Paralisi cerebrali infantili e paraplegie spastiche ereditarie - TESTO

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09-capitolo 19-07-2006 10:31 Pagina 269 9 – PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Criteri diagnostici. Secondo Fink e collaboratori l’HSP può essere diagnosticata in presenza di [35-38]: • segni neurologici caratteristici, quali debolezza muscolare e spasticità bilaterale e simmetrica agli arti inferiori (a esordio insidioso e carattere progressivo); • obiettività neurologica di deficit simmetrici dei tratti corticospinali che interessino le estremità inferiori (ipostenia spastica degli arti inferiori, iperreflessia e Babinski positivo), associata a lieve deficit della sensibilità vibratoria (nelle gambe), piede cavo e ipertono della vescica urinaria; • familiarità per questi disturbi con modello di trasmissione dominante, recessivo o legato al sesso; • esclusione (attraverso indagini di laboratorio, studi neurofisiologici e neuroradiologici) di altre malattie in diagnosi differenziale (vedi oltre) [35-38, 109]. Diagnosi differenziale Vanno escluse le seguenti condizioni cliniche [9, 35-38, 44]: • anomalie strutturali dell’encefalo o del midollo spinale: malformazione di Arnold-Chiari, spondilolisi cervicale o lombare, Sindrome della corda ritenuta (tethered cord), neoplasie a carico del midollo spinale, granulomi (ad es., tubercolosi) a carico di vertebre o del midollo spinale. Abitualmente la clinica (presenza di atassia, di coinvolgimento delle estremità superiori, radicolopatia, dolore, perdita della sensibilità con segni di livello) e un decorso subacuto aiutano nella diagnostica differenziale, ma sono le immagini (radiografia tradizionale, RM o arteriografia) generalmente a dimostrare la natura malformativa o meno del fenomeno clinico; • malattie degenerative: sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi laterale primaria, atassie spinocerebellari (inclusa la malattia di Machado-Joseph). La clinica in queste malattie è abitualmente differente e anche in questo caso gli esami di laboratorio (esame del liquor), neurofisiologici (elettromiografia, potenziali evocati, potenziali somatosensitivi) e strumentali (RM) aiuteranno a dirimere i dubbi diagnostici; • l e u c o d i s t r o f i e: adrenoleucodistrofia, adrenoleuconeuropatia, leucodistrofia metacromatica, malattia di Krabbe. La modalità di ereditarietà, i segni associati (ritardo psicomotorio, deterioramento cognitivo, neuropatia), gli esami strumentali (RM, spettroscopia), ma soprattutto i dosaggi enzimatici, sono di fondamentale importanza ai fini diagnostici; • malattie metaboliche: degenerazione subacuta combinata, encefalopatia mitocondriale, abetalipoproteinemia, deficit di vitamina E. In genere in questi casi vi sono molte manifestazioni cliniche associate, che sono di per sé diagnostiche (ad es., retinite, neuropatia, bassa statura, ecc.); anche in questi casi si hanno dei quadri di neuroimmagini tipici e il dosaggio enzimatico è dirimente; • malattie infettive: sifilide terziaria o sifilide acquisita, paraparesi spastica tropicale, Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Queste sono forme più rare in età pediatrica a decorso subacuto e con parametri di laboratorio molto chiari nella maggior parte dei casi; • altre forme: distonia DOPA-responsiva (sensibile alla somministrazione di DOPA, che è di per sé un test diagnostico). Variabilità genetica delle HSP e meccanismi patogenetici 269 Esistono forme di HSP autosomiche dominanti, recessive e legate al sesso. Ciascuna di queste forme è geneticamente eterogenea: mutazioni in geni diversi causano fenotipi non distinguibili clinicamente. I loci genetici dell’HSP vengono chiamati loci SPG (dall’inglese spastic gait) [35-38, 57]. Se ne conoscono a oggi 24 e sono numerati secondo la sequenza temporale con la quale sono stati identificati per analisi di linkage o per ricerca di mutazioni (il locus SPG18, sebbene già identificato, non è stato ancora pubblicato) (Tab. 9.2). La patogenesi delle HSP appare ancora oggi poco chiara e ciò è legato all’identificazione molto recente della maggior parte dei geni che causano tali forme [35, 68, 81, 85, 93, 113, 136, 151]. Considerata l’estrema variabilità clinica delle HSP – l’HSP è più un gruppo di affezioni che una singola entità clinica – e l’elevato numero di geni coinvolti su diversi cromosomi, è facile ipotizzare che le proteine coinvolte nella patogenesi delle HSP siano coinvolte in numerosi meccanismi e vie biochimiche (Tab. 9.2). Tra questi meccanismi vi sono: • fosforilazione ossidativa (la SPG13/caperonina e la SPG7/paraplegina sono proteine mitocondriali); • trasporto assonale (la SPG10/KIF5 è una molecola implicata nel movimento e nel trasporto assonale e la SPG4/spastina interagisce con i microtubuli); • mielinizzazione e conservazione della struttura della mielina (la PLP/SPG2 è una proteina intrinseca della mielina); • sviluppo embrionario dei tratti corticospinali (la SPG1 è implicata nella produzione di proteine di adesione molecolare L1 CAM). Non è ancora chiaro se tali meccanismi agiscano secondo vie separate o convergano in un’unica via comune. HSP autosomiche dominanti. Sono state identificate diverse forme di HSP a trasmissione autosomica dominante (AD) (Tab. 9.2). La forma più comune (37-45% di tutte le forme di HSP AD) è la SPG4 (cromosoma 2p22), una HSP non complicata o talora associata con altri segni neurologici a insorgenza più tardiva [54-72]. Tranne che per le forme SPG3 e SPG8, tutte le altre forme sono state osservate in singoli nuclei familiari e sono rare. Come già accennato, non è possibile distinguere le varie forme di HSP dominanti solo in base a criteri clinici, in quanto la maggior parte di esse sono forme non complicate, e quindi per definizione (vedi sopra Criteri diagnostici [35-38]) non presentano segni neurologi associati distintivi. Si pensa che tutte queste forme (Tab. 9.3) siano causate da geni di una stessa superfamiglia – quindi con una funzione comune – o che le proteine prodotte convergano in una via comune (che causerebbe degenerazione assonale dei tratti corticospinali). Anche il criterio dell’età d’esordio non viene più utilizzato perché assai variabile (vedi sopra e Tab. 9.3). L’unica eccezione è forse rappresentata dalla SPG4, che è associata in alcune – ma non tutte – forme a deficit cognitivo (subclinico o del tipo demenza senile). In alcune forme di HSP si può notare, all’interno dei nuclei familiari, il fenomeno dell’anticipazione con comparsa di segni clinici di maggior gravità a età sempre più giovani.
09-capitolo 19-07-2006 10:31 Pagina 270 270 9 – PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE HSP autosomiche recessive. Le forme autosomiche recessive (AR) complessivamente rappresentano il 15-20% di tutte le forme di HSP (Tab. 9.3). Tra queste la forma SPG11 è la più comune (50% dei casi di HSP AR). HSP legate al sesso. Anche queste forme sono sia eterogenee che complicate (Tab. 9.3) [61]. HSP COMPLICATE In queste forme predominano i segni di debolezza muscolare e spasticità, simmetrici e bilaterali agli arti inferiori, accompagnati però ad altre manifestazioni neurologiche (che devono far parte del quadro clinico della HSP e non essere causate da altre disfunzioni neurologiche occasionali associate) (Tab. 9.2). Tale distinzione è importante perché segni, anche marcati, di ipostenia associata a spasticità progressiva si possono riscontrare anche in associazione ad altre malattie neurologiche (ad es., malattia di Machado- Joseph, Alzheimer a esordio precoce o sclerosi laterale amiotrofica), che non vengono però per questo considerate delle HSP complicate (per porre diagnosi di HSP per definizione si deve escludere qualsiasi altra malattia conosciuta) (vedi sopra Criteri diagnostici [35-38]). La classificazione delle forme complicate certamente comprende molte affezioni tra loro assai differenti, probabilmente anche dal punto di vista patogenetico (Tab. 9.3). Oltre a queste sindromi vi sono anche casi (o famiglie) isolati(e) con HSP associata a disturbi sistemici o segni neurologici particolari. Talora è anche difficile stabilire se le due condizioni (ad es., HSP e sordità, oppure HSP e convulsioni o anomalie cardiache) semplicemente coesistano casualmente nella stessa famiglia o siano realmente parte del fenotipo della HSP. Vengono osservati assai raramente nuclei familiari con HSP non complicata al cui interno vi siano anche soggetti con HSP complicate, mentre il contrario accade più frequentemente. [1] ABDALLAT A., DAVIS S.M., FARRAGE J., MCDONALD WI., Disordered pigmentation, spastic paraparesis and peripheral neuropathy in three siblings: a new neurocutaneous syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 43:962-966, 1980. [2] AHMED F.E., QURESHI I.M., WOOLDRIGE MAW., Hereditary spastic paraplegia and Evan’s syndrome. Acta Pediatr. 85:879- 881, 1996. [3] AICARDI J., BAX M. Cerebral Palsy. In AICARDI J., Diseases of the Nervous System in Childhood 2ª ed., Mac Keith Press, Londra, 210-240, 1998. [4] AICARDI J. Diseases of the Nervous System in Childhood 2ª ed., Mac Keith Press, Londra, 667-696, 1998. [5] ANDRÉ-VAN LEUWEN M., VAN BOGAERT L., Hereditary ataxia with optic atrophy of the retrobulbar neuritis type and latent pallido-luysian degeneration. Brain 72:340-363, 1949. BIBLIOGRAFIA PARALISI CEREBRALE FAMILIARE E RISCHIO DI HSP Non è raro nella pratica clinica osservare bambini con debolezza muscolare e spasticità agli arti inferiori bilaterale e simmetrica, a carattere non progressivo, a esordio infantile, non accompagnata a ritardo mentale e non legata a fattori di rischio evidenziabili (ad es., prematurità, piccolo per l’età gestazionale, gravidanze multiple o ipossia/ischemia intrauterina. In tali soggetti – che vanno distinti però dai soggetti con paralisi emiplegica o monoplegia –, il rischio di forme familiari di HSP è del 12% (cioè 1 su 8). Il rischio globale di HSP nel gruppo delle paralisi cerebrali infantili viene calcolato invece intorno al 2% [35-38]. Vi sono invece forme familiari di paralisi cerebrale infantile a ereditarietà autosomica recessiva – il cui gene è stato identificato sul cromosoma 2q24-25, molto vicino al locus della HSP S P G 1 3 –, che si pensa costituiscano varianti della stessa malattia (la forma familiare AR di paralisi cerebrale infantile viene anche considerata una forma infantile di HSP); non se ne conosce, tuttavia, la natura – e l’eventuale similitudine – delle lesioni patologiche. I criteri della progressività, tipica delle HSP, opposti all’assenza di progressione, tipica della paralisi cerebrale infantile, non sembrano così certi, poiché alcune forme di HSP a esordio infantile sono a lenta progressione (o non vi è alcuna progressione), anche all’interno degli stessi nuclei familiari. TERAPIA La terapia si limita alla riduzione del tono muscolare (terapia fisica riabilitativa o farmaci, quali la tossina botulinica) e della disfunzione urinaria, all’esercizio fisico continuo (volto a mantenere e migliorare la forza delle estremità inferiori, ridurre la componente spastica, facilitare i riflessi locomotori attraverso il movimento) e al miglioramento delle condizioni cardiovascolari. [6] ANTINOLO G., NIETO M., BORREGO S. ET AL., Familial spastic paraplegia with neuropathy and poikiloderma. A new syndrome? Clin. Genet. 41:281-284, 1992. [7] ASHLEY-KOCH A., BONNER E.R., GASKELL P.C. ET AL., Fine mapping and genetic heterogeneity in the pure form of autosomal dominant familial spastic paraplegia. Neurogenetics 3:91- 97, 2001. [8] BAHEMUKA M., BROWN JD., Heredofamilial syndrome of spastic paraplegia, dysarthria and cutaneous lesions in ive siblings. Dev. Med. Child. Neurol. 24:519-524, 1982. [9] BAJAJ N.P., WALDMAN A., ORRELL R. ET AL., Familial adult onset of Krabbe’s disease resembling hereditary spastic paraplegia with normal neuroimaging. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 72:635-638, 2002. [10] BEHAN W.M., MAIA M. Strumpell’s familial spastic paraple-
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