september 2011 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Alternatieven bij farmacoresistente patiënten zijn topiramaat
en behandeling met een ketogeen dieet.
Afwijkend SCN1A gen?
Bij 70 tot 80 procent van de patiënten met DS wordt een
afwijking in het SCN1A gen gevonden, coderend voor de
1 subunit van het natriumkanaal. De meeste van deze
afwijkingen zijn sequentie mutaties (Marini et al., 2011;
Claes et al., 2001). Bij 2 tot 3 procent van de DS patiënten
vindt men echter exonische deleties of chromosomale afwijkingen
ter hoogte van SCN1A en de nabij gelegen genen
(Suls et al., 2006). Deze afwijkingen worden niet opgepikt
met de klassieke sequencing methodes, en een additionele
genetische test moet dan ook uitgevoerd worden. De
meeste mutaties zijn de novo, maar in 5 tot 10 procent van
de gevallen worden mutaties overgeërfd. Deze familieleden
hebben meestal mildere fenotypes passend binnen
het GEFS+ (Genetic Epilepsy with Febrile Seizures +) spectrum.
Inderdaad werden SCN1A mutaties initieel in dit benigne
familiaire syndroom aangetoond (Escayg et al., 2000).
Ook hier zijn epileptische aanvallen vaak koortsgevoelig,
maar ze zijn veel milder en de psychomotore ontwikkeling
is normaal. Als algemene regel geldt dat ‘ernstige’
gen afwijkingen als deleties of truncerende mutaties
meestal aanleiding geven tot het ernstige DS, en missense
mutaties zowel bij DS als GEFS+ worden gevonden. Deze
regel is echter niet absoluut en genetische achtergrond en/
of omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een modificerende
rol. Ook somatisch mosaïcisme blijkt in veel
families een belangrijke factor te zijn in de fenotypische
variabiliteit (Marini et al., 2011). Genetische counseling
bij het vinden van een SCN1A afwijking is dan ook vaak
complex. In de literatuur wordt vaak de term ‘borderline
severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEB)’ gebruikt wanneer
enkele kenmerken van DS ontbreken, zoals myoclone
aanvallen, fotosensitiviteit, of gegeneraliseerde piekgolfcomplexen.
Ook patiënten met een milder fenotype
worden vaak onder deze term geclassificeerd. Ook in deze
groep vindt men echter SCN1A mutaties in 70 tot 80 procent
van de gevallen, en het onderscheid tussen SMEI en
SMEB lijkt dan ook artificieel (Guerrini & Oguni, 2011).
PCDH19 mutatie?
Patiëntje M. blijkt geen SCN1A afwijking te hebben. Recent
werd echter aangetoond dat meisjes met een Dravet feno-
type ook mutaties in het X-gebonden protocadherine19
(PCDH19) kunnen dragen (Depienne et al., 2009). Protocadherine19
komt tot expressie in het zich ontwikkelende
brein, en speelt waarschijnlijk een rol in neuronale
connectie en signaaltransductie ter hoogte van de synaps.
Net als SCN1A mutaties zijn PCDH19 mutaties inmiddels
geassocieerd met een breed fenotype. Het werd voor het
eerst beschreven in de familiaire aandoening ‘epilepsy
limited to females with mental retardation (EFMR)’ (Dibbens
et al., 2008). Dit syndroom heeft een aparte X-gebonden
erfelijkheid, waarbij alleen de heterozygote vrouwen zijn
aangedaan, en hemizygote mannen gezonde carriers zijn.
Dit ongewone overervingspatroon komt waarschijnlijk tot
stand doordat enkel het samen voorkomen van PCDH19positieve
en PCDH19- negatieve cellen, als resultaat van
random X-inactivatie bij meisjes, pathogeen is. In het
uitzonderlijke geval van somatisch mozaïcisme bij een
jongen, zal ook hij de ziekte tot expressie brengen. Al snel
werden ook de novo PCDH19 mutaties gevonden in geïsoleerde
vrouwelijke patiënten. Het fenotype van PCDH19
mutaties varieert van mild tot ernstig, zowel wat betreft
het aanvalstype als de mate van verstandelijke beperking
(Depienne et al., 2011; Specchio et al., 2011). Aanvallen
beginnen op zuigelingenleeftijd of vroege kinderleeftijd
(zes maanden tot vier jaar) en zijn meestal koortsgevoelig.
Zowel tonisch-clonische, tonische, atone aanvallen,
absences, myocloniëen als focale aanvallen komen voor.
Aanvallen treden typisch in clusters op. Vaak zijn er
gedragsproblemen als agressie, autisme, hyperactiviteit.
Intelligentie varieert van ernstige verstandelijke beperking
tot normale begaafdheid. Families waarin de cognitieve
ontwikkeling normaal is, presenteren zich als GEFS+
families waarin enkel de vrouwen zijn aangedaan. PCDH19
mutaties werden bij 25 procent van de vrouwelijke SCN1A-
negatieve Dravet patiëntjes teruggevonden (Depienne et
al., 2009). In vergelijking met SCN1A- positieve Dravet
patiëntjes hebben deze meisjes een iets milder fenotype
met een wat latere beginleeftijd, minder frequente status
epilepticus, minder ernstige epilepsie en minder verstandelijke
beperking, minder fotosensitiviteit en minder
frequent voorkomen van myoclonieën en atypische
absences. Verder was de overlap tussen PCDH19 en SCN1A
positieve patiëntjes aanzienlijk. Bij het stellen van de
diagnose moet PCDH19 dan ook worden uitgesloten in
vrouwelijke DS patiënten die negatief zijn voor mutaties
of chromosomale afwijkingen in SCN1A (zie figuur 1,
pagina 11).
Casus 2: Een jongen met infantiele spasmen en
stagnatie in de ontwikkeling
K. is een jongen van 10 jaar. Zwangerschap en geboorte
verliepen normaal. Op de leeftijd van vijf weken ontwikkelt
hij tonische en asymmetrisch clonische aanvallen met
focale epileptische activiteit in het EEG. Aanvallen zijn
niet onder controle te krijgen, ondanks het gebruik van
meerdere anti-epileptica en evolueren op de leeftijd van
drie maanden naar infantiele spasmen met hypsarrhytmie
zichtbaar in het EEG. Op de leeftijd van zeven maanden
wordt hij aanvalsvrij door een combinatietherapie met
phenobarbital en vigabatrine. De medicatie kan een jaar
later gestopt worden en de aanvallen blijven weg. De
10 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie