september 2011 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

microdeleties en microduplicaties makkelijk kunnen ontstaan.
Op deze locaties worden bij niet verwante personen
identieke CNVs gedetecteerd. Voorbeelden hiervan zijn de
15q13.3, 16p13.11 en 15q11.2 microdeleties. Deze CNVs zijn
onomstotelijk geassocieerd met een breed spectrum van
neurologische en psychiatrische aandoeningen waaronder
epilepsie. Desondanks worden deze CNVs ook gevonden bij
gezonde individuen en bij gezonde ouders die de CNV hebben
doorgegeven aan een kind met epilepsie. De 15q13.3
microdeletie werd voor het eerst beschreven als genetische
oorzaak bij zeven patiënten met mentale retardatie, milde
dysmorfieën en epilepsie (Sharp et al., 2008). De associatie
met epilepsie stimuleerde verder onderzoek in een groter
cohort van Idiopathische Gegeneraliseerde Epilepsie (IGE)
patiënten van wie SNP-array data beschikbaar waren.
Inderdaad werd de 15q13.3 microdeletie gevonden bij 1.3
procent van de 1223 patiënten met IGE en bij geen van
de 3000 controle individuen (Helbig et al., 2009). Ondanks
deze sterke associatie (geschatte Odds Ratio van 50),
compliceerde opvolgend familieonderzoek het beeld; de
15q13.3 deletie werd ook gevonden bij niet aangedane
ouders en andere verwanten zonder epilepsie (Dibbens et
al., 2009). Uit verder onderzoek naar andere klinisch relevante
CNVs bleek dat tot 3 procent van de IGE patiënten
drager is van een met neuropsychiatrische aandoeningen
geassocieerde CNV, zoals de 15q11.2 en 16p13.1 microdeleties
(De Kovel et al., 2010). Cumulatief vertegenwoordigen
deze CNVs de tot nu toe grootste groep van genetische
risicofactoren voor IGE met een relatief hoge Odds Ratio.
Desondanks blijft terughoudendheid geboden als het
gaat om predictie en etiologische diagnose . Het feit dat
deze vaak voorkomende CNVs ook geassocieerd zijn met
andere neuropsychiatrische aandoeningen, niet zelden
geërfd worden van een gezonde ouder, en ook bij gezonde
personen voorkomen, duidt erop dat deze chromosomale
afwijkingen geen op zichzelf staande genetische oorzaken
zijn van epilepsie.
Mefford et al. publiceerden in 2010 de resultaten van
array-CGH onderzoek in een groot cohort patiënten met
verschillende vormen van epilepsie, waaronder IGE, maar
ook focale epilepsie en andere epilepsiesyndromen, zoals
West syndroom en Elektrische Status Epilepticus tijdens
de Slaap (ESES) syndroom. Wederom werd bij 2.9 procent
van de 517 patiënten een microdeletie 15q13.3, 16p13.11
of 15q11.2 gevonden. De patiënten die drager zijn van een
CNV waren overwegend patiënten met IGE, op twee patienten
na: één patiënt met focale epilepsie en één patiënt
met infantiele convulsies (Mefford et al., 2010). Bij één
patiënt van een cohort van dertien patiënten met een ESES
syndroom bleek ook een 15q13.3 deletie aanwezig te zijn.
Ten slotte is in een Engelse studie bij 0.6 procent van 3812
sporadische patiënten met voornamelijk focale epilepsie de
16p13.11 CNV gevonden , terwijl geen van de 1299 controles
een dergelijke deletie (groter dan 16 kb) had. In deze studie
werd de 15q13.3 deletie echter bij geen van de patiënten
met focale epilepsie aangetoond (Heinzen et al., 2010).
Deze bevindingen laten een sterke, maar complexe correlatie
zien tussen het voorkomen van specifieke bekende
CNVs en het epilepsie fenotype. De beschreven CNVs zijn
voornamelijk geassocieerd met IGE, maar bij gebrek aan
grote studies bestaat de mogelijkheid dat deze CNVs ook
genetische risicofactoren zijn voor andere vormen van
epilepsie.
Zeldzame CNVs
Naast vaker voorkomende CNVs kunnen met array-CGH
en SNP-array ook zeer zeldzame of unieke CNVs worden
opgespoord. Bij 5 procent van de patiënten uit het eerder
beschreven cohort van Mefford et al. bleek een dergelijke
CNV aanwezig te zijn (Mefford et al., 2010). Door medische
genetica werd een inventarisatie gemaakt van afwijkingen
gevonden met array-CGH onderzoek bij 184 epilepsie
patiënten in het kader van reguliere patiëntenzorg. Het
onderzoek was aangevraagd door de behandelende arts als
diagnostische test. Veel van deze patiënten hadden een ernstige
vorm van epilepsie, met een debuut op jonge kinderleeftijd
en bijkomende neurologische verschijnselen, zoals
een verstandelijke beperking. In 41 procent van de gevallen
werden één of meer mogelijk pathogene CNVs gevonden.
Vijf van deze 75 patiënten hadden een bekende pathogene
vaak voorkomende CNV, de resterende CNVs zijn uniek en
niet eerder geobserveerd (nog niet gepubliceerde data).
Als bij een patiënt met epilepsie een niet eerder beschreven
CNV wordt aangetoond, kan niet zonder meer worden ge-
concludeerd dat er een causale relatie bestaat met de epilepsie.
Een causaal verband is meer of minder waarschijnlijk
afhankelijk van een aantal aspecten. Ten eerste kan
worden gekeken naar de resultaten van array-CGH onderzoek
bij beide ouders. Als de CNV wordt teruggevonden
bij één van de ouders en de betreffende ouder heeft geen
epilepsie, maakt dit een causaal verband minder waarschijnlijk.
Blijkt de CNV echter bij beide ouders afwezig te
zijn en dus nieuw (de novo) te zijn ontstaan, dan maakt dit
een causaal verband waarschijnlijker. Ten tweede kan worden
nagegaan of dezelfde of een overlappende CNV eerder
is gerapporteerd in de medische literatuur of in databases.
Als dit het geval is en de betreffende persoon had vergelijkbare
verschijnselen, dan pleit dit voor een causaal verband.
Tot slot wordt de aard en de geneninhoud van de CNV
beoordeeld. In het algemeen is de kans dat er een causaal
verband is tussen de CNV en de epilepsie bij een microdeletie
groter dan bij een microduplicatie. Bovendien zal een
grotere afwijking vaker pathogeen zijn, dan een kleinere
afwijking. Er kan worden nagegaan wat bekend is van het
20 Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 Genetica en epilepsie