september 2011 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Epilepsie
Periodiek voor professionals
Themanummer: Genetica en epilepsie
Gastredacteur Eva Brilstra aan het woord
Marjan van Kempen – Stand van zaken in de moleculaire genetische diagnostiek
Sarah Weckuysen – Monogene neonatale en infantiele epileptische encefalopathieën
Gerrit-Jan de Haan en Dick Lindhout – Progressieve myoclonus epilepsie
Eva Brilstra en Bobby Koeleman – Kleine chromosoomafwijkingen en epilepsie
Hans Stroink, Bas Stunnenberg en Floor Jansen – Epilepsie en de relatie met andere paroxysmale aandoeningen
Boudewijn Gunning en Nienke Verbeek – Een jongen met Wolf-Hirschhorn syndroom en een SCN1A-mutatie
Hans Stroink – Genetische aspecten van idiopatische epilepsie
Gerrit-Jan de Haan – De Liga en de Werkgroep Epilepsie gaan samen
Agenda
13
maart september
2009 2011
| 3
| 4
| 9
| 15
| 19
| 22
| 26
| 29
| 35
| 36
Jaargang
nummer 7
9

Nederlandse Liga tegen Epilepsie
De vereniging van professionals werkzaam in de epilepsiezorg en op aanverwante terreinen
Casuïstiek
Inspiratie Netwerk Kennis
De inbreng van de overheid en de medische en
maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg
vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak
goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk
werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen,
kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en
andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de
weg naar de Liga inmiddels gevonden.
Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van
en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar
epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap
en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie
Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als
Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert
een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep
Colofon
‘Epilepsie’ is een uitgave van de
Nederlandse Liga tegen Epilepsie,
de Nederlandse afdeling van de
International League Against Epilepsy.
Redactie:
Pauly Ossenblok, hoofdredacteur
Gerrit-Jan de Haan
Willem Alpherts
Cyrille Ferrier
Govert Hoogland
Robert ten Houten
Kees Braun
Ben Vledder
Odile van Iersel, bladmanager
Redactieraad:
Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Hans
Carpay, Paul Eling, Kitty Harrison,
Theo Heisen, Jos Hendriksen, Loretta
van Iterson, Vivianne van Kranen-
Mastenbroek, Richard Lazeron, Marian
Majoie, Willy Renier, Tineke van Rijn,
Olaf Schijns, Ton Tempels, Roland Thijs,
Geert Thoonen, Christian Vader, Rob
Voskuyl.
Aan dit nummer werkten verder mee:
Boudewijn Gunning, Floor Jansen,
Marjan van Kempen, Bobby Koeleman,
Dick Lindhout, Hans Stroink, Bas
Stunnenberg, Nienke Verbeek, Sarah
Weckhuysen.
Projectredactie:
Nationaal Epilepsie Fonds, Houten
Lay-out:
Duotone grafisch ontwerp, Utrecht
Drukwerk:
Roto Smeets GrafiServices Utrecht
‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en
wordt toegezonden aan iedereen die lid is
van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie.
Jaarlijks komt er een speciaal nummer
uit, dat tevens wordt toegezonden aan
neurologen in Nederland en Vlaanderen.
Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar.
Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50.
Wilt u reageren op de inhoud van dit
blad? Laat dit dan binnen één maand
ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat.
Ingezonden kopij wordt
beoordeeld door de kernredactie, die zich
het recht voorbehoudt om deze te weigeren
of in te korten.
De redactie is niet verantwoordelijk voor de
inhoud van bijdragen die onder auteursnaam
zijn opgenomen.
Secretariaat:
Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Joke van den Boogaard
Postbus 270, 3990 GB Houten
Telefoon 030 63 440 63
E-mail info@epilepsieliga.nl
www.epilepsieliga.nl
U kunt indien u meer informatie wenst
rechtstreeks contact opnemen met de
auteur of met het secretariaat.
Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf gaande,
schriftelijke toestemming van de uitgever
worden overgenomen of vermenigvuldigd.
ISSN 1571 - 0408
Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert
en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.
De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform
dat zich richt op de professionalisering van een relatief
nieuwe beroepsgroep.
Maar het lidmaatschap biedt meer:
- Het vakblad ‘Epilepsie’
- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium
- Korting op diverse internationale vakbladen
Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?
Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student
of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom.
Bel 030 63 440 63 of mail naar info@epilepsieliga.nl.
Van de redactie
Voor u ligt het speciale nummer van
‘Epilepsie’, met deze keer als aandachtspunt
de genetische component
van epilepsie. Dit thema wordt vanuit
meerdere invalshoeken belicht. De
feiten worden op een rijtje gezet, er is
uitgebreid aandacht voor de genetische
aspecten van complexe epilepsie
bij kinderen en de nieuwste ontwikkelingen
komen aan de orde. Wij zijn
er helaas niet in geslaagd om een bijdrage
te plaatsen over de medisch
ethische vraagstukken van genetisch
onderzoek. Toch is dit een belangrijk
vraagstuk; technisch gezien zijn de
mogelijkheden verbluffend: genenonderzoek
geeft inzicht in het risico
op steeds meer aandoeningen, ook
van ongeboren kinderen. Dit biedt
betere voorlichtingsmogelijkheden
en soms zal vroegtijdig ingrijpen en
betere behandeling mogelijk zijn.
Dit betekent ook dat men ongewild
voor keuzes geplaatst kan worden.
Maatschappelijke inbedding is daarom
van groot belang.
Pauly Ossenblok
OssenblokP@kempenhaeghe.nl
2 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Gastredacteur Eva Brilstra over
epilepsie en genetica
Hoe is je interesse voor de aandoening epilepsie
ontstaan?
‘Onder leiding van Dick Lindhout is de genetica van epilepsie
uitgegroeid tot een belangrijk aandachtsgebied
binnen onze afdeling. Mijn interesse in epilepsiegenetica
is ontstaan door het contact met patiënten en families
met epilepsie, maar ook door participatie in onderzoeksprojecten.
Ik heb in de praktijk geleerd dat de diagnostiek
en behandeling van epilepsie complex kan zijn en gebaat
is bij inzet van verschillende expertises en een goede
multidisciplinaire samenwerking. Dit geldt vooral bij
refractaire epilepsie op de jonge kinderleeftijd. Juist voor
deze groep is genetische diagnostiek belangrijk. Als vroeg
in het diagnostisch traject een genetische diagnose wordt
gesteld kan hiermee het kind verder, vaak invasief, etiologisch
onderzoek worden bespaard, kan een uitspraak
worden gedaan over prognose, kunnen ouders worden
geïnformeerd over de erfelijkheid van de aandoening, en
is er soms aanleiding om de behandeling aan te passen.’
Waar houd je je nu vooral mee bezig in je werk en
wat is volgens jou in de toekomst de rol van genetica
bij de diagnostiek en behandeling van epilepsie?
‘Ik ben vooral geïnteresseerd in genetische oorzaken van
ernstige, moeilijk behandelbare epilepsie op de jonge
kinderleeftijd. Het doel van onze onderzoeksgroep is
nieuwe ‘epilepsiegenen’ te vinden en het bijbehorende
fenotype te beschrijven. Vooral dankzij nieuwe technische
ontwikkelingen binnen de genetische diagnostiek, die
Genetica en epilepsie
Een interview met Eva Brilstra, gastredacteur van dit themanummer over epilepsie
en genetica. Ze heeft als arts een aantal jaren klinische ervaring opgedaan in de
neurologie en is ook in dit vakgebied gepromoveerd 1 . Na de afronding van haar
proefschrift is zij begonnen aan de opleiding tot klinisch geneticus. Sinds 2006 is
Eva als klinisch geneticus werkzaam bij de afdeling Medische Genetica van het
Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Eva Brilstra
screening van alle twintigduizend humane genen mogelijk
maakt, zal de kennis hierover de komende jaren waarschijnlijk
sterk toenemen.
Een belangrijk deel van mijn tijd besteed ik ook aan de
patiëntenzorg op dit gebied, vaak in een multidisciplinaire
setting samen met de kinderneuroloog en metabool
kinderarts. Het geeft veel voldoening als ik, soms na veel
puzzelen en raadplegen van recente medische literatuur,
tot een genetische diagnose kom. Vooral als dit betekenisvol
is voor het kind of de ouders, bijvoorbeeld doordat
ouders na een traject van preïmplantatie genetische diagnostiek
nog een gezond kind krijgen. Wat de toekomst
betreft: vooral bij ernstige epilepsie zal genetisch onderzoek
waarschijnlijk steeds meer een plek krijgen vroeg
in het diagnostisch traject. Dit doordat de kennis over
genetische oorzaken zal toenemen en omdat uitslagen
van genetische tests veel sneller beschikbaar zullen zijn.
Wij werken er hard aan om eind 2011 de wachttijd terug
te hebben gebracht tot enkele weken.’
Wat zou je in je verdere carrière/loopbaan willen
bereiken?
Met evenveel enthousiasme doorgaan en mooie resultaten
boeken bij het onderzoek. Samen met Bobby Koeleman,
verbonden aan de researchgroep van onze afdeling,
met de afdeling kinderneurologie onder leiding van
Kees Braun en meer in het algemeen samen met de
Nederlandse epilepsiecentra.
1 Titel proefschrift: Treatment Options for Intracranial Aneurysms, 2001. Promotor: prof. dr. J. van Gijn, co-promotor: dr. G.J.E. Rinkel.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 3

Door: Marjan van Kempen (mkempen@umcutrecht.nl), afdeling Medische Genetica, Sectie Genoomdiagnostiek, Universitair
Medisch Centrum Utrecht.
Stand van zaken in de molecu-
laire genetische diagnostiek
Screening voor afwijkingen in het epileptogenoom
Moleculair genetische diagnostiek bestaat op dit moment nog grotendeels uit het gericht onderzoeken van ziektegerelateerde
genen. Door de high-throughput sequentie technologie is het echter mogelijk volledige genoomanalyse
te verrichten. Hieronder een kort overzicht.
Epilepsie is etiologisch gezien een heterogene aandoening
waarbij structurele, metabole en genetische factoren een
rol kunnen spelen. In de laatste decennia zijn voor meer
dan 20 epilepsiesyndromen de betrokken genen geïdentificeerd,
dankzij de snelle technologische vooruitgang in
moleculair genetische technieken. In de meeste gevallen
gaat het hierbij om epilepsiesyndromen die monogenetisch
bepaald zijn: een mutatie in één gen is de oorzaak
van de epilepsie. Mutatieanalyse van een dergelijk gen kan
worden gebruikt voor vroege gerichte moleculaire DNA
diagnostiek, als op basis van de klinische kenmerken
van de epilepsie gedacht wordt aan een specifiek erfelijk
epilepsiesyndroom. De ontwikkeling van high-throughput
sequentie technologie maakt het sinds kort mogelijk
volledige genoomanalyse te verrichten, waardoor het ook
mogelijk wordt te zoeken naar genetische afwijkingen bij
minder specifieke epilepsiesyndromen.
Monogenetische aandoeningen
In de kliniek is de diagnose of classificatie van het epilepsiesyndroom
zeer bepalend voor een juiste prognose
en behandeling. Deze is echter in sommige gevallen niet
eenduidig bij aanvang van de ziekte. Moleculair genetisch
onderzoek kan een belangrijk onderdeel zijn van vroege
diagnostiek bij patiënten. Identificatie van mutaties in
ziektegerelateerde genen draagt bij aan het begrip van de
pathogenese, kan de patiënt verder etiologisch onderzoek
besparen, geeft duidelijkheid over de erfelijke aspecten
van de epilepsie en beïnvloedt soms de afweging van
therapeutische opties. In tabel 1 (pagina 5) staat een lijst
van erfelijke epilepsiesyndromen waarvoor genanalyse
mogelijk is.
Mutaties kunnen worden onderverdeeld in verschillende
categoriën op basis van hun structurele effect. Klein-
schalige mutaties veranderen de structuur van een
4 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011
DNA-sequentie en vormen het stoffelijk substraat voor
veranderingen in het eiwit en de functionaliteit daarvan. Bij
puntmutaties wordt het ene nucleotide uitgewisseld voor één
andere. Dit kan leiden tot een aminozuur verandering in
het eiwit (missense mutatie) of tot een stop in het aflezen
van het DNA-leesraam (nonsense mutatie). Door de diversiteit
van de genetische code voor aminozuren leidt een
nucleotideverandering niet altijd tot een aminozuurverandering
in het eiwit (silent mutaties). Indel mutaties waarbij één
of enkele nucleotiden uit de sequentie van een gen worden
verwijderd of toegevoegd, leiden in veel gevallen tot een verandering
van het leesraam (frameshift mutatie) waardoor de
aminozuursamenstelling van het eiwit verandert en vaak een
verkort of geen eiwit wordt geproduceerd.
Opsporen van mutaties
Een belangrijk kenmerk van de huidige moleculaire diagnostiek
is dat er gericht gekeken wordt naar kleinschalige
mutaties zoals puntmutaties of intragene indels in ziektegerelateerde
genen. Twee belangrijke en veel toegepaste
technieken voor het opsporen van mutaties worden hierna
kort toegelicht.
Sanger sequentieanalyse
Met Sanger sequentieanalyse kan de basenvolgorde van
een DNA-fragment bepaald worden. Als uitgangsmateriaal
wordt DNA van lymfocyten uit bloed van de patiënt geïsoleerd.
Allereerst wordt specifiek en uitsluitend de coderende
DNA-sequentie van het te onderzoeken gen vermeerderd
met de polymerase chain reaction (PCR) techniek
(figuur 1A en B, pagina 6). Een enkele streng van zowel
het paternale als het maternale dubbelstrengs DNA wordt
gesynthetiseerd met een DNA vormend enzym. Sequentieel
wordt op elke nucleotide een voor die nucleotide (G, A,
T of C) specifieke fluorescerende marker ingebouwd. De
positie van puntmutaties en indels wordt door vergelijking
Genetica en epilepsie

Epilepsie-indicaties
o Autosomaal dominante lateraal temporaalkwab epilepsie, ADLTE
o Benigne familiaire neonatale convulsies, BFNC
o Benigne familiaire neonatale convulsies, BFNC
o Benigne familiaire neonatale-infantiele convulsies, BFNIS
o Female ristricted epilepsy with mental retardation, EFMR
o Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+
o Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+
o Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+
o Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+
o Infantiele epileptische encephalopathie
o Mentale retardatie, stereotype bewegingen, epilepsie en/of cerebrale malformaties
o Nachtelijke frontaalkwab epilepsie, type 1, ADNFLE1
o Nachtelijke frontaalkwab epilepsie, type 3, ADNFLE3
o Progressieve myoclonische epilepsie type 1, EPM1
o Progressieve myoclonische epilepsie type 2A / lafora body disease, EPM2A
o Progressieve myoclonische epilepsie type 2B / lafora body disease, EPM2B
o Progressieve myoclonische epilepsie, type 3, EPM3
o Progressieve myoclonische epilepsie, type 4, EPM4
o Pyridoxine-afhankelijke epilepsie, PDE
o Pyridoxine-afhankelijke epilepsie, PDE
o Severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI syndroom van Dravet
o Unverricht-Lundborg, ziekte van, ULD
Genetica en epilepsie
GEN
LGI1
KCNQ2
KCNQ3
SCN2A
PCDH19
SCN1A
SCN1B
SCN2A
GABRG2
CDKL5
MEF2C
CHRNA4
CHRNB2
CSTB
EPM2A
NHLRC1
KCTD7
SCARB2
ALDH7A1
PNPO
SCN1A
Tabel 1 Epilepsie-indicaties met ziektegerelateerde genen waarvoor DNA diagnostiek mogelijk is. Zie voor een complete lijst van DNA
diagnostiek in Nederland: www.dnadiagnostiek.nl
van de verkregen sequentie met de referentie (normale)
sequentie exact vastgesteld (figuur 1C, pagina 6).
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
Met Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
kunnen grotere indels in specifieke genen gedetecteerd
worden. MLPA maakt ook gebruik van de PCR; probes,
complementair aan de coderende sequentie van het te
onderzoeken gen worden gehybridiseerd met het te onderzoeken
DNA en middels verschillende bewerkingen,
vermenigvuldigd. MLPA is een kwantitatieve techniek en
wordt op dit moment veelvuldig gebruikt om kleine structurele
veranderingen in genen op te sporen.
CSTB
Genetische syndromen.
Structurele veranderingen van de chromosomen kunnen
genetische syndromen met epilepsie, mentale
retardatie en congenitale afwijkingen veroorzaken.
Ruwweg kunnen vier typen structurele veranderingen
onderscheiden worden; deleties waarbij een stuk nucleotide
sequentie uit het chromosoom is verdwenen,
duplicaties waarbij een stuk nucleotide sequentie van
het chromosoom is gedupliceerd, inversies waarbij een
stuk nucleotide sequentie is omgekeerd qua basevolgorde
en translocaties waarbij een stuk nucleotide
sequentie uit het chromosoom is geknipt en elders
weer toegevoegd.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 5

Figuur 1 Polymerase chain reaction (A en B) en elektroferogram van nucleotidensequentie (C). De pijlen geven aan waar base G op positie
13 in de referentiesequentie (boven) op een allel veranderd is in een base A (onder). Deze patiënt is heterozygoot voor een G naar A verandering
op positie 13 genoteerd als c.13G>A.
Structurele veranderingen in chromosomen van 5 Mb en
groter kunnen in kaart worden gebracht met klassieke
cytogenetica; met karyotypering worden chromosomen
zichtbaar gemaakt door specifieke kleuring en met de
microscoop bestudeerd (figuur 2A, pagina 7). Inmiddels
is, voor de diagnostiek van (submicroscopische) chromosoomafwijkingen,
de klassieke karyotypering grotendeels
vervangen door moleculair genetische technieken, zoals
Array Comparative Genomic Hybridization (ARCGH).
Array Comparative Genomic Hybridzation
Met ARCGH kunnen voor het hele genoom (dus niet beperkt
tot bekende genen) deleties en duplicaties vanaf 200
nucleotiden en meer (zogenoemde copy number variants
(CNV’s)) aangetoond worden. Bij deze techniek wordt
DNA van een patiënt en DNA van een controle individu
als referentie, differentieel gelabeld met verschillende
fluorescente markers, en vervolgens gehydriseerd met
een array van probes (kleine stukjes complementair DNA)
die het volledige genoom (coderend en niet-coderend)
vertegenwoordigen. De ratio tussen de intensiteit van
fluorescentie van het gelabelde patiënt DNA en het ge-
labelde referentie DNA is een maat voor de aan- of afwezigheid
van een specifieke regio in het genoom en
dus voor de aan- of afwezigheid van een deletie of
duplicatie (figuur 2B, pagina 7).
6 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Figuur 2 Giemsa kleuring van een prometafase karyogram van mitotische chromosomen uit lymfocyten van een normale vrouw (A).
Readout van 250 k SNP array van een deletie van ~1,48 Mb in de korte arm van chromosoom 10 (10p13), waarin 7 genen gelokaliseerd
zijn (De Vree et al., 2009).
De toekomst is nu
Op dit moment zijn ongeveer 3500 genen geassocieerd
met klassiek Mendeliaans overervende monogenetische
aandoeningen, dat wil zeggen aandoeningen waarbij een
enkele verandering of mutatie in een gen verklarend kan
zijn voor het ziektebeeld (Online Mendelian Inheritance in
Man; Human Gene Mutation Database). Echter, voor nog even
zoveel Mendeliaans overervende aandoeningen zijn de
ziektegerelateerde genen nog niet bekend.
Het Human Genome Project (HGP) stelde zich eind jaren
tachtig van de vorige eeuw onder andere ten doel de volledige
sequentie van het humane genoom (3,2 miljard
Genetica en epilepsie
baseparen) in kaart te brengen. Dit enorme project leidde
in 2003 niet alleen tot de publicatie van de eerste nagenoeg
volledige humane genoomsequentie maar leidde ook
tot een geweldige innovatie op het gebied van moleculaire
technologie en informatieverwerking. In 2008 is het ‘1000
Genomes Project’ van start gegaan. Dit internationaal
geïnitieerde onderzoek streeft ernaar het genoom te
sequencen van minstens 1000 anonieme deelnemers van
verschillende etnische afkomst. Inmiddels is ook een
Nederlands initiatief gestart om het Nederlandse genoom
van 250 echtparen en hun nakomeling in kaart te brengen
(Netherlands Genome Project, 2011). De sequentie-informatie
die voortkomt uit de screening van genomen vormt de basis
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 7

van een beter begrip van de betekenis van variaties die
voorkomen tussen genomen van verschillende individuen.
Hierdoor wordt inzicht gegeven in de relatie tussen genotype
en fenotype.
High-throughput sequentie technologie
Grote projecten zoals het HGP en het ‘1000 Genomes
Project’, maken gebruik van high-throughput sequentie
technologie. Deze technologie, die ook wel next generation
sequencing wordt genoemd, onderscheidt zich van het
conventionele Sanger sequencen door het feit dat niet
van een enkel geamplificeerd DNA fragment de basepaarvolgorde
wordt bepaald maar van duizenden of miljoenen
tegelijkertijd.
Door het ter beschikking komen van de genoomsequentie
van vele individuen, ontstaat inmiddels een basis referentie
humaan genoom. Dit heeft ervoor gezorgd dat in korte tijd
van een aantal Mendeliaans overervende aandoeningen
het ziektegerelateerde gen is geïdentificeerd. Volledige
genoomsequentie analyse wordt steeds goedkoper en met
het toenemen van kennis over het genoom en de relaties
tussen genen en het optreden van een aandoening, zal
screening door een volledige genoomanalyse op den duur
meer bijdragen aan goede gezondheidszorg dan de analyse
per gen zoals op dit moment gebruikelijk in de moleculaire
genetische diagnostiek.
Voordat volledige genoomanalyse toegepast kan worden
in de moleculaire diagnostiek, zal moeten worden voldaan
aan geldende kwaliteitstcriteria die zowel technisch als
ethisch van aard zijn. De uitdaging bestaat onder andere
Nieuwe dvd ‘Epilepsie in beeld’
uit het feit dat bij genoombrede diagnostiek onvermijdelijk
veel meer over de patiënt en diens gezondheidsvooruitzichten
bekend wordt dan voor het beantwoorden van
de hulpvraag van belang is. Verder zullen er varianten
gevonden worden waarvan de klinische betekenis onduidelijk
is, zodat het doel van moleculaire diagnostiek
om bij te dragen aan een diagnosestelling niet eenduidig
hoeft te zijn. Recent heeft het Centrum voor ethiek en
gezondheid, een rapport uitgebracht waarin de impact
van genoombrede screening wordt besproken (Dondorp
et al., 2010).
Genoombrede diagnostiek wordt inmiddels door een
aantal commerciële laboratoria aangeboden en de acht
laboratoria die in Nederland moleculair genetische
diagnostiek aanbieden (www.dnadiagnostiek.nl) onderzoeken
de mogelijkheden voor toepassing in de moleculaire
diagnostiek, met de verwachting dat deze nieuwe
technologie zeer binnenkort algemener toegepast zal
gaan worden in de gezondheidszorg.
Referenties
De Vree PJP, Simon MHM, van Dooren MF et al. (2009)
Application of molecular cytogenetic techniques to
clarify apparently balanced complex chromosomal
rearrangements in two patients with an abnormal
phenotype: case report. Molecular Cytogenetics 2(1):15.
Dondorp WJ, De Wert GMWR. (2010) Het ‘duizend
dollar genoom’: een ethische verkenning. Den Haag:
Centrum voor ethiek en gezondheid.
Netherlands Genome Project (2011) GoNL
www.nlgenome.nl/wiki/GonlStart.
Wat is epilepsie? Hoe wordt het onderzocht? Welke behandelmogelijkheden
zijn er? Hoe zien aanvallen eruit? En hoe kun je iemand met een aanval
helpen? De dvd ‘Epilepsie in beeld’ geeft antwoord op deze vragen.
De dvd bestaat uit twee delen:
In deel 1 vertelt neuroloog Hans Carpay over epilepsie, de aanvallen, de onderzoeks-
en behandelmogelijkheden, en over de eventuele gevolgen voor het
dagelijks leven.
Deel 2 van de dvd geeft een beeld van vijf veelvoorkomende aanvallen en geeft informatie over hoe
u kunt handelen tijdens en na de aanval. De aanvallen zijn zo realistisch mogelijk nagespeeld.
Ook staan op de dvd echte aanvallen die in het epilepsiecentrum SEIN Zwolle zijn opgenomen.
De dvd is bedoeld voor iedereen die meer wil weten over epilepsie. De dvd kost € 20 (incl. verzendkosten).
U kunt de dvd bestellen via de Epilepsie Infolijn: 0900 821 24 11 of via www.epilepsie.nl.
8 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Door: Sarah Weckhuysen (WeckhuysenS@kempenhaeghe.nl), neurologie, Epilepsie Centrum Kempenhaeghe, locatie Hans
Berger Kliniek, Oosterhout en Laboratorium voor Neurogenetica, Instituut Born Bunge, Universiteit Antwerpen, België.
Monogene neonatale en infantiele
epileptische encefalopathieën
De epileptische encefalopathieën zijn ernstige neurologische aandoeningen bij zuigelingen en zeer jonge kinderen,
waarbij frequente epileptische activiteit gepaard gaat met een stagnatie of regressie in de psychomotore ontwikkeling.
De laatste jaren werden meerdere genetische oorzaken beschreven, waarbij een grote klinische en genetische heterogeniteit
opvalt. Hier worden vijf van de belangrijkste genetische entiteiten besproken.
De epileptische encefalopathieën zijn een heterogene
groep van aandoeningen vaak gekenmerkt door therapieresistente
epilepsie en ernstige cognitieve stoornissen.
De term ‘epileptische encefalopathie’ is gebaseerd op de
hypothese dat frequente ictale of interictale epileptische
activiteit in het immature brein de ontwikkeling beïnvloedt
en zo leidt tot cognitieve problemen en gedragsstoornissen.
Dit suggereert ook dat een snelle medicamenteuze
onderdrukking van de epileptische activiteit
de prognose kan verbeteren. Het blijft echter onduidelijk
voor veel van de epileptische encefalopathieën in hoeverre
de cognitieve problematiek (uitsluitend) wordt veroorzaakt
door de epileptische activiteit, dan wel door de
onderliggende oorzaak (Berg et al., 2010). Deze oorzaak is
heterogeen en kan structureel, metabool of genetisch zijn.
In het afgelopen decennium werden meerdere monogene
oorzaken beschreven, en dit heeft in belangrijke mate bijgedragen
aan de kennis van onderliggende pathomechanismen.
Het genetisch verhaal van de epileptische encefalopathieën
is echter niet eenduidig. Eenzelfde syndroom
kan worden veroorzaakt door meerdere gendefecten, en
eenzelfde mutatie kan meerdere ziektebeelden geven. Aan
de hand van twee korte casusbeschrijvingen worden in dit
artikel vijf genen en de daarbij behorende ziektebeelden
besproken.
Casus 1: Een meisje met recidiverende koortsstuipen
en stagnatie in ontwikkeling
M. is een meisje van vijf jaar. Zwangerschap en geboorte
verliepen normaal. Op de leeftijd van elf maanden heeft ze
een eerste hemiclonische epileptische aanval bij koorts.
Sindsdien treden er regelmatig clusters van aanvallen
op, vaak maar niet steeds uitgelokt door koorts. M. heeft
meerdere aanvalstypes die alle therapieresistent zijn:
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, myocloniëen,
en aanvallen met een meer focaal begin. Sinds het
begin van de aanvallen vertraagt haar ontwikkeling. Op
de leeftijd van vijf jaar heeft ze een milde verstandelijke
Genetica en epilepsie
beperking en is hyperactief. Bij klinisch onderzoek valt
een lichte gangataxie op. Het EEG toont gegeneraliseerde
piekgolfcomplexen zonder fotosensitiviteit. Een MRI
van de hersenen is normaal. Haar moeder heeft als kind
enkele koortsstuipen gehad. Verder vermeldt de familieanamnese
geen epilepsie.
Dravet syndroom?
Het verhaal van M. past bij het Dravet syndroom (DS),
ook wel Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy (SMEI) genoemd.
Deze kinderen ontwikkelen zich normaal in het
eerste levensjaar. Het debuut van de epilepsie ligt meestal
tussen de leeftijd van vijf tot acht maanden, hoewel
sporadisch een begin in het tweede levensjaar is beschreven.
De eerste aanvallen zijn meestal febriel, clonisch,
tonisch-clonisch, gegeneraliseerd of unilateraal. Later
verschijnen multipele febriele en afebriele aanvalstypes,
vooral myoclone aanvallen, maar ook atypische absences
en focale aanvallen. Aanvallen zijn vaak langdurig, met
frequent een status epilepticus. De epilepsie is therapieresistent,
al lijkt de ernst van de aanvallen op oudere
leeftijd af te nemen. Vanaf het tweede levensjaar treedt
een graduele ontwikkelingsvertraging op. De verstandelijke
beperking varieert van mild tot ernstig. Kinderen
beginnen op normale leeftijd te lopen, maar ontwikkelen
al gauw een typisch onstabiel gangpatroon door een
combinatie van hypotonie en ataxie. De fijne motoriek
ontwikkelt onvoldoende. Kinderen hebben vaak een
opvallend aandachtsprobleem, zijn hyperactief en
oppositioneel. Het EEG is bij aanvang meestal normaal.
Later verschijnen gegeneraliseerde (poly)piekgolf-
complexen, en vertraagt het achtergrondpatroon. Ook
(multi)focale afwijkingen kunnen voorkomen. Vaak is
er een opvallende fotosensitiviteit. Beeldvorming is
normaal (Dravet, 2011). Natriumkanaalblokkers als
carbamazepine en lamotrigine hebben vaak een averechts
effect op de aanvallen. Eerste keuze anti-epileptica is de
combinatie van clobazam, valproinezuur en stiripentol.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 9

Alternatieven bij farmacoresistente patiënten zijn topiramaat
en behandeling met een ketogeen dieet.
Afwijkend SCN1A gen?
Bij 70 tot 80 procent van de patiënten met DS wordt een
afwijking in het SCN1A gen gevonden, coderend voor de
1 subunit van het natriumkanaal. De meeste van deze
afwijkingen zijn sequentie mutaties (Marini et al., 2011;
Claes et al., 2001). Bij 2 tot 3 procent van de DS patiënten
vindt men echter exonische deleties of chromosomale afwijkingen
ter hoogte van SCN1A en de nabij gelegen genen
(Suls et al., 2006). Deze afwijkingen worden niet opgepikt
met de klassieke sequencing methodes, en een additionele
genetische test moet dan ook uitgevoerd worden. De
meeste mutaties zijn de novo, maar in 5 tot 10 procent van
de gevallen worden mutaties overgeërfd. Deze familieleden
hebben meestal mildere fenotypes passend binnen
het GEFS+ (Genetic Epilepsy with Febrile Seizures +) spectrum.
Inderdaad werden SCN1A mutaties initieel in dit benigne
familiaire syndroom aangetoond (Escayg et al., 2000).
Ook hier zijn epileptische aanvallen vaak koortsgevoelig,
maar ze zijn veel milder en de psychomotore ontwikkeling
is normaal. Als algemene regel geldt dat ‘ernstige’
gen afwijkingen als deleties of truncerende mutaties
meestal aanleiding geven tot het ernstige DS, en missense
mutaties zowel bij DS als GEFS+ worden gevonden. Deze
regel is echter niet absoluut en genetische achtergrond en/
of omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een modificerende
rol. Ook somatisch mosaïcisme blijkt in veel
families een belangrijke factor te zijn in de fenotypische
variabiliteit (Marini et al., 2011). Genetische counseling
bij het vinden van een SCN1A afwijking is dan ook vaak
complex. In de literatuur wordt vaak de term ‘borderline
severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEB)’ gebruikt wanneer
enkele kenmerken van DS ontbreken, zoals myoclone
aanvallen, fotosensitiviteit, of gegeneraliseerde piekgolfcomplexen.
Ook patiënten met een milder fenotype
worden vaak onder deze term geclassificeerd. Ook in deze
groep vindt men echter SCN1A mutaties in 70 tot 80 procent
van de gevallen, en het onderscheid tussen SMEI en
SMEB lijkt dan ook artificieel (Guerrini & Oguni, 2011).
PCDH19 mutatie?
Patiëntje M. blijkt geen SCN1A afwijking te hebben. Recent
werd echter aangetoond dat meisjes met een Dravet feno-
type ook mutaties in het X-gebonden protocadherine19
(PCDH19) kunnen dragen (Depienne et al., 2009). Protocadherine19
komt tot expressie in het zich ontwikkelende
brein, en speelt waarschijnlijk een rol in neuronale
connectie en signaaltransductie ter hoogte van de synaps.
Net als SCN1A mutaties zijn PCDH19 mutaties inmiddels
geassocieerd met een breed fenotype. Het werd voor het
eerst beschreven in de familiaire aandoening ‘epilepsy
limited to females with mental retardation (EFMR)’ (Dibbens
et al., 2008). Dit syndroom heeft een aparte X-gebonden
erfelijkheid, waarbij alleen de heterozygote vrouwen zijn
aangedaan, en hemizygote mannen gezonde carriers zijn.
Dit ongewone overervingspatroon komt waarschijnlijk tot
stand doordat enkel het samen voorkomen van PCDH19positieve
en PCDH19- negatieve cellen, als resultaat van
random X-inactivatie bij meisjes, pathogeen is. In het
uitzonderlijke geval van somatisch mozaïcisme bij een
jongen, zal ook hij de ziekte tot expressie brengen. Al snel
werden ook de novo PCDH19 mutaties gevonden in geïsoleerde
vrouwelijke patiënten. Het fenotype van PCDH19
mutaties varieert van mild tot ernstig, zowel wat betreft
het aanvalstype als de mate van verstandelijke beperking
(Depienne et al., 2011; Specchio et al., 2011). Aanvallen
beginnen op zuigelingenleeftijd of vroege kinderleeftijd
(zes maanden tot vier jaar) en zijn meestal koortsgevoelig.
Zowel tonisch-clonische, tonische, atone aanvallen,
absences, myocloniëen als focale aanvallen komen voor.
Aanvallen treden typisch in clusters op. Vaak zijn er
gedragsproblemen als agressie, autisme, hyperactiviteit.
Intelligentie varieert van ernstige verstandelijke beperking
tot normale begaafdheid. Families waarin de cognitieve
ontwikkeling normaal is, presenteren zich als GEFS+
families waarin enkel de vrouwen zijn aangedaan. PCDH19
mutaties werden bij 25 procent van de vrouwelijke SCN1A-
negatieve Dravet patiëntjes teruggevonden (Depienne et
al., 2009). In vergelijking met SCN1A- positieve Dravet
patiëntjes hebben deze meisjes een iets milder fenotype
met een wat latere beginleeftijd, minder frequente status
epilepticus, minder ernstige epilepsie en minder verstandelijke
beperking, minder fotosensitiviteit en minder
frequent voorkomen van myoclonieën en atypische
absences. Verder was de overlap tussen PCDH19 en SCN1A
positieve patiëntjes aanzienlijk. Bij het stellen van de
diagnose moet PCDH19 dan ook worden uitgesloten in
vrouwelijke DS patiënten die negatief zijn voor mutaties
of chromosomale afwijkingen in SCN1A (zie figuur 1,
pagina 11).
Casus 2: Een jongen met infantiele spasmen en
stagnatie in de ontwikkeling
K. is een jongen van 10 jaar. Zwangerschap en geboorte
verliepen normaal. Op de leeftijd van vijf weken ontwikkelt
hij tonische en asymmetrisch clonische aanvallen met
focale epileptische activiteit in het EEG. Aanvallen zijn
niet onder controle te krijgen, ondanks het gebruik van
meerdere anti-epileptica en evolueren op de leeftijd van
drie maanden naar infantiele spasmen met hypsarrhytmie
zichtbaar in het EEG. Op de leeftijd van zeven maanden
wordt hij aanvalsvrij door een combinatietherapie met
phenobarbital en vigabatrine. De medicatie kan een jaar
later gestopt worden en de aanvallen blijven weg. De
10 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Figuur 1 Stroomschema genetisch onderzoek bij patiënt met Dravet syndroom.
jongen is echter ernstig verstandelijk beperkt, rolstoelgebonden
en dyskinetisch. Beeldvorming van de hersenen
is normaal. Er is geen familie anamnese van epilepsie of
mentale retardatie.
West synroom?
Het ziektebeeld van deze jongen begint atypisch, maar
evolueert al snel naar het syndroom van West. Het West
syndroom wordt gekenmerkt door de triade infantiele
spasmen (clusters van aanvallen met contractie van axiale
spiergroepen), een karakteristiek EEG patroon met
hypsarrhytmie en een ernstige verstandelijke beperking.
Aanvallen beginnen op de leeftijd van vier tot zes maanden.
Bij jongens met het West syndroom moet een mutatie
in het X-gebonden ARX gen uitgesloten worden (Kato et
al., 2003). Het Aristaless-related homeobox gen (ARX) speelt
een rol in de ontwikkeling van de hersenen en is het meest
frequent gemuteerde gen in een spectrum van X-gebonden
recessieve aandoeningen met ernstige verstandelijke
beperking als gemeenschappelijk kenmerk. Een dystone
bewegingsstoornis, die zeer uitgesproken kan zijn, is
een ander opvallend maar niet obligaat symptoom.
Vaak ziet men meerdere jongens met een verstandelijke
beperking binnen één familie. Er zijn intussen zeker tien
goed omschreven klinische entiteiten bekend die geassocieerd
zijn met ARX mutaties (Shoubridge et al., 2010).
Deze kunnen in twee grote groepen verdeeld worden
Genetica en epilepsie
namelijk: entiteiten mét en zonder malformaties. Tot de
niet-malformatieve groep behoort het West syndroom
bij jongens (X-gebonden infantiele spasmen), maar
ook bij het Ohtahara syndroom werden ARX mutaties
beschreven (Kato et al., 2007). Het Ohtahara syndroom
wordt gekenmerkt door tonische aanvallen beginnend
in de eerste drie maanden na de geboorte. Het EEG
toont een burst-suppressie patroon en de kinderen
ontwikkelen een ernstige verstandelijke beperking. Van
de Ohtahara patiëntjes evolueert 75 procent later naar
een West syndroom. Tot de niet-malformatieve groep
behoren verder de X-gebonden myoclone epilepsie met
spasticiteit, het Partington syndroom (verstandelijke beperking,
dysarthrie en dystone hand bewegingen) en de
niet-syndromale X-gebonden verstandelijke beperking.
Tot de malformatieve groep behoren ernstige syndromen
als lissencephalie, hydrancephalie en agenesie van
het corpus callosum, alle met ambigue genitaliën. In
deze ernstige groep ziet men soms vrouwelijke carriers
met een milder fenotype. De meest voorkomende ARX
mutaties zijn polyalanine expansies, waarbij de lengte
van de expansie lijkt te correleren met de ernst van
het fenotype. Loss-of-function mutaties leiden meestal
tot malformatieve syndromen. Hoewel er een zekere
genotype-fenotype correlatie bestaat, is de intrafamiliaire
en interfamiliare variabiliteit opvallend (Shoubridge
et al., 2010).
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 11

Figuur 2 Stroomschema genetisch onderzoek bij patiënt met West syndroom.
CDKL5 mutatie?
Als K. een meisje was geweest, had in de eerste plaats niet
aan een ARX mutatie, maar aan een X-gebonden CDKL5
mutatie gedacht moeten worden. CDKL5 mutaties komen
vooral bij meisjes voor, en ook hier is het fenotype zeer
uiteenlopend. Aanvallen beginnen in de eerste drie levensmaanden,
zijn vaak therapieresistent, en zijn polymorf.
Meestal zijn er frequente convulsieve aanvallen in het
begin van de ziektegeschiedenis, met op dat moment nog
een normaal interictaal EEG. Na een korte honeymoon
periode waarin relatief weinig aanvallen voorkomen
verschijnen de salaamkrampen, en vervolgens multifocale
tonische of myoclone aanvallen (Bahi-Buisson et
al., 2008). Bij sommige meisjes dooft de epilepsie uit,
anderen hebben levenslang een refractaire epilepsie.
Aanvallen kunnen zeer langdurig zijn. Soms wordt daarbij
een typisch aanvalspatroon gezien waarbij verschillende
aanvalstypes in elkaar overgaan: de hypermotore aanvaltonische
aanval-epileptische spasme sequentie (Klein et
al., 2011). Kinderen zijn mentaal geretardeerd, opvallend
hypotoon en hebben vaak Rett-achtige kenmerken als
handapraxie en stereotype handbewegingen. CDKL5 is
dan ook verantwoordelijk voor de zogenaamde early onset
seizure variant van het Rett syndroom, waarbij geen mutaties
in het ‘klassieke’ Rett-gen MECP2 gevonden wordt.
Aan CDKL5 moet vooral gedacht worden bij meisjes met
vroegtijdige epilepsie met kenmerken van West syndroom
of kenmerken van Rett Syndroom (Castrén et al., 2009;
Nemos et al., 2009). Ook jongens met een CDKL5 mutatie
en een zeer ernstige vroegtijdige epileptische encefalopathie
zijn beschreven (Liang et al., 2011).
STXBP1 mutatie?
Bij jongens met een West syndroom zonder ARX mutatie,
moet in tweede instantie een STXBP1 mutatie uitgesloten
worden (zie figuur 2). Patiënt K. bleek een STXBP1 mutatie
te hebben. STXBP1 ligt niet op het X-chromosoom. Pathogene
mutaties komen dan ook zowel bij jongens als bij
meisjes voor. Syntaxine Binding Protein 1 speelt een rol
in de neurotransmitter release en de novo mutaties werden
initieel gevonden bij kinderen met een Ohtahara
syndroom (Saitsu et al., 2008). Mutaties werden ver-
volgens ook beschreven bij het West syndroom, en
bij patiëntjes met een meer atypische epileptische
encefalopathie met vroege beginleeftijd (Deprez et al.,
2010). Deze patiëntjes hebben een ernstige epilepsie,
beginnend in de eerste levensmaanden, maar zij voldoen
niet aan de criteria voor het Ohtahara of West syndroom.
De meesten van hen evolueren wel op latere leeftijd naar
een West syndroom. De ernst van de epilepsie varieert
12 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

sterk, maar alle patiënten zijn uiteindelijk ernstig verstandelijk
beperkt en vaak rolstoelgebonden, hoewel de aanvallen
bij sommigen snel onder controle zijn. Meerdere
patiënten hebben dyskinetische bewegingsstoornissen.
Recent werd een STXBP1 mutatie gevonden bij een patiënt
met verstandelijke beperking zonder epilepsie (Hamdan
et al., 2011). De verstandelijke beperking lijkt dan ook een
intrinsiek gevolg van de STXBP1 mutatie en is niet per se
afhankelijk van frequente epileptische activiteit.
Tot slot
Bovenstaande voorbeelden illustreren de complexiteit
van de genetica van epileptische encefalopathieën. De
klinische en genetische heterogeniteit is groot, uiteindelijk
wijst de ziektegeschiedenis echter toch vaak in de
richting van enkele specifieke genen. Dit diagnostisch
aspect onderstreept het belang van steeds terugkerend
genetisch onderzoek. De hedendaagse neuroloog moet
zich van dit belang bewust zijn en hier actief in optreden.
Een genetische diagnose geeft immers vaak prognostische
informatie en kan in enkele gevallen de therapie beïnvloeden.
Het heeft bovendien belangrijke implicaties voor de
counseling van gezinnen waar een bestaande kinderwens
overschaduwd wordt door het risico op een tweede kind
met een handicap.
Referenties
Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddeart N et al. (2008)
The three stages of epilepsy in patients with CDKL5
mutations. Epilepsia 49(6):1027-1037.
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. (2010) Revised terminology
and concepts for organization of seizures and
epilepsies: report of the ILAE Commission on
Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia
51(4): 676-685.
Castrén M, Gaily E, Tengström C et al. (2011) Epilepsy
caused by CDKL5 mutations. Eur J Paediatr Neurol 15(1):
65-69.
Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B et al. (2001) De novo
mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause
severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet
68(6):1327-1332.
Depienne C, Bouteiller D, Keren B et al. (2009) Sporadic
infantile epileptic encephalopathy caused by mutations
in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly
affects females. PLoS Genet 5(2):e1000381.
Depienne C, Trouillard O, Bouteiller D et al. (2011)
Mutations and deletions in PCDH19 account for various
familial or isolated epilepsies in females. Hum Mutat
32(1):E1959-75.
Deprez L, Weckhuysen S, Holmgren P et al. (2010)
Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies
associated with STXBP1 mutations. Neurology
Genetica en epilepsie
75(13):1159-65.
Dibbens LM, Tarpey PS, Hynes K et al. (2008) X-linked
protocadherin 19 mutations cause female-limited
epilepsy and cognitive impairment. Nat Genet 40(6):
776-781.
Dravet C. (2011) The core Dravet syndrome phenotype.
Epilepsia 52 Suppl 2:3-9.
Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH et al. (2000)
Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium
channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet 24(4):
343-345.
Guerrini R, Oguni H. (2011) Borderline Dravet syndrome:
a useful diagnostic category? Epilepsia 52 Suppl 2:
10-12.
Hamdan FF, Gauthier J, Dobrzeniecka S et al. (2011)
Intellectual disability without epilepsy associated with
STXBP1 disruption. Eur J Hum Genet 19(5): 607-609.
Kato M, Das S, Petras K et al. (2003) Polyalanine expansion
of ARX associated with cryptogenic West syndrome.
Neurology 61(2):267-276.
Kato M, Saitoh S, Kamei A, et al. (2007) A longer polyalanine
expansion mutation in the ARX gene causes
early infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst
pattern (Ohtahara syndrome). Am J Hum Genet
81(2):361-366.
Klein KM, Yendle SC, Harvey AS et al. (2011) A distinctive
seizure type in patients with CDKL5 mutations:
Hypermotor-tonic-spasms sequence. Neurology 76(16):
1436-1438.
Liang JS, Shimojima K, Takayama R et al. (2011) CDKL5
alterations lead to early epileptic encephalopathy in
both genders. Epilepsia 1528-1167.
Marini C, Scheffer IE, Nabbout R et al. (2000) The genetics
of Dravet syndrome. Epilepsia 52 Suppl 2: 24-29.
Nemos C, Lambert L, Giuliano F et al. (2009) Mutational
spectrum of CDKL5 in early-onset encephalopathies: a
study of a large collection of French patients and
review of the literature. Clin Genet 76(4): 357-371.
Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T et al. (2008) De novo
mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1)
cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet
40(6):782-788.
Shoubridge C, Fullston T, Gécz J. (2010) ARX spectrum
disorders: making inroads into the molecular pathology.
Hum Mutat 31(8):889-900.
Specchio N, Marini C, Terracciano A et al. (2011)
Spectrum of phenotypes in female patients with epilepsy
due to protocadherin 19 mutations. Epilepsia 52(7):
1251-1257.
Suls A, Claeys KG, Goossens D et al. (2006)
Microdeletions involving the SCN1A gene may be
common in SCN1A-mutation-negative SMEI patients.
Hum Mutat 27(9):914-20.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 13

Door: Gerrit-Jan de Haan (gjdhaan@sein.nl), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede en Dick Lindhout,
afdeling Medische Genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Progressieve myoclonus epilepsie
Bij progressieve myoclonus epilepsie staan de symptomen epilepsie, ataxie en cognitief verval op de voorgrond. Deze
aandoening wordt vaak veroorzaakt door een stofwisselingsstoornis. De verschillende vormen van progressieve myoclonus
epilepsie zijn veelal op klinische gronden te onderscheiden. Metabool onderzoek en in toenemende mate
moleculair genetisch onderzoek kunnen de diagnose bevestigen. Hier wordt ingegaan op de meest voorkomende
vormen van progressieve myoclonus epilepsie en op het belang van een adequate diagnose en behandeling.
Onder de term progressieve myoclonus epilepsie vallen
een aantal zeldzame aandoeningen die vrijwel zonder
uitzondering in de eerste twee decennia van het leven debuteren.
Tabel 1 (pagina 16) vat de belangrijkste klinische
kenmerken en moleculair genetische bevindingen samen.
We beperken ons hier tot de bespreking van de eerste drie
in de tabel vermelde aandoeningen.
De ziekte van Unverricht-Lundborg
Het typische beeld, in zijn volledig ontwikkelde vorm, is
eenvoudig te herkennen aan het kernsymptoom: de actiemyoclonus.
Deze myoclonieën nemen sterk toe op het
moment dat de patiënt gaat bewegen en zijn zeer invaliderend
omdat ze vooral de spieren van de romp, schouder
en bekken betreffen. De ziekte van Unverricht-Lundborg
(ULD) debuteert tussen de 6 en 20 jaar. De eerste symptomen
zijn myoclonieën, die in de vroege ochtend het
meest nadrukkelijk aanwezig zijn. Op latere leeftijd treden
de eerste tonisch-clonische aanvallen op, vaak na een
serie myoclonieën. De psychomotore ontwikkeling van
patiënten met ULD is doorgaans normaal. In de begin-
fase lijkt ULD dan ook sterk op Juveniele Myoclonus
Epilepsie (JME), al leiden de myoclonieën niet tot de heftige
bliksemschichtachtige schokken die van JME bekend
zijn. De epilepsie is meestal betrekkelijk mild, maar de
myoclonieën nemen in enkele jaren toe. Er bestaat een
grote interindividuele variatie in de ernst van de verschijnselen.
In de lichte vorm hebben patiënten uitsluitend
ochtendmyoclonieën en sporadisch een tonisch-clonische
aanval. Actiemyoclonieën kunnen geheel ontbreken. Bij
de meest ernstige vorm hebben patiënten de gehele dag
schokken in de romp en proximale extremiteiten, sterk
toenemend bij elke vorm van bewegen. Soms bevinden
schokken zich in het diafragma en keel, waardoor de
spraak wordt bemoeilijkt. Het beeld is ongeveer vijf jaar
progressief, waarna een plateaufase ontstaat dat decennia
kan aanhouden. De cognitieve ontwikkeling lijkt niet
direct te worden beïnvloed door het ziektebeeld, maar
vaak is er sprake van een stilstand in de ontwikkeling als
Genetica en epilepsie
de motorische symptomen deelname aan het onderwijs
verhinderen. Het EEG vertoont een (aspecifieke) overmaat
aan trage activiteit, gepaard gaand met spontane en door
lichtflitsprikkeling opgewekte epileptische ontladingen.
Het EEG kan zodoende in een vroeg stadium helpen te
differentiëren tussen ULD en JME. Beeldvormend onderzoek
toont geen specifieke afwijkingen.
Het genetische karakter
ULD is het eerste humane ziektebeeld met epilepsie waarvan
een autosomaal recessieve overerving aannemelijk
werd gemaakt. De aandoening komt het meest voor in af-
gelegen gebieden op het platteland van Finland, en in
landen rond de Middellandse Zee waar consanguïne
huwelijken gebruik zijn. Uit Fins onderzoek bleek dat ULD
vaak geassocieerd is met afwijkingen in het cystatine B gen
(CSTB gen) (Lehesjoki, 2002). De meest voorkomende mutatie
betreft een stukje DNA code van twaalf nucleïnezuren, de
‘dodecamer repeat’, dat zich normaal twee tot drie maal herhaalt,
maar bij mensen met ULD 35-75 maal. Deze verlenging
bevindt zich in het regelgebied van het CSTB gen, waar
de transcriptie van het gen begint (Lehesjoki, 2002). Puntmutaties
komen in minderheid voor (bij 9 procent van de
afwijkende genen). Het is vooralsnog niet duidelijk op welke
wijze de afwijkingen in het CSTB gen verantwoordelijk zijn
voor het ontstaan van epilepsie. Cystatine B is een protease
inhibitor, die de cel beschermt tegen de beschadigende effecten
van enzymen (cathepsines). Sommige mutaties in het
CSTB interfereren met de functie van lysosomen (Alakurtti
et al., 2005). Er is gezocht naar een verklaring voor de grote
verschillen in klinische verschijnselen bij de verschillende
vormen van progressieve myoclonus epilepsie. Oorspronkelijk
ging men uit van twee te onderscheiden ziektebeelden:
de ernstige Baltische myoclonus en de mildere Mediterrane
variant. Regionale invloeden lijken een rol te spelen: ook in
het Nederlandse cohort (De Haan et al., 2004) viel op dat de
personen die minder ernstige symptomen hadden, merendeels
afkomstig waren uit families afkomstig uit landen
rond de Middellandse zee. Onlangs zijn bij drie families met
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 15

Unverricht-Lundborg
ULD/EPM1
Lafora Body disease
LBD/EPM2
MERRF
Neurale Ceroïd
Lipofuscinose
Sialiodose
Dentato Rubro
Pallido
Luysian Atrofie
Debuut
6-20j
10-20j
Variabel
Variabel
Variabel
Kliniek
actiemyoclonus,
ataxie (laat), cognitie
gespaard
ernstig cognitief
verval, occipitale
aanvallen, myoclonus
retina dystrofie
opticus atrofie
atrofie
macula degeneratie,
snelle dementie
cherry red spot,
dysmorfie,
leerstoornissen
Tabel 1 Samenvatting van belangrijkste klinische kenmerken en moleculair genetische bevindingen.
ULD, waarbij geen associatie met het CSTB gen kon worden
gevonden, mutaties in het Prickle1 gen gevonden. Het enige
verschil was dat de ULD op jongere leeftijd debuteerde dan
bij ‘typische’ patiënten.
Behandeling
De behandeling van ULD bestaat uit valproaat en levetiracetam
als anticonvulsieve middelen. De myoclonieën, die
meestal sterk op de voorgrond staan, zijn niet goed medicamenteus
te beïnvloeden. Ethosuximide, acetazolamide,
zonisamide en topiramaat kunnen een positieve invloed
hebben, maar het effect is vaak onvoldoende. Benzodiazepines
in ons land vaak clonazepam - vormen een belangrijke
ondersteuning. Maar een waarschuwing is op zijn plaats:
de neiging is groot om van deze middelen steeds hogere
doseringen te gaan gebruiken, zeker wanneer ze ad libitum
worden voorgeschreven. Het is ook belangrijk dat middelen
worden vermeden die de myoclonus kunnen versterken,
zoals carbamazepine, fenytoïne, gabapentine en vigabatrine.
Er zijn sterke aanwijzingen dat fenytoïne zelfs irreversibele
neurotoxische effecten heeft bij patiënten met ULD
(Eldridge et al., 1983). Voor wat betreft de niet-medicamen-
Erfelijkheid
teuze behandeling van ULD, zijn er pogingen gedaan om
het verloop te beïnvloeden met antioxidantia. De gedachte
hierbij is, dat het Mediterrane dieet minder oxidatieve stress
bevat dan het Noord-Europese dieet, hetgeen mogelijk een
rol speelt bij de betere prognose bij de Mediterrane variant.
De bevindingen hebben echter niet geleid tot een consistent
advies voor het voorschrijven van antioxidantia.
Lafora Body Disease
Het verloop van Lafora Body Disease (LBD) is indrukwekkend.
De aangedane personen ontwikkelen zich tot in de
puberteit normaal, waarna epileptische aanvallen optreden.
Het gaat om tonisch-clonische aanvallen en myoclonieën.
Deze worden gevolgd door focale aanvallen met visuele
symptomen (blindheid, visuele aura’s) duidend op epilepsie
vanuit een occipitaal focus. Kort na het debuut van de epilepsie
begint een niets ontziende cognitieve achteruitgang
gepaard gaande met dysartrie en ataxie. Vrijwel alle patiënten
overlijden binnen tien jaar na het debuut van de ziekte.
De diagnose wordt gesteld op basis van het typische verloop
van de ziekte en het aantonen van pathogene mutaties met
moleculair genetisch onderzoek. Voorheen werd de klini-
16 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie
EEG
traag
diffuus
epileptiform
trage achter-
grond activiteit,
piekgolven van
6-12 Hz
trage achter-
grond activiteit,
focale bursts
fotosensitief
normale achter-
grond activiteit,
fotosensitief
AR
AR
Maternaal
AR (meest-
al)
AR
AD
Diagnose
CSTB gen mutaties
Lafora bodies huidbiopt,
Mutaties in EPM2A
(Laforin) of EPM2B
(Malin)
Ragged Red fibers
Analyse mitochondrieel
DNA
Bepalen enzymactiviteit
DNA-onderzoek
(meerdere genen)
Neuraminidase tekort
DNA-onderzoek
DRPLA gen

sche diagnose onderbouwd door het aantonen van positieve
insluitlichaampjes in de zweetklieren (PAS). In de jaren 60
van de vorige eeuw werd aangetoond – door onderzoek van
Van Heijcop ten Ham (Van Heycop ten Ham et al., 1963) en
Edgar (Edgar, 1963) die jazz muziekant was ‘en neuropatholoog
in Meer en Bosch - dat het materiaal in de insluitlichaampjes
bestaat uit een zetmeel-achtig polyglucosan.
LBD erft automaal recessief over, en kan dus familiair
optreden. LBD is gekoppeld aan chromosoom 6p. Bij 70
procent van de LBD patiënten worden mutaties gevonden in
het EPM2A gen (ook bekend als Laforin) en bij 30 procent in
het EPM2B gen (NHLRC1 of Malin). Beide genen spelen een
rol bij de opbouw van fijn vertakt glycogeen. Als gevolg van
de mutaties wordt glycogeen met abnormale lange vertakkingen
aangemaakt (Gentry et al., 2009). Het resultaat zijn
lange, weinig vertakte polyglucosan ketens. Deze aberrante
suikerketens zijn niet wateroplosbaar en kunnen door het
celmetabolisme niet meer gebruikt worden. Er is stapeling
in de Lafora bodies in alle weefsels. De behandeling van
LBD bestaat momenteel nog voornamelijk uit symptoombestrijding,
De epileptische aanvallen worden bestreden
met middelen die de myoclonieën niet doen toenemen,
en weinig cognitieve bijwerkingen hebben (valproaat,
levetiracetam, topiramaat, zonisamide, benzodiazepines).
Nu de moleculaire achtergronden van dit beeld zo ver
zijn opgehelderd, is het denkbaar dat er een gentherapie
wordt ontwikkeld. Recent heeft de groep van Minassian
uit Toronto bij een muizenmodel met LBD aangetoond dat
ze de productie van Lafora bodies kunnen reduceren door
de aanmaak van PTG te blokkeren, een enzym dat een rol
speelt bij het activeren van glycogeen synthetase (Turnbull
et al., 2011).
Associatie met Ragged Red Fibers
Mitochondriale aandoeningen beperken zich zelden tot
één orgaansysteem. Bij Myoclonus Epilepsie geassocieerd
met Ragged Red Fibers (MERRF) is vaak sprake van myopathie,
neuropathie, doofheid, dementie, klein postuur
en opticus atrofie. Myoclonus en ataxie zijn constante
verschijnselen. Er zijn grote variaties in debuutleeftijd,
ernst en prognose. Een en ander is het gevolg van heteroplasmie,
de cellen bevatten vele mitochondria van diverse
herkomst. De ernst van de verschijnselen hangt af van het
percentage afwijkende mitochondria in het aangedane
orgaansysteem.Het EEG toont een vertraagd achtergrondpatroon
met bursts van gegeneraliseerde piekgolfcomplexen
met een frequentie van 2-5 Hz. Daarnaast zijn
er ook vaak focale ontladingen. Op de MRI worden atrofie
en calcificaties in de basale ganglia gezien. De diagnose
wordt bevestigd door een sterke proliferatie van mitochondriën
in het spierbiopt, te zien als ragged red fibers. Er is
sprake van een mitochondriale overerving van MERRF, die
uitsluitend van moeder op kind over gaat. De meest voor-
Genetica en epilepsie
komende mutatie, bij 80 procent van de MERRF patiënten,
is een A8344G mutatie in het tyrosine tRNA (MTTK). De
behandeling van MERRF is symptomatisch, met valproaat,
levetiracetam, zonisamide en topiramaat. Er zijn pogingen
gedaan om de stofwisseling te beïnvloeden met hoge doses
van co-enzym Q10 en L-Carnitine, maar dit had weinig
succes (De Siqueira, 2010).
Concluderend
Progressieve myoclonus epilepsieën zijn zeldzaam. Deze
ziekten hebben echter in belangrijke mate bijdrage aan de
verwerving van kennis over de stofwisseling in de hersenen.
De meeste progressieve myoclonus epilepsieën zijn monogenetische
aandoeningen. Het debuut bij aandoeningen als
ULD en LBD is zo laat dat de diagnose nauwelijks een rol
kan spelen bij de counseling over de herhalingskans in het
gezin. Toch is voor een juiste prognose een goede, moleculair
genetisch onderbouwde diagnose van belang, ook al
is deze vaak somber. De diagnose kan ook van belang zijn
voor de behandeling. Sommige anti-epileptica hebben een
positief effect op de epilepsie en de myoclonieën. Andere
middelen kunnen de symptomen doen aggraveren, en van
fenytoïne is zeer aannemelijk dat het neurologische schade
veroorzaakt bij ULD.
Referenties
Alakurtti K, Weber E, Rinne R et al. (2005) Loss of lysosomal
association of cystatin B proteins representing progressive
myoclonus epilepsy, EPM1, mutations. Eur J Hum
Genet 13:208-215.
De Haan GJ, Halley DJ, Doelman JC et al. (2004)
Univerricht-Lundborg disease: underdiagnosed in the
Netherlands. Epilepsia 45:1061-1063.
De Siqueira LF. (2010) Progressive myoclonic epilepsies:
review of clinical, molecular and therapeutic aspects. J
Neurol 257:1612-1619.
Edgar GWF. (1963) Progressive myoclonus epilepsy as an
inborn error of metabolism compared to storage disease.
Epilepsia 4:120-137.
Eldridge R, Iivanainen M, Stern R et al. (1983) “Baltic”
myoclonus epilepsy: hereditary disorder of childhood
made worse by phenytoin. Lancet 2:838-842.
Gentry MS, Dixon JE, Worby CA. (2009) Lafora disease:
insights into neurodegeneration from plant metabolism.
Trends Biochem Sci 34:628-639.
Lehesjoki AE. (2002) Clinical features and genetics of
Unverricht-Lundborg disease. Adv Neurol 89:193-197.
Turnbull J, DePaoli-Roach AA, Zhao X et al. (2011) PTG
depletion removes Lafora bodies and rescues the fatal
epilepsy of Lafora disease. PLoS Genet 7:e1002037.
Van Heycop ten Ham MW, de Jager H. (1963) Progressive
Myoclonus Epilepsy with Lafora Bodies, Clinical-
Pathological Features. Epilepsia 4:95-119.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 17

Onderzoek naar effecten van ketogeen dieet:
Epilepsiecentrum Kempenhaeghe zoekt deelnemers!
Het ketogeen dieet is een behandelmethode voor epilepsie en kan worden overwogen als medicatie onvoldoende
effect heeft. In de media verschijnen steeds vaker publicaties over de positieve effecten van voeding
op stemming, cognitie en gedrag. Kempenhaeghe doet wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van
het ketogeen dieet op epilepsie.
Voor deelname aan dit onderzoek zoekt Kempenhaeghe kinderen en jongeren tussen 1 en 18 jaar met een
vorm van epilepsie die onvoldoende reageert op medicijnen.
Uit eerder onderzoek blijkt dat het ketogeen dieet bij 44 tot 92 procent van de patiënten een positief effect
heeft. Deze effecten zijn doorgaans na drie maanden al zichtbaar. Is dat niet het geval, dan wordt het dieet
afgebouwd.
In Nederland worden per jaar circa 50 kinderen en jongeren aangemeld voor dit dieet. Dat is een klein deel
van de kinderen die mogelijk baat kunnen hebben bij deze behandeling. Het doel van het wetenschappelijk
onderzoek is dan ook om bij gunstig resultaat meer kinderen en jongeren de mogelijkheid te bieden het
ketogeen dieet te volgen.
Twee zaken zijn onderwerp van wetenschappelijk onderzoek:
- Neemt het aantal kinderen dat gunstig reageert op het ketogeen dieet toe als er extra begeleiding van
artsen, een diëtiste en een epilepsieverpleegkundige wordt ingezet?
- Wegen de kosten van die extra inzet op tegen het resultaat dat bij de kinderen wordt behaald?
Het volledige onderzoeksdesign is recent gepubliceerd in BMC*.
Wij informeren u graag over de achtergronden, de mogelijkheden, en de beperkingen van het dieet en over
de mogelijkheden van deelname aan het onderzoek. Hiervoor kunt u terecht bij mevrouw D. Lambrechts,
neuroloog en onderzoeker, telefoon (040) 227 97 67, email ojena@kempenhaeghe.nl. Of bij de projectleider
dr M. Majoie telefoon 06-23479085, e-mail majoiem@kempenhaege.nl.
Bezoekt u bovendien de websites www.ketogeenmenu.nl en www.kempenhaeghe.nl voor meer informatie
over het ketogeen dieet en over Kempenhaeghe.
Ondertitel: © Alle rechten voorbehouden aan APCS, december 2010
* de Kinderen RJ, Lambrechts DA, Postulart D, Kessels AG, Hendriksen JG, Aldenkamp AP, Evers SM, Majoie MH. Research into
the (Cost-) effectiveness of the ketogenic diet among children and adolescents with intractable epilepsy: design of a randomized
controlled trial. BMC Neurol. 2011 Jan 25;11(1):10

Door: Eva Brilstra (E.H.Brilstra@umcutrecht.nl) en Bobby Koeleman, afdeling Medische Genetica, Universitair Medisch
Centrum Utrecht.
Kleine chromosoomafwijkingen
en epilepsie
Tot voor kort werden grote structurele afwijkingen van chromosomen en relatief zeldzame genmutaties beschouwd
als de voor epilepsie belangrijkste variaties van het humane genoom. Door de ontwikkeling van nieuwe chromosoom
analysetechnieken is in de afgelopen vijf jaar echter gebleken dat kleine structurele afwijkingen van chromosomen
een veel frequentere risicofactor zijn voor epilepsie. In dit artikel wordt nader ingegaan op de diagnostiek van kleine
chromosomale afwijkingen bij patiënten met epilepsie.
Karyotypering en array-CGH
Numerieke en structurele afwijkingen van chromosomen
zijn belangrijke erfelijke oorzaken van ontwikkelingsstoornissen,
dysmorfieën, mentale retardatie en epilepsie.
Epilepsie is na mentale retardatie en dysmorfieën, het
meest voorkomende verschijnsel bij patiënten met een
chromosomale afwijking. Zo zijn er 400 chromosomale
aandoeningen waarbij epilepsie één van de symptomen
kan zijn. Bij de volgende chromosomale aandoeningen
komt epilepsie voor bij meer dan de helft van de patiënten:
het Wolf-Hirschhorn (4p-) syndroom (58 procent epilepsie),
het Miller-Dieker syndroom (del 17p13.3; 70 procent
epilepsie), het Angelman syndroom (del 15q11-q13; 91
procent epilepsie), een inversie duplicatie chromosoom
15 syndroom (65 procent epilepsie), terminale deleties
van chromosoom 1q en 1p (62 procent epilepsie), en ring
chromosomen 14 en 20 syndromen (beide 100 procent
epilepsie).
Sinds de jaren 70 kunnen structurele chromosoomafwijkingen
met karyotypering worden opgespoord en zijn
honderden chromosoomafwijkingen beschreven. Dit
succes en het aantal gedetecteerde pathogene structurele
chromosoomafwijkingen werd echter beperkt door de lage
resolutie van karyotypering, waarmee slechts afwijkingen
met een minimale grootte van vijf tot tien megabase gedetecteerd
kunnen worden. Deze beperking is in de loop van
de afgelopen vijf jaar ondervangen door nieuwe array-technieken
waarmee veel kleinere chromosoomafwijkingen
kunnen worden opgespoord (Pinkel et al., 1998). De
meest gebruikte technieken zijn array Comparative
Genomic Hybridization (array-CGH) en array-based Single
Nucleotide Polymorphism genotyping (SNP-array). Met deze
nieuwe array-technologie kunnen afwijkingen van circa 100
kilobase en kleiner worden gedetecteerd. Deze kleine afwijkingen
worden Copy Number Variations (CNVs) genoemd.
De term CNVs wordt gebruikt om alle afwijkingen van het
Genetica en epilepsie
normale aantal kopieën van een DNA regio aan te duiden.
Bij een microdeletie is van een specifieke DNA regio maar
één kopie in plaats van het normale aantal van twee kopieën
aanwezig. Bij een microduplicatie is een DNA regio verdubbeld
aanwezig; er zijn drie (of meer) kopieën van deze DNA
regio aanwezig.
In de afgelopen vijf jaar is gebleken dat CNVs een belangrijke
vorm van genetische variatie in het humane genoom
zijn, met een breed spectrum van fenotypische consequenties,
variërend van zeer ernstig pathogeen tot neutraal en
frequent in de normale populatie. Met de ontdekking van
klinisch relevante CNVs is het aantal klinisch genetische
diagnoses significant gestegen bij een breed spectrum van
aandoeningen (Lee & Scherer, 2010). Echter, ook in het
genoom van een willekeurig gezond individu in de normale
populatie zijn gemiddeld 23 CNVs aanwezig. Dit illustreert
het belang van de klinisch genetische interpretatie van
gevonden afwijkingen in de context van bekende relaties
tussen genen en chromosomale gebieden en klinische
fenotypes. Deze problematiek is vooral uitgesproken voor
frequente CNVs die geassocieerd zijn met neurologische
en psychiatrische aandoeningen, zoals mentale retardatie,
autisme, schizofrenie en ook epilepsie. In het hierna-
volgende zal verder worden ingegaan op de rol van CNVs
bij epilepsie en de complexiteit van een betrouwbare
predictie en etiologische diagnose.
Copy Number Variations
Alvorens verder in te gaan op de rol van CNVs bij epilepsie,
is het belangrijk om onderscheid te maken tussen vaker
voorkomende (recurrent) CNVs, en zeldzame, vaak nooit
eerder beschreven (rare nonrecurrent of novel) CNVs.
Vaker voorkomende CNVs
In het humane genoom komen repeterende sequenties
voor met een dusdanige homologe structuur dat
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 19

microdeleties en microduplicaties makkelijk kunnen ontstaan.
Op deze locaties worden bij niet verwante personen
identieke CNVs gedetecteerd. Voorbeelden hiervan zijn de
15q13.3, 16p13.11 en 15q11.2 microdeleties. Deze CNVs zijn
onomstotelijk geassocieerd met een breed spectrum van
neurologische en psychiatrische aandoeningen waaronder
epilepsie. Desondanks worden deze CNVs ook gevonden bij
gezonde individuen en bij gezonde ouders die de CNV hebben
doorgegeven aan een kind met epilepsie. De 15q13.3
microdeletie werd voor het eerst beschreven als genetische
oorzaak bij zeven patiënten met mentale retardatie, milde
dysmorfieën en epilepsie (Sharp et al., 2008). De associatie
met epilepsie stimuleerde verder onderzoek in een groter
cohort van Idiopathische Gegeneraliseerde Epilepsie (IGE)
patiënten van wie SNP-array data beschikbaar waren.
Inderdaad werd de 15q13.3 microdeletie gevonden bij 1.3
procent van de 1223 patiënten met IGE en bij geen van
de 3000 controle individuen (Helbig et al., 2009). Ondanks
deze sterke associatie (geschatte Odds Ratio van 50),
compliceerde opvolgend familieonderzoek het beeld; de
15q13.3 deletie werd ook gevonden bij niet aangedane
ouders en andere verwanten zonder epilepsie (Dibbens et
al., 2009). Uit verder onderzoek naar andere klinisch relevante
CNVs bleek dat tot 3 procent van de IGE patiënten
drager is van een met neuropsychiatrische aandoeningen
geassocieerde CNV, zoals de 15q11.2 en 16p13.1 microdeleties
(De Kovel et al., 2010). Cumulatief vertegenwoordigen
deze CNVs de tot nu toe grootste groep van genetische
risicofactoren voor IGE met een relatief hoge Odds Ratio.
Desondanks blijft terughoudendheid geboden als het
gaat om predictie en etiologische diagnose . Het feit dat
deze vaak voorkomende CNVs ook geassocieerd zijn met
andere neuropsychiatrische aandoeningen, niet zelden
geërfd worden van een gezonde ouder, en ook bij gezonde
personen voorkomen, duidt erop dat deze chromosomale
afwijkingen geen op zichzelf staande genetische oorzaken
zijn van epilepsie.
Mefford et al. publiceerden in 2010 de resultaten van
array-CGH onderzoek in een groot cohort patiënten met
verschillende vormen van epilepsie, waaronder IGE, maar
ook focale epilepsie en andere epilepsiesyndromen, zoals
West syndroom en Elektrische Status Epilepticus tijdens
de Slaap (ESES) syndroom. Wederom werd bij 2.9 procent
van de 517 patiënten een microdeletie 15q13.3, 16p13.11
of 15q11.2 gevonden. De patiënten die drager zijn van een
CNV waren overwegend patiënten met IGE, op twee patienten
na: één patiënt met focale epilepsie en één patiënt
met infantiele convulsies (Mefford et al., 2010). Bij één
patiënt van een cohort van dertien patiënten met een ESES
syndroom bleek ook een 15q13.3 deletie aanwezig te zijn.
Ten slotte is in een Engelse studie bij 0.6 procent van 3812
sporadische patiënten met voornamelijk focale epilepsie de
16p13.11 CNV gevonden , terwijl geen van de 1299 controles
een dergelijke deletie (groter dan 16 kb) had. In deze studie
werd de 15q13.3 deletie echter bij geen van de patiënten
met focale epilepsie aangetoond (Heinzen et al., 2010).
Deze bevindingen laten een sterke, maar complexe correlatie
zien tussen het voorkomen van specifieke bekende
CNVs en het epilepsie fenotype. De beschreven CNVs zijn
voornamelijk geassocieerd met IGE, maar bij gebrek aan
grote studies bestaat de mogelijkheid dat deze CNVs ook
genetische risicofactoren zijn voor andere vormen van
epilepsie.
Zeldzame CNVs
Naast vaker voorkomende CNVs kunnen met array-CGH
en SNP-array ook zeer zeldzame of unieke CNVs worden
opgespoord. Bij 5 procent van de patiënten uit het eerder
beschreven cohort van Mefford et al. bleek een dergelijke
CNV aanwezig te zijn (Mefford et al., 2010). Door medische
genetica werd een inventarisatie gemaakt van afwijkingen
gevonden met array-CGH onderzoek bij 184 epilepsie
patiënten in het kader van reguliere patiëntenzorg. Het
onderzoek was aangevraagd door de behandelende arts als
diagnostische test. Veel van deze patiënten hadden een ernstige
vorm van epilepsie, met een debuut op jonge kinderleeftijd
en bijkomende neurologische verschijnselen, zoals
een verstandelijke beperking. In 41 procent van de gevallen
werden één of meer mogelijk pathogene CNVs gevonden.
Vijf van deze 75 patiënten hadden een bekende pathogene
vaak voorkomende CNV, de resterende CNVs zijn uniek en
niet eerder geobserveerd (nog niet gepubliceerde data).
Als bij een patiënt met epilepsie een niet eerder beschreven
CNV wordt aangetoond, kan niet zonder meer worden ge-
concludeerd dat er een causale relatie bestaat met de epilepsie.
Een causaal verband is meer of minder waarschijnlijk
afhankelijk van een aantal aspecten. Ten eerste kan
worden gekeken naar de resultaten van array-CGH onderzoek
bij beide ouders. Als de CNV wordt teruggevonden
bij één van de ouders en de betreffende ouder heeft geen
epilepsie, maakt dit een causaal verband minder waarschijnlijk.
Blijkt de CNV echter bij beide ouders afwezig te
zijn en dus nieuw (de novo) te zijn ontstaan, dan maakt dit
een causaal verband waarschijnlijker. Ten tweede kan worden
nagegaan of dezelfde of een overlappende CNV eerder
is gerapporteerd in de medische literatuur of in databases.
Als dit het geval is en de betreffende persoon had vergelijkbare
verschijnselen, dan pleit dit voor een causaal verband.
Tot slot wordt de aard en de geneninhoud van de CNV
beoordeeld. In het algemeen is de kans dat er een causaal
verband is tussen de CNV en de epilepsie bij een microdeletie
groter dan bij een microduplicatie. Bovendien zal een
grotere afwijking vaker pathogeen zijn, dan een kleinere
afwijking. Er kan worden nagegaan wat bekend is van het
20 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

expressieprofiel en de functie van de genen gelegen binnen
de CNV. Als één of meerdere genen tot expressie komen
in het brein en betrokken zijn bij processen waarvan een
relatie met het ontstaan van epilepsie aannemelijk kan
worden geacht, maakt dit een causaal verband tussen de
CNV en de epilepsie eveneens waarschijnlijker. Als uit
eerdere studies, bijvoorbeeld associatiestudies of koppelingsonderzoek,
is gebleken dat er een relatie is tussen het
locus of één van de genen in de CNV en epilepsie pleit dit
eveneens voor pathogeniciteit.
Conclusies
Een aantal vaker voorkomende CNVs zijn belangrijke
genetische risicofactoren voor IGE en mogelijk ook voor
andere epilepsiesyndromen. Als bij patiënten met epilepsie
en eventuele bijkomende verschijnselen, array-CGH onderzoek
wordt verricht, is er een kans van 9 tot 40 procent,
afhankelijk van de klinische kenmerken en van de resolutie
van de test, dat tenminste één mogelijk pathogene CNV
wordt gevonden. Betreft dit een niet eerder beschreven
CNV dan is doorgaans nadere analyse nodig om tot een uitspraak
over het causale verband met de epilepsie te komen.
Het groeiende aantal unieke CNVs dat wordt gevonden
met array-CGH en SNP-array onderzoek bij patiënten met
epilepsie zal uiteindelijk leiden tot een toenemende kennis
over de genetische oorzaken van epilepsie en eenduidige
DNA diagnostiek in de meeste gevallen mogelijk maken.
Genetica en epilepsie
Referenties
De Kovel CG, Trucks H, Helbig I et al. (2010) Recurrent microdeletions
at 15q11.2 and 16p13.11 predispose to idiopathic
generalized epilepsies. Brain 133(Pt 1):23-32.
Dibbens LM, Mullen S, Helbig I et al. (2009) Familial and sporadic
15q13.3 microdeletions in idiopathic generalized epilepsy:
precedent for disorders with complex inheritance.
Hum Mol Genet 18(19):3626-3631.
Heinzen EL, Radtke RA, Urban TJ et al. (2010) Rare deletions
at 16p13.11 predispose to a diverse spectrum of sporadic epilepsy
syndromes. Am J Hum Genet 86(5):707-718.
Helbig I, Mefford HC, Sharp AJ et al. (2009) 15q13.3 microdeletions
increase risk of idiopathic generalized epilepsy. Nat
Genet 41(2):160-162.
Lee C, Scherer SW. (2010) The clinical context of copy number
variation in the human genome. Expert Rev Mol Med 12:e8.
doi: 10.1017/S1462399410001390.
Mefford HC, Muhle H, Ostertag P et al. (2010) Genome-wide
copy number variation in epilepsy: novel susceptibility loci
in idiopathic generalized and focal epilepsies. PLoS Genet
6(5):e1000962.
Pinkel D, Segraves R, Sudar D et al. (1998) High resolution analysis
of DNA copy number variation using comparative genomic
hybridization to microarrays. Nat Genet 20(2):207-211.
Sharp AJ, Mefford HC, Li K et al. (2008) A recurrent 15q13.3
microdeletion syndrome associated with mental retardation
and seizures. Nat Genet 40(3):322-8.
Congres ‘Goede zorg voor kinderen met refractaire epilepsie
en een ontwikkelingsachterstand’
In 2011 bestaat EpilepsiePlus (Epilepsie Vereniging
Nederland) 25 jaar. EpilepsiePlus is de doelgroep voor
ouders van kinderen met een refractaire epilepsie of
epilepsiesyndroom en een ontwikkelingsachterstand.
Zij organiseert samen met het Nationaal Epilepsie Fonds
een tweedaags congres op 18 en 19 november 2011:
- op 18 november is er een dag voor professionals:
kinderartsen, (kinder)neurologen, artsen verstandelijk
gehandicapten (avg), epilepsieverpleegkundigen, -consulenten,
gedragswetenschappers en andere geïnteresseerden;
- op 19 november zijn ouders met een kind met moeilijk
instelbare epilepsie welkom.
Na een gedegen introductie op refractaire epilepsie en
epilepsiesyndromen is er tijdens het congres veel aandacht
voor de ‘+-factor’; refractaire epilepsie als hersenfunctiestoornis.
Daarbij gaat het om het (h)erkennen van
en omgaan met bijkomende problematiek, zoals leer-
en ontwikkelingsstoornissen en moeilijk verstaanbaar
gedrag. Cruciaal voor goede zorg aan deze groep kinderen
is een optimale samenwerking tussen alle betrokken professionals
en ouders. Op welke wijze kan deze samenwerking
worden verbeterd? Lezers van het Ligablad krijgen
een uitnodiging toegestuurd. Accreditatie is verleend
door: NVK, NVN en NVAVG.
Kijk voor meer informatie over het programma en voor
uw aanmelding op de website van de Epilepsie Vereniging
Nederland: www.epilepsievereniging.nl.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 21

Door: Hans Stroink (h.stroink@cwz.nl), (kinder)neurologie, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen; Bas Stunnenberg en
Floor Jansen (f.e.jansen@umcutrecht.nl), kinderneurologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.
Epilepsie en de relatie met andere
paroxysmale aandoeningen
Recentelijk zijn genen ontdekt betrokken bij autosomaal dominant overervende epilepsie. Mutaties in een aantal van
deze genen kunnen ook andere paroxysmale aandoeningen veroorzaken, zoals migraine en bewegingsstoornissen
waaronder ataxie. Verschillende paroxysmale aandoeningen kunnen daardoor bij één persoon of binnen één familie
aanwezig zijn. De aard van de mutatie kan echter ook het fenotype bepalen, zodat de symptomatologie van familie tot
familie varieert afhankelijk van de aanwezige mutatie in het betreffende gen. Hier wordt beknopt de huidige stand
van zaken weergegeven.
De diagnose van paroxysmale aandoeningen berust voornamelijk
op de (hetero)anamnese. Naast EEG en beeldvormend
onderzoek (MRI) zijn meer recent de ontwikkelingen
in het genetische onderzoek van steeds groter
belang geworden voor de diagnose en behandeling van
epilepsie. Hier worden de genetische ziektebeelden beschreven,
waar bij patiënten en/of familieleden naast epilepsie
ook andere paroxysmale symptomen voorkomen.
Genetische associatie
Monogenetische autosomaal dominant overervende
epilepsiesyndromen zijn relatief zeldzaam. De nu bekende
genen voor monogentisch bepaalde idiopathische
epilepsie coderen bijna allemaal voor ionkanalen. Het
is opvallend dat vaak koortsstuipen worden beschreven
in de gepubliceerde families. Stoornissen in de functie
van ionkanalen zijn behalve bij epilepsie onder andere
ook beschreven bij migraine, bewegingsstoornissen,
spierziekten en hartritmestoornissen (Kullmann, 2010;
Crompton & Berkovic, 2009; Stroink, 2011). Kenmerkend
voor kanalopathieën is het paroxysmale karakter
van de symptomen. Interictaal zijn de patiënten vaak
klachtenvrij. Bij een deel van de kanalopathieën kunnen
na langere tijd wel blijvende symptomen ontstaan,
bijvoorbeeld bij episodische ataxie type 2. Vaak begint
de symptomatologie van kanalopathieën, vooral als het
epilepsie betreft, al op jonge leeftijd. De epileptische
aanvallen kunnen na enige tijd spontaan in remissie
gaan. Maar op latere leeftijd kunnen bij deze patiënten
weer andere paroxysmale aandoeningen ontstaan. Dus
een mutatie in één gen kan bij één persoon tot verschillende
paroxysmale symptomen leiden op verschillende
leeftijden. Anderzijds kan één nauw omschreven klinisch
syndroom door mutaties in verschillende genen worden
veroorzaakt.
Migraine en epilepsie
Migraine en epilepsie zijn een enkele maal moeilijk van
elkaar te onderscheiden. Soms gaan epilepsie en migraine
samen. Een epileptisch insult kan optreden tijdens de
aura van de migraine, ook wel aangeduid met de enigszins
omstreden term migralepsy. Na een insult kan een
postictale migraine optreden. Patiënten met epilepsie
hebben twee tot vier maal vaker migraine dan mensen
zonder epilepsie (Crompton & Berkovic 2009; Haan et
al., 2008) en omgekeerd heeft 1 tot 17 procent van de
patiënten met migraine epilepsie, hetgeen gemeenschappelijke
genetische determinanten veronderstelt. Epilepsie
en migraine zijn beide symptomen van aandoeningen als
mitochondriale encephalomyopathieën (MELAS, POLG
mutaties) en goedaardige occipitale epilepsie (Crompton
& Berkovic 2009; Haan et al., 2008). Daarnaast kunnen
migraine en epilepsie allebei voorkomen bij een onderliggende
hersenaandoening waaronder een arterioveneuze
malformatie, alternerende hemiplegie van de
kinderleeftijd en het Sturge Weber syndroom.
Familiaire hemiplegische migraine (FHM) is een
zeldzame autosomaal dominant overervende vorm van
migraine met aura, meestal een passagere hemiplegie.
Het klinisch beeld van FHM varieert van aanvallen met
pure hemiplegische migraine tot aanvallen die in het
ergste geval resulteren in coma (met bij beeldvormend
onderzoek in sommige gevallen aanwijzingen voor
cerebraal oedeem), hemiparalyse, koorts, meningeale
prikkeling en status epilepticus, hetgeen dagen tot weken
kan aanhouden. Opvallend is dat bij een deel van de FHM
patiënten de aanvallen worden geluxeerd door een mild
hoofdtrauma. Er zijn momenteel drie genen bekend
waarin mutaties familiaire hemiplegische migraine
veroorzaken: CACNA1A (FHM1), ATP1A2 (FMH2) en
22 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Genen
CACNA1A
(FHM1)
ATP1A2
(FHM2)
SCN1A
(FHM3)
SCN1A (FMH3) (Kullmann, 2010; Russell & Ducros 2011;
Crompton & Berkovic 2009; Haan et al., 2008) (tabel 1).
FHM1-gen
Het FHM1-gen CACNA1A codeert voor de 1A subunit van
het neuronale calciumkanaal en ligt op de korte arm van
chromosoom 19. Het gen heeft een functie bij de neurotransmittor
release. Mutaties in dit gen, meestal missense,
worden in ongeveer de helft van de families met FHM
gevonden. Bij FHM1 treden insulten meestal op tijdens
de migraine aanvallen. Er is één familie beschreven met
koortsstuipen, complex partiële aanvallen en tonisch-
clonische insulten onafhankelijk van de migraine aanvallen
(Haan et al., 2008).
FHM2-gen
Het FHM2-gen ATP1A2 codeert voor de 2-subunit van de
gliale natrium-kalium ATPase pomp en bevindt zich op de
lange arm van chromosoom 1. Mutaties verminderen de
functie van deze pomp. Daardoor raakt de energiegradiënt
nodig voor heropname door gliaweefsel van glutamaat uit
de synaps verstoord met als gevolg hyperexcitatie. Epilepsie
komt voor bij 20 procent van de families met FHM2
(Crompton & Berkovic, 2009; Haan et al., 2008; Espeche
et al., 2011). Er is bij deze families geen duidelijke relatie
tussen het type mutatie en het optreden van epilepsie. Er
treden non-febriele convulsies op tussen de leeftijd van
drie en twaalf maanden, de zogenoemde benigne familiaire
infantiele convulsies (BFIC). Maar er zijn ook families
beschreven met later optredende partiële aanvallen, met
eventuele generalisatie, en met tonisch-clonische insulten.
FHM3-gen
Het FHM3-gen SCN1A codeert voor de 1-subunit van het
Genetica en epilepsie
Product
1A subunit
P/Q type Ca 2+ kanaal
2 subunit Na + /K +
ATPase
subunit neuronaal
Na + kanaal
Meest voorkomende fenotypes
- EA2
- FHM, tijdens de migraine aanvallen
- Spinocerebellaire ataxie (SCA 6)
- FHM, met soms insulten tijdens
de migraine aanvallen
- GEFS+
- SMEI (Dravet syndroom)
Zeldzamere fenotypes
- Absence epilepsie samen met EA2
- 1 familie met PS, TC en koortsstuipen
Bij 20 procent van de FHM families:
- PS
- BFIS
koortsstuipen
- FHM
Tabel 1 Migraine en epilepsie: een overzicht (N.B. FHM familiare hemiplegische migraine; EA2 episodische ataxie type 2; TC tonisch-
clonische insulten; PS partial seizures; CPS complex partial seizures; BFIS benign familial infantile seizures; GEFS+ gegeneraliseerde
epilepsie met koortsstuipen plus; SMEI severe myoclonic epilepsy of infancy).
spanningsafhankelijke neuronale natriumkanaal en ligt
op chromosoom 2. Volledig functieverlies van het SCN1Agen
veroorzaakt severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI,
Dravet syndroom) (Crompton & Berkovic, 2009). Dit
is een bijzonder ernstig epilepsiesyndroom beginnend
met langdurige koortsstuipen in het eerste levensjaar,
gevolgd door moeilijk behandelbare insulten zonder
koorts. Na een aanvankelijk normale mentale ontwikkeling
stagneert deze en ontstaat een forse mentale
retardatie. Deze kinderen hebben meestal een spontane
mutatie. Mildere mutaties kunnen leiden tot gegeneraliseerde
epilepsie met koortsstuipen plus (GEFS+) en/
of FHM. GEFS+ begint met recidiverende koorstuipen,
soms persisterend tot na het zesde jaar, gevolgd door
spontane insulten, bij een positieve familieanamnese.
De epilepsie gaat meestal voor de volwassen leeftijd in
remissie. Slechts voor enkele SCN1A mutaties is een
associatie met hemiplegische migraine beschreven.
Ataxie en epilepsie
Episodische ataxie type 1 (EA1) wordt veroorzaakt door
loss-of-function puntmutaties (missense mutaties) in
het Kv1.1 (KCNA1) gen gelegen op chromosoom 12. Dit
gen codeert voor de -subunit van het spanningsafhankelijke
kaliumkanaal (zie voor een overzichtsartikel
Rajakulendran et al., 2007). Patiënten presenteren zich
met korte episoden (seconden tot minuten) met ataxie,
soms gecombineerd met dysarthrie, ataxie, kramp in
de handen, duizeligheid, dubbelzien en tremor. De verschijnselen
kunnen worden uitgelokt door een schrikreactie
(startlerespons), hevige lichamelijke inspanning
of emotionele stress. Neuromyotonie is klinisch aanwezig
bij alle EA1 patiënten, wisselend in ernst, met een
voorkeur voor de vingerflexoren, kuitspieren en spieren
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 23

Fenotype
EA1
EA2
PKD
PKND
PED
Genen
KCNA1
CACNA1A
Locatie
pericentromere
regio chromosoom
16
- Onbekend,
locatie 2q34
- 1 familie met
subunit Ca 2+
sensitief K +
kanaal
KCNMA1
SLC2A1
Functie
subunit
Kv1.1
1A subunit P/Q
type Ca 2+ kanaal
Onbekend
- PNKD onbekend
- verhoogde
sensiviteit Ca 2+
kanalen
Codeert voor
belangrijkste
glucose transporter
in de
hersenen
Triggers
Tabel 2 Bewegingsstoornissen en epilepsie (N.B. EA1 en EA2 episodische ataxie type 1 en 2; TC tonisch-clonische insulten; PS partial seizures;
PKD paroxysmale kinesiogene dyskinesie; PKND Paroxysmale niet kinesiogene dyskinesie; BFIS benign familial; infantile seizures;
RE rolandische epilepsie).
van het aangezicht. Epilepsie komt bij patiënten met EA1
tien maal vaker voor dan in de normale populatie. Interessant
is dat naast neuromyotonie in het kader van EA1 ook
een geïsoleerde vorm van neuromytonie (syndroom van
Isaak) voorkomt, veroorzaakt door mutaties in een verwant
kaliumkanaal-gen (KCNQ2). Mutaties in dit kanaal
worden ook gevonden bij families met benigne familiaire
neonatale convulsies (BFNC). Echter, episodische ataxie is
geen uiting van KCNQ2 mutaties.
Episodische ataxie type 2 (EA2) komt vaker voor dan EA1.
- Emotie
- Schrik
- Plotse
houdings-
verandering
- Vermoeidheid
- Stress
- Ziekte
- Cafeïne
- Alcohol
Plots bewegen
- Cafeïne
- Alcohol
- Slaaptekort
- Stress
Vasten
Duur en
frequentie
enkele
minuten
frequentie
wisselend
Uren tot
dagen

is er cerebellaire atrofie op de MRI scan. Binnen sommige
families met EA2 komt absense epilepsie voor.
Dyskinesie en epilepsie
De paroxysmale dyskinesieen worden gekenmerkt door
aanvalsgewijze pijnloze dystone en/of choreatiforme
bewegingen. De paroxysmale dyskinesieen worden in 4
categorieen ingedeeld: 1. Kinesiogeen (PKD), 2. Uitgelokt
door inspanning (exercise-induced, PED), 3. niet kinesiogeen
(PNKD) en 4. Hypnogeen (PHD). Benign familial
infantile seizures (BFIS) zijn geassocieerd met paroxysmale
kinesiogene dyskinesie (PKD): het infantile convulsions and
paroxysmal choreoathetosis syndrome ofwel ICCA syndroom
(Deprez et al., 2008). De partiële of secundair gegeneraliseerde
insulten treden vaak op in clusters en gaan
spontaan na enkele jaren in remissie. De PKD begint op
de leeftijd van vijf tot achttien jaar. De combinatie van
paroxysmale inspannings geïnduceerde dyskinesie (PED)
met Rolandische epilepsie en schrijverskramp wordt
vermoedelijk veroorzaakt door mutaties in hetzelfde gen.
Het locus is gelokaliseerd pericentrisch op chromosoom
16, maar het gen zelf is nog niet geïdentificeerd. Het
codeert waarschijnlijk voor een ionkanaal.
PED, al dan niet in combinatie met epilepsie, met een
positieve familieanamnese, is beschreven bij patiënten
met een SLC2A1 mutatie (Klepper, 2011). Dit gen codeert
voor GLUT1, een celmembraam gebonden eiwit dat het
glucose transport over de bloedhersenbarrière faciliteert.
Mutaties leiden tot een gebrek aan glucose voor de
hersenen. Er is een scala aan epileptische aanvalstypen
beschreven bij deze patiënten. Bij deze atypische vorm
van het GLUT1 deficiëntie syndroom is de intelligentie
normaal of er is hoogstens een milde retardatie. Het
eerder beschreven klassieke fenotype ‘GLUT1 deficiëntie
syndroom’ wordt gekarakteriseerd door therapie-
resistente epilepsie welke ontstaat in de eerste zes
levensmaanden, verworven microcefalie, hypotonie of
spasticiteit, ataxie, bewegingsstoornissen en retardatie.
Het betreft hier ernstige spontane mutaties. De diagnose
wordt gesteld door het onder gestandaardiseerde
omstandigheden bepalen van de glucose ratio hersenvloeistof/bloed,
welke is verlaagd (hypoglycorrhachie) en
gendiagnostiek. De diagnose is belangrijk vanwege de
therapeutische consequenties. Patiënten reageren goed
op een ketogeen dieet. De ketonen zijn een alternatieve
brandstof voor de hersenen. Zeer recent is beschreven dat
SLC2A1 mutaties voorkomen bij 5 procent van de kinderen
met myoclonische astatische epilepsie (syndroom van
Doose) en bij 10 procent van de kinderen met absences
met een debuut voor het vierde levensjaar. Verschijnselen
van PED kunnen bij deze kinderen zeer discreet zijn
of ontbreken. Bij patiënten met een PD moet in de
Genetica en epilepsie
anamnese niet alleen gevraagd worden naar voorkomen
van PD in de familie, maar ook naar epilepsie.
Tot slot
De genetische relatie tussen epilepsie, migraine en bewegingsstoornissen
zoals ataxie wordt bevestigd door
het voorkomen van alle drie de symptomen bij patiënten
met mutaties in FHM en EA genen. Veranderingen in ionkanalen,
die de oorzaak zijn van hyper of hypo-excitatie,
liggen ten grondslag aan de overlap in klinische symptomen
en vormen een aangrijpingspunt voor behandeling.
Nieuwe inzichten in pathofysiologische mechanismen
kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen
en daardoor aan het meer gericht medicamenteus
behandelen van patiënten. Ook kan het de basis vormen
voor de keuze van een andere, niet-medicamenteuze behandeling,
zoals bij mutaties van het SLC2A1 gen. Anderzijds
wordt het er voor de clinicus niet gemakkelijker op.
Er worden steeds meer genen bekend, één gen kan verschillende
ziektebeelden veroorzaken, en één ziektebeeld
kan worden veroorzaakt door mutaties in verschillende
genen. Hierdoor ontstaat er een toenemende behoefte aan
een nauwe samenwerking tussen de (kinder)neuroloog en
klinisch geneticus bij het interpreteren van de resultaten
van genetisch aanvullend onderzoek.
Referenties
Crompton DE, Berkovic SF. (2009) The borderland of epilepsy:
clinical and molecular features of phenomena that
mimic epileptic seizures. Lancet Neurol 8(4):370-381.
Deprez L, Weckhuysen S, Peeters K et al. (2008) Epilepsy
as part of the phenotype associated with ATP1A2 mutations.
Epilepsia 49(3):500-508.
Espeche A, Cersosimo R, Caraballo RH. (2011) Benign
infantile seizures and paroxysmal dyskinesia: A welldefined
familial syndrome. Seizure.
Haan J, Terwindt GM, Van den Maagdenberg AM et al.
(2008) A review of the genetic relation between migraine
and epilepsy. Cephalalgia 28(2):105-13.
Rajakulendran S, Schorge S, Kullmann DM et al. (2007)
Episodic ataxia type 1: a neuronal potassium channelopathy.
Neurotherapeutics Apr;4(2):258-66.
Klepper J. (2011) GLUT1 deficiency syndrome in clinical
practice. Epilepsy Res.
Kullmann DM. (2010) Neurological channelopathies. Annu
Rev Neurosci 33:151-72.
Russell MB, Ducros A. (2011) Sporadic and familial hemiplegic
migraine: pathophysiological mechanisms, clinical
characteristics, diagnosis, and management. Lancet
Neurol 10:457-470.
Stroink H. ( 2011) Wat is er nog idiopatisch bij idiopathische
epilepsie? Epilepsie, periodiek voor professionals 09:
21-23.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 25

Door: Boudewijn Gunning, neurologie, Kempenhaeghe Heeze en Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen en
Nienke Verbeek, afdeling Medische Genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Een jongen met Wolf-Hirschhorn
syndroom en een SCN1A-mutatie
De casus gaat over een jongen met het Wolf-Hirschhorn syndroom. De epilepsie laat bij dit syndroom overeenkomsten
zien met het Dravet syndroom, maar de prognose van de epilepsie bij Wolf-Hirschhorn is gunstiger. Bij deze
jongen is het de vraag wat de mogelijke invloed van een ‘stille’ SCN1A-mutatie is op het verloop van zijn epilepsie.
De moeder van Paul maakte een ongecompliceerde
zwangerschap en bevalling door. Vanaf de geboorte had
hij sondevoeding nodig vanwege voedingsproblemen. Een
lage spierspanning, ver onder de curve verlopende groei,
vanaf het begin achterblijvende ontwikkeling, abnormale
vorm van het gelaat (met wijd uiteen staande ogen) en abnormale
uitmonding van de plasbuis was reden voor verwijzing
naar de klinisch geneticus, die de diagnose Wolf-
Hirschhorn syndroom stelde. Chromosomenonderzoek
bevestigde de diagnose: er werd een deletie gevonden van
de korte arm van chromosoom 4 (het Wolf-Hirschhorn
syndroom heet ook wel 4p-syndroom). Zoals bij de meeste
kinderen met dit syndroom het geval is, bleek het om een
sporadische afwijking te gaan, niet overgeërfd van één van
de ouders.
Anamnese
Op de leeftijd van veertien maanden had Paul typische
koortsstuipen. Op de leeftijd van 20 maanden werd de
diagnose epilepsie gesteld aan de hand van aanvalletjes
die achteraf bezien vanaf de leeftijd van negen maanden
bestonden: myoclone aanvalletjes waarbij hij de armen
een paar keer omhoog schokt en afwezig is, en incidenten
waarbij hij tien seconden met zijn hoofd schudt en daarbij
afwezig is. Een routine EEG liet regelmatig korturend
bilateraal synchrone (poly)piekjes zien, met een maximum
mesiofrontaal. Een aantal malen gingen deze gepaard met
schokken van het hele lijfje. Er werd gestart met valproaat.
De myoclonieën verdwenen direct, soms had Paul nog wel
afwezigheden. Hij werd alert en vrolijk, dronk zijn fles
helemaal leeg en had geen sonde meer nodig. Een maand
later ontwikkelde hij complex partiële aanvallen waarbij
hij smakte, staarde, de ogen wegdraaide naar links boven
en huilde, en kreeg hij (met stijgende hoge koorts) een
eerste gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Nieuwe
tonisch-clonische aanvallen volgden en op de leeftijd van
twee jaar en vier maanden (2;4 jaar) maakte hij voor
het eerst een status epilepticus door. Steeds was ziekte de
aanleiding. Al bij een temperatuursverhoging van 38.5° C
Figuur 1 Paul als peuter. Zijn wijd uit elkaar staande ogen (hypertelorisme)
en brede neusbrug zijn faciale kenmerken van het Wolf-
Hirschhorn syndroom. Andere faciale kenmerken van Wolf-
Hirschhorn syndroom, zoals een korte afstand tussen neus en
mond (kort philtrum) en prominerende ogen, zijn bij Paul minder
duidelijk aanwezig.
traden aanvallen op. Met iedere aanval werden lippen,
handjes en voeten flink blauw (cyanose). Iedere keer was
noodmedicatie nodig. Paul is op dit moment acht jaar
oud en was bijna twee jaar aanvalsvrij. Hij heeft in die
tijd vijf keer hoge koorts doorstaan zonder een aanval
te krijgen. Echter, op de leeftijd van zeven jaar en negen
maanden (7;9 jaar) kreeg hij tijdens hoge koorts opnieuw
een aanval tijdens slaap met niet-reactief staren,
terwijl hij over zijn hele lichaam trilde. De ouders werden
gealarmeerd door de bewakingsmonitor en volgens
protocol werd meteen noodmedicatie gegeven. De familieanamnese
is positief voor epilepsie: moeder heeft de
26 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

diagnose juveniele myoclone epilepsie en twee ooms van
haar hebben ook epilepsie.
Het Wolf-Hirschhorn syndroom
Pauls epilepsie verliep aanvankelijk zoals bij de meeste
kinderen met Wolf-Hirschhorn syndroom. De epilepsie
lijkt erg op die bij het Dravet syndroom (Battaglia et al.,
2009; Kagitani et al., 2005; Dravet, 2011). Omstreeks
93 procent van de kinderen met Wolf- Hirschhorn syndroom
ontwikkelt epilepsie, het debuut ligt bij 69 procent
in het eerste levensjaar. Alle bij Paul voorkomende
aanvalstypen kunnen optreden en de tonisch-clonische
aanvallen zijn meestal aan koorts gerelateerd, met de
neiging tot status epilepticus. Een beetje temperatuursverhoging
is vaak al voldoende. Ook hemiconvulsies
komen voor. Bij 81 procent is de epilepsie goed onder
controle te krijgen, de kinderen zijn na hun vijfde levensjaar
over het algemeen aanvalsvrij. Dat gunstige verloop
van de epilepsie na het vijfde jaar zien we bij Dravet
syndroom niet: daar wordt slechts 16 procent na verloop
van tijd één of meer jaren aanvalsvrij en neemt de neiging
een convulsieve status epilepticus te ontwikkelen pas na
het tiende jaar af (Akiyama et al., 2009).
Figuur 2 Paul als baby. Zijn wijd uit elkaar staande ogen (hypertelorisme)
en brede neusbrug zijn faciale kenmerken van het Wolf-
Hirschhorn syndroom.
Invloed andere genetische factoren?
Omdat Paul op de leeftijd van zeven jaar en negen
maanden (7;9 jaar) opnieuw een grote levensbedreigende
aanval krreeg kan gedacht worden aan een minder
gunstig verloop van de epilepsie dan gebruikelijk bij het
Wolf-Hirschhorn syndroom. Derhalve vroegen wij ons
af of er genetische factoren zijn die het verloop van deze
ziekte zouden kunnen beïnvloeden. Omdat het ziekte-
Genetica en epilepsie
beeld aanvankelijk veel gelijkenis toont met het Dravet
syndroom werd gezocht naar mutaties in het SCN1A-gen.
Het SCN1A-gen ligt op chromosoom 2q24, een ander
chromosoom dan dat betrokken is bij Wolf Hirschhorn
syndroom. Er werd bij Paul en vervolgens ook bij zijn
moeder in het SCN1A-gen een verandering (c.2889T>C)
gevonden die niet leidt tot een verandering in de structuur
van het eiwit (p.Ala963Ala; hetzelfde aminozuur wordt ingebouwd),
een zogenoemde synonomous of silent mutatie.
Alleen veranderingen in het SCN1A-gen die gevolgen hebben
voor de structuur van het eiwit of voor de hoeveelheid
eiwit die wordt geproduceerd leiden tot GEFS+ of Dravet
syndroom. Meest waarschijnlijk is de bij Paul gevonden
SCN1A-verandering, een neutrale variant die met een lage
frequentie in de bevolking voorkomt. Wel is deze verandering
enkele malen eerder gevonden bij patiënten met epilepsie.
Het is niet geheel uitgesloten dat de verandering in
het SCN1A-gen via een nog onbekend mechanisme mede
de expressie van het SCN1A-eiwit beïnvloedt en daarmee
invloed heeft op Pauls epilepsie. Het was niet mogelijk
om de rol van de SCN1A-variant verder uit te zoeken door
bij andere familieleden met epilepsie DNA-onderzoek te
doen.
Tot slot
De ziektegeschiedenis van Paul laat de overeenkomsten en
verschillen zien tussen epilepsie bij het WolfHirschhorn
syndroom en Dravet syndroom en laat zien hoe gedacht
kan worden over het vinden van een ‘stille’ SCN1A- verandering.
Tot en met zijn vijfde levensjaar kreeg Paul bijna
iedere keer als hij ziek werd een gegeneraliseerde tonischclonische
aanval met soms een convulsieve status epilepticus.
Het verloop van de epilepsie van Paul past aanvankelijk
goed bij het Wolf- Hirschhorn syndroom. Door
SCN1A-mutatie-analyse te doen kwam echter aan het licht
dat Paul een ‘stille’ mutatie heeft. Het is nog te vroeg om
te stellen dat de ‘stille’ SCN1A- variant bij Paul het beloop
van zijn epilepsie beïnvloedt en of het recidief insult op
bijna achtjarige leeftijd gezien moet worden in dat kader.
Referenties
Akiyama M, Kobayashi K, Yoshinaga H et al. (2009) A
long-term follow-up study of Dravet syndrome up to
adulthood. Epilepsia 51:1043-1052.
Battaglia A, Filippi T, South ST et al. (2009) Spectrum of
epilepsy and electroencephalogram patterns in Wolf-
Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients.
Developmental Medicine & Child Neurology 51:373-380.
Dravet C. (2011) The core Dravet syndrome phenotype.
Epilepsia 55 (Suppl 2):3-9.
Kagitani-Shimono K, Imai K, Otani K et al. (2005)
Epilepsy in Wolf-Hirschhorn Syndrome (4p-). Epilepsia
46: 150-155.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 27

Harry Meinardi
proefschriftprijs
Op voorspraak van haar Wetenschappelijke Adviesraad stelt het Nationaal Epilepsie Fonds een proefschriftprijs
in voor het beste proefschrift. Deze prijs wordt eens per twee jaar uitgereikt.
Doelstellingen:
1. Het aantrekkelijker maken van het epilepsieveld voor onderzoekers.
2. Aandacht voor epilepsieonderzoek bij een breder publiek genereren.
De naam van deze proefschriftprijs is verbonden aan een bekendheid die toonaangevend is geweest in de
epilepsiewereld: prof. dr. Harry Meinardi. De prijs wordt om het jaar uitgereikt aan een promovendus
die een baanbrekend proefschrift heeft gepubliceerd, waarmee mensen met epilepsie verder komen. Het
onderzoek moet duidelijk de verbinding naar mensen met epilepsie aangeven, ook als het fundamenteel
onderzoek betreft. De proefschriften worden beoordeeld door een commissie van drie leden, waarvan er
twee afkomstig zijn uit de Wetenschappelijke Adviesraad en één uit het Bestuur van de Nederlandse Liga
tegen Epilepsie.
De Harry Meinardi proefschriftprijs wordt in 2012 uitgereikt tijdens het Nationaal Epilepsie Symposium
op vrijdag 8 juni 2012. De uitreiking is een moment waarop extra publiciteit kan worden gegenereerd.
Naast de eer en de extra pr voor het onderzoek, bestaat de prijs uit een geldbedrag van € 2.500 en een
oorkonde.
Meer informatie over deze prijs en prof. dr. Harry Meinardi zijn te vinden op www.epilepsiefonds.nl.
Daarnaast wordt een brief verstuurd naar alle onderzoeksinstituten om de proefschriftprijs onder de
aandacht te brengen.
Proefschriften (uit 2010 en 2011) kunnen in drievoud worden ingediend door de promotoren
van de promovendi en vóór 1 januari 2012 worden verstuurd naar:
Directiesecretariaat Nationaal Epilepsie Fonds, Postbus 270, 3990 GB HOUTEN.
Alle proefschriften die binnenkomen dingen mee naar de Harry Meinardi proefschriftprijs.
28 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011
Genetica en epilepsie

Door: Hans Stroink (h.stroink@cwz.nl), (kinder)neurologie, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen.
Genetische aspecten van idiopatische
epilepsie
Hieronder volgt een kort overzicht van genen en loci van genen die betrokken zijn bij idiopathische epilepsie syndromen.
Het betreft steeds autosomaal dominant overervende aandoeningen met veelal een stoornis in de functie van een
ionkanaal. Recent zijn genen beschreven met andere functies, zoals celdeling, celmotiliteit en neuronale migratie, en
een gen coderend voor een eiwit dat het glucosetransport over de bloedhersenbarrière faciliteert. De mutaties in deze
genen verklaren slechts een minderheid van alle syndromen. Bij de meeste patiënten spelen multipele genen en omgevingsfactoren
een rol.
Bii de idiopathische epilepsieën (IE) zijn er geen aanwijzingen
voor een onderliggende ziekte als oorzaak voor
de epileptische aanvallen. Er wordt verondersteld dat
de epilepsie op erfelijke aanleg berust en er geen evidente
structurele afwijkingen in de hersenen zijn. Door
de steeds verfijndere afbeeldingtechnieken wordt deze
laatste veronderstelling momenteel ondermijnd (Stroink,
2011). Karakteristiek is dat idiopathische epilepsiesyndromen
leeftijdsgebonden zijn. Er is per syndroom een
leeftijdsvenster waarop de aanvallen ontstaan. Veel van
deze syndromen gaan later weer spontaan in remissie.
Hoewel hierop uitzonderingen zijn reageert de grote
meerderheid van de patiënten goed op medicamenteuze
behandeling en is daarmee aanvalsvrij. Belangrijk is om
het juiste anti-epilepticum voor te schrijven, omdat een
aantal anti-epileptica de aanvallen juist kunnen verergeren.
Er zijn zowel syndromen met partiële aanvallen
(idiopathische locatiegebonden epilepsie [ILE]), al dan
niet met secundaire generalisatie), als syndromen met
primair gegeneraliseerde aanvallen (idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie (IGE)). Lange tijd werd er vanuit
gegaan dat patiënten met IE geen of nauwelijks andere
klachten hebben naast de aanvallen. In combinatie met
de veelal goede behandelbaarheid en het mogelijk tijdelijke
karakter van de aandoening wordt daarom vaak de
term ‘benigne’ aan de syndromen toegevoegd. De laatste
jaren blijkt echter dat de comorbiditeit ook bij IE aanzienlijk
is (Stroink, 2011). De term ‘benigne’ is daarom bij IE
niet gerechtvaardigd.
De genetische component
Bij verreweg de meeste patiënten met idiopathische
epilepsie spelen multipele genen en omgevingsfactoren
een rol. Bij een klein deel van de patiënten is de epilepsie
monogenetisch bepaald. Meestal is er dan sprake van een
autosomaal dominant overervingpatroon met geredu-
Genetica en epilepsie
ceerde penetrantie. Hieronder volgt een kort overzicht
van de nu bekende genen en loci van genen die betrokken
zijn bij de IE syndromen (zie ook tabel 1, pagina 31). De
meeste momenteel bekende genen coderen voor ionkanalen
(Baulac & Baulac, 2009; Kullmann, 2010). Ook
kunnen er genen betrokken zijn bij IE, die niet coderen
voor een ionkanaal, maar voor celdeling, celmotiliteit en
neuronale migratie (Greenberg & Subaran, 2011). Sinds
kort blijkt dat mutaties in het SLC2A1 gen, coderend voor
Glut1, ook epilepsie tot gevolg kan hebben, welke volledig
identiek is aan IGE.
Neonatale en vroegkinderlijke syndromen
Er zijn drie autosomaal dominante epilepsiesyndromen
in het eerste levensjaar bekend. Zij treden op bij verder
gezonde zuigelingen en gaan na enige tijd weer in remissie.
De kliniek van de drie syndromen is hetzelfde, maar
de beginleeftijd van de aanvallen verschilt.
1. Benigne familiaire neonatale insulten
Benigne familiaire neonatale insulten (BFNS) beginnen
op de tweede of derde levensdag en gaan meestal binnen
twee tot vier maanden in remissie. De aanvalsverschijnselen
lopen uiteen van tonisch, clonisch, partieel, apneu
en/of autonoom. Door mutaties in het KCNQ2 gen, of bij
een minderheid in het KCNQ3 gen, is er een verminderde
functie van subunits van spanningsafhankelijke neuronale
kaliumkanalen. Bij een klein deel van de families wordt
geen mutatie gevonden zodat er nog minstens een derde
gen moet bestaan. Vijf procent maakt koortsstuipen door.
Het risico voor latere epilepsie is 11 procent.
2. Benigne familiaire neonatale-infantiele insulten
Benigne familiaire neonatale-infantiele insulten (BF-
NIS) beginnen tussen de tweede levensdag en de zeven
maanden, met een piek rond de leeftijd van twee tot drie
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 29

maanden. Bij de meeste families wordt een mutatie gevonden
in het SCN2A gen dat codeert voor de 2-subunit van
het spanningsafhankelijke natriumkanaal.
3. Benigne familiaire infantiele insulten
Benigne familiaire infantiele insulten (BFIS) beginnen
tussen de vier en acht maanden met remissie voor de
leeftijd van drie jaar. Het zijn partieel beginnende motore
aanvallen, die vaak optreden in clusters. De genen zijn
niet geïdentificeerd, maar er zijn wel twee loci bekend.
Bij families met een locus op chromosoom 16 kan er een
associatie zijn met paroxysmale bewegingstoornissen.
(Zie ook het artikel op pagina 22 in dit blad).
Syndromen bij oudere kinderen
1. Koortsstuipen en epilepsie
Van de Kaukasische bevolking maakt 2 tot 5 procent van
de kinderen koortsstuipen door, maar in andere populaties
kan de prevalentie zelfs meer dan 10 procent zijn.
Afhankelijk van de aanwezige risicofactoren is het risico
van latere epilepsie na koortsstuipen niet, iets of sterk
verhoogd (Baulac et al., 2004; Baulac & Baulac, 2009).
Gewone koortsstuipen zijn een gevolg van een combinatie
van erfelijke en omgevingsfactoren. Koortsstuipen
kunnen autosomaal dominant overerven. De hieraan
gerelateerde genen zijn niet geïdentificeerd, wel meerdere
loci, waaronder 19p13.3 en 6q22-q24. Van het ‘Generalized
Epilepsy Syndrome with Febrile Seizures Plus’ (GEFS+) zijn
meerdere oorzakelijke genen bekend. In deze families
hebben kinderen koortsstuipen, die tot na het zesde levensjaar
kunnen blijven optreden en bij wie ook afebriele
aanvallen ontstaan. Binnen één familie kan het fenotype
per persoon verschillen (figuur 1). Omdat ook partiële
aanvallen optreden hebben de oorspronkelijke auteurs van
dit syndroom voorgesteld de naam te wijzigen in Genetic
Epilepsy Syndrome with Febrile Seizures Plus. De drie belangrijkste
oorzakelijke genen worden hieronder besproken.
1a. SCN1B
SCN1B codeert voor de 1- subunit van het spanningsafhankelijke
neuronale natriumkanaal. Een deel van de
patiënten is geclassificeerd als lijdende aan temporaalkwabepilepsie.
Mutaties in dit gen zijn het minst frequent
van de drie hier genoemde genen.
1b. SCN1A
SCN1A codeert voor de 1-subunit van het spanningsafhankelijke
neuronale natriumkanaal. Mutaties in dit gen
worden gevonden in 10 procent van de GEFS+ families.
Momenteel zijn meer dan 20 missense mutaties bekend.
Bij een missense mutatie is de functie van een eiwit verminderd
doordat één aminozuur is vervangen door een
ander aminozuur. Mutaties in het SCN1A gen worden ook
gevonden bij 70 procent van de kinderen met het syndroom
van Dravet ofwel Severe Myoclonic Epilepsy Syndrome
of Infancy (SMEI), een zeer ernstig epilepsiesyndroom.
De mutaties zijn ernstiger dan bij patiënten met GEFS+
met daardoor geen of nauwelijks functie van het natriumkanaal.
De aandoening begint in het eerste levensjaar met
Figuur 1 Tijdsverloop van febriele aanvallen (FS, FS+) en afebriele aanvallen in families met GEFS+ (Baulac et al., 2004). FS+ betekent
FS na het zesde jaar en/of FS met ook afebriele aanvallen.
30 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie

Syndroom
BFNS
BFNIS
BFIS
FS (complex met lange
duur)
FS (eenvoudig, typisch)
FS+ en epilepsie
GEFS+
GEFS+
GEFS+ en SMEI
GEFS+, FS,
Absence Epilepsie
Absence Epilepsie
SLC2A1
JME
ADNLF
ADLTE
FMTLE
FPEVF
Tabel 1 Genen en loci betrokken bij idiopathische epilepsieën.
langdurige partiële of gegeneraliseerde aanvallen tijdens
koorts. Na het eerste levensjaar treden myoclonieën en
andere aanvalstypen op, en ontstaat geleidelijk een ernstige
ontwikkelingachterstand. Nog weer later ontstaat
bij veel kinderen een ataxie. De aanvallen zijn bijzonder
Genetica en epilepsie
Gen of locus
KCNQ2
KCNQ3
SCN2A
-19q12-q13.11
-16p12-q12
19p13.3
6q22-q24
21q22
SCN1B
- 2p24
- 8p23-p21
SCN1A
GABRG2
GABRB3
GLUT1
GABRA1
EFHC1
CHRNA4
CHRNA2
CHRNB2
LGI1
-18qter/1q25-q31
-12q23
-4q13.2-q21.3
- 2q
- 22q12
Eiwit
- Spanningsafhankelijk neuronaal kaliumkanaal Kv7.2
- Spanningsafhankelijk neuronaal kaliumkanaal Kv7.3
2-subunit spanningsafhankelijk neuronaal natriumkanaal
- Onbekend
- Onbekend
Onbekend
Onbekend
Onbekend
1- subunit spanningsafhankelijk neuronaal natriumkanaal
- Onbekend
- Onbekend
1-subunit spanningsafhankelijk neuronaal natriumkanaal
2-subunit van de neuronale GABA-receptor
3-subunit van de neuronale GABA-receptor
Glucose transport over bloed-hersen barrière
- 1-subunit van de neuronale GABAA-receptor
- Eiwit betrokken bij celdeling en neuronale migratie
- 4-subunit spanningsafhankelijke nicotine acetylcholine receptor
- 2-subunit spanningsafhankelijke nicotine acetylcholine receptor
- 2-subunit spanningsafhankelijke nicotine acetylcholine receptor
- LGI1
- Onbekend
- Onbekend
- Onbekend
- Onbekend
- Onbekend
moeilijk behandelbaar. Door de ernstige retardatie en
epilepsie is er geen nageslacht en derhalve een negatieve
familieanamnese.
1c. GABRG2
GABRG2 codeert voor de 2-subunit van de neuronale
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 31

GABA-receptor. Mutaties zijn aangetroffen in families
met koortsstuipen gevolgd door absence epilepsie.
Ook in deze families kunnen personen voorkomen
met alleen koortsstuipen of FS+, en personen die ook
tonisch-clonische insulten doormaken (zie tabel 1,
pagina 31).
Er zijn nog twee andere mogelijke loci (2p24 en 8p23p21)
beschreven in GEFS+ families, zonder identificatie
van het gen en zonder bekend genproduct. Mutaties
in de drie genen SCN1A, SCN1B en GABRG2 worden in
15-20 procent van de GEFS+ families gevonden, de
mutaties in het SCN1A gen zijn het meest frequent.
2. SLC2A1
SLC2A1 codeert voor GLUT1, een eiwit dat het glucose
transport over de bloedhersenbarrière faciliteert.
Mutaties leiden tot een gebrek aan glucose voor de
hersenen. Bij kinderen onder de leeftijd van vier jaar
kan dit tot epilepsie leiden die niet is te onderscheiden
van de bekende idio-pathische syndromen. (Zie ook
het artikel op pagina 22 in dit blad).
3. ELP4
In 2009 werd een gen verantwoordelijk voor Benigne
Rolandische Epilepsie gelokaliseerd op 11p13. Hier
bevindt zich het ELP4 gen.Het Elongator Protein Complex
4 speelt een belangrijke rol in het aflezen van genen die
het actineskelet, celmotiliteit en celmigratie regelen.
Deze functies zijn cruciaal in het ontwikkelende brein
voor de axonuitgroei en geleiding van deze uitgroei,
neurito-genesis en neuronale migratie (Stroink, 2011).
Epilepsiesyndromen in adolescentie en op
volwassen leeftijd
Juveniele Myoclonus Epilepsie
Juveniele Myoclonus Epilepsie (JME) is een IGE waarbij
de aanvallen meestal in de tweede levensdecade beginnen
en vaak levenslang blijven bestaan. Het is een zeer
karakteristiek syndroom met meerdere aanvalstypen:
in ieder geval myoclonieën, meestal tonisch-clonische
insulten en soms ook absences. Aanvallen treden
vooral op kort na het ontwaken. Aanvallen worden
makkelijk geluxeerd door factoren als slaaptekort,
alcoholgebruik, stress, menstruatie en lichtprikkeling
(stroboscopen). Ook het EEG, zo nodig na partiële
slaapdeprivatie, toont karakteristieke afwijkingen: gegeneraliseerde
polypiekgolfcomplexen van 3,5-6 Hz en
bij 30 procent provocatie door lichtflitsstimulatie. In
één familie is een mutatie in het GABRA1 gen, coderend
voor de 1-subunit van de neuronale GABA A -receptor,
beschreven. CLCN2 en EFHC1 zijn kandidaat genen.
32 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011
EFHC1 heeft een functie bij celdeling en migratie van neuronen.
Mutaties kunnen daardoor tot een afwijkend corticaal
netwerk leiden.
2. Autosomaal Dominante Nachtelijke FLE
Autosomaal Dominante Nachtelijke Frontaalkwab Epilepsie
(ADNFLE) is een ILE waarbij de aanvallen beginnen
in de eerste twee levensdecaden. Aanvallen treden vooral
op tijdens slaap, vaak in clusters, en bestaan uit ongesynchroniseerde
maai- en fietsbewegingen met schreeuwen of
schelden. De aanvallen beginnen plots en stoppen abrupt.
Vaak wordt niet herkend dat dit epileptische aanvallen
zijn. Gedacht wordt aan parasomnieën of psychogene
aanvallen. Er zijn mutaties beschreven in drie verschillende
genen die coderen voor subunits van de nicotine acetylcholine
receptor: CHRNA4, CHRNB2 en CHRNA2. Mutaties
in het CHRNA2 gen zijn echter zeer zeldzaam. De kliniek
onderscheidt niet tussen de drie genen. De penetrantie bedraagt
70 procent. Mutaties in alle drie genen veroorzaken
een toegenomen sensitiviteit van de receptor, het zijn ‘gainof-function’
mutaties. Tien procent van de ADNFLE families
heeft een mutatie in één van deze drie genen. Er moeten
dus meer genen zijn die betrokken zijn bij ADNFLE.
3. Autosomaal Dominante Laterale TLE
Autosomaal Dominante Laterale Temporaalkwab Epilepsie
(ADLTE) is een ILE, waarbij de aanvallen in de eerste drie
levensdecaden beginnen, en niet is geassocieerd met
koortsstuipen en hippocampale sclerose. Aanvallen
beginnen vaak met geluidsensaties of worden door geluid
geluxeerd. Vaak treedt secundaire generalisatie op. Bij 50
procent van de families is er een mutatie in het LGI1 gen.
Er is niet veel bekend over de functie van het LGI1 eiwit
(Leucine-rich Glioma-Inactivated 1). In tegenstelling tot wat
de naam doet vermoeden lijkt het geen belangrijke rol te
spelen bij hersentumoren.
4. Familiaire Mesiale TLE
Familiaire Mesiale Temporaalkwab Epilepsie (FMTLE)
is een ILE. Het is een erg heterogene aandoening. Er zijn
families zonder relatie met koortsstuipen en hippocampale
sclerose met een goede prognose. Maar ook ernstig
aangedane families zijn beschreven met een wisselende
associatie met koortsstuipen en hippocampale sclerose bij
een deel van deze familieleden. Er zijn geen genen bekend,
wel enkele loci (zie tabel 1, pagina 31).
5. Familiare Partiële Epilepsie met Variabele Foci
Familiaire Partiële Epilepsie met Variabele Foci (FPEVF) is
een autosomaal dominant overervende ILE. De patiënten
hebben overdag of ’s nachts partiële aanvallen, maar zowel
klinisch als elektroencephalografisch verschillt het focus
van persoon tot pesoon binnen één familie. Er zijn geen
Genetica en epilepsie

structurele afwijkingen. Er zijn twee loci beschreven (tabel
1, pagina 31).
Verwachting voor de nabije toekomst
Momenteel gaan de ontwikkelingen snel. Door nieuwe
technieken zoals de micro-array worden nieuwe verdachte
regio’s gevonden als 15q13.3, 16p13.11 en 15q11.2
(Sisodiya & Mefford, 2011). Ongetwijfeld zal de houdbaarheidsdatum
van dit overzicht beperkt zijn.
Referenties
Baulac S, Baulac M. (2009) Advances on the genetics of
mendelian idiopathic epilepsies Neurol Clin 27:1041-61.
Genetica en epilepsie
Baulac S, Gourfinkel-An I, Nabbout R et al. (2004)
Fever, genes, and epilepsy. Lancet Neurol 3:421-30.
Greenberg DA, Subaran R. (2011) Blinders, phenotype,
and fashionable genetic analysis: a critical examination
of the current state of epilepsy genetic studies.
Epilepsia 52:1-9.
Kullmann DM. (2010) Neurological channelopathies.
Annu Rev Neurosci 33:151-72.
Sisodiya SM, Mefford HC. (2011) Genetic contribution
to common epilepsies. Curr Opin Neurol 24 140-5.
Stroink H. (2011) Wat is er nog idiopatisch bij idiopathische
epilepsie? Epilepsie, periodiek voor professionals 09:
21-23.
SUBSIDIES
VOOR EPILEPSIEONDERZOEK
Het Nationaal Epilepsie Fonds stelt de indiening open voor nieuwe onderzoeksvoorstellen over epilepsie en de
bestrijding daarvan. Het Nationaal Epilepsie Fonds wil langs deze weg wetenschappelijk onderzoek stimuleren.
Bij het toekennen van subsidies voor onderzoek dat in 2013 begint, is naast de hoge kwaliteit ook de klinische en
maatschappelijke relevantie een belangrijk beoordelingscriterium. De subsidie heeft in principe een aanvullend
karakter. Uitgangspunt hierbij is dat de instelling waarbij de onderzoeker werkt een belangrijke inbreng in het te
subsidiëren onderzoek heeft.
Projecten mogen in principe de duur van vier jaar niet overschrijden. De subsidie bedraagt maximaal € 205.000,-.
Bij een combinatie van een specialistenopleiding en wetenschappelijk onderzoek hoort een langere duur van het
project, binnen eenzelfde budget, tot de mogelijkheden.
15 januari 2012 is de uiterste inzenddatum voor de subsidieaanvragen.
In maart/april 2012 wordt een besloten hoorzitting gehouden. Subsidieaanvragers kunnen uitgenodigd worden om
hun onderzoeksvoorstel aan de Wetenschappelijke Advies Raad van het Nationaal Epilepsie Fonds nader toe
te lichten.
Subsidieaanvraagformulieren en meer informatie:
Nationaal Epilepsie Fonds, secretariaat Wetenschappelijke Advies Raad, Postbus 270
3990 GB HOUTEN, telefoon: 030 63 440 63, email: vdboogaard@epilepsiefonds.nl, www.epilepsie.nl
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 33

Onlangs is besloten om de Werkgroep Epilepsie van de
Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) te doen
opgaan in de Liga. Dit is een logische stap om de versnippering
in het kleine aandachtsgebied van epilepsie tegen
te gaan. De enige statuutswijziging voor de Liga was dat
er vanaf nu altijd een neuroloog in het bestuur zitting zal
hebben, die als verbindende schakel met de NVN kan
optreden.
Op het eerste gezicht heeft deze ontwikkeling geen grote
gevolgen voor de positie van de Liga. Deze blijft een rol
spelen bij de opleiding en bijscholing in epilepsie. De verhoudingen
met de EVN en het Nationaal Epilepsiefonds
veranderen er niet door. De Liga was in de laatste jaren
vaker betrokken bij actuele onderwerpen, zoals de onverwachte
wijzigingen in het omgaan met medicatie voor
Genetica en epilepsie
het rijbewijs, generieke / merkmedicatie, de dreigende
kortingen op het speciaal onderwijs, de epilepsiescholen
in het bijzonder, en onhelderheden in code 100/101 voor
het B rijbewijs. De Liga zal nu vaker een reactie gevraagd
worden bij maatschappelijke ontwikkelingen op het gebied
van epilepsie. Voor een vereniging die dit jaar zijn
32 e verjaardag viert moet dat geen groot probleem zijn.
Gerrit-Jan de Haan
Voorzitter van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie.
Advertentie pagina 14
Ingezonden bericht
Door: Gerrit-Jan de Haan (gjdhaan@sein.nl), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.
De Liga en de Werkgroep
Epilepsie gaan samen
De Nederlandse Liga tegen Epilepsie komt sinds 1979 op voor de belangen van professionals werkzaam in de
epilepsiezorg. Dit gebeurt vanuit het perspectief van de behandelaren. In 2004 is de Werkgroep Epilepsie van de
Nederlandse Vereniging voor Neurologie in het leven geroepen als adviesorgaan voor zaken die spelen rondom
epilepsie. De leden van de Werkgroep zijn neuroloog met belangstelling voor epilepsie, en allen zijn lid van de Liga.
Word donateur
giro 222111
1 op de 150 mensen heeft epilepsie. Met epilepsie
is een ‘normaal’ leven niet vanzelfsprekend. Door
de aanvallen missen mensen met epilepsie soms
letterlijk stukken uit hun leven. Het Nationaal
Epilepsie Fonds helpt deze mensen. Helpt u mee?
Er is nog zo veel te doen.
Vragen over epilepsie?
Epilepsie Infolijn
0900 821 24 11 (10 cent per minuut)
Postbus 270 • 3990 GB HOUTEN
giro 222111 • www.epilepsiefonds.nl
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 35

15 - 17 september 2011
17 th Joint Annual Meeting of the German-Austrian-Swiss
Society against Epilepsy
Locatie: Prien/Chiemsee, Duitsland
Informatie: www.epilepsiezentrum-erlangen.de
18 - 25 september 2011
4 th Eilat International Educational Course:
The Pharmacological Treatment of Epilepsy
Locatie: Eilat, Israel
Informatie: www.eilat-aeds.com
22 - 25 september 2011
4 th Beijing International Epilepsy Forum
Locatie: Dalian City, China
Informatie: www.caae.org.cn
23 - 25 september 2011
13 th ILAE Specialist Registrar Teaching Weekend
in Epilepsy
Locatie: Oxford, UK
Informatie: www.genesisadoration.com
6 - 7 oktober 2011
45 th Annual Congress of the Japan Epilepsy Society
Locatie: Niigata, Japan
Informatie: http://square.umin.ac.jp/jes/en/index.html
13 oktober 2011
Epilepsie: State of the Art
Locatie: Landgoed Groenendael, Heemstede
Informatie: www.sein.nl
9 -11 november 2011
UK Chapter, Annual Scientific Meeting 2011
Locatie: York, UK
Informatie: www.ilae-uk.org.uk
Agenda
9 - 12 november 2011
5 th Asian Epilepsy Surgery Congress
Annual Scientific Meeting of the Hong Kong Neurosurgical
Society
Locatie: Aberdeen, Hong Kong
Informatie: www.aesc.hk/
18 - 19 november
Goede zorg voor kinderen met refractaire epilepsie
en een ontwikkelingsachterstand
Locatie: LUMC, Leiden
Informatie: www.epilepsievereniging.nl
2 – 6 december 2011
65 st Annual Meeting of the American Epilepsy Society
Locatie: Baltimore (MD), USA
Informatie: www.aesnet.org/
18 - 19 februari 2012
14 th Annual Meeting of the International Symposium
on Surgery for Catastrophic Epilepsy in Infants
Locatie: The University of Tokyo, Tokyo, Japan
Informatie: www.iss-jpn.info
29 februari - 3 maart 2012
51. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie
Locatie: Stuttgart, Duitsland
Informatie: www.dgfe.de/
22 - 25 maart 2012
9 th Asian and Oceanian Epilepsy Congress
Locatie: Manila, Filipijnen
Informatie: www.epilepsymanila2012.org
28 – 31 maart 2012
2 nd International Congress on Epilepsy, Brain & Mind
Locatie: Praag, Tsjechië
Informatie: www.epilepsy-brain-mind2012.eu/en/welcome
De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: