Rischio da agenti chimici - Giornale Italiano di Medicina del Lavoro ...

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48 G Ital Med Lav Erg 2011; 33:3, Suppl 2 http://gimle.fsm.it nella camera di caratterizzazione per le varie misure di luminescenze ed efficienza del dispositivo finale. Laboratorio di biologia vengono utilizzate diverse linee cellulari tumorali e staminali, seminate nelle flasks utilizzando diversi terreni di coltura (es. DMEM, RPMI medium) supplementati con diversi sieri fetali sia bovini che equini e antibiotici (penicillina e streptomicina) incubate a 37 °C con il 5% di CO 2 . RISULTATI Sono riportati in Tabella I, II, III. Tabella I. Esposizione individuale ad agenti chimici di uso comune quantità per esposto tempo di esposizione individuale/die (min.) e frequenza annuale in gg dell’esposizione a ciascun agente chimico Tabella II. Esposizione individuale ad agenti chimici organici indicati R45 quantità per esposto tempo di esposizione individuale/die (min.) e frequenza annuale in gg dell’esposizione a ciascun agente chimico Tabella III. Esposizione individuale ad agenti chimici organici di recente immissione nei cicli di ricerca relativi ai Colloidal QD s (Quantum Dot) quantità per esposto tempo di esposizione individuale/die (min) e frequenza annuale in gg dell’esposizione a ciascun agente chimico DISCUSSIONE La sintesi di QD s (tipo CdSe, InAs, InP, CdS, ZnS, ZnSe, CdTe, PbS, PbSe, ZnO) prevede l’uso di tecniche fisico-chimiche con specifici reagenti e nuove molecole che recentemente hanno cominciato a diffondersi in ambienti scientifici universitari, centri di ricerca e spin-off di nanotecnologia; trioctilfosfina, dodecil-ammina vengono usate ad esempio, per sintesi di CdSe in forma ramificata, nanotubuli e nanosfere nonché combinato con molti polimeri conduttori. Gli effetti dei nano materiali ove gli stessi dovessero entrare nell’organismo attraverso la via inalatoria e/o cutanea, si accompagnano a fenomeni di bio-interazione es. con proteine circolanti o legate alla superficie cellulare, o all’interno del nucleo cellulare con il DNA. Nella nostra indagine abbiamo riscontrato metalli ed ossidi metallici (TiO2,ZnO, SiO 2 Fe x O x ) che sperimentalmente (4, 5), hanno dimostrato danno genotossico da stress ossidativo e/o alterazioni stabili del DNA del tipo SCE (scambio cromatidico) nel caso del TiO 2 . Gli aspetti relativi ai QD sono certamente più complessi infatti la loro tossicità e le capacità biointerattive sono generalmente modulate da tre condizioni; - 1° il materiale che costituisce il “QD core”; - 2° le modificazioni di superficie del QD; - 3° l’ambiente esterno in cui interagisce; ulteriori considerazioni evidenziano che la tossicità del QD dipende più dal materiale di rivestimento, piuttosto che dal complesso metalloide; infatti il rivestimento biomolecolare protegge l’effetto citotossico (6), QD s costituiti da elementi metallici con rivestimento cap/shell di ZnS e gruppi funzionali carbossilici ed amminici sono in grado di penetrare nel nucleo cellulare interagire con il DNA ed attivare i geni P53, se non rivestiti invece rilasciano es cadmio nel caso del CdSe; in ambito sperimentale, il rivestimento MUA (acido mercaptoundecanoico) comporta aumento di tossicità in vitro per cellule murine del linfoma a cellule T, invece CdSe con cap shell in ZnS dimostrava una maggiore citotossicità quando rivestito con acido carbossilico e Peg ammine, piuttosto che con polietilenglicole (7). Le precedenti considerazioni in conclusione appaiono importanti in quanto pur essendo la ricerca riguardo ai Quantum Dots ed alle nano particelle in forma cristallina, prevalentemente sperimentale, non possiamo escludere in senso clinico-epidemiologico gli effetti sistemici, nel senso che qualsiasi gruppo cellulare nei diversi apparati può essere interessato, tanto più ove dovesse esservi un processo di accumulo, quindi per la sorveglianza sanitaria si conferma (2): l’importanza dello studio delle patologie respiratorie, dell’emuntorio renale, dell’apparato gastroenterico, SNC e periferico, cutaneo, infine la cancerogenesi. BIBLIOGRAFIA 1) Esposizione a nanomateriali ingegnerizzati ed effetti sulla salute e sicurezza nei luoghi di lavoro 2010. ISBN 978-88-7484-192-9. 2) Mazzotta M, D’Ettorre G, Cazzato RG, Fernandez M. Hazards and risks in nanoscience. G Ital Med Lav Ergon 2010; 32 (4 Suppl 2): 276-277. 3) Mazzotta M, D’Ettorre G, Cazzato RG, Fernandez M. Agenti cancerogeni nei laboratori di ricerca nanotecnologica. G Ital Med Lav Ergon 2009; 31 (3 Suppl 2): 198-199. 4) Karlson HL,Cronholm P, Guastafson S, Möller L. Copper oxide nanoparticles are higly toxic: a comparison between metod oxide nanoparticles and carbon nanotubes. Chem Res Toxicol 2008; 21 (9): 1726-1732. 5) Singh N, Manshian B, Jenkins GJS, Griffith SM, William PM, Maffeis TGG, Wright CJ, Doak SH. Nanogenotoxicology: the DNA damaging potential of engineered nanomaterials. Biomaterials 2009; 30 (23-24): 3891-3914. 6) Hoshino A, Sanshiro H, Yamamoto K. Toxicity of nanocrystal quantum dots: the relevance of surface modifications. Arch Toxicol 2011; 85 (7): 707-20. 7) Landsiedel R, Kapp MD, Schulz M, Wiench K, Oesch F. Genotoxicity investigations on nanomaterials: methods, preparation and characterization of test material, potential artifacts and limitations - many questions, some answers. Mutat Res 2009; 681 (2-3): 241-58.
G Ital Med Lav Erg 2011; 33:3, Suppl 2 49 http://gimle.fsm.it RC 17 LA GESTIONE INTEGRATA DEL RISCHIO CHIMICO. L’ESEMPIO DELLA PRODUZIONE DEL MICOFENOLATO MOFETILE M.I. D’Orso1 , M. Bonacina2 , G. Cesana1 1 Dipartimento di Medicina Clinica e Prevenzione - Università di Milano Bicocca - Via Cadore 48 - 20900 Monza (MB) 2 Consorzio per lo Sviluppo della Medicina Occupazionale ed Ambientale - Monza - Viale Brianza 21 - 20900 Monza (MB) Corrispondenza: Dr. Massimo Bonacina, Viale Brianza 21, 20900 Monza (MI) - Tel. 039-2397449, Fax 039-2397421, E-mail: massimobonacina@pec.it RIASSUNTO. Una modalità di valutazione aziendale interdisciplinare del rischio di esposizione a sostanze tossiche dei lavoratori dei reparti di sintesi nel settore farmaceutico è stata utilizzata in una impresa multinazionale che produce in Italia il micofenolato mofetile, farmaco immunosoppressore. Tale modalità integrata di valutazione del rischio ha consentito di evidenziare, pur nella complessiva situazione di completo rispetto dei valori limite consigliati per il composto, brevi e sporadiche fasi manutentive dei cicli produttivi in grado di esporre i lavoratori a concentrazioni del prodotto superiori a quanto previsto; ha permesso di escludere comunque danni alla salute dei lavoratori, ma soprattutto ha consentito di eliminare tramite modifiche impiantistiche le possibili fonti di esposizione anomala dei lavoratori. Parole chiave: micofenolato mofetile, rischio chimico, malattie autoimmuni. INTRODUZIONE Le modalità di valutazione metodologica e tecnica del rischio chimico ai posti di lavoro sono attualmente in fase di ripensamento e ristrutturazione anche alla luce delle normative di recente emanazione e prossima applicazione. Tale considerazione acquista particolare importanza nel settore chimico/farmaceutico alla luce della estrema variabilità e possibile tossicità dei composti chimici utilizzati soprattutto nei reparti di sintesi. Ovviamente le modalità di gestione del rischio chimico ai posti di lavoro, soprattutto per i composti ad attività farmacologica, vengono regolate nelle imprese del comparto dalle normative prevenzionistiche generali vigenti a livello nazionale ed usualmente strutturate in base alle specifiche Direttive Comunitarie. Deve essere peraltro tenuto ben presente che i livelli di rischio da gestire e possibilmente ridurre presentano potenziali rilevanti variabilità in funzione della eterogenea pericolosità dei diversi composti prodotti in ogni reparto ed in ogni azienda, tra loro evidentemente diversi. Si riporta l’esperienza condotta in una impresa multinazionale del settore chimico/farmaceutico con sedi di produzione anche in Italia. In tale realtà industriale, al fine di poter meglio valutare l’entità dei rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori ed in particolar modo di quelli addetti alla sintesi dei prodotti chimici si è ritenuto necessario attivare una più stretta collaborazione interdisciplinare tra tutte le figure professionali inserite nei diversi comparti aziendali ed aventi a vario titolo competenze tecniche e scientifiche utili nella predisposizione e realizzazione dei più mirati ed opportuni interventi preventivi atti a ridurre il rischio di esposizione ai composti prodotti. MATERIALI E METODI L’insediamento produttivo dell’impresa oggetto di ricerca è attivo nella produzione di micofenolato mofetile (MMF). Tale composto è registrato come farmaco immunosoppressore utilizzato prevalentemente nella prevenzione del fenomeno del rigetto post trapianto di organo (rene, fegato, cuore) spesso in associazione con farmaci steroidei, al fine di ridurre i dosaggi necessari di questi ultimi. Il micofenolato mofetile viene poi utilizzato nel trattamento di diverse patologie di tipo autoimmune. Tra queste ricordiamo principalmente le glomerulo nefriti, alcune forme di porpora idiopatica, il lupus eritematoso sistemico, il pemfigo volgare, la sclerodermia. Il MMF si ottiene dall’acido micofenolico originariamente estratto da muffe del genere Penicillum. Esso esercita i suoi effetti sul sistema immunitario mediante la inibizione della sintesi ex novo delle purine inibendo l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi. Il blocco della sintesi delle purine riduce la proliferazione dei linfociti che non hanno la possibilità a differenza di altri tipi cellulari di procurarsi tali basi azotate da altre fonti. Al fine di verificare ed approfondire le possibilità di ridurre ulteriormente e minimizzare i rischi per la salute e la sicurezza dei lavoratori dell’impresa operanti pur con varie funzioni nei reparti di sintesi del prodotto chimico, si è ritenuto opportuno attivare una serie strutturata di contatti e riunioni tra il servizio di Medicina del Lavoro aziendale, l’ufficio del personale, il servizio di prevenzione e protezione ed i servizi tecnici che potesse consentire di individuare ed attivare gli eventuali più opportuni interventi di prevenzione primaria e/o secondaria. Nei reparti aziendali di sintesi operano in media usualmente 70 lavoratori quasi esclusivamente di sesso maschile. Nelle riunioni congiunte si sono valutati innanzi tutto come possibile incremento dei livelli di prevenzione primaria gli interventi attivabili per migliorare il lay-out specifico dei reparti, minimizzando la possibilità di esposizione dei lavoratori. Tra questi interventi si sono individuati in particolare: la possibilità di migliorare la aspirazione ambientale con aspiratori mobili in talune postazioni lavorative, la massimizzazione delle fasi di lavoro sotto cappa, la meccanizzazione di alcuni passaggi operativi con la riduzione di alcune fasi di lavoro comportanti non irrilevante uso della manualità da parte dei lavoratori. Al fine di verificare le più consone modalità di intervento tecnico ed organizzativo nei reparti si è deciso di organizzare una periodica e regolare verifica di igiene industriale tramite periodiche campagne mirate di rilevazioni volte ad individuare le possibili fonti di dispersione ambientale del prodotto, utilizzando campionatori ambientali ed individuali. Si sono rivalutati ex novo tutti i DPI in dotazione al personale, rivedendo integralmente e verificando la loro adeguatezza tecnica in relazione ai possibili profili di rischio dei lavoratori adibiti alle varie attività nei reparti. Si è quindi rivalutata la organizzazione della sorveglianza sanitaria già regolarmente effettuata ai lavoratori ai sensi del Titolo IX Capo 1 del D.Lgs 81/08 inserendo, oltre agli usuali accertamenti tesi a valutare la funzionalità di organo in generale, anche la valutazione degli indicatori specifici di dose assorbita ed includendo diversi indicatori di effetto tra i quali alcuni dei principali parametri di funzionalità del sistema immunitario con particolare riguardo alla numerosità delle sottopopolazioni linfocitarie. RISULTATI I dati emersi nel biennio 2009-2010 dai controlli periodici igienistici ambientali effettuati hanno sempre evidenziato concentrazioni del Micofenolato Mofetile al di sotto del TLV specifico per la sostanza (0,010 mg/m 3 ) nel corso della usuale attività di produzione in tutti i campionamenti ambientali e personali effettuati. Si è al contrario evidenziato un superamento puntiforme dei TLV fino ad un ordine di grandezza maggiore dei limiti prescritti in occasione di alcune saltuarie fasi di manutenzione dei macchinari ed in particolar modo in occasione delle fasi di pulizia esterna e di pulizia dei filtri (Tab. I). Tabella I. Estratto esiti della prima campagna di valutazione di igiene industriale del micofenolato mofetile effettuata nei reparti di produzione (TLV 0,010 mg/m 3 ) I DPI cutanei e respiratori, rivalutati alla luce delle risultanze delle prime valutazioni di igiene industriale sono comunque risultati essere adeguati a tutelare i lavoratori anche in queste situazioni inaspettate. Oltre alla sporadicità della effettuazione delle mansioni a particolare pericolosità, ciò probabilmente giustifica il fatto che in nessuno dei lavoratori sottoposti a sorveglianza sanitaria si sia riscontrato un qualche scostamento degli esiti degli esami bioumorali considerati dai previsti parametri di normalità. A seguito dei dati rilevati si sono attivati interventi tecnici, impiantistici ed organizzativi mirati alla ridefinizione delle
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