Rapporto annuale 2004 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Modelli preclinici: ruolo di FGF-2 e VEGF nella crescita e
vascolarizzazione del tumore
L’angiogenesi tumorale è controllata da molteplici fattori prodotti dal tumore stesso e
dall’ospite. Sono state generate (in collaborazione con ricercatori dell’Università di Brescia)
cellule di carcinoma dell’endometrio umano (HEC-1-B) che differiscono per espressione FGF2
e/oVEGF. Abbiamo mostrato che la crescita di questi tumori e la loro vascolarizzazione sono
influenzate dall’espressione o meno di questi fattori. Ora stiamo studiando come la modulazione
dell’espressione dei fattori angiogenici influenza la risposta alla chemioterapia. Abbiamo
trovato che anche in tumori in cui i fattori angiogenici sono inibiti, e quindi la vascolarizzazione
è alterata, i chemioterapici (es. paclitaxel, doxorubicina) raggiungono il tumore e sono in grado
di esercitare la loro attività antineoplastica.
Terapia antiangiogenica e antivascolare
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono essere disegnate
seguendo due diverse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei
nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già
formati nei tumori. Nel 2004 abbiamo proseguito nello studio di composti anti-angiogenici, con
particolare interesse per l'analisi del meccanismo di azione del taxano IDN 5390, un composto
analogo al paclitaxel. Nel 2004 abbiamo inoltre studiato le proprietà antiangiogeniche di 17-
(dimethyl amino ethyl amino)-17-methoxygeldanamycin (NSC707545, 17-DMAG), un
composto in grado di modulare l’attività di Hsp90, somministrato per via orale.
Tra i composti anti-vascolari abbiamo studiato le proprietà di ZD6126, un colchinolo che,
causando la depolimerizzazione dei microtubuli, danneggia selettivamente i vasi sanguigni del
tumore, portando alla necrosi della massa tumorale in modelli di neoplasie sperimentali. In
particolare ci occupiamo della possibilità di combinare ZD6126 con chemioterapici tradizionali,
quali il paclitaxel, per ottimizzarne l’attività limitando possibili interferenze tra i diversi agenti.
Per questo composto abbiamo valutato le possibili interazioni di farmacocinetica con il
paclitaxel.
Terapia antiangiogenica in combinazione alla chemioterapia
Si ritiene che trattamenti basati su inibitori dell’angiogenesi possano dare il miglior risultato in
combinazione con terapie convenzionali. Quest’aspetto è stato esplorato con SU6668, un
inibitore dei recettori tirosin cinasici VEGFR2, FGFR1 e PDGFR in combinazione con
paclitaxel, su modelli di carcinoma ovarico umano. Il trattamento con SU6668 inibiva la
formazione d’ascite e la disseminazione del tumore nella cavità peritoneale del topo nudo. La
risposta era accompagnata da una diminuzione dei fattori di crescita solubili. L’aggiunta di
questo trattamento al paclitaxel ne migliorava in modo significativo l’indice terapeutico, anche
con dosaggi bassi-non tossici del chemioterapico. Nel proseguo dello studio abbiamo dimostrato
che SU6668 e paclitaxel inibiscono in modo sinergico la proliferazione delle cellule endoteliali
e muscolari lisce, entrambi elementi importanti nella neo- vascolarizzazione. In vivo la
combinazione inibisce in modo sinergistico la formazione di vasi in modelli preclinici e causa
apoptosi delle cellule endoteliali.
Alterazioni molecolari in risposta alla terapia
Comprendere le basi molecolari della risposta terapeutica riveste un’importanza fondamentale
per lo sviluppo di nuovi interventi farmacologici. Sono stati utilizzati modelli sperimentali di
carcinoma ovarico sensibili/resistenti al paclitaxel per studiare alterazioni dell’espressione
genica causate dal chemioterapico. Utilizzando la tecnologia di cDNA microarray (metodica che
offre il vantaggio di valutare l’espressione di migliaia di geni contemporaneamente) abbiamo
osservato che, nei tessuti tumorali che rispondevano alla terapia, la somministrazione del
farmaco modifica il livello di espressione di geni coinvolti in varie funzioni biologiche, quali
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2004