Imprinting-clin 2011.pdf - Università degli Studi di Torino
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Accademia Nazionale <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina Sezione <strong>di</strong> Genetica Umana<br />
Genova 15-17 giugno 2011<br />
Quando il <strong>clin</strong>ico sospetta una patologia da alterato<br />
imprinting genomico<br />
Margherita Cirillo Silengo<br />
Dipartimento Scienze Pe<strong>di</strong>atriche<br />
<strong>Università</strong> <strong>di</strong> <strong>Torino</strong>
Che cosa è l’imprinting genomico ?<br />
-Processo <strong>di</strong> mo<strong>di</strong>ficazione chimica dei nucleoti<strong>di</strong> (metilazione) a seguito<br />
del quale un solo allele per quasi 70 loci umani è attivo in base all’origine<br />
parentale. Anche mo<strong>di</strong>ficazioni <strong>degli</strong> istoni e miRNA’s giocano un ruolo.<br />
-Processo <strong>di</strong>namico che si instaura nelle cellule germinali e si mo<strong>di</strong>fica dopo<br />
la fertilizzazione<br />
-Meccanismo epigenetico <strong>di</strong> regolazione genica<br />
-Eccezione al mendelismo= complementarietà <strong>degli</strong> alleli per un dato locus<br />
-Valenza evoluzionistica : conflitto dei sessi<br />
Interesse materno limitare l’accrescimento del proprio feto<br />
Interesse paterno a trasmettere i propri geni attraverso un neonato<br />
“grosso”in grado <strong>di</strong> sopravvivere
Ciclo dell’imprinting genomico<br />
1- <strong>Imprinting</strong> paterno /materno presente via metilazione alla<br />
fertilizzazione<br />
2- rapida fase <strong>di</strong> demetilazione postfertilizzazione esclusi i loci<br />
imprintati nell’inner mass che è conservata fino allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong><br />
blastocisti<br />
3-l’imprinting paterno/materno è mantenuto dopo la fertilizzazione e<br />
si trasmette in ciascuna <strong>di</strong>visione cellulare successiva.<br />
4-demetilazione globale genomica, inclusi i loci imprintati, nelle PGC<br />
= cancellazione dell’imprinting (2°-4° settimana <strong>di</strong> sviluppo all’arrivo<br />
delle PGC nel genital ridge)<br />
5- rimetilazione negli spermatogoni –spermatozoi maturi con<br />
restaurazione imprinting paterno<br />
6- negli ovociti il processo <strong>di</strong> rimetilazione si completa solo<br />
all’ovulazione
Quando sospettare un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> imprinting ?<br />
Scenario preconcezionale
1- Difficoltà <strong>di</strong> concepimento- Infertilità <strong>di</strong> coppia<br />
2- Partner portatore <strong>di</strong> traslocazione bilanciata<br />
Robertsoniana coivolgente i cromosomi 14 e 15<br />
3- Partner portatore <strong>di</strong> marcatore derivato dal 14,15,16,20
<strong>Imprinting</strong> e subfertilità<br />
•D. Kanber<br />
I<strong>di</strong>opathic male infertility is strongly associated with<br />
aberrant methylation of MEST and IGF2/H19 ICR1<br />
3 , A. Poplinski1 , F. Tüttelmann2 , J. Gromoll1 International Journal of Andrology 33: 642–649, 2010<br />
Horsthemke B, Gross S, Katalivic A, Sutcliffe A, Varon R,<br />
Ludwig M<br />
Subfertility is associated with an increased risk of conceiving<br />
a child with an imprinting defect.<br />
Am J Hum Genet 113; 40,2004<br />
Ludwig M,Katalinic A, Greb S, Sutcliffe A, Varon R,<br />
Horsthemke B<br />
Increased prevalence of imprinting defects in patients<br />
with Angelman sydrome born to subfertile couples.<br />
J Med Genet 42:289, 2005
- Partner portatore <strong>di</strong> traslocazione robertsoniana<br />
che coinvolge i cromosomi 14 e/o 15<br />
- Partner portatore <strong>di</strong> marker sovrannumerario derivato<br />
dai cromosomi 14,15,16,20<br />
Possibile esito in <strong>di</strong>somia uniparentale 14, o 15 fetale<br />
rischio stimato 0,6-0.8% Kazuki et al. AJMG C 154:329-<br />
334, 2010<br />
UDP 16, 20 nel feto raramente con conseguenze <strong>clin</strong>iche
Conseguenze delle <strong>di</strong>somie uniparentali e mosaicismi confinati<br />
placentari<br />
UDP paterna cromosoma 14: anomalie scheletriche tipiche<br />
UDP materna cromosoma 14: IUGR ipotonia e <strong>di</strong>smorfismi<br />
UDP paterna cromosoma 15: 2% casi <strong>di</strong> s. <strong>di</strong> Angelman<br />
UDP materna cromosoma 15 : 25% casi <strong>di</strong> S. <strong>di</strong> Prader-Willi<br />
UDP materna cromosoma 16: IUGR con trisomia confinata<br />
UDP materna cromosoma 20: IUGR con trisomia confinata
Quando sospettare un <strong>di</strong>fetto dell’imprinting ?<br />
Scenario Prenatale
1-Gravidanza me<strong>di</strong>calmente assistita :Iperstimolazione<br />
ovarica,FIVET, ICSI e altri fattori ambientali<br />
2a -Feto IUGR 2b-Feto LGA<br />
3- Polidramnios, riduzione MAF (PWS, UDPmat14)<br />
4- Anomalie placenta, degenerazione molare della placenta<br />
5-Anomalie fetali (scheletriche, parete addome)<br />
6-Diagnosi prenatale <strong>di</strong> traslocazione 14,15<br />
7-Diagnosi prenatale <strong>di</strong> mosaicismo confinato placentare<br />
per trisomia 16, 20 con IUGR
1-Gravidanza me<strong>di</strong>calmente assistita ART e imprinting<br />
Segnalata in letteratura l’associazione tra<br />
tecniche <strong>di</strong> riproduzione assistita (ART 1-2%<br />
delle gravidanze ) e anomalie epigenetiche <strong>di</strong><br />
imprinting<br />
IC2 epimutations (KvDMR1 loss of<br />
methylation) in 24 of the 25 children with BWS<br />
post ART tested. Ann Endocr 2010 on line<br />
IC1 epimutation (loss of metilation H19) in<br />
SRS post ART J Med Genet 2008<br />
<strong>Imprinting</strong> <strong>di</strong>sorders and ART Curr Opin in<br />
Endocrinol, <strong>di</strong>abets & obesity 2010
Difetti <strong>di</strong> imprinting e ART<br />
Tierling S et al.<br />
Assisted reproductive technologies do not enhance the<br />
variability of DNA methylation imprints in human.<br />
J Med Genet. 2010 Jun;47(6):371-6. Epub 2009 Nov 30.<br />
Owen CM et al.<br />
<strong>Imprinting</strong> <strong>di</strong>sorders and assisted reproductive technology.<br />
Semin Reprod Med. 2009 Sep;27(5):417-28. Epub 2009<br />
Dati della letteratura non univoci !!<br />
E’ l’infertilità, che richiede ART,la causa o<br />
o l’effetto <strong>di</strong> <strong>di</strong>fetti <strong>di</strong> imprinting ??<br />
Minor A et al Aberrant DNA metylation at imprinted<br />
genes in man with obstructive azoospermia<br />
Reproduction 2011 on line
Macrosomia<br />
macrocrania<br />
Lieve emiiperplasia<br />
BWS frusta<br />
In neonato FIVET<br />
Equivalente dei “large<br />
offspring “da ART dei<br />
bovini-ovini<br />
manipolazione embrionale preimpianto<br />
possibile causa <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbo dell’imprinting per<br />
per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> metilazione IC2 KvDMR1<br />
Maher et al, Hum Molec Genet 14, 133-138,<br />
2005.
Cause ambientali ( intrauterine) <strong>di</strong> anomalie imprinting<br />
Odom RL. Environmental induction of the fetal epigenome.<br />
Expert Rev Obstet Gynecol. 2010 Nov 1;5(6):657-664.<br />
Iperstimolazione<br />
ovarica<br />
Manipolazione<br />
fisico-chimica<br />
embrione<br />
preimpianto<br />
depressione<br />
materna<br />
alcolismo materno
2a-IUGR e <strong>Imprinting</strong> : Triploi<strong>di</strong>e<br />
Triploi<strong>di</strong>a 70% origine paterna 69XYY<br />
meccanismi<br />
Triploi<strong>di</strong> androi<strong>di</strong> =<br />
2 set <strong>di</strong> cromosomi paterni<br />
IUGR grave<br />
Placenta ipertrofica<br />
Degenerazione molare placenta
IUGR ed imprinting : <strong>di</strong>somie uniparentali e mosaicismi<br />
confinati placentari<br />
UDP materna cromosoma 7 : IUGR e sindrome <strong>di</strong> Silver-Russell<br />
UDP materna cromosoma 14: IUGR ipotonia e <strong>di</strong>smorfismi<br />
UDP materna cromosoma 16: IUGR con trisomia confinata placentar<br />
UDP materna cromosoma 20: IUGR con trisomia confinata placentare
Mosaicismo confinato placentare per trisomia 16 e 20<br />
Reperto non infrequente in <strong>di</strong>agnosi prenatale<br />
Outcome solitamente normale<br />
Alta % <strong>di</strong> cellule trisomiche correla con malformazioni<br />
Ricerca <strong>di</strong>somia uniparentale materna utile se IUGR<br />
Anomalie riscontrate in UPD materna 16:<br />
placental cysts;<br />
polyhydramnios;<br />
single umbilical artery<br />
anal atresia<br />
congenital heart <strong>di</strong>sease
2b-Macrosomia fetale e <strong>Imprinting</strong><br />
Sindrome <strong>di</strong> Beckwith-Wiedemann<br />
Iperaccrescimeto fetale<br />
Difetti parete addominale con alfa<br />
-feto Proteina aumentata<br />
Polidramnios, funicolo lungo,<br />
Iperplasia placentare<br />
Miocar<strong>di</strong>opatia ipertrofica<br />
Nefromegalia
4-Anomalie placentari ed imprinting<br />
Placenta ipertrofica in BWS<br />
Placenta e membrane ipoplastiche in triploi<strong>di</strong>a ginoide<br />
Mola idatiforme in triploi<strong>di</strong>a androide
5- <strong>Imprinting</strong> ed anomalie scheletriche<br />
Costole “ad attaccapanni” nella UPD 14<br />
paterna con traslocazione 13:14<br />
Placenta grossa<br />
Anomalie scheletriche<br />
Difficoltà respiratorie<br />
IUGR non costante
Quando sospettare un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> imprinting ?<br />
Scenario neonatale
-Basso peso o alto peso neonatale neonati SGA/ LGA<br />
-Ipotonia marcata, <strong>di</strong>fficoltà <strong>di</strong> suzione/alimentazione,<br />
riduzione MAF<br />
-Anomalie della parete addominale<br />
-<strong>di</strong>smetria ( emiipertrofia-emiatrofia)<br />
-Malformazioni scheletriche<br />
-Dismorfismi craniofacciali<br />
-Diabete neonatale transitorio
Neonato SGA e imprinting<br />
<strong>di</strong>somie uniparentali e mosaicismi confinati placentari<br />
UDP materna cromosoma 7: S. <strong>di</strong> Silver-Russell (10%)<br />
UDP paterna cromosoma 14: IUGR e anomalie scheletriche tipiche<br />
UDP materna cromosoma 14: IUGR ipotonia e <strong>di</strong>smorfismi<br />
obesità rapida infantile, pubertà precoce<br />
UDP materna cromosoma 16: IUGR con trisomia confinata placentare<br />
UDP materna cromosoma 20: IUGR con trisomia confinata placentare
Neonato SGA ed imprinting<br />
Basso peso <strong>di</strong> nascita<br />
Asimmetria corporea<br />
Dismorfismi facciali:<br />
Macrocefalia relativa<br />
Facies triangolare<br />
Bocca a carpa<br />
Clino-brachidattilia V<br />
Ipoglicemia<br />
Fenotipo più lieve<br />
Sindrome <strong>di</strong> Silver-Russell da UDP materna 7 (7-10% casi)
Geni imprintati sul cromosoma 7 coinvolti<br />
nell’eziologia dell’IUGR della Silver-Russell<br />
-GRB10 growth factor receptor bond protein 10 7p12.2<br />
facilita il coinvolgimento del recettore dell’insulina dell’ insulin-like<br />
growth factore receptor 1 IGF1R in una atipica pathway mitogenica<br />
Nel topo l’iperespressione del gene causa un fenotipo SRS-like<br />
La delezione <strong>di</strong> GRB10 causa un fenotipo BWS<br />
-MEST mesodermal expressed<br />
transcript 7q32 paternally expressed<br />
Trovato ipermetilato in 2 casi <strong>di</strong> SRS<br />
dopo ART
2°-principale meccanismo SRS<br />
Anomalie dell’imprinting 11p15.5 opposte a quelle della BWS<br />
40-50% SRS Nat Genet 2005:37;1003-7<br />
Ipometilazione ICR1<br />
espressione biallelica <strong>di</strong> H19 e silenziamento <strong>di</strong> IGF2
3° meccanismo SRS ( raro)<br />
Rearrangements of paternal chromosome 11p15 cause SRS<br />
Gronskov et al. J Med Genet. 2011 May;48(5):308-11<br />
4° meccanismo SRS duplicazione mat, riarrangiamenti 11p (raro)<br />
Eggermann t et al Am J Med Genet 152A 1484-87,2010<br />
5° meccanismo SRS (raro)<br />
Ipometilazione <strong>di</strong> geni multipli materni imprintati<br />
HIL MEST, PLAG1, IGFR2,IGFR2R, KCNQ1OT1, H19<br />
Gnas/NESPAS,GRB1.<br />
4 pazienti SRS su 79 IUGR 2 con HILTurnet Cl<br />
Eur J Hum Genet. 2010 Jun;18(6):648-55
Neonato LGA e imprinting<br />
Onfalocele<br />
Macroglossia<br />
Macrosomia<br />
Iperinsulinismo neonatale<br />
Beckwith-Wiedemann<br />
Prevalenza 1:13.700 nati vivi<br />
Prevalenza post ART 1:4000
Anomalie epigenetiche note locus 11p15.5<br />
2 cluster <strong>di</strong> geni sottoposti ad<br />
imprinting su 11p15 (IC1-IC2)<br />
Per<strong>di</strong>ta imprinting IC1 =<br />
mancata espressione <strong>di</strong> H19<br />
espressione biallelica IGF2<br />
Per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> imprinting IC2=<br />
Mancata espressione <strong>di</strong><br />
CDKN1C
Ipermetilazione<br />
DMR1<br />
4%<br />
Ipometilazione<br />
DMR2<br />
50%<br />
Sottogruppi molecolari noti<br />
Mutazione <strong>di</strong><br />
CDKN1C<br />
10%<br />
UDP paterna<br />
20%<br />
Duplicazione<br />
paterna<br />
1%<br />
Traslocazione/I<br />
nversione<br />
materna<br />
1%<br />
Sconosciuti<br />
14%
Famiglia 1: fratelli con delezione DMR1<br />
Ere<strong>di</strong>tata dalla madre<br />
Ipermetilazione H19 e LOI IGF2
Famiglia 1: delezione <strong>di</strong> origine paterna in 6 in<strong>di</strong>vidui asintomatci,<br />
delezione <strong>di</strong> origine materna in 2 affetti<br />
Famiglia 2: delezione <strong>di</strong> origine paterna in 3 in<strong>di</strong>vidui<br />
sani, delezione <strong>di</strong> origine materna in un in<strong>di</strong>viduo affetto<br />
Sparago A, Cerrato F, Vernucci M, Ferrero GB, Silengo MC, Riccio A.<br />
Microdeletion in the human H19 DMR1 result in loss of IGF2 imprinting and<br />
Beckwith-Wiedemann syndrome Nat Genet. 2004 36: 958-60.
Ipometilazione <strong>di</strong> loci multipli materni imprintati HIL<br />
Subset pazienti BWS con per<strong>di</strong>ta metilazione materna IC2 presentano HIL<br />
Nuovo meccanismo molecolare BWS/SRS. Fenotipo con macroglossia e minore<br />
macrosomia<br />
Bliek et al. Eur J Hum Genet 17:611-619,2009
Ipotonia neonatale ed imprinting Sindrome <strong>di</strong> Prader-Willi<br />
anomalie dell’imprinting 15q11.2-13<br />
Assenza del contributo paterno per:<br />
microdelezione (75%),<br />
<strong>di</strong>somia uniparentale materna (20%),<br />
mutazione centro imprinting (5%).
Ipotonia neonatale ed imprinting<br />
Fenotipo neonatale<br />
Prader-Willi-like<br />
Movimenti fetali ridotti<br />
Basso peso<br />
Ipotonia grave<br />
Difficoltà alimentari<br />
Scarso accrescimento<br />
Dismorfismi facciali<br />
UDP materna cromosoma 14
Anomalie della parete addominale ed imprinting<br />
Diastasi dei retti -ernia ombelicale in forma frusta BWS
Emiiperplasia ed imprinting<br />
<strong>di</strong>somia uniparentale paterna 11
Emiperplasia isolata<br />
Le alterazioni molecolari sono le stesse riscontrate nella BWS<br />
(con/senza emiperplasia), ma si riscontrano in una percentuale<br />
inferiore <strong>di</strong> casi<br />
Bliek J Epigenotype, phenotype, and tumors in patients with isolated<br />
hemihyperplasia. J Pe<strong>di</strong>atr. 2008 Jul;153(1):95-100
Dismorfismi ed imprinting<br />
Dismorfismi minori in BWS
Diabete transitorio neonatale e imprinting<br />
fenotipo BWS atipico gene PLAGL1<br />
Meccanismi molecolari<br />
UDP paterna<br />
cromosoma 6<br />
Duplicazione paterna<br />
6q24<br />
Ipometilazione PLAGL1<br />
HYMAI<br />
materni
Quando sospettare un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> imprinting ?<br />
Scenario pe<strong>di</strong>atrico
-Improvviso rapido insorgere <strong>di</strong> obesità<br />
-Accelerazione età ossea<br />
-Precocità puberale<br />
Dismetria (emiipertrofia-amiatrofia) ad insorgenza<br />
postnatale<br />
-Insorgenza <strong>di</strong> tumori embrionali (Wilms, epatoblastoma,<br />
neuroblastoma (retinoblastoma ?)<br />
-Dismorfismi facciali<br />
-Ritardo mentale<br />
overlapping con <strong>di</strong>fetti<br />
genomici
Obesità rapidamente ingravescente in bambino con<br />
<strong>di</strong>somia uniparentale materna 14<br />
SGA ed ipotonia alla<br />
nascita<br />
obesità e polifagia<br />
sindrome metabolica<br />
fenotipo PW-like
<strong>Imprinting</strong> and “metabolic programming “<br />
Feti SGA con scarsa <strong>di</strong>sponbilità <strong>di</strong> nutrienti per :<br />
malnutrizione materna,<br />
obesità materna<br />
ipertensione<br />
sindrome metabolica<br />
Si programmano attraverso il controllo epigenetico per silenziare geni<br />
accrescitivi in modo da avere ridotte richieste energetiche<br />
Dopo la nascita in con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> ampia <strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> nutrienti la<br />
riprogrammazione dei geni silenziati ( teoria <strong>di</strong> Barker)<br />
OBESITA’<br />
Hanley & al Metabolic imprinting and and epigenetics Brit J Nutrit 2010
Emipertrofia -BWS<br />
Dismetria ed imprinting<br />
Emiatrofia- SRS
Anomalie scheletriche e imprinting<br />
Pseudoipoparatiroismo 1a sindrome <strong>di</strong> Albright<br />
Resistenza a PTH,TSH, Gonadotropine<br />
Bassa statura<br />
Obesità<br />
Ritardo<br />
Brachimetacarpia IV-V<br />
Calcificazioni ectopiche<br />
Mutazioni GNAS<br />
20 q13.3 materno
Mutazioni gene GNAS cromosoma paterno<br />
Pseudo-pseudo ipoparatiroi<strong>di</strong>smo 1b senza s. <strong>di</strong> Albright<br />
Resistenza periferica al PTH e TSH<br />
Difetti <strong>di</strong> metilazione tessuto-specifici del GNAS/NESPAS<br />
cluster<br />
Fenotipo interme<strong>di</strong>o 1a /1b<br />
Casi spora<strong>di</strong>ci con fenotipo scheletrico Albright<br />
Ritardo mentale<br />
Obesità<br />
Resistenza PTH, TSH<br />
Mantovani et al. Clin Endocrinol Metab 2009
<strong>Imprinting</strong> e tumori embrionali-BWS<br />
Rump et al Am J Med Gen may 2005<br />
Metanalisi su 580 pazienti – 55 hanno sviluppato neplasie<br />
Gruppo I (50%) LOI dom 2, ipomet KvDMR1 CDKN1C 4%<br />
Gruppo II (2-7%) LOI dom 1, ipermet H19 37%<br />
Gruppo III (20%) LOI H19 e KvDMR1 CDNK1C 25%<br />
(UDP11p15)<br />
Gruppo IV (15%) pattern metilazione normale 13%
10% dei casi BWS sviluppa neoplasie<br />
Rischio correla a emiiperplasia – 49%<br />
Nefromegalia<br />
Nefroblastomatosi<br />
Tumore <strong>di</strong> Wilms 43%<br />
Epatoblastoma 20%<br />
Carcinoma adrenocorticale 7%<br />
Rabdomiosarcoma 6%<br />
Neuroblastoma 5%<br />
Feocromocitoma 2%<br />
Sorveglianza oncologica:<br />
-Eco-addome trimestrale 0-4 anni<br />
quadrimestrale 4-7 anni<br />
-alfa-feto, HCG, catecolamine<br />
trimestrale<br />
Weksberg R et al. Seminar<br />
Med Genet 137C:12-23,2005<br />
Lapunzina P Seminar Med Genet<br />
137C: 53-71,2005
<strong>Imprinting</strong> e tumore <strong>di</strong> Wilms<br />
Molecular defect Non BWS-Wilms BWS Wilms<br />
IC1<br />
hypermethylation<br />
with microdeletion<br />
IC1<br />
hypermethylation<br />
without microdeletion<br />
Loss of maternal<br />
allele (UPD or LOH)<br />
0 2<br />
10 2<br />
18 2<br />
No defect 12 0
Esiti <strong>di</strong> macroglossia<br />
in BWS da per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong><br />
metilazione DMR2<br />
Dismorfismi facciali e<br />
imprinting<br />
Macrostomia e prognatismo
<strong>Imprinting</strong> e ritardo mentale/epilessia/<strong>di</strong>sturbi comportamentali<br />
anomalie dell’imprinting 15q11.2-13<br />
Assenza del contributo materno per microdelezione (70%), UDP pat (2%),<br />
mutazione centro imprinting (2%).<br />
Sindrome <strong>di</strong> Angelman<br />
Microcefalia progressiva (dai 2 anni)<br />
Convulsioni con EEG tipico<br />
Assenza del linguaggio<br />
Disturbi del movimento<br />
Specifici <strong>di</strong>sturbi comportamentali<br />
Sintomi presenti nel 80-100%<br />
Sintomi meno frequenti: (20-80%)<br />
Prognatismo, protrusione linguale<br />
Ipopigmentazione<br />
Scoliosi<br />
Attrazione per l’acqua
Checklist per pazienti con quadro <strong>clin</strong>ico suggestivo<br />
per <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ne cromosomico (de Vries et al.,2001)<br />
Caratteristica Punteggio<br />
Storia familiare <strong>di</strong> ritardo mentale<br />
compatibile con ere<strong>di</strong>tarietà Mendeliana<br />
incompatibile con ere<strong>di</strong>tarietà Mendeliana<br />
IUGR/LGA 2<br />
Anomalie <strong>di</strong> crescita post-natali<br />
Per ognuna delle seguenti caratteristiche 1 punto (max 2)<br />
Microcefalia (1), bassa statura (1)<br />
Macrocefalia (1), alta statura (1)<br />
≥2 <strong>di</strong>smorfismi facciali<br />
Rilevanti ipertelorismo, anomalie nasali ed auricolari<br />
Malformazioni congenite in assenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>smorfismi facciali<br />
Per ognuna delle seguenti caratteristiche 1 punto (max 2)<br />
Rilevanti anomalie delle mani (1), car<strong>di</strong>opatie congenite (1), ipospa<strong>di</strong>a<br />
+/- testicoli ritenuti (1)<br />
1<br />
2<br />
2<br />
2<br />
2
Stessi criteri <strong>di</strong> selezione <strong>clin</strong>ica per <strong>di</strong>fetti imprinting e<br />
riarrangiamenti genomici ??<br />
Anomalie dell’accrescimento<br />
pre e post-natale segno maggiore<br />
Malformazioni e <strong>di</strong>smorfismi segno frequente<br />
Ritardo mentale –epilessia segno sindrome-specifico<br />
Razionale<br />
1-Arrays-CGH identificano alta frequenza <strong>di</strong> CNV in pazienti con<br />
iperaccrescimento. Malan V et al. EJHG 18:227-232,2010<br />
2-Anomalie genomiche in sindromi BWS-like, SRS-like ,PW-like
BWS-like macrosomia,<br />
macroglossia, ernia ombelicale,<br />
ipoglicemia neonatale<br />
Naik S. EJMG 54:89-93,2011<br />
Delezione 7p15-7p12 che<br />
include GRB10<br />
Duplicazione dello stesso gene per <strong>di</strong>somia uniparentale<br />
materna 7 da origine alla sindrome <strong>di</strong> Silver-Russell
Fenotipo BWS-like in paziente con delezione 18q22.1 e<br />
per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> imprinting IGF2<br />
trans-activating<br />
regulator element for<br />
maintenance of IGF2<br />
imprinting su 18q22-<br />
23 ????<br />
Brewer CM, et al Beckwith-Wiedemann syndrome in a child with<br />
chromosome 18q deletion. J Med Genet. 1998 35:62-4.<br />
Rivalutato in Lirussi F et al AJMG 143 A 2796-2803,2007<br />
Presenta una delezione maggiore con overlapping con il caso <strong>di</strong> Lirussi
Fenotipo BWS-like in paziente con delezione 18q23<br />
3.8-5.6 Mb<br />
con metilazione 11p15.5 normale<br />
Sindrome recessiva<br />
con macroglossia<br />
smascheramento per<br />
delezione allele<br />
paterno <strong>di</strong> mutazione<br />
sul cromosoma<br />
materno ??<br />
Lirussi et al Beckwith-Wiedemann-like macroglossia and 18q23<br />
aploinsufficiency AmJMed Genet 143A 27962803,2007<br />
?
Fenotipo BWS-like in paziente con delezione 12q24.31<br />
Macrosomia, macroglossia, ernia ombelicale, ipoglicemia da<br />
iperinsulinismo neonatale<br />
Gene HNF1 mappato sulla delezione coivolto nel metabolismo gluci<strong>di</strong>co<br />
MODY <strong>di</strong>abete 2 pe<strong>di</strong>atrico<br />
Baple E et al. Mol Syndromol 1:42-45,2010
Wentzel C et al . Mol Syndromol. 2010; 1(2): 75–81<br />
7 patients presenting with a<br />
Prader-Willi-like phenotype<br />
and deletion of the 6q16.2–<br />
q16.3 region.<br />
Haploinsufficiency of the<br />
SIM1 gene responsible of<br />
obesity ?<br />
SIM1 fattore <strong>di</strong> trascrizione<br />
espresso nei nuclei<br />
sopraottico e<br />
paraventricolare ipotalamici
Quando sospettare un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> imprinting nell’adulto ?<br />
Carcinoma adrenocorticale<br />
PEG1/MEST<br />
Paternally expressed gene 7q32<br />
Adenomi pituitarici PLAG1 6q24<br />
Paragangliomi non cromaffini familiari<br />
mutat pat SDH5 11p13<br />
Carcinoma non poliposico HNPCC del<br />
colon epigenetic silencing of MSH2<br />
K ovaio/ Mammella PLAG1 6q24<br />
Preclampsia/eclampsia forme familiari<br />
LOI in Placental H19- mat STOX1 mut<br />
Sindrome metabolica-obesità<br />
Suscettibilità all’obesità 54 loci<br />
molti dei quali imprintati
Il gruppo <strong>di</strong> genetica <strong>clin</strong>ica- <strong>Università</strong> <strong>di</strong> <strong>Torino</strong><br />
ringrazia dell’attenzione
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