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290l. dalle carbonare, m. zanattaarticolo di aggiornamentoInfine esistono alcune evidenze che dimostrano che gliN-BF sono in grado di stimolare anche l’attività, la proliferazionee il differenziamento osteoblastico 15 .Il clodronato, invece, in alcuni studi preliminari in vitro(dati non pubblicati) ha determinato l’aumento di alcunifattori di trascrizione, in particolare SOX9, coinvolti nelcommitment condrocitico delle cellule mesenchimali, suggerendoun suo possibile utilizzo nell’artrosi.il clodronato: indicazioni e dosaggiIl clodronato è comunemente utilizzato in numerose patologiefragilizzanti dello scheletro.Il farmaco è disponibile nella formulazione orale, nellaformulazione intramuscolare ed endovenosa, indicato nellaprevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale,nelle osteolisi tumorali, mieloma multiplo eiperparatiroidismo primario 16-19 .Esistono alcuni studi sull’efficacia del clodronato orale neltrattamento dell’osteoporosi al dosaggio di 800 mg/die.Come previsto, la biodisponibilità orale è molto bassa(circa 2%) come per tutti i BF per os 7 . La percentuale difarmaco assorbita per via orale è quindi di circa 16 mgal giorno, che corrisponde a 112 mg a settimana 7 equivalenteall’incirca alla formulazione oggi disponibile peruso intramuscolare.La via intramuscolare, infatti, prevede una iniezione di100 mg ogni 7 giorni e possiede il vantaggio di avereuna biodisponibilità pari a circa il 100%, analoga a quelladella formulazione endovenosa. È inoltre, in fase dicommercializzazione, un nuovo dosaggio di clodronato,ovvero il 200 mg per il trattamento dell’osteoporosi dasomministrare per via intramuscolare ogni 14 giorni 20 .L’uso endovenoso è attualmente limitatoall’ipercalcemia maligna anche se esistonorisultati sull’efficacia del clodronato pervia endovenosa in donne con osteoporosipostmenopausale 11 .Infine, è stata valutata la possibilità di somministrareil clodronato anche per via sottocutanea,per il trattamento dell’ipercalcemiamaligna 21 ed intra-articolare nelleartropatie degenerative a scopo antinfiammatorioe antidolorifico 14 . Questi sono utilizzidi sicuro interesse ma che richiederannoulteriori conferme.clodronato: efficacia neltrattamento dell’osteoporosiLa somministrazione di clodronato si associaad incrementi significativi della massaossea (BMD) in pazienti con osteoporosi.I primi studi sul clodronato risalgono aglianni ’90, nei quali veniva evidenziato unmiglioramento della densità scheletrica dopo infusioneendovenosa. Filipponi et al. hanno riscontrato un significativoincremento della BMD (5,69%) dopo trattamentocon 200 mg di clodronato per via endovenosa ogni 3settimane in donne con osteoporosi postmenopausale. Glistessi autori in un lavoro successivo osservavano un miglioramentodella massa ossea (+3% al rachide lombare)dopo 2 anni di terapia con clodronato sia con la formulazioneorale che intramuscolare. In questo lavoro venivasottolineata l’importanza di un trattamento continuativo,ottenuto proprio somministrando il farmaco per via oraleo intramuscolare, rispetto a schemi terapeutici non continuativi(infusioni endovenose) che non garantivano glistessi incrementi della massa ossea 18 . Altri studi hannoconfermato analoga efficacia del clodronato nel trattamentodell’osteoporosi postmenopausale. Dominguez etal. hanno studiato un gruppo di 175 donne trattate per12 mesi con clodronato 100 mg intramuscolo/settimanao 100 mg ogni 2 settimane. L’aumento della massa ossealombare e femorale è stato significativo con entrambi glischemi di trattamento, anche se maggiore con lo schemasettimanale 22 . Più recentemente è stato pubblicatouno studio di comparazione tra clodronato 100 mg allasettimana e clodronato 200 mg ogni 2 settimane. Dopoun anno di trattamento si è osservato un aumento significativosovrapponibile con entrambi gli schemi posologiciin termini di massa ossea lombare (+3,5% e +3,4% conla formulazione settimanale e ogni 2 settimane, rispettivamente)e femorale (+2,1% e +2,2%) 20 (Tab. I). Pazientiin trattamento con clodronato 100 mg alla settimana possonopertanto passare alla formulazione ogni 2 settimanemantenendo l’efficacia e riducendo le somministrazioni.tabella. i.incremento percentuale medio della bmd lombare dopo trattamento coni diversi bisfosfonati (bf).molecolaAlendronatoRisedronatoIbandronatodosaggio10 mg (die)70 mg (settimanale)5 mg (die)35 mg (settimanale)150 mg (mensile)150 mg (mensile)3 mg (4 mesi)Via disomministrazioneincremento dellabmd lombareOrale + 8% (52)Orale + 6% (53)OraleEndovena+ 5% (29)+ 6,5% (30)Zoledronato 5 mg (anno) Endovena + 6,7% (42)Clodronato800 mg (die)200 mg (bi-settimanale)OraleIntramuscolare+ 4.35% (2)+ 3,5% (20)

il profilo del clodronato nel trattamento dell’osteoporosiarticolo di aggiornamento291L’opzione del trattamento iniettivo è stata anche utilizzataper valutare possibili effetti additivi del clodronato rispettoad altri trattamenti antiriassorbitivi. L’associazione conun inibitore selettivo del recettore estrogenico (raloxifene)in donne in menopausa ha significativamente migliorato,per esempio, i livelli di massa ossea dopo 12 mesi ditrattamento combinato 23 . In un altro studio è stato analizzatol’effetto di una terapia sequenziale con alendronatoseguito da clodronato nei pazienti che mostravanoun’insufficiente risposta densitometrica dopo un anno dialendronato. In questi pazienti si osservava un lieve miglioramentodei livelli di massa ossea nel corso dei successivi12 mesi (+3,21%), rispetto a chi proseguiva conl’alendronato (+0,98%) 24 .Infine, è stato osservato come, in pazienti trattati con glucocorticoidi,la terapia con clodronato fosse in grado diprevenire la perdita di massa ossea rispetto al grupponon trattato 25 .clodronato: effetto antifratturatiVoNon vi sono molti lavori finalizzati a valutare l’efficaciaantifratturativa del clodronato. In uno studio randomizzatoe controllato su 593 pazienti di entrambi i sessiaffetti da osteoporosi primitivao secondaria il trattamento conclodronato per os (400 mg x 2/die) per tre anni (Fig. 2) mostravaun aumento densitometricolombare di circa il 4% ed unariduzione dell’incidenza dellesole fratture vertebrali del 46% 2 .In una popolazione più ampiadi 2796 pazienti lo stesso autoreregistrava una riduzione complessivadell’incidenza di nuovefratture cliniche di circa il 20%,mentre non si osservavano differenzesignificative per le singolefratture, ad esempio quella difemore (2% vs. 2,1% nei trattatirispetto ai non trattati) 26 .Non sono presenti, al momento,studi randomizzati e controllatisull’effetto antifratturativo delclodronato per via intramuscolare.Nello studio su 84 pazienti intrattamento steroideo, di cui abbiamogià parlato in precedenza,la riduzione complessiva delrischio di fratture vertebrali eradel 37% (rischio relativo 0,63,0,35-0,98 95% CI), mentre lariduzione delle fratture vertebralimultiple saliva al 75% (rischio relativo 0,25, 0,15-0,91, 95% CI) 25 27 . È comunque ragionevole supporre,come già osservato ad esempio per quanto riguarda laformulazione orale giornaliera e settimanale dell’alendronato28 e quella orale ed endovenosa dell’ibandronato29 30 , che esista una equivalenza nell’efficacia fra lediverse formulazioni.clodronato ed analgesiaI BF hanno dimostrato di possedere un interessante effettoantidolorifico che accompagna la loro attività antiriassorbitiva.Studi sul clodronato in modelli murini hannoevidenziato una riduzione della nocicezione sia centraleche periferica 31 . Un effetto antidolorifico del farmaco èstato osservato anche in pazienti neoplastici con metastasiossee 32 e in pazienti con fratture vertebrali osteoporotiche33 34 .Inoltre, il clodronato sembra possedere anche un’attivitàantinfiammatoria che suggerisce il suo utilizzo in pazienticon artriti infiammatorie, artrosi, e altre malattie degenerativedello scheletro 14 35 . In questo setting potrebbe risultareparticolarmente utile anche l’utilizzo intra-articolare,che richiederà, peraltro, ulteriori conferme 14 .figura 2.riduzione percentuale dell’incidenza di nuove fratture vertebrali (a) e femorali (b)dopo trattamento con bisfosfonati (bf).- 51 %

292l. dalle carbonare, m. zanattaarticolo di aggiornamentoProprio l’effetto antinfiammatorio del clodronato sembraessere responsabile del controllo della reazione di faseacuta indotta dalla maggior parte degli N-BF. Infatti questasembra essere legata all’aumento di alcuni mediatoripro-infiammatori, quali IL-6 e TNF-alfa, secondario allainibizione della via del mevalonato, che verrebbe impeditodalla somministrazione di clodronato 36 .tollerabilitÀintolleranza gastrointestinaleL’intolleranza gastrointestinale, in particolare relativa alprimo tratto digestivo (nausea, vomito, dolore epigastrico,dispepsia), è spesso associata all’uso di BF per viaorale 37 38 . Dispepsia, diarrea ed esofagite sono comunianche con il clodronato somministrato per via orale 39 ,anche se l’incidenza risulta inferiore 40 .Valutazioni endoscopiche hanno dimostrato che il dannoderiva dal contatto diretto della compressa con la mucosaesofagea: è evidente che l’assunzione per via oralee il numero di somministrazioni rappresentano quindi unelemento critico. A conferma di tale osservazione, l’esofagiteera comune con le formulazioni orali quotidiane,mentre è andata riducendosi con l’introduzione di quellesettimanali o mensili 28-30 . Il problema è stato poi ovviamenterisolto con l’utilizzo delle formulazioni endovenosae intramuscolare 11 17 18 30 42 .reazione di fase acutaLa sindrome di fase acuta può manifestarsi in diversimodi: febbre, mialgie, affaticamento, brivido, artralgie.È un effetto tipico degli N-BF sia con le formulazioni oraliche parenterali, ma più frequente ed intensa con quelleendovenose 9 42 . I sintomi sono transitori, della durata dipochi giorni e controllabili con l’assunzione di FANS oparacetamolo 42 .Il meccanismo responsabile è legato alla stimolazionedei linfociti T γ/δ da parte di isopentil-pirofosfato (IPP)accumulato a livello intracitoplasmatico in seguito all’inibizionedella farnesil-difosfato-sintasi 43 . È stata inoltrerecentemente dimostrata un’associazione con la carenzadi vitamina D suggerendo come la correzione dell’ipovitaminosiprima dell’infusione possa ridurre l’incidenza diquesto effetto collaterale 44 .Non vi sono state, invece, segnalazioni di reazione difase acuta dopo somministrazione di clodronato. Al contrario,alcuni sostengono, come già accennato, che l’attivitàantinfiammatoria che possiede il clodronato possaridurre l’incidenza della reazione di fase acuta indottadagli N-BF 13 .insufficienza renaleI BF sono escreti per via renale e possono ridurre la funzionalitàdel rene sempre attraverso l’inibizione dellafarnesil-difosfato-sintasi 45 .In particolare, le formulazioni endovenose, che offronouna rapida e completa biodisponibilità e quindi si concentranoin misura maggiore e in tempi più brevi a livellorenale, sono associate ad un maggior rischio di danno intale sede.Anche l’infusione rapida di clodronato per via endovenosaè stata associata ad alcuni episodi di sofferenza renale39 , ma i dati disponibili non sembrano controindicareo condizionare la somministrazione di clodronato per viaintramuscolare o endovenosa anche nei pazienti con insufficienzarenale 19 .osteonecrosi della mandibola (onJ)L’osteonecrosi della mandibola è una forma di osteomielitecronica che coinvolge soprattutto mandibola e ossomascellare, sostenuta da patogeni presenti nella mucosaorale, quale l’Actinomyces israelii.I BF sembrano agire come co-fattori nella genesi di talecomplicanza, in presenza di altri fattori di rischio qualiil trattamento chemioterapico in corso di neoplasiesolide o di mieloma multiplo, la presenza di immunodepressione,il diabete mellito e il trattamento corticosteroideo.Inoltre, procedure dentali sembrano esserecondizioni precipitanti, soprattutto se eseguite in presenzadi cattiva igiene orale e senza adeguata coperturaantibiotica 46 .Nei pazienti con osteoporosi l’incidenza è molto bassa, sistima meno di 1/100.000 pazienti/anno in una casisticatedesca e una prevalenza dello 0,01-0,04% in uno studioaustraliano 47 48 .Nello studio Horizon, in cui veniva utilizzato l’acidozoledronico in formulazione endovenosa annuale per iltrattamento dell’osteoporosi, nessun caso di ONJ è statodescritto nei 7000 pazienti reclutati 42 .Molti autori sostengono che l’ONJ sia legata ad una eccessivainibizione del turnover osseo, ma studi istologicimostrano un quadro di osteomielite con ricco infiltrato cellularee una intensa reazione osteoclastica ed osteoblasticaa dimostrazione che il turnover non è soppresso nellasede del processo patologico 49 .La dose cumulativa di farmaco somministrato è stata propostacome possibile fattore di rischio, ma l’ampio rangedelle dosi alle quali il problema si presenta suggerisceche essa abbia uno scarso ruolo. Recentemente è stataipotizzata una tossicità diretta dei BF sui tessuti molli, cosìcome vi sono evidenze preliminari che suggeriscono unruolo dell’ipovitaminosi D nel favorire l’ONJ (dati nonpubblicati). Per quanto riguarda il clodronato, esistonosolo rare segnalazioni di ONJ 50 .Al momento attuale, pertanto, l’effettivo ruolo dei BF nellagenesi dell’ONJ rimane incerto.

il profilo del clodronato nel trattamento dell’osteoporosiarticolo di aggiornamento293ipocalcemiaI BF sono potenti inibitori del turnover osseo e possonoprovocare una riduzione transitoria dei livelli sierici di calcioe fosforo con un aumento secondario del paratormone.L’effetto è raro per le formulazioni orali, mentre è piùfrequente per quelle somministrate per via endovenosa 51 .Esistono anche alcune segnalazioni di ipocalcemia doposomministrazione di clodronato, seppure non associate amanifestazioni cliniche 39 .Dal punto di visto clinico una adeguata supplementazionedi calcio e/o vitamina D in concomitanza del trattamentocon BF è in grado comunque di prevenire efficacementequesto effetto.dolore nella sede dell’iniezioneLa somministrazione intramuscolare di BF può essere causadi dolore nelle sede di iniezione. Al fine di migliorarela tollerabilità è stata sviluppata, per il clodronato,una formulazione contente lidocaina. L’integrazione conla lidocaina unita al nuovo dosaggio di 200 mg, chepermette una riduzione del numero di somministrazioni,garantisce un sensibile miglioramento della tollerabilità edell’aderenza alla terapia 20 .conclusioniIl trattamento dell’osteoporosi dispone oggi di numerosifarmaci con diversa efficacia e diversi meccanismi diazione, che permettono di adeguare e personalizzare laterapia in base al quadro metabolico e alle caratteristichedel paziente.I BF sono oggi il trattamento più diffuso e garantisconoun’efficace riduzione del rischio fratturativo ed un miglioramentodel contenuto minerale scheletrico.Tuttavia i BF, soprattutto per le formulazioni orali, sonogravati spesso da alcuni effetti collaterali e modalità diassunzione che ne riducono la compliance e conseguentementel’efficacia terapeutica.Per questi aspetti la formulazione intramuscolare di clodronatocostituisce ancor oggi un’interessante opzioneterapeutica. In particolare, anche se le evidenze di efficaciasono meno consistenti rispetto a quelle degli N-BF,i suoi effetti antinfiammatori e antidolorifici, insieme allanuova possibilità di una somministrazione ogni 2 settimane,ne fanno un’opzione terapeutica vantaggiosa nell’ottimizzarela compliance e la tollerabilità, soprattutto neipazienti in cui la somministrazione orale risulti di difficilegestione.bibliografia1Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms ofaction. Endocr Rev 1998;19:80-100.2McCloskey E, Selby P, Davies M, et al. Clodronatereduces vertebral fracture risk inwomen with postmenopausal or secondaryosteoporosis:results of a double-blind, placebo-controlled3-year study. J Bone Miner Res2004;19:728-33.3Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, etal. Ten years’ experience with alendronatefor osteoporosis in postmenopausal women.Alendronate Phase III OsteoporosisTreatment Study Group. N Engl J Med2004;350:1189-99.4Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. 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