Paralisi cerebrali infantili e paraplegie spastiche ereditarie - TESTO

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09-capitolo 19-07-2006 10:31 Pagina 267 9 – PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Paraplegia spastica e sordità Wells, 1986 [147] Paraparesi spastica con bassa statura, ipogonadismo, opacità del cristallino, sordità XL Fitzsimmons, 1988 [40] Paraplegia spastica, sordità neurosensoriale bilaterale, AD deficit cognitivi e nefropatia progressiva Paraplegia spastica e anomalie scheletriche Fryns et al., 1991 [45] Paraplegia spastica, macrocefalia, dimorfismi facciali AR Fitzsimmons, 1987 [41] Anomalie scheletriche delle mani e piedi (?) (brachidattilia, epifisi a forma di cono), disartria Paraplegia spastica e anomalie cutanee Abdallat et al., 1867 [1] Paraparesi ad esordio precoce (primi 10 anni di vita), neuropatia periferica, AR Stewart et al., 1981 [132] depigmentazione alle mani e piedi Lison et al., 1981 [86] Paraparesi spastica con manifestazioni cutanee: vitiligine, ipopigmentazione AR (?) delle aree esposte, lentiggini multiple, invecchiamento precoce dei capelli, macchie caffelatte Jagell et al., 1981 [72] Bassa statura, convulsioni, degenerazione retinica, AR Jagell, 1982 [73] ittioli cutanea (Sindrome di Sjogren-Larson) Antinolo et al., 1992 [6] Paraplegia spastica, neuropatia, poichilodermia AD Paraplegia spastica e disturbi extrapiramidali del movimento Neuhauser et al., 1976 [101] Paraplegia spastica (a esordio infantile, non progressiva) AR (?) perdita muscolare distale, ritardo mentale, bassa statura OMIM, 2005 [103] Mioclono ritmico palatale, faringeo, laringeo e facciale; atassia del tronco AD (?) McKusick, 1994 [94] Paraplegia spastica (esordio nella 2° decade di vita), con manifestazioni AR da interessamento dei gangli della base: disartria, atetosi Paraplegia spastica e epilessia Jagell, 1981 [72] Bassa statura, convulsioni, degenerazione retinica, AR Jagell, 1982 [73] cutanea (Sindrome di Sjogren-Larson) Kuroda et al., 1985 [83] Paraplegia spastica con epilessia Paraplegia spastica e anomalie ematiche Fujita et al., 1990 [47] Paraplegia spastica e anomalia di May-Heggin: inclusioni citoplasmatiche AD leucocitarie, megapiastrine e trombocitopenia Ahmed, 1996 [2] Paraplegia spastica e Sindrome di Evans (anemia emolitica Coombs positiva) AR (?) e trombocitopenia immune a eziologia sconosciuta Paraplegia spastica e atassia McKusick, 1994 [94] Paraplegia spastica (a esordio precoce) con atassia, AR disartria, nistagmo, prolasso della mitrale, atrofia muscolare Nakamura et al., 1995 [99] Paraplegia spastica con corpo calloso sottile, AR demenza, atassia, neuropatia periferica Paraplegia spastica e demenza Sutherland, 1957 [135] Paraplegia spastica, demenza, anomalie cardiache AR Nakamura et al., 1995 [99] Paraplegia spastica con corpo calloso sottile, demenza, atassia, neuropatia periferica AR Paraplegia spastica e disturbi endocrini Tuck et al., 1983 [140] Paraplegia spastica e Sindrome di Kallman AR (ipogonadismo, ipogonadotropo e anosmia) AD = autosomico dominante, AR = autosomico recessivo; XL = X-linked (legato al sesso). 267
09-capitolo 19-07-2006 10:31 Pagina 268 268 9 – PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE inglese spastic gait [andatura spastica] usato per designare i loci genetici dell’HSP) e al cromosoma 8 (S P G 8) sembrano essere le più invalidanti [34-38, 116, 137]. Debolezza muscolare e spasticità. Alcuni soggetti con HSP presentano un grado maggiore di debolezza muscolare, mentre altri hanno una grave spasticità con solo lieve ipostenia [34-39]. Nelle classificazioni usate in passato, le varie forme di HSP venivano distinte anche in base al grado di “spasticità” opposto a quello di “debolezza muscolare” [34-39, 56, 57]. In realtà queste differenze potrebbero riflettere una variabilità nel coinvolgimento anatomico o funzionale del sistema nervoso nelle varie forme di HSP [35, 68, 81, 85, 93, 113, 137, 151] o sottendere differenze negli approcci terapeutici e riabilitativi [35-38]. Età d’esordio. Come già detto, l’età d’esordio varia molto tra le diverse forme genetiche, all’interno di una stessa forma genetica o all’interno di uno stesso nucleo familiare ove tutti i membri presentino la stessa mutazione. Ad esempio, i disturbi dell’andatura iniziano in età infantile nelle forme di HSP legate al cromosoma 12 (S P G 1 2), 14 (S P G 3), e 19 (S P G 1 2) , o dopo i vent’anni nelle forme autosomiche dominanti legate al cromosoma 2 (S P G 4), 2q (S P G 1 3), 8 (S P G 8) e 15 (S P G 6) (Tab. 9.2). Sebbene l’età media d’esordio vari sensibilmente tra le diverse forme di HSP (Tab. 9.2), vi possono essere notevoli sovrapposizioni d’età d’esordio della malattia. Forme progressive e non progressive. Nelle forme di HSP a esordio dopo l’adolescenza, il decorso è lentamente progressivo. Quando invece l’HSP inizia in età infantile vi può essere una progressione molto lenta anche in molti anni. Ciò è stato spiegato con una maggiore capacità del sistema nervoso in via di sviluppo a compensare una perdita assonale progressiva [35, 68, 81, 85, 93, 113, 137, 151]; o con una caratteristica genetica diversa tra le forme <strong>infantili</strong> e adulte: le prime potrebbero rappresentare delle vere malattie congenite non progressive rispetto alle forme adulte, che sono malattie neurodegenerative [35-39]. Segni sindromici. Sebbene alcuni segni associati (Tabb. 9.2 e 9.3) permettano di caratterizzare clinicamente alcune forme di HSP complicate, non sempre una determinata forma genetica di HSP può essere riconosciuta attraverso uno specifico “segno sindromico”. Talora, infatti, nelle forme complicate (Tab. 9.3) i segni associati (ad es., neuropatia motoria distale o sordità, ecc.) possono non essere presenti in tutti i soggetti dello stesso nucleo familiare o con la stessa mutazione. In alcune famiglie, dei membri possono avere forme tipicamente non complicate e altri forme chiaramente complicate. HSP NON COMPLICATE Esordio. Che può avvenire a qualsiasi età (Tab. 9.2) – è insidioso con sensazione di debolezza muscolare e aumentato tono muscolare (spasticità) a carattere lentamente progressivo e confinato al distretto muscolare delle gambe. L’andatura diviene progressivamente, anche dopo diversi anni, sempre più difficile e questi soggetti possono in fasi successive della malattia necessitare di supporti per la deambulazione o essere costretti all’uso della sedia a rotelle. Spesso compaiono parestesie agli arti inferiori e disturbi della minzione. In queste forme gli arti superiori sono colpiti assai di rado, così com’è rara la disfagia o la disartria. I nervi cranici sono interessati pure raramente [35-39]. Esame neurologico. evidenzia ipostenia bilaterale con aumento del tono muscolare maggiormente nei distretti muscolari posteriori della coscia, del quadricipite, dell’ileopsoas e dei tibiali anteriori. Negli stessi distretti vi è iperreflessia che si accompagna a riflesso di Babinski positivo. Altro segno importante è una lieve diminuzione della sensibilità vibratoria distale nelle gambe. Vi è talora lieve atrofia dei muscoli distali delle gambe in assenza però di fascicolazioni, crampi o amiotrofia importante. In questi soggetti – specie col progredire degli anni – è possibile osservare piede cavo o alluci flessi o anche dismetria (in assenza però di altri segni cerebellari, tranne movimenti saccadici degli occhi in taluni soggetti). In alcune famiglie o anche in casi sporadici vi sono disturbi cognitivi o demenza – generalmente senile – marcata. Non è chiaro se i deficit cognitivi e/o la demenza rappresentino patologie associate o segreghino assieme al materiale cromosomico (in questo caso del cromosoma 2) legato a quella forma di HSP. N e u r o p a t o l o g i a . La lesione caratteristica di queste forme è la degenerazione assonale (fibre motorie e sensitive) confinata al solo sistema nervoso centrale. Le lesioni sono tipicamente demielinizzanti con distruzione degli assoni nei tratti corticospinali laterali (toracici principalmente, cioè i segmenti terminali di questi tratti e in minore misura cervicali) o ventrali (di grado minore) e del fascicolo gracile (nel suo tratto terminale cioè cervicale), con diminuzione dei neuroni nelle colonne di Clarke con lesioni minime cerebellari, dei gangli basali, e dei tratti rubrospinali [10, 35-38, 57, 58, 123]. Queste forme non complicate di HSP (con degenerazione assonale motoria e sensitiva del solo sistema nervoso centrale) possono essere considerate speculari alla Charcot-Marie- Tooth tipo 2, dove la degenerazione motoria e sensitiva è confinata al solo sistema nervoso periferico. Studi neurofisiologici. Talora, gli studi neurofisiologici – che sono abitualmente normali in quanto la neuropatia fa parte del fenotipo delle forme complicate – possono rilevare una neuropatia subclinica. Alla stessa maniera i potenziali evocati mostrano lievi (SSEP) o gravi (potenziali evocati corticali) alterazioni della conduzione nervosa nei tratti dorsali o nelle fibre corticospinali. Neuroradiologia. La risonanza magnetica (RM) cerebrale nelle HSP non complicate è abitualmente normale (sebbene all’esame anatomopatologico si rilevi demielinizzazione) [17, 37, 62], tranne che nelle forme legate al cromosoma 15 (circa il 50% delle forme recessive di HSP) dove vi è assottigliamento del corpo calloso. La RM del midollo spinale è normale o rivela atrofia (diminuzione del diametro cross-sezionale) del midollo specie nel tratto toracico.
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