Rapporto annuale 2004 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Farmacocinetica di nuovi derivati taxanici
Si sono condotti diversi studi a livello preclinico che riguardano dei nuovi derivati taxanici che
si differenziano da quelli convenzionali sia dal punto di vista chimico che per la loro attività
biologica. Per due di questi composti si sono valutate le proprietà di biodisponibilità dopo
somministrazione orale ed è stato interamente caratterizzato il profilo cinetico e metabolico con
metodi analitici originali sviluppati dall’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale. Essi hanno
mostrato attività biologica anche in tumori poco suscettibili ad altri taxani che suggeriscono un
potenziale interesse clinico. La possibilità che questi farmaci agiscano attraverso un
meccanismo d’azione antiangiogenetico, messo in luce dal Laboratorio di Biologia e Terapia
delle Metastasi, richiede necessariamente la valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di
schemi di trattamento cronici dopo prolungata somministrazione.
Farmacocinetica clinica di gimatecan
Uno studio condotto in collaborazione con il SENDO ci ha portato a definire le proprietà di
farmacocinetica clinica di un nuovo derivato della camptotechina (Gimatecan) in pazienti che
partecipano a fasi I-II di sperimentazione clinica. Gli studi ancora in corso mostrano che questo
composto è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale con una lunga emivita che può
garantire un’esposizione molto lunga al farmaco. Dati di farmacocinetica saranno correlati con i
dati di tipo clinico (tossicità e attività antitumorale) per comprendere le proprietà di questo
nuovo farmaco. Sono in corso studi relativi al metabolismo di Gimatecan con l’obiettivo di
identificare e quantificare metaboliti del farmaco e caratterizzare la loro attività farmacologica.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e di combinazioni di farmaci
Valutazione dell’attività antitumorale e della tossicità di nuovi farmaci antitumorali “target
specifici” ( es. inibitori della CDK) farmaci antitumorali convenzionali e combinazioni di
farmaci in tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficenti.
Attività antitumorale di composti con nota attività di chemioprevenzione
Valutazione del meccanismo d’azione e dell’attività antitumorale di Indolo-3 carbinolo, suoi
composti analoghi e diversi isotiocianati di origine naturale.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
G2 checkpoint del ciclo cellulare
E’ stata valutata la importanza relativa di CHK1 e CHK2 nell’indurre una risposta di blocco del
ciclo cellulare dopo danno. A tale scopo sono stati utilizzati small interference RNA (siRNA),
piccole molecole di RNA in grado di inibire selettivamente la espressione del gene considerato.
Sulla base delle sequenze geniche, sono stati disegnati siRNA specifici per CHK1 e CHK2 e
queste molecole testate per la loro capacità di ridurre l’espressione delle proteine. Siamo riusciti
a ridurre di più del 90% l’espressione di CHK1 o CHK2 e abbiamo quindi continuato gli studi
combinando questi siRNA ocn farmaci come cisplatino o con radiazioni ionizzanti. Bloccando
CHK1 riusciamo ad aumentare l’attività di cisplatino e IR, mentre il blocco di CHK2 non
provoca alcun aumento di attività. L’uso combinato di siRNA contro CHK1 e CHK2 dà gli
stessi risultati ottenuti con siRNA contro CHK1. I dati ottenuti sostengono fortemente CHK1
come possibile target per molecole in grado di sensibilizzare cellule tumorali all’azione di
farmaci antitumorali.
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2004