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Mossello E. - Il trattamento farmacologico nella Malattia di Alzheimer: soluzioni… 123trattamento con ChEI rispetto a soggetti appaiati aip recedenti in cui tale trattamento non era stato prescritto(18;19). Sono invece in contrasto con taleipotesi i dati di AD2000, trial randomizzato sponsorizzatodal National Health System britannico,che ha confrontato gli effetti di donepezil e placeboin un trial in doppio cieco di lunga durata e che,pur confermando l’effetto sintomatico del farmacosul livello cognitivo e l’autonomia fino a 2 anni difollow-up, non ha osservato alcuna riduzione delrischio di istituzionalizzazione a 3 anni (20). I limitidi tale studio sono stati tuttavia autore v o l m e n t eelencati nell’ambito della revisione Cochrane: lacomplessità del disegno, che prevedeva una secondarandomizzazione a distanza di 12 settimanedall’inizio dello studio e che rende i dati di diff i c i-le interpretazione; il limitato numero dei soggettia r ruolati, largamente inferiore a quanto pro g r a m-mato (565 rispetto ai 3000 previsti); la successivanotevole perdita di soggetti nel follow-up (40% nelprimo anno) (2). Per tutti questi motivi i re v i s o r iconcludono che lo studio ha mancato di raggiungerei suoi obiettivi, lasciando così nell’incertezzaquali siano gli effetti a lungo termine del trattamentocon ChEI e non consentendo né di aff e r m a-re né di negare in modo definitivo un loro effetto dimodifica della storia naturale della malattia.Un secondo problema che si pone nella progressionedella malattia è come comportarsi difronte ai pazienti che, malgrado il trattamento,mostrano una progressione dei deficit. Alla lucedei dati che suggeriscono la possibilità di unadiversa risposta individuale a diversi ChEI (21),appare ragionevole cambiare la molecola assuntase si osserva fin dall’inizio della terapia un peggioramentocognitivo. Un’alternativa ai ChEI ècostituita dalla memantina, che possiede un effettomodulatore sui recettori NMDA per il glutammato,la cui efficacia è stata dimostrata nei trialrandomizzati controllati in fase moderata-gravedi malattia, sia in monoterapia rispetto al placebo(22) che in associazione a donepezil rispetto alsolo donepezil (23). La terapia di associazioneappare pertanto ragionevole nei casi in cui, a distanzadi tempo dall’inizio della terapia con ChEI,si osserva un peggioramento cognitivo dopo un’inizialerisposta positiva. Ancora una volta i datisono confermati da studi osservazionali, chehanno mostrato un tasso di istituzionalizzazionesignificativamente inferiore nei soggetti trattaticon l’associazione ChEI+memantina rispetto aquelli trattati con i soli ChEI (24).IL CONTROLLO DEI SINTOMIPSICOLOGICI E COMPORTAMENTALISono più limitate le prove di efficacia dei ChEInel trattamento dei sintomi psicologici e comportamentali.Infatti, sebbene una meta-analisi deitrial disponibili abbia evidenziato un beneficiolieve ma statisticamente significativo del farmacorispetto al placebo (25), va ricordato che i pazienticon gravi disturbi del comportamento eranoesclusi dai trial (il punteggio basale dellaNeuropsychiatric Inventory negli studi è compresotra 9 e 13). Nell’unico trial che ha preso inesame come outcome primario gli effetti del donepezilsull’agitazione in pazienti con AD moderata-grave,gli effetti del farmaco sono risultatisovrapponibili a quelli del placebo (26).Sembra avere un miglior profilo di azione sutali sintomi la memantina, come dimostrato dauna meta-analisi di tre trial randomizzati controllatiche ha dimostrato un beneficio chiaramentesignificativo del farmaco su agitazione, allucinazionie deliri dopo 3 e 6 mesi di trattamento nelsottogruppo di pazienti che mostravano tali sintomialla valutazione basale (27).Tali dati di efficacia, seppure ancora limitati,rivestono una particolare importanza alla luce delfatto che il trattamento con antipsicotici atipici, laclasse di farmaci che più di tutti ha dimostrazionidi efficacia nel trattamento di agitazione e psicosiin corso di AD (28), è risultato associato ad uni n c remento lieve ma statisticamente significativodella mortalità (29). Tale osservazione giustifica laraccomandazione di utilizzare tali farmaci solo neicasi di sintomi gravi o comunque non responsivi altrattamento non farmacologico, per il tempo minimoe alla dose minima necessaria (30).Vi è infine un numero limitato di studi che hadimostrato l’efficacia del trattamento antidepressivonel miglioramento a breve termine dei sintomidepressivi (31). Dati osservazionali suggerisconoche l’associazione di farmaci antidepressivi eChEI potrebbe avere un beneficio anche sul profilocognitivo (32,33).LA RIDUZIONE DELLO STRESSASSISTENZIALEAlcuni studi hanno infine incluso tra i loro outcomel’entità del carico assistenziale fornito daicaregiver. Nell’ambito di uno studio con donepezilè stato possibile dimostrare che il trattamentofarmacologico di pazienti con AD moderata-gravesi associa, dopo sei mesi, ad una riduzione di circa50 minuti del tempo quotidiano di assistenzanelle attività della vita quotidiana rispetto a quantoosservato nel gruppo di pazienti in trattamentocon il placebo (34).CONSIDERAZIONI CONCLUSIVEI dati riportati supportano l’efficacia sintomaticadei ChEI nel trattamento dei sintomi cognitivi edella disabilità nei pazienti con AD, senza significativediff e renze di efficacia tra le diverse molecole.