de utilización de los esteroides (≥ 2<br />
semanas) (20) . Los estudios controlados en los que se ha<br />
comparado budesonida or<strong>al</strong> frente a placebo, no han<br />
demostrado un aumento en la incidencia de infecciones.<br />
Un aspecto importante en relación <strong>al</strong> uso de esteroides<br />
en pacientes con <strong>EII</strong> y el desarrollo de infecciones,<br />
es su posible interferencia en las manifestaciones<br />
clínicas; es conocido que el uso de esteroides sistémicos<br />
puede enmascarar la sintomatología propia de la<br />
infección (p.ej.: fiebre) o del proceso séptico subyacente<br />
(p.ej.: irritación peritone<strong>al</strong> por perforación intestin<strong>al</strong>),<br />
por lo que, en este contexto la v<strong>al</strong>oración clínica<br />
debe ser extremadamente cuidadosa.<br />
Tiopurinas. Aunque por su mecanismo de acción las tiopurinas<br />
pueden ser causa de neutropenia y linfopenia<br />
y, por tanto, facilitar la aparición de infecciones graves,<br />
fuera de los casos con mielotoxicidad grave asociada no<br />
se considera que estos fármacos aumenten de forma<br />
notoria la incidencia de infecciones bacterianas. Desde<br />
un punto de vista práctico, y a diferencia de lo que ocurre<br />
con los esteroides (de los que todavía existen dudas<br />
sobre un posible efecto favorecedor de complicaciones<br />
sépticas en la EC de patrón penetrante), las tiopurinas<br />
se consideran un fármaco seguro y efectivo en pacientes<br />
con complicaciones penetrantes/perforantes de la<br />
EC. Asimismo, estudios recientes parecen indicar que su<br />
utilización no incrementa la incidencia de complicaciones<br />
sépticas posquirúrgicas (18) .<br />
Datos provenientes de series asistenci<strong>al</strong>es amplias no<br />
han mostrado un especi<strong>al</strong> riesgo de infecciones bacterianas<br />
durante el tratamiento con tiopurinas incluso<br />
cuando éstas se utilizan a largo plazo (21) . Hay que recordar,<br />
sin embargo, que <strong>al</strong>rededor del 0,3% de la población<br />
presenta un déficit completo de actividad TPMT,<br />
lo que conlleva un elevado riesgo de aplasia medular.<br />
Por tanto, su determinación antes de iniciar el tratamiento<br />
con tiopurinas constituye una de las únicas<br />
medidas preventivas para evitar infecciones graves<br />
asociadas <strong>al</strong> tratamiento con azatioprina/6-mercaptopurina.<br />
Por otra parte, una actividad TPMT media o<br />
elevada no excluye la posibilidad de desarrollar mielotoxicidad,<br />
por lo que son obligados los controles de<br />
recuento y fórmula leucocitarios de forma periódica<br />
independientemente del tiempo de tratamiento (22) .<br />
Ciclosporina. El mecanismo de acción de los fármacos<br />
antic<strong>al</strong>cineurínicos (ciclosporina, tacrolimus) implica la<br />
supresión de la respuesta inmunológica de tipo celular.<br />
En el contexto de la <strong>EII</strong>, la utilización de ciclosporina se<br />
encuentra limitada casi de forma exclusiva a los<br />
pacientes con CU resistente a esteroides. Por tanto, los<br />
pacientes que reciben este fármaco se encuentran<br />
habitu<strong>al</strong>mente en una situación clínica de gravedad, a<br />
menudo asociada a m<strong>al</strong>nutrición energético-proteica,<br />
han recibido (y reciben) dosis <strong>al</strong>tas de prednisona (1<br />
mg/Kg/día) y, en caso de buena evolución, recibirán<br />
azatioprina posteriormente. Las series asistenci<strong>al</strong>es<br />
publicadas suelen incluir un limitado número de<br />
pacientes; sin embargo, todo parece apuntar a un<br />
especi<strong>al</strong> riesgo para el desarrollo de infección pulmonar<br />
por Pneumocystis carinii, con una elevada tasa de<br />
mort<strong>al</strong>idad asociada. Este hecho ha motivado que<br />
<strong>al</strong>gunos autores recomienden la profilaxis con trimetoprim/sulfametoxazol<br />
de forma rutinaria mientras se<br />
administre ciclosporina (23) . Una <strong>al</strong>ternativa que parece<br />
ser igu<strong>al</strong>mente eficaz para inducir la remisión de<br />
forma mantenida reduciendo el riesgo de infecciones<br />
oportunistas, es la planteada por nuestro grupo, evitando<br />
el uso de ciclosporina or<strong>al</strong> como puente hacia el<br />
mantenimiento con azatioprina y, por tanto, la triple<br />
terapia inmunomoduladora (esteroides + ciclosporina<br />
+ tiopurinas) (24) .<br />
Metotrexate. El uso de metotrexate en la <strong>EII</strong> es todavía<br />
limitado, probablemente por el escaso número de<br />
estudios controlados que lo apoyan, los resultados<br />
heterogéneos obtenidos hasta el momento y la limitada<br />
tolerancia del fármaco. Por tanto, los datos acerca<br />
de la seguridad a largo plazo provienen en su mayoría<br />
de series de pacientes con patología reumatológica, en<br />
las que el uso del fármaco no parece asociarse a un<br />
riesgo elevado de infecciones bacterianas (25) .<br />
Infliximab. Las infecciones suponen, probablemente,<br />
el mayor problema asociado <strong>al</strong> uso de infliximab. En<br />
series asistenci<strong>al</strong>es se ha comunicado una incidencia<br />
de infecciones del 8-10% de los pacientes tratados,<br />
con 3- 5% de infecciones consideradas graves, siendo<br />
en <strong>al</strong>gunos casos la causa de muerte (3-4) . Por este motivo,<br />
gran parte de las medidas destinadas a ev<strong>al</strong>uar los<br />
pacientes antes de iniciar el tratamiento están encaminadas<br />
a la prevención de complicaciones infecciosas<br />
(Tabla I). Sin lugar a dudas, la infección bacteriana<br />
asociada <strong>al</strong> uso de infliximab que ha creado una<br />
10 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Revisiones<br />
Tabla I. Ev<strong>al</strong>uación pre-tratamiento y medidas preventivas de complicaciones infecciosas<br />
en pacientes que vayan a ser tratados con agentes anti-TNF.<br />
Exploración Objetivo Medidas a adoptar Limitaciones<br />
HbsAg Identificación infección Tratamiento antivir<strong>al</strong> (1) Se han descrito casos de reactivación<br />
activa o latente VHB<br />
VHB en individuos HBsAg- HBcAc+.<br />
PPD Identificación TBC Tratamiento tuberculostático (2) Difícil ev<strong>al</strong>uación individuos vacunados<br />
Rx tórax activa o latente con BCG.<br />
Anamnesis<br />
RMN pélvica Identificación abscesos perine<strong>al</strong>es Drenaje<br />
Eco endoan<strong>al</strong><br />
(sólo en pacientes con enfermedad<br />
Posibilidad de anergia cutánea.<br />
perian<strong>al</strong>)<br />
Se desconoce el efecto de los agentes antiTNF en pacientes con infección por VIH o inmunodeficiencias congénitas, por lo que, aunque no estén establecidas<br />
medidas preventivas específicas en estos casos, se aconseja determinar serología VIH y dosificación Igs en todos los pacientes. Lo mismo ocurre con pacientes<br />
portadores de VHC.<br />
(1)<br />
Ver recomendaciones GETECCU (Domènech E, y cols. Recomendaciones GETECCU-2005 para el uso de infliximab (Remicade R) en la enfemedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>. Gastroenterol Hepatol 2005;28:126-134.<br />
(2)<br />
Ver recomendaciones GETECCU (Obrador A, y cols. Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> con infliximab.<br />
Gastroenterol Hepatol 2003;26:29-33).<br />
HBsAg= antígeno de superficie virus hepatitis B; HBcAc= anticuerpo contra antígeno core del virus hepatitis B; PPD=test de tuberculina; BCG= vacuna con bacilo<br />
C<strong>al</strong>mette-Guérin.<br />
mayor <strong>al</strong>arma ha sido la tuberculosis, con una especi<strong>al</strong><br />
repercusión en nuestro país (26,27) . Por esta razón, sociedades<br />
científicas (entre ellas GETECCU (28) ), autoridades<br />
sanitarias y las empresas farmacéuticas implicadas, se<br />
vieron obligadas a re<strong>al</strong>izar recomendaciones para prevenir<br />
esta infección, con las actitudes sanitarias más<br />
adecuadas a cada contexto epidemiológico. En la<br />
mayoría de casos, la tuberculosis que aparece en<br />
pacientes tratados con anti-TNF consiste en una reactivación<br />
y no en una primoinfección, por lo que las<br />
medidas preventivas van dirigidas a la detección de<br />
pacientes con tuberculosis latente. En este contexto,<br />
resultan de gran importancia la re<strong>al</strong>ización sistemática<br />
de anamnesis dirigida a la detección de contactos,<br />
PPD y Rx de tórax. Los casos descritos han aparecido<br />
tras pocas infusiones de infliximab, siendo a menudo<br />
formas de presentación clínica atípicas, por lo que se<br />
debe pensar en esta posibilidad en pacientes tratados<br />
con infliximab que presenten cu<strong>al</strong>quier sintomatología<br />
anóm<strong>al</strong>a. La detección y tratamiento de la tuberculosis<br />
latente antes de iniciar terapias anti-TNF ya se<br />
ha demostrado eficaz en nuestro medio (29) . Aunque las<br />
medidas de prevención de la tuberculosis en pacientes<br />
con <strong>EII</strong> se han exacerbado a tenor de lo ocurrido con<br />
la implementación de infliximab en el arsen<strong>al</strong> terapéutico<br />
habitu<strong>al</strong> de la EC, los expertos consideran que<br />
estas mismas medidas deberían aplicarse en todo<br />
paciente que vaya a ser tratado con esteroides o<br />
inmunomoduladores convencion<strong>al</strong>es durante períodos<br />
de tiempo prolongados (28) .<br />
Se han descrito un número importante de casos de<br />
sepsis por estafilococo e infecciones por Listeria en tratados<br />
con infliximab; sin embargo, cabe destacar que<br />
los pacientes con <strong>EII</strong> tratados con este fármaco pueden<br />
presentar a menudo otros factores precipitantes de<br />
infección como tratamiento concomitante con inmunomoduladores,<br />
m<strong>al</strong>nutrición, ingresos hospit<strong>al</strong>arios<br />
repetidos o prolongados, etc... por todo ello, serán<br />
necesarias más series, amplias y a largo plazo, para<br />
determinar los riesgos específicos del uso de agentes<br />
anti-TNF en estos pacientes.<br />
Al contrario de lo que ocurre con el uso de esteroides, y<br />
en la línea de lo demostrado ya con las tiopurinas, el uso<br />
perioperatorio de infliximab no parece aumentar el riesgo<br />
de complicaciones sépticas posquirúrgicas (30) .<br />
Infecciones víricas<br />
La existencia de infecciones víricas crónicas o acantonadas<br />
(latentes) ha demostrado ser de gran trascendencia<br />
en pacientes con <strong>EII</strong> tratados con fármacos inmunomoduladores,<br />
especi<strong>al</strong>mente en lo referente a la aparición<br />
de complicaciones. Los conocimientos adquiridos en<br />
este campo en la última década conllevarán, sin duda<br />
<strong>al</strong>guna, la adopción de una serie de medidas rutinarias<br />
tanto en la ev<strong>al</strong>uación como en la prevención de<br />
todo paciente con <strong>EII</strong>. A continuación se revisan los<br />
princip<strong>al</strong>es virus implicados y las medidas preventivas<br />
aconsejables, si bien en la mayoría de ocasiones todavía<br />
no se ha podido demostrar su eficacia re<strong>al</strong> en<br />
pacientes con <strong>EII</strong>.<br />
Citomeg<strong>al</strong>ovirus<br />
La asociación entre infección por citomeg<strong>al</strong>ovirus<br />
(CMV) y <strong>EII</strong> se estableció a partir del estudio de las<br />
piezas de resección de pacientes colectomizados<br />
por <strong>EII</strong> refractaria o por megacolon tóxico, en las<br />
cuáles se demostró la presencia de inclusiones citomegálicas<br />
en una considerable proporción de casos (31,32) .<br />
Posteriormente, se publicaron un gran número de casos<br />
aislados y series de pacientes con <strong>EII</strong> refractaria e infección<br />
por CMV limitada <strong>al</strong> tejido intestin<strong>al</strong> afecto por la<br />
propia <strong>EII</strong> (33) . Todo ello condujo a plantearse si re<strong>al</strong>mente<br />
la infección por CMV era la responsable de la<br />
refractariedad o simplemente un epifenómeno con-<br />
11 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
secuencia del propio proceso inflamatorio. Cottone y<br />
cols fueron los primeros en demostrar que aproximadamente<br />
un tercio de los pacientes con CU activa<br />
grave que no responden a esteroides endovenosos<br />
presentan sobreinfección cólica por CMV cuando se<br />
ev<strong>al</strong>úa intencionadamente mediante inmunohistoquímica<br />
(IHQ) en las biopsias rect<strong>al</strong>es (34) . Este mismo<br />
estudio fue el primero en demostrar que el tratamiento<br />
con ganciclovir en pacientes con CU corticorrefractaria<br />
conseguía evitar la colectomía en <strong>al</strong>rededor<br />
de dos tercios de los pacientes. Nuestro grupo<br />
estudió la existencia de infección cólica por CMV en<br />
distintos grupos de pacientes (controles sanos, CU<br />
inactiva tratada con azatioprina, CU inactiva tratada<br />
con 5ASA, CU activa antes de iniciar esteroides y CU<br />
corticorrefractaria) (35) . Los resultados han demostrado<br />
que la sobreinfección por CMV sólo se da en pacientes<br />
con CU activa refractaria a esteroides, que no se<br />
trata de una primoinfección sino de una reactivación<br />
y que no tiene traducción sistémica. Al igu<strong>al</strong> que el<br />
estudio it<strong>al</strong>iano, constatamos que la reactivación de<br />
este virus es la responsable de aproximadamente un<br />
tercio de los casos de refractariedad y que estos<br />
pacientes pueden beneficiarse de tratamiento antivir<strong>al</strong>.<br />
Dada la trascendencia de este fenómeno, parece<br />
razonable ev<strong>al</strong>uar el estado serológico de todo<br />
paciente con CU activa que vaya a ser tratada con<br />
esteroides; en caso de seropositividad para IgG-CMV,<br />
si el paciente desarrolla corticorrefractariedad debería<br />
investigarse la existencia de CMV en biopsias rect<strong>al</strong>es<br />
mediante IHQ, e incluso podría considerarse la<br />
posibilidad de iniciar tratamiento antivir<strong>al</strong> de forma<br />
empírica en espera de los resultados. En caso de corticorrefractariedad<br />
en sujetos con IgG-CMV negativa,<br />
debe iniciarse sin demora el tratamiento con ciclosporina/infliximab<br />
o ev<strong>al</strong>uarse colectomía, y no debería<br />
considerarse la posibilidad de sobreinfección por<br />
CMV (Figura 1).<br />
Esteroides ev<br />
Serología CMV (IgG)<br />
CU activa<br />
brote grave<br />
Iniciar ciclosporina / IFX<br />
V<strong>al</strong>orar colectomía<br />
Corticorrefractariedad<br />
IgG -<br />
Corticorrefractariedad<br />
IgG +<br />
Biopsias rect<strong>al</strong>es<br />
(IHQ, PCR?)<br />
Iniciar ganciclovir ev ?<br />
Respuesta<br />
Figura 1. Estrategia para el reconocimiento y tratamiento precoz de<br />
la reactivación cólica de la infección por CMV en pacientes con colitis<br />
ulcerosa grave.<br />
Herpes simple y varicela-zoster<br />
Las infecciones por herpesvirus en pacientes con <strong>EII</strong> se<br />
han descrito fundament<strong>al</strong>mente en el contexto de tratamiento<br />
con inmunomoduladores (en especi<strong>al</strong>, tiopurinas).<br />
En muchos de ellos no se constata leucopenia<br />
asociada y en <strong>al</strong>gunos casos la evolución ha sido<br />
fat<strong>al</strong> (36) . Por este motivo, <strong>al</strong>gunos autores ya han sugerido<br />
la necesidad de ev<strong>al</strong>uar el estado serológico del<br />
virus varicela-zoster en todo paciente con <strong>EII</strong> que deba<br />
ser tratado con inmunomoduladores (incluyendo en<br />
esta clasificación los esteroides sistémicos) y proceder a<br />
su vacunación en caso de no estar inmunizado. Cabe<br />
recordar que la vacunación contra la varicela se basa<br />
en la administración de virus vivos atenuados, por lo<br />
que está contraindicada en caso de tratamiento inmunosupresor<br />
actu<strong>al</strong> o durante los 3 meses previos, por lo<br />
que, en caso de establecerse la vacunación sistemática<br />
de los pacientes con <strong>EII</strong> debería ev<strong>al</strong>uarse en el<br />
momento de diagnóstico (5) .<br />
Virus de la hepatitis<br />
Algunos estudios han constatado una mayor incidencia<br />
de marcadores positivos de los virus de la hepatitis<br />
B (VHB) y C (VHC) en pacientes con <strong>EII</strong>, especi<strong>al</strong>mente<br />
aquellos que han sido sometidos a cirugía (37) . A<br />
raíz de la notificación de <strong>al</strong>gunos casos de reactivación<br />
del VHB en portadores asintomáticos del virus<br />
tratados con agentes anti-TNF por <strong>EII</strong> o artritis reumatoide<br />
(38-41) , se hizo patente la necesidad de implementar<br />
una política preventiva <strong>al</strong> respecto. En cuanto<br />
a los individuos portadores del VHB (portadores asintomáticos<br />
o con hepatitis crónica), la asociación europea<br />
para el estudio de las enfermedades del hígado<br />
ya recomendó el tratamiento preventivo con antivir<strong>al</strong>es<br />
en todo paciente que fuese a recibir tratamiento<br />
inmunosupresor (42) ; sin embargo, esta medida no se<br />
llevaba a cabo de forma rutinaria en los pacientes con<br />
<strong>EII</strong> hasta la notificación de los casos mencionados. Es<br />
importante recordar que el cribaje de marcadores del<br />
VHB y el tratamiento antivir<strong>al</strong> (si procede) no debería<br />
restringirse a los pacientes que vayan a ser tratados<br />
con infliximab, sino que debe efectuarse en todo<br />
paciente con <strong>EII</strong> que vaya a ser tratado con cu<strong>al</strong>quier<br />
agente inmunomodulador (43) . En cuanto <strong>al</strong> impacto<br />
del tratamiento con inmunomoduladores en pacientes<br />
portadores de infección crónica por VHC, los datos<br />
disponibles parecen sugerir que es radic<strong>al</strong>mente distinto<br />
de lo que ocurre con el VHB, de forma que la<br />
evolución hacia formas de insuficiencia hepática no<br />
se han notificado por el momento (44-46) e incluso parece<br />
demostrado que el tratamiento con agentes anti-<br />
TNF no modifica de una forma sustanci<strong>al</strong> la carga<br />
vir<strong>al</strong> en estos pacientes (47) . Datos recientes, sugieren<br />
que los pacientes con <strong>EII</strong> en remisión o con actividad<br />
leve pueden ser tratados con interferón de forma<br />
segura de la hepatitis crónica por VHC (48,49) ; dada la<br />
elevada prev<strong>al</strong>encia de esta infección en la población<br />
gener<strong>al</strong>, parecería razonable incluir su cribaje<br />
12 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Revisiones<br />
mediante serología en el momento del diagnóstico<br />
de la <strong>EII</strong> y proceder a su tratamiento antes de iniciar<br />
los inmunosupresores.<br />
Por último, dada la mayor prev<strong>al</strong>encia de marcadores<br />
de los virus de la hepatitis B y C en los pacientes con <strong>EII</strong><br />
y que la infección por virus de la hepatitis A en pacientes<br />
portadores de infección por VHB y/o VHC resulta en<br />
una mayor morbimort<strong>al</strong>idad, cabría también v<strong>al</strong>orar la<br />
idoneidad de vacunar a todo paciente con <strong>EII</strong> y serología<br />
IgG-VHA negativa, t<strong>al</strong> como ya se ha propuesto en<br />
<strong>al</strong>gunos países (5) .<br />
Virus Epstein-Barr<br />
El virus Epstein-Barr (VEB) está claramente implicado<br />
en el desarrollo de <strong>al</strong>gunos tipos de linfomas. Su relación<br />
con la <strong>EII</strong> todavía está por determinar, pero en los<br />
últimos años parece haberse establecido un cierto<br />
nexo entre esta infección y el desarrollo de distintos<br />
linfomas en pacientes con <strong>EII</strong> (50-52) . Desde un punto de<br />
vista teórico, el mecanismo patogénico potenci<strong>al</strong> del<br />
VEB vendría a ser similar a del CMV o VHB, es decir, en<br />
sujetos con VEB acantonado (seropositivos), la administración<br />
de fármacos inmunosupresores facilitaría su<br />
replicación y, en este caso, el desarrollo de linfomas.<br />
De hecho, esta hipótesis ya ha sido propuesta (aunque<br />
tímidamente) en relación a los primeros casos descritos<br />
de linfoma en tratados con agentes anti-TNF (53) . Por el<br />
momento, ni disponemos de medidas eficaces para evitarlo<br />
ni parece justificado el cribaje del status VEB de<br />
forma rutinaria.<br />
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14 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
DEBATE<br />
¿Hay que invertir la pirámide de tratamiento<br />
en la enfermedad de Crohn?<br />
A FAVOR<br />
F. González-Huix<br />
Hospit<strong>al</strong> Doctor Josep Trueta. Girona. España<br />
Introducción<br />
La introducción de las terapias biológicas y en concreto<br />
del anti-TNF en el tratamiento de la Enfermedad de<br />
Crohn (EC) ha significado un cambio substanci<strong>al</strong> por su<br />
capacidad para inducir la cicatrización de las lesiones<br />
mucosas, la desaparición de la inflamación transmur<strong>al</strong><br />
y/o el cierre de las lesiones fistulosas en un porcentaje<br />
significativo de pacientes en los que no se obtenía respuesta<br />
con el tratamiento esteroide habitu<strong>al</strong>. La cicatrización<br />
de las lesiones mucosas ha pasado a formar<br />
parte del concepto de remisión ya que se considera<br />
que ello reduce el número de complicaciones y cirugías<br />
en la evolución de la EC. El concepto actu<strong>al</strong> de remisión<br />
significa, por tanto, un cambio en la historia natur<strong>al</strong><br />
de la enfermedad. Es conocido que un número considerable<br />
de pacientes tienen formas progresivas de la<br />
enfermedad con el desarrollo de complicaciones como<br />
fístulas, fisuras, abscesos, enfermedad perian<strong>al</strong> y manifestaciones<br />
extraintestin<strong>al</strong>es asociadas. Además en<br />
estos pacientes la evolución de la enfermedad conlleva<br />
una evidente limitación en la c<strong>al</strong>idad de vida y fin<strong>al</strong>mente<br />
la necesidad de cirugía. No obstante, en <strong>al</strong>gunos<br />
casos, la EC no tiene esta tendencia progresiva o<br />
bien incluso las lesiones remiten de forma espontánea<br />
o se controlan con tratamientos sencillos.<br />
Por tanto es importante determinar los factores pronóstico<br />
que separan a los pacientes con enfermedad<br />
progresiva e incapacitante de los que presentan formas<br />
indolentes y poco agresivas. Las cuestiones clave<br />
para plantearse un cambio en la pirámide terapéutica<br />
de la EC, es decir, el inicio del tratamiento con los nuevos<br />
fármacos (anti-TNF, inmunosupresores) capaces de<br />
reparar las lesiones mucosas, en lugar del tratamiento<br />
clásico progresivo con s<strong>al</strong>icilatos, esteroides, inmunosupresores,<br />
anti-TNF, son las siguientes: 1º) conocer la<br />
historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad, 2º) determinar qué<br />
factores pronostican la evolución progresiva de los<br />
pacientes, 3º) conocer los tratamientos capaces de<br />
cambiar la historia natur<strong>al</strong>, 4º) determinar si la inversión<br />
de la pirámide terapéutica ofrece ventajas clínicas<br />
y de coste-eficacia respecto del los tratamientos clásicos<br />
y, por último, 5º) comparar si los efectos secundarios<br />
de los nuevos tratamientos son aceptables.<br />
¿Cuál es la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad<br />
de Crohn?<br />
La historia natur<strong>al</strong> de la EC se ha definido en pacientes<br />
que están recibiendo el tratamiento clásico con s<strong>al</strong>icilatos,<br />
esteroides y, con menor precisión, con inmunosupresores<br />
utilizados sistemáticamente desde hace<br />
unos 15 años. Por tanto los datos evolutivos que conforman<br />
la historia natur<strong>al</strong> no son los de la enfermedad<br />
no tratada sino los de los pacientes con tratamiento<br />
clásico.<br />
Estudios como el de Farmer y cols (1) ya muestran que,<br />
dependiendo de la loc<strong>al</strong>ización de la enfermedad un<br />
porcentaje significativo de pacientes presenta complicaciones<br />
en relación a la misma. El 73% de los que tienen<br />
afectación ilecólica presentan complicaciones de<br />
tipo fístulas perian<strong>al</strong>es o internas, obstrucción intestin<strong>al</strong><br />
o necesitan cirugía durante el seguimiento. En<br />
aquellos con ileitis las estenosis con necesidad de cirugía<br />
aparecen en el 51% de los casos. Cuando la enfermedad<br />
esta limitada <strong>al</strong> colon las artritis y el megacolon<br />
tóxico aparecen con mas frecuencia, además de las fístulas<br />
o necesidad de cirugía para el control de los síntomas.<br />
Por tanto, este estudio publicado hace 20 años,<br />
ya indica que un número significativo de pacientes con<br />
EC tratados con la medicación clásica (s<strong>al</strong>icilatos/esteroides)<br />
presentará complicaciones o necesitará cirugía<br />
durante la evolución de la enfermedad (1) .<br />
Desde el punto de vista de la actividad inflamatoria, el<br />
análisis de la evolución a largo plazo y de forma anu<strong>al</strong><br />
de los pacientes con EC, permite identificar que en un<br />
30%, se mantiene un <strong>al</strong>to grado de actividad y un<br />
20% adicion<strong>al</strong> presenta actividad de grado menor de<br />
t<strong>al</strong> forma que, sólo el 50% de los pacientes, se h<strong>al</strong>la en<br />
remisión (2) . Los estudios que han an<strong>al</strong>izado cohortes<br />
de pacientes en un momento dado de tiempo y de<br />
forma individu<strong>al</strong> evidencian que en el interv<strong>al</strong>o de 3 a<br />
8 años tras el diagnóstico, un 25% de los casos mantienen<br />
enfermedad persistentemente activa, un 53%<br />
presentan brotes de actividad <strong>al</strong>ternando con otros de<br />
remisión, unos con periodicidad superior a los 3 años<br />
(22%) pero otros (31%) con brotes de mayor frecuencia<br />
(< de 3 años) y solo un 22% esta inactivo. Por tanto<br />
la idea de que la EC pierde actividad con el paso de los<br />
años no se apoya en los datos publicados, ya que en<br />
los cortes anu<strong>al</strong>es el 50% de los pacientes esta en actividad,<br />
muchos de ellos de forma persistente y otros<br />
con brotes frecuentes con interv<strong>al</strong>os de remisión inferiores<br />
a 3 años (2) .<br />
Otro parámetro que define la historia natur<strong>al</strong> de la EC<br />
es la necesidad de cirugía. El 50% de los pacientes<br />
necesitaran una intervención quirúrgica durante los<br />
primeros 5 años y en un periodo de 20 años sólo el<br />
15 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Figura 1. Historia natur<strong>al</strong> de la EC. Recurrencia tras la cirugía.<br />
Figura 2: Factores pronósticos de la enfermedad.<br />
20% habrán podido evitarla (3) . Profundizando en este<br />
aspecto es posible ver también cómo, durante los primeros<br />
5 años, un 12% de pacientes necesitaran más de<br />
una cirugía y a los 10 años, hasta el 23% habrán sido<br />
intervenidos en más de una ocasión. Este porcentaje se<br />
incrementa hasta el 36% a los 15 años (3) . Es decir, una<br />
sola intervención no garantiza la resolución del problema<br />
a largo plazo, sino que, a pesar del tratamiento<br />
clásico con esteroides, con frecuencia, son necesarias<br />
varias reintervenciones para controlar la enfermedad.<br />
El análisis del tiempo en que es necesaria la cirugía a<br />
corto plazo (en los primeros 3 años) nos muestra cómo<br />
el 4,1% de los pacientes requieren intervención en el<br />
momento del diagnóstico, un 9% adicion<strong>al</strong> en los primeros<br />
6 meses, y un 11,1% más en los siguientes 3<br />
años (4) . Es decir, a pesar del tratamiento con s<strong>al</strong>icilatos/esteroides,<br />
hasta el 24% de los pacientes necesitaran<br />
una intervención en los primeros 3 años desde el<br />
diagnóstico.<br />
La historia natur<strong>al</strong> tras la cirugía ha sido definida por<br />
el estudio de Rutgeerts y cols (5) en el que se demostraba<br />
como más del 70% de los pacientes ya presentan<br />
lesiones endoscópicas <strong>al</strong> año de la intervención,<br />
que la recurrencia an<strong>al</strong>ítica era del 30% <strong>al</strong> año y<br />
<strong>al</strong>canzaba un 45% a los 8 años. Clínicamente los<br />
pacientes presentaban recaídas sintomáticas hasta<br />
porcentajes del 20%, 50% y 55% a los 1, 5 y 8 años<br />
respectivamente. De igu<strong>al</strong> manera era necesaria una<br />
segunda intervención para controlar los síntomas<br />
recurrentes en porcentajes cercanos a un 30% a los 8<br />
años de la primera intervención. La conclusión es que<br />
la EC recurre frecuentemente después de la primera<br />
cirugía apareciendo primero nuevas lesiones endoscópicas,<br />
después <strong>al</strong>teraciones an<strong>al</strong>íticas y clínicas que<br />
fin<strong>al</strong>mente pueden obligar a una nueva cirugía<br />
(Figura 1).<br />
Otros aspectos como la actividad labor<strong>al</strong> y la c<strong>al</strong>idad de<br />
vida han sido también an<strong>al</strong>izados en diferentes estudios<br />
(6,7) mostrando que la EC, es una entidad clínica que<br />
limita de forma substanci<strong>al</strong> la c<strong>al</strong>idad de vida y la capacidad<br />
de los pacientes para mantener o re<strong>al</strong>izar una<br />
actividad labor<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>.<br />
¿Qué factores predicen la evolución progresiva<br />
de la EC?<br />
Los síntomas clínicos de la enfermedad están en función<br />
del grado de actividad inflamatoria y de la extensión<br />
del intestino afectado. Además la enfermedad<br />
frecuentemente se asocia a manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es<br />
que se relacionan de forma evidente con el<br />
pronóstico a largo plazo (Figura 2).<br />
Los estudios que han an<strong>al</strong>izado los factores clínicos<br />
pronósticos muestran que el tabaquismo activo y la<br />
necesidad de tratamiento esteroide en los 6 meses previos<br />
predicen el riesgo de cirugía a corto plazo. Por<br />
otro lado, la enfermedad limitada <strong>al</strong> colon es un factor<br />
protector de la necesidad de cirugía (4) . Desde el punto<br />
de vista serológico se ha descrito que la presencia de<br />
anticuerpos contra el citoplasma perinuclear de los<br />
neutrófilos (pANCA) indica enfermedad de inicio más<br />
tardío y que, más frecuentemente, se comporta de<br />
forma parecida a la colitis ulcerosa. La positividad de<br />
anticuerpos Anti-Saccharomyces Cerevisiae (ASCA),<br />
indica EC de inicio más precoz y mayor frecuencia de<br />
complicaciones fibroestenóticas o enfermedad fistulosa<br />
o perforante. Cuando hay positividad doble ASCA<br />
en suero la necesidad de cirugía de intestino delgado<br />
es mas <strong>al</strong>ta (8) . Otros estudios han ev<strong>al</strong>uado la presencia<br />
de una variedad de antígenos microbianos evidenciado<br />
que cuanto mayor sea la positividad para estos antígenos<br />
mayor será la probabilidad de tener una enfermedad<br />
progresiva y de requerir cirugía (9) . Todos ellos<br />
son criterios serológicos que ayudan a definir el pronóstico<br />
de los pacientes a largo plazo. Otra forma de<br />
enfocar el pronóstico es desde el punto de vista de las<br />
características genéticas. Una idea de las posibilidades<br />
pronósticas son los estudios que relacionan la presencia<br />
de polimorfismos genéticos con la evolución de la<br />
EC, por ejemplo, la evidencia de que el polimorfismo<br />
L1007FsinsC se asocia a una necesidad más <strong>al</strong>ta de ciru-<br />
16 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Debate<br />
gía (10) . Ésta es un área de creciente investigación y en la<br />
que aún quedan muchos aspectos por aclarar.<br />
La endoscopia es otro instrumento que nos permite<br />
ev<strong>al</strong>uar el pronóstico. Así la presencia de lesiones<br />
endoscópicas posquirúrgicas más graves se ha relacionado<br />
con un mayor riesgo de recurrencia tras la cirugía<br />
y por tanto conforman un grupo de pacientes susceptible<br />
de recibir tratamiento más intensivo (5) . Los h<strong>al</strong>lazgos<br />
de una endoscopia re<strong>al</strong>izada a los 3-6 meses de la<br />
cirugía permitiría decidir la mayor o menor agresividad<br />
del tratamiento preventivo de la recurrencia (11) .<br />
Todos estos factores clínicos, serológicos, genéticos y<br />
endoscópicos ayudan a perfilar el pronóstico individu<strong>al</strong><br />
de la EC. En el subgrupo de pacientes con peor<br />
pronóstico se debe indicar el uso precoz de tratamientos<br />
inmunosupresores o biológicos, es decir, invertir la<br />
pirámide terapéutica, con el fin de prevenir las complicaciones<br />
a largo plazo.<br />
¿Qué tratamientos cambian la historia natur<strong>al</strong><br />
de la EC?<br />
Se ha reconocido que la clínica ev<strong>al</strong>uada mediante<br />
los diferentes índices de actividad no tiene una<br />
buena correlación con las lesiones endoscópicas. El<br />
tratamiento esteroide a dosis <strong>al</strong>tas durante 3 a 7<br />
semanas consigue que el 90% de los pacientes <strong>al</strong>cancen<br />
la remisión clínica pero sólo en un 29% se <strong>al</strong>canza<br />
la remisión endoscópica (cicatrización de las lesiones<br />
mucosas) e incluso en un 9% se puede observar<br />
un empeoramiento de las mismas (12) . La conclusión es<br />
que los esteroides, aunque mejoran los síntomas, no<br />
son capaces de conseguir la desaparición o cicatrización<br />
de las lesiones endoscópicas. Por el contrario,<br />
<strong>al</strong>gunos estudios (13,14) sugieren que los inmunosupresores<br />
azatioprina/6 Mercaptopurina y Metotrexate sí<br />
son capaces de inducir el cierre de las úlceras y la<br />
resolución del proceso inflamatorio. D’Haens<br />
encuentra, en un estudio abierto no controlado, que<br />
el 55% de los pacientes con lesiones ile<strong>al</strong>es y el 73%<br />
de aquellos con afectación colónica están en remisión<br />
endoscópica después de recibir tratamiento con<br />
Azatioprina durante periodos superiores a 6 meses.<br />
Resultados similares se han referido recientemente<br />
con el Metotrexate (14) .<br />
El estudio ACCENT I, que ev<strong>al</strong>úa el efecto del anti-TNF<br />
en pacientes con formas inflamatorias de EC, también<br />
muestra cómo la infusión periódica continuada de este<br />
fármaco consigue tasas de cicatrización mucosa superiores<br />
(hasta de un 50% dependiendo de la dosis de<br />
anti-TNF) a cuando se administra una sola infusión (15) .<br />
Otros parámetros de historia natur<strong>al</strong>, como pueden ser<br />
la tasa de hospit<strong>al</strong>ización o la necesidad de cirugía,<br />
también se reducen de forma significativa cuando utilizamos<br />
anti-TNF como tratamiento. De igu<strong>al</strong> forma, el<br />
estudio ACCENT II, en pacientes con patología fistulosa,<br />
demostró una disminución clara en la necesidad de<br />
cirugía y hospit<strong>al</strong>ización indicando el impacto positivo<br />
del anti-TNF sobre la evolución de la EC (16) . La tabla I<br />
muestra las características de las drogas utilizadas para<br />
tratar la EC.<br />
En resumen, en la actu<strong>al</strong>idad hay evidencia clara de<br />
que el anti-TNF es capaz de cambiar la historia natur<strong>al</strong>.<br />
La azatioprina/6-MP y el metotrexate posiblemente<br />
también lo hagan aunque se requieren más estudios<br />
para confirmarlo. Por el contrario, los esteroides y s<strong>al</strong>icilatos<br />
no modifican la evolución recurrente y progresiva<br />
de la EC.<br />
¿Es ventajoso invertir la pirámide terapéutica<br />
(iniciar directamente el tratamiento con<br />
inmunosupresores/anti-TNF?<br />
Estudios reumatológicos han demostrado que el anti-<br />
TNF consigue mejorar la evolución y evitar las deformidades<br />
en la artritis reumatoide de t<strong>al</strong> forma que en<br />
la actu<strong>al</strong>idad, los reumatólogos han cambiado la estrategia<br />
terapéutica administrando fármacos biológicos<br />
desde las fases precoces de la enfermedad (17,18,19) . En la<br />
EC únicamente se ha presentado un estudio que compara<br />
la estrategia clásica de tratamiento con esteroides<br />
(“Set up”) con el tratamiento precoz con anti-TNF<br />
(“Top Down”) (20) . Se an<strong>al</strong>izó un grupo importante de<br />
pacientes con EC moderada y grave (CDAI > 220) de<br />
menos de 4 años de evolución. La estrategia “Top<br />
Down” (anti-TNF mas azatioprina inici<strong>al</strong>) fue superior<br />
<strong>al</strong> tratamiento secuenci<strong>al</strong> clásico “Set up” (esteroides<br />
más azatioprina) para inducir y mantener la remisión<br />
sin esteroides. La administración precoz de anti-TNF<br />
consiguió la remisión prolongada en el 77% de los<br />
pacientes sin necesidad de administrar corticosteroides<br />
a lo largo de todo el estudio, además el porcentaje de<br />
Tabla I. Características de las drogas utilizadas en el tratamiento de la EC<br />
Respuesta a Remisión a Cicatrización Cambia historia<br />
corto plazo largo plazo mucosa Seguridad natur<strong>al</strong><br />
5-ASA - - - + -<br />
Antibióticos +/- +/- ? + ?<br />
Budesonida + +/- - + Improbable<br />
Esteroides convencion<strong>al</strong>es + - - - -<br />
AZA/6-MP Metotrexate - + + +(*) Posiblemente<br />
Anti-TNF y biológicos + + + +(*) Posiblemente<br />
(*) Asociados con importantes aunque raros efectos adversos<br />
17 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
pacientes que <strong>al</strong>canzaba la cicatrización de las lesiones<br />
mucosas fue significativamente superior. Todo ello sin<br />
diferencias en el número de efectos adversos graves<br />
entre ambos grupos. Aunque este es un estudio presentado<br />
únicamente como resumen, apoya la impresión<br />
gener<strong>al</strong> de la necesidad de adelantar la terapia<br />
con fármacos capaces de resolver las lesiones mucosas<br />
a fin de tener mayor posibilidad de <strong>al</strong>canzar remisiones<br />
prolongadas y reducir las complicaciones a largo<br />
plazo. Sin embargo, nuevos estudios deben confirmar<br />
la mejor evolución a largo plazo, en cuanto a la necesidad<br />
de cirugía, c<strong>al</strong>idad de vida y número de complicaciones<br />
cuando se administra terapia biológica y/o<br />
inmunosupresores de forma precoz.<br />
Los efectos con la nueva terapia biológica: ¿son<br />
más graves y/o frecuentes?<br />
El registro “TREAT” (21) v<strong>al</strong>ora la seguridad a largo<br />
plazo del anti-TNF mediante un estudio observacion<strong>al</strong>.<br />
En él se an<strong>al</strong>iza los datos de seguimiento en un<br />
grupo de 10.000 pacientes/año con EC comparando<br />
aquellos que recibieron anti-TNF respecto de los que<br />
no lo recibieron. La indicación del tratamiento se dejó<br />
a la consideración del médico del paciente. A pesar de<br />
que el grupo anti-TNF eran pacientes con enfermedad<br />
más grave y que habían requerido hospit<strong>al</strong>ización o<br />
recibido corticosteroides o inmunosupresores con<br />
mayor frecuencia en el año previo <strong>al</strong> estudio, la mort<strong>al</strong>idad<br />
fue similar entre ambos grupos y cuando la<br />
prednisona formó parte del tratamiento la mort<strong>al</strong>idad<br />
fue superior (RR = 2.10, 95% CI = 1.53-3.83). Ningún<br />
paciente desarrolló tuberculosis pulmonar y los factores<br />
que se asociaron de forma independiente con la<br />
presentación de infecciones graves fueron la administración<br />
de prednisona, el uso de narcóticos y las formas<br />
de EC moderada o grave. Además la incidencia de<br />
linfomas y neoplasias fue similar en ambos grupos.<br />
Este estudio muestra que el anti-TNF o los inmunosupresores<br />
no tienen un perfil de seguridad peor que los<br />
esteroides y por tanto su administración con conocimiento<br />
de sus efectos adversos puede re<strong>al</strong>izarse asumiendo<br />
un riesgo similar <strong>al</strong> de los fármacos inmunosupresores<br />
o la prednisona.<br />
En conclusión, en la actu<strong>al</strong>idad disponemos de datos<br />
que permiten presumir que el tratamiento con anti-<br />
TNF e inmunosupresores debe ser más precoz y, posiblemente,<br />
inici<strong>al</strong> en los pacientes en los que se prevea<br />
una evolución progresiva de la enfermedad. El objetivo<br />
sería conseguir la remisión clínica rápida, la cicatrización<br />
de las lesiones mucosas y la prevención de las<br />
complicaciones a largo plazo, es decir un cambio positivo<br />
en la historia natur<strong>al</strong> de la EC.<br />
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18 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Debate<br />
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EN CONTRA<br />
E. Ricart Gómez<br />
Servicio de Patología Digestiva. Hospit<strong>al</strong> de Sant Pau. Barcelona. Madrid. España<br />
Introducción<br />
Las guías terapéuticas vigentes establecen una aproximación<br />
secuenci<strong>al</strong> en el tratamiento de la enfermedad<br />
de Crohn (EC) basada en la gravedad de los síntomas,<br />
dejando el uso de inmunomoduladores (azatioprina/6-<br />
mercaptopurina, metotrexato) y terapias biológicas<br />
(infliximab) para aquellas formas más graves en las que<br />
fracasan la mes<strong>al</strong>azina, los antibióticos o los corticoides<br />
(1) .<br />
El concepto de “inversión de la pirámide terapéutica”<br />
procede de la aparición de las terapias anti-TNF (infliximab)<br />
que han mostrado una gran eficacia en inducir<br />
y mantener la respuesta/remisión en pacientes con EC<br />
refractarios a las terapias convencion<strong>al</strong>es (2,3) . Su capacidad<br />
para producir una rápida cicatrización de la mucosa<br />
(4) ha abierto el debate sobre si deben emplearse<br />
terapias más agresivas en fases más precoces de la<br />
enfermedad con el objetivo de modificar su historia<br />
natur<strong>al</strong>.<br />
Los defensores de la inversión de la pirámide establecen<br />
como argumentos fundament<strong>al</strong>es la capacidad (no<br />
demostrada) de esta aproximación para mantener la<br />
remisión clínica a largo plazo en pacientes con EC y<br />
una mayor eficacia (tampoco demostrada) en inducir y<br />
mantener la respuesta/remisión respecto a las terapias<br />
convencion<strong>al</strong>es.<br />
En la literatura existen pocos estudios que hayan sido<br />
capaces de demostrar <strong>al</strong>gún tipo de implicación pronóstica<br />
en el mantenimiento de la respuesta/ remisión<br />
en la EC. Además, no existe una definición objetiva y<br />
adecuada de “remisión” para la EC. El índice más<br />
empleado, el “Crohn’s Disease Activity Index” (CDAI)<br />
relaciona una serie de síntomas clínicos con un criterio<br />
subjetivo de “bienestar” (5) ; sin embargo, no se contemplan<br />
criterios endoscópicos o histológicos. Por otro<br />
lado, el único índice endoscópico v<strong>al</strong>idado, el “Crohn’s<br />
Disease Endoscopic Index of Severity” (CDEIS) no incluye<br />
una definición concreta de remisión endoscópica (6) .<br />
Aún más, el carácter segmentario de la EC hace que la<br />
demostración histológica de remisión sea poco sensible<br />
y específica.<br />
¿Porqué no deben tratarse a todos los pacientes con<br />
EC con inmunomoduladores y/o terapias biológicas<br />
desde el diagnóstico de la enfermedad?<br />
En primer lugar, porque la EC es un proceso dinámico<br />
que cambia y progresa con el tiempo (7) . La aplicación<br />
de la clasificación de Viena ha mostrado que el fenotipo<br />
de la EC cambia significativamente a lo largo de la<br />
evolución de la enfermedad. Así, el 80% de pacientes<br />
con patrón inflamatorio evolucionan a patrón estenosante<br />
o fistulizante y un 15% cambian de loc<strong>al</strong>ización<br />
anatómica (8) . En segundo lugar, porque los fármacos<br />
empleados en la EC no presentan la misma eficacia en<br />
las distintas fases de la enfermedad y no todos son eficaces<br />
en las distintas presentaciones fenotípicas. En<br />
tercer lugar, porque se dispone de una serie de fármacos<br />
de eficacia y seguridad contrastadas tras años de<br />
experiencia tanto en la inducción como en el mantenimiento<br />
de remisión. En cuarto y último lugar, porque<br />
existen muy pocos datos en la literatura acerca de la<br />
eficacia, seguridad y coste del uso precoz de inmunomoduladores<br />
y terapias biológicas en la EC que permitan<br />
establecer su uso de forma gener<strong>al</strong>izada en esta<br />
población de pacientes.<br />
Inducción de remisión<br />
Aunque la eficacia de los s<strong>al</strong>icilatos en la EC está más<br />
discutida que en la colitis ulcerosa, la sulfas<strong>al</strong>azina y la<br />
19 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
mes<strong>al</strong>azina han demostrado su eficacia a dosis <strong>al</strong>tas en<br />
formas leves de la enfermedad, especi<strong>al</strong>mente de loc<strong>al</strong>ización<br />
ileocólica y colónica con un excelente perfil de<br />
seguridad (9-13) .<br />
Metronidazol y ciprofloxacino han sido ev<strong>al</strong>uados en<br />
EC activa leve-moderada mostrando una eficacia similar<br />
a sulfas<strong>al</strong>azina (14) o mes<strong>al</strong>amina (15) .<br />
En las formas moderadas-graves de la EC, los corticoides<br />
son los fármacos de elección para inducir respuesta/remisión,<br />
con tasas de respuesta superiores <strong>al</strong> 80%,<br />
aunque no lo sean para mantener la respuesta (16) . Es<br />
importante destacar que estudios poblacion<strong>al</strong>es han<br />
mostrado que sólo la mitad de los pacientes con EC<br />
requerirán por su gravedad, tratamiento con corticoides<br />
a lo largo de la evolución de su enfermedad (16,17) .<br />
Infliximab ha demostrado ser eficaz en la inducción de<br />
remisión en pacientes con EC refractarios a tratamientos<br />
convencion<strong>al</strong>es con tasas de respuesta del 65% y de<br />
remisión del 33% (18) . Res<strong>al</strong>tar que, aunque cada vez se<br />
dispone de más información acerca del perfil de seguridad<br />
a corto plazo de infliximab, queda por establecer<br />
su seguridad a largo plazo. Asimismo, su capacidad<br />
inmunogénica obliga a tener en cuenta reacciones<br />
<strong>al</strong>érgicas o pérdida de respuesta en caso de retratamientos<br />
(19) .<br />
Mantenimiento de remisión<br />
Una vez fin<strong>al</strong>izado el tratamiento del brote agudo, la<br />
mayor parte de los pacientes recidivarán si no se instaura<br />
un tratamiento de mantenimiento adecuado<br />
(2,9,10,20,21) .<br />
Los estudios ACCENT I y ACCENT II han demostrado la<br />
eficacia de infliximab en el mantenimiento de remisión<br />
en pacientes con EC inflamatoria y fistulizante, respectivamente<br />
(2,3) . Los efectos adversos de infliximab incluyen<br />
inmunogenicidad, autoinmunidad, infecciones<br />
oportunistas, tuberculosis y desmielinización (22) . El riesgo/beneficio<br />
de este tratamiento resulta aceptable en<br />
pacientes con EC refractarios a terapias convencion<strong>al</strong>es<br />
pero probablemente no lo es para todos los pacientes<br />
con EC.<br />
Existen pocos estudios que ev<strong>al</strong>úen la eficacia de metotrexato<br />
en el mantenimiento de remisión en la EC. En<br />
un estudio efectuado por Feagan et <strong>al</strong> (23) se observó<br />
una eficacia significativamente superior de metotrexato<br />
(65%) respecto a placebo (39%) (p=0,04) en el mantenimiento<br />
de remisión en un grupo de 76 pacientes<br />
con EC en remisión inducida por metotrexato. En el<br />
momento actu<strong>al</strong>, metotrexato se considera un fármaco<br />
de segunda elección para el tratamiento de mantenimiento<br />
en la EC.<br />
La eficacia de azatioprina como tratamiento de mantenimiento<br />
ha sido ev<strong>al</strong>uada más extensamente, demostrando<br />
una eficacia superior a placebo (42% versus 7%,<br />
p=0,001) en un grupo de pacientes en remisión inducida<br />
por corticoides, independientemente de la gravedad,<br />
tiempo de evolución o loc<strong>al</strong>ización de la enfermedad (24) .<br />
Un estudio reciente re<strong>al</strong>izado por Lémann et <strong>al</strong> (25) an<strong>al</strong>izó<br />
la eficacia de azatioprina frente a placebo en un<br />
grupo de 86 pacientes tratados con azatioprina y en<br />
remisión durante <strong>al</strong> menos 3.5 años. El riesgo de<br />
recidiva a los 18 meses fue superior en aquellos<br />
pacientes tratados con placebo respecto a los que<br />
mantuvieron tratamiento con azatioprina (8%±4%<br />
versus 21%±6%, respectivamente), por lo que, en<br />
aquellos pacientes que precisen azatioprina, parece<br />
indicado un tratamiento a largo plazo, probablemente<br />
indefinido.<br />
Uso precoz de inmunomoduladores y terapias<br />
biológicas en la enfermedad de Crohn<br />
Existen muy pocos estudios en la literatura que ev<strong>al</strong>úen<br />
la eficacia y las implicaciones pronósticas del uso<br />
precoz de inmunomoduladores en la EC. El único estudio<br />
re<strong>al</strong>izado con este objetivo fue el de Markovitz et<br />
<strong>al</strong> (26) que incluyó un tot<strong>al</strong> de 55 pacientes en edad<br />
pediátrica con diagnóstico reciente de EC. Los pacientes<br />
fueron randomizados a recibir 6-mercaptopurina<br />
(1,5 mg/kg) o placebo y prednisona 40 mg/d. A los 18<br />
meses sólo un 9% de los pacientes tratados con 6-mercaptopurina<br />
recidivaron frente <strong>al</strong> 47% de los que recibieron<br />
placebo (p=0,007). Además, los pacientes tratados<br />
con 6-mercaptopurina recibieron una dosis acumulada<br />
de corticoides significativamente inferior a los tratados<br />
con placebo. La conclusión del estudio fue que el<br />
uso precoz de 6-mercaptopurina era eficaz para mantener<br />
la remisión inducida por corticoides en la edad<br />
pediátrica. Hasta la fecha no se ha re<strong>al</strong>izado ningún<br />
estudio de estas características en pacientes adultos<br />
con EC.<br />
Hay menos datos sobre la eficacia del uso precoz de<br />
infliximab en la EC, y los que hay, proceden de un<br />
único estudio re<strong>al</strong>izado por D’Haens et <strong>al</strong> (27) en el que<br />
se incluyeron 130 pacientes con EC activa (CDAI>220)<br />
diagnosticada en los 4 años previos a la inclusión en el<br />
estudio y naïve para corticoides, inmunomoduladores<br />
e infliximab. Los pacientes recibieron un esquema de<br />
tratamiento “top-down” (infliximab en semanas 0, 2 y<br />
6 más azatioprina 2-2,5 mg/kg) o un esquema “stepup”<br />
(budesonida o prednisona). A los 12 meses el 77%<br />
de pacientes en régimen “top-down” estaban en remisión<br />
frente <strong>al</strong> 64% de los pacientes en régimen “stepup”<br />
(p=0,15). El 62,5% de los pacientes tratados con<br />
corticoides precisaron la asociación de inmunomoduladores<br />
a los 12 meses. Destacar que el 38% de pacientes<br />
en régimen “top-down” precisaron reinfusiones de<br />
infliximab para mantener la remisión. Los efectos<br />
adversos fueron similares en ambos grupos. La conclusión<br />
del estudio fue que el tratamiento precoz con<br />
inmunomoduladores e infliximab en pacientes con<br />
diagnóstico reciente de EC es superior <strong>al</strong> tratamiento<br />
con corticoides.<br />
Conclusiones<br />
Son necesarios más estudios prospectivos que ev<strong>al</strong>úen<br />
el uso precoz de inmunomoduladores y terapias bioló-<br />
20 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Debate<br />
gicas en la EC, la eficacia, seguridad y costes de las distintas<br />
<strong>al</strong>ternativas terapéuticas para la inducción/mantenimiento<br />
de remisión en la EC. Asimismo, es importante<br />
establecer el significado de “modificación de la<br />
historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad” y demostrar si re<strong>al</strong>mente<br />
las distintas aproximaciones terapéuticas son<br />
capaces de modificarla. Por otro lado, deben loc<strong>al</strong>izarse<br />
y agruparse las distintas mutaciones genéticas asociadas<br />
a la EC y establecer su función, comprender el<br />
impacto ambient<strong>al</strong> sobre la expresión fenotípica de la<br />
enfermedad y reconocer factores genéticos, farmacogenéticos,<br />
fenotípicos y biológicos que permitan predecir<br />
el curso evolutivo y la respuesta terapéutica de<br />
los pacientes con EC para identificar a aquellos subgrupos<br />
que verdaderamente puedan beneficiarse del<br />
uso más precoz de terapias más agresivas. Hasta entonces,<br />
los datos científicos de los que disponemos son<br />
insuficientes para tratar desde el diagnóstico de EC, a<br />
todos nuestros pacientes, con inmunomoduladores y<br />
terapias biológicas.<br />
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23. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, et<br />
<strong>al</strong>. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of<br />
remission in Crohn’s disease. New Engl J Med 2000;342:1627-32.<br />
24. Candy S, Wright J, Gerber M, Adams G, Gerig M, Goodman R. A controlled<br />
double blind study of azathioprine in the management of Crohn’s<br />
disease. Gut 1995;37:674-8.<br />
25. Lémann M, Mary JY, Colombel JF, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, et <strong>al</strong>.<br />
A randomized, double-blind, controlled withdraw<strong>al</strong> tri<strong>al</strong> in Crohn’s disease<br />
patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology<br />
2005;128:1812-8.<br />
26. Markowitz J, Grancher K, Kohn N, Lesser M, Daum F. A multicenter tri<strong>al</strong><br />
of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed<br />
Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:895-902.<br />
27. D’Haens GR, Baert F, Van Assche G, Caenepeel F, Vergauwe P, Tuynman<br />
H, et <strong>al</strong>. Better outcome with potent top-down induction therapy in<br />
recent onset Crohn’s disease. Gut 2005;54:A17.<br />
21 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
COMENTARIO<br />
J. Hinojosa<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. España<br />
“Evita las acciones que tengan un resultado inaceptable”<br />
Cuarta Ley de Nichols (Ley de Murphy)<br />
El beneficio clínico óptimo del tratamiento médico de<br />
la enfermedad de Crohn (EC) se consigue mediante la<br />
obtención de la máxima eficacia con el mínimo riesgo.<br />
La eficacia del tratamiento médico se v<strong>al</strong>ora por su<br />
efecto sobre la inducción y mantenimiento de la remisión<br />
clínica y sobre la c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes.<br />
La seguridad de los diferentes tratamientos utilizados<br />
junto con el efecto que los mismos pueden ejercer<br />
sobre el curso evolutivo de la enfermedad (fundament<strong>al</strong>mente<br />
complicaciones evolutivas y necesidad de<br />
cirugía) son aspectos que optimizan sus resultados.<br />
Sin embargo, hay aspectos que han ido adquiriendo<br />
cada vez mayor importancia a la hora de ev<strong>al</strong>uar la eficacia<br />
de los fármacos y que se relacionan con la obtención<br />
de la remisión endoscópica e histológica con sus<br />
posibles implicaciones sobre el curso clínico de la EC. Si<br />
nos retrotraemos a hace apenas 10 años el objetivo fundament<strong>al</strong><br />
del tratamiento médico de la EC era la obtención<br />
de la remisión clínica (<strong>al</strong>ivio sintomático) y se discutía<br />
si la obtención de la curación de las lesiones podría<br />
asociarse a variaciones en el curso evolutivo de la enfermedad.<br />
Los fármacos utilizados para el tratamiento del<br />
brote de la enfermedad (corticoides y aminos<strong>al</strong>icilatos)<br />
inducían remisión clínica pero no endoscópica (recordemos<br />
el estudio de Modigliani en el que solamente el<br />
25% de los pacientes con remisión clínica tras tratamiento<br />
con prednisona obtenían también remisión<br />
endoscópica) y, aunque con series cortas, ya disponíamos<br />
de evidencias que sugerían que los imunomoduladores<br />
convencion<strong>al</strong>es (IMM), en concreto la azatioprina/6-mercaptopurina<br />
y más recientemente el metrotrexate,<br />
inducían la remisión endoscópica e histológica en<br />
los pacientes con EC y ello podría influir en el curso evolutivo<br />
posterior de la enfermedad. Sin embargo, a pesar<br />
de estas observaciones, el tratamiento actu<strong>al</strong> de la EC<br />
sigue siendo un tratamiento esc<strong>al</strong>onado (Step-down),<br />
secuenci<strong>al</strong> dependiendo de la gravedad de la enfermedad<br />
en la que los IMM convencion<strong>al</strong>es se utilizan en las<br />
situaciones en las que básicamente han fracasado los<br />
corticoides (corticodependencia/corticorresistencia). Es<br />
el objetivo de este debate el an<strong>al</strong>izar si disponemos<br />
actu<strong>al</strong>mente de la suficiente evidencia científica como<br />
para poder modificar esta aproximación <strong>al</strong> tratamiento<br />
de la EC en el sentido de utilizar desde el principio<br />
terapias más agresivas que incluyan un biológico asociado<br />
a un immunomodulador convencion<strong>al</strong> (IMM). Cada<br />
una de estas actitudes cuenta con argumentos que<br />
defienden la Dra. Ricart (actitud en contra) y el Dr.<br />
González-Huix (actitud a favor).<br />
Ambos autores abordan, de una manera similar, los<br />
planteamientos encaminados a defender sus posturas.<br />
En este sentido hacen referencia a los conocimientos<br />
disponibles sobre la historia natur<strong>al</strong> de la EC y comentan<br />
los factores conocidos que pueden influir sobre la<br />
misma, res<strong>al</strong>tan la importancia de identificar nuevos<br />
factores que puedan ayudarnos a predecir el curso<br />
evolutivo de la EC, an<strong>al</strong>izan la eficacia de los diferentes<br />
tratamientos médicos disponibles y su posible<br />
influencia en la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad, ev<strong>al</strong>úan<br />
su seguridad y comentan, de pasada, si re<strong>al</strong>mente<br />
son coste/efectivos.<br />
Un aspecto especi<strong>al</strong>mente interesante es el análisis<br />
de los resultados de eficacia de los distintos tratamientos<br />
actu<strong>al</strong>mente disponibles en el tratamiento<br />
de la EC tanto para la inducción como para el mantenimiento<br />
de la remisión, argumentando en este<br />
aspecto el Dr. González-Huix que solamente los IMM<br />
convencion<strong>al</strong>es y, más recientemente, el infliximab<br />
obtienen la cicatrización de la mucosa y pueden<br />
modificar la historia natur<strong>al</strong> de la enfermedad, definida<br />
en términos de prevenir las complicaciones evolutivas<br />
y reducir la necesidad de cirugía, lo que asociado<br />
a los resultados de seguridad que el estudio<br />
“TREAT” proporciona para el infliximab le induce a<br />
sugerir que “el tratamiento con anti-TNF e IMM debe<br />
de ser más precoz y, posiblemente, inici<strong>al</strong> en los<br />
pacientes en los que se prevea una evolución progresiva<br />
de la enfermedad”. Aunque esta conclusión<br />
es válida en el hilo argument<strong>al</strong> que desarrolla el Dr.<br />
González-Huix no deja de ser prudente puesto que<br />
utiliza los términos de “precoz” (¿qué significa más<br />
precoz?), “posiblemente inici<strong>al</strong>” (el término “posible”<br />
tiene un v<strong>al</strong>or limitado dentro de los principios<br />
de la caus<strong>al</strong>idad lo que sugiere que <strong>al</strong> ponente le<br />
gustaría, en opinión del moderador, disponer de<br />
niveles de evidencia mejores para establecer un<br />
grado de recomendación más asertivo), y poder prever<br />
una evolución más agresiva que le facilite la<br />
selección de los pacientes.<br />
Conocemos la relación que existe entre el genotipo y<br />
diferentes variantes fenotípicas de la EC moduladas<br />
por factores ambient<strong>al</strong>es, y sabemos que el fenotipo<br />
se asocia a variaciones en el curso evolutivo de la<br />
enfermedad y estos son aspectos importantes a la hora<br />
de planificar la mejor aproximación <strong>al</strong> tratamiento<br />
médico de la enfermedad. Como dice la Dra. Ricart<br />
sabemos que la EC cambia y progresa en el tiempo<br />
(evolución de patrón inflamatorio a formas más agre-<br />
22 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Debate<br />
sivas en el 80% de los pacientes); por lo tanto, sí parece<br />
razonable el intentar administrar el tratamiento<br />
médico lo más precoz posible (en el diagnóstico o en el<br />
contexto del primer brote moderado-grave de la<br />
enfermedad) para poder influir sobre la conducta evolutiva<br />
de la enfermedad. En este sentido, t<strong>al</strong> y como<br />
señ<strong>al</strong>a el Dr. González-Huix, la aplicación en estadios<br />
inici<strong>al</strong>es de la enfermedad en los pacientes con artritis<br />
reumatoide juvenil, de la terapia biológica mejora el<br />
curso evolutivo y evita las deformidades articulares,<br />
pero sin embargo, las evidencias, actu<strong>al</strong>mente disponibles<br />
en los pacientes con EC son limitadas. El estudio<br />
de Hommes sugiere que el tratamiento “top-down”<br />
(infliximab+azatioprina) es similar (esa es la conclusión<br />
re<strong>al</strong> que se puede obtener de la lectura del resumen y<br />
no diferente hasta no poder disponer del artículo completo)<br />
en términos de inducción de remisión <strong>al</strong> “set<br />
up” (esteroides+azatioprina) lo que plantea la posibilidad<br />
de poder tratar inici<strong>al</strong>mente los brotes de actividad<br />
con esta combinación terapéutica. Sin embargo, se<br />
necesita un periodo de tiempo de seguimiento lo suficientemente<br />
prolongado para poder definir las implicaciones<br />
que sobre el curso evolutivo de la enfermedad<br />
tendría esta estrategia terapéutica definido por<br />
complicaciones evolutivas, necesidad de tratamiento<br />
quirúrgico, c<strong>al</strong>idad de vida, seguridad y, en fin, costeefectividad.<br />
Aunque disponemos de resultados de la eficacia de los<br />
IMM convencion<strong>al</strong>es y de la terapia biológica con anti-<br />
TNF que los convierte en candidatos potenci<strong>al</strong>es para<br />
poder ser utilizados en estas fases de la enfermedad,<br />
son necesarios más estudios prospectivos que definan<br />
su eficacia y seguridad permitiendo establecer un nivel<br />
de evidencia 1a-b y por lo tanto un grado de recomendación<br />
A antes de aconsejar su aplicación en todos<br />
los pacientes. Junto a esto, t<strong>al</strong> y como señ<strong>al</strong>an los dos<br />
ponentes, adquiere una importancia singular el derivar<br />
esfuerzos para loc<strong>al</strong>izar y agrupar las distintas<br />
mutaciones genéticas asociadas a la EC e intentar reconocer<br />
subgrupos que se puedan beneficiar de un tratamiento<br />
médico precoz “agresivo”.<br />
Por lo tanto, con las evidencias de que disponemos en<br />
la actu<strong>al</strong>idad ¿debemos invertir la pirámide del tratamiento<br />
médico de la EC? Seguro que este planteamiento<br />
provocaría un amplio debate con posturas<br />
encontradas entre ambas partes; ser “juez” de este<br />
debate es difícil y posiblemente la conclusión sea vista<br />
como un tanto s<strong>al</strong>omónica. Si invertir la pirámide es<br />
iniciar lo más precozmente posible el tratamiento con<br />
immunomoduladores convencion<strong>al</strong>es (azatioprina/6<br />
mercaptopurina) parece claro para ambos ponentes y<br />
para el moderador que la respuesta es Sí, siendo el<br />
momento más adecuado para su administración en el<br />
contexto del primer brote que por su gravedad requiera<br />
tratamiento con corticoides (eficacia, seguridad,<br />
coste-efectivos, resultados que sugieren un nivel de<br />
evidencia 1b y grado de recomendación A). Si por el<br />
contrario, invertir la pirámide en estos momento es iniciar<br />
el tratamiento con la combinación de un biológico<br />
asociado a azatioprina, la respuesta más adecuada,<br />
evidentemente para el moderador, parece ser la de<br />
ESPERAR a disponer de evidencias más firmes que confirmen<br />
los resultados del estudio de Hommes, a conocer<br />
los resultados del estudio SONIC actu<strong>al</strong>mente en<br />
marcha en el que se compara la eficacia de azatioprina,<br />
infliximab y la combinación de ambos en el tratamiento<br />
de la EC y conocer las implicaciones que sobre<br />
el curso evolutivo de la enfermedad tienen la remisión<br />
endoscópica e histológica (¿modificación de la historia<br />
natur<strong>al</strong>?). De confirmarse estos aspectos, posiblemente<br />
la opción de tratamiento de inicio del brote moderado-grave<br />
de la EC sea utilizar un biológico, asociado o<br />
no a IMM convencion<strong>al</strong>es. Sin embargo, en un futuro<br />
la aproximación <strong>al</strong> manejo de la EC estará definida por<br />
las características individu<strong>al</strong>es establecidas por factores<br />
genéticos, fenotípicos y biológicos que permitan identificar<br />
grupos de riesgo y seleccionar el tratamiento<br />
médico más adecuado.<br />
23 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
PUBLICACIONES ESPAÑOLAS<br />
EN REVISTAS INTERNACIONALES<br />
F. Gomollón<br />
Hospit<strong>al</strong> Clínico Universitario. Zaragoza<br />
Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a S<strong>al</strong>monella<br />
gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study<br />
Dispepsia y síndrome de intestino irritable después de un brote de<br />
gastroenteritis por S<strong>al</strong>monella: estudio de cohortes con un año de seguimiento<br />
Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, Vinyet J, Ibáñez A, Coderch J, Perona M.<br />
Gastroenterology 2005;129:98-104.<br />
Centro médico Teknon. Barcelona, ABS Torroella de Montgrí. Serveis de S<strong>al</strong>ut Integrats Baix Empordá. Torroella<br />
de Montgrí y Direcció dÀv<strong>al</strong>uació, Informació i Recerca. Serveis de S<strong>al</strong>ut Integrats Baix Empordá.<br />
Resumen<br />
Tras una epidemia de gastroenteritis causada por S<strong>al</strong>monella los autores identifican a 677 afectados y 1.201 controles<br />
ajustados por lugar de residencia, sexo y edad; y ev<strong>al</strong>úan mediante cuestionarios la frecuencia de dispepsia<br />
y/o Síndrome de Intestino Irritable (SII) en un seguimiento de un año (con cuestionarios a los 3, 6 y 12 meses). En<br />
el punto de análisis (12 meses) se dispone de 271 cuestionarios de afectados y 335 controles. Los criterios de diagnóstico<br />
son los ROMA II. Antes del brote de gastroenteritis, en ambos grupos, se observaba una prev<strong>al</strong>encia similar<br />
tanto de dispepsia funcion<strong>al</strong> como de síndrome de intestino. Aunque no se encontraron factores predictivos de SII,<br />
sí que se observaba que la dispepsia se desarrollaba significativamente más en aquellos pacientes con dolor prolongado<br />
y vómitos durante la gastroenteritis. Al año de seguimiento 1 de cada 7 pacientes había desarrollado dispepsia<br />
y 1 de cada 10 SII. En los controles la incidencia de dispepsia y/o SII se mantuvo estable a lo largo de todo<br />
el año de seguimiento.<br />
Summary<br />
After an outbreak of gastroenteritis caused by S<strong>al</strong>monella, the authors identify 677 cases and 1201 controls matched by<br />
place of residence, gender and age; and use questionnaires to ev<strong>al</strong>uate frequency of dyspepsia and/or irritable bowel<br />
syndrome (IBS) during a one year follow-up program (with questionnares after 3, 6 and 12 months). On the point of<br />
an<strong>al</strong>ysis (12 months), questionnares from 271 cases and 335 controls had been collected. The diagnosis criteria were<br />
ROMA II. Prior to the gastroenteritis outbreak, both arms showed similar prev<strong>al</strong>ence of function<strong>al</strong> dyspepsia and irritable<br />
bowel syndrome. Although no IBS predictive factors were found, dyspepsia was observed to appear significantly more<br />
often in those patients who had prolongued pain and vomiting over the gastroenteritis episode. After one year followup,<br />
dyspepsia and IBS were present in 1 out of 7 and 1 out of 10 patients respectively. In the control arm, incidence of<br />
dyspepsia and/or IBS remained stable throughout the 1 year follow-up.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Gastroenteritis, S<strong>al</strong>monella, dispepsia, Síndrome de Intestino Irritable (SII)<br />
Keywords: Gastroenteritis, S<strong>al</strong>monella, dyspepsia, Irritable Bowel Syndrome (IBS)<br />
Comentario: nuestra revista se titula “Enfermedad<br />
Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día”. ¿Por qué comentar<br />
este artículo? ¿No tenemos bastantes pacientes, y<br />
bastantes temas a tratar con las enfermedades inflamatorias?<br />
¿Queremos en Geteccu absorber <strong>al</strong> grupo<br />
de trastornos funcion<strong>al</strong>es de la AEG? Evidentemente,<br />
no. Son otras dos las razones: el artículo es excelente<br />
(y provocador) y cada vez hay más evidencia del papel<br />
de la inflamación en los trastornos funcion<strong>al</strong>es digestivos,<br />
o <strong>al</strong> menos <strong>al</strong>gún subgrupo de ellos. No vamos<br />
a hacer una revisión exhaustiva, basta con citar un<br />
artículo recientísimo (Clin Gastroenterol Hepatol<br />
2005;3:980-986) donde los autores encuentran evidencia<br />
de <strong>al</strong>teraciones inflamatorias no sólo en la<br />
mucosa intestin<strong>al</strong> sino también en el sistema inmunológico<br />
sistémico (ver el artículo y sus referencias).<br />
24 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
También sería útil <strong>al</strong> lector interesado un recorrido<br />
por la introducción y discusión del artículo de Mearin<br />
y cols y su bibliografía. Fermín Mearin y su grupo<br />
tuvieron noticia de una epidemia de gastroenteritis y<br />
sin perder el tiempo se desplazaron a Torroella de<br />
Mongrí, en el Bajo Ampurdán, y pusieron en marcha<br />
el estudio. Tras seleccionar a los afectados que vivían<br />
en la zona, para disponer de un grupo homogéneo, y<br />
encontrar un número de controles suficiente, les proporcionaron<br />
cuestionarios que los pacientes tenían<br />
que rellenar por sí mismos, con el objetivo de evitar<br />
el sesgo inducido por el entrevistador. Se comprobó<br />
mediante la revisión de las historias clínicas la condición<br />
de afectado/no afectado por el brote de gastroenteritis,<br />
y se inició el estudio. Básicamente, <strong>al</strong> principio<br />
tanto los pacientes como los controles tenían la<br />
misma prev<strong>al</strong>encia de dispepsia y/o de SII. Sin embargo,<br />
ya a los tres meses el 17,7% reunía criterios de dispepsia<br />
funcion<strong>al</strong> frente a sólo un 2% de los controles<br />
(las cifras eran 9,2% versus 1,7% en el Síndrome de<br />
Intestino Irritable). Evidentemente, los síntomas a los<br />
tres meses podrían deberse a un efecto directo del<br />
cuadro agudo, que en ocasiones se prolonga en <strong>al</strong>gunos<br />
pacientes. Sin embargo, los resultados eran casi<br />
idénticos a los 6 meses, y lo que es más importante <strong>al</strong><br />
año de seguimiento (ver cifras de riesgo relativo en el<br />
resumen). Cu<strong>al</strong>quier clínico experimentado ha recogido<br />
en numerosas historias clínicas el dato de que un<br />
SII ha comenzado tras una gastroenteritis, <strong>al</strong>go que<br />
es muy llamativo para <strong>al</strong>gunos pacientes, y la evidencia<br />
científica es considerable en este punto, como<br />
revisó Robin Spiller recientemente (Gastroenterology<br />
2003 May;124:1662-71). El mérito del estudio que<br />
comentamos reside en an<strong>al</strong>izar una cohorte incidente<br />
homogénea (de la misma población, sometida a los<br />
mismos efectos ambient<strong>al</strong>es, en una población estable,<br />
occident<strong>al</strong>, con acceso a medidas higiénicas de<br />
<strong>al</strong>to estándar) tras un episodio perfectamente definido<br />
de gastroenteritis por un germen muy habitu<strong>al</strong>. Se<br />
confirma, una vez más, que en <strong>al</strong>gunos pacientes con<br />
síntomas de SII que llegan a cumplir los criterios de<br />
Roma II, la gastroenteritis es si no la causa, el factor<br />
desencadenante. El efecto ha persistido <strong>al</strong> menos un<br />
año. Quizás más chocante es que también se observa<br />
lo mismo con la dispepsia, y que hay un considerable<br />
solapamiento entre ambos cuadros: en muchos casos<br />
se observa dispepsia simultáneamente con SII (entre<br />
un 23 y un 36% de solapamiento según el momento<br />
de medición). Es más, tiende a apreciarse, <strong>al</strong> menos<br />
en el caso de la dispepsia, un efecto cuantitativo:<br />
cuánto más grave es el proceso inici<strong>al</strong> (<strong>al</strong> menos en<br />
cuanto a sintomatología) más probable es la aparición<br />
de dispepsia. La trascendencia de estos hechos<br />
no sólo afecta a la clínica diaria, sino que proporciona<br />
un modelo fisiopatológico de gran interés: una<br />
infección aguda es un factor de riesgo para el desarrollo<br />
de dispepsia y/o de SII, pero ¿cuáles son los<br />
demás factores que influyen? ¿son genéticos como<br />
sugieren otros estudios? ¿son también ambient<strong>al</strong>es?<br />
Probablemente serán una combinación de factores, y<br />
un análisis de las diferencias entre los grupos que<br />
sufren fin<strong>al</strong>mente el trastorno funcion<strong>al</strong> y los que no<br />
sería de gran interés: por ejemplo ¿hay diferentes<br />
polimorfismos de receptores de serotonina en el<br />
grupo que desarrolla dispepsia que en el que no de<br />
los afectados? Estamos seguros de que Fermín, Marc,<br />
Antonia, Jaume, Anabel, Jordi y Mónica van a seguir<br />
indagando en este tema en el próximo futuro. Y no<br />
puedo acabar sin citar a aquellos autores que sugieren<br />
que el SII sólo es una consecuencia del sobrecrecimiento<br />
bacteriano (JAMA 2004;29:852-858). En ese<br />
artículo muy provocativo Henry Lin sugiere que los<br />
h<strong>al</strong>lazgos clínicos típicos del síndrome de intestino<br />
irritable son perfectamente explicables por las <strong>al</strong>teraciones<br />
que puede causar un sobrecrecimiento bacteriano.<br />
Quizás este mismo concepto de sobrecrecimiento<br />
sea demasiado simplista: sólo estamos empezando<br />
a comprender la flora bacteriana del intestino,<br />
y estamos seguros de que nos esperan muchas sorpresas<br />
en los próximos años (N Engl J Med 2005;<br />
353:2078-2080). Una vez más Fermín Mearin nos da<br />
un ejemplo de cómo hay que hacer las cosas en investigación<br />
clínica.<br />
F.G.<br />
Incidence, risk factors and clinic<strong>al</strong> course of thiopurine-induced<br />
liver injury in patients with inflammatory bowel disease<br />
Incidencia, factores de riesgo y desarrollo clínico de hepatotoxicidad producida<br />
por tiopurina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
Bastida G, Nos P, Aguas M, Beltrán B, Rubin A, Dasí F, Ponce J.<br />
Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:775-782.<br />
Hospit<strong>al</strong> de la Fe. V<strong>al</strong>encia. Hospit<strong>al</strong> del Sagrat Cor. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona y Escuela<br />
de Medicina. Universidad de V<strong>al</strong>encia<br />
25 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Resumen<br />
Los autores estudian una cohorte de 161 pacientes en tratamiento con azatioprina o mercaptopurina por una enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> durante un período medio de 271 días. Se definió previamente la presencia de hepatotoxicidad<br />
cuando la GPT o la FA superaban el doble del v<strong>al</strong>or de referencia. En el seguimiento detectaron anom<strong>al</strong>ías<br />
an<strong>al</strong>íticas hepáticas en 21 pacientes (13% IC 95%: 7-18). Cumplían los criterios de hepatotoxicidad predefinidos 16<br />
pacientes (10% IC 6-16%), después de una media de 85 días. La terapia asociada con esteroides se asociaba con un<br />
mayor riesgo de hepatotoxiciad (OR 4,94) mientras que el uso de terapia antiTNFα parecía tener un carácter protector.<br />
La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) tenía v<strong>al</strong>or predictivo: era más probable la hepatotoxicidad en los pacientes<br />
con ese v<strong>al</strong>or elevado <strong>al</strong> principio.<br />
Summary<br />
The authors study a cohort of 161 patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or mercaptopurine<br />
over an average period of 271 days. Previously, hepatotoxicity was defined as ALT or AP twice above the reference<br />
v<strong>al</strong>ue. During follow-up 21 patients (13% IC 95%: 7-18) were shown to present abnorm<strong>al</strong>ities in liver function<br />
blood tests. After an average of 85 days, sixteen patients fulfilled predefined hepatotoxicity criteria (10% IC 6-16%).<br />
Steroid associated therapy was related to a bigger chance of hepatotoxicity (OR 4,94) whereas anti TNFα therapy seemed<br />
to have protective character. Gammaglutamiltranspeptidase (GGT) showed predictive v<strong>al</strong>ue: patients with a high<br />
level at onset showed greater probability of hepatotoxicity.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: hepatotoxicidad, enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, tiopurina, pruebas funcion<strong>al</strong>es hepáticas<br />
Keywords: hepatotoxicidad, inflammatory bowel disease, thiopurine, liver function tests<br />
Comentario: la azatioprina (como la mercaptopurina)<br />
(Gastroenterol Hepatol 2002; 25:401-415) es<br />
hoy en día el tratamiento estándar de mantenimiento<br />
en la enfermedad de Crohn esteroide-resistente,<br />
esteroide-dependiente, con enfermedad fistulizante<br />
perian<strong>al</strong>, y en tratamiento con antiTNF.<br />
Además, en un subgrupo muy importante de<br />
pacientes con colitis ulcerosa, también es el fármaco<br />
estándar de mantenimiento. Aunque su eficacia<br />
está fuera de duda, resp<strong>al</strong>dada por numerosos<br />
estudios controlados (Ann Intern Med 1995;<br />
123:132-142) y observacion<strong>al</strong>es (Gut 2002; 50:485-<br />
489); el factor limitante más importante para su<br />
utilización es su toxicidad. Las toxicidades importantes<br />
incluyen la medular, la pancreatitis, o los<br />
fenómenos pseudo<strong>al</strong>érgicos febriles, pero otras<br />
toxicidades pueden limitar también su uso, como<br />
por ejemplo los síntomas dispépticos como hemos<br />
comentado en estas mismas páginas en el número<br />
anterior (Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> Día<br />
2005; vol 3). El uso de tioguanina como un substituto<br />
de la azatioprina o la mercaptopurina cuando<br />
estos fármacos han provocado pancreatitis, se ha<br />
restringido <strong>al</strong> asociarse con la aparición de toxicidad<br />
hepática, concretamente de hiperplasia nodular<br />
regenerativa (Gastroenterol 2003; 125:298-303;<br />
J Hepatol 2005; 43:303-309). La toxicidad hepática<br />
por azatioprina era conocida, pero los datos prospectivos<br />
sobre su frecuencia e importancia utilizando<br />
criterios predefinidos no son precisamente<br />
abundantes. El grupo de Pilar Nos en un trabajo<br />
liderado por Guillermo Bastida nos informa de su<br />
experiencia en una cohorte de pacientes seguidos<br />
prospectivamente, con una definición estandarizada<br />
de hepatotoxicidad, y con un seguimiento muy<br />
estricto. En 161 pacientes incluidos (sólo 11 rechazaron<br />
entrar en el estudio), grupo muy representativo<br />
del tot<strong>al</strong> de pacientes tratados con estos fármacos,<br />
observaron un tot<strong>al</strong> de 95 efectos secundarios.<br />
Los efectos secundarios resultaron un factor<br />
limitante muy importante para el uso clínico de<br />
azatioprina, puesto que 32 pacientes (un 29% del<br />
tot<strong>al</strong>) abandonaron el tratamiento por su causa.<br />
Con los criterios predefinidos (ver resumen) se<br />
observó hepatotoxicidad en 16 casos, y en todos<br />
menos uno (con una hepatitis C crónica) un completo<br />
estudio excluyó otras causas potenci<strong>al</strong>es de<br />
hepatotoxicidad. Sin embargo, sólo en 5 casos se<br />
retiró la azatioprina por esta causa, pudiendo<br />
seguir con el tratamiento 11 pacientes, de los cu<strong>al</strong>es<br />
en 4 se retiró fin<strong>al</strong>mente el fármaco por otros<br />
motivos. Es decir, en muchos pacientes (exactamente<br />
el 44%) la hepatotoxicidad fue transitoria, básicamente<br />
an<strong>al</strong>ítica y permitió seguir con el tratamiento.<br />
En un análisis multivariante de los diversos<br />
factores potenci<strong>al</strong>mente asociados, los autores<br />
identifican, además, que los esteroides agravan la<br />
hepatotoxicidad y el AntiTNF protege. La mayor<br />
parte de las hepatotoxicidades que obligan a abandonar<br />
el tratamiento se observan durante los 3 primeros<br />
meses de tratamiento.<br />
Sin duda, el estudio es el más completo aparecido<br />
en la literatura que se ha dirigido prospectivamente<br />
<strong>al</strong> análisis de la hepatotoxicidad. Será, a partir de<br />
ahora, referencia obligada <strong>al</strong> revisar los datos sobre<br />
toxicidad de azatioprina en la literatura médica.<br />
Por supuesto, como señ<strong>al</strong>an los propios autores en la<br />
discusión existen <strong>al</strong>gunas limitaciones en el estudio.<br />
Los datos limitados de otros estudios (y nuestra propia<br />
experiencia) sugiere que la frecuencia de hepatotoxici-<br />
26 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
dad es menor, pero lo informado por Guillermo<br />
Bastida et <strong>al</strong>. se ha observado de forma prospectiva y<br />
predefiniendo lo que se buscaba: sus datos son evidentemente<br />
más sólidos. Hay dos problemas no obstante,<br />
que debemos comentar: la definición de hepatotoxicidad<br />
y la influencia de otros factores, ambos<br />
interrelacionados. Aunque los autores han escogido<br />
una definición de hepatotoxicidad contrastada en la<br />
literatura, ellos mismos señ<strong>al</strong>an que las <strong>al</strong>teraciones<br />
an<strong>al</strong>íticas escogidas son muy frecuentes, y pueden<br />
deberse a factores muy variables y diferentes. Y es aquí<br />
donde se enlaza con los demás factores: casi todas las<br />
hepatotoxicidades se han descrito en los primeros tres<br />
meses de tratamiento (no como ocurre con la hiperplasia<br />
nodular regenerativa, por ejemplo), período en<br />
el cu<strong>al</strong> los pacientes están sujetos a varios factores que<br />
pueden tener una repercusión muy importante en los<br />
análisis hepáticos: especi<strong>al</strong>mente los problemas nutricion<strong>al</strong>es<br />
y el uso de numerosos fármacos. En ese período<br />
de tiempo, los pacientes reciben tratamientos complejos,<br />
presentan problemas nutricion<strong>al</strong>es, rápidos<br />
cambios de peso, anemia, etc. De hecho, los autores<br />
encuentran una asociación con los corticoides, fármacos<br />
que por sí mismos, de forma directa y a través de<br />
sus efectos nutricion<strong>al</strong>es pueden tener repercusiones<br />
hepáticas. Curiosamente, el efecto parece diferente<br />
con los antiTNF, aunque es más que probable que los<br />
pacientes que han recibido antiTNF reciban dosis<br />
menores de esteroides, uno de sus efectos, por lo que<br />
es posible que los dos h<strong>al</strong>lazgos son en re<strong>al</strong>idad el<br />
mismo: los esteroides aumentan la hepatotoxicidad<br />
por diversos mecanismos como describen los autores<br />
con det<strong>al</strong>le en la discusión. Aunque es posible que la<br />
hipótesis que plantean los autores de evitar la hepatotoxicidad<br />
porque esta podría ser mediada por el TNF,<br />
no sea del todo válida y quizás todo resida en los corticoides.<br />
El estudio, que describe la hepatotoxicidad de<br />
la azatioprina, paradójicamente puede proporcionarnos<br />
más argumentos para utilizarla: los esteroides son<br />
grandes fármacos, pero con grandes problemas, y uno<br />
de ellos puede ser aumentar la hepatotoxicidad; conclusión<br />
hay que usar antes la azatioprina.<br />
Este es un ejemplo de cómo personas con iniciativa,<br />
empuje y dedicación pueden llevar a cabo un estudio<br />
que llegue a ser de gran importancia, y de<br />
impacto suficiente para ser publicado en una de las<br />
mejores revistas de Gastroenterología.<br />
F.G.<br />
A recombined haplotype in the major histocompatibility region<br />
contains a cluster of genes conferring high susceptibility to<br />
ulcerative colitis in the spanish population<br />
Un haplotipo combinado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad<br />
contiene un clúster de genes que confieren susceptibilidad elevada a colitis<br />
ulcerosa en la población española<br />
Fernández L, Nuñez C, Mendoza JL, Urcelay E, Fernández-Arquero M, Taxonera C,<br />
Díaz-Rubio M, de la Concha EG, Martínez A.<br />
Inflamm Bowel Dis 2005; 11:785-791.<br />
Hospit<strong>al</strong> Clínico San Carlos. Madrid. Facultad de Medicina. Universidad de V<strong>al</strong>encia Blasco Ibáñez. V<strong>al</strong>encia. Hospit<strong>al</strong><br />
Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. Facultad de Química. Instituto de Investigación y Análisis<br />
Alimentario. Universidad de Santiago de Compostela.<br />
Resumen<br />
Estudio comparando 253 pacientes con CU y 315 controles sanos. Además de confirmar la asociación de los <strong>al</strong>elos<br />
DRB1*0103 y IKBL+738(C) y otros con la CU, los autores demuestran que los marcadores teloméricos clase III del haplotipo<br />
7,1 ancestr<strong>al</strong> están claramente aumentados en la colitis ulcerosa (OR 10,57; p
Comentario: citamos este estudio por un doble<br />
motivo: felicitar a sus autores y animar a nuestros<br />
lectores a conocerlo en profundidad. Sin embargo,<br />
no vamos a comentarlo extensamente por no ser<br />
redundantes, ya que la importancia de estos estudios<br />
genéticos ha sido motivo de análisis en esta misma<br />
revista en varios números anteriores, tanto en esta<br />
sección como en varias revisiones excelentes a las<br />
que nos remitimos.<br />
F.G.<br />
Crohn´s disease patients carrying Nod2/CARD15 gene<br />
variants have an increased and early need for first<br />
surgery due to stricturing disease and higher rate<br />
of surgic<strong>al</strong> recurrence<br />
Los pacientes con enfermedad de Crohn portadores de variantes del gen<br />
Nod2/CARD15 presentan una necesidad precoz y aumentada de primera<br />
cirugía debido a enfermedad estenosante y una tasa mayor de recurrencia<br />
quirúrgica<br />
Alvárez-Lobos M, Aróstegui JI, Sans M, Tassiers D, Plaza S, Delgado S, Lacy AM,<br />
Piqué JM, Yagüe J, Panés J.<br />
Ann Surg 2005; 242: 693-700<br />
Universidad Católica de Chile. Chile. Institut de M<strong>al</strong><strong>al</strong>ties Digestives. Hospit<strong>al</strong> Clinic Villarroel. Universidad de<br />
Barcelona. Hospit<strong>al</strong> Clinic. Barcelona. Instituto Pasteur, Instituto de Biología. Lille. Francia. Hospit<strong>al</strong> Clínico y<br />
Provinci<strong>al</strong>. Universidad de Barcelona. Centro Nacion<strong>al</strong> de Investigaciones Oncológicas. Madrid.<br />
Resumen<br />
Estudio clínico que an<strong>al</strong>iza la evolución de 170 casos de enfermedad de Crohn an<strong>al</strong>izando la necesidad de una primera cirugía<br />
en relación con las diversas características epidemiológicas y la presencia o no de mutaciones del gen CARD15. La presencia<br />
de las mutaciones asociadas a la EC aumenta el riesgo de cirugía para el tratamiento de la enfermedad, además de<br />
necesitarse antes, además de asociarse también a un mayor riesgo de una segunda cirugía, necesaria además también en un<br />
período más corto de la evolución de la enfermedad. No se encuentra v<strong>al</strong>or predictivo a ninguna otra de las características clínicas<br />
ni epidemiológicas an<strong>al</strong>izadas.<br />
Summary<br />
This clinic<strong>al</strong> study assesses the evolution of 170 cases of Crohn’s disease an<strong>al</strong>yzing the need for first surgery regarding different<br />
epidemiologic features and presence or absence of mutations in gene CARD15. The presence of mutations associated to<br />
CD increases the risk of needing surgery to treat the disease, in addition to requiring an earlier intervention. Second surgery<br />
is <strong>al</strong>so more likely and in a shorter period within the evolution of the disease. None of the other clinic<strong>al</strong> or epidemiologic features<br />
an<strong>al</strong>yzed showed any predictive v<strong>al</strong>ue.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: gen CARD15, primera cirugía, enfermedad de Crohn, segunda cirugía<br />
Keywords: gene CARD15, first surgery, Crohn’s disease, second surgery<br />
Comentario: <strong>al</strong> igu<strong>al</strong> que en el artículo anterior, hemos<br />
hecho comentarios extensos sobre la importancia de los<br />
factores genéticos en la enfermedad de Crohn en números<br />
anteriores. Por ello, sólo nos limitamos a señ<strong>al</strong>ar que<br />
los autores confirman la frecuencia de <strong>al</strong>teraciones del<br />
gen Nod2 similar a la descrita en estudios anteriores en<br />
nuestra área geográfica, y además su relación con la<br />
forma ile<strong>al</strong> y estenosante de la enfermedad. T<strong>al</strong> vez por<br />
ello, la indicación quirúrgica es precisa en más ocasiones<br />
cuando las mutaciones están presentes, siendo también<br />
necesaria más a menudo una segunda cirugía. Como ya<br />
hemos señ<strong>al</strong>ado <strong>al</strong> revisar otros estudios, los datos genéticos<br />
pueden empezar a tener relevancia no sólo en la<br />
explicación de la enfermedad, sino también en nuestra<br />
capacidad de prever su evolución.<br />
F.G.<br />
28 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES<br />
J. Hinojosa<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia. España<br />
Toward an integrated, clinic<strong>al</strong>, molecular and serologic<strong>al</strong> classification<br />
of inflammatory bowel disease: Report of a Working<br />
Party of the 2005 Montre<strong>al</strong> World Congress of Gastroenterology<br />
Hacia una clasificación de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> integr<strong>al</strong>, clínica,<br />
molecular y serológica: Informe del Grupo de Trabajo del Congreso Mundi<strong>al</strong> de<br />
Gastroenterología de Montre<strong>al</strong>, 2005<br />
Silverger MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott DR, Bernstein CR, Brant SR, et <strong>al</strong>.<br />
J Gastroenterology 2005; 19 (Suppl.A): 5A-36A.<br />
Resumen<br />
El descubrimiento de una serie de marcadores serológicos y genéticos asociados con la susceptibilidad de la enfermedad y el<br />
fenotipo en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> ha motivado el desarrollo de un sistema de clasificación integrada que incluya<br />
parámetros clínicos, serológicos y genéticos. El “Working Party” ha revisado los sistemas de clasificación clínica disponibles<br />
en la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada y establece recomendaciones para una clasificación<br />
en la práctica clínica. SE discuten y an<strong>al</strong>izan con det<strong>al</strong>le los progresos existentes respecto a los marcadores genéticos y serológicos<br />
, así como sus implicaciones.<br />
Summary<br />
The discovery of a series of genetic and serologic<strong>al</strong> markers associated with disease susceptibility and phenotype in inflammatory<br />
bowel disease has led to the prospect of an integrated classification system involving clinic<strong>al</strong>, serologic<strong>al</strong> and genetic<br />
parameters. The Working Party has reviewed current clinic<strong>al</strong> classification systems in Crohn's disease, ulcerative colitis<br />
and indeterminate colitis, and provided recommendations for clinic<strong>al</strong> classification in practice. Progress with respect to integrating<br />
serologic<strong>al</strong> and genetic markers has been examined in detail, and the implications are discussed.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Enfermedad de Crohn, clasificación, Viena, Congreso Mundi<strong>al</strong> de Montre<strong>al</strong>.<br />
Keywords: Crohn’s disease, classification, Vienna, Montre<strong>al</strong> World Congress.<br />
La clasificación de Viena en 1998, actu<strong>al</strong>ización de la<br />
de Roma de 1991, clasificaba a la enfermedad de<br />
Crohn de acuerdo a tres categorías fenotípicas: edad <strong>al</strong><br />
diagnóstico, loc<strong>al</strong>ización y conducta clínica evolutiva;<br />
esta clasificación ha sido más práctica que la anterior<br />
para su aplicabilidad clínica. Sin embargo, desde 1998<br />
se han producido una serie de importantes avances en<br />
el descubrimiento de marcadores serológicos y moleculares<br />
con evidentes implicaciones, tanto en el diagnóstico<br />
como en la categorización fenotípica de la<br />
enfermedad. El objetivo de la reunión de Montre<strong>al</strong> ha<br />
sido intentar integrar los caracteres clínicos de la EICI<br />
con los marcadores genéticos y serológicos disponibles<br />
y re<strong>al</strong>izar una actu<strong>al</strong>ización del sistema de clasificación<br />
de la enfermedad de Crohn (EC), de la colitis ulcerosa<br />
(CU) e intentar una redefinición de la colitis indeterminada<br />
(CI). Los comentarios que vamos a re<strong>al</strong>izar van a<br />
estar referidos a la nueva clasificación de la EC.<br />
La heterogeneidad de la EC define subgrupos de pacientes<br />
que difieren en su historia natur<strong>al</strong>, complicaciones o<br />
respuesta <strong>al</strong> tratamiento. Diferentes estudios han demostrado<br />
correlaciones entre el sistema de clasificación de<br />
Viena y formas de presentación de la enfermedad, susceptibilidad<br />
genética e historia natur<strong>al</strong> (por ej. la loc<strong>al</strong>ización<br />
y conducta evolutiva se correlacionan con los anticuerpos<br />
anti-Saccharomyces cerevisiae, ASCA, la presencia<br />
de mutaciones NOD2/CARD15, y la predicción de<br />
necesidad quirúrgica y tratamiento inmunomodulador);<br />
de manera similar, la edad de presentación de la enfermedad<br />
y su relación con el curso evolutivo posterior, las<br />
implicaciones que para la clínica tienen las loc<strong>al</strong>izaciones<br />
de la enfermedad en tracto digestivo superior, las posibles<br />
modificaciones en la clasificación de la enfermedad<br />
que pueden estar originadas por las nuevas técnicas de<br />
diagnóstico (cápsula endoscópica), y el hecho de que la<br />
enfermedad perian<strong>al</strong>, en concreto las fístulas perian<strong>al</strong>es,<br />
29 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Tabla I. Clasificación de Montre<strong>al</strong> de la enfermedad de Crohn.<br />
EDAD AL DIAGNÓSTICO (A)<br />
A1: ≤ 16 años<br />
A2: 16 – 40 años<br />
A3: > 40 años<br />
LOCALIZACIÓN (L)<br />
Variable TDS (L4)<br />
L1: ile<strong>al</strong> L1+L4 Ile<strong>al</strong> + TDS<br />
L2: cólica L2+L4 Colon + TDS<br />
L3: ileocólica L3+L4 Ileocólica +TDS<br />
L4: tracto digestivo superior (TDS)<br />
CONDUCTA EVOLUTIVA (B)<br />
Variable perian<strong>al</strong> (p)<br />
B1: no estenosante, no penetrante B1p No estenosante, no penetrante+ perian<strong>al</strong><br />
B2: estenosante B2p Estenosante+perian<strong>al</strong><br />
B3: penetrante B3p Penetrante+perian<strong>al</strong><br />
La categoría B1 debe ser considerada como transitoria hasta que no pase un tiempo mínimo establecido de seguimiento desde el diagnóstico (se ha sugerido<br />
que este periodo oscilaría entre 5-10 años)<br />
no deben verse como una forma de patrón evolutivo de<br />
tipo penetrante (B3) ya que las evidencias sugieren un<br />
comportamiento evolutivo distinto, han justificado la<br />
re<strong>al</strong>ización de modificaciones en la clasificación de Viena<br />
para la enfermedad de Crohn.<br />
Hay evidencias de que el fenotipo en el momento del<br />
diagnóstico varía con la edad de inicio y puede relacionarse<br />
con el genotipo. Los niños tienen diferentes formas<br />
de presentación y genotipos que los adultos; así, en<br />
los niños con inicio de la enfermedad por debajo de los<br />
8 años el colon es la loc<strong>al</strong>ización más frecuente con una<br />
mayor probabilidad de historia familiar, mientras que<br />
por encima de esta edad la afectación cólica oscila <strong>al</strong>rededor<br />
del 40% siendo más frecuente hasta los 20 años<br />
la afectación ile<strong>al</strong> y de tracto digestivo superior. Por lo<br />
tanto, en la propuesta de modificación de la clasificación<br />
de Viena re<strong>al</strong>izada en Montre<strong>al</strong> se ha introducido<br />
una nueva categoría de inicio precoz de la enfermedad<br />
que en el apartado edad incluiría tres subgrupos: A1 ≤<br />
16 años, A2 16-40 años, A3 >40 años (Tabla I).<br />
La aplicación de la clasificación de Viena en series<br />
amplias de pacientes ha permitido conocer que la afectación<br />
dist<strong>al</strong> <strong>al</strong> yeyuno es poco frecuente en los pacientes<br />
con afectación del tracto gastrointestin<strong>al</strong> superior<br />
(TGS). Sin embargo, la disponibilidad de nuevas técnicas<br />
diagnósticas (por ej. la cápsula endoscópica) obliga<br />
a reexaminar el tracto intestin<strong>al</strong> en los pacientes con<br />
afectación del TGS. Por ello, en la nueva clasificación<br />
de Montre<strong>al</strong> se ha planteado que si la enfermedad<br />
proxim<strong>al</strong> está asociada a afectación dist<strong>al</strong> (L1, L2, L3) se<br />
debería añadir L4 y no considerarlas como categorías<br />
mutuamente excluyentes; por lo tanto, se expresarían<br />
como L1+L4, L2+L4 o L3+L4, o simplemente como L1,<br />
L2, L3 o L4 para cada una de estas loc<strong>al</strong>izaciones independientes<br />
(Tabla I). Se continúa considerando la máxima<br />
extensión de la enfermedad antes de la primera<br />
resección quirúrgica como la “verdadera” loc<strong>al</strong>ización<br />
a efectos de la clasificación de la enfermedad.<br />
La clasificación de la conducta evolutiva de la enfermedad<br />
de acuerdo a la clasificación de Viena puede ser<br />
problemática por diversas razones, t<strong>al</strong>es como que la<br />
conducta evolutiva de la enfermedad de Crohn puede<br />
variar en el tiempo (B1→B2 o B3), que la loc<strong>al</strong>ización<br />
tiende a correlacionarse con la evolución (enfermedad<br />
ile<strong>al</strong> → evolución estenosante) y que pueden coexistir<br />
en un mismo paciente varias conductas evolutivas (fístulas<br />
asociadas a estenosis) que dificultan la definición<br />
re<strong>al</strong> del patrón evolutivo posterior (¿estenosante primero<br />
y fístula como complicación, sugiere que el<br />
patrón es fistulizante después?). Todo ello indica la<br />
necesidad de establecer un tiempo mínimo de seguimiento,<br />
5 años, para definir la evolución (Louis E et <strong>al</strong>,<br />
Gut 2001;49:777-782). Por otra parte, los pacientes con<br />
enfermedad perian<strong>al</strong> (fístulas perian<strong>al</strong>es y/o abscesos)<br />
tienen características clínicas, evolutivas, serológicas y<br />
genéticas diferentes de los pacientes con enfermedad<br />
intestin<strong>al</strong> penetrante (Smith BR et <strong>al</strong>, Inflamm Bowel<br />
Dis 2004;10:521-8); así, el 80% de los pacientes con fístulas<br />
perian<strong>al</strong>es no tienen fístulas internas y hay asociación<br />
entre las fístulas intestin<strong>al</strong>es y perian<strong>al</strong>es en los<br />
pacientes con EC del colon pero no ile<strong>al</strong> (Sachar D et <strong>al</strong>,<br />
Am J Gastroenterol 2005; 100:1547-94; Tang LY et <strong>al</strong>,<br />
Gastroenterology 2005;128:A113) . Estas observaciones<br />
sugieren que las fístulas entéricas y perian<strong>al</strong>es describen<br />
dos fenotipos diferentes.<br />
Por lo tanto las fístulas perian<strong>al</strong>es no deben incluirse<br />
dentro del patrón penetrante (B3) descrito en la clasificación<br />
de Viena; este patrón debe definirse como “la<br />
presencia de fístula intraabdomin<strong>al</strong>, masa inflamatoria<br />
y/o absceso en cu<strong>al</strong>quier momento del curso evolutivo.<br />
En la clasificación de Montre<strong>al</strong> se propone el añadir la<br />
“p” (perian<strong>al</strong>) a la conducta evolutiva B1, B2 o B3 como<br />
variables asociadas, de modo que se expresarían como<br />
B1p, B2p o B3p si presentaran además afectación perian<strong>al</strong><br />
cu<strong>al</strong>quiera de estas formas evolutivas (Tabla I).<br />
J.H.<br />
30 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
ENFERMEDADES ASOCIADAS<br />
Afectación pulmonar asociada a la Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong><br />
B. Serra, J. Hinojosa, E. Martínez-Moragón.<br />
Servicio de Medicina Interna, Unidad de Digestivo y Unidad de Neumología. Hospit<strong>al</strong> de Sagunto.<br />
V<strong>al</strong>encia.<br />
Resumen<br />
La enfermedad inflamatoria crónica intestin<strong>al</strong> (EICI) es una enfermedad sistémica cuyo origen es el tubo digestivo, pero en la<br />
que se han descrito manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es en prácticamente todos los órganos. La afectación pulmonar es la manifestación<br />
extraintestin<strong>al</strong> descrita con menor frecuencia. Su prev<strong>al</strong>encia re<strong>al</strong> es desconocida debido a que muchas veces cursa<br />
como una forma subclínica y además, suele tener una trascendencia menor en la evolución de estos pacientes.<br />
Se han descrito <strong>al</strong>teraciones a nivel de la vía aérea, bronquios y parénquima pulmonar, siendo las bronquiectasias una de las<br />
entidades más frecuentes.<br />
Hasta ahora las manifestaciones pulmonares debidas a fármacos habían supuesto el grupo más numeroso y son la primera<br />
consideración a tener en cuenta. En los últimos años se han publicado varios artículos haciendo referencia a la existencia de<br />
<strong>al</strong>teraciones subclínicas de la función pulmonar en un porcentaje importante de pacientes con EICI. En gener<strong>al</strong>, la <strong>al</strong>teración<br />
más común es una disminución en la DLCO no relacionada con la toma de 5-ASA. Los pocos trabajos que han estudiado la<br />
celularidad en el lavado bronco<strong>al</strong>veolar coinciden en el h<strong>al</strong>lazgo de un recuento linfocitario mayor en estos pacientes respecto<br />
<strong>al</strong> grupo control.<br />
Estamos ante dos órganos que comparten características comunes anatómicas y funcion<strong>al</strong>es, con respuestas parecidas ante<br />
los procesos patológicos, por ello ,el estudio de lo que ocurre a nivel pulmonar en la EICI puede aportar conocimientos más<br />
profundos de la respuesta inflamatoria que se desencadena en estas enfermedades.<br />
Summary<br />
Inflammatory bowel disease (IBD) is a systemic illness with a number of extraintestin<strong>al</strong> manifestations affecting various<br />
organs. Pulmonary findings are often overlooked and the prev<strong>al</strong>ence of lung involvement in IBD patients is unknown. Most<br />
patients are free of pulmonary symptoms. In addition to drug-induced lung disease (the first cause of lung disease in these<br />
patients), different bronchopulmonary manifestations including interstiti<strong>al</strong> lung disease, airway disease like chronic bronchitis,<br />
or bronchiectasis have been described. The most frequent manifestation is bronchi<strong>al</strong> inflammation and bronchiectasis. In<br />
recent years, many investigators have demonstrated a latent pulmonary involvement with reduction in lung transfer factor,<br />
and a sm<strong>al</strong>l airway disorder without any correlation between test results and 5-ASA treatment. A distinctive lymphocytic<br />
<strong>al</strong>veolitis has <strong>al</strong>so been described in these patients. Both morphologic and function<strong>al</strong> similarities exist between colonic and<br />
bronchi<strong>al</strong> epithelium, so that investigating the different lung disorders in IBD can give us new knowledge about the inflammatory<br />
response in this disease.<br />
P<strong>al</strong>abras clave: Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>, manifestaciones pulmonares, afectación pulmonar incipiente, función<br />
pulmonar.<br />
Keywords: Inflammatory bowel disease, lung disease, latent pulmonary involvement, pulmonary function.<br />
Introducción<br />
Las manifestaciones pulmonares de las enfermedades<br />
sistémicas son un tema de interés creciente en los últimos<br />
años. Aunque existen asociaciones descritas hace<br />
ya tiempo (1) , otras han sido publicadas recientemente y<br />
entre estas últimas, se encuentran todas las <strong>al</strong>teraciones<br />
respiratorias de los pacientes con Enfermedad<br />
Inflamatoria Crónica Intestin<strong>al</strong> (EICI) (2-6) . Históricamente<br />
la primera descripción en la literatura se produjo en<br />
1976 cuando Kraft y cols (2) documentaron en 6 pacientes<br />
la presencia de una supuración bronqui<strong>al</strong> abundante<br />
y mantenida, que había aparecido entre 3 y 13<br />
años después del inicio de su EICI. A partir de ese<br />
momento, quedaron definidas como manifestaciones<br />
pulmonares de la EICI todas aquellas <strong>al</strong>teraciones respiratorias<br />
que aparecieran en estos pacientes y no<br />
pudieran explicarse por otra causa.<br />
La EICI es una enfermedad sistémica, cuyo origen es el<br />
tubo digestivo, pero en la que se han descrito manifestaciones<br />
extraintestin<strong>al</strong>es en prácticamente todos<br />
los órganos. La teoría patogénica más aceptada en la<br />
EICI es la existencia de una respuesta inflamatoria exagerada<br />
frente a antígenos intestin<strong>al</strong>es, en pacientes<br />
genéticamente predispuestos. En los últimos años se<br />
han producido avances importantes en el conocimiento<br />
de genes implicados en el desarrollo de la enfermedad;<br />
entre ellos, el mejor conocido es el que codifica para la<br />
proteína citoplasmática denominada NOD2/CARD5 res-<br />
31 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
ponsable del reconocimiento de determinados productos<br />
bacterianos intestin<strong>al</strong>es y cuya mutación se h<strong>al</strong>la<br />
asociada a la predisposición para el desarrollo de la<br />
EICI de loc<strong>al</strong>ización preferentemente ile<strong>al</strong>; por lo<br />
tanto, esto apoya la hipótesis de que en esta enfermedad<br />
se produce una pérdida de la tolerancia a diferentes<br />
antígenos lumin<strong>al</strong>es que se traduce en una disregulación<br />
de la respuesta inmune, determinada genéticamente,<br />
cuya expresión fin<strong>al</strong> es una reacción inflamatoria<br />
anóm<strong>al</strong>a (7) .<br />
La teoría más aceptada del porqué se produce afectación<br />
de varios órganos <strong>al</strong> mismo tiempo es la teoría de<br />
los “antígenos compartidos”. La pérdida del intestino<br />
como barrera selectiva permite la entrada de gran cantidad<br />
de antígenos <strong>al</strong>imentarios, enzimas digestivos y<br />
bacterias que actúan como “superantígenos”, activan<br />
células inmunomoduladoras y sistemas de la inflamación,<br />
condicionando fin<strong>al</strong>mente la secreción de citoquinas<br />
proinflamatorias. En definitiva, lo que se produce<br />
es una reacción cruzada frente a antígenos compartidos<br />
por varios lugares del organismo. El origen<br />
embriológico común del aparato respiratorio y del<br />
tracto gastrointestin<strong>al</strong> a partir del intestino primitivo,<br />
puede ser fuente de antígenos comunes en ambos sistemas,<br />
contribuyendo a explicar la patogenia de las<br />
manifestaciones pulmonares en la enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>.<br />
En España la incidencia de la <strong>EII</strong> ha ido en aumento en<br />
los últimos 30 años y con ella la de todas sus manifestaciones<br />
extraintestin<strong>al</strong>es. La incidencia estimada actu<strong>al</strong>mente<br />
es de 5,5 casos/100.000 habitantes/año para la<br />
EC y en 8 casos/100.000 habitantes/año para la CU (8) . La<br />
frecuencia de las distintas manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es<br />
descritas en pacientes con <strong>EII</strong> depende de<br />
varios factores; en primer lugar, de una correcta definición<br />
del cuadro que se considera manifestación<br />
extraintestin<strong>al</strong> y en segundo lugar, del cuidado con el<br />
que se buscan, pues muchos de ellos pueden cursar sin<br />
síntomas evidentes. En series amplias, su incidencia<br />
oscila entre el 21 y el 41% (9) , ésta aumenta con el tiempo<br />
de evolución y se dan con mayor frecuencia asociadas<br />
a la Enfermedad de Crohn (EC) que a la Colitis<br />
Ulcerosa (CU).<br />
La afectación pulmonar es la manifestación extraintestin<strong>al</strong><br />
descrita con menor frecuencia. Su prev<strong>al</strong>encia<br />
re<strong>al</strong> es desconocida debido a que muchas veces<br />
cursa como una forma subclínica y además, suele<br />
tener una trascendencia menor en la evolución de<br />
estos pacientes. Su diagnóstico es difícil por varios<br />
motivos. En primer lugar, muchos pacientes son atendidos<br />
por su patología respiratoria fuera del contexto<br />
de su diagnóstico de EICI, incluso años después de<br />
una colectomía. En otras ocasiones, resulta difícil<br />
establecer la relación con la EICI debido a que existen<br />
otros determinantes como el tabaco o una historia<br />
previa de problemas respiratorios que actúan<br />
como factores de confusión. Y por último, muchas de<br />
las <strong>al</strong>teraciones funcion<strong>al</strong>es respiratorias que se<br />
detectan en estos pacientes, resultan ser h<strong>al</strong>lazgos<br />
subclínicos y por ello, excepto en estudios epidemiológicos<br />
o trabajos de investigación, no suelen explorarse<br />
ni diagnosticarse.<br />
Manifestaciones pulmonares<br />
La incidencia de <strong>al</strong>teraciones pulmonares se ha descrito<br />
con mayor frecuencia en la CU que en la EC. En la<br />
mayoría de pacientes el lugar y tipo de afectación pulmonar<br />
permanece constante aunque la gravedad<br />
puede variar con la actividad de la enfermedad inflamatoria.<br />
Habitu<strong>al</strong>mente aparecen después del inicio de la<br />
enfermedad intestin<strong>al</strong> (desde días a décadas), si bien<br />
pueden manifestarse en cu<strong>al</strong>quier momento evolutivo<br />
de la misma. En ocasiones, aparecen tras una colectomía<br />
(10,11) e incluso se ha descrito <strong>al</strong>gún caso en que los<br />
síntomas pulmonares han precedido a la CU (12).<br />
Los síntomas más frecuentes son la tos y la expectoración,<br />
seguido de la disnea, reflejo estos tres de una<br />
inflamación a nivel de la vía aérea. Camus y Colby (13)<br />
tras revisar det<strong>al</strong>ladamente todas las manifestaciones<br />
pulmonares descritas en pacientes con EICI las dividen<br />
según el lugar anatómico <strong>al</strong>terado y distinguen los tres<br />
grupos siguientes:<br />
Alteración de la vía aérea: La afectación más frecuente<br />
es una inflamación de la vía aérea inferior, que en<br />
ocasiones si no se trata convenientemente, conlleva el<br />
riesgo de desarrollar destrucción irreversible del árbol<br />
bronqui<strong>al</strong> ocasionando estenosis traque<strong>al</strong>, bronquiectasias<br />
o bronquiolitis obliterante. Las bronquiectasias<br />
constituyen la entidad más frecuentemente descrita.<br />
Mahdaeva y cols (14) encontraron bronquiectasias en 13<br />
de 17 pacientes estudiados. Camus y cols (6) las describieron<br />
en 6 de 15 pacientes. El estudio broncoscópico<br />
re<strong>al</strong>izado en 13 pacientes (con biopsia bronqui<strong>al</strong> en 12<br />
casos) mostró un tejido inflamatorio con linfocitos y<br />
células plasmáticas en la submucosa, metaplasia escamosa<br />
e infiltración mucosa por neutrófilos. En <strong>al</strong>gunos<br />
casos se producen patrones de panbronquiolitis difusa,<br />
que constituyen un cuadro específico que se describió<br />
inici<strong>al</strong>mente en individuos asiáticos (12) . Así mismo, se<br />
han descrito afectaciones de las vías aéreas superiores<br />
como estenosis de laringe glótica y subglótica (15) y estenosis<br />
de la tráquea (6) . Todas estas enfermedades responden<br />
a los corticoides enter<strong>al</strong>es, parenter<strong>al</strong>es o<br />
inh<strong>al</strong>ados.<br />
Afección del parénquima pulmonar: Se han descrito<br />
varios tipos de afectación interstici<strong>al</strong> incluso en pacientes<br />
libres de tratamiento farmacológico. El cuadro más<br />
frecuente es la Bronquiolitis Obliterante con Neumonía<br />
Organizada (BONO) que suele presentarse con síntomas<br />
gener<strong>al</strong>es y fiebre o febrícula, junto a infiltrados<br />
pulmonares únicos o múltiples (16,17) .<br />
Un tercer grupo que incluía otras enfermedades más<br />
raras, destacando entre ellas: 1) Serositis: que puede<br />
cursar con intenso dolor torácico y, 2) Nódulos Necrobióticos<br />
estériles que son agregados de neutrófilos en<br />
32 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Enfermedades asociadas<br />
el pulmón que tienden a cavitarse rápidamente (18). No<br />
obstante, conviene tener presente que <strong>al</strong>gunos de los<br />
fármacos empleados en el tratamiento de la <strong>EII</strong>, concretamente<br />
la sulfas<strong>al</strong>azina o la mes<strong>al</strong>azina, pueden<br />
inducir la aparición de cuadros clínicos similares a<br />
éstos (19,20) .<br />
Una amplia revisión re<strong>al</strong>izada por Storch y cols (21) cat<strong>al</strong>oga<br />
todas las <strong>al</strong>teraciones pulmonares descritas en la<br />
literatura (incluye 400 casos) en función del mecanismo<br />
patogénico que las produce, definiendo así los<br />
siguientes grupos: (Tabla 1)<br />
1) Producidas por fármacos: son las manifestaciones<br />
pulmonares más frecuentes. Se det<strong>al</strong>lan más adelante.<br />
2) Alteraciones anatómicas: entre las anom<strong>al</strong>ías anatómicas<br />
se recogen 5 casos de fístulas colobronqui<strong>al</strong>es y<br />
un caso de fístula íleobronqui<strong>al</strong>, así como 4 pacientes<br />
con EC esofágica que presentaron fístulas pulmonares.<br />
3) Enfermedades que pueden presentarse como síndromes<br />
de superposición: se incluye aquí la Sarcoidosis<br />
y el déficit de <strong>al</strong>fa 1 antitripsina. La sarcoidosis y la EC<br />
son dos enfermedades granulomatosas de origen incierto<br />
que afectan <strong>al</strong> pulmón y <strong>al</strong> intestino respectivamente.<br />
Se han descrito en la literatura cuarenta casos de<br />
coincidencia de sarcoidosis y EC, sugiriéndose un mecanismo<br />
común en ambas (22) . Una y otra pueden acompañarse<br />
de similares manifestaciones oculares, cutáneas y<br />
articulares. Se ha postulado que la infección por micobacterias<br />
atípicas contribuye a la formación de granulomas<br />
en las dos enfermedades. Aunque las similitudes<br />
encontradas pueden ser casu<strong>al</strong>es, es posible que estas<br />
dos entidades representen espectros distintos de un<br />
mismo proceso sistémico.<br />
4) Enfermedades autoinmunes: hay 7 casos descritos<br />
de CU complicada con vasculitis pulmonar (23) . Los<br />
pacientes se presentaron con disnea, tos e infiltrados<br />
bilater<strong>al</strong>es en la radiografia de tórax (4 de estos<br />
pacientes no tomabas s<strong>al</strong>icilatos). La granulomatosis<br />
de Wegener es una vascultis necrosante granulomatosa<br />
que afecta <strong>al</strong> tracto respiratorio superior e inferior,<br />
que con frecuencia asocia glomerulonefritis rápidamente<br />
progresiva y que puede afectar a otros órganos.<br />
La afectación intestin<strong>al</strong> de esta enfermedad es rara<br />
pero se han notificado 25 casos en la literatura. Los síntomas<br />
intestin<strong>al</strong>es (dolor abdomin<strong>al</strong>, diarrea, hematoquecia)<br />
simulan la EICI, lo que hace que para llegar <strong>al</strong><br />
diagnóstico sea precisa la biopsia. La positividad de p-<br />
ANCA (un marcador sensible y específico de <strong>al</strong>gunas<br />
formas de vascultis) en el 60-80% de pacientes con CU<br />
sugieren la posibilidad de un mecanismo autoinmune<br />
común en ambas enfermedades.<br />
5) Consecuencias fisiológicas de la EICI: está bien fundamentada<br />
la existencia de un estado de hipercoagulabilidad<br />
en los pacientes con EICI, especi<strong>al</strong>mente en<br />
relación con la gravedad del brote, debido a la <strong>al</strong>teración<br />
de múltiples parámetros de la hemostasia (trombocitosis<br />
e incremento de la agregación plaquetaria,<br />
aumento de los factores de la coagulación I, V y VIII, y<br />
descenso de la antitrombina III), por lo que el tromboembolismo<br />
pulmonar debe ser siempre un diagnóstico<br />
a tener en cuenta en estos pacientes. El riesgo de<br />
Hipertensión Pulmonar crónica secundaria a embolismos<br />
de repetición se ha visto incrementado en pacientes<br />
con EICI (24) .<br />
6) Alteraciones subclínicas de la función pulmonar: son<br />
det<strong>al</strong>ladas en otro apartado.<br />
7) Un último grupo de enfermedades pulmonares inespecíficas<br />
incluyendo aquí el derrame pleur<strong>al</strong>, epiglotitis,<br />
traqueobronquitis, bronquiolitis y BONO.<br />
Alteraciones pulmonares producidas por<br />
fármacos<br />
Los s<strong>al</strong>icilatos, sulfas<strong>al</strong>azina (5-ASA+sulfapiridina) y<br />
mes<strong>al</strong>azina (5-ASA) son desde hace años la base del tratamiento<br />
de la EICI. Hasta el 45% de los pacientes que<br />
toman sulfas<strong>al</strong>azina experimentan efectos adversos, la<br />
mayoría de los cu<strong>al</strong>es se deben a la porción sulfapiridina.<br />
Al menos el 80% de los sujetos intolerantes a la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
pueden tomar mes<strong>al</strong>azina u ols<strong>al</strong>azina (dos<br />
moléculas de 5-ASA unidas por un puente azo). Las reacciones<br />
de hipersensibilidad a la porción sulfa incluyen<br />
fiebre, hepatitis, anemia hemolítica y supresión de la<br />
médula ósea. Las <strong>al</strong>teraciones pulmonares se encuentran<br />
dentro de este grupo, siendo el mecanismo que las<br />
produce un efecto de idiosincrasia individu<strong>al</strong> de los<br />
pacientes y no un efecto dependiente de la dosis. Se han<br />
descrito tanto con la sulfas<strong>al</strong>azina como con mes<strong>al</strong>azina.<br />
En la literatura se han documentado cerca de 50 casos<br />
de <strong>al</strong>teraciones pulmonares atribuidas <strong>al</strong> uso de sulfas<strong>al</strong>azina<br />
o mes<strong>al</strong>azina. La afectación más comúnmente<br />
descrita es la Neumonía Eosinófila (25,26,27) que se caracteriza<br />
por la existencia de eosinofilia periférica (>1 x 10 9<br />
eosinofilos/l) y/o eosinofilia <strong>al</strong>veolar (>25% de la celularidad<br />
del lavado bronco<strong>al</strong>veolar). La eosinofilia periférica<br />
puede no estar presente, como ocurre en las<br />
fases precoces de la forma aguda o en los pacientes<br />
que siguen tratamiento con esteroides. La forma de<br />
presentación puede variar desde la existencia de infiltrados<br />
en la radiografía de tórax en pacientes prácticamente<br />
asintomáticos hasta un cuadro agudo de distress<br />
respiratorio con necesidad de ventilación mecánica.<br />
Los casos descritos hasta el momento con el uso de<br />
s<strong>al</strong>icilatos tuvieron un curso benigno. El diagnóstico<br />
diferenci<strong>al</strong> de la eosinofilia pulmonar incluye asma,<br />
infecciones, sarcoidosis, tumores y conectivopatías. De<br />
forma atípica en <strong>al</strong>gunos de los casos se describió la<br />
coexistencia con un derrame pleur<strong>al</strong>, así como la aparición<br />
de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (c-<br />
ANCA) que son los típicos de la vasculitis de Wegener.<br />
Se han descrito once casos de <strong>al</strong>veolitis fibrosante con<br />
el uso de sulfas<strong>al</strong>azina o mes<strong>al</strong>azina (21) . Es un cuadro<br />
potenci<strong>al</strong>mente let<strong>al</strong> que se puede dar como efecto<br />
secundario de otros fármacos como el busulfán y la<br />
nitrofurantoína. De los casos documentados asociados<br />
a la EICI, 3 respondieron de forma favorable a la eliminación<br />
del fármaco y a esteroides y en otros 3 casos el<br />
cuadro resultó let<strong>al</strong>.<br />
33 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Tabla I. Enfermedades pulmonares que se asocian<br />
con la <strong>EII</strong> (de Storch y cols)<br />
• Producidas por fármacos (sulfas<strong>al</strong>azina, mes<strong>al</strong>azina,<br />
metotrexato):<br />
Neumonía eosinófila.<br />
Derrame pleur<strong>al</strong> eosinófilo.<br />
Alveolitis fibrosante.<br />
Neumonitis.<br />
Infiltrados pulmonares inespecíficos.<br />
Infecciones oportunistas:<br />
Aspergillus fumigatus.<br />
Nocardia asteroides<br />
Mycobacterium tuberculosis.<br />
Pneumocystis carinii.<br />
• Enfermedades anatómicas:<br />
Fístulas:<br />
Colobronqui<strong>al</strong>es.<br />
Esofagopulmonares.<br />
• Síndromes “overlap”:<br />
Enfermedades pulmonares granulomatosas.<br />
• Enfermedades autoinmunes:<br />
Vasculitis pulmonares (Wegener, vasculitis de pequeño vaso).<br />
• Consecuencias fisiológicas:<br />
Enfermedad tromboembólica.<br />
• Alteraciones funcion<strong>al</strong>es:<br />
Restrictiva.<br />
Obstructiva.<br />
Hiperinsuflación.<br />
Hiperreactividad bronqui<strong>al</strong>.<br />
Alteraciones en la difusión.<br />
• Otras manifestaciones pulmonares:<br />
Derrame pleur<strong>al</strong>.<br />
Enfermedades de la vía aérea:<br />
Epiglotitis.<br />
Traqueobronquitis.<br />
Bronquiolitis.<br />
Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO).<br />
Bronquiectasias.<br />
Bronquitis crónica.<br />
Supuración bronqui<strong>al</strong> crónica.<br />
Enfermedades interstici<strong>al</strong>es y del parénquima.<br />
Neumonía eosinófila.<br />
Enfermedad pulmonar interstici<strong>al</strong>.<br />
Alveolitis fibrosante.<br />
Nódulos necrobióticos.<br />
La mayor parte de las <strong>al</strong>teraciones pulmonares asociadas<br />
a la sulfas<strong>al</strong>azina y mes<strong>al</strong>azina se han descrito<br />
entre el segundo y el sexto mes del inicio del tratamiento.<br />
Los síntomas con los que gener<strong>al</strong>mente se<br />
presentan los pacientes son disnea, fiebre, dolor torácico<br />
y tos. Existe eosinofilia periférica en la mitad de<br />
los casos y la mayoría presentan infiltrados bilater<strong>al</strong>es<br />
en la radiografía de tórax y una disminución en la<br />
capacidad de difusión del monóxido de carbono<br />
(DLCO). La mayor parte de las veces se resuelve con la<br />
retirada del fármaco aunque en una ocasión se produjo<br />
buena respuesta a la disminución de la dosis de<br />
mes<strong>al</strong>azina.<br />
El metotrexate es un imunomodulador, utilizado<br />
como tratamiento de la artritis reumatoide y de la<br />
EICI, que se ha asociado a toxicidad pulmonar (disnea,<br />
tos y febrícula asociada a hipoxemia y un patrón<br />
interstici<strong>al</strong> o intersticio <strong>al</strong>veolar en la radiografía de<br />
tórax) pero no hay ningún caso descrito en relación<br />
a EICI.<br />
El uso de Infliximab (antiTNF-α) se ha relacionado<br />
con infecciones pulmonares, fundament<strong>al</strong>mente<br />
tuberculosis, aunque también con infecciones por<br />
gérmenes oportunistas como Nocardia asteroides,<br />
Pneumocystis carinii y Candida glabrata; precisamente<br />
las posibles infecciones oportunistas se consideran<br />
uno de los aspectos que deben vigilarse con suma<br />
precaución en el seguimiento de los pacientes sometidos<br />
a tratamiento con este fármaco. La tuberculosis<br />
pulmonar asociada <strong>al</strong> uso de Infliximab (28) , presenta<br />
como características gener<strong>al</strong>es las siguientes:<br />
un interv<strong>al</strong>o medio de 12 semanas desde el inicio del<br />
tratamiento hasta la presentación del cuadro, la<br />
mayor frecuencia de presentación con manifestaciones<br />
clínicas extrapulmonares (57% frente a 31%), la<br />
necesidad de una biopsia para llegar <strong>al</strong> diagnóstico<br />
en el 45% de los pacientes y la ausencia de antecedentes<br />
de contacto reciente conocido con ningún<br />
enfermo bacilífero. Los pacientes que sobrevivieron<br />
se recuperaron de forma adecuada tras la supresión<br />
del fármaco y un tratamiento médico específico.<br />
Esta complicación se ha reducido de forma drástica<br />
desde la re<strong>al</strong>ización de forma sistemática de las<br />
pruebas de “screening” para tuberculosis latente<br />
(infección tuberculosa) previo <strong>al</strong> tratamiento con<br />
infliximab.<br />
Puesto que las manifestaciones pulmonares debidas<br />
a fármacos son las más frecuentes y pueden suponer<br />
en ocasiones cuadros de riesgo vit<strong>al</strong>, deben ser la primera<br />
consideración a tener en cuenta en estos<br />
pacientes. Una rápida mejoría tras la retirada del fármaco<br />
sugiere un efecto secundario del mismo.<br />
Alteraciones subclínicas de la función<br />
pulmonar<br />
En los últimos años se han publicado varios artículos<br />
haciendo referencia a la existencia de <strong>al</strong>teraciones<br />
subclínicas de la función pulmonar en pacientes con<br />
EC y CU, sugiriendo que éstas deberían considerarse<br />
una manifestación extraintestin<strong>al</strong> de la enfermedad.<br />
Dieciocho estudios (29-46) , que incluyen en tot<strong>al</strong> a más<br />
de 600 pacientes, muestran un patrón diverso de<br />
34 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Enfermedades asociadas<br />
<strong>al</strong>teraciones funcion<strong>al</strong>es: restrictivas con disminución<br />
de la capacidad vit<strong>al</strong>, afectación de pequeña vía e<br />
hiperreactividad bronqui<strong>al</strong>. El estudio más numeroso<br />
incluyó 132 pacientes (47 con EC y 85 con CU) y mostró<br />
que el 19% de los enfermos con EC y el 15% de<br />
los que tenían CU presentaban reducida la difusión<br />
de gases (DLCO) (34) . Otro estudio con 82 pacientes (30<br />
con CU y 52 con EC) describió <strong>al</strong>gún tipo de anom<strong>al</strong>ía<br />
funcion<strong>al</strong> en el 56% de los sujetos con CU y en el<br />
57% de los afectos de EC (39) . Las diferencias significativas<br />
respecto <strong>al</strong> grupo control se dieron en el FEV1 y<br />
en la DLCO. En una serie de 50 pacientes afectos de<br />
CU sus autores registraron <strong>al</strong>gún tipo de <strong>al</strong>teración<br />
funcion<strong>al</strong> en 30 de ellos (31) . En ninguno de estos estudios<br />
existió relación de las anom<strong>al</strong>ías funcion<strong>al</strong>es con<br />
el grado de actividad de la EICI ni con el uso de s<strong>al</strong>icilatos.<br />
Tampoco el uso de tabaco o la historia ocupacion<strong>al</strong><br />
resultó ser un factor predictivo para dichas<br />
<strong>al</strong>teraciones. En gener<strong>al</strong>, la <strong>al</strong>teración más común en<br />
la mayoría de las series revisadas es una disminución<br />
en la DLCO no relacionada con la toma de 5-ASA y<br />
con resultados variables respecto a la influencia de la<br />
actividad de la EICI (40) .<br />
La DLCO es una medida de lo que ocurre a nivel del<br />
intercambio gaseoso entre los <strong>al</strong>véolos y los capilares.<br />
Una disminución en la difusión de estos gases<br />
puede deberse, entre otros, a un incremento en la<br />
velocidad del tránsito vascular, como ocurre en las<br />
<strong>al</strong>veolitis, reflejando con ello un aumento en la permeabilidad<br />
del epitelio <strong>al</strong>veolar. Otra manera de<br />
conocer qué ocurre a nivel <strong>al</strong>veolar en estas enfermedades<br />
consiste en medir la cantidad de trazador<br />
radiactivo que permanece en los <strong>al</strong>véolos (mediante<br />
una gammagrafía) o bien la cantidad de trazador<br />
que pasa a la circulación sanguínea tras inh<strong>al</strong>ar un<br />
aerosol de ácido penta acético dietilenetriamina<br />
(DTPA) marcado con Tc 99 . El aclaramiento de Tc 99 -<br />
DTPA se ha considerado un marcador sensible de las<br />
<strong>al</strong>teraciones a nivel del epitelio <strong>al</strong>veolar, precediendo<br />
en ocasiones a la aparición de síntomas. Unas<br />
cifras norm<strong>al</strong>es de aclaramiento de DTPA indican la<br />
ausencia de inflamación; el aumento de la permeabilidad<br />
<strong>al</strong>veolar puede ser resultado de una enfermedad<br />
pulmonar interstici<strong>al</strong>, neumoconiosis o incluso<br />
del consumo de tabaco, no teniendo relación con<br />
la edad. Dos estudios encontraron un aumento en la<br />
permeabilidad del epitelio <strong>al</strong>veolar medida tras inh<strong>al</strong>ar<br />
Tc 99 – DTPA en pacientes con CU activos e inactivos<br />
(47,48) . Uno de ellos concluye que existe permeabilidad<br />
aumentada en el 90% de los pacientes con CU<br />
activa respecto <strong>al</strong> grupo control. Estos resultados son<br />
similares a un tercer estudio re<strong>al</strong>izado en pacientes<br />
con EC (49) ,en el que además, 6 pacientes con EC activa<br />
fueron reev<strong>al</strong>uados cuando su enfermedad se mantenía<br />
en remisión, no encontrándose tampoco diferencias<br />
significativas en el tiempo medio de aclaramiento<br />
del Tc 99 - DTPA entre un momento y otro. Estos estudios<br />
no encuentran tampoco ninguna relación con la<br />
gravedad, loc<strong>al</strong>ización o tiempo de evolución de la<br />
enfermedad, y en todos ellos los pacientes estudiados<br />
carecen de síntomas respiratorios, corroborando así la<br />
existencia de una afectación interstici<strong>al</strong> incipiente en<br />
el pulmón de los pacientes con EICI.<br />
El óxido nítrico exh<strong>al</strong>ado constituye una medida<br />
objetiva del grado de inflamación de la vía aérea, por<br />
ello se encuentra elevado en los pacientes asmáticos.<br />
También el oxido nítrico está elevado en el gas cólico<br />
aspirado de pacientes con EC (50). Un estudio que incluyó<br />
a 31 pacientes con EC y 24 con CU observó un aumento<br />
del Oxido Nítrico exh<strong>al</strong>ado en la EICI activa (51) .<br />
Hay pocos estudios que hayan confirmado la existencia<br />
de <strong>al</strong>veolitis estudiando la celularidad bronco<strong>al</strong>veolar.<br />
Fireman et <strong>al</strong> (52) estudiaron el esputo inducido<br />
de 24 pacientes con EC, todos no fumadores y sin<br />
síntomas respiratorios. H<strong>al</strong>laron un recuento linfocitario<br />
significativamente mayor en los pacientes con<br />
EC respecto <strong>al</strong> grupo control. El 65% de los pacientes<br />
tenían un cociente CD4/CD8 anorm<strong>al</strong>mente elevado.<br />
Un cociente CD4/CD8 elevado (acumulación de CD4)<br />
es característico de la sarcoidosis pulmonar, y se ha<br />
visto que v<strong>al</strong>ores superiores a 2,5 tienen un <strong>al</strong>to v<strong>al</strong>or<br />
predictivo positivo para diferenciar la sarcoidosis de<br />
otras enfermedades pulmonares no granulomatosas.<br />
Estos resultados son superponibles a los encontrados<br />
por Bonniere y cols (53,54) en el LBA de 22 pacientes con<br />
EC, pues el 54% de los pacientes estudiados por estos<br />
autores presentaron una relación anorm<strong>al</strong> en las subpoblaciones<br />
CD4/CD8.<br />
Distintos estudios han demostrado niveles elevados<br />
de citoquinas inflamatorias (TNF–α y IL6) en la EC.<br />
Estas citoquinas se han visto también involucradas en<br />
enfermedades pulmonares interstici<strong>al</strong>es como la sarcoidosis<br />
(aislando en el LBA aumento IL-6, IL-8 y<br />
TNF–α), una correlación en el perfil celular y de citoquinas<br />
inflamatorias intestin<strong>al</strong>es y bronqui<strong>al</strong>es, confirmaría<br />
la hipótesis de que estamos ante un mismo<br />
proceso inflamatorio que afecta a los dos órganos<br />
por igu<strong>al</strong> (55) .<br />
Conclusiones<br />
La incidencia y prev<strong>al</strong>encia de la <strong>EII</strong> va en aumento<br />
en los países desarrollados en relación, entre otros,<br />
con los cambios en el nivel de vida; lógicamente con<br />
ello aumenta la incidencia de sus manifestaciones<br />
extraintestin<strong>al</strong>es.<br />
Hay estudios suficientes para poder considerar este<br />
conjunto de <strong>al</strong>teraciones pulmonares como una<br />
manifestación extraintestin<strong>al</strong> de la <strong>EII</strong>, por lo que es<br />
importante pensar en ellas para reconocerlas, diagnosticarlas<br />
e iniciar tratamiento precoz si precisan.<br />
Aunque no son frecuentes, <strong>al</strong>gunas pueden ocasionar<br />
síntomas persistentes y provocar cambios irreversibles<br />
en la vía aérea.<br />
Los trabajos, cada vez más numerosos, de <strong>al</strong>teraciones<br />
subclínicas de la función pulmonar, ponen de<br />
manifiesto que existe una afectación pulmonar inci-<br />
35 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
piente en un porcentaje elevado de pacientes con<br />
EICI. Puesto que la mayoría de pacientes carecen de<br />
síntomas, se podría v<strong>al</strong>orar incluir un estudio funcion<strong>al</strong><br />
respiratorio básico entre los exámenes inici<strong>al</strong>es<br />
que se re<strong>al</strong>izan a los pacientes con EICI y en el caso<br />
de existir <strong>al</strong>guna <strong>al</strong>teración completar el estudio con<br />
otros procedimientos diagnósticos. De cara a una<br />
posible utilización de medicación inmunosupresora,<br />
esta información podría ser un dato importante a<br />
tener en cuenta.<br />
Por encontramos ante dos órganos que comparten<br />
características comunes anatómicas y similitudes de<br />
comportamiento tanto en condiciones norm<strong>al</strong>es<br />
como en respuesta a procesos patológicos, el estudio<br />
de lo que ocurre a nivel pulmonar en la EICI puede<br />
aportar conocimientos más profundos de la respuesta<br />
inflamatoria que se desencadena en estas enfermedades<br />
a partir de antígenos intestin<strong>al</strong>es. Es obvio<br />
que el estudio de estos mecanismos moleculares<br />
supone una vía de investigación abierta que va a<br />
requerir en el futuro nuevos trabajos con metodología<br />
más actu<strong>al</strong> y series de pacientes más numerosas.<br />
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30. Pasquis P, Colin R, Denis P et <strong>al</strong>. Transient Pulmonary impairment during<br />
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36 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
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diffusing capacity of the lung in the ulcerative colitis. Eur Respir J 2000;<br />
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in inflammatory bowel disease are frequent and persist during remission.<br />
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–resolution CT in the detection of pulmonary involvment in inflammatory<br />
bowel disease. J Clin Gastroenterol 2003;37 (4):292-8.<br />
46. Ceyhan BB, Karakurt S, Cevik H, et <strong>al</strong>. Bronchi<strong>al</strong> hyperreactivity and <strong>al</strong>lergic<br />
status in inflammatory bowel disease.. Respiration 2003;70 (1) :60-6.<br />
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celiac disease and inflammatory bowel disease. Digestion 1989;42:<br />
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Yucesoy M, Subclinic<strong>al</strong> <strong>al</strong>veolar involvement in ulcerative colitis. Inflamm<br />
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51. Koek GH, Verleden GM, Evenepoel P, Rutgeerts P. Activity related increase<br />
of exh<strong>al</strong>ed nitric oxide in Crohn´s disease and ulcerarive colitis: a manifestation<br />
of systemic involvement?. Respir Med 2002;96:530-5.<br />
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Fireman E. The Use of Induced Sputum in the assessment of pulmonary<br />
involvement in Crohn´s dis.) Bonniere P, W<strong>al</strong>laert B, Cortot A, et <strong>al</strong>.<br />
Latent Pulmonary involvment en Crohn´s disease : biologic<strong>al</strong>,function<strong>al</strong>,<br />
broncho<strong>al</strong>veolar lavage and scintigraphic studies. Gut 1986;27:<br />
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54. W<strong>al</strong>laert B, Colombel JF, Tonnel A, Bonniere Ph, Cortot A, Paris JC, Voisin<br />
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55. Serra B, Hinojosa J, Martínez E, Fernández E, Molés JR, García J, Aragó<br />
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Gastroenterology 2005;128:A257 (Abst.)<br />
37 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
TERAPÉUTICA BREVE<br />
A. Obrador Adrover<br />
Servicio de Aparato Digestivo. Hospit<strong>al</strong> Son Dureta. P<strong>al</strong>ma de M<strong>al</strong>lorca. España<br />
Interacción entre s<strong>al</strong>icilatos y azatioprina<br />
La azatioprina y el metabolito activo, la mercaptopurina,<br />
son los inmunomoduladores más utilizados<br />
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>. Por otra parte los s<strong>al</strong>icilatos<br />
constituyen el grupo farmacológico de primera<br />
elección en la inducción y el mantenimiento de<br />
los brotes leves o moderados de la enfermedad<br />
de Crohn y especi<strong>al</strong>mente de la colitis ulcerosa.<br />
En la práctica clínica es muy habitu<strong>al</strong> asociar<br />
mes<strong>al</strong>azina y azatioprina concretamente para<br />
conseguir una respuesta clínica más rápida. El<br />
conocimiento de las interacciones potenci<strong>al</strong>es de<br />
ambos fármacos y de los mecanismos implicados<br />
puede ayudar a predecir y prevenir las interacciones<br />
farmacológicas.<br />
La variación individu<strong>al</strong> en la respuesta farmacológica<br />
se puede explicar por el polimorfismo<br />
de los genes que codifican los receptores de<br />
fármacos, las proteínas transportadoras o los<br />
enzimas que metabolizan los medicamentos. En<br />
el caso de la azatioprina es bien conocido el<br />
papel de la tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT)<br />
como determinante en la frecuencia y extensión<br />
de la formación de metabolitos activos<br />
(terapéuticos y tóxicos) y, por tanto, en la respuesta<br />
farmacológica. Como es bien sabido, en<br />
la población occident<strong>al</strong>, la actividad de la TPMT<br />
se distribuye en unos niveles muy bajos, intermedios,<br />
norm<strong>al</strong>es y muy <strong>al</strong>tos (1) . La complicación<br />
más grave de la azatioprina es la mielosupresión<br />
(leucopenia y pancitopenia) y está relacionada<br />
con los niveles bajos de TPMT. En este<br />
sentido es interesante conocer la posible interacción<br />
entre los s<strong>al</strong>icilatos, y su mayor metabolito<br />
Ac-5-ASA, con la TPMT. Los datos disponibles<br />
son escasos y se derivan de estudios con<br />
metodología diversa por lo que la posible interacción<br />
entre la azatioprina y los s<strong>al</strong>icilatos no<br />
deja de ser un tema controvertido.<br />
Con TPMT recombinante expresada en unas células<br />
denominadas COS-1 se determinaron los v<strong>al</strong>ores<br />
IC50 para la sulfas<strong>al</strong>azina (78 y 104 µM), 5-ASA<br />
(1240 y 1380 µM) y Ac-5-ASA (390 µM) por lo que<br />
se indica que hay una interacción entre los s<strong>al</strong>icilatos<br />
y la TPMT (2-4) . Hay, además, otros dos ensayos<br />
clínicos no <strong>al</strong>eatorizados ni controlados en los<br />
que se determinó indirectamente la actividad<br />
TPMT eritrocitaria en la que se observaba una<br />
afectación de esta TPMT <strong>al</strong> administrar s<strong>al</strong>icilatos<br />
(5,6) . En estos dos últimos estudios la afectación<br />
sobre la actividad TPMT fue inexistente o mínima.<br />
Recientemente se ha publicado otro estudio ex<br />
vivo de interacción entre s<strong>al</strong>icilatos y la actividad<br />
de la TPMT (7) . Se estudió el potenci<strong>al</strong> inhibitorio<br />
de sulfas<strong>al</strong>azina, 5-aminos<strong>al</strong>icílico y su metabolito<br />
(Ac-5-aminos<strong>al</strong>icílico) sobre la TPMT eritrocitaria<br />
en 18 pacientes que no tomaban azatioprina y en<br />
12 pacientes que tomaban azatioprina. En este<br />
estudio se demuestra que sólo la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
tiene potenci<strong>al</strong> suficiente para inhibir la TPMT in<br />
vivo.<br />
Los comentarios que pueden hacerse a este último<br />
trabajo es que el impacto sobre las prácticas<br />
terapéuticas deberían determinarse mediante<br />
estudios clínicos. Por otra parte, es bien conocido<br />
que actu<strong>al</strong>mente el uso de sulfas<strong>al</strong>azina ha disminuido<br />
considerablemente en nuestro medio y, en<br />
el caso que se use de manera concomitante con la<br />
azatioprina una medida de prudencia element<strong>al</strong><br />
indica que tienen que extremarse los controles<br />
para evitar los posibles efectos potenci<strong>al</strong>es de<br />
una interacción.<br />
38 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K,<br />
Eichelbaum M, Zanger UM, Schwab M. Comprehensive an<strong>al</strong>ysis of<br />
thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a<br />
large population of German-Caucasians and identification of novel<br />
TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14:407-17.<br />
2. Szumlanski CL, Weinshilboum RM. Sulphas<strong>al</strong>azine inhibition of thiopurine<br />
methyltransferase: possible mechanism for interaction with 6-mercaptopurine<br />
and azathioprine. Br J Clin Pharmacol. 1995;39:456-9.<br />
3. Lowry PW, Szumlanski CL, Weinshilboum RM, Sandborn WJ.<br />
B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azide and azathiprine or 6-mercaptopurine: evidence for a<br />
potenti<strong>al</strong>ly serious drug interaction. Gastroenterology 1999;116:<br />
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4. Lewis LD, Benin A, Szumlanski CL, Otterness DM, Lennard L,<br />
Weinshilboum RM, Nierenberg DW. Ols<strong>al</strong>azine and 6-mercaptopurine-related<br />
bone marrow suppression: a possible drug-drug interaction.<br />
Clin Pharmacol Ther. 1997;62:464-75.<br />
5. Lowry PW, Franklin CL, Weaver AL, Szumlanski CL, Mays DC, Loftus<br />
EV, Tremaine WJ, Lipsky JJ, Weinshilboum RM, Sandborn WJ.<br />
Leucopenia resulting from a drug interaction between azathioprine or<br />
6-mercaptopurine and mes<strong>al</strong>amine, sulphas<strong>al</strong>azine, or b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azide.<br />
Gut 2001;49:656-64.<br />
6. Dewit O, Vanheuverzwyn R, Desager JP, Horsmans Y. Interaction<br />
between azathioprine and aminos<strong>al</strong>icylates: an in vivo study in<br />
patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther<br />
2002;16:79-85.<br />
7. Xin H, Fischer C, Schwab M, Klotz U. Effects of aminos<strong>al</strong>icylates on<br />
thiopurine S-methyltransferase activity: an ex vivo study in patients<br />
with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther<br />
2005;21:1105-9.<br />
39 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
NOTICIARIO<br />
CONVOCATORIAS 2006<br />
ENERO<br />
XV Congreso de la Sociedad Cat<strong>al</strong>ana de<br />
Digestología<br />
26-28 de enero de 2006. P<strong>al</strong>au Fir<strong>al</strong> i de Congresos.<br />
Tarragona<br />
MAYO<br />
II Reunión enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong><br />
Casos clínicos, avances y bases del tratamiento.<br />
4 y 5 de mayo de 2006.<br />
Hotel Meliá Castilla<br />
I Symposium Nacion<strong>al</strong> sobre Terapias Biológicas<br />
13 y 14 de enero. P<strong>al</strong>acio de Congresos. Córdoba.<br />
FEBRERO<br />
XIII Curso Monográfico de Enfermedades<br />
Digestivas.<br />
24-25 de febrero. Bad<strong>al</strong>ona.<br />
Curso ECO para residentes<br />
8-10 de febrero. Amsterdam.<br />
DDW. Digestive Disease Week<br />
20-25 de mayo de 2006.<br />
Los Ángeles Convention Center<br />
Los Ángeles, C<strong>al</strong>ifornia.<br />
OCTUBRE<br />
14 th United European Gastroenterology Week<br />
(UEGW)<br />
21-25 de octubre de 2006<br />
Internation<strong>al</strong> Congress Centrum ICC<br />
Berlín. Alemania.<br />
MARZO<br />
IX Reunión Nacion<strong>al</strong> de la Asociación Española de<br />
Gastroenterología<br />
“V<strong>al</strong>oración de Lesiones Preneoplásicas”<br />
9-11 de marzo de 2006.<br />
Madrid Hotel NH Eurobuilding.<br />
CARTAS AL DIRECTOR<br />
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” sirva para difundir entre el amplio colectivo<br />
de profesion<strong>al</strong>es interesados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, se ha<br />
creado la sección “Cartas <strong>al</strong> Director”, a través de la cu<strong>al</strong> los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o<br />
comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el Comité Editori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la<br />
aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todas las necesidades de Formación<br />
Continuada de los profesion<strong>al</strong>es interesados en esta patología.<br />
• Pueden remitir sus cartas a Ad<strong>al</strong>ia farma. c/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B. 28290 Las Matas (Madrid).<br />
E-mail: ad<strong>al</strong>iafarma@ad<strong>al</strong>iafarma.com.<br />
Referencia: <strong>EII</strong> <strong>al</strong> día. Cartas <strong>al</strong> director.<br />
40 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS<br />
Los manuscritos presentados a la revista<br />
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL<br />
DÍA se adecuarán a las recomendaciones del<br />
Comité Internacion<strong>al</strong> de editores de revistas<br />
Médicas en su última revisión de octubre de<br />
2004. http://www.icmje.org/<br />
A continuación se exponen unas normas gener<strong>al</strong>es<br />
para presentación de origin<strong>al</strong>es, y seguidamente,<br />
aparecerán las normas específicas<br />
para cada una de las secciones de esta revista.<br />
NORMAS GENERALES<br />
Entrega de origin<strong>al</strong>es<br />
Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente<br />
dirección de correo electrónico sestebaran@<br />
ad<strong>al</strong>iafarma.com, o bien enviarse a esta dirección<br />
de correo post<strong>al</strong>:<br />
Ad<strong>al</strong>ia farma<br />
Ap. Correos nº 4<br />
28290 LAS MATAS (MADRID)<br />
Los textos se entregarán sobre un soporte<br />
informático de uso extendido (disquete, CD-<br />
ROM…) y re<strong>al</strong>izados con un procesador de textos<br />
tipo Word. El CD o disquete deberá venir<br />
correctamente identificado, reseñando el nombre<br />
del autor y el título de artículo.<br />
Complementariamente se adjuntará un juego<br />
impreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas en<br />
tipo de letra Ari<strong>al</strong> y tamaño 12 pt. a doble<br />
espacio, con las páginas numeradas.<br />
Contenido del manuscrito<br />
El contenido del manuscrito deberá ajustarse <strong>al</strong><br />
siguiente esquema:<br />
a) Carta de presentación<br />
En esta carta de presentación se hará mención<br />
expresa del título propuesto para el artículo,<br />
así como el nombre completo de todos<br />
los autores, entendiéndose que todos los<br />
autores firmantes del manuscrito han aceptado<br />
los contenidos del mismo. Además, se hará<br />
mención expresa de la origin<strong>al</strong>idad del artículo,<br />
indicando que éste no ha sido publicado<br />
en ninguna otra revista o libro.<br />
b) Primera página<br />
• En la primera página deberá aparecer el<br />
título del artículo, el nombre completo y<br />
filiación de todos y cada uno de los autores,<br />
así como una dirección de correo electrónico<br />
y teléfono de contacto de los mismos.<br />
• A continuación, aparecerá un resumen en<br />
español que no deberá sobrepasar las 10<br />
líneas de texto, así como su correspondiente<br />
traducción en inglés.<br />
• También se recogerá un listado de p<strong>al</strong>abras<br />
clave en español y en inglés de entre<br />
5 y 8 p<strong>al</strong>abras.<br />
c) Artículo<br />
La extensión y estructura del artículo dependerá<br />
de lo previsto en cada una de las secciones<br />
d) Figuras y tablas<br />
Las figuras y las tablas, deben ser origin<strong>al</strong>es y se<br />
introducirán <strong>al</strong> fin<strong>al</strong> del manuscrito, en hojas<br />
aparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadas<br />
en su lugar correcto. Tanto las figuras<br />
como las tablas estarán numeradas correlativamente,<br />
pero de forma independiente.<br />
Las tablas serán claras y con un diseño simple<br />
donde se deje muy claro dentro de su estructura<br />
la jerarquización de sus contenidos.<br />
Las figuras han de tener muy buena c<strong>al</strong>idad<br />
técnica e ir acompañadas de su correspondiente<br />
pie. Si se aportan origin<strong>al</strong>es en papel<br />
o diapositivas, estas deberán ser origin<strong>al</strong>es y<br />
muy nítidas, y si se aportan origin<strong>al</strong>es en formato<br />
electrónico, estos han de tener, como<br />
requisito, una resolución mínima de 300 ppp<br />
<strong>al</strong> tamaño re<strong>al</strong> <strong>al</strong> que vayan a ser reproducidas.<br />
Su número dependerá del establecido<br />
en cada una de las secciones de la revista.<br />
e) Bibliografía<br />
Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas<br />
dentro del texto y adecuarse a las normas<br />
de Vancouver.<br />
NORMAS POR SECCIONES<br />
Sección Revisiones<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
41 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
4.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10<br />
– Límite de figuras: 10<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Debate<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 7 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
2.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 3<br />
– Límite de figuras: 3<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 20<br />
Sección Publicaciones españolas en revistas<br />
internacion<strong>al</strong>es<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
1.500 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 15<br />
Sección Resumen de artículos relevantes<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 6 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
1.500 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Enfermedades asociadas<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 16 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
4.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 10<br />
– Límite de figuras: 10<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 90<br />
Sección Terapéutica breve<br />
• La estructura del manuscrito será la siguiente<br />
– Cartas de presentación (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
– Primera página (véase Normas gener<strong>al</strong>es)<br />
• Estructura del texto<br />
– Extensión máxima 4 páginas (<strong>al</strong>rededor de<br />
1.000 p<strong>al</strong>abras)<br />
– Límite de tablas y <strong>al</strong>goritmos: 2<br />
– Límite de figuras: 2<br />
– Límite de referencias bibliográficas: 10<br />
42 • Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006
PENTASA ® 1 g GRANULADO DE LIBERACIÓN PROLONGADA, envase de dosis única. NOMBRE<br />
DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUALITA-<br />
TIVA Y CUANTITATIVA Un sobre contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina ( D.O.E ) FORMA FARMACÉUTICA<br />
Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS<br />
Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración.<br />
Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, hasta 4 g de mes<strong>al</strong>azina<br />
<strong>al</strong> día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente, la dosis<br />
recomendada es de 2 g de mes<strong>al</strong>azina <strong>al</strong> día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación<br />
acerca de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben<br />
masticar los gránulos de Pentasa ® . Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con<br />
agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro<br />
componente del producto, ó a los s<strong>al</strong>icilatos. Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> ó hepática grave.<br />
Contraindicado en niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
empleo. Debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
(riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función<br />
hepática ó ren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso<br />
del fármaco en pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os<br />
regulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen<br />
una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la<br />
mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y<br />
azatriopina, podría incrementar el riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes<br />
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad<br />
cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias<br />
sanguíneas graves. El tratamiento concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo<br />
de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.<br />
Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones.<br />
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No existen<br />
datos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada y otros fármacos.<br />
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante<br />
el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio<br />
potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo. Embarazo: Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero<br />
los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la<br />
ev<strong>al</strong>uación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios<br />
en anim<strong>al</strong>es, y en un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,<br />
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® 1g granulado de<br />
liberación prolongada. Lactancia: La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina<br />
en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,<br />
acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han re<strong>al</strong>izado estudios<br />
controlados de Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha,<br />
solo existe una experiencia limitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia.<br />
No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la capacidad<br />
de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ninguno conocido. Reacciones adversas.<br />
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea<br />
(3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas<br />
(1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A<br />
continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos<br />
clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Frecuentes (≥1% y < 10%)<br />
Gener<strong>al</strong>:<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>:<br />
Alteraciones dérmicas:<br />
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)<br />
Alteraciones cardíacas:<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>es:<br />
Muy raras (< 0,01%)<br />
Alteraciones dérmicas:<br />
Alteraciones del colágeno:<br />
Hepáticas:<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Respiratorias:<br />
Musculoesqueléticas:<br />
Alteraciones sanguíneas:<br />
Dolor de cabeza<br />
Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Mio*- y pericarditis*<br />
Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Alopecia reversible<br />
Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematoso<br />
Aumento de las enzimas hepáticas<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis interstici<strong>al</strong>*,síndrome<br />
nefrítico). Decoloración de la orina<br />
Reacciones pulmonares Alérgicas(incluida neumonitis)<br />
Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica) . Anemia, anemia<br />
aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopenia<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones<br />
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Casos aislados de<br />
Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracrane<strong>al</strong> benigna en adolescentes.<br />
Sobredosis. Experiencia en anim<strong>al</strong>es: La administración de una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina<br />
de 920 mg/kg en ratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron<br />
lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.<br />
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización<br />
cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa<br />
microcrist<strong>al</strong>ina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de v<strong>al</strong>idez. 2 años. Se deben utilizar<br />
los gránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
conservación. Ninguna. Instrucciones de uso /manipulación. No requiere instrucciones especi<strong>al</strong>es.<br />
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A. Saturno, 1, Edificio<br />
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón .Madrid - España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL<br />
TEXTO. Marzo 2004. PRESENTACIÓN Y PVP: Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada,<br />
envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración.<br />
PVP.: 56,48 Euros PVP IVA.: 58,74 Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada,<br />
envase con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga<br />
duración. PVP.: 110,10 Euros PVP IVA.: 114,51 Euros<br />
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® SUSPENSION RECTAL 1 g<br />
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Un envase de 100 ml contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina.<br />
Para excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión rect<strong>al</strong>. DATOS CLÍNICOS:<br />
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la colitis ulcerosa loc<strong>al</strong>izada en recto y colon sigmoideo.<br />
Posología y forma de administración. Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda una dosis<br />
de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rect<strong>al</strong> de 100 ml) <strong>al</strong> acostarse durante 2-3 semanas. Se<br />
puede reducir la dosis según el peso corpor<strong>al</strong> del paciente. Se recomienda usar los servicios sanitarios<br />
antes de la administración de la suspensión rect<strong>al</strong> y supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas.<br />
Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doble<br />
capa de <strong>al</strong>uminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones.<br />
No debe administrarse Pentasa ® suspensión rect<strong>al</strong> 1 g, en los siguientes casos:<br />
- Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, o a los s<strong>al</strong>icilatos<br />
- Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave.<br />
- Contraindicado en niños menores de 12 años.<br />
- Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica.<br />
- Diátesis hemorrágica.<br />
Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo. Se puede administrar Pentasa ® a la<br />
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo<br />
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en pacientes<br />
<strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones especi<strong>al</strong>es en<br />
pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa ® en pacientes con<br />
insuficiencia ren<strong>al</strong>. La aparición de una insuficiencia ren<strong>al</strong> durante el tratamiento puede atribuirse <strong>al</strong><br />
efecto nefrotóxico de la mes<strong>al</strong>azina. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (creatinina<br />
sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración<br />
ren<strong>al</strong> durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante<br />
de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementar<br />
el riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad<br />
cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. El<br />
tratamiento concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en<br />
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento<br />
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos: se<br />
debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>.<br />
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con<br />
otros s<strong>al</strong>icilatos, mes<strong>al</strong>azina puede:<br />
- Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos.<br />
- Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.<br />
- Antagonizar los efectos uricosúrico de probenecid y sulfinpirona.<br />
- Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatos a dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra<br />
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción<br />
ren<strong>al</strong>.<br />
- Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.<br />
Embarazo y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente<br />
si el beneficio potenci<strong>al</strong> supera <strong>al</strong> riesgo según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista. Se sabe que<br />
la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este<br />
producto en mujeres embarazadas no permiten ev<strong>al</strong>uar sus posibles efectos nocivos. No se han observado<br />
efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,<br />
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® .<br />
La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho<br />
menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones<br />
similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración<br />
or<strong>al</strong> en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de<br />
Pentasa ® durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como<br />
diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. El tratamiento<br />
con Pentasa ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir<br />
y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente<br />
en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de<br />
cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones<br />
de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones<br />
loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación se incluye una<br />
tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Común Gener<strong>al</strong>: Dolor de cabeza<br />
(≥1% y < 10%) Gastrointestin<strong>al</strong>: Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Alteraciones dérmicas: Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*<br />
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestin<strong>al</strong>es: Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible<br />
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong><br />
lupus eritematoso<br />
Hepáticas:<br />
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,<br />
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,<br />
cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis<br />
interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico).<br />
Decoloración de la orina<br />
Respiratorias:<br />
Reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida<br />
disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis <strong>al</strong>érgica, eosinofilia<br />
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)<br />
Musculoesqueléticas: Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica).<br />
Anemia, anemia aplásica,<br />
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopeni<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones<br />
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en si misma.<br />
Sobredosificación. Experiencia aguda en anim<strong>al</strong>es: La administración de dosis or<strong>al</strong>es únicas de<br />
mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos ó una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en<br />
ratas no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.<br />
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>.<br />
Monitorización de la función ren<strong>al</strong>.<br />
DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Edetato disódico dihidrato, metabisulfito sódico,<br />
acetato sódico trihidrato, ácido clorhídrico concentrado para pH 4,8, agua purificada.<br />
Incompatibilidades. No se conocen. Período de v<strong>al</strong>idez 2 años. Precauciones especi<strong>al</strong>es<br />
de conservación Conservar en el envase origin<strong>al</strong> protegido de la luz y a una temperatura no superior<br />
a 25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente. Envase de 120 ml de polietileno transparente<br />
envuelto en una bolsa doble de <strong>al</strong>uminio. Instrucciones de uso /manipulación. Los envases<br />
de suspensión rect<strong>al</strong> están protegidos por una doble capa de <strong>al</strong>uminio y deben de ser utilizados<br />
inmediatamente después de su apertura. Se adjunta a cada envase unas instrucciones de uso det<strong>al</strong>ladas.<br />
Nombre o razón soci<strong>al</strong> y domicilio permanente o sede soci<strong>al</strong> del titular de la autorización<br />
de comerci<strong>al</strong>ización FERRING S.A., C/ Saturno, 1, Edificio Saturno 28224 Pozuelo de<br />
Alarcón, Madrid, España. PRESENTACION Y PVP: Pentasa ® 1g Suspensión rect<strong>al</strong>, caja con 7 envases<br />
de 100 ml. Con receta médica. Tratamiento de larga duración. Aportación reducida.. PVP: 25,70<br />
€ PVPIVA: 26,73 €. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Abril 2005.<br />
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-<br />
TITATIVA Cada supositorio contiene 1g de mes<strong>al</strong>azina (D.O.E.). Para excipientes ver sección excipientes.<br />
FORMA FARMACÉUTICA Supositorios. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas.<br />
Tratamiento de la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración. Durante la terapia de<br />
mantenimiento a largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el<br />
médico para asegurar el efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en función de<br />
la respuesta del paciente. Se recomienda la siguiente dosificación: Adultos Uno a dos supositorios <strong>al</strong><br />
día vía rect<strong>al</strong>. Ancianos La administración de Pentasa ® 1g Supositorios en ancianos debe re<strong>al</strong>izarse<br />
con precaución y siempre limitada a aquellos pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. Niños No se ha<br />
establecido la eficacia y seguridad del empleo de Pentasa ® en niños. Se recomienda usar los servicios<br />
sanitarios antes de la administración de la suspensión rect<strong>al</strong> y supositorios.<br />
Contraindicaciones. No debe administrarse Pentasa ® 1g Supositorios en los siguientes casos:<br />
- Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, o a los s<strong>al</strong>icilatos<br />
- Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> o hepática grave.<br />
- Contraindicado en niños menores de 12 años.<br />
- Úlcera duoden<strong>al</strong> o gástrica<br />
- Diátesis hemorrágica<br />
Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo Se puede administrar Pentasa ® a la<br />
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo<br />
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el<br />
tratamiento de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse<br />
precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepática ó ren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes<br />
con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia<br />
ren<strong>al</strong>. Se debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente<br />
<strong>al</strong> inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el<br />
tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. El uso concomitante de<br />
otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovir<strong>al</strong>es y azatriopina, podría incrementar el<br />
riesgo de reacciones ren<strong>al</strong>es. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se<br />
han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina<br />
(mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de discrasias sanguíneas graves. El tratamiento<br />
concomitante con mes<strong>al</strong>azina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en<br />
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.Debe interrumpirse el tratamiento<br />
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción<br />
con otros medicamentos y otras formas de interacción En común con otros s<strong>al</strong>icilatos,<br />
mes<strong>al</strong>azina puede:<br />
• Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos<br />
• Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas<br />
• Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirona<br />
• Manifestar la toxicidad de los s<strong>al</strong>icilatos a dosis más bajas de las habitu<strong>al</strong>es cuando se administra<br />
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción ren<strong>al</strong><br />
• Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.<br />
Embarazo y lactancia No se debe utilizar Pentasa ® 1 g supositorios durante el embarazo y la lactancia,<br />
excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo.<br />
Embarazo: Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles<br />
respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la ev<strong>al</strong>uación de posibles<br />
efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es, y en<br />
un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia,<br />
anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® . Lactancia: La mes<strong>al</strong>azina pasa a<br />
la leche materna. La concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la<br />
sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares<br />
o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración or<strong>al</strong> en mujeres<br />
durante el periodo de lactancia. No se han re<strong>al</strong>izado estudios controlados de Pentasa ® durante la<br />
lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos<br />
sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No hay indicios de que Pentasa ® 1 g<br />
supositorios tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.<br />
Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos<br />
son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y<br />
erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre<br />
medicamentosa. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito,<br />
molestias rect<strong>al</strong>es y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las<br />
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Frecuentes Gener<strong>al</strong>: Dolor de cabeza<br />
(≥1% y < 10%) Gastrointestin<strong>al</strong>: Diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Alteraciones dérmicas: Erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*<br />
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestin<strong>al</strong>es: Aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible<br />
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong><br />
lupus eritematoso<br />
Hepáticas:<br />
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,<br />
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,<br />
cirrosis, f<strong>al</strong>lo hepático)<br />
Urogenit<strong>al</strong>:<br />
Alteración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis<br />
interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico) decoloración<br />
de la orina<br />
Respiratorias:<br />
Reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas(incluida<br />
disnea, toses, <strong>al</strong>veolitis <strong>al</strong>érgica, eosinofilia<br />
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)<br />
Musculoesqueléticas: Mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción <strong>al</strong>érgica).<br />
Anemia, anemia aplásica,<br />
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,<br />
agranulocitosis, pancitopenia<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico.<br />
Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones pueden también atribuirse a la enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Sobredosis Experiencia en anim<strong>al</strong>es: La administración de una<br />
dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina<br />
de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado<br />
casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático<br />
en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosa de la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMACÉUTICOS. Relación<br />
de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato magnésico, t<strong>al</strong>co, <strong>al</strong>cohol isopropílico.<br />
Incompatibilidades No se conocen. Período de v<strong>al</strong>idez 3 años. Precauciones especi<strong>al</strong>es de<br />
conservación Conservar en el envase origin<strong>al</strong> protegido de la luz y a una temperatura no superior a<br />
25º C. Natur<strong>al</strong>eza y contenido del recipiente Blister de doble lámina de <strong>al</strong>uminio cada uno conteniendo<br />
7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. No todas las presentaciones se<br />
encuentran comerci<strong>al</strong>izadas. Instrucciones de uso/manipulación Se recomienda evacuar antes<br />
de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar los protectores de goma<br />
para la administración: Introducir el supositorio hasta que desaparezca la resistencia. Si se expulsa el<br />
supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo. Nombre y domicilio<br />
soci<strong>al</strong> del titular de la autorización de comerci<strong>al</strong>ización FERRING S.A. C/ Saturno 1, Edificio<br />
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón (Madrid). Condiciones de prescripción y dispensación y<br />
precio de venta <strong>al</strong> público: Con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración.<br />
PVP: Pentasa ® 1g 28 supositorios: 45,60 € y PVPIVA: 47,43 € Fecha de la Revisión (Parci<strong>al</strong>)<br />
del Texto Abril 2005
PS3-I-2006