Réponses immunitaires et progression tumorale I) Inflammation ...
Réponses immunitaires et progression tumorale I) Inflammation ...
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<strong>Réponses</strong> <strong>immunitaires</strong> <strong>et</strong> <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
I) <strong>Inflammation</strong>, immunosurveillance, « immunoediting » <strong>et</strong><br />
<strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
II) Effecteurs cytotoxiques de la réponse anti-<strong>tumorale</strong><br />
III) Echappement des tumeurs au système immunitaire<br />
Marie-Alix Poul<br />
Institut de recherche en cancérologie, Montpellier<br />
marie-alix.poul@univ-montp2.fr<br />
UE FMBS215 Immunopathologie 2012-2013<br />
1
Progression <strong>tumorale</strong><br />
- Un processus à plusieurs étapes<br />
- Une addition séquentielle de mutations<br />
-3 étapes<br />
• Initiation<br />
• Promotion<br />
• Métastase<br />
• EMT<br />
• Invasion<br />
• Migration dans la circulation sanguine/extravasation<br />
• Installation dans un nouveau site<br />
2
Huit propriétés intrinsèques<br />
The hallmarks of cancer. Hanahan D, <strong>et</strong> al. Cell (2000)<br />
100:57–70<br />
Hanahan D <strong>et</strong> al. Cell (2011) 144:646-674<br />
un métabolisme<br />
énergétique<br />
dérégulé<br />
Résistance à la<br />
mort cellulaire.<br />
Induction<br />
de<br />
l’angiogénèse.<br />
Caractéris4ques des tumeurs solides<br />
Signalisation<br />
pro proliférative<br />
soutenue.<br />
Immortalité<br />
réplicative.<br />
Échappement aux<br />
suppresseurs de<br />
tumeurs.<br />
des mécanismes<br />
d’échappement à<br />
l’immunosurveillance.<br />
Acquisition de<br />
capacité d’invasion<br />
<strong>et</strong> de migration.<br />
Une propriété extrinsèque: un micro-environnement tumoral inflammatoire<br />
Koebel CM, <strong>et</strong> al. Nature (2007) 450 : 903-907
Nature: NK, CTL, NKT, Tγδ, TH<br />
Caractéris4ques des TILs<br />
Polarisa4on des TH: variable<br />
TH1 pronos4c favorable<br />
TH2 ou TH17 pronos4c défavorable<br />
Treg, pronos4c défavorable<br />
Nombre: généralement, un nombre important de TIL<br />
(généralement de TH1) corrèle avec un pronos4c favorable (cancer<br />
du colon invasif, mélanome, cancer du pancreas, myelome<br />
mul4ple)
Polarisa4on des T CD4
TILs<br />
Lymphocytes infiltrant<br />
les tumeurs<br />
Effecteurs/régulateurs<br />
Histologie des tumeurs solides<br />
No4on de micro-‐environnement tumoral<br />
Immune Myeloid derived<br />
cells:<br />
- Immune inflammatory cells: TAM<br />
(M1-type) Mastocytes/ neutrophiles/<br />
DC immunogéniques<br />
- Immune regulatory cells: TAM (M2type),<br />
MDSC, DC tolérogéniques
Normal epithelium<br />
Normal mammary 4ssue<br />
Albini, 2007 ; Tlsty, 2006<br />
Epithelium<br />
Histologie des tumeurs solides<br />
Stroma<br />
Carcinoma<br />
Mammary carcinoma<br />
Stroma<br />
Tumor<br />
isl<strong>et</strong>s<br />
Ac4vated fibroblasts<br />
→ Strong produc4on<br />
of ECM proteins
Médiateurs solubles r<strong>et</strong>rouvés au site tumoral<br />
En provenance des cellules immunes<br />
des cellules inflammatoires, des cellules <strong>tumorale</strong>s<br />
Cytokines TH1: IFN-‐gamma, IL-‐2, GM-‐CSF<br />
Cytokines inflammatoires: (IL-‐6), TNF-‐alpha, IL-‐1<br />
Cytokines immunosuppressives; IL-‐10, TGF-‐b<strong>et</strong>a<br />
VEGF<br />
Chimiokines<br />
Médiateurs lipidiques
Régula4on de l’infalmma4on par les cytokines <strong>et</strong> les facteurs de<br />
croissance (diapo L.G.)<br />
DC
Le cancer est une agression : une cellule <strong>tumorale</strong> peut-elle<br />
être reconnue par le SI ?<br />
Les réponses <strong>immunitaires</strong> (<strong>Inflammation</strong>, réponse immune<br />
spécifique) jouent-elles un rôle positif ou négatif dans la<br />
<strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong> ?<br />
(ou les deux)<br />
11
DC, Mph,…<br />
Lymphocytes non<br />
conventionnels<br />
Lymphocytes<br />
conven4onnels<br />
NK<br />
iNKT<br />
Tγδ<br />
Stratégies de reconnaissance du non soi (soi)<br />
(PRR)<br />
PAMP<br />
DAMP<br />
Mo4f/molécule<br />
induite par un stress<br />
soi<br />
Soi altéré<br />
(lipide ou ?)<br />
Non soi<br />
Soi altéré<br />
(pep4de)<br />
DAMP<br />
CD1 ou<br />
MR1<br />
Phospho<br />
Ag<br />
Non soi (glucides..)<br />
Non soi (protéine)<br />
Signaux de<br />
danger
Y-‐a-‐t-‐il une corréla4on entre SI ac4f <strong>et</strong> le développement<br />
tumoral?<br />
RAG2-/- : pas de lymphocytes<br />
IFNγR1-/1 ou STAT1-/-: pas d’action des<br />
interférons/<br />
RkSk= croisement RAG2-/- X STAT1-/-<br />
Expérience chez la souris<br />
Sarcomes induits par une injection de<br />
m<strong>et</strong>hylcholanthrene 100 µg<br />
% de souris avec tumeur à J 160<br />
Souris élevée dans un environnement<br />
pathogène « free »<br />
% de souris avec tumeur après 13-24 mois<br />
Shankaran V, <strong>et</strong> al. 2001. IFNγ lymphocytes prevent<br />
primary tumour development and shape tumour<br />
immunogenicity. Nature 410:1107–11
Rôle néga4f de l’IL-‐17 sur la <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong>.<br />
Survie sans rechute (Disease Free Survival ou DFS) après chirurgie en fonction<br />
du taux d’IL-17 intratumoral initial chez des patients atteints de cancer colorectal<br />
Tosolini M Cancer Res 2011
Rôle néga4f de l’IL-‐17 sur la <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong>.<br />
Modèle murin de mélanome induit par l’application de carcinogènes<br />
(souris KO pour le récepteur de l’IL-17/ souris normale<br />
On trouve moins de tumeurs<br />
chez la souris KO IL-17R<br />
On trouve moins de cellules myéloïdes<br />
CD11b chez la souris KO IL-17R<br />
On trouve plus de TIL CD8+<br />
chez la souris KO IL-17R<br />
Donggou He <strong>et</strong> al. Plos One 2012
Inflamma4on <strong>et</strong> cancer: sta4s4ques<br />
L’inflammation chronique est un important facteur de risque de cancer<br />
• 20% de cancers sont liés à des infections chroniques<br />
- eff<strong>et</strong> direct du pathogène, eff<strong>et</strong> lié à l’inflammation<br />
Helicobacter Pilori: cancer gastrique, MALT<br />
HBV, HCV: carcinome hépatocellulaire HCC<br />
• 30% des cancers sont liés au tabagisme ou à l’inhalation de polluants (silice, amiante)<br />
- Tabac; eff<strong>et</strong> carcinogène direct + eff<strong>et</strong> lié à l’inflammation<br />
- Silice, amiante: eff<strong>et</strong> lié à l’inflammation<br />
• 35% des cancers sont liés à des facteurs diététiques<br />
- 20% liés à l’obésité: cancer du foie HCC, cancer du pancréas<br />
• L’IBD (inflammatory bowel disease) est un facteur de risque dans le cancer colorectal<br />
L’inflammation (chronique) favorise l’initiation <strong>tumorale</strong><br />
Cell. 2010 March 19; 140(6): 883–899.
Inflamma4on <strong>et</strong> <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
L’inflammation favorise toutes les phases de <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
Cell. 2010 March 19; 140(6): 883–899.
Inflamma4on <strong>et</strong> <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
L’inflammation favorise la <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong> mais est aussi<br />
nécessaire à l’induction d’une réponse immunitaire adaptative<br />
Cell. 2010 March 19; 140(6): 883–899.
DC<br />
CTL<br />
NK Tγδ<br />
Immunité, inflamma4on <strong>et</strong> <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
NKT<br />
Eff<strong>et</strong> anti-tumoral<br />
Th1<br />
IFNγ<br />
Tumor cells<br />
Eff<strong>et</strong> protumoral<br />
Treg<br />
IL-10<br />
TGF-β<br />
MDSC<br />
MDSC= Myeloid-derived suppressive cells<br />
TAM<br />
(M2)<br />
IDO+<br />
DC
Immunosurveillance <strong>et</strong> “sélec4on immunitaire” des cellules<br />
<strong>tumorale</strong>s
Y-‐a-‐t-‐il une corréla4on entre SI ac4f <strong>et</strong> développement tumoral?<br />
Le système immunitaire protège du développement tumoral<br />
• Chez l’homme, <strong>et</strong> chez la souris, l’immunodéficience pré-dispose au<br />
développement de cancers<br />
• Les tumeurs agressives développent des mécanismes immuno-suppresseurs<br />
• Il existe des réponses <strong>immunitaires</strong> anti-<strong>tumorale</strong>s adaptatives<br />
Le système immunitaire favorise le développement tumoral<br />
• Un micro-environnement inflammatoire favorise l’angiogénèse <strong>et</strong> toutes les<br />
étapes de la <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong>.<br />
• Une réponse immunitaire spécifique favorise l’émergence de variants<br />
tumoraux insensibles au système immunitaire (notion d’immunoediting <strong>et</strong><br />
d’échappement tumoral) <strong>et</strong> de tumeurs agressives
Cell. 2010 March 19; 140(6): 883–899.
<strong>Réponses</strong> <strong>immunitaires</strong> <strong>et</strong> <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
I) <strong>Inflammation</strong>, immunosurveillance, « immunoediting » <strong>et</strong><br />
<strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
II) Effecteurs cytotoxiques de la réponse anti-<strong>tumorale</strong><br />
III) Echappement des tumeurs au système immunitaire<br />
23
Injection de cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
(H-2d)<br />
H-2d<br />
Développement de la tumeur puis<br />
régression (rej<strong>et</strong>)<br />
H-2d<br />
Rej<strong>et</strong> différé<br />
Acteurs de la réponse an4-‐<strong>tumorale</strong>?<br />
Souris immunisée avec des<br />
cellules <strong>tumorale</strong>s A irradiées<br />
H-2d<br />
Injection de cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
H-2d<br />
Pas de développement de tumeur<br />
H-2d<br />
Protection<br />
Transfert adoptif de lymphocytes T<br />
H-2d<br />
Injection de cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
H-2d<br />
Pas de développement de tumeur<br />
H-2d<br />
Protection
Outils expérimentaux:<br />
Acteurs de la réponse an4-‐<strong>tumorale</strong>?<br />
Culture mixte in vitro:<br />
Mise en présence de cellules <strong>tumorale</strong>s <strong>et</strong> de cellules <strong>immunitaires</strong><br />
- Analyse de la prolifération de lymphocytes: par exemple mesure de<br />
l’incorporation de « 3H-thymidine)<br />
.<br />
- Analyse de la réponse cytotoxique: par exemple test de relargage du 51 C<br />
- Recherche de la spécificité antigénique des cellules immunitaire répondeuses
In vitro,<br />
analyse de la<br />
cytotoxicité<br />
Injection de cellules <strong>tumorale</strong>s B<br />
Rej<strong>et</strong> de la tumeur<br />
Prélèvement de la rate<br />
+ cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
Acteurs de la réponse an4-‐<strong>tumorale</strong>?<br />
Activité lytique ++<br />
due aux NK<br />
Injection de cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
Rej<strong>et</strong> de la tumeur<br />
Prélèvement de la rate<br />
+ cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
Activité lytique +++<br />
due aux NK <strong>et</strong> aux<br />
CTL<br />
Prélèvement de la rate<br />
+ cellules <strong>tumorale</strong>s A<br />
Activité lytique ++<br />
due aux NK
SIGNAUX<br />
ACTIVATEURS<br />
PRINCIPES D’ENGAGEMENT DES CELLULES NK<br />
Cible<br />
NK<br />
CYTOTOXICITÉ<br />
PROD. CYTOKINES<br />
SIGNAUX<br />
INHIBITEURS<br />
NK<br />
IFN-‐γ<br />
SIGNAUX<br />
ACTIVATEURS<br />
Cible<br />
NK<br />
PAS DE RÉPONSE<br />
SIGNAUX<br />
INHIBITEURS<br />
NK
HLA-C2<br />
Affinité forte<br />
KIR2DL1<br />
CD158a<br />
KIR<br />
HLA-G<br />
+<br />
KIR2DL4<br />
CD158d<br />
Récepteurs NK inhibiteurs<br />
ITIM<br />
Ig-<br />
domain<br />
HLA-E/CMHI<br />
peptide leader<br />
CD94/NKG2A<br />
C-lectin<br />
domain<br />
KLR<br />
Ont pour ligand des molécules du CMH de classe I
EC<br />
TM<br />
IC<br />
Y xx<br />
M<br />
MICA, MICB<br />
ULBP<br />
Y xx<br />
D D<br />
M<br />
Y xx<br />
M<br />
R<br />
Binding<br />
domain to<br />
p85 PI3K<br />
R D D<br />
Y xx<br />
M<br />
NKG2D<br />
DAP10<br />
Récepteurs NK ac4vateurs humains: NKG2D <strong>et</strong> NCR<br />
Y xx<br />
M<br />
Ig-<br />
domain<br />
AICL<br />
NKp80<br />
C-lectin<br />
domain<br />
?<br />
K D D<br />
NKp44<br />
DAP12<br />
NCRs<br />
B7-H6<br />
R D D D D R D D<br />
NKp30<br />
CD3ζ<br />
ITAM<br />
Hémagglutinines<br />
virales<br />
NKp46<br />
CD3ζ FεcRIγ/CD3ζ
NKG2D <strong>et</strong> les ligands MICA/B<br />
Découvertes en 1999,<br />
Molécules de classe I-‐like<br />
Molécules polymorphiques<br />
Les transcripts existent dans les cellules normales mais ne sont<br />
pas traduits.<br />
Expression en surface dans les cellules soumises à un stress:<br />
cellules <strong>tumorale</strong>s d’origine épithéliale, les cellules infectées<br />
par le virus CMV (ULBP3), par des bactéries intracellulaires<br />
Une augmenta4on des taux sériques de MICA/B témoigne d’un<br />
échappement tumoral
Ac4on des NK sur des cellules cancéreuses<br />
Déficit de signal néga4f + présence d’un signal posi4f
(2)<br />
Cellule T<br />
CD4<br />
naïve<br />
Ac4va4on des lymphocytes T naïfs en T effecteurs<br />
CPA professionnelle<br />
B7.1/B7.2<br />
CD28<br />
CD4<br />
TCR<br />
MHC II<br />
(1)<br />
CD4<br />
Signal de danger: DAMP<br />
CD40<br />
IL-2<br />
PRR<br />
CD4<br />
CD40L<br />
MHC I<br />
Cellule T CD4<br />
effectrice Th ou<br />
mémoire<br />
(3)<br />
(2)<br />
IL-2<br />
(1)<br />
(3)<br />
Cellule T<br />
CD8<br />
naïve<br />
CD8<br />
CTL<br />
CD8<br />
Cellule T CD8<br />
Cytotoxique:<br />
Cellule T CD8<br />
Mémoire<br />
• Signal de stimulation spécifique (signal 1) : (MHC<br />
peptide /TcR)<br />
• Signaux de co-stimulation non spécifiques: SIGNAUX<br />
DE DANGER<br />
(signal 2) Contact cellulaire (B7/CD28, autre)<br />
(signal 3) Médiateurs solubles (IL-2, autres)
Le cheminement d’un an4gène (tumoral): présenta4on classique<br />
(<strong>et</strong> cross-‐présenta4on par les DC)<br />
An4gène<br />
tumoral<br />
An4gène tumoral (?)
Ac4va4on des lymphocytes T cytotoxiques CTLs:<br />
Signal 1 (signal spécifique d’une cellule <strong>tumorale</strong>)?<br />
Comment identifier un antigène tumoral?<br />
Approche fonctionnelle:<br />
- la mise en présence de cellules <strong>tumorale</strong>s d’un<br />
patient <strong>et</strong> de TIL (lymphocytes infiltrant les tumeurs) induit la<br />
dégranulation <strong>et</strong> la sécrétion de TNFα<br />
Approche moléculaire/biochimique:<br />
- élution des peptides portés par les molécules<br />
du CMH (Classe I) de cellules <strong>tumorale</strong>s, séquençage <strong>et</strong> ou<br />
analyse par spectrométrie de masse=> déduction de la protéine<br />
correspondante<br />
Approche prédictive (in silico): perm<strong>et</strong> de prédire la présence de<br />
peptides « présentables » issus d’un antigène tumoral candidat.
1992: Première découverte dʼun antigène de mélanome reconnu par les<br />
lymphocytes T dʼun patient"<br />
Prélèvement de TILs infiltrant un mélanome<br />
Expansion<br />
Clonage<br />
Caractérisation d’un clone sécrétant du TNFα en présence de tumeur dissociée<br />
Clonage de la tumeur; génération d’un clone tumoral déclanchant la sécrétion de<br />
TNFα (clone tum+) par le clone TIL en question.<br />
Clonage des ADNc du clone tumoral tum+, introduction dans un clone tum-.<br />
Recherche des clones tum- modifiés capables d’activer le clone TIL.<br />
Récupération de l’ADNc responsable, séquençage<br />
MAGE-1: Melanoma Antgen GEne-1 ou MAGE, gène porté par le ChrX, non<br />
exprimé dans les tissus normaux en dehors du testicule. Exprimé dans 40% des<br />
mélanomes, dans le cancer du sein, le cancer du poumon.
An4gène de tumeur MAGE (melanoma an4gen gene)
T<br />
Tumor An4gènes antigens de tumeur recognized reconnus by par cytolytic des CTLs-‐classifica4on<br />
T lymphocytes<br />
Cancer<br />
germline<br />
many tumors<br />
male germinal cells<br />
other normal cells<br />
MAGE-A,B,C<br />
BAGE<br />
GAGE<br />
LAGE-1/NY-ESO-1<br />
HAGE<br />
SAGE<br />
SCP-1<br />
SSX<br />
Differentiation<br />
tumor of defined<br />
histological type<br />
normal tissue of same<br />
histological type<br />
other normal cells<br />
Tyrosinase<br />
Melan-A (MART-1)<br />
gp100 (Pmel17)<br />
gp75 (TRP-1)<br />
TRP-2<br />
CEA<br />
PSA<br />
kallikrein<br />
proteinase 3<br />
Mutation<br />
tumor<br />
normal cells<br />
MUM-1,2,3<br />
CDK4<br />
b<strong>et</strong>a-catenin<br />
HLA-A2<br />
CASP-8<br />
ras<br />
B-raf<br />
BCR-ABL<br />
...<br />
p53<br />
idiotype<br />
Overexpression<br />
Many tumors<br />
Oncovirus<br />
virus-induced tumors<br />
normal cells normal cells<br />
PRAME<br />
HER2/neu<br />
p53<br />
hTERT Télomérase<br />
survivin survivine<br />
wt1<br />
HPV-16<br />
EBV<br />
HTLV-1<br />
SV40<br />
Other<br />
MUC-1<br />
NA-17
DAMPs<br />
• perm<strong>et</strong>tent la détection des<br />
cellules nécrotiques par les<br />
cellules de l’immunité innée<br />
(DC <strong>et</strong> autres)<br />
• ont une activité proinflammatoire<br />
(induisent le<br />
relargage de cytokines proinflammatoires<br />
(IL-1, IL-6,<br />
TNFα ) par les cellules de<br />
l’immunité innée <strong>et</strong> l’attraction<br />
des leucocytes<br />
<strong>et</strong>/ou<br />
• fonctionnent comme des<br />
adjuvants (= induisent la<br />
maturation de cellules<br />
dendritiques)<br />
Maturation/<br />
activation
DAMPs<br />
Acide hyaluronique<br />
Heparan sulfate<br />
Fibrinogène<br />
Peptides dérivés du<br />
collagène<br />
Fibronectine<br />
Maturation/<br />
activation<br />
DAMPs/Ab<br />
complexes<br />
ADN, chromatine<br />
Nuléosomes<br />
Complement<br />
activation<br />
HMGB-1<br />
Acide urique<br />
ADN, chromatine<br />
Nuléosomes<br />
Protéines de choc thermique HSP
DAMPs extracellulaires
DAMPs intracellulaires
HMGB1: high-mobility group box 1 protein<br />
• HMGB1 (amphotérine) est une « DNA-binding protein » qui stabilise les<br />
nucléosomes, a un rôle dans le repliement de l’ADN <strong>et</strong> régule la transcription<br />
• HMGB1 a été identifié comme une molécule pro-inflammatoire relarguée des<br />
cellules nécrotiques (mais pas les cellules apoptotiques)<br />
• HMGB1 a pour récepteurs RAGE (sur cellules endothéliales) <strong>et</strong> TLR4 (sur DC)<br />
• Dans des modèles murins, l’absence de TLR4 abolit la réponse immune anti<strong>tumorale</strong><br />
<strong>et</strong> favorise la <strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
• Chez l’homme, TLR4 est polymorphique, certains allèles corrèlent avec une<br />
meilleure réponse à certains agents chimiothérapeutiques (anthracylcines) chez<br />
l’homme<br />
• HMGB1 a une activité proangiogénique directe
DAMPs intracellulaires
DAMPs intracellulaires<br />
Favorisent l’immunogénicité <strong>tumorale</strong>
Les cellules dendri4ques migrent dans le ganglion lympha4que<br />
drainant<br />
« Capture » des antigènes<br />
migration<br />
T<br />
T<br />
Activation des T
Les lymphocytes effecteurs migrent vers la tumeur<br />
Les lymphocytes effecteurs<br />
(activation facilitée) migrent vers<br />
la tumeur"
III) Mécanismes de l’échappement tumoral<br />
1) Echappement direct aux effecteurs lytiques<br />
2) Suppression active des effecteurs <strong>immunitaires</strong> par la<br />
tumeur<br />
3) Induction d’une immunosuppression dans le microenvironnement<br />
tumoral
Echappement<br />
immunitaire<br />
Treg<br />
MDSC<br />
Paramètres clés de la tumeur<br />
TGFβ<br />
IL10<br />
TAM<br />
(M2)<br />
Présentation<br />
antigénique<br />
DC<br />
Domiciliation<br />
accessibilité<br />
Cytotoxicité<br />
TCD8<br />
TCD4<br />
Immunogénicité<br />
DC<br />
CTL<br />
NK Tγδ<br />
Th1<br />
IFNγ
III) Mécanismes de l’échappement tumoral<br />
1) Echappement direct aux effecteurs lytiques<br />
Camouflage (vis à vis des T)<br />
perte de l’expression des molécules de classe I<br />
- Diminution (perte ou mutation chromosomique, perte d’un facteur de<br />
transcription spécifique d’allèle ou de locus)<br />
- Perte totale (12 à 40% des tumeurs)<br />
Défaut structural de la chaîne de b<strong>et</strong>a2 microglobuline<br />
Défaut d’expression de LMP <strong>et</strong> de TAP<br />
Hyperméthylation de promoteurs
III) Mécanismes de l’échappement tumoral<br />
1) Echappement direct aux effecteurs lytiques<br />
Résistance intrinsèque à la lyse (vis à vis des T <strong>et</strong> NK)<br />
par la voie des récepteurs de mort:<br />
- Perte de Fas<br />
- Surexpression de c-Flip<br />
par le système perforine-Granzyme B<br />
- Expression de Serpine (inhibiteur du granzyme B)
Points de r<strong>et</strong>rocontrôle<br />
inhibiteurs<br />
Signaux apoptotiques<br />
(AICD)<br />
Signaux inhibiteurs<br />
(CTLA4, PD1…)<br />
Paramètres clés de l’ac4vité des T<br />
Ly T<br />
Cytokines<br />
Signaux<br />
d’activation<br />
Prolifération &<br />
signaux de survie/<br />
suppression<br />
Ag (signal 1)<br />
Costimulus (signal 2)<br />
Polarisation (signal 3)
PD-‐L1<br />
PD-L1 (ou ligand 1 du récepteur programmed cell death) fait partie de la famille B7<br />
C<strong>et</strong>te famille de ligands membranaires immunorégulateurs, exprimés sur les CPAs principalement<br />
(mais aussi certaines tumeurs), lie les récepteurs de la famille CD28/CTLA-4 (sur les T<br />
principalement),<br />
PD-L1 se lie à PD-1, exprimé sur les T <strong>et</strong> les macrophages activés <strong>et</strong> engendre un signal inhibiteur<br />
Co-activation<br />
inhibition<br />
inhibition<br />
Co-activation
secrétion de cytokines (TGFb<strong>et</strong>a, IL-10) ou médiateurs lipidiques<br />
(prostaglandine E2) immunosuppresseurs:<br />
inhibition directe des T effecteurs<br />
expression du ligand du récepteur de mort Fas (Fas-L)<br />
induction directe de l’apoptose des T effecteurs<br />
expression du ligand PD-L1 (programmed death ligand 1, CD274)<br />
inhibition des T effecteurs, des macrophages<br />
Relargage de MICA soluble (mécanisme MMP dépendant)<br />
leurre pour le récepteur NKG2D (NK <strong>et</strong> T), induit<br />
l’endocytose de NKG2D; MICA est un marqueur plasmatique de la<br />
<strong>progression</strong> <strong>tumorale</strong><br />
Sécrétion d’un leurre du Fas soluble (DDR3, Decoy Death Receptor 3)<br />
leurre pour le récepteur Fas (NK <strong>et</strong> T)
Induc4on de cellules immunosuppressives<br />
- Les tumeurs produisent des médiateurs <strong>et</strong> cytokines (VEGF, TGFβ, IL-6,<br />
PGE2, IL-10) rendant les DC tolérogéniques (induction de Treg) <strong>et</strong><br />
favorisant le développement de cellules myéloïdes peu différenciées<br />
(MDSC) à fonction suppressive par leur sécrétion de cytokines.<br />
- L’association de la sécrétion d’ IL-10<br />
<strong>et</strong> de TGFb<strong>et</strong>a induit une différenciation des<br />
TH naifs en Tregs<br />
- Expression de l’enzyme IDO (indoleamine 2,3<br />
dioxygenase) par les tumeurs <strong>et</strong> les DC<br />
- Expression de galectine (Cancer Res. 2013 Feb 1;73(3):<br />
1107-17) par les tumeurs<br />
Sm: semi-mature
Trends in Immunology<br />
Volume 34, Issue 3 2013<br />
137 - 143<br />
Expression de IDO (indoleamine 2,3 dioxygenase)<br />
Indoleamine 2,3dioxygenase and m<strong>et</strong>abolic control of immune responses<br />
IDO-expressing cell<br />
Tumeurs, DC<br />
L’expression d’IDO induit:<br />
- dégradation du tryptophane: activation de la kinase GCN2 <strong>et</strong> inhibition de la voie mTOR:<br />
blocage de la traduction<br />
- synthèse de kynurenine (KYN) (action via le AhR ou aryl hydrocarbon receptor): induction<br />
de la diiférenciation en Treg.
Tumeur<br />
TAM: tumor associated macrophages<br />
MDSC: myeloïd derived-suppressive cell<br />
T regs: T régulateurs<br />
Inter-‐rela4ons SI/tumeur<br />
Immunité<br />
<strong>Inflammation</strong><br />
Eff<strong>et</strong> protumoral<br />
Recrutement/expansion<br />
effecteurs tumoricides<br />
CTL, NK, NKT, Tγδ, B, DC<br />
Immunosuppression<br />
Recrutement/expansion TAM,<br />
MDSC, T Regs, DC tolérogènes
Conclusions<br />
- Il existe une réponse anti-<strong>tumorale</strong> spécifique.<br />
- Celle-ci n’est pas toujours active cliniquement<br />
Soit initialement, soit après modification de la tumeur.<br />
Peut-on stimuler le système immunitaire <strong>et</strong> le re-diriger vers<br />
les cellules <strong>tumorale</strong>s?
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