Etude biochimique et nutritionnelle de l'effet immunomodulateur des ...

« synapses immunes » entre le TCR et les cellules présentatrices de l’antigène in vitro (Lee et
al, 2002).
L’engagement du TCR avec son ligand induit l’activation des tyrosines kinases (PTK)
cytoplasmiques de la famille Src : Lck ou Fyn (Kane et al., 2000). Ces protéines présentent
toutes un domaine catalytique homologue appelé SH1 (Src Homology domain 1) contenant un
site d’autophosphorylation sur un résidu tyrosine. Les portions intracellulaires des molécules
CD3, les ITAMs servent de substrat aux PTK. La phosphorylation des domaines ITAMs de
CD3 va permettre le recrutement des kinases ZAP-70 qui font partie de la famille Syk. Cellesci
peuvent en effet s’ancrer via leurs domaines SH2 (pour Src Homology domain 2) aux
tyrosines phosphorylées des domaines ITAMs de CD3, ce qui les rendrait accessibles aux
kinases Src qui les activeraient par phosphorylation. Les kinases vont ensuite phosphoryler un
groupe de protéines adaptatrices membranaires dont LAT, SPL-76, SIT ou PAG. Ces
molécules qui ne possèdent pas d’activité enzymatique ont par contre la particularité de
posséder des domaines modulaires d’interaction avec de nombreuses protéines comme les
domaines SH2, SH3 ou PH (Pleckstrin Homology domain). Elles permettent ainsi le
recrutement d’autres protéines à la membrane et favorisent leurs interactions. Ces adaptateurs
membranaires sont donc à l’origine de la formation de complexes permettant la transduction
du signal. Parmi ces adaptateurs, la protéine LAT « Linker Activation of T cells » est
particulièrement bien étudiée et ses mécanismes d’action peuvent être considérés comme un
modèle de la transduction du signal (Leo et al., 2002). Il a été montré que LAT pouvait
recruter des protéines cytosoliques comme la PLCγ, les kinases Itk, PI3K et des adaptateurs
cytosoliques comme Grb2, Gads, ou SLP76. Ces différentes protéines vont agir en synergie
pour activer les voies de transduction en aval comme la voie du Ca 2+ et la voie Ras / MAPK
kinase.
La PLCγ a un rôle crucial dans l’amplification du signal. Sa phosphorylation sur des résidus
tyrosine est indispensable à son activation. Sous forme active, la PLCγ scinde le PIP2
(phosphatidylinositol biphosphate membranaire) en deux parties : l’IP3 (inositol triphosphate)
et le DAG (diacylglycérol). L’IP3 en interagissant avec son récepteur sur le réticulum
endoplasmique induit la libération massive d’ions calciques (Ca 2+ ). L’augmentation du
calcium intracellulaire active la calmoduline qui, à son tour, active d’autres protéines et
enzymes, jusqu'à l’activation du facteur de transcription NFAT (Janeway et al., 2001). Le rôle
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