september 2011 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

sche diagnose onderbouwd door het aantonen van positieve
insluitlichaampjes in de zweetklieren (PAS). In de jaren 60
van de vorige eeuw werd aangetoond – door onderzoek van
Van Heijcop ten Ham (Van Heycop ten Ham et al., 1963) en
Edgar (Edgar, 1963) die jazz muziekant was ‘en neuropatholoog
in Meer en Bosch - dat het materiaal in de insluitlichaampjes
bestaat uit een zetmeel-achtig polyglucosan.
LBD erft automaal recessief over, en kan dus familiair
optreden. LBD is gekoppeld aan chromosoom 6p. Bij 70
procent van de LBD patiënten worden mutaties gevonden in
het EPM2A gen (ook bekend als Laforin) en bij 30 procent in
het EPM2B gen (NHLRC1 of Malin). Beide genen spelen een
rol bij de opbouw van fijn vertakt glycogeen. Als gevolg van
de mutaties wordt glycogeen met abnormale lange vertakkingen
aangemaakt (Gentry et al., 2009). Het resultaat zijn
lange, weinig vertakte polyglucosan ketens. Deze aberrante
suikerketens zijn niet wateroplosbaar en kunnen door het
celmetabolisme niet meer gebruikt worden. Er is stapeling
in de Lafora bodies in alle weefsels. De behandeling van
LBD bestaat momenteel nog voornamelijk uit symptoombestrijding,
De epileptische aanvallen worden bestreden
met middelen die de myoclonieën niet doen toenemen,
en weinig cognitieve bijwerkingen hebben (valproaat,
levetiracetam, topiramaat, zonisamide, benzodiazepines).
Nu de moleculaire achtergronden van dit beeld zo ver
zijn opgehelderd, is het denkbaar dat er een gentherapie
wordt ontwikkeld. Recent heeft de groep van Minassian
uit Toronto bij een muizenmodel met LBD aangetoond dat
ze de productie van Lafora bodies kunnen reduceren door
de aanmaak van PTG te blokkeren, een enzym dat een rol
speelt bij het activeren van glycogeen synthetase (Turnbull
et al., 2011).
Associatie met Ragged Red Fibers
Mitochondriale aandoeningen beperken zich zelden tot
één orgaansysteem. Bij Myoclonus Epilepsie geassocieerd
met Ragged Red Fibers (MERRF) is vaak sprake van myopathie,
neuropathie, doofheid, dementie, klein postuur
en opticus atrofie. Myoclonus en ataxie zijn constante
verschijnselen. Er zijn grote variaties in debuutleeftijd,
ernst en prognose. Een en ander is het gevolg van heteroplasmie,
de cellen bevatten vele mitochondria van diverse
herkomst. De ernst van de verschijnselen hangt af van het
percentage afwijkende mitochondria in het aangedane
orgaansysteem.Het EEG toont een vertraagd achtergrondpatroon
met bursts van gegeneraliseerde piekgolfcomplexen
met een frequentie van 2-5 Hz. Daarnaast zijn
er ook vaak focale ontladingen. Op de MRI worden atrofie
en calcificaties in de basale ganglia gezien. De diagnose
wordt bevestigd door een sterke proliferatie van mitochondriën
in het spierbiopt, te zien als ragged red fibers. Er is
sprake van een mitochondriale overerving van MERRF, die
uitsluitend van moeder op kind over gaat. De meest voor-
Genetica en epilepsie
komende mutatie, bij 80 procent van de MERRF patiënten,
is een A8344G mutatie in het tyrosine tRNA (MTTK). De
behandeling van MERRF is symptomatisch, met valproaat,
levetiracetam, zonisamide en topiramaat. Er zijn pogingen
gedaan om de stofwisseling te beïnvloeden met hoge doses
van co-enzym Q10 en L-Carnitine, maar dit had weinig
succes (De Siqueira, 2010).
Concluderend
Progressieve myoclonus epilepsieën zijn zeldzaam. Deze
ziekten hebben echter in belangrijke mate bijdrage aan de
verwerving van kennis over de stofwisseling in de hersenen.
De meeste progressieve myoclonus epilepsieën zijn monogenetische
aandoeningen. Het debuut bij aandoeningen als
ULD en LBD is zo laat dat de diagnose nauwelijks een rol
kan spelen bij de counseling over de herhalingskans in het
gezin. Toch is voor een juiste prognose een goede, moleculair
genetisch onderbouwde diagnose van belang, ook al
is deze vaak somber. De diagnose kan ook van belang zijn
voor de behandeling. Sommige anti-epileptica hebben een
positief effect op de epilepsie en de myoclonieën. Andere
middelen kunnen de symptomen doen aggraveren, en van
fenytoïne is zeer aannemelijk dat het neurologische schade
veroorzaakt bij ULD.
Referenties
Alakurtti K, Weber E, Rinne R et al. (2005) Loss of lysosomal
association of cystatin B proteins representing progressive
myoclonus epilepsy, EPM1, mutations. Eur J Hum
Genet 13:208-215.
De Haan GJ, Halley DJ, Doelman JC et al. (2004)
Univerricht-Lundborg disease: underdiagnosed in the
Netherlands. Epilepsia 45:1061-1063.
De Siqueira LF. (2010) Progressive myoclonic epilepsies:
review of clinical, molecular and therapeutic aspects. J
Neurol 257:1612-1619.
Edgar GWF. (1963) Progressive myoclonus epilepsy as an
inborn error of metabolism compared to storage disease.
Epilepsia 4:120-137.
Eldridge R, Iivanainen M, Stern R et al. (1983) “Baltic”
myoclonus epilepsy: hereditary disorder of childhood
made worse by phenytoin. Lancet 2:838-842.
Gentry MS, Dixon JE, Worby CA. (2009) Lafora disease:
insights into neurodegeneration from plant metabolism.
Trends Biochem Sci 34:628-639.
Lehesjoki AE. (2002) Clinical features and genetics of
Unverricht-Lundborg disease. Adv Neurol 89:193-197.
Turnbull J, DePaoli-Roach AA, Zhao X et al. (2011) PTG
depletion removes Lafora bodies and rescues the fatal
epilepsy of Lafora disease. PLoS Genet 7:e1002037.
Van Heycop ten Ham MW, de Jager H. (1963) Progressive
Myoclonus Epilepsy with Lafora Bodies, Clinical-
Pathological Features. Epilepsia 4:95-119.
Periodiek voor professionals 09 | nr 3 | 2011 17