Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

KNMP-richtlijn CVRM
Dit is de versie van de KNMP-richtlijn CVRM van 1 februari 2013.
Deze richtlijn is aangeboden aan de wetenschappelijk sectie openbaar apothekers (WSO) van de KNMP- voor verder
refereren en autoriseren.
Deze richtlijn staat vanaf 1 feb 2013 open voor commentaar van de leden van de KNMP.
Voor opmerkingen: richtlijnen@knmp.nl
Hoewel bij het verzamelen en verwerken van gegevens de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kan de KNMP geen enkele
aansprakelijkheid aanvaarden voor schade die zou kunnen voortvloeien uit drukfouten of andere onjuistheden.
Inhoudsopgave
1 Inleiding ......................................................................................................... 2
1.1 Reikwijdte richtlijn .................................................................................... 2
1.2 Cardiovasculair risicomanagement .................................................................. 2
1.2.1 Symptomen........................................................................................... 2
1.2.2 Complicaties ......................................................................................... 3
1.2.3 Epidemiologie hart- en vaatziekten.............................................................. 4
1.3 Doelstellingen CVRM ................................................................................... 5
1.3.1 Doelstellingen CVRM algemeen ................................................................... 5
1.3.2 Farmaceutische zorg bij CVRM.................................................................... 6
2 Preventie ........................................................................................................ 6
2.1 Universele preventie................................................................................... 6
2.2 Selectieve preventie................................................................................... 7
3 Behandelingsovereenkomst................................................................................... 7
3.1 Overeengekomen zorg................................................................................. 7
3.2 Patiëntendossier........................................................................................ 7
4 Algemene behandeling ........................................................................................ 8
4.1 Beoordeling behandelstappen bij CVRM ........................................................... 8
4.1.1 Beoordeling keuze wel of geen medicamenteuze behandeling.............................. 8
4.1.2 Beoordeling keuze medicamenteuze therapie ................................................. 8
4.2 Medicatiebewaking....................................................................................11
4.2.1 Interacties...........................................................................................11
4.2.2 Aandoeningen en condities .......................................................................12
4.2.3 Gebruik andere (genees)middelen .................................................................15
4.3 Gereedmaken voor uitgifte ..........................................................................15
4.4 Patiëntbegeleiding ....................................................................................15
4.4.1 Patiëntbegeleiding bij eerste uitgifte ..........................................................15
4.4.2 Patiëntbegeleiding bij tweede uitgifte.........................................................18
4.4.3 Continue zorg.......................................................................................18
5 Situationele behandeling ....................................................................................20
5.1 Voorlichting en adviezen.............................................................................20
5.1.1 Intercurrente ziekten .............................................................................20
5.1.2 Zelfzorggeneesmiddelen .........................................................................20
5.1.3 Leefstijl..............................................................................................22
5.1.4 Vasten................................................................................................22
5.1.5 Op reis ...............................................................................................22
5.1.6 Contactlenzen ......................................................................................22
5.1.7 Sportbeoefening....................................................................................22
5.1.8 Verkeersdeelname .................................................................................22
5.1.9 Begeleiding bloeddrukmeting ....................................................................22
5.2 Situationele behandeling niet CVRM-gerelateerd ................................................24
6 Praktijkvoering ................................................................................................24
6.1 Interne praktijkorganisatie ..........................................................................24
6.1.1 Taakdelegatie ......................................................................................24
6.1.2 Kwaliteitsevaluatie en verantwoording.........................................................24
6.2 Externe organisatie ...................................................................................24
6.2.1 Ketenzorg ...........................................................................................24
1
CONCEPT

TOTSTANDKOMING .................................................................................................25
AFKORTINGEN .......................................................................................................26
NOTEN/Kennisdocument ..........................................................................................28
Referenties ..........................................................................................................82
1 Inleiding
1.1 Reikwijdte richtlijn
In de KNMP-richtlijn Cardio Vasculair Risico Management (CVRM) staan aanbevelingen wat de
farmaceutische zorgverlening aan mensen met hart- en vaatziekten (HVZ) of een verhoogd risico daarop
inhoudt. De richtlijn beschrijft de best mogelijke zorg van de openbaar apotheker 1 voor volwassenen met
HVZ of risicofactoren voor HVZ. Reuma- en diabetespatiënten type 2 hebben een verhoogd risico op HVZ.
Deze richtlijn sluit aan op de bestaande KNMP-richtlijn Diabetes mellitus type 2. Verder sluit de richtlijn
aan bij bestaande richtlijnen en standaarden binnen de farmacie en bij CVRM-standaarden en richtlijnen
van andere beroepsgroepen [1]. Voor optimale zorg voor patiënten met HVZ of een verhoogd risico daarop
zijn samenwerkingsafspraken met andere zorgverleners van belang (zie 6.2.1).
In deze richtlijn wordt de term CVRM-patiënt gebruikt. Hiermee wordt bedoeld de patiënt met manifeste
HVZ of de persoon met een verhoogd risico op HVZ. Met CVRM-behandeling wordt bedoeld de behandeling
in het kader van hart- en vaatziekten of een verhoogd risico hierop.
1.2 Cardiovasculair risicomanagement
De richtlijn omvat de zorg voor HVZ die veroorzaakt worden door atherosclerose en hypertensie. Tot deze
HVZ behoren hartinfarct (MI), angina pectoris (AP), cerebrovasculair accident (CVA), TIA (Transient
Ischaemic Attack), aneurysma aortae abdominalis (AAA), perifeer arterieel vaatlijden en hartfalen indien
dit door hypertensie wordt veroorzaakt [MDR CVRM]. De volgende onderwerpen vallen buiten het bestek
van deze richtlijn: specifieke aandoeningen als oorzaak voor de hypertensie, zoals nierziekten, mensen
jonger dan 18 jaar met diabetes en de medicamenteuze therapie van diabetes. Voor de therapie en
zorgverlening bij diabetes wordt verwezen naar de KNMP-richtlijn Diabetes mellitus type 2 [KNMP DM].
Onder cardiovasculair risicomanagement wordt verstaan: het identificeren, diagnosticeren, adviseren
omtrent leefstijl, en – eventueel- medicamenteus behandelen van mensen met een verhoogd risico op HVZ.
De apotheker is verantwoordelijk voor de farmaceutische zorg voor CVRM-patiënten (zie 1.3.2) en draagt
bij aan de medicamenteuze behandeling door de medicatie gestructureerd te beoordelen en de patiënt te
begeleiden, bijvoorbeeld op het gebied van therapietrouw. Ook op het gebied van identificatie en
leefstijladviezen speelt de apotheker een rol (zie hoofdstuk 2).
Omdat het risico op HVZ multifactorieel wordt bepaald, moeten de risicofactoren in samenhang worden
beoordeeld. De behandeling is dan ook gebaseerd op een beoordeling van het risicoprofiel van de patiënt
[MDR CVRM].
Uitgangspunt is dat bij een 10-jaarsrisico op ziekte en sterfte door HVZ van minder dan 10%
medicamenteuze behandeling van lichte tot matig verhoogde bloeddruk (SBD 140-160 mmHg) en/of licht
tot matig verhoogd cholesterolgehalte (TC/HDL-ratio 5 tot 8 mmol/l) niet zinvol is. Leefstijlmaatregelen,
met name stoppen met roken, voldoende beweging, gezonde voeding en afvallen zijn in dit geval
voldoende. Patiënten met reeds bestaande HVZ, diabetes mellitus (DM) of chronische inflammatoire
reumatische aandoeningen (RA) worden het meest intensief medicamenteus behandeld, omdat zij een
groot risico lopen op (een recidief van) HVZ [MDR CVRM].
1.2.1 Symptomen
(Een verhoogde kans op) Hart- en vaatziekten worden gekenmerkt door atherosclerose, hypertensie en
dyslipidemie. De rol van homocysteïne wordt niet meer als belangrijk beschouwd [15].
Atherosclerose
Atherosclerose wordt gekenmerkt door geleidelijke veranderingen van de wand van de bloedvaten met
vetstapeling (‘fatty streaks’) en geleidelijke verharding (atherosclerotische plaques). Door
1 In deze richtlijn wordt van apotheker gesproken, hiermee wordt de openbaar apotheker bedoeld. De gevestigd
apotheker is eindverantwoordelijk voor de kwaliteit van de geleverde zorg. Een aantal in deze richtlijn beschreven
zorghandelingen is in de apotheekorganisatie gedelegeerd aan apothekersassistenten, farmaceutisch consulenten/
farmakundigen en andere apotheekmedewerkers.
CONCEPT
2

ontstekingsprocessen [10] ontstaat endotheelbeschadiging van het onderliggende bloedvat. Uiteindelijke
kan een fissuur of ruptuur van de plaque leiden tot plaatjesaggregatie en trombusvorming, waardoor het
bloedvat plotseling verder wordt vernauwd dan wel afgesloten.
Ook kan (een deel van) de trombus losraken en een kleiner vat afsluiten. Overigens kunnen
atherosclerotische plaques aanwezig zijn zonder dat er symptomen optreden. Niet alle plaques groeien
door of scheuren [KNMP kennisb]. Atherosclerose wordt gezien als een normaal verouderingsproces, dat
echter bij sommigen versneld verloopt [MDR CVRM].
Hypertensie
Ruim 30 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten en 20-30 % van de totale sterfte aan
coronaire hartziekten, beroerte en hartfalen, is toe te schrijven aan hypertensie [Hartst 2009].
Van hypertensie is sprake als de systolische bloeddrukwaarde hoger is dan 140 mmHg en/of de diastolische
bloeddrukwaarde hoger is dan 90 mmHg. Bij 80-plussers ligt de grenswaarde voor medicamenteuze
behandeling bij een systolische bloeddruk van 160 mmHg [MDR CVRM]. Bij patiënten met chronisch
nierfalen of diabetes mellitus met microvasculaire schade hanteert men een lagere grenswaarde, bij
voorkeur lager dan 130/80 mmHg [KNMP DM, LTA Nier]. Bij patiënten met een doorgemaakt herseninfarct
of hersenbloeding blijkt bloeddrukdaling, ongeacht de uitgangswaarde van de bloeddruk, het risico op een
recidief te verminderen. Dit betekent dat ook patiënten met een bloeddruk lager dan 140/90 mmHg
profiteren van antihypertensieve therapie [Dippel 2004].
De bloeddruk wordt op een gestandaardiseerde wijze gemeten [21]. De regulering van de bloeddruk vindt
plaats via diverse regelmechanismen [18]. Bij essentiële of primaire hypertensie spelen zowel erfelijke als
omgevingsfactoren een rol. Roken, overgewicht of onvoldoende lichaamsbeweging hebben samen met een
ontregeling van bepaalde genen een verandering van het complexe bloeddrukregulatiesysteem tot gevolg
[KNMP kennisb].
Hypertensie komt vaker voor bij oudere vrouwen dan bij oudere mannen, waardoor zij vaker beroerten,
linkerventrikel hypertrofie en diastolisch hartfalen hebben. Bovendien heeft een bloeddruk van 140/90
mmHg of hoger bij vrouwen meer endotheeldysfunctie tot gevolg [Maas 2011a]. Het is zinvol, ook in de
apotheek, om zich bewust te zijn van deze M/V verschillen met betrekking tot hart- en vaatziekten,
bijvoorbeeld bij vrouwen die in de overgang zijn, vrouwen die zwangerschapshypertensie of
zwangerschapsdiabetes hebben gehad. Dit draagt bij aan een snellere diagnostiek en behandeling van harten
vaatziekten bij vrouwen.
Dyslipidemie
Ongeveer 20 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten is toe te schrijven aan een
verhoogd cholesterol [Leest 2006].
Bij dyslipidemie is sprake van een te hoog cholesterolgehalte en/of te hoog triglyceridengehalte en/of te
laag HDL-cholesterolgehalte in het bloed. Afwijkende lipidengehalten dragen bij aan het ontstaan van
atherosclerose en zijn een risicofactor voor HVZ [KNMP kennisb]. Met name een verlaagd HDL gehalte heeft
een sterke omgekeerde correlatie met het optreden van HVZ. Als naast een verlaagd HDL-cholesterol ook
sprake is van een verhoogd triglyceriden- en LDL-cholesterol, is het risico op HVZ sterk verhoogd. Daarom
wordt bij de identificatie van mensen met een verhoogd risico op HVZ het TC (totaalcholesterol), LDL, HDL
en triglyceriden bepaald [13]. Bij het opstellen van een risicoprofiel is het gebruik van de ratio TC/HDL
sensitiever dan het gebruik van alleen TC en een betere voorspeller van coronaire hartziekten. Indien
cholesterolverlagende therapie wordt ingezet, is het streven om de LDL-cholesterol beneden de 2,5
mmol/l te brengen [MDR CVRM]. Familiaire hypercholesterolemie wordt gekenmerkt door een opvallend
hoog LDL. Tijdige identificatie en behandeling leveren gezondheidswinst op.
1.2.2 Complicaties
3
CONCEPT

Op de lange termijn ontstaan complicaties zoals coronaire aandoeningen, cerebrovasculaire aandoeningen,
nieraandoeningen en perifeer arterieel vaatlijden. Deze complicaties ontstaan meestal pas op de
middellange of lange termijn. Ze kunnen worden onderverdeeld in coronaire en perifere arteriële
vaatziekten. Zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis kunnen daarentegen op korte termijn
complicaties tot gevolg hebben.
Coronaire vaatziekten
Door vernauwingen van één of meer kransslagaders van het hart ontstaan ischaemische hartziekten zoals
stabiele angina pectoris [16] met pijn op de borst of een onaangenaam drukkend gevoel, of verschijnselen
van een acuut coronair syndroom, zoals een hartinfarct of instabiele angina pectoris [7]. De ischaemische
klachten ontstaan door een discrepantie tussen de vraag naar en het aanbod van zuurstof in de hartspier.
Bij ouderen, vrouwen en patiënten met diabetes mellitus kunnen de symptomen van coronaire vaatziekten
minder duidelijk zijn [8]. Dit maakt de aandoening bij hen moeilijker te diagnosticeren [Compagne 2010].
Bij angina pectoris verlicht de sublinguale toediening van nitraten doorgaans de klachten. Vegetatieve
verschijnselen zoals zweten, misselijkheid en braken, bleek of grauw zien, wijzen op een acuut hartinfarct
[9]. Gevolgen van coronaire vaatziekten kunnen zijn hartritmestoornissen of een verminderde pompfunctie
van het hart [14].
Naast ritmestoornissen en hartfalen kunnen de gevolgen van coronaire hartziekten ernstig zijn: beperkte
lichamelijke inspanning mogelijk, uit het arbeidsproces moeten stappen, depressie, angst voor een nieuw
hartinfarct.
Perifere vaatziekten
Dit zijn onder andere cerebrovasculair accident (CVA) en transient ischaemic attack (TIA), claudicatio
intermittens (etalagebenen) en aneurysma van de buikaorta (AAA) of de thoraxaorta (TAA).
Bij een CVA en TIA [11] is sprake van een acute neurologische uitval. In 80% van de gevallen is een
bloedvat verstopt door een stolsel, bij de resterende 20% is sprake van een hersenbloeding. Bij een TIA
zijn de neurologische uitvalsverschijnselen, zoals onduidelijke spraak, scheefhangen van de mond of
verminderde kracht of coördinatie van de ledematen, binnen enkele minuten weer verdwenen. Bij een CVA
blijven de symptomen langer bestaan en zijn in veel gevallen onomkeerbaar [NHG M81, NHG M45]. Snelle
trombolyse binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen verbeteren de uitkomst. De kans op een
recidief van een CVA bedraagt in de eerste vijf jaar 30 tot 50%.
Claudicatio intermittens [12] is een perifere arteriële vaatziekte, veroorzaakt door atherosclerose van de
arteriën na de splitsing van de buikaorta naar de benen. Symptomen zijn pijn in de kuit, dijbeen of bil
tijdens het lopen, die na 10 minuten rust verdwijnen en opnieuw bij inspanning ontstaan. Ook een
koudegevoel of doofheid in het been kunnen wijzen op perifeer arterieel vaatlijden [NHG M13].
Afhankelijk van de ernst van de aandoening kunnen ook ulcera en necrose van voet of been ontstaan.
Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader [6]. Net als bijna alle andere HVZ ontstaat
een aneurysma geleidelijk en symptoomloos. In zeldzame gevallen zet een aneurysma in de loop van
enkele uren of dagen acuut uit, waarbij het bloedvat kan barsten. Symptomen zijn duizeligheid, grauwe
kleur, transpiratie en pijn in buik, rug of flanken [Hartst 2012].
De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van perifeer arterieel vaatlijden zijn roken, een
familiaire belasting voor HVZ, diabetes mellitus, hypertensie en hypercholesterolemie.
Zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis
Een uitzondering op het gegeven dat complicaties meestal pas op de middellange of lange termijn ontstaan
vormen zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis.
Zwangerschapshypertensie heeft in 20% van de gevallen ernstige gevolgen voor het verloop van de
zwangerschap, namelijk een verhoogde morbiditeit en mortaliteit voor moeder en kind [20].
Bij een hypertensieve crisis is er sprake van een sterk verhoogde bloeddruk (220/120 mmHg), welke de
bloedvaten in diverse organen beschadigt, zoals van het hart, de nieren of de hersenen. De symptomen die
hiermee gepaard gaan zijn hoofdpijn, braken, verlaagd bewustzijn en insulten. Ook kan het netvlies van
het oog beschadigd zijn of is er hartfalen [19].
1.2.3 Epidemiologie hart- en vaatziekten
Morbiditeit en mortaliteit door HVZ in Nederland
4
CONCEPT

Men schat dat er in Nederland ongeveer 1 miljoen mensen met HVZ zijn [Hartst website a]. Elke dag
worden zo’n 1000 patiënten in het ziekenhuis opgenomen wegens HVZ. In 2009 kregen ongeveer 41.000
personen een CVA en 32.000 personen een hartinfarct. In totaal leven 190.000 mensen in Nederland met
de gevolgen van een beroerte. Met behulp van huisartsenregistraties uit 2007 wordt geschat dat het aantal
patiënten met angina pectoris bijna 300.000 bedraagt en met hartfalen bijna 160.000 [RIVM]. De
prevalentie van angina pectoris is laag onder de leeftijd van 45 jaar en loopt op met de leeftijd tot 342 per
1000 mannen van 85 jaar en ouder en 230 per 1000 vrouwen van 85 jaar en ouder. De prevalentie van
perifeer arterieel vaatlijden neemt toe van 8% op 55-jarige leeftijd tot 56% boven de leeftijd van 85 jaar
[NHG M13]. Ongeveer 830 personen werden opgenomen met een geruptureerd AAA en 3800 personen met
een niet-geruptureerd AAA [Vaartjes 2011]. Familiaire hypercholesterolemie (FH) komt voor bij 40.000
mensen in Nederland [Hartst website b]. In 2010 overleden 18.581 mannen en 21.154 vrouwen aan de
gevolgen van een hart- of vaatziekte. Dit is gemiddeld 51 mannen en 58 vrouwen per dag [Vaartjes 2011]
[3].
Epidemiologie van HVZ in de apotheek
Ongeveer 35% van alle receptplichtige geneesmiddelen wordt ingezet ten behoeve van CVRM [SFK].
Nederlandse apotheken verstrekten in 2011 bijna 73 miljoen keer een CVRM-middel [SFK]. Dit is 9 miljoen
keer vaker dan in 2010. Deze stijging wordt grotendeels veroorzaakt door de toename van weekleveringen.
Weekleveringen worden voornamelijk ingezet naarmate patiënten ouder worden, en dat is juist de groep
die naar verhouding meer CVRM-middelen gebruikt.
In Nederland werden in 2011 in totaal bijna 60 miljoen voorschriften voor de ATC hoofdgroep C Hart- en
vaatmiddelen verstrekt. Bijna 14 miljoen keer betrof het de groep RAS-remmers. De bètablokkers en
antilipaemica waren elk goed voor ruim 12 miljoen voorschriften, van de diuretica werden ruim 11 miljoen
voorschriften verstrekt. De calciumantagonisten waren goed voor 5,5 miljoen voorschriften [GIP]. Van de
antithrombotica werden ruim 13 miljoen voorschriften in 2011 verstrekt, bijna 9 miljoen komt voor
rekening van acetylsalicylzuur en carbasalaat.
De aantallen voorschriften zeggen niets over de aantallen patiënten, aangezien veel combinatietherapie
voorkomt en de meeste geneesmiddelen ook voor andere indicaties kunnen worden voorgeschreven. De
GIP-databank schat het aantal gebruikers van hart- en vaatmiddelen (ATC code C) over 2011 op ruim 3,6
miljoen gebruikers, ofwel ruim 1800 per apotheek.
Vanuit bovengenoemde cijfers voor de morbiditeit kan worden berekend dat een gemiddelde Nederlandse
apotheek voor 370 patiënten met coronaire hartziekten zorg levert, waarvan 150 met angina pectoris, 80
patiënten met hartfalen en 115 patiënten met een doorgemaakt CVA.
In een gemiddelde apotheek zullen er ongeveer 24 mensen met FH voorkomen, maar eind 2008 was slechts
de helft hiervan gediagnosticeerd.
1.3 Doelstellingen CVRM
1.3.1 Doelstellingen CVRM algemeen
CVRM richt zich op patiënten met (een mogelijk verhoogd risico op) HVZ. Het doel van de richtlijn is het
bevorderen van een optimale behandeling van deze patiënten. Hierdoor kan de kans op eerste of nieuwe
ziekte door HVZ en de kans op complicaties en sterfte als gevolg van HVZ worden verminderd [MDR CVRM].
De zorg voor mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten kent de volgende primaire doelen:
Identificatie van de patiënten met een verhoogd risico
Schatting van de hoogte van dit risico door het in kaart brengen van risicofactoren (risicoprofiel)
Adviezen betreffende leefstijl ter verlaging van het risico
Indien nodig, medicamenteuze behandeling ter verlaging van het risico
Bij patiënten die reeds HVZ hebben zijn er de volgende extra behandeldoelen:
de progressie van de ziekte tegengaan;
optimaliseren van de kwaliteit van leven;
preventie van complicaties;
behandeling van gerelateerde aandoeningen;
5
CONCEPT

vermindering van morbiditeit, mortaliteit en economische kosten.
Het vaststellen van het beleid vindt plaats in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van de
hoogte van het risico op HVZ, de specifieke omstandigheden van de patiënt en met erkenning van diens
keuzevrijheid. Het is belangrijk een goed gemotiveerde keuze te maken, omdat preventie van HVZ alleen
bij langdurige therapietrouw – ten aan zien van leefstijl en farmacotherapie- effectief is. In het algemeen
is de streefwaarde voor de SBD 140 mmHg en voor de LDL 2,5 mmol/l. De exacte behandeldoelen worden
in overleg met iedere patiënt individueel vastgesteld en vastgelegd.
Voor de identificatie richt de multidisciplinaire richtlijn (MDR) CVRM zich op twee patiëntcategorieën:
patiënten met risicofactoren voor het ontstaan van HVZ en patiënten die reeds HVZ hebben [MDR CVRM].
Voor patiënten zonder HVZ kunnen klachten of risicofactoren aanleiding zijn om een risicoprofiel vast te
stellen. Het opstellen van een risicoprofiel kan – onder meer afhankelijk van lokale afspraken- worden
aangeboden aan patiënten met een SBD≥ 140 mmHg, een totaal cholesterol ≥ 6,5 mmol/l, rokers ≥ 50 jaar
of een belaste familieanamnese voor HVZ. De familieanamnese is belast als een vader, moeder, broer of
zus voor het 60 e levensjaar HVZ heeft [31][32]. Ook patiënten met DM hebben een duidelijk verhoogd risico
op HVZ, vergeleken met mensen zonder DM van dezelfde leeftijd en geslacht. Dit risico is meestal wel
lager dan bij mensen met bestaande HVZ. Ditzelfde geldt voor patiënten met RA. Voor het schatten van
het risico op – ziekte door en sterfte aan- HVZ binnen de eerstkomende 10 jaar wordt voor patiënten met
DM en RA bij hun actuele leeftijd 15 jaar opgeteld [32]. In de MDR CVRM wordt doorgemaakte
zwangerschapshypertensie niet apart als risicofactor benoemd, hoewel zwangerschapshypertensie bekend
staat als risicofactor voor hypertensie op latere leeftijd [Maas 2011a, Drost 2010].
1.3.2 Farmaceutische zorg bij CVRM
De apotheker draagt bij aan preventie, vroege opsporing en een veilig en effectief geneesmiddelgebruik.
Zowel de initiële als de chronische behandelfase omvat meerdere generieke zorghandelingen, zoals het
beoordelen van de farmacotherapie, medicatiebewaking, genees- en hulpmiddelen gereedmaken voor
afleveren, ter hand stellen en patiëntbegeleiding (zie hoofdstukken 4 en 5). Ook begeleiding bij het
gebruik van hulpmiddelen zoals de bloeddrukmeter kan reguliere CVRM-zorg zijn, indien dit is afgesproken
met de overige zorgverleners binnen de ketenzorg. Daarnaast lost de apotheker alle overige zorgvragen
van een CVRM-patiënt situationeel op.
Door het verlenen van farmaceutische zorg draagt de apotheker bij aan het behalen van de algemene
doelstellingen van de zorg voor CVRM. Interventies door apothekers bij patiënten met HVZ hebben een
verlagend effect op de LDL cholesterolwaarde en hypertensie aangetoond [5]. Ook interventies op het
gebied van leefstijl zijn effectief gebleken. Deze interventies bestonden veelal uit een combinatie van
educatie, consultatiegesprekken en medicatiemanagement, al dan niet in samenwerking met andere
zorgverleners.
In de hoofdstukken 2 t/m 5 staan de richtlijnen voor deze farmaceutische zorghandelingen bij CVRM
uitgewerkt. De farmaceutische zorg voor mensen met HVZ of een verhoogd risico daarop is ingebed in de
ketenzorg voor CVRM. De patiënt speelt hierin een centrale rol en dient door alle zorgverleners in de keten
te worden ondersteund. Het is belangrijk dat de patiënt begrijpt wat een verhoogd cardiovasculair risico
is, waaruit de behandeling bestaat, wat de prognose is, wat de betekenis is van symptomen, op welke
manier leefstijl en geneesmiddelen ingrijpen op dat risico, hoe risicofactoren te beïnvloeden zijn, hoe de
patiënt kan omgaan met de consequenties en emoties en hoe deze hierover effectief kan communiceren
met zorgverleners, familie, collega’s (werkgever) en vrienden [Zorgst VRM].
2 Preventie
2.1 Universele preventie
De apotheker levert met informatiemateriaal en/of informatiecampagnes een bijdrage aan
maatschappelijke bewustwording over de oorzaken en gevolgen van HVZ. In de apotheek of op de
apotheekwebsite is informatie beschikbaar over preventieve maatregelen die het risico op het ontwikkelen
van HVZ verkleinen, zoals het verkrijgen en/of handhaven van een gezond gewicht [24], gezonde voeding
[25], alcoholgebruik [27], beperking van het gebruik van zout [26] en drop [28], voldoende beweging [29],
6
CONCEPT

verminderen van stress en stoppen met roken [30].
De apotheker maakt duidelijk welke ondersteuning hij kan bieden of verwijst naar specifieke
zorgverleners. Indien voor farmacotherapeutische ondersteuning bij stoppen met roken of afvallen wordt
gekozen, draagt hij zorg voor de begeleiding.
2.2 Selectieve preventie
In Nederland zijn honderdduizenden niet-gediagnosticeerde CVRM-patiënten. Door het inzetten van een
instrument voor risicoanalyse (vragenlijst) in combinatie met de mogelijkheid tot meting van bloeddruk,
lipiden, bloedglucosewaarden en nierfunctie kunnen mensen met een verhoogd risico op HVZ worden
opgespoord [NHG M96].
De eenvoudige vragenlijst (met vragen over leeftijd, BMI, middelomtrek, roken, HVZ en/of diabetes bij
familieleden) identificeert personen ouder dan 30 jaar met een mogelijk verhoogd risico op HVZ, diabetes
type 2 en chronische nierschade. Indien, na berekening van de score, de drempelwaarde wordt bereikt,
adviseert de apotheker altijd de huisarts te consulteren voor nadere bepaling van bloeddruk en
laboratoriumwaarden [31]. Uit de scoretabel blijkt dat alle mannen boven de 60 en alle vrouwen boven de
65 jaar op grond van hun leeftijd in aanmerking komen voor een preventief consult bij de huisarts. Indien
de apotheker de mogelijkheid biedt tot bloeddrukmeting, meting van bloedglucosewaarden en/of lipiden,
biedt hij deze de apotheekbezoeker aan bij het bereiken van de drempelscore van de risicotest
[21][22][23].
Indien de bloeddruk hoger is dan 140 mmHg, de bloedglucosewaarde hoger is dan de grenswaarde (nuchter
6,0 mmol/l of niet-nuchter 7,8 mmol/l) of de totale cholesterolwaarde hoger is dan 6,5 mmol/l adviseert
de apotheker de apotheekbezoeker om zich te wenden tot de huisarts [21][22] [23]. Bij apotheekbezoekers
bij wie uit de risicoanalyse een verhoogd risico blijkt, is extra aandacht voor de in 2.1 genoemde
preventieve maatregelen op zijn plaats.
3 Behandelingsovereenkomst
3.1 Overeengekomen zorg
Tijdens een intakegesprek met patiënten die zich in de apotheek komen inschrijven, of bij het moment
van de uitgifte van het eerste geneesmiddel voor (de preventie van) HVZ, krijgen patiënten uitleg over het
zorgaanbod van de apotheek voor mensen met (risico op) HVZ. Deze uitleg wordt ondersteund met
schriftelijk informatiemateriaal. De apotheker overlegt met de patiënt over de individueel benodigde en
gewenste zorg en legt de overeengekomen zorg vast in het patiëntendossier en – indien aanwezig en
gewenst- in het individueel zorgplan. Afhankelijk van de behoefte van de patiënt wordt – gevraagd en
ongevraagd- bij latere zorgmomenten teruggekomen op het zorgaanbod [2].
3.2 Patiëntendossier
Voor de farmaceutische zorgverlening is het aanleggen en onderhouden van een patiëntendossier conform
de KNMP-richtlijn ‘Patiëntendossier’ noodzakelijk. De apotheker is medeverantwoordelijk voor een actueel
en compleet patiëntendossier. De apotheker registreert alle noodzakelijke patiëntenkenmerken, de aan de
patiënt verleende farmaceutische zorg en alle met de patiënt gemaakte afspraken.
Indien het voor de te verlenen zorg noodzakelijk is, zorgt de apotheker ervoor de beschikking te hebben
over de volgende gegevens, waarvan – lokaal/ in de zorggroep- is vastgesteld dat ze van belang zijn voor
alle bij een CVRM-patiënt betrokken behandelaars:
Algemene gegevens met betrekking tot de CVRM-behandeling: wie de behandelaren zijn, welke
controles er plaatsvinden (jaarcontrole, zelfcontrole), wat de persoonlijke behandeldoelen in het
individuele zorgplan zijn en of de patiënt in bezit is van een bloeddrukmeter.
Medische gegevens met betrekking tot HVZ: maand en jaar waarin de diagnose gesteld is, aard van
de HVZ (zoals CVA, MI, trombose, aneurysma), aanwezigheid van andere risicofactoren voor harten
vaatziekten, zoals roken [30] en alcoholgebruik [27], ziekenhuisopnames of accidenten die
gerelateerd zijn aan CVRM medicatie (zoals gastro intestinale bloedingen)[HARM-W].
Gegevens voor monitoring van de behandeldoelen: bloeddruk, hartfrequentie, BMI, nierfunctie,
natrium en kalium, bloedglucose- en lipidenwaarden.
Gegevens voor de begeleiding van zelfmanagement: inzicht in veilig gebruik van medicatie,
therapietrouw, deelname aan een vastenperiode ( zie 5.1.4).
CONCEPT
7

Vastlegging van contactmomenten in de apotheek en de daarbij verleende zorg.
Inzicht in deze gegevens ten behoeve van de farmacotherapeutische behandeling is toegestaan op basis
van de WGBO [2].
4 Algemene behandeling
De algemene behandeling bestaat uit de CVRM-gerelateerde zorghandelingen die voor alle CVRM-patiënten
worden uitgevoerd. Een hoofdtaak van de apotheker hierin is het terhandstellen van geneesmiddelen (het
controleren van de therapie, de medicatiebewaking, het voor uitgifte gereed maken, het uitgeven en het
begeleiden van de patiënt). Ook het afleveren van hulpmiddelen en de bijbehorende begeleiding en
continue zorg vallen onder de algemene behandeling, indien dit is afgesproken met de overige
ketenzorgpartners.
4.1 Beoordeling behandelstappen bij CVRM [MDR CVRM]
De apotheker beoordeelt of het geneesmiddelgebruik volgens de landelijke richtlijnen en/of lokale
afspraken wordt ingezet, of dat op valide gronden wordt afgeweken
4.1.1 Beoordeling keuze wel of geen medicamenteuze behandeling
Volgens de landelijke richtlijnen wordt bij CVRM onderscheid gemaakt in patiënten met of zonder HVZ (zie
1.3.1). Indien de patiënt rookt wordt altijd stoppen met roken geadviseerd, omdat daarmee het
cardiovasculair risico al aanzienlijk verlaagd wordt [30]. Aan alle patiënten worden leefstijlmaatregelen
geadviseerd, zoals voedingsadviezen (o.a. beperking drop - en alcoholgebruik), gewichtsbeheersing,
lichaamsbeweging en omgaan met stress [24] [25] [26] [27] [28] [29].
In vergelijking met andere leefstijladviezen is de invloed van zoutbeperking op de bloeddruk relatief
beperkt. Geschat wordt dat door zoutbeperking de bloeddruk 2-8 mmHg daalt, door gewichtsvermindering
van 10 kilo 5-20 mmHg, een dieet rijk aan groenten en fruit en magere melkproducten 8-14 mmHg en door
meer lichaamsbeweging 4-9 mmHg [Chobanian 2003]. Door deze leefstijladviezen te combineren wordt een
even groot effect bereikt als met medicamenteuze therapie, en is daar bovendien additief aan [MDR
hartrev].
Patiënten zonder HVZ
Voor deze patiëntengroep geldt dat het starten met medicamenteuze therapie afhangt van het geschatte
risico op ziekte en sterfte door HVZ volgens de risico tabel uit de multidisciplinaire richtlijn CVRM, voor
patiënten in de leeftijd van 40- 70 jaar [MDR CVRM][35][36]. Voor het schatten van risico bij mensen met
DM of RA wordt 15 jaar bij de actuele leeftijd opgeteld. Indien er twijfel is over het starten van
medicamenteuze therapie kunnen aanvullende risicofactoren doorslaggevend zijn [32][33]. Ongeacht de
hoogte van het risico op ziekte en sterfte door HVZ, wordt behandeling met antihypertensiva gestart bij
patiënten met een SBD> 180 mmHg en behandeling met cholesterolverlagers bij een TC/HDL ratio > 8
mmol/L ( zie 1.2.1) [21].
Patiënten met HVZ
Behandeling met antihypertensiva is aangewezen bij patiënten met HVZ, indien de systolische bloeddruk >
140 mmHg is [21].
Behandeling met statines is aangewezen bij patiënten met HVZ, indien het LDL-cholesterol > 2,5 mmol/l
is. Bij patiënten met een LDL < 2,5 mmol/l kan een sterk verhoogd risico (bijvoorbeeld recidiverend
hartinfarct, sterk belaste familieanamnese of clustering van risicofactoren) toch voldoende reden zijn om
een statine te overwegen [43].
Behandeling met antistollingstherapie is aangewezen voor alle patiënten met HVZ, met uitzondering van
hypertensief hartfalen [53][54][55][56][57][58].
4.1.2 Beoordeling keuze medicamenteuze therapie
8
CONCEPT

Keuze antihypertensiva
De behandelaar kiest voor een antihypertensivum uitgaande van comorbiditeit, leeftijd, specifieke
patiëntkenmerken, interacties, contra-indicaties, potentiële bijwerkingen en eerdere ervaring van de
patiënt met bloeddrukverlagende middelen ( zie ook 1.2.1 voor hypertensie bij 80 plussers).
Indien de patiënt niet - vanwege specifieke klinische condities- onder een ‘speciale groep’ valt, wordt het
volgende stappenplan geadviseerd, totdat de streefwaarde ( SBD< 140 mmHg) bereikt is:
1. Start met thiazide diureticum [39] of calciumantagonist [38]
2. Voeg ACE-remmer of angiotensine receptorblokker (ARB) toe [40]
3. Combineer thiazidediureticum, ACE-remmer (of ARB) en calciumantagonist [38][39][40]
4. Indien onvoldoende bloeddruk daling: overweeg therapieresistente hypertensie
De voorkeur gaat uit naar combinaties van renine-angiotensinesysteem (RAS)-afhankelijke
bloeddrukverlagers (ACE-remmers, ARB’s en bètablokkers [37]) met RAS-onafhankelijke bloeddrukverlagers
(diuretica en calciumantagonisten). Soms kan direct met combinatie therapie gestart worden, als de
bloeddruk sterk verhoogd is [41].
Indien de patiënt onder een ‘speciale groep’ valt, worden andere antihypertensiva als eerste keus
geadviseerd (zie tabel 1).
Ongeacht de hoogte van de bloeddruk zijn bètablokkers geïndiceerd bij patiënten met manifeste coronaire
ziekte en hartfalen en zijn ACE-remmers geïndiceerd na coronaire revascularisatie, een hartinfarct en bij
hartfalen. Deze worden ook bij een normale bloeddruk voorgeschreven naast andere interventies (leefstijl,
medicatie) [37][40].
Bloeddrukverlagende behandeling kan ook overwogen bij patiënten die een CVA of TIA hebben
doorgemaakt en een SBD 140 mmHg blijft, ondanks voldoende
therapietrouw en ondanks adequate dosering van drie verschillende antihypertensiva. In dat geval wordt
aanpak van de hypertensie via een speciaal stappenplan geadviseerd, waarbij onder meer aandacht
besteed wordt aan leefstijlfactoren (zoals hoge alcohol- en zoutinname), het stoppen of verminderen van
potentiële bloeddrukverhogers en/of het toevoegen van een aldosteronantagonist [42][65].
Tabel 1: Voorkeursmedicatie bij specifiek kenmerken of condities [MDR CVRM]
Kenmerk/conditie Voorkeursmedicatie ( separaat of in combinatie)
Jonge leeftijd (< 50 jaar) - 1. ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)
- 2. Toevoegen bètablokker (als verdragen)
- 3. Toevoegen diureticum of calciumantagonist
Oudere leeftijd (> 70 jaar) - Diureticum, calciumantagonist en/of Ace remmer (bij
kriebelhoest ARB). Keuze op basis van comorbiditeit en
comedicatie
Chronisch, stabiel hartfalen - 1. ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)
- 2. Toevoegen diureticum
- 3. Toevoegen bètablokker
Chronische nierschade
(incl microalbuminurie)
Diabetes Mellitus (zonder
microalbuminurie)
- ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)
- 1. Thiazide diureticum
- 2. Toevoegen ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)
- 3. Toevoegen calciumantagonist
Atriumfibrilleren - Bètablokker
Astma/COPD - Diureticum
Negroïde afkomst - 1. Calciumantagonist of diureticum
- 2. calciumantagonist en diureticum
Keuze cholesterolverlagers
CONCEPT
9

Bij de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie dient altijd de voorkeur gegeven te worden
aan statines, omdat de meerwaarde van deze middelen op harde eindpunten, namelijk verlaging van
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, duidelijk is aangetoond [43].
Indien LDL verlaging geïndiceerd is, is sterke terughoudendheid geboden bij het toepassen van
monotherapie van andere cholesterolverlagende middelen, omdat er geen (acipimox, colesevelam,
ezetimibe, omega-3-vetzuren en xantinolnicotinaat ) of slechts beperkt (colestyramine, fibraten en
nicotinezuur) bewijs is op de reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [47][48][49] [50][51].
In de praktijk wordt vaak gekozen voor het toevoegen van een ander lipidenverlagend middel aan
bestaande statinetherapie, indien de LDL streefwaarde niet gehaald wordt. Alhoewel deze toevoeging een
verdere daling van het LDL kan geven, zijn er nog geen bewijzen dat de combinatie met deze middelen
een grotere reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit geeft, dan het gebruik van statines
alleen. Terughoudendheid ten aanzien van combinatie therapie met statines is dan ook geboden
[47][48][49][50][51].
Indien verlaging van de triglyceridenspiegel geïndiceerd is - bijvoorbeeld ter preventie van pancreatitis -
kunnen fibraten en nicotinezuur overwogen worden, als monotherapie of in combinatie met statines (
waarbij gemfibrozol in combinatie met ator-, simva- of rosuvastatine bij voorkeur vermeden dient te
worden) [48][50]. Er is geen bewijs dat de andere triglyceriden-verlagende middelen (acipimox, omega-3-
vetzuren, xantinolnicotinaat) een reductie op cardiovasculaire eindpunten geven en deze middelen worden
daarom ontraden [ 50][51]. Galzuurbindende harsen kunnen een verhoging van het triglyceridengehalte
geven en worden daarom afgeraden bij deze indicatie [49].
Stappenplan
Bij de behandeling met statines kan het volgende stappenplan gevolgd worden, totdat de streefwaarde
(LDL-cholesterol < 2,5 mmol/L) bereikt is:
1. Start met simvastatine 40mg per dag. Hiermee wordt een gemiddelde LDL-daling van 37% bereikt
[43].
2. Indien de streefwaarde (na 4-6 weken) niet behaald is, wordt uit oogpunt van effectiviteitwinst
overgegaan op atorvastatine ≥20 mg/dag of rosuvastatine ≥10mg/dag. Pas zo nodig de statine
dosering aan indien de streefwaarde bij de volgende controle nog niet behaald is. Het maximaal
haalbare effect op het LDL is gemiddeld een daling van 55% bij rosuvastatine 40mg/dag of
atorvastatine 80mg/dag [43].
Indien de streefwaarde (LDL < 2,5 mmol/L) niet wordt bereikt - ondanks voldoende therapietrouw,
adequate dosering of vanwege contra-indicaties of het niet verdragen van een statine – worden de
volgende aandachtspunten geadviseerd:
1. Evalueer en intensiveer adviezen m.b.t leefstijl, zoals obesitas, lichamelijke inactiviteit, excessief
alcoholgebruik en inname van dierlijke vetten (vlees).
2. Sluit LDL verhogende aandoeningen uit (zie 1.2.1) [52].
3. Evalueer - indien van toepassing - redenen voor het niet verdragen van statines en overweeg
herstart in samenspraak met patiënt in lagere dosering of switch naar een andere statine. Bij
verdenking van toxiciteit of langdurige interactie kunnen het CK en transaminasen extra
gecontroleerd worden [46].
4. Intensiveer antihypertensieve therapie, als daarmee het cardiovasculaire risico verder verlaagd
kan worden.
5. Overweeg toevoeging van een ander lipidenverlagend middel aan bestaande statinetherapie, na
zorgvuldige afweging van de voors en tegens [47][48][49][50][51].
6. Adviseer - via de huisarts- verwijzing naar de specialist bij >1 jaar therapieresistentie en een
blijvend hoog risico op HVZ.
7. Accepteer het niet bereiken van een LDL van ≤ 2,5 mmol/L, aangezien het gebruik van een statine
op zich al het risico op HVZ vermindert [43][44][45].
Keuze trombocytenaggregatieremmers en anticoagulantia
Vrijwel alle patiënten met HVZ worden behandeld met acetylsalicylzuur [53], tenzij er een indicatie is
voor vitamine K antagonisten (bijv. bij atriumfibrilleren, structurele hartafwijkingen, kunstkleppen en
vaatprothesen)[57][58] , directe trombineremmers [ 54] of tenzij er sprake is van overgevoeligheid [56].
Een uitzondering hierop is hartfalen die niet het gevolg is van ischaemische hartziekte.
In een aantal situaties is tijdelijke of continue combinatie van verschillende antistollingsmedicijnen
CONCEPT
10

geïndiceerd [59]. Patiënten met een TIA of een onbloedig CVA komen in aanmerking voor behandeling met
acetylsalicylzuur en dipyridamol, voor zover de bijwerkingen dit toelaten. Bij allergie voor
acetylsalicylzuur is clopidogrel een alternatief. Dipyridamol kan in dat geval worden gestaakt [11][55][56].
Indien een cardiale emboliebron de oorzaak is van de TIA of onbloedig CVA, is een vitamine K antagonist of
een directe trombineremmer geïndiceerd, in plaats van de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol
[ESC AF 2012].
Bij oudere mensen met diabetes met een uitzonderlijk ongunstig risicoprofiel kan acetylsalicylzuur worden
overwogen, maar het wordt niet standaard aanbevolen als primaire preventie bij diabetes.
4.2 Medicatiebewaking
Medicatiebewaking wordt voorafgaand aan iedere geneesmiddeluitgifte uitgevoerd conform de KNMPrichtlijn
‘Medicatiebewaking’. Niet alleen de UR-geneesmiddelen, maar ook de niet-UR middelen (UA,
UAD, AV) worden bewaakt. Daarbij wordt in ieder geval aandacht besteed aan de signalering in het AIS
conform de G-standaard of Commentaren Medicatiebewaking [G-standaard, CM]. De uit de
medicatiebewaking voortkomende afhandelingen worden vastgelegd.
Naast de standaardonderdelen van de medicatiebewaking (zoals (pseudo-)dubbelmedicatie, afwijkend
daggebruik of - dosering en intoleranties) verdienen de volgende drie categorieën bij CVRM extra
aandacht:
I. Interacties;
II. Aandoeningen en condities waarbij antihypertensiva, lipidenverlagende en antistollings medicijnen
gecontra-indiceerd zijn;
III. Gebruik van andere (genees)middelen met ongunstig effect op hypertensie, hyperlipidemie en
bloedstolling.
4.2.1 Interacties
De apotheker bewaakt of de voorgeschreven antihypertensiva, lipidenverlagende en antistollingsmedicatie
onderling en met de overige medicatie (of voeding) van de patiënt gecombineerd kunnen worden. Dit kan
leiden tot de volgende adviezen:
o Combinatie van deze middelen moet geheel worden vermeden (zie tabel 2)
o Combinatie wordt bij voorkeur vermeden of er dient (tijdelijk) een dosisaanpassing plaats te
vinden (zie tabel 3)
o Combinatie kan, mits onder controle van bepaalde parameters [64]
o Combinatie kan, mits gescheiden ingenomen [64]
o Combinatie kan, mits bij de start insluipend gedoseerd wordt [64]
o Combinatie kan, maar maagprotectie dient overwogen te worden [64]
Tabel 2 : Interacties cardiovasculaire medicatie: geheel te vermijden [CM, G-standaard]
Let op: voor de juiste afhandeling van onderstaande interacties dienen de actuele versies van de landelijke handboeken ( G-
standaard en/of Commentaren Medicatiebewaking) geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering
onderhevig zijn. Voor een juiste afhandeling is individuele beoordeling noodzakelijk.
Antihypertensiva epinefrine niet-selectieve bètablokker
mitotaan spironolacton
alfuzosine protease remmers
nitraten sildenafil*
Lipidenverlagers simva- en atorvastatine oraal azool-antimycotica
simvastatine enzyminductoren ( CYP3A4)
fusidinezuur, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers
galzuurbindende harsen leflunomide
gemfibrozil repaglinide
Anticoagulantia acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium ibuprofen, indometacine
clopidrogel (es)omeprazol
Vitamine K antagonisten cimetidine, co-trimoxazol , miconazol
(oraal/vaginaal/cutaan), vitamine K, acetylsalicylzuur >100mg dd
ticagrelor ritonavir, rifampicine, simvastatine, cyp3A4-
remmers (ketoconazol, claritromycine, erytromycine, itraconazol,
voriconazol)
CONCEPT
11

dabigatran ketoconazol, langdurig gebruik rifampicine (>4
dagen)
apixaban ketoconazol, ditltiazem, naproxen, langdurig gebruik
rifampicine (>4 dagen)
* indicatie Sildenafil: pulmonale hypertensie
Tabel 3: Interacties cardiovasculaire medicatie: bij voorkeur te vermijden of (tijdelijke) dosisaanpassing [CM, G-
standaard]
Let op: voor de juiste afhandeling van onderstaande interacties dienen de actuele versies van de landelijke handboeken ( G-
standaard en/of Commentaren Medicatiebewaking) geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering
onderhevig zijn. Voor een juiste afhandeling is individuele beoordeling noodzakelijk.
Antihypertensiva aliskiren P-gp-remmers^
ciclosporine, dabigatran, digoxine
diltiazem/verapamil/amiodaron (P-gp remming)
alprazolam, atorvastatine, buspiron, calcium antagonisten,
ciclosporine, colchicine, eplerenon, everolimus, midazolam,
tacrolimus, simvastatine, sirolimus diltiazem/verapamil
(CYP3A4 remming)
calciumantagonisten enzyminductoren, cimetidine, antiretrovirale
middelen
epinefrine selectieve bètablokker
niet-selectieve bètablokkers bèta-2-sympathicomimetica
niet-selectieve bètablokkers bloedglucose verlagende
middelen
darifenacine verapamil
alfa-1-sympathicolytica PDE-5- remmers
Lipidenverlagers statines ciclosporine (via Organic Anion Polypeptide
Transporter OATP in de lever)
statines fibraten
simvastatine, atorvastatine amiodaron, diltiazem, imatinib,
verapamil
statines colchicine
galzuurbindende harsen ciclosporine, mycofenolzuur
Anticoagulantia dabigatran amiodaron, kinidine, verapamil
dabigatran rilpivirine, telaprevir
^P-gp ( Phospho-glycoproteine) is een eiwit dat in epitheelcellen van dunne darm en nefron het transport bevordert van bepaalde
geneesmiddelen uit de bloedbaan naar de darm en naar de urine. Door P-gp te remmen bereikt een dergelijk geneesmiddeleen
hogere plasmaspiegel. Bekende P-gp-remmers zijn: claritromycine, erytromycine, amiodaron, kinidine, propafenon, diltiazem,
verapamil, itraconazol en ketoconazol.
4.2.2 Aandoeningen en condities
De apotheker bewaakt of de voorgeschreven antihypertensiva, antilipaemica en antistollings medicijnen
gecombineerd kunnen worden met de overige aandoeningen en condities van de patiënt (zie tabel 4,5 en
6). Indien een middel gecontra-indiceerd is, overlegt de apotheker met de voorschrijver over de meest
optimale afhandeling voor de individuele patiënt. In sommige gevallen zal deze afhandeling leiden tot
vermijden van het voorgeschreven middel en in andere gevallen tot het verstrekken van het middel, onder
controle of begeleiding van de voorschrijver.
Tabel 4: Contra indicaties bij antihypertensieve medicatie [CM, G-standaard]
Aandoening
Antihypertensieve medicatie
Astma /COPD - bèta blokkers
Brugada syndroom - diltiazem, indapamide, nifedipine, propranolol, verapamil
Diabetes Mellitus - ACE remmers, thiazide-diuretica
Hartfalen - diltiazem en verapamil bij NYHA klasse III en IV), alfa-1-blokkers
Jicht - thiazide- en lisdiuretica
Lang QT interval
- alfuzosine, indapamide, isradipine, nicardipine
syndroom (LQTS)
Myasthenie - bètablokkers, calciumantagonisten
12
CONCEPT

Parkinson - methyldopa
Porfyrie - captopril, clonidine, methyldopa, nifedipine, verapamil
Psoriasis - bètablokkers, calciumantagonisten, RAS-remmers
Prostaat hyperplasie - lisdiuretica
Raynaud - bètablokkers
Refluxziekte - calciumantagonisten
Sjögren syndroom - bètablokkers, diuretica
Wolff-Parkinson-White
syndroom
- bètablokkers, diltiazem, verapamil
Tabel 5: Contra indicaties bij lipidenverlagende medicatie [CM, G-standaard]
Aandoening/probleem Lipidenverlagers
Diabetes - acipimox, nicotinezuur, xantinolnicotinaat
Jicht - acipimox, nicotinezuur, xantinolnicotinaat
Tabel 6: Contra indicaties bij antistollingsmedicatie [CM, G-standaard]
Aandoening/probleem Antistollings medicatie
Astma - salicylaten
Colitis Ulcerosa/M.Crohn - apixaban, Vitamine K antagonisten, clopidrogel, dabigatran, prasugrel,
dipyridamol, salicylaten, rivaroxaban
Hypertensie - antithrombotica (Vitamine K antagonisten, clopidogrel, apixaban,
dipyridamol, dabigatran, heparines, prasugrel, rivaroxaban, ticagrelor)
G6PD-deficientie - salicylaten
Stollingstoornissen - salicylaten, antithrombotica, clopidogrel, prasugrel
Ulcus Pepticum
- salicylaten, clopidogrel, prasugrel
Nierfunctiestoornissen
De apotheker zorgt ervoor - bij patiënten met een vastgestelde verminderde nierfunctie- de beschikking te
hebben over een recente nierfunctiewaarde (maximaal 1 jaar oud, bij wisselende waarden recenter). Het
geneesmiddelgebruik in relatie tot de nierfunctie wordt beoordeeld. De apotheker gebruikt bij deze
overwegingen de landelijke handboeken en richtlijnen over medicatiebewaking bij nierfunctiestoornissen.
Bij de volgende orale geneesmiddelen dient bij de toepassing en dosering rekening gehouden te worden
met een verminderde eliminatie (zie tabel 7).
Tabel 7: Nierfunctiestoornissen en cardiovasculaire medicatie [CM, G-standaard]
Episode/probleem Gecontra-indiceerd
Nierfunctiestoornis: < 50 - Niet afleveren: barnidipine, eplerenon, acetazolamide MGA, bezafibraat
en > 30 ml/min
- Dosisaanpassing of onder controle bloedspiegel: acipimox, amiloride,
dabigatran, rivaroxaban, triamtereen, acetazolamide, ciprofibraat,
rosuvastatine, startdosering RAS-remmers
(ernstige) Nierfunctiestoornis:
< 30 en > 10
ml/min
- Niet afleveren: thiazide diuretica, amiloride, triamtereen(/epitizide),
ciprofibraat, dabigatran
- Dosisaanpassing of onder controle bloedspiegel: acebutolol, atenolol,
acipimox, bisoprolol, rivaroxaban, startdosering RAS-remmers,
rosuvastatine.
Leverfunctiestoornissen [CM, G-standaard]
Leverfunctiestoornissen omvatten een brede, niet-homogene groep van stoornissen. Het is daarom niet
mogelijk om algemene adviezen te geven voor de toepassing van antihypertensiva, lipidenverlagers en
antistollingsmedicatie bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Adviezen voor de individuele patiënt met een leverfunctiestoornis zullen dus tot stand moeten komen door
overleg tussen de apotheker en de behandelende arts/specialist. Bij de volgende cardiovasculaire
geneesmiddelen(groepen) is mogelijk aanpassing van de therapie nodig bij een patiënt met
leverfunctiestoornissen:
CONCEPT
13

ètablokkers
calciumantagonisten
clonidine, ketanserine, methyldopa
diuretica (lis-, thiazide- en kaliumsparend)
RAS-remmers
lipidenverlagende middelen (statines, fibraten en nicotinezuur)
cumarine derivaten
Kinderwens, zwangerschap en borstvoeding [CM, G-standaard]
Vrouwen die tijdens kinderwens, zwangerschap en borstvoeding behandeld moeten worden voor hoge
bloeddruk, worden bij voorkeur behandeld met methyldopa of bepaalde bètablokkers, zoals labetalol,
metoprolol en propranolol. Indien bètablokkers toegepast worden tijdens het laatste deel van de
zwangerschap en tijdens de partus, moet er extra gelet worden op farmacologische effecten bij de foetus
dan wel de pasgeborenen (hypoglycemie, hypotensie, bradycardie, sedatie en ademhalingsproblemen).
Mannen met kinderwens kunnen bètablokkers blijven gebruiken, maar moeten rekening houden met
impotentie en seksuele disfunctie.
Vrouwen met kinderwens kunnen bepaalde diuretica gebruiken, namelijk hydrochloorthiazide, furosemide
en spironolacton, echter alleen op strikte indicatie, zoals dreigende decompensatio cordis of longoedeem.
De voorkeur gaat uit naar hydrochloorthiazide of furosemide, onder controle van intra-uteriene groei,
hematocriet en elektrolyten (K + , Na + ). Diuretica dienen niet gestart te worden tijdens
zwangerschapshypertensie en/of –oedemen: ze kunnen de placentaire doorbloeding verminderen en
(pre)eclampsie niet voorkomen of het beloop ervan beïnvloeden. Als reeds voor de zwangerschap diuretica
in gebruik zijn kunnen deze in principe gecontinueerd worden. Aldosteronantagonisten, zoals
spironolacton, dienen tijdens zwangerschap alleen op strikte indicatie gegeven te worden, zoals bij
hyperaldosteronisme, ascites en nefrotisch syndroom. Triamtereen is een foliumzuurantagonist en moet
daarom in het eerste trimester worden vermeden.
Diuretica kunnen de lactatie onderdrukken en moeten daarom bij borstvoeding worden vermeden, maar
indien diuretica toch geïndiceerd zijn gaat de voorkeur uit naar hydrochloorthiazide, furosemide of
spironolacton.
Mannen met kinderwens dienen geen spironolacton te gebruiken, in verband met het negatieve effect op
de spermatogenese ten gevolge van de antiandrogene werking. De andere diuretica kunnen gecontinueerd
worden, waarbij rekening moet worden gehouden met erectiestoornissen.
Calciumantagonisten kunnen hypotensie bij de moeder veroorzaken en daardoor hypoxie bij de foetus.
Gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aangeraden. Alleen op strikte
indicatie kan verapamil als anti-aritmicum voorgeschreven worden. Nifedipine kan bij ernstige hypertensie
in de tweede helft van de zwangerschap of als weeënremmer bij dreigende vroeggeboorte worden
voorgeschreven. Tijdens de lactatie kunnen diltiazem, nifedipine, nitrendipine en verapamil worden
gebruikt.
Mannen met kinderwens wordt afgeraden calciumantagonisten te gebruiken omdat deze middelen in
verband worden gebracht met veranderingen in spermatozoa. Dit kan resulteren in verminderd
functioneren van sperma en onsuccesvolle IVF pogingen.
Vrouwen met zwangerschapswens starten bij voorkeur niet met een ACE-remmer, maar krijgen een veiliger
middel. Het gebruik van ACE- remmers tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap is gecontraindiceerd,
in verband met kans op foetale sterfte in utero, neonatale anurie, neonatale longhypoplasie en
intra-uteriene groeivertraging. Ervaring met andere RAAS-remmers tijdens de zwangerschap is zeer
beperkt, maar waarschijnlijk zijn deze ook schadelijk op grond van dezelfde farmacologische werking als
de ACE-remmers. Tijdens de lactatie kan het gebruik van benazepril, captopril, enalapril en quinapril
overwogen worden, wanneer andere antihypertensiva geen effect hebben. Het gebruik van overige RAASremmers
wordt afgeraden tijdens de lactatie.
Er is beperkte ervaring met ketanserine bij ernstige hypertensie in de tweede helft van de zwangerschap
en als weeënremmer bij dreigende vroeggeboorte en met prazosine en urapidil bij ernstige hypertensie in
de tweede helft van de zwangerschap. Tijdens de lactatie wordt het gebruik van selectieve alfa-1-
sympaticolytica afgeraden.
CONCEPT
14

Hyperlipidemie moet tijdens kinderwens van de vrouw, zwangerschap en borstvoeding behandeld worden
met dieetmaatregelen. Eventueel kan colestyramine voorgeschreven worden, indien toch medicamenteuze
behandeling aangewezen is, waarbij suppletie met vetoplosbare vitaminen aangeraden wordt. Gebruik van
statines, fibraten, cholesterolabsorptieremmers en nicotinezuur(analoga) wordt afgeraden, omdat
cholesterol een rol speelt in de embryonale ontwikkeling. Bovendien is er slechts zeer beperkte ervaring
mee.
Mannen met kinderwens kunnen het gebruik van lipidenverlagers continueren.
Trombocytenaggregatieremmers hebben een rol bij de secundaire preventie van arteriële trombose. In
lage doseringen (40-100 mg/dag) kunnen acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium bij kinderwens (man en
vrouw), zwangerschap en borstvoeding worden toegepast. Het gebruik van de overige
trombocytenaggregatieremmers (zoals dipyridamol, clopidogrel, prasugrel) wordt afgeraden bij kinderwens
van de vrouw, zwangerschap en borstvoeding vanwege onvoldoende ervaring. Mannen met kinderwens
kunnen deze middelen gewoon blijven gebruiken.
Het gebruik van Vitamine K antagonisten wordt bij kinderwens van de vrouw en de zwangerschap
afgeraden in verband met een hoger risico op structurele afwijkingen en andere negatieve effecten. Met
name tijdens week 6-14 (verhoogd risico op aangeboren afwijkingen) en vanaf week 36 (verhoogd
bloedingsrisico) van de zwangerschap mogen Vitamine K antagonisten niet gebruikt worden. Vrouwen die
Vitamine K antagonisten gebruiken worden omgezet op laagmoleculaire heparines of heparine. Tijdens de
borstvoeding kunnen cumarinederivaten echter gehandhaafd blijven, evenals (laagmoleculaire) heparines.
Mannen met kinderwens kunnen het gebruik van Vitamine K antagonisten continueren.
4.2.3 Gebruik andere (genees)middelen [CM, KNMP Kennisb]
Middelen voor andere aandoeningen dan hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol of HVZ kunnen invloed
hebben op het beloop of de behandeling van deze aandoeningen. De apotheker dient deze invloed te
beoordelen en volgens de adviezen in het AIS af te handelen. Het betreft in ieder geval de volgende
middelen [65]:
Middelen die de bloeddruk kunnen beïnvloeden, zoals NSAID’s
Middelen die het lipidenspectrum (en/of de glucosehuishouding) kunnen beïnvloeden, zoals
atypische antipsychotica
Middelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden, zoals anticonceptiva.
Middelen die de eetlust kunnen bevorderen, zoals antidepressiva.
4.3 Gereedmaken voor uitgifte
De geneesmiddelen worden na de medicatiebeoordeling en –bewaking gereed gemaakt voor uitgifte
conform de KNMP-richtlijn ‘Terhandstellen’.
Daarbij wordt gelet op de bewaarcondities en houdbaarheid van de af te leveren geneesmiddelen. De
apotheker geeft specifieke aandacht aan en eventuele ondersteuning bij therapietrouw (herhaalservice,
synchronisatie).
4.4 Patiëntbegeleiding
CONCEPT
4.4.1 Patiëntbegeleiding bij eerste uitgifte
Eerste uitgifte bloeddrukverlagende, lipidenverlagende en antistollingsmedicijnen
De eerste uitgifte van geneesmiddelen wordt uitgevoerd conform de KNMP-richtlijn ‘Farmaceutisch
consult’. De apotheker gaat na welke kennis de patiënt al bij andere zorgverleners of uit
informatiebronnen heeft opgedaan. Ook kan bij de eerste uitgifte aandacht worden besteed aan de
zorgen, verwachtingen en overtuigingen van de patiënt ten aanzien van de behandeling, maar veelal zal de
tweede uitgifte daarvoor een geschikter moment zijn.
De volgende aspecten komen bij de eerste uitgifte aan bod:
Uitleg over de behandeling: het ziektebeeld en de invloed van medicatie daarop (werking).
Wat de behandeldoelen zijn, op:
o Korte termijn:
- daling bloeddruk
- daling cholesterol
- voorkomen/remming van de vorming van bloedstolsel in de bloedvaten
o Lange termijn:
- Verminderen van de kans op ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten, zoals
hartinfarct, CVA, TIA, angina pectoris, hypertensief hartfalen, perifeer arterieel
vaatlijden en AAA (zie 1.2.2).
15

- Pleiotrope werking van statines na 2-3 jaar gebruik [44]
Duur/chroniciteit van de therapie (en uitleg 15-dagenregeling):
o De combinatie van antistollingsmedicijnen is vaak voor bepaalde tijd [59]
Verschil start- en onderhoudsdoseringen [55][54]
Het nut van eventuele combinaties van verschillende middelen uit dezelfde geneesmiddelgroep/-
klasse/ATC groep [41][47][48][49][50][59].
Wanneer en hoe het effect van de medicijnen geëvalueerd kan worden en wat de patiënt zelf
merkt van de werking (zie tabel 8,9 en10)
Wat de belangrijkste bijwerkingen zijn en in welke gevallen de patiënt contact op dient te nemen
met de arts
Inname-/toedienadviezen, waarschuwingen/bijzonderheden, vervoer en bewaren en het inpassen
van het medicatiegebruik in het dagelijks leven van de patiënt (zie tabel 8,9 en
10)[60][61][62][63].
Belang en effect van leefstijlaanpassing op verminderen van het risico op hart- en vaatziekten
[24][25][26][27][28][29][30].
De apotheker informeert aan het eind van het gesprek de patiënt over het belang en de gang van zaken bij
het tweede uitgiftegesprek en motiveert de patiënt om zelf de medicatie voor tweede uitgifte op te halen.
In overleg met de patiënt spreekt de apotheker af welke informatie bij vervolguitgiften (hernieuwde)
aandacht krijgt.
Tabel 8: Informatie eerste uitgifte bloeddrukverlagende middelen [Apoth.nl]
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik
Evaluatie
effect
Bijzonderheden
Alle middelen
Orthostatische hypotensie
(voorbijgaand), duizeligheid,
hoofdpijn, vermoeidheid,
impotentie
Bij voorkeur op een vast
tijdstip, bijvoorbeeld bij
het ontbijt (vanwege
therapietrouw)
Meestal na 3
tot 6 weken
maximaal
effect op
bloeddruk
Thiazide diuretica
chloortalidon,
hydrochloorthiazide
indapamide
Extra plassen wordt na enkele
weken minder.
Indien 2dd: tweede dosis
niet later dan vijf uur in
de middag (i.v.m.
nachtelijke plassen)
Blijf normaal drinken (tenzij
strikte adviezen gelden zoals
bij hartfalen). Pas op bij extra
vochtverlies (diarree,
overgeven en veel zweten).
Lisdiuretica
Bumetanide,
Furosemide
Indien 2dd of vaker per
dag: laatste dosis niet
later dan 5 uur in de
middag (i.v.m.
nachtelijk plassen)
Blijf normaal drinken (tenzij
strikte adviezen gelden zoals
bij hartfalen). Pas op bij extra
vochtverlies (diarree,
overgeven en veel zweten).
Kaliumsparende
diuretica
eplerenon,
spironolacton,
triamtereen (/epitizide )
Bij spironolacton
borstvorming bij mannen,
virilisatie bij vrouwen.
Bij de maaltijd innemen
(minste kans op
maagklachten).
Lusteloosheid en hartritme
stoornissen kunnen duiden op
te hoog kaliumgehalte.
Bètablokkers:
atenolol, cebutolol,
betaxolol, bisoprolol,
carvedilol, celiprolol,
labetalol, metoprolol,
nebivolol, oxprenolol,
pindolol, propranolol.
Vermoeidheid bij inspanning,
koude handen of voeten,
slaapstoornissen.
Niet plotseling stoppen met
gebruik i.v.m. kans op
ontwenningsverschijnselen:
zeer hoge bloeddruk, pijn op
de borst, zweten trillen. In 1
tot 2 weken afbouwen.
ACE- remmers:
Benazepril, captopril,
cilazapril, enalapril,
fosinopril, lisinopril,
perindopril, quinapril,
ramipril, zofenopril.
Hoest, smaakveranderingen.
Waarschuw arts bij zwelling
in mond en hals.
Toegevoegd aan thiazide
diureticum: of 3 dagen stoppen
met diureticum, of ACE lage
dosis ’s avonds innemen.
Toegevoegd aan lisdiureticum:
ACE 3 dagen ’s avonds innemen
Angiotensine II
remmers:
candesartan, eprosartan,
irbesartan, losartan,
olmesartan, telmisartan,
valsartan.
Toegevoegd aan thiazide
diureticum: of 3 dagen stoppen
met diureticum, of ARB lage
dosis ’s avonds innemen.
Toegevoegd aan lisdiureticum:
ARB 3 dagen ’s avonds innemen
16
CONCEPT

Calcium antagonisten:
amlodipine, barnidipine,
felodipine, isradipine,
lacidipine, lercanidipine,
nicardipine, nimodipine,
nitrendipine, diltiazem,
verapamil.
Opgezwollen
enkels/onderbenen,
warmtegevoel, hoofdpijn,
maagdarmklachten (reflux,
verstopping), tandvleesgroei.
Alfa blokkers:
doxazosine, ketanserine,
urapidil
Enkeloedeem, verstopte neus,
hartkloppingen.
Bij ketanserine:
lusteloosheid,
concentratieproblemen
(voorbijgaand).
ketanserine
na 2-3 mnd
Bij doxazosine tabletten
wordt soms het lege omhulsel
terug gevonden in de
ontlasting. Dit kan geen
kwaad.
Tabel 9: Informatie eerste uitgifte lipidenverlagende middelen [Apoth.nl]
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik
Evaluatie
effect
Bijzonderheden
Statines:
atorvastatine, fluvastatine,
pravastatine, rosuvastatine
simvastatine
Spierpijn, gewrichtspijn,
spierzwakte, spierkramp en
maagdarmklachten (o.a.
verstopping)
Simva- en pravastatine: 's
avonds na het eten of voor het
slapen gaan. Ator- en
rosuvastatine op elk willekeurig
tijdstip.
Na 4-6
weken
maximaal
effect
Vermijd grapefruitsap
bij simva- en
atorvastatine
Fibraten :
bezafibraat, ciprofibraat,
gemfibrozil.
Maagdarmklachten
(buikkramp, diarree,
winderigheid), hoofdpijn,
duizeligheid, vermoeidheid,
spierpijn en huiduitslag.
Beza- en ciprofibraat tijdens of
na het eten innmen. Gemfibozil
een half uur vóór het eten
innemen ivm betere opname.
Na 2-3
maanden
maximaal
effect
Nicotinezuur+ analoga:
acipimox,
xantinolnicotinaat.
Hoofdpijn,
blozen,warmtegevoel,
tintelingen,
maagdarmklachten ,
huiduitslag en jeuk..
Acipimox en Xantinolnicotinaat
tijdens of net na de maaltijd
innemen, om maagdarm
klachten te verminderen.
Nicotinezuur met wat voedsel
voor het slapen gaan innemen.
Na 4-6
weken
maximaal
effect
Galzuurbindende harsen:
colesevelam,
colestyramine, colestipol
maagdarmklachten
(verstopping) en huiduitslag.
Innemen mag op elk moment
van de dag, bij voorkeur vast
tijdstip.
Na 1-4
weken
maximaal
effect
de opname van de
vetoplosbare vitamines
A, D, E, K kan
verminderen. Na
langdurig gebruik kan
hierdoor een tekort
ontstaan.
ezetimibe
( evt combi met
simvastatine)
Vermoeidheid, buikpijn,
hoofdpijn en diarree.
Innemen mag op elk moment
van de dag, bij voorkeur vast
tijdstip.
Na 2-4
weken
maximaal
effect
Omega-3 –vetzuur
preparaat
Maagdarmklachten en
oprispingen met geur/smaak
van vis.
Tijdens de maaltijd innemen,
om maag-darm klachten te
verminderen.
onbekend
Tabel 10: Informatie eerste uitgifte Antistollingsmedicijnen [Apoth.nl]
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik
Evaluatie
effect
Bijzonderheden
acetylsalicylzuur (ASA)/
carbasalaat calcium
Bloedingen, maag-darmklachten en
overgevoeligheid ( huiduitslag, galbulten,
jeuk).
Innemen mag op elk
moment van de dag,
bij voorkeur een vast
tijdstip*. Bij maag -
klachten innemen
met wat voedsel
Na enkele
dagen (ca 5)
is de werking
optimaal.
Het remmende effect
op de bloedstolling
houdt na de laatste
dosis nog 8 dagen
aan.
Niet combineren met
ibuprofen
dipyridamol ( evt combi
met ASA)
Voorbijgaand: hoofdpijn, blozen,
duizeligheid, hartkloppingen, maagdarmklachten
(misselijkheid, diarree). Bij
insluipen dosering komen deze klachten
minder voor.
Bij ontbijt en
avondeten innemen (
bij 2dd).
Na enkele
dagen (ca 5)
is de werking
optimaal
clopidogrel,
prasugrel, ticagrelor
Bloedingen, maag-darmklachten (buikpijn,
diarree, maagpijn) , duizeligheid, hoofdpijn,
huidafwijkingen, bloedafwijkingen en
overgevoeligheid (rode vlekken, jeuk).
Innemen mag op elk
moment van de dag,
bij voorkeur een vast
tijdstip. Bij maag -
klachten innemen
met wat voedsel
Na enkele
dagen (ca 5)
is de werking
optimaal
Afhankelijk van de
indicatie moet het
middel een aantal
maanden tot
levenslang gebruikt
worden
17
CONCEPT

Anticoagulantia:
acenocoumarol,
fenprocoumon
Bloedingen (bloedneus, blauwe plekken).
Arts raadplegen bij ernstige en niet te
stoppen bloedingen, donkere urine of bloed
bij de urine, zwarte ontlasting of bloed bij
de ontlasting.
’s avonds alle
tabletten in 1 keer
innemen
Effect is
maximaal na
2-3 dagen
Bij acenocoumarol is
2 dagen en bij
fenprocoumon 1-2
weken na staken de
bloedstolling weer op
oude peil.
dabigatran, apixaban,
rivaroxaban
Bloedingen (bloedneus, blauwe plekken,
bloed in urine, maagdarmbloeding),
maagdarmklachten, bloedafwijkingen,
huidafwijkingen en overgevoeligheid.
Innemen mag op elk
moment van de dag,
bij voorkeur een vast
tijdstip.
Rivaroxaban 10 mg:
met of zonder
voedsel, 15 of 20 mg:
met voedsel.
Effect is
optimaal na
ca 4 uur.
De bloedstolling is na
staken binnen 1-2
dagen weer op oude
peil.
* In vrijwel alle bijsluiters staat vermeld dat ASA bij voorkeur op een nuchter maag ingenomen moet worden, voor een snel effect. In de praktijk bljkt
het niet nodig te zijn te wachten tot de maag leeg is. Ook als het middel op een gevulde maag wordt ingenomen, wordt het zeer snel opgenomen en
werkt het zeer snel. Tien minuten na inname van ASA zijn alle trombocyten in het lichaam voorzien van geacetyleerd COX-1.
4.4.2 Patiëntbegeleiding bij tweede uitgifte
Tweede uitgifte geneesmiddelen
De tweede uitgifte is een belangrijk moment in het farmaceutisch zorgproces om de zorgen,
verwachtingen en overtuigingen van de patiënt ten aanzien van de behandeling te bespreken.
De patiënt heeft het geneesmiddel gebruikt en kan deze ervaring delen en bespreken met de apotheker.
Een tweede uitgifte vindt in de regel twee weken na een eerste uitgifte plaats. Het tweede-uitgiftegesprek
wordt uitgevoerd conform de KNMP-richtlijn ‘Farmaceutisch consult’
Tijdens de tweede uitgifte komen de volgende aspecten aan bod:
De aandachtspunten uit het eerste uitgifte gesprek, die niet aan de orde zijn gekomen of die
hernieuwde aandacht verdienen, zoals afgesproken met de patiënt;
Ervaren effectiviteit door de patiënt;
Optreden van bijwerkingen, waarbij apotheker uitleg kan geven of deze voorbijgaand van aard –
kunnen- zijn, wat de patiënt zelf kan doen om de bijwerkingen te verminderen en wanneer
contact opgenomen moet worden met de voorschrijver;
Dosering en innametijden, inclusief navraag naar wijzigingen in de dosering;
Twijfels over de therapie, gebruiks(on)gemak en inpassing in dagelijks leven. Met de patiënt wordt
besproken of hierdoor belemmeringen voor goed gebruik zijn ontstaan;
Indien van toepassing wordt het belang en effect van voeding, beweging en/of stoppen met roken
(nogmaals) besproken;
Belang van griepvaccinatie;
Het actualiseren van medicatiestatus in overleg met patiënt en vervolgens verstrekken van een
actueel medicatieoverzicht;
Voorraadbeheer: synchronisatie van de actuele chronisch medicatie;
De patiënt informeren over de lokale afspraken binnen de ketenzorg van cardiovasculair risico
management en welke zorg van de apotheker mag worden verwacht.
De patiënt attenderen op het bestaan van patiëntenorganisaties en zorgstandaarden [Zorgst VRM,
Zorgst CVA/TIA];
De apotheker maakt aan het einde van het tweede-uitgifte gesprek samen met de patiënt afspraken over
vervolgbegeleiding en biedt de patiënt een overzicht van de afspraken aan.
4.4.3 Continue zorg
Patiëntbegeleiding en monitoring farmacotherapeutische behandeling
Na de instelfase, waarin de eerste en tweede uitgifte plaatsvinden, volgt de chronische behandelfase. De
apotheker volgt en begeleidt in deze fase de patiënt en beoordeelt of sprake is van goed gebruik van de
geneesmiddelen. Hij begeleidt de patiënt in samenwerking met andere zorgverleners bij het behalen van
de persoonlijke behandeldoelstellingen in het ‘individuele zorgplan’ en gaat na of aanpassing van de
farmacotherapie noodzakelijk is [4].
De apotheker gaat in de chronische behandelfase na:
of er belemmeringen bij de patiënt bestaan die goed gebruik van de geneesmiddelen in de weg
staan. Er kunnen allerlei redenen zijn waardoor een patiënt zijn medicatie niet of niet goed
gebruikt. Redenen kunnen bijvoorbeeld zijn:
CONCEPT
18

o
o
o
Gebrek aan inzicht in en kennis over (de preventie van) hart- en vaatziekten en het nut van
medicatie (zoals bijv. antihypertensiva, cholesterolverlagers en antithrombotica) of van
controles van de bloeddruk, cholesterol, natrium, kalium en nierfunctie. Ook de –cultureel
bepaalde- visie op ziekte in het algemeen speelt hierbij een rol [34].
Ervaring met of angst voor bijwerkingen zoals spierpijn bij statines. Vermindering van
bijwerkingen is vaak mogelijk door dosisaanpassingen en/of innamenadviezen.
Gebrek aan overzicht of routine van geneesmiddelinname, vooral bij gebruik van meerdere
verschillende geneesmiddelen naast elkaar. De apotheker kan hulp aanbieden in de vorm van
geïndividualiseerde distributievormen, synchronisatie en/of vaker contact, zie ook 5.2.
Bij aanwezigheid van belemmeringen probeert de apotheker in samenspraak met de patiënt en
eventueel andere zorgverleners een passende oplossing te vinden om goed gebruik van medicatie
te bevorderen.
of de behandelprocedure goed verloopt. Als geen jaarlijkse (laboratorium)controle door een arts of
praktijkondersteuner heeft plaatsgevonden en de gegevens voor beoordeling van de
farmacotherapie ontbreken, wordt er, afhankelijk van de lokale afspraken, verwezen naar of
contact opgenomen met de betreffende zorgverlener.
of de voorgeschreven farmacotherapie (nog) veilig en effectief is. De apotheker beoordeelt de
farmacotherapie bij CVRM conform 4.1 Beoordeling behandelstappen bij CVRM en – bij
comorbiditeit, zoals diabetes - andere relevante richtlijnen. Hij gaat na of eerste-keuze-middelen
waar mogelijk worden toegepast en of deze adequaat worden gebruikt, en of (preventieve)
medicatie ontbreekt. De persoonlijke doelstellingen zijn hierbij leidend.
De apotheker houdt rekening met mogelijke veranderingen in de gezondheidssituatie van de
patiënt, bijvoorbeeld de effecten van het ouder worden [35].
Om deze zorg te kunnen verlenen, zorgt de apotheker dat hij beschikt over relevante en actuele
probleemlijsten, onderzoekswaarden en medicatiegegevens (zie ook paragraaf 3.2 Patiëntendossier), en
dat hij op de hoogte is van de ervaringen, zorgen, verwachtingen en overtuigingen van de patiënt. Over
eventuele aanpassing van de farmacotherapie wordt overlegd met de behandelende arts en de patiënt. De
invulling van de zorg in deze chronische behandelfase is sterk afhankelijk van de behoefte van de patiënt;
de apotheker is zich hierbij bewust van de specifieke aandachtspunten voor specifieke patiëntgroepen
zoals ouderen [35] en allochtonen [34].
Continue zorg door de apotheker komt op verschillende momenten in de chronische behandelfase aan bod.
Aanleiding hiervoor kan zijn:
CONCEPT
Vervolguitgifte van een geneesmiddel wordt uitgevoerd volgens de KNMP-richtlijn 'Farmaceutisch
consult'. Bij een vervolguitgifte vraagt de apotheker na of de patiënt last heeft van bijwerkingen,
of hij problemen ondervindt bij het gebruik van de medicatie en of er nog punten zijn die de
patiënt wil bespreken. Er wordt actief nagegaan of er nog wijzigingen zijn, op initiatief van de
behandelaar dan wel de patiënt, wat betreft de dosering en de medicatie.
Medicatiebeoordeling [66]. Jaarlijks wordt het geneesmiddelgebruik van de CVRM-patiënt
geëvalueerd. Bij complexe patiënten voert de apotheker een medicatiebeoordeling uit conform de
KNMP-richtlijn ‘Medicatiebeoordeling’ en de multidisciplinaire richtlijn ‘Polyfarmacie’[KNMP MB,
MDR PF]. Welke patiënten hiervoor in aanmerkingen komen wordt vastgesteld op basis van die
richtlijnen en lokale afspraken met andere zorgverleners. Daarbij wordt rekening gehouden met
morbiditeit- en mortaliteitsverhogende risicofactoren, aanwezigheid van comorbiditeit, leeftijd,
het aantal geneesmiddelen dat in gebruik is en de mate waarin de patiënt stabiel is ingesteld. De
medicatiebeoordeling wordt bij voorkeur gesynchroniseerd met de jaarlijkse controle door de
huisartspraktijk.
Periodieke screening [ 67]. Een jaarlijkse beoordeling volstaat veelal niet om voortijdig stoppen
van medicatiegebruik of anderszins afwijkend gebruik van geneesmiddelen te signaleren. Daarom
is ook een periodieke screening – bij voorkeur maandelijks of per kwartaal - van de
medicatiehistorie van CVRM-patiënten van belang. Deze geeft de apotheker de mogelijkheid
contact op te nemen met de mensen die mogelijk onterecht gestopt zijn met de farmacotherapie
en/of de medicatie niet goed gebruiken om hen daarin te begeleiden. Periodieke screening kan
ook gebruikt worden om niet-optimale behandeling op te sporen, zoals het ontbreken van
preventieve of comedicatie of het zonder reden ontbreken van eerste-keuze-middelen. Deze
prescriptieterugkoppeling op patiëntniveau wordt met de behandelende arts besproken,
bijvoorbeeld in FTO-verband.
Op initiatief van de patiënt of mantelzorger, die de apotheker benadert met een vraag.
19

Op initiatief van een andere zorgverlener, die de apotheker benadert met een vraag.
Op initiatief van de apotheker zelf, bij een vermoeden van suboptimale farmaceutische zorg.
5 Situationele behandeling
In hoofdstuk 4 is de farmaceutische patiëntenzorg voor iedere CVRM-patiënt beschreven. De individuele
patiënt heeft in de regel behoefte aan zorg op maat, afhankelijk van zijn situatie. De apotheker levert dan
situationele zorg. Bij CVRM-patiënten dient de apotheker waakzaam te zijn in de hieronder beschreven
situaties.
5.1 Voorlichting en adviezen
CONCEPT
5.1.1 Intercurrente ziekten [KNMP zelfzorg]
De apotheker is waakzaam bij gezondheidsgerelateerde problemen bij CVRM-patiënten. Een aandoening
die los staat van HVZ kan invloed hebben op de bloeddruk, cholesterolwaarden en bloedstolling. Daarnaast
kan een klacht die door een patiënt niet gerelateerd wordt aan HVZ, daar wel mee samenhangen. Ook kan
de voorkeursbehandeling (al dan niet medicamenteus) van een gezondheidsklacht ongeschikt of slechts
onder voorwaarden geschikt zijn voor CVRM-patiënten.
Bij koorts, braken of diarree is er een grote kans op dehydratie (uitdroging), wat in het bijzonder bij
diuretica gebruikers ernstige gevolgen kan hebben. Dehydratie kan ook worden veroorzaakt door een
hittegolf (zie 5.1.5 op reis). Bij deze ziektebeelden moet aanvullende informatie worden gegeven over
vochtinname, eventueel tijdelijk verminderen of staken van diuretica [39] en extra controle op tekenen
van uitdroging. Symptomen van dehydratie zijn donkergele urine, meer dan 8 uur geen urineproductie, erg
droge tong en slijmvliezen of dorst, snelle polsslag en ingevallen ogen.
Alertheid is dus geboden bij uitgifte van anti-emetica, antidiarrhoica en antibiotica (voornamelijk
breedspectrum) als signaal voor koorts, braken en diarree. Dit geldt ook bij medicatie die diarree als
bijwerking kan hebben, zoals antibiotica, magnesiumzouten, sorbitol en misoprostol ( en soms laxantia) en
bij medicijnen die diarree als symptoom van overdosering hebben, zoals oncolytica, methotrexaat,
colchicine, theofylline en valproinezuur.
Diarree kan naast dehydratie het risico op hyponatriemie verhogen. Oplettendheid is dus tevens geboden
bij de combinatie van SSRI’s/venlafaxine met thiazidediuretica of van carbamazepine/ oxcarbazepine met
diuretica, omdat dit bij diarree extra risico op hyponatriemie geeft. Symptomen van hyponatriemie zijn
plotseling zeer hevige vermoeidheid, sufheid, slecht aanspreekbaar zijn en verminderde eetlust.
5.1.2 Zelfzorggeneesmiddelen [KNMP zelfzorg]
Zelfzorgmedicatie kan bij cardiovasculaire aandoeningen gecontra-indiceerd zijn of een interactie geven
met de gebruikte medicatie. Het verstrekken van zelfzorggeneesmiddelen dient te gebeuren volgens de
KNMP-zelfzorgstandaarden en UA-standaarden. De apotheker geeft hierbij aandacht aan het volgende:
Middelen bij overgewicht
Orlistat mag alleen worden afgeleverd aan volwassenen met een BMI hoger dan of gelijk aan 28, waarbij de
UA standaard gevolgd dient te worden. Omdat overgewicht een risicofactor is voor HVZ wordt de klant
geadviseerd om naar de huisarts te gaan om de glucosespiegel, de bloeddruk en het cholesterol te laten
controleren als dit de afgelopen twee jaar niet gebeurd is (zie 5.1.3 Gezond gewicht bereiken).
Middelen bij diarree en misselijkheid/braken
Uitdroging ( dehydratie ) is het grootste risico van diarree en/of braken. Ouderen vanaf 70 jaar hebben
een verhoogd risico op dehydratie vanwege een verminderde dorstprikkel, een verminderde nierfunctie
en/of het gebruik van diuretica (zie verder 5.1.1 intercurrente ziekten).
Middelen bij hoest en koorts
Hoest komt zowel voor bij verkoudheid als bij griep, maar kan ook een bijwerking zijn van medicijnen
zoals ACE-remmers. Bij mensen die behandeld worden met cardiovasculaire medicatie ( zoals diuretica en
RAAS-remmers) kan – vaak nachtelijke- hoest ook een gevolg zijn van decompensatie van het hart. Hoest
20

als gevolg van refluxklachten kan door het gebruik van calciumantagonisten veroorzaakt of verergerd
worden.
Indien NSAID’s gebruikt (gaan) worden ivm koortsklachten, moet rekening gehouden worden met
interacties met cardiovasculaire middelen (Zie verder NSAID’s).
Middelen bij verstopping en aambeien
Obstipatie is bij ouderen een veelvoorkomende klacht en kan veroorzaakt worden door medicijnen, zoals
verapamil, bètablokkers, diuretica ( = indikking van de darminhoud door dehydratie) en statines. Aambeien
kunnen een gevolg zijn van harde ontlasting of obstipatie. Door orale antistollingsmiddelen zullen
bloedende aambeien langer doorbloeden, maar deze middelen kunnen ook de oorzaak zijn van een
diagnostische bloeding. Het bloeden is dan een relatief vroeg symptoom van een goedaardig of
kwaadaardig gezwel van de dikke darm.
Middelen bij huidaandoeningen
Hoofdroos is vaak moeilijk te onderscheiden van psoriasis van de hoofdhuid. Bètablokkers kunnen
psoriasisachtige huidreacties veroorzaken of bestaande psoriasis verergeren.
Miconazol in dermale toedieningsvorm, bijvoorbeeld ter behandeling van voetschimmel, kan versterkte
antistolling geven bij gebruikers van cumarine derivaten. Deze combinatie dient daarom vermeden te
worden.
Mensen die antistollingsmiddelen gebruiken doen er verstandig aan de trombosedienst te raadplegen als de
wond te langzaam heelt.
Middelen bij brandend maagzuur en maagpijn
Bij klachten van brandend maagzuur en maagpijn moet rekening gehouden worden dat
calciumantagonisten en alfablokkers - door verslapping van de slokdarmsfincter- refluxklachten kunnen
geven of verergeren. Tevens kan acetylsalicylzuur, met name bij ouderen, maagpijn veroorzaken. Zwarte
ontlasting kan wijzen op een bloeding in het maagdarmstelsel.
Middelen bij (milde) depressie
Hypericum (sint-janskruid) geeft een relevante interactie met simvastatine, atorvastatine en
cumarinederivaten.
Middelen bij spier- en gewrichtspijn
Statines en fibraten kunnen spierklachten als bijwerking hebben. Indien NSAID’s gebruikt (gaan) worden
ivm spier-en gewrichtspijn, moet rekening gehouden worden met interacties met cardiovasculaire
middelen (zie verder ‘NSAID’s).
Middelen bij hoofdpijn
Hoofdpijn kan een bijwerking zijn van het gebruik van calciumantagonisten ( vasodilatatie) en is meestal
voorbijgaand van aard. Hoge bloeddruk wordt vaak als veroorzaker van hoofdpijn aangewezen, maar dit is
slechts zeer zelden en alleen bij extreem hoge bloeddruk het geval. Indien NSAID’s gebruikt worden bij
hoofdpijnklachten moet rekening gehouden worden met interactie met cardiovasculaire middelen (zie
verder ‘NSAID’s).
NSAID’s
NSAID’s geven interacties met cardiovasculaire medicatie, zoals diuretica, RAAS remmers, bètablokkers en
antistollingsmedicatie. Ibuprofen mag niet gecombineerd worden met laag gedoseerd
acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium, omdat het acetylsalicylzuur onwerkzaam maakt.
Relevante interacties die maagproblemen geven, kunnen optreden in combinatie met cumarinederivaten
en acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium in lage dosering: afhankelijk van overige risicofactoren
(leeftijd, comorbiditeit, comedicatie) kan maagprotectie geïndiceerd zijn.
Opgepast dient te worden bij ouderen en bij mensen die RAAS-remmers gebruiken in verband met
hartfalen. Bij hartfalen is de nierperfusie sterk verminderd. Dit leidt tot een verhoogde afgifte van
angiotensine II. Hierdoor wordt de efferente arteriole van het nefron vernauwd. Angiotensine II verwijdt
de afferente arteriole doordat het de vorming van renale prostaglandines stimuleert. Door de verwijding
van de afferente arteriole en vernauwing van de efferente arteriole wordt de perfusiedruk door de nier
stabiel gehouden. RAAS-remmers antagoneren de werking van angiotensine II, waardoor de efferente
arteriole wordt verwijdt. Bovendien remmen NSAID’s de prostaglandineproductie, waardoor de afferente
arteriole wordt vernauwd. Bij mensen bij wie de nierperfusie sterk afhankelijk is van bovengenoemd
CONCEPT
21

mechanisme, zoals bij ouderen of mensen met hartfalen, kan het gebruik van NSAID’s voor een sterke
verlaging van de glomerulaire filtratiedruk zorgen en daardoor tot anurie.
Natriumbevattende middelen [CM]
Strenge zoutbeperking wordt alleen nog geadviseerd bij patiënten met hoge bloeddruk door
nierinsufficiëntie. Bruistabletten, antacida of natriumzouten van een werkzame stof kunnen bij normaal
gebruik meer dan 10 mmol (ongeveer 200mg) natrium leveren. Bij patiënten met een verminderde
nierfunctie en een natriumbeperkt dieet kunnen beter alternatieven gegeven worden die geen natrium
bevatten [26].
5.1.3 Leefstijl
Stoppen met roken [30]
Om het risico op ontstaan of verergeren van HVZ niet nog verder te verhogen, is stoppen met roken van
groot belang voor CVRM-patiënten. De apotheker stelt informatie over stoppen met roken beschikbaar en
adviseert de patiënt conform de KNMP-zelfzorgstandaard ‘stoppen met roken’. Indien gekozen wordt voor
een medicamenteuze methode, verzorgd de apotheker de farmacotherapeutische begeleiding.
Gezond gewicht bereiken [24][25]
In de apotheek is informatiemateriaal beschikbaar over het belang van gezonde voeding en een gezond
gewicht. De apotheker maakt duidelijk welke ondersteuning hij kan bieden of verwijst naar specifieke
zorgverlening. Het advies is om orlistat of dieetvoeding liever niet te gebruiken zonder overleg met de arts
en/of diëtist. (zie ook 5.1.2.)
Bewegen [29]
Regelmatige lichamelijke activiteit beïnvloedt de kans op HVZ niet alleen rechtstreeks maar ook door
bloeddrukdaling, cholesterolverlaging en een verhoging van het HDL-gehalte. In principe zijn er geen
beperkingen voor sport en bewegen. Wel moet bij patiënten met HVZ die weinig actief zijn, de duur,
intensiteit en frequentie zorgvuldig worden opgebouwd in overleg met huisarts en/of fysiotherapeut,
omdat er een licht verhoogd risico bestaat op een hartinfarct of plotselinge sterfte, wanneer ze intensief
gaan bewegen [MDR CVRM].
Alcoholgebruik [27]
Matig alcoholgebruik hoeft niet afgeraden te worden, wel dienen patiënten rekening te houden met de
calorie-inname. Bij patiënten met HVZ is matig alcoholgebruik geassocieerd met een lagere sterfte
vergeleken met geen alcoholgebruik. Bij meer dan twee ( vrouwen) dan wel drie ( mannen) consumpties
per dag is er echter een verhoogde kans op hoge bloeddruk, aantal vormen van kanker,
leveraandoeningen, hersenbeschadiging en diabetes [MDR CVRM].
5.1.4 Vasten
De apotheek geeft informatie over de problemen die kunnen ontstaan bij geneesmiddelgebruik tijdens
vasten ( zoals de ramadan) en nodigt mensen uit voor een adviesgesprek. Hiervoor is het van belang dat de
apotheker vastlegt welke CVRM- patiënten deelnemen aan de vastenperiode en wanneer deze
vastenperiode plaatsvindt. De apotheker adviseert patiënten die medicatie gebruiken om niet te vasten en
legt uit wat de risico’s zijn indien men toch deelneemt aan de vastenperiode. Indien een patiënt aangeeft
toch te willen vasten, geeft de apotheker inname adviezen of adviseert over alternatieven indien
medicatie meerdere keren per dag ingenomen moeten worden [60]. De apotheker ondersteunt de
begeleiding met passend schriftelijk informatiemateriaal.
CONCEPT
5.1.5 Op reis
Een ander leefpatroon en andere omstandigheden wat betreft klimaat en hygiëne vergen vaak aanpassing
van de behandeling van hart en vaat ziekten. De apotheker adviseert CVRM-patiënten die op reis gaan over
de volgende zaken:
22

Een goede voorbereiding van de reis door het gestructureerd nalopen van een checklist, waarbij
aandacht wordt besteed aan vaccinaties, voldoende voorraad medicatie, hulpmiddelen,
zelfzorgmiddelen, profylactische medicatie en documenten voor de reis. De apotheker verstrekt
een actueel medicatieoverzicht waarop alle medicatie met generieke namen en dosering, en
contra-indicaties en intoleranties staan vermeld [61].
Voorzorgsmaatregelen en adviezen in geval van een hittegolf, in het bijzonder indien
geneesmiddelen gebruikt worden die de temperatuurregulatie beïnvloeden ( zoals diuretica) [63].
Voorkomen en behandelen van reizigersdiarree (zie ook 5.1.1.)
Informatie over vervoer en bewaren van medicatie, vooral bij zetpillen, koelkastproducten en
organische oplosmiddelen [62].
5.1.6 Contactlenzen
De apotheek geeft informatie over de problemen die kunnen ontstaan als gevolg van een verminderde
traansecretie door geneesmiddelen bij contactlensdragers. Klachten die dan kunnen ontstaan zijn een
pijnlijk, rood oog of het gevoel een vuiltje in het oog te hebben. CVRM-middelen die problemen bij
contactlensdragers kunnen veroorzaken zijn: bètablokkers en acetylsalicylzuur. Dit laatste middel wordt
ook in het traanvocht uitgescheiden, waardoor resorptie in zachte lenzen mogelijk is. Hierdoor kan ook
een schurend gevoel en irritatie ontstaan [MDR CVRM].
5.1.7 Sportbeoefening
De apotheker informeert sportbeoefenaars die daarom vragen over de invloed van CVRM-middelen op
sportbeoefening. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen middelen die onder de dopingwet vallen en
verboden zijn binnen, dan wel zowel binnen als buiten wedstrijdverband en middelen die niet aan te raden
zijn bij recreatieve beroepsbeoefening.
Diuretica vallen onder de dopingwet, omdat zij het gebruik van andere dopingmiddelen kunnen maskeren.
Verder vergroten diuretica bij recreatieve sportbeoefening de kans op uitdroging, oververhitting van het
lichaam als gevolg van warmtestuwing, hartritmestoornissen, spierkramp en algehele verzuring.
Bètablokkers zijn verboden in bepaalde sporten, vanwege hun antitremor effect. Het gaat dan om
activiteiten die een fijne coördinatie en beheersing van de fijne motoriek vragen, bijvoorbeeld
handboogschieten, biljart, schieten enzovoort.
Bij duursporten kan het gebruik van bètablokkers een negatief effect hebben op de sportprestaties. Er
treedt sneller spiervermoeidheid op en een intensieve inspanning kan minder lang worden volgehouden.
Verapamil en diltiazem verminderen de sportprestaties door een afname van de hartactiviteit. Nitraten,
calciumantagonisten, ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten kunnen door orthostatische
hypotensie, duizeligheid, hartkloppingen of spierzwakte de sportbeoefening belemmeren [CM, G-
standaard, KNMP Kennisb].
5.1.8 Verkeersdeelname
Antihypertensiva als clonidine, methyldopa, moxonidine, propranolol en metoprolol kunnen invloed
uitoefenen op het reactievermogen. De apotheek geeft informatie over de mate van invloed op de
rijvaardigheid bij verkeersdeelname en geeft advies over het al dan niet autorijden met deze middelen.
Indien nodig overlegt de apotheker met de arts over een rijveilig alternatief [CM, G-standaard, KNMP
Kennisb].
5.1.9 Begeleiding bloeddrukmeting
Indien het gebruik van een bloeddrukmeter door de arts wordt aanbevolen of indien de patient er voor
kiest zelf thuis zijn bloeddruk te meten, begeleidt de apotheker de aanschaf en het gebruik van een
bloeddrukmeter.
De apotheker licht voor over de juiste wijze van bloeddruk meten [21]. Of de apotheker deze service
biedt, hangt af van afspraken in de ketenzorg. Artsen raden aan om thuis de bloeddruk te meten als de
meting bij de huisarts erg wisselend is. Ook kan de thuismeting zinvol zijn om het effect van
antihypertensieve therapie te volgen, waardoor de therapietrouw toe kan nemen.
CONCEPT
23

5.2 Situationele behandeling niet CVRM-gerelateerd
Naast de genoemde situaties, die bij patiënten met CVRM een specifieke aanpak vereisen, zijn er ook
diverse situaties die niet CVRM-gerelateerd zijn maar die wel zorg op maat vereisen. Het betreft in ieder
geval:
Patiënten die hun geneesmiddelen niet meer kunnen ordenen. De apotheker draagt dan zorg voor
geneesmiddelen verpakt per innamemoment (volgens de KNMP-richtlijn ‘Geïndividualiseerde
distributievormen’).
Patiënten die niet in staat zijn om naar de apotheek te gaan. De patiënt ontvangt de
geneesmiddelen thuis (volgens KNMP-richtlijn ‘Terhandstellen’).
Opname in een zorginstelling; de apotheker draagt zorg voor overdracht van de medicatiegegevens
(volgens de KNMP-richtlijn ‘Patiëntendossier’).
Ontslag uit een zorginstelling; de apotheker draagt zorg voor aflevering van correcte
ontslagmedicatie en informeert de patiënt over/begeleidt de patiënt bij eventuele veranderingen
in het geneesmiddelgebruik en maakt het patiëntendossier up-to-date (volgens de KNMP-richtlijn
‘Farmaceutische zorg bij ontslag uit het ziekenhuis’).
Specifieke problemen bij het omgaan met het geneesmiddel: waar de patiënt moeite heeft met
handelsproducten, zoekt de apotheker naar een oplossing op maat. Een voorbeeld hiervan is
moeite met slikken van orale medicatie.
6 Praktijkvoering
6.1 Interne praktijkorganisatie
6.1.1 Taakdelegatie
Een aantal zorghandelingen in deze richtlijn is in de apotheekorganisatie gedelegeerd aan
apothekersassistenten, farmaceutisch consulenten en andere apotheekmedewerkers. De taken,
bevoegdheden en verantwoordelijkheden van alle leden van het apotheekteam zijn in de apotheek helder
gedefinieerd. De gevestigde apotheker is verantwoordelijk voor deze taakdelegatie en
eindverantwoordelijk voor kwaliteit van de geleverde zorg.
6.1.2 Kwaliteitsevaluatie en verantwoording
Om de kwaliteit van de CVRM-zorg volgens deze richtlijn te evalueren en te verbeteren past de apotheker
kwaliteitsmetingen toe en legt deze vast. Hij sluit hierbij zoveel mogelijk aan op de instrumenten die door
de beroepsgroep zijn aanvaard.
6.2 Externe organisatie
CONCEPT
6.2.1 Ketenzorg
De apotheker richt zijn CVRM-zorg volgens deze richtlijn in. Het verlenen van zorg volgens deze richtlijn
zal leiden tot een betere kwaliteit van zorg als inhoudelijke en organisatorische afspraken gemaakt worden
met ketenparters (zoals andere apothekers, huisartsen / praktijkondersteuners, cardiologen, internisten,
24

thrombosediensten, diëtisten, fysiotherapeuten, wijkverpleegkundigen, thuiszorgmedewerkers ), die ieder
vanuit hun eigen deskundigheid bijdragen aan de zorg voor de CVRM-patiënt. De apotheker zet zich in om
deze afspraken te maken.
Belangrijke aspecten hiervan zijn: het gezamenlijk opstellen en onderhouden van een behandelplan mbt
CVRM, het houden van FTO met prescriptieterugkoppeling en prestatieafspraken, het registreren en
uitwisselen van CVRM zorggegevens tussen de ketenpartners en het evalueren van de kwaliteit van de
CVRM-ketenzorg op basis van adequate kwaliteitsindicatoren. Hierbij kunnen de diverse landelijke
samenwerkingsafspraken – zoals LESA’s en ketenzorg standaarden- en zorgstandaarden als leidraad
gebruikt worden ( zie bijvoorbeeld de LESA antistolling, de Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling en
de Zorgstandaarden Vasculair Risicomanagement en CVA/TIA).
TOTSTANDKOMING
Deze richtlijn is opgesteld onder verantwoordelijkheid van de Wetenschappelijke Sectie Openbaar
apothekers (WSO). De richtlijn is opgesteld door een werkgroep bestaande uit drs. D.P.Bruring, drs. J.M.
Krijger-Dijkema en dr. B.J.G. Daemen, apothekers. Het conceptdeel van de richtlijn werd voorgelegd aan
de Special Interest Group hart- en vaatziekten van de Wetenschappelijke Sectie Openbaar Apothekers en
van commentaar voorzien door drs. I. van de Ben, drs L Kamphuis, dr. T.Schalekamp, drs. M. Schepers,
drs. A.van Seijen-Wesenhagen, drs.F. Sodihardjo-Yuen, drs.M. van der Steen, drs.D.Veer-Tjon A Joe, drs J.
Verkaaik, apothekers.
25
CONCEPT

AFKORTINGEN
AAA
= aneurysma aortae abdominalis
ACS
= Acuut coronair syndroom
AIS
= ApotheekInformatieSyteem
ACE
= Angiotensine converting enzyme
AP
= Angina Pectoris
Apo B = Apolipoprotein B
ARB
= Angiotensine receptor blokker
AV
= Algemene verkoop ( afleverstatus geneesmiddel)
BI
= betrouwbaarheidsinterval
BMI
= Body Mass Index
BMS
=bare metal stent
CABG = coronaire bypass operatie
CBG
= College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
CBO
= Kwaliteits instituut voor de Gezondheidszorg CBO
CBS
= Centraal Bureau voor de Statistiek
CK
= creatinine Kinase
CVA
= Cerebraal vasculair accident
CVRM = cardiovasculair risicomanagement
CVRM-patiënt = patiënt met (verhoogd risico op) HVZ
DBD
= diastolische bloeddruk
DM (1 of 2) = diabetes mellitus (type 1 of type 2)
DVT
= diep veneuze trombose
DES
= Drug eluding stent
ECG
= Electrocardiogram
EMA
= European Medicines Agency
ESC
= European Society of Cardiology
FH
= familiaire hypercholesterolemie
FTO
= farmacotherapeutisch overleg
HDL
= High Density Lipoprotein
HR
= hazard ratio
HVZ
= hart- en vaatziekten
IA
= interactie
ICH
= intra cerebrale bloeding
ICD
= intra cardiale defibrillator
INR
= international normalized ratio
KNMP = Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie
LESA = Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak
LDL
= Low Density Lipoprotein
LMWH = laag Moleculair gewicht Heparine
MI
= Myocard infarct
NAFDL = Non Alcholic Fatty Liver Disease
NAN
= Nederlandse Apotheek Norm
NHG
= Nederlands HuisartsenGenootschap
NOAC = Nieuw oraal anticoagulans
NSAID’s = Non-steroidal anti inflammatory drugs
NSTE-ACS = acuut coronair sydnroom, zonder ST elevatie
NSTEMI = myocard infarct, zonder ST elevatie
OR
= Odds ratio
PCI
= percutane coronaire interventie
PTCA = percutane transluminale coronair angioplastiek
RA
= chronische inflammatoire reumatische aandoeningen (zoals reumatoide artritis, ziekte
van bechterew, artritis psoriatica).
RA(A)S = Renine angiotensie (aldosteron) systeem
RR
= relatief risico
SBD
= systolische bloeddruk
SIG
= Special Interest Group (van de WSO van de KNMP)
STE-ACS = acuut coronair syndroom met ST elevatie
CONCEPT
26

STEMI
TAA
TAR
TC
TIA
TPD
TRH
UA
UAD
UR
VKA
VLDL
VWS
WGBO
WHO
WSO
= Myocard Infarct met ST elevatie
= Thoracale Aorta Aneurysma
= Trombocyten aggregatie remmer.
= totaal Cholesterol
= transient ischaemic attack
= Thienopyridine
= therapie resistente hypertensie
= Uitsluitend apotheek (afleverstatus geneesmiddel)
= uitsluitend apotheek of drogist ( afleverstatus geneesmiddel)
= Uitsluitend op recept ( afleverstatus geneesmiddel
= vitamine K antagonist (coumarine)
= Very low Density lipoprotein
= ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
= Wet op de Geneeskundige BehandelingsOvereenkomst
= World Health Organisation
= Wetenschappelijke Sectie Openbaar Apothekers (van de KNMP)
27
CONCEPT

NOTEN/KENNIS DOCUMENT
[1] Bronnen
[Apoth.nl] zie www.apotheek.nl
[CBO trombose] Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire
preventie van arteriële trombose (CBO, 2009)
[CBO beroerte] CBO richtlijn: Richtlijn Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte (CBO,
2009)
[CM] Commentaren medicatie bewaking 2011/2012
[CVRM handb] Kennisbank KNMP 2012, fpz handboek aandoeningen CVRM
[ESC MI] Guideline on the management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment
elevantion 2012. European Society of cardiology.
[ESC AP] Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006. European Society of
cardiology
[ESC AF 2010] Guidelines for the management of atrial fibrillation 2010. European Society of cardiology
[ESC AF 2012] Focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. European
society of cardiology
[FK 2012] Farmacotherapeutisch Kompas 2012
[GIP]
GIPdatabank (Genees- en hulpmiddelen Informatie Project)
[G-standaard] G-standaard is de databank van de KNMP die onder andere medicatiebewaking ondersteunt
[HARM-W] HARM Wrestling rapport 2008
[IM 2012] Informatorium Medicamentorum 2012
[Ketenz antist] Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling, voor de eerste- en tweedelijnszorg.november
2012
[KNMP DM] KNMP richtlijn Diabetes Mellitus 2011
[KNMP Kennisb] KNMP Kennisbank
[KNMP MB] KNMP richtlijn Medicatiebeoordeling 2012
[KNMP zelfzorg] Zelfzorgstandaarden KNMP
[leidr NOAC] Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen (Werkgroep NOACs van de
wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten,2012)
[LESA antist] Landelijke Eerstelijns Samenwerings Afspraak ‘Antistolling’
[LESA RAL] landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak ‘Rationeel Aanvragen van Laboratorium
diagnostiek’
[LTA Nier] LTA Chronische nierschade ( 2009)
[MDR CVRM] Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2011
[MDR PF] Multidisciplinaire richtlijn polyfarmacie bij ouderen 2012
[MDR hartrev] Multidisciplinaire richtlijn Hartrevalidatie 2011 (Revalidatiecommissie NVVC/NHS en projectgroep
PAAHR. Utrecht: Ned. Ver. V Cardiologie 2011)
[NHG M80] NHG-standaard Acuut coronair syndroom (M80, herzien december 2012)
[NHG M43] NHG-standaard Stabiele angina pectoris (M43, februari 2004)
[NHG M51] NHG-standaard Hartfalen (M51, 2010)
[NHG M13] NHG-standaard Perifeer arterieel vaatlijden (M13, 2003)
[NHG M81] NHG-standaard CVA (M81, 2004)
[NHG M45] NHG-standaard TIA (M45, 2004)
[NHG M79] NHG-standaard Atriumfibrilleren (M79, 2009)
[NHG M95] NHG-standaard obesitas (M95, 2010)
[NHG M36] NHG-standaard maagklachten ( M36, herzien 2013)
[NHG M96] PreventieConsultmodule Cardiometabool Risico (M96, 2011)
[RIVM] Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM: www.nationaalkompas.nl)
[RL HC] Richtlijn Hypertensieve crisis, Nederlandsche Internisten Vereniging, 2010
[SAN] SAN-memo boek voor diagnostiek in de eerste lijn, 2011.
[SFK] Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK): Data en feiten 2012
[Zorgst VRM] Zorgstandaard Vasculair Risicomanagement (Platform Vitale Vaten, 2009)
[Zorgst CVA/TIA]Zorgstandaard CVA/TIA (Kennisnetwerk CVA Nederland, oktober 2012)
[2] WGBO
De Wet op de Geneeskundige Behandelovereenkomst (WGBO) schept het juridisch kader voor de relatie tussen patiënt
en zorgverlener. De wet is bedoeld om de rechtspositie van patiënten te versterken; de wet formaliseert onder andere
het recht van patiënten om voor hun behandeling een geïnformeerde beslissing te nemen. Hiervoor is het nodig dat de
apotheker de patiënt informeert, voordat er een behandelingsovereenkomst wordt gesloten over de farmaceutische
behandeling en de rol die de apotheker en de apotheekmedewerkers hierbij vervullen. De patiënt kan dan
gemotiveerd toestemmen in de behandeling. De apotheker is verplicht een patiëntendossier over de behandeling in te
richten en bij te houden. De patiënt moet toestemming geven voor het vastleggen van persoonsgegevens en het
CONCEPT
28

eschikbaar stellen van zijn gegevens aan andere zorgverleners. Met toestemming van de patiënt mag de apotheek
informatie opvragen bij andere zorgverleners om verantwoorde farmaceutische zorg te kunnen leveren.
[3] Mortaliteit HVZ
Bij vrouwen vormen hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak, bij mannen is dit kanker en staan hart- en
vaatziekten op de tweede plaats. In 2010 overleden ruim 21.000 vrouwen en ruim 18.500 mannen aan HVZ. Bij
vrouwen sterven in de leeftijdscategorie 85+ de meeste vrouwen namelijk ruim 11.000 vrouwen. Bij mannen ligt de
piek in de leeftijdscategorie 75-84 jaar met 6.600 mannen. In de leeftijdscategorieën jonger dan 75 jaar overlijden
meer mannen dan vrouwen. Vooral ischaemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen zijn verantwoordelijk
voor de sterfte aan HVZ. Andere belangrijke doodsoorzaken zijn hartfalen en boezemfibrilleren. Bij mannen blijken
ischaemische hartziekten, zoals het acute hartinfarct, het meest verantwoordelijk te zijn voor sterfte, bij vrouwen is
dat cerebrovasculaire ziekten en overige hartziekten als hartfalen en AF [Vaartjes 2011].
Er is een dalende tendens zichtbaar in coronaire sterfte gedurende de periode 1972-2007 [Vaartjes 2009]. Hieraan
hebben bijgedragen een daling van het aantal personen met verhoogd totaalcholesterol gehalte, daling van de inname
van transvetzuren, meer vroege opsporing van hartinfarcten door verbeterde diagnostiek, verbeterde behandeling in
de acute fase van het hartinfarct, afname van het aantal personen dat onvoldoende lichaamsbeweging heeft,
stabilisatie van het aantal rokers, uitgebreider en efficiënter gebruik van bètablokkers, plaatjes aggregatieremmers,
ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten en statines. Tegelijkertijd zijn er ongunstige veranderingen wat betreft het
aantal personen met overgewicht, het aantal personen met diabetes en is er een afname in gebruik van groenten en
vezels. Door deze laatste veranderingen is er weer een toename te verwachten in de prevalentie van HVZ in de
komende jaren.
[4] Goed gebruik
Goed gebruik van geneesmiddelen betreft gebruik dat leidt tot een optimale kwaliteit van leven. Het betreft dus een
vorm van therapietrouw waarbij de therapie is afgestemd op de wensen van de patiënt – en is vastgesteld in overleg
met de patiënt (concordance). Anders dan bij het concept van therapietrouw, waarbij de patiënt geacht werd het
voorschrift van de arts en de instructie van de apotheek nauwgezet te volgen, gaat het bij goed gebruik om een
therapie die past in het leven van de patiënt en daarop is afgestemd door de zorgverleners.
Er is een groot contrast tussen het hoge wetenschappelijke niveau van de behandeladviezen aan patiënten met een
chronische ziekte en de lage frequentie waarmee patiënten dit advies opvolgen [Klok 2009], zie ook noten [5][45]. In
Westerse landen stopt gemiddeld 50% van de patiënten met een chronische aandoening binnen een jaar met medicatie
die bedoeld is voor langdurig gebruik.
De WHO onderscheidt 5 categorieën van oorzaken van therapieontrouw:
- sociaal economische factoren (zoals ontbrekende steun van familie);
- professionele factoren (zoals een slechte relatie met de zorgverlener);
- ziektegerelateerde factoren (zoals gebrekkig inzicht in de ziekte);
- therapie factoren (zoals complexe doseringsregimes en bijwerkingen);
- patiëntgerelateerde factoren (zoals psychische problemen, opvattingen, acceptatieproblemen, vergeetachtigheid
en drukte).
[Bodenheimer 2002, Dulmen 2007, Klok 2009, KNMP 2010a, Osterberg 2005]
Zie voor meer informatie over ‘goed gebruik’ de KNMP-richtlijn ’Farmaceutisch Consult’
Onderbehandeling lipidenverlagende therapie
Bij de medicamenteuze therapie bij dyslipidemie valt nog wat te winnen op het gebied van onderbehandeling en
therapietrouw.
In een onderzoek onder 4878 mensen tussen 31 en 70 jaar, welke volgens de geldende NHG-richtlijn in aanmerking
kwamen voor cholesterolverlagende behandeling, bleek minder dan de helft ook inderdaad deze therapie te
ontvangen. In de primaire preventie bleken voornamelijk mensen van het mannelijk geslacht, jongere leeftijd,
diabetes, onbehandelde hoge bloeddruk en rokers geen cholesterolverlagers te gebruiken. In de secundaire preventie
bleken met name mensen na een beroerte minder vaak een statine te gebruiken [Mantel 2004].
In een onderzoek in een openbare apotheek in Nederland bleek dat er een tendens bestond om 80-plussers minder
vaak te behandelen vergeleken met 60-69-jarigen. Bovendien kregen zij gemiddeld een lagere dosis [Geleedst 2010].
In een groot observationeel, door de industrie gesponsord, onderzoek in Nederland onder 19.628 HVZ-patiënten, 5.006
mensen met diabetes en 3.767 mensen met diabetes en HVZ bleek resp. 71%, 54% en 45% geen statine te gebruiken. In
de subgroep bij wie een recente LDL-meting aanwezig was bleek verhoudingsgewijs evenveel niet te gebruiken. Meer
mensen met diabetes dan met HVZ kregen geen statine. Onder de HVZ-patiënten bleken vrouwen, mensen jonger dan
40 jaar, wonend in achterstandswijken, HVZ minder dan een jaar geleden en aritmie predisponerende factoren te zijn
voor niet-gebruik [Haak vd 2010].
Interventies door apothekers zijn effectief gebleken in het verbeteren van therapietrouw [5][ 45].
[5] Effect interventies door apothekers
In een meta-analyse van 30 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken werd bij in totaal 11.765 patiënten het
effect van interventies door de apotheek, of door de apotheek samen met arts of praktijkverpleegkundige, op
risicofactoren voor HVZ onderzocht. Tot de interventies behoorden educatie, patiënt herinneringssystemen, meting
CONCEPT
29

van CVRM risicofactoren, omgaan met medicatie en terugkoppeling naar de behandelaar. Farmaceutische interventies
werden geassocieerd met een significante daling in systolische en diastolische bloeddruk (-8,1 mmHg), van het
totaalcholesterol (-17,4 mg/l), van het LDL-cholesterol (- 13,4 mg/l) en van het risico van roken [Santschi 2011].
In een onderzoek in de eerste lijn onder 150 patiënten met coronaire hartziekten bleek de begeleiding door de
apotheker het juiste gebruik van cholesterolverlagers te verbeteren van 68 % naar 96 %. Er was geen verschil te zien in
het gebruik van antithrombotica. Het gebruik van ACE-remmers bij patiënten met hartfalen verbeterde van 69 % naar
89 % [Geber 2002].
In een review over het effect van apotheekinterventies op patiëntengedrag m.b.t. risicofactoren voor HVZ werden vier
gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken in de UK, USA en Canada besproken: twee op het gebied van stoppen
met roken en twee op het gebied van lipidenverlaging. De conclusie was dat apotheekinterventies effectief waren en
bovendien ook kosteneffectief [Bleckinsopp 2003].
In een onderzoek naar therapietrouw bij zeven chronische aandoeningen werd het effect onderzocht van begeleiding
door de apotheker. Voor wat betreft coronaire aandoeningen was de uitkomst dat het gebruik van antithrombotica en
RAAS-remmers significant verbeterde, van 56,1 naar 88,2 % resp. 40,9 naar 82,4 %. Bij hartfalen verbeterde het
gebruik van RAAS-remmers van 44,9 naar 73,3 %. Op het gebied van hypertensie, hyperlipidemie en beroerte werd
geen significant verschil gevonden [Horning 2007] .
Interventies mbt hypertensie
Een meta-analyse onder 2246 patiënten (13 studies) had als uitkomst dat de apotheekinterventie leidde tot een daling
van de SBD met 10.7 ± 11,6 mmHg, terwijl de controlegroep niet veranderde (SBD reductie 6,9 ± 12.1 mmHg) [Machado
2007].
Interventies mbt cholesterolverlaging
In een open-label prospectief, gerandomiseerd, onderzoek onder 899 nieuwe gebruikers van een statine in 26 openbare
apotheken in Nederland ontving de helft de normale begeleiding en de helft een intensieve begeleiding met vijf
individuele gesprekken met de apotheker gedurende één jaar. Na zes maanden bleek de intensief begeleide groep
minder vaak gestopt te zijn dan de normaal begeleide groep. Na twaalf maanden was dit verschil weer verdwenen. De
conclusie was, dat herhaalde gesprekken, bijvoorbeeld elke drie maanden, nodig waren om het positieve effect op
therapietrouw te behouden [Eussen, 2010].
In een review over apotheekinterventies met patiënteducatie en medicatiemanagement bij het gebruik van
cholesterolverlagers bleek het totaalcholesterol in de interventiegroep significant verlaagd ten opzichte van de
controlegroep, maar de LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden niet [Machado 2008].
In een prospectief gerandomiseerd, door de industrie gesponsord, onderzoek onder 392 atorvastatinegebruikers in 35
Belgische apotheken ontving de helft normale begeleiding en de helft een ondersteunend interventieprogramma. De
patiënten gebruikten bij de start van het programma minimaal drie maanden atorvastatine. In de interventiegroep
bleek het aantal gebruikte doses, gemeten met een elektronische meetmethode, 6,5 % meer te zijn dan in de normale
groep. Ook bleek na een jaar 13% meer mensen in de interventiegroep door te gaan met het gebruik [Vrijens 2006]
[45].
CARDIOVASCULAIRE PATHOFYSIOLOGIE EN AANDOENINGEN
[6] Aneurysma
Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader, in het bovenste deel van de aorta heet het een
Thoracale Aorta Aneurysma (TAA) en in de buikholte een Abdominale Aorta Aneurysma (AAA). Een aneurysma kan ook
in hersenslagader ontstaan en manifesteert zich meestal door een hersenbloeding [zie 11].
Normaal is de doorsnede van de aorta 2 tot 3 cm. Is de doorsnede meer dan anderhalf keer zo groot, dan spreekt men
van een aneurysma. Een aneurysma ontstaat doordat door atherosclerose de aorta plaatselijk wordt vernauwd en door
een hoge bloeddruk de plaats juist voor en na de vernauwing extra wordt uitgerekt. Net als de meeste HVZ ontstaat
een aneurysma geleidelijk en symptoomloos en wordt het bij toeval ontdekt. Als het eenmaal is ontdekt controleert de
vaatchirurg regelmatig en beoordeelt de kans op barsten van het aneurysma. In zeldzame gevallen zet een aneurysma
in de loop van enkele uren of dagen acuut uit, waarbij het bloedvat kan barsten. Symptomen zijn duizeligheid, grauwe
kleur, transpiratie en pijn in buik, rug of flanken. Als de diameter > 5,5 cm is (voor vrouwen soms > 5 cm) is een
operatie waarbij een kunststofprothese in de aorta wordt geplaatst nodig [Hartst webs c]. De vaatchirurg zal eerder
opereren als blijkt dat de aneurysma sterk toeneemt. Of een operatie wordt ondernomen hangt sterk af van de
lichamelijke conditie van de patiënt en van de kans dat de aneurysma scheurt. Indien er nog geen noodzaak tot
operatie is of als deze niet mogelijk is, moet antihypertensieve therapie de druk op de vaatwand verkleinen.
Daarnaast wordt antistollingstherapie en cholesterolverlagende therapie ingezet [Hartst webs c]. Er werden in 2010
4651 mensen met een aneurysma van de buikaorta in een ziekenhuis opgenomen [Vaartjes 2011]. De schatting is dat er
veel meer mensen een aneurysma hebben, zonder dat dit bekend is, waarschijnlijk zo’n 86.100 mensen.
[7] Acuut coronair syndroom (ACS)
Onder acuut coronair syndroom wordt zowel het acute hartinfarct als de instabiele angina pectoris verstaan. Instabiele
angina pectoris is angina pectoris welke in rust optreedt, of ernstig en frequent optreedt, nadat de klachten eerst niet
of veel minder aanwezig waren, of optreedt binnen twee weken na een hartinfarct of na een percutane coronaire
CONCEPT
30

interventie [NHG M80]. Waar vroeger werd gedacht dat instabiele angina pectoris een tussenstation was op weg naar
chronische stabiele angina pectoris en acuut hartinfarct, is nu uit onderzoeken bekend dat deze syndromen een zelfde
pathofysiologische oorzaak hebben, maar verschillen in mate van trombose en embolie verderop in de bloedvaten
[Bertrand 2002].
De oorzaak van een ACS is meestal een acute afname of blokkade van de coronaire doorbloeding. Dit is doorgaans het
gevolg van een ruptuur van een instabiele atherosclerotische plaque of erosie van de endotheelwand in combinatie
met lokale trombose. De plaqueruptuur of erosie activeert het stollingssysteem ter plaatse, wat onder meer leidt tot
trombocytenaggregatie op de geruptureerde plaque of erosie. Een volledige blokkade veroorzaakt transmurale
ischaemie, op het ECG zichtbaar als een ST-elevatie. Dit wordt binnen enkele uren gevolgd door myocardnecrose (STelevatie
myocard infarct: STEMI).
Als er geen volledige of een intermitterende afsluiting is ontstaat er geen transmurale ischaemie. Het ECG kan dan een
ST-depressie vertonen of slechts aspecifieke afwijkingen. Het ECG kan zelfs normaal zijn.
Mensen met een acuut coronair syndroom presenteren zich met toenemende klachten van pijn op de borst, achter het
borstbeen gelegen of in de linkerarm, uitstralend naar armen, schouder, hals of kaken. Maar soms is er geen pijn, of
wordt deze overschaduwd door benauwdheid, duizeligheid, vermoeidheid, onrust of zwaktegevoel (zie noot verschillen
in symptomen van ACS).
Behandeling is erop gericht om pijn te bestrijden en de zuurstofvoorziening van de hartspier te herstellen.
Nitroglycerinespray, zuurstoftoediening en morfine of fentanyl intraveneus zijn hiervoor aangewezen. Verder is het
nodig om patiënten die nog geen acetylsalicylzuur gebruiken een oplaaddosis van 180 tot max. 320 mg
acetylsalicylzuur te geven, ook de patiënten die Vitamine K antagonisten gebruiken. Bij een bradycardie en neiging tot
cardiogene shock dient 0,5 mg atropine i.v. te worden gegeven. Bij aankomst in het ziekenhuis vindt, afhankelijk van
het ECG, een spoed PCI/CABG plaats. De cardioloog stelt de patiënt in op medicatie voor de langere termijn [NHG
M80].
Secundaire preventie na een hartinfarct omvat het gebruik van antithrombotica [53][56][57], bètablokkers [37], ACEremmers
[40] en statines [43] om de kans op een recidief infarct te verkleinen en de mortaliteit op de lange termijn te
verlagen [MDR CVRM]. Bètablokkers en ACE-remmers worden toegepast ongeacht de hoogte van de bloeddruk, en
statines worden toegepast ongeacht de hoogte van TC en LDL. Het preventieve effect van bètablokkers is het best
onderzocht voor metoprolol [KNMP Kennisb][37]. De preventieve werking van RAS-remmers is niet alleen het gevolg
van hun effectiviteit bij hartfalen, maar blijkt ook te bestaan voor patiënten met HVZ zonder hypertensie of hartfalen,
bijvoorbeeld bij angina pectoris of na een MI. ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten verlagen het risico op een
recidief met gemiddeld 20% [Yusuf 2000, Fox 2003].
[8] Verschillen in symptomen van ACS
Steeds meer wordt duidelijk dat er verschillen zijn tussen mannen en vrouwen, niet alleen in de presentatie van de
klachten van ischaemische hartziekten, maar ook in het onderliggende pathofysiologische proces [Maas 2011a]. Zo
komen plaque erosies vaker voor bij jonge vrouwen met acuut coronair syndroom, terwijl plaque rupturen meer bij
mannen en oudere vrouwen voorkomen. Bij vrouwen met een acuut coronair syndroom worden vaker open
coronairvaten aangetroffen dan bij mannen. Waarschijnlijk speelt bij vrouwen de aanwezigheid van micro-embolieën
in de kleinere coronairvaten een grotere rol bij het ziekteproces. Ook blijkt de vaatwand van de halsarteriën bij
vrouwen bij meting met behulp van echo (Intima Media Thickness) minder verdikt dan bij mannen, waardoor
atherosclerose minder snel wordt opgemerkt. Bij mannen < 60 jaar komt ACS 4x vaker voor dan bij vrouwen in
dezelfde leeftijd. Vrouwen met angina pectoris hebben vaker dan mannen klachten die in rust niet verdwijnen.
Bovendien presenteren vrouwen de klachten vaak gecombineerd met dyspnoe, moeheid, misselijkheid en duizeligheid
bij inspanning. Hierdoor wordt de diagnose bij vrouwen bemoeilijkt. Het tijdsinterval tussen het ontstaan van de
klachten en de aankomst in het ziekenhuis is bij vrouwen significant langer dan bij mannen. Dit draagt bij aan de
hogere sterfte aan ACS onder vrouwen

atherosclerose zal eerst de buitendiameter van het bloedvat toenemen, zonder dat er gevolgen zijn voor het lumen.
Pas later zal de inwendige diameter van het bloedvat verminderen, welke dan angiografisch zichtbaar zijn als
vernauwingen. Als het bloedvat vrijwel is afgesloten, of als het bindweefselkapsel inscheurt en een trombus ontstaat,
ontstaan er symptomen [MDR CVRM]. Bij een bloeding door een scheur in een atherosclerotische plaque hechten
bloedplaatjes zich aan de vaatwand, waarna klontering (aggregatie) optreedt. De hechting van deze bloedplaatjes
staat onder invloed van de Von Willebrandfactor. Deze activeert trombocyten waarbij serotonine, ADP en tromboxaan
A2 vrijkomen. De aggregatie en hechting worden tegengegaan door een verhoging van cyclisch AMP door prostacycline.
Gelijktijdig aan het proces van hechting en aggregatie worden weefselfactoren en stollingsfactoren gevormd, waardoor
trombine wordt gevormd. Trombine zet fibrinogeen om in fibrine en activeert de bloedplaatjes. Het is mogelijk de
trombocytenaggregatie, de fibrinolyse en de stollingscascade te beïnvloeden met medicamenteuze therapie [CVRM
handb].
Atherosclerose is niet een continu lineair verlopend proces, maar verloopt met perioden van stabiliteit en
verergeringen. Plotselinge verergeringen worden veroorzaakt door plaque rupturen. Een ruptuur kan worden
veroorzaakt door verzwakking van de bovenliggende bindweefselkap, bijvoorbeeld door enzymen uit macrofagen, of
door fysieke omstandigheden zoals locatie van de plaque, de spanning in de bloedvatwand, en de grootte van de
onderliggende vetkern. Naast plaque rupturen worden ook plaque erosies beschreven. Het verschil met een plaque
ruptuur is dat de trombus zich bij een ruptuur hecht aan de dieper gelegen weefsels, terwijl deze zich bij een erosie
meer aan de oppervlakte van de plaque hecht [Bertrand 2002]. Een plaque ruptuur geeft meestal het klassieke beeld
van plotselinge ischaemische klachten, terwijl erosies meer leiden tot verspreiding van micro-embolieën verderop in
het vaatbed, met name in de kleinere coronairvaten [Maas 2011a]. Het pathofysiologisch proces lijkt voor vrouwen
anders te verlopen dan voor mannen, waardoor de presentatie van de klachten ook anders kan zijn [8].
Op den duur hoopt calcium zich op in de plaques en maakt de plaque stijver. Of het toevoegen van
calciumsupplementen, bijvoorbeeld ter preventie van osteoporose, het risico van atherosclerose verhoogt, is
onderwerp van discussie. In een gerandomiseerd onderzoek onder gezonde menopauzale vrouwen, van wie de helft
1000 mg calcium per dag gebruikte en de andere helft placebo, bleek in de calciumgroep na vijf jaar significant meer
cardiovasculaire ziekte voor te komen [Bolland 2008]. Op dit onderzoek is veel kritiek gekomen en is gewezen op
methodologische tekortkomingen [Kerst 2009]. Een meta-analyse van 15 onderzoeken onder
calciumsupplementengebruikers (80% vrouw) bevestigt het beeld van een hoger risico op hart- en vaatziekte [Bolland
2010]. Ook deze meta-analyse is bekritiseerd vanwege methodologische tekortkomingen van enkele van de
oorspronkelijke onderzoeken [Kerst 2010]. Dezelfde onderzoekers hebben een jaar later de meta-analyse nogmaals
uitgevoerd met een achttal nieuwe onderzoeken erbij [Bolland 2011]. Ook nu was het risico op MI groter voor
gebruikers van calciumsupplementen (RR 1.24 [1.07-1.45]). Een recenter gerandomiseerd onderzoek onder vrouwen
van gemiddeld 75 jaar, van wie de helft 1200 mg calciumcarbonaat gebruikte, resulteerde niet in een verhoogd risico
op HVZ [Lewis 2010]. In een recent cohortonderzoek onder 23.980 mensen die participeerden in een onderzoek over
voeding en kanker, werd onderzocht of er een verband was tussen calciuminname via dieet of via
voedingssupplementen en cardiovasculaire ziekte [Li 2012]. Er was geen verschil aantoonbaar in risico op beroerte en
sterfte aan HVZ. Wel was er een significant verschil in risico op hartinfarct tussen gebruikers van calciumsupplementen
en niet-gebruikers (HR 2.39 95% BI 1.12-5.12).
[11] Cerebrovasculair accident (CVA) en Transient Ischaemic Attack (TIA)
Beide zijn het gevolg van lokale ischaemie in de hersenen, meestal door embolie uit de aanvoerende arteriën of vanuit
het hart. Atriumfibrilleren, klepafwijkingen, een recent hartinfarct en atherosclerose van de kransvaten of de
intracerebrale arteriën doen de kans op stolselvorming belangrijk toenemen. De verschijnselen van een TIA zijn
meestal snel verdwenen, meestal voordat de patiënt contact heeft gezocht met de arts. Indien de arts nog
uitvalsverschijnselen constateert zal de werkdiagnose CVA zijn, waarbij er onderscheid gemaakt wordt naar de ernst
van het CVA. Behalve bovengenoemde factoren zijn hypertensie en roken de belangrijkste risicofactoren voor het
krijgen van een TIA of CVA [CBO beroerte, NHG M45, NHG M81].
Vijftien procent van de patiënten met een CVA overlijdt binnen een week en 25% binnen een maand. Vijf jaar na het
optreden van een CVA is circa de helft van de patiënten overleden [NHG M81]. De mortaliteit neemt toe met de
leeftijd, de mate van beschadiging en bij een intracerebrale bloeding. De kans op een recidief bedraagt in het eerste
jaar 10-15% en daarna ongeveer 5% per jaar. Opname op een “stroke-unit” blijkt de sterfte en de invaliditeit onder
CVA-patiënten te verminderen [SUTC 2002, Gubitz 2000, Langhorne 2004], waarschijnlijk door een betere zorg voor
patiënten en afstemming binnen de zorgketen in het acute en subacute stadium (de eerste 14 dagen). Zo is er meer
aandacht voor preventie van verslikpneumonie, longembolie, decubitus en urosepsis. Er wordt in een stroke-unit ook
sneller gewerkt aan revalidatie.
Antithrombotische profylaxe na CVA en TIA omvat naast acetylsalicylzuur ook dipyridamol [MDR CVRM][55].
Antihypertensiva reduceren het risico op een nieuw herseninfarct in de eerste vier jaar met gemiddeld 28%. Dat geldt
ook voor patiënten die na een beroerte een normale bloeddruk hebben [Dippel 2004]. Ten slotte wordt ook een statine
geadviseerd indien de LDL>2,5 mmol/l.
[12] Claudicatio intermittens
Bij de diagnose van claudicatio intermittens wordt de systolische druk gemeten aan beide enkels en één arm. Indien de
ratio tussen enkel en armdruk

De behandeling bestaat uit voorlichting, leefstijlmaatregelen, looptraining gedurende enkele maanden eventueel
onder begeleiding van een fysiotherapeut, behandeling van risicofactoren voor HVZ volgens de NHG CVRM richtlijn en
het gebruik van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer [NHG M13].
[13] Dyslipidemie
Een verhoogd totaalcholesterol (TC), vooral een verhoogd LDL, is een belangrijke risicofactor voor HVZ. Als daarnaast
het HDL is verlaagd en de triglyceriden zijn verhoogd is er een sterk verband op het risico van HVZ. Voor het opstellen
van het risicoprofiel is het belangrijk dat het lipidenspectrum wordt bepaald, dus zowel TC, HDL, LDL als triglyceriden.
Bij sterk verhoogde TC (> 8 mmol/l) of LDL (> 5 mmol/l) moet gedacht worden aan familiaire hypercholesterolemie.
Bij het instellen van cholesterolverlagende therapie kijkt men vooral naar de waarde van LDL, en dient bij voorkeur
1,1 mmol/l
[SAN]. Omdat vrouwen van nature een hoger HDL hebben dan mannen, worden ook wel seksspecifieke streefwaarden
gehanteerd: > 1,2 mmol/l voor vrouwen en > 1,0 mmol/l voor mannen [Hartst 2013]. De streefwaarde voor
triglyceriden is 5 mmol/l blijven. In dat geval kan het zinvol zijn
om triglyceridenverlagende therapie toe te voegen, in de vorm van fibraten of nicotinezuurderivaten om het risico van
pancreatitis te verlagen [ 48][50]. Bij zeer hoge triglyceridenspiegels (de literatuur noemt >6, > 11 of >17 mmol/l) is er
een risico op pancreatitis [MDR CVRM].
Naast HDL, LDL en triglyceriden staat ook het lipoproteine(a), Lp(a), in de belangstelling als cardiovasculaire
risicofactor. Lp(a), qua grootte en dichtheid lijkend op LDL, lijkt betrokken bij de pathogenese van atherosclerose en
is thrombogeen. De bepaling van Lp(a) is echter lastig, en de hoogte van Lp(a) is weinig beïnvloedbaar, bijvoorbeeld
met leefstijlmaatregelen of medicamenteuze therapie. Alleen nicotinezuur heeft enig effect. Tot nu toe zijn er nog
geen onderzoeken bekend waarbij verlaging van Lp(a) heeft geleid tot een reductie van het risico op HVZ [Roeters
2011]. De Multidisciplinaire richtlijn CVRM beveelt het bepalen van Lp(a) niet aan, omdat de klinische waarde
vooralsnog beperkt is.
[14] Hartfalen als gevolg van ischaemische hartziekten
Bij het beloop van ischaemische hartziekten is het functioneren van de linkerventrikel een belangrijke prognostische
factor. De LVEF (linker ventrikel ejectiefractie) is een maat voor de pompfunctie van het hart en geeft aan of de
ischaemie blijvende gevolgen heeft voor de pompkracht van het hart. De normale ejectiefractie is ongeveer 60%. Bij
een waarde kleiner dan 45 % spreekt men van hartfalen [NHG M51]. Bij de behandeling van hartfalen hoort voorlichting
over vochtinname en natriumbeperking, leefstijlmaatregelen m.b.t. bewegen, gewichtsvermindering bij obesitas en
beperking alcoholgebruik. Medicamenteuze behandeling gebeurt met ACE-remmers waarvan de dosis geleidelijk aan
wordt verhoogd tot de hoogst verdraagbare dosering en lisdiuretica. Als de patiënt klinisch stabiel is wordt een lage
dosis bètablokker toegevoegd, waarvan de dosis ook geleidelijk wordt verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis,
tenzij er sprake is van symptomatische hypotensie, toename van vochtretentie of bradycardie (

Gegevens uit de Framingham Heart Study tonen aan dat bij mannen en vrouwen met de diagnose stabiele angina
pectoris de kans op een niet-fataal hartinfarct of coronaire hartdood in twee jaar tijd resp.14,3 en 5,5% bij mannen en
6,2 en 3,8% bij vrouwen bedraagt. In het algemeen is de prognose slechter naarmate de linkerventrikelfunctie is
verminderd, een groter aantal coronairvaten is aangedaan, de stenose dichter bij de hartspier ligt, de laesies ernstiger
zijn, de ischaemie een groter deel van de hartspier treft en de leeftijd van de patiënt hoger is.
Op basis van de symptomen wordt een ECG in rust gemaakt. In veel gevallen is deze normaal, ook bij mensen met
ernstige angina pectoris. Wel kunnen op het rust-ECG eventuele coronaire vaatafwijkingen, hartinfarct,
linkerventrikelhypertrofie of abnormale repolarisatiepatronen zichtbaar zijn. Deze gegevens dragen bij in de verdere
diagnose van de onderliggende ziekte. Een inspannings-ECG is meer gevoelig en specifiek om cardiale ischaemie aan te
tonen. Naast ECG worden ook andere technieken, zoals echocardiografie, MRI en coronaire arteriografie ingezet om de
ernst van de angina pectoris te bepalen.
Op grond van de klinische evaluatie, inspannings ECG, ventrikelfunctie en coronaire afwijkingen vindt de risicoevaluatie
plaats. Daarbij worden een laagrisico klasse, een middelhoog risico en een hoog risico klasse onderscheiden
met resp. een cardiovasculaire mortaliteit van 2%. Alle klassen ontvangen medicamenteuze therapie,
de middelhoog en hoogrisico groep kunnen daarnaast ook in aanmerking komen voor invasieve technieken, zoals PCI
(Percutaneous Coronary Intervention, bijvoorbeeld plaatsing stent) om de stenose op te heffen, of voor een
bypassoperatie (CABG: Coronary Artery Bypass Surgery) [ESC AP].
Bij de behandeling van stabiele angina pectoris hoort voorlichting over stoppen met roken en andere
leefstijlmaatregelen m.b.t. bewegen, gewichtsvermindering bij obesitas en beperking alcoholgebruik.
De medicamenteuze behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris omvat acetylsalicylzuur [53], een
bètablokker [37], ongeacht de hoogte van de bloeddruk, en een snelwerkend nitraat voor onder de tong, zo nodig bij
een aanval. Indien acetylsalicylzuur gecontra-indiceerd is, wordt clopidogrel voorgeschreven [ 56]. Indien bètablokkers
niet goed worden verdragen, of als de klachten hiermee niet voldoende worden onderdrukt, zijn langwerkende
nitraten, zoals isosorbidemononitraat, een alternatief of kunnen deze toegevoegd worden. Patiënten met stabiele
angina pectoris, die daarnaast hypertensie, diabetes, hartfalen, linkerventrikel dysfunctie hebben of een MI hebben
doorgemaakt, kunnen ook profiteren van een ACE-remmer [ESC AP]. Bij patiënten met stabiele angina pectoris is
controle van cholesterolspiegels van belang [NHG M43]. Indien de LDL>2,5 mmol/l is beveelt de richtlijn simvastatine
aan [MDR CVRM].
[17] Variant angina pectoris (Prinzmetal)
Daarnaast bestaat er een vorm van angina pectoris welke niet samenhangt met een verhoogde zuurstofbehoefte van de
hartspier, namelijk de Prinzmetal variant angina. Deze vorm wordt gekarakteriseerd door voorbijgaande plotselinge
vaatvernauwing in een coronair arterie. Deze lokale vaatspasmen worden uitgelokt door plaatselijk aanwezige
vaatvernauwende stoffen als serotonine en thromboxane A2, afkomstig uit een trombus of micro-embolie [Bertrand
2002]. De klachten treden aanvalsgewijs op, vooral in de nacht en vroege ochtend. De medicamenteuze behandeling
omvat acetylsalicylzuur en nitraten. Bètablokkers zijn gecontra-indiceerd bij variant angina, bij de periode van acute
aanvallen zijn calciumantagonisten middelen van eerste keus. Van verapamil zijn er aanwijzingen dat langdurig
gebruik een preventief effect heeft op het voorkomen van nieuwe aanvallen [FK2012]. Voor het gebruik van
antistollingsmedicatie zie [59].
[18] Regelmechanismen van de bloeddruk
Het autonome zenuwstelsel, bestaande uit sympaticus en parasympaticus, is een van de regelmechanismen van de
bloeddruk. Activering van de parasympaticus veroorzaakt afname van de hartfrequentie. Activering van de sympaticus
veroorzaakt vaatvernauwing, een verhoging van de hartfrequentie, een toename van de contractiekracht van het hart
en een verhoogde afgifte van renine in de nier. Hierdoor wordt het renine-angiotensine systeem geactiveerd, waarbij
renine de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I bevordert. Vervolgens wordt angiotensine I door het enzym
ACE in de longen omgezet in angiotensine II. Angiotensine II verhoogt de bloeddruk doordat het de natrium- en
waterretentie in de nieren bevordert, in de hersenen de afscheiding van antidiuretisch hormoon en corticotropine
stimuleert, in de bijnierschors de afgifte van aldosteron verhoogt (waardoor water- en natriumretentie optreedt) en
de bloedvaten laat vernauwen [CVRM handb].
Bij secundaire hypertensie is de oorzaak van de verhoogde bloeddruk te herleiden tot een andere onderliggende
aandoening, zoals een tumor in de bijnier (feochromocytoom), hyperaldosteronisme (door een aandoening van de
bijnierschors, door nierstenose of door eierstokcarcinoom) of het gevolg van medicatiegebruik bijvoorbeeld
corticosteroïden of NSAID’s. Als het bloeddrukregulatiesysteem plotseling ernstig is ontregeld kan een hypertensieve
crisis ontstaan [19].
Zwangerschapshypertensie ontstaat door een toegenomen gevoeligheid van de vaatwand voor angiotensine II,
waardoor waarschijnlijk het endotheel wordt geactiveerd door een factor uit een niet optimaal functionerende
placenta [KNMP Kennisb, Stehouwer 2010b]. Zwangerschapshypertensie leidt in veel gevallen tot hypertensie op latere
leeftijd en een verhoogd cardiovasculair risico [Drost 2010] [20].
[19] Hypertensieve crisis
Een hypertensieve crisis is een situatie waarbij het nodig is om de bloeddruk gecontroleerd snel te verlagen om
orgaanschade te voorkomen. De bloeddruk is hierbij sterk verhoogd: systolisch meer dan 200-220 mmHg en diastolisch
meestal meer dan 120-130 mmHg. Afhankelijk van de ernst en mate van urgentie kiest men voor intraveneuze
middelen (snel) of orale medicatie (binnen enkele uren). Intraveneuze middelen die worden toegepast zijn labetalol,
nitroprusside, esmolol, nitroglycerine, fentolamine, nicardipine, urapidil.
CONCEPT
34

Oorzaken van een hypertensieve crisis kunnen zijn: nierziekten, vasculitis, feochromocytoom, pre-eclampsie, ziekte
van Cushing, renine producerende tumoren, geneesmiddelen en intoxicaties (cocaïne, amfetamine) [RL HC].
[20] Zwangerschapshypertensie
Door hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap ontstaat vaatverwijding, waardoor de bloeddruk daalt. Als
compensatie neemt het circulerend volume toe. Bij ongeveer 10% van de zwangerschappen ontstaat na 20 weken
hypertensie. Intensieve controle en extra rust zijn bij het merendeel van deze zwangerschappen voldoende om de
bloeddruk te laten dalen. Bij 20% van de zwangerschappen ontstaat echter een ernstig verloop met verhoogde
mortaliteit voor moeder en kind. Als naast hypertensie ook proteïnurie optreedt, is er sprake van pre-eclampsie. Bij
insulten spreekt men van eclampsie. Het HELLP-syndroom kan als vervolg op pre-eclampsie ontstaan, maar kan ook
zonder dat uit zichzelf ontstaan. HELLP betekent: Hemolysis, Elevated Liverenzymes, Low Platelets, en staat voor de
situatie dat er ernstige stollingsstoornissen, leverfunctiestoornissen en afbraak van rode bloedlichamen ontstaan. De
symptomen van pre-eclampsie en HELLP-syndroom zijn naast hypertensie en eiwit in de urine: vasthouden van vocht,
sterke gewichtstoename, misselijkheid, braken, hoofdpijn, pijn in bovenbuik, alsof er een strakke band om is
gespannen en tintelingen in de vingers [KNMP Kennisb, zie ook www.hellp.nl].
METINGEN/BEPALINGEN
[21] Bloeddrukmeting
De bloeddrukwaarde bij een meting hangt af van de soort bloeddrukmeter, waar de bloeddruk wordt gemeten (pols,
bovenarm), wie de meting verricht (in de spreekkamer, thuis) en de omstandigheden van de patiënt (inspanning,
stress, leeftijd). De meters die via een polsmanchet meten zijn onnauwkeurig, daarom verdient meting via een
manchet rond de bovenarm de voorkeur.
De veermanometer raakt gemakkelijk ontregeld en dient daarom minimaal jaarlijks geijkt te worden. De automatische
bloeddrukmeter kan niet geijkt worden. Aanbevolen wordt om een gevalideerde automatische bloeddrukmeter te
gebruiken [zie ook www.dableducational.org].
Een bloeddrukmeting in de spreekkamer komt meestal hoger uit dan een thuismeting of een ambulante meting. Het is
belangrijk de patiënt eerst 5 minuten tot rust te laten komen, terwijl deze comfortabel zit, zonder de benen over
elkaar te slaan en zonder een vuist te maken. Tijdens de meting moet de arm waaraan gemeten wordt worden
ondersteund en het manchet dient zich ter hoogte van het hart te bevinden. Bij een eerste maal meten dienen er
minstens twee metingen per arm plaats te vinden. Bij een volgende keer is het voldoende de bloeddruk aan de arm
met de hoogste waarde te meten. Indien de patiënt daarvoor gemotiveerd is kan deze ook zelf thuis de bloeddruk
meten. Het voordeel is dat over een langere periode een groot aantal bloeddrukwaarden kan worden verkregen, in een
setting die het meest overeenkomt met de leefomstandigheden van de patiënt [MDR CVRM]. Bovendien blijken
thuisbloeddrukmetingen een betere bloeddrukcontrole tot gevolg te hebben vergeleken met metingen bij de arts
[Cappuccio 2004]. De apotheker kan hieraan bijdragen door de aanschaf en het thuisgebruik van bloeddrukmeters te
begeleiden.
De instructie voor een thuisbloeddrukmeting dient volgens protocol het volgende in te houden [MDR CVRM].
Gebruik een gevalideerde bloeddrukmeter [www.dableducational.org]
Meet in rustige omstandigheden, na minimaal 5 minuten rustig zitten
Verricht geen inspannende activiteiten, drink geen koffie en rook niet gedurende 30 minuten voor de meting
Ondersteun de arm waaraan gemeten wordt, en houd de manchet ter hoogte van het hart
Kruis de benen niet
Meet bij voorkeur aan de niet-dominante arm. Bij de eerste keren gebruik: meet beide armen. Is bij herhaling
de bloeddruk in één arm hoger: kies dan vervolgens de arm met de hoogste bloeddruk om te meten.
Registreer alle metingen: datum, tijdstip, bloeddruk en bijzonderheden.
Meet de eerste 3-5 dagen ’s ochtends en ’s avonds twee maal. Laat bij het trekken van een conclusie
betreffende de bloeddruk de resultaten van de eerste dag weg.
Volgens dit protocol gemeten is de grenswaarde waarbij de bloeddruk te hoog genoemd wordt 135/85 mmHg. Ter
vergelijking: de grenswaarde van de spreekkamermeting is 140/90 mmHg.
24-uurs ambulante bloeddruk meting
Met de ambulante bloeddrukmeting wordt het 24-uursbeloop van de bloeddruk gemeten. Een ambulante meting heeft
een betere voorspellende waarde voor het risico op HVZ en geven een beter beeld van de bloeddruk onder normale
omstandigheden, vergeleken met de bloeddrukmeting in de spreekkamer van de arts [MDR CVRM]. Vergeleken met de
thuismeting is de ambulante 24-uursmeting duurder, meer belastend voor de patiënt en niet nauwkeuriger. Daarom
wordt geadviseerd de ambulante meting alleen te reserveren voor specifieke doeleinden (therapieresistentie,
nachtelijke hypotensie). De grenswaarde van de ambulante bloeddrukmeting is 130/80 mmHg.
Een alternatieve methode voor de ambulante 24-uursmeting is een 30 minuten-meting in een stille kamer waarbij de
bloeddruk elke 5 minuten automatisch wordt gemeten. In vergelijking met de 24-uursmeting waren de
bloeddrukwaarden van de 30-minutenmeting even goed en weken maximaal 2 mmHg af [Maillette 2011].
Meting in de spreekkamer van de apotheek
Indien de bloeddruk in de apotheek gemeten wordt, is het van belang minimaal dezelfde omstandigheden als in de
spreekkamer van de arts te creëren. Gebruik als grenswaarde dezelfde waarde als bij een spreekkamer-meting: 140/90
mmHg. Verwijs bij een hogere waarde, die bij herhaling is gemeten, door naar de huisarts.
CONCEPT
35

Wanneer meten in de apotheek
Cliënten kunnen de apotheekmedewerker verzoeken de bloeddruk te meten. De drempel om in de apotheek de
bloeddruk te laten meten is over het algemeen wat lager dan bij de arts. De apotheek kan daarom een rol spelen bij
de opsporing van mensen met een verhoogde bloeddruk, die dat tot nu toe nog niet van zichzelf wisten. Indien
daarover afspraken zijn gemaakt in de zorgketen, kan de apotheker een bijdrage leveren bij de bloeddrukcontrole
bijvoorbeeld als gevolg van gebruik van geneesmiddelen die interfereren met de antihypertensieve therapie ( zie
4.2.1, en [64][65]).
Frequentie controle bloeddrukmeting
In de instelfase van medicamenteuze therapie dient de bloeddruk elke 2-4 weken te worden gecontroleerd. Zodra de
streefwaarde is gehaald wordt een individueel schema voor controle opgesteld, afhankelijk van het risicoprofiel, de
(co)morbiditeit en de wensen van de patiënt. Bij stabiele instelling voldoet een jaarlijkse bloeddrukcontrole [MDR
CVRM]. Indien extra aandacht nodig bijvoorbeeld voor therapietrouw, stoppen met roken, complexe therapie of
cognitieve stoornissen kan een bloeddrukmeting elke drie maanden worden afgesproken.
Grenswaarden van de bloeddruk en leeftijd
Vele onderzoeken hebben aangetoond dat de behandeling van hypertensie ook op oudere leeftijd zinvol is en de kans
op HVZ verlaagt [Gueyffier 1999, Staessen 1998, Beckett 2008, ALLHAT 2000, Yusuf 2008]. Bij een meta-analyse van de
onderzoeken waarbij specifiek werd gekeken naar ouderen >80 jaar, bleek dat een reductie in mortaliteit vooral
optreedt bij een milde daling van de SBD [Bejan 2010]. Echter, de invloed van hypertensie als risicofactor voor HVZ
lijkt op hogere leeftijd af te nemen [Casiglia 2002, Ruijter de 2009]. Een iets hogere SBD is voor 80-plussers zelfs
gerelateerd aan een hogere overlevingskans [Ruijter de 2009]. Om deze reden is de streefwaarde voor de SBD onder
80-plussers 160 mmHg. Indien antihypertensieve therapie wordt ingesteld bij 80-plussers dient ervoor gewaakt te
worden om de SBD niet te laten dalen

EFFECTEN LEEFSTIJL
[24] Gewicht en afvallen
In de periode 2005-2006 had ongeveer de helft van de mannen en vrouwen in Nederland overgewicht, waarvan 10 %
ernstig overgewicht (BMI> 30kg/m 2 ) [Hartst 2009].
Gewichtsreductie beïnvloedt verschillende risicofactoren voor HVZ: BMI, middelomtrek, lipiden, bloeddruk.
In een Nederlands prospectief bevolkingsonderzoek bij meer dan 20.000 mannen en vrouwen van 20-65 jaar was het
risico op fatale HVZ bij mensen met een BMI van 30 kg/m 2 4 maal verhoogd en het risico op niet-fatale HVZ verdubbeld
vergeleken met mensen met normaal gewicht. Bij mensen met een BMI van 25 kg/m 2 en meer was ruim de helft van de
fatale en een kwart van de niet-fatale HVZ mede toe te schrijven aan overgewicht [Dis van 2009, Visscher 2010, NHG
M96].
Uit onderzoeken blijkt dat iedere kilo afname in lichaamsgewicht geassocieerd is met een toename van HDLcholesterol
met 0,01 mmol/l [Dattilo 1992]. Afname van het lichaamsgewicht met 3-9 % leidde tot reductie van zowel
systolische als diastolische bloeddruk [Mulrow 2000]. Of gewichtsreductie ook daadwerkelijk zorgt van een afname van
het risico op HVZ is nog niet aangetoond in klinische trials. Wel is bij patiënten met diabetes aangetoond dat
gewichtsverlies leidt tot verminderde sterfte [MDR CVRM].
De behandeling van overgewicht bestaat uit gecombineerde leefstijlinterventies (dieet-, bewegings- en
gedragsstrategieën) gedurende minimaal 1 jaar, gevolgd door langdurige begeleiding gericht op gewichtsbehoud of
verdere gewichtsvermindering. Gestreefd wordt naar een gewichtsverlies van minimaal 5 % bij volwassenen na 1 jaar
en een afname van de buikomvang van minimaal 10 % [NHG M95].
De huisarts zal de patiënt met obesitas en een verhoogd risico op HVZ veelal naar de diëtist doorverwijzen om
adequate begeleiding te geven op het gebied van voeding en afvallen. De apotheker ondersteunt het zelfmanagement
van de patiënt door de kennis van de patiënt te vergroten op het gebied van afvallen en gezond eten en adviseert de
patiënt hierover.
Afvallen
Omdat niet iedereen met hetzelfde dieet even effectief afvalt, zijn er verschillende diëten gangbaar: energiebeperkt
(beperking van koolhydraten, vet en alcohol op basis van de richtlijn goede voeding), laag-vet dieet (alleen beperking
in vet, niet in koolhydraten of alcohol), hoog eiwit-laag-koolhydraat dieet (Atkins, Montignac, dr Frank), laag-calorisch
dieet (maaltijdvervangers) en een zeer laag-calorisch dieet (op basis van maaltijdvervangers met hoog eiwit, laag
koolhydraat en zeer laag vet). Overigens is het gewichtsverlies bij de diverse dieetvormen gelijkwaardig bij een BMI
van 25 of hoger [Binsbergen 2010, NHG M95].
Dieetadviezen, gecombineerd met verhoging van de lichamelijke activiteit en gedragsondersteuning leidt bij mensen
met diabetes op de lange termijn tot meer gewichtsverlies, meer verlaging van het HbA 1C en reductie van
cardiovasculaire risicofactoren dan elk van deze adviezen afzonderlijk [NDF 2010].
[25] Gezonde voeding
Verandering van voedingsgewoonten hebben een gunstig effect op bloedlipiden. Het is mogelijk door vervanging van
verzadigde vetzuren door onverzadigde vetzuren een cholesteroldaling met 10 tot 20 % te bereiken. Hoge doses
visvetzuren kunnen het gehalte triglyceriden met 25-35 % laten dalen. Het toevoegen van plantensterolen of-stanolen
aan voeding kan leiden tot een daling van het LDL-cholesterol van 10% en van het totaalcholesterol van 7,5% [Hartst
2009].
Gezonde voeding om het risico op HVZ te verlagen omvat de volgende adviezen:
Gebruik minder dan 10 energieprocent verzadigd vet en minder dan 1 energieprocent transvet, om het
cholesterolgehalte te verlagen. Verzadigd vet en transvet verhogen het LDL en transvet verlaagt het HDLcholesterol
en verhoogt triglyceriden. Verzadigde vetten en transvetten zitten in harde vetten, vet vlees en
vleeswaren, vette kaas en volle melkproducten, koffiecreamer, snacks, gebak en koekjes [MDR CVRM]. Het
gebruik van voedingsmiddelen met plantensterolen en –stanolen verlagen het LDL; bij gebruik van 2 gram
sterolen of stanolen toegevoegd aan 25 gram margarine per dag daalt het LDL gemiddeld met 0,5 mmol/l
[Law 2000].
Eet 2 porties (100-150 gram) vis per week, waarvan 1 portie vette vis. Vette vis, zoals zalm, makreel en
haring, bevat omega-3-vetzuren. Vis verlaagt het risico op coronaire hartziekten en CVA [He 2004]. Of het
gebruik van vis (-oliesupplementen) door HVZ- patiënten het risico op een recidief verlaagt is onderwerp van
discussie. In een onderzoek onder 2501 HVZ- patiënten tussen 45 en 80 jaar bleek het gebruik van
visoliesupplementen niet zinvol [Galan 2010, Kerst 2011]. Ook uit een recentere meta analyse bleek geen
meerwaarde van suppletie [ 51].
Gebruik 150-200 gram groente en 200 gram fruit per dag. Het gebruik van voldoende groente en fruit laat SBD
dalen met gemiddeld 4 mmHg [John 2002]. Er is berekend dat als iedereen in Nederland aan deze
voedingsnorm zou voldoen, dat ongeveer 7000 (groente) resp. 12000 (fruit) gevallen van HVZ zou voorkómen
[Kreijl 2004].
Patiënten met bestaande HVZ die een gevarieerde gezonde voeding gebruiken, reduceren hun kans op sterfte als
gevolg van HVZ met gemiddeld 45% [Iestra 2005]. Om het gunstige effect van gezonde voeding bij patiënten met HVZ
te bereiken is begeleiding door een diëtist aan te bevelen.
CONCEPT
37

[26] Gebruik van zout
In landen met een hoge zoutconsumptie verloopt de natuurlijke bloeddrukstijging met de leeftijd steiler dan in landen
met een lage zoutinname [Elliot 1996]. Zoutbeperking is in staat de bloeddruk te laten dalen: elke gram keukenzout
minder in het dieet per dag verlaagt de bloeddruk met gemiddeld 1 mmHg [Cutler 1997]. Anderen schatten dat
zoutbeperking de bloeddruk met 2 tot 8 mmHg kan laten dalen [Chobanian 2003]. De individuele respons van
zoutbeperking op de bloeddruk is echter sterk wisselend. De verklaring hiervoor is dat er een verschil is tussen mensen
in de adaptatie van de nieren aan de verminderde zoutinname. Door de verminderde zoutinname zal de eerste dagen
het zoutverlies door de nieren groter zijn dan de inname via voedsel. Door het verlies van extracellulair volume
scheiden de nieren meer renine af, zodat meer angiotensine II ontstaat, wat leidt tot vasoconstrictie en
aldosteronsecretie. Bij aanhoudende zoutbeperking zal de activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem
verder zoutverlies voorkomen en de bloeddruk dus op peil blijven. Bij mensen bij wie het renine-angiotesinesysteem
traag of onvoldoende reageert, zal de verminderde zoutinname wel een bloeddrukverlaging tot gevolg hebben. Dit
heeft geleid tot de veronderstelling dat personen zoutgevoelig of zoutongevoelig kunnen zijn. Of men zoutgevoelig is,
hangt van diverse factoren af waaronder genetische aanleg. Vooral vrouwen, ouderen en mensen van negroïde afkomst
zijn zoutgevoelig, waardoor hun bloeddruk sterker geneigd is te dalen bij een verminderde zoutinname [Bray 2004,
Bommel van 2003].
Zoutbeperking en antihypertensiva kunnen elkaar versterken. Zo zullen diuretica de terugresorptie van natrium
verminderen, waardoor bij zoutgevoelige personen de bloeddruk verder afneemt. Tijdens de behandeling neemt de
zoutgevoeligheid echter meestal af door activatie van het renine-angiotensinesysteem. Bètablokkers remmen de
afgifte van renine en verhogen daarmee de zoutgevoeligheid van de nieren. ACE-remmers en angiotensine-IIantagonisten
werken sterker als ook zoutrestrictie wordt toegepast. Ook draagt een zoutarm dieet bij aan de
antiproteinurische werking van ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten.
In de multidisciplinaire richtlijn CVRM is het advies opgenomen om de inname van zout te beperken tot maximaal 6
gram per dag. Deze hoeveelheid zit al in de voedingsproducten die men in een normaal dieet gebruikt. Dit betekent
dat men dan bij de bereiding geen extra zout moet toevoegen aan voeding. De gemiddelde zoutinname in Nederland
bedraagt 9 gram per dag [MDR CVRM, MDR hartrev].
[27] Alcoholgebruik
Het effect van alcohol op het cardiovasculaire risico is afhankelijk van de gebruikte hoeveelheid. Overmatig
alcoholgebruik, dat wil zeggen een langdurig gebruik van meer dan 3 consumpties per dag, is in verband gebracht met
hypertensie en verhoogde cardiovasculaire risico’s [MDR hartrev]. Een matig alcoholgebruik vermindert het
cardiovasculair risico doordat alcohol het HDL-cholesterol verhoogt en een gunstig effect heeft op stollingsfactoren.
Uit onderzoek onder mensen met bestaande HVZ blijkt het gebruik van maximaal 2-3 glazen alcohol per dag voor
mannen, en maximaal 1-2 glazen voor vrouwen de sterfte te verminderen [Iestra 2005].
Met het oog op preventie wordt aanbevolen om het alcoholgebruik te beperken tot maximaal 3 consumpties per dag
voor mannen en 2 voor vrouwen [MDR hartrev]. De multidisciplinaire richtlijn CVRM legt de grens bij 1-2 glazen per
dag voor vrouwen en 2-3 glazen per dag voor mannen [MDR CVRM].
[28] Gebruik van drop
Drop bevat onder andere zoethoutextract. De meeste drop bevat 0,1 % tot 0,2 % glycyrrhizine, maar enkele soorten
zoals laurierdrop en zwart-wit poeder kunnen 2,8 % bevatten. Een glas zoethoutthee van 150 ml bevat 250 mg
glycyrrhizine [Voedingscentrum]. Glycyrrhizine heeft een mineralocorticoid effect doordat het de omzetting van
cortisol in cortison remt. Hierdoor daalt de serumkaliumconcentratie en stijgt de serumnatriumconcentratie, waardoor
waterretentie optreedt en de bloeddruk stijgt [Seelen 1996].
Van een hoeveelheid tot 100 mg glycyrrhizine per dag hoeft een gezonde volwassene geen nadelige effect te
verwachten. Het Voedingscentrum raadt aan niet meer dan 100 gram drop (20 dropjes) per dag te eten of niet meer
dan 500 ml (3-4 koppen) zoethoutthee. Voor mensen met een hoge bloeddruk of hartfalen is het advies geen
glycyrrhizine bevattende producten te nuttigen.
In Nederland is de consumptie van drop relatief groot. Een kwart van de Nederlandse bevolking eet regelmatig drop en
zeker 10 % dagelijks. De meesten eten minder dan 50 gram per dag, maar er zijn mensen die meer dan 100 gram drop
per dag eten. Bij de anamnese van hoge bloeddruk dient gevraagd te worden naar eventueel dropgebruik [Vrijsen
2008].
[29] Lichaamsbeweging
Ongeveer 16 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten is toe te schrijven aan lichamelijke
inactiviteit. De sterfte aan HVZ daalt met ongeveer 25-30 % bij voldoende lichaamsbeweging. Daarnaast verbetert
lichamelijke activiteit het uithoudingsvermogen bij patiënten met een beroerte, hartfalen en perifeer vaatlijden
[Hartst 2009].
Regelmatige lichamelijke activiteit verlaagt het risico op HVZ, niet alleen rechtstreeks, maar ook door
bloeddrukdaling, cholesterolverlaging en verhoging van het HDL-cholesterolgehalte. Dit effect kan al worden behaald
door dagelijks tenminste 200 kcal te verbruiken met middelzware lichamelijke activiteit [MDR CVRM]. Het effect van
dagelijkse lichamelijke effectiviteit is het grootst bij patiënten met een hoog risico, zoals patiënten met een
bestaande HVZ. Deze patiënten hebben echter ook een licht verhoogd risico op een hartinfarct in het uur aansluitend
aan intensieve activiteit [MDR CVRM]. De Nederlandse norm voor gezond bewegen adviseert minimaal 30 minuten
matige inspanning per dag op vijf dagen in de week [NISB 2004]. De lichamelijke inspanning dient afgestemd te worden
op de omstandigheden van de patiënt. Voor patiënten met HVZ zijn speciale bewegingsprogramma’s beschikbaar,
eventueel kan hiervoor worden doorverwezen naar de fysiotherapeut [MDR Hartrev].
38
CONCEPT

[30] Roken
Roken is een zeer belangrijke risicofactor voor HVZ. Ongeveer 30 % van het aantal nieuwe gevallen en ongeveer 22 %
van de sterfte aan coronaire hartziekten is toe te schrijven aan roken. De kans op (sterfte aan) coronaire hartziekten
neemt toe met het aantal sigaretten per dag, het aantal jaren dat wordt gerookt en de mate van inhalatie. De
effecten van stoppen met roken op het lichaam zijn: hartslag en bloeddruk normaliseren, de hoeveelheid
koolmonoxide in het bloed halveert, smaak- en reukvermogen verbeteren aanzienlijk en na 2-12 weken is de
bloedcirculatie in het lichaam verbeterd.
De eerste jaren nadat men is gestopt met roken neemt het risico op HVZ snel af. Ongeveer 5-10 jaar na stoppen is het
risico op HVZ ongeveer gelijk aan mensen die nooit gerookt hebben [Hartst 2009].
Een Europees onderzoek in de periode 2006-2007 geeft aan dat gemiddeld 17,2 % van de patiënten met coronaire
hartziekten rookt. Voor Nederland was dit percentage 16,1%. In Nederland bleek 35,7% van de mensen na hun
hartinfarct door te gaan met roken [Kotseva 2009].
Roken verhoogt het risico op coronaire hartziekten, CVA, aneurysma aortae en perifeer arterieel vaatlijden met een
factor 2 tot 4, afhankelijk van geslacht en type HVZ, ten opzichte van niet rokers. Dit risico neemt toe naarmate men
meer sigaretten per dag rookt en gedurende een langere periode rookt [Doll 1994]. Stoppen met roken vermindert het
risico op HVZ. Dit effect is in de eerste drie jaar na het stoppen met roken waarneembaar. Stoppen met roken geeft
voor alle leeftijdsgroepen een absolute daling van het risico op HVZ, zodat het voor iedereen zin heeft om te stoppen
[MDR CVRM].
De apotheker begeleidt mensen bij het stoppen met roken volgens de Zelfzorgstandaard Stoppen met roken [KNMP
Kennisb] en/of conform de lokale (keten)zorgafspraken met betrekking tot een stoppen-met-roken-behandeling.
RISICO SCORES
[31] Risicoscore PreventieConsult
In de PreventieConsultmodule Cardiometabool Risico [NHG M96] is een risicoscore-test opgenomen, waarin met behulp
van zes eenvoudige vragen kan worden bepaald wie in aanmerking komt voor nader onderzoek door de huisarts naar
risicofactoren voor HVZ. De eenvoudige test kan op een website aangeboden worden of via andere vrij toegankelijke
media voor de consument. Dat het geen toekomstmuziek is dat apotheken een rol kunnen spelen in de preventie van
HVZ bewijst de discussie in de UK. Daar is in 2008 een rapport verschenen waarbij de rol van de apotheek wordt
benadrukt bij de preventie in de eerste lijn voor hart- en vaatziekten [Pharmacy in England, Dep. of Health 2008].
Indien de apotheek in het kader van de ketenzorg voor CVRM afspraken heeft gemaakt over een bijdrage bij de
preventie van HVZ, is het mogelijk deze risicoscore te gebruiken bij de bepaling van individuele risicofactoren. Indien
de score boven een bepaalde waarde komt kan de apotheker doorverwijzen naar de huisarts voor een nadere analyse
van het risico op HVZ en de eventuele behandeling ervan. In geval van specifieke risicofactoren zoals obesitas of roken
worden gerichte leefstijladviezen verstrekt.
Tabel 11: risicoscore test [ NHG M96]
Mannen
Aantal punten
1 Leeftijd 30-45 jaar
0
45-50 jaar
13
50-55 jaar
17
55-60 jaar
22
60-65 jaar
33
65-70 jaar
37
70-75 jaar
46
75-85 jaar
61
2 BMI < 25 kg/m 2
0
>30 kg/m 2 12
25-30 kg/m 2
4
3 Middelomtrek mannen 94 cm 3
vrouwen 88 cm
4 Roken ja
9
nee
0
5 HVZ ouder, broer, zus

(mannen) of 35 punten (vrouwen) is er waarschijnlijk geen absoluut verhoogd risico op HVZ, diabetes of nierschade
[NHG M96].
In een onderzoek in een eerstelijns gezondheidscentrum naar de effectiviteit van een preventieconsult voor
cardiometabole aandoeningen, na selectie via een eenvoudige vragenlijst, bleek dat 75% van de 1704 in aanmerking
komende personen de vragenlijst invulden en retourneerden. Van deze 1270 personen bleken 952 (56%) personen in
aanmerking te komen voor aanvullend onderzoek bij de huisarts. Uiteindelijk werd bij 145 personen (9%) minimaal één
afwijking gevonden waarvoor een behandelindicatie was. De studie geeft nog geen opheldering over de lange termijn
resultaten en de doelmatigheid [Kerkhof vd 2010].
Commentaar op het Preventieconsult richt zich op de waarde en de noodzaak ervan: door het preventieconsult wordt
van een normale veroudering een “ziekte” gemaakt, terwijl de argumenten daarvoor ontbreken [Bonneux 2010]. De
levensverwachting in Nederland stijgt nog steeds, terwijl de problemen van toename van een ongezonde leefstijl niet
met cijfers is hard te maken.
[32] Nieuwe risicotabel multidisciplinaire richtlijn CVRM 2011
In de tabel wordt het risico op ziekte en sterfte door HVZ in de komende 10 jaar geschat. Voor patiënten met diabetes
of RA dient voor een juiste inschatting 15 jaar opgeteld te worden bij de actuele leeftijd. Om te bepalen of mensen
met een risico van 10-20% risico op ziekte en sterfte door HVZ (gele vakjes) medicamenteus behandeld moeten
worden, spelen bijkomende risicofactoren een rol, namelijk de aanwezigheid van familieleden in de eerste graad met
HVZ op een leeftijd 30 kg/m 2 en
nierfunctie (minder dan 60 ml/min bij jonger dan 65 jaar of minder dan 30-45 ml/min bij ouder dan 65 jaar). Bij
patiënten met DM of RA gelden ook slechte metabole controle en micro-albuminurie als sterk verhogende
risicofactoren. Indien er geen verhogende risicofactoren worden gevonden is voor de categorie 10-20% risico geen
indicatie voor medicamenteuze behandeling. Indien er één sterk verhogende risicofactor of twee of meer mild
verhogende risicofactoren worden gevonden is medicamenteuze therapie wel aangewezen [MDR CVRM].
Tabel 12: risicotabel 10-jaarrisico op ziekte of sterfte door HVZ voor patiënten zonder HVZ [MDR CVRM]
40
CONCEPT

[33] Aanvullende risicofactoren
Er zijn aanvullende risicofactoren die het risico hoger maken dan in de nieuwe risicotabel van de multidisciplinaire
richtlijn CVRM 2011 staat aangegeven. Het gaat om belaste familieanamnese, lichamelijke inactiviteit, obesitas of
vermindering van nierfunctie. In de categorie patiënten bij wie het 10-jaarsrisico tussen 10 en 20% valt, wegen deze
aanvullende risicofactoren mee bij de keuze om al dan niet medicamenteuze therapie te starten. Zie onderstaande
tabel [MDR CVRM].
Tabel 13:
Risicoverhogende factoren bij patiënten met een 10-jaarsrisico op HVZ van 10-20% [MDR CVRM]
Niet risicoverhogend Mild risicoverhogend Sterk risicoverhogend
1egraads familielid met
premature HVZ
Geen 1 familielid

Bij patiënten met DM gelden slechte metabole controle en microalbuminurie ook als sterk risicoverhogende factoren; bij
patiënten met RA is een sterke ziekteactiviteit een sterk risicoverhogende factor.
Toelichting bij de tabel:
Geen risicoverhogende factoren: geen indicatie voor medicamenteuze behandeling
1 sterk risicoverhogende factor: indicatie voor medicamenteuze behandeling
≥ 2 mild risicoverhogende factoren: indicatie voor medicamenteuze behandeling
RISICO GROEPEN
[34] Etniciteit
Er zijn aanwijzingen dat etnische afkomst de kans op HVZ beïnvloedt. Mensen met een negroïde afkomst reageren
minder goed op RAAS-afhankelijke bloeddrukverlagers; bij hen zijn calciumantagonisten en diuretica eerste keuze
antihypertensiva. Mensen van Hindoestaanse oorsprong hebben vaker diabetes, hypertriglyceridemie en een verlaagd
HDL-cholesterol. Bij Zuid-Aziaten komen coronaire hartziekten vaker voor dan bij mensen met een blanke huidskleur;
ook komt bij hen hypertriglyceridemie en een verlaagd HDL-cholesterol vaker voor. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat
de opname van statines door de darm bij Zuid- Aziaten lager is dan bij andere bevolkingsgroepen [MDR CVRM].
De verschillen tussen autochtone en allochtone Nederlanders wat betreft prevalentie en mortaliteit van HVZ, blijkt
deels te verklaren uit opleidingsniveau en andere cultureel gebonden factoren. Het is lastig om etniciteit als
risicofactor mee te wegen in het risicoprofiel op HVZ. Wel is het belangrijk de familiegeschiedenis goed uit te vragen,
omdat hieruit veel nuttige informatie kan worden verkregen.
De mogelijke verschillen in taal en cultuur tussen CVRM-patiënten van allochtone afkomst en zorgverleners kunnen de
begeleiding en behandeling bemoeilijken. Aandachtspunten voor de apotheker zijn:
Taalbarrière en –gemis aan- communicatieve vaardigheden.
Problemen bij het opvolgen van CVRM-gebonden leefstijladviezen in het dagelijks leven, die strijdig zijn met
de eigen culturele opvattingen:
o Houding ten opzichte van medicatie en ziekte, bijvoorbeeld het onderschatten van de ernst van harten
vaatziekten, of minder begrip voor chronische aandoeningen, waarbij de behandeling niet gericht
is op genezing.
o Andere voedingsgewoontes.
o Vasten, zie noot [60]
o Andere houding ten opzichte van zorgverleners, waardoor men niet durft door te vragen.
Hoe etnische groepen over de oorzaken en gevolgen van hypertensie aankijken is onderzocht in een observationele
studie onder autochtone Nederlanders, eerste-generatie Ghanezen en Surinamers met hypertensie in Amsterdam. Alle
respondenten hadden moeite met het begrip hoge bloeddruk. In alle groepen werden als mogelijke oorzaak bepaalde
voedingsgewoonten genoemd. Ghanezen en Surinamers noemden vaker stress als mogelijke oorzaak en vonden dat
migratiegebonden factoren bijdroegen aan de hypertensie. Deze migratiegebonden factoren zijn verandering in
voedingspatroon en klimaat, stress door de aanpassing aan de Nederlandse samenleving en verplichtingen aan hun
familie in hun vaderland. Veel immigranten dachten dat hun hypertensie over zou gaan als zij terugkeerden naar hun
eigen land. Slechts weinig respondenten associeerden hypertensie met overgewicht. Deze studie toont aan dat
concordantie op het gebied van hypertensie voor immigranten groepen specifieke kennis en inzet van de
zorgprofessionals vereist [Beune 2006].
Veranderen van de voorgeschreven dosis door achterdocht over het gebruik van medicijnen of angst voor bijwerkingen
komt voor. Soms is er een voorkeur voor traditionele geneeswijzen. Ook de angst voor verslaving en gebrek aan geld
kan een rol spelen [Beune 2008]. Sommige patiënten stoppen hun medicatie indien zij hun vaderland bezoeken.
In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder hypertensiepatiënten in vier Amsterdamse gezondheidscentra is
het effect van een cultuurspecifieke educatie op het gebied van hypertensie onderzocht. De interventie bestond naast
drie cultuurspecifieke voorlichtingssessies uit speciaal ontwikkeld voorlichtingsmateriaal en op de doelgroep
toegespitste leefstijlondersteuning [Haafkens 2009]. Uitkomstmaten waren de systolische bloeddruk, de mate waarin
patiënten denken dat zij de gegeven medicatie en leefstijladviezen kunnen opvolgen en dat ook werkelijk doen, hun
ideeën over hoge bloeddruk, medicatie en leefstijlveranderingen, ervaren stress en tevredenheid met zorg. Na zes
maanden follow-up waren de gemiddelde SBD en DB in de interventiegroep meer gedaald dan in de controlegroep,
alleen voor de DB bleek deze daling significant (-7,4 tot -1.28, p=0,005). De zelf gerapporteerde therapietrouw voor
medicatie tussen beide groepen bleek niet te verschillen en verbeterde in beide groepen even veel, terwijl de
therapietrouw voor leefstijladviezen meer toenam in de interventiegroep [Haafkens 2012]. Dit resulteerde in de
ontwikkeling van een cultuurspecifiek hypertensievoorlichtingsprogramma voor de zorgprofessional [Beune 2011].
[35] Ouderen( >70 jr)
De risicotabel van de MDR richtlijn CVRM bevat geen gegevens voor mensen ouder dan 70 jaar (zie [32]). Oudere
mensen hebben op grond van hun leeftijd al een risico op ziekte en sterfte door HVZ van meer dan 20%. Of een
medicamenteuze behandeling wordt ingezet is ook afhankelijk van comorbiditeit en het gebruik van medicatie voor
andere aandoeningen. Het is aannemelijk te veronderstellen dat het 10-jaarsrisico op ziekte en sterfte door HVZ voor
een 70-plusser minstens net zo hoog is als de groep van 70-jarigen uit de risicotabel.
CONCEPT
42

Behandeling van hypertensie
Een grote meta-analyse van verschillende grote randomised controlled trials liet zien dat antihypertensieve therapie
bij mensen >80 jaar zeer effectief was in reductie van CVA (-35%), hartfalen (-50%) en cardiovasculaire ziekte (-27%),
maar geen significant effect had op sterfte [Bejan 2010]. Bij ouderen is het voorkeursantihypertensivum een
diureticum eventueel aangevuld met een ACE-remmer [MDR CVRM]. Hierbij dient de systolische bloeddruk niet te laag
te worden, maar bij voorkeur boven de 150-160 mmHg te blijven (zie ook [ 21]).
Cholesterolverlagende therapie
Het effect van statines bij oudere patiënten is vergelijkbaar met jongere patiënten [HPS 2002, Shepherd 2002]. Een
statine bij mensen van 70-82 jaar verlaagde het aantal coronaire events met 19-25%, terwijl het effect op CVA niet
verschilde. Op hartfalen is het effect van een statine niet duidelijk. Omdat het effect van een statine op harde
uitpunten meestal pas na 1-2 jaar tot uiting komt, is de winst bij mensen met een geringe levensverwachting beperkt.
Voor de meeste 70-plussers echter is de effectiviteit van statines vergelijkbaar met jongere CVRM-patiënten [43].
[36] Jongeren 160 mmHg houden. Overigens kan door stress, lichamelijke klachten
of medicatie de bloeddruk ook tijdelijk verhoogd zijn. Bij mensen jonger dan 50 jaar moet de eventueel gestarte
medicamenteuze therapie goed geëvalueerd worden en eventueel gestaakt indien dit mogelijk is. Overigens blijken
deze mensen dan vaak later in hun leven weer hypertensie te krijgen [MDR CVRM].
[37] Bètablokkers
BLOEDDRUKVERLAGENDE MEDICIJNEN
Toepassing
Bètablokkers worden toegepast bij stabiele angina pectoris, hypertensie, hartritmestoornissen, hartfalen en
secundaire preventie na een acuut myocardinfarct [IM 2012, FK 2012] .
Soorten bètablokkers
Bètablokkers kunnen worden ingedeeld op basis van selectiviteit voor beta-1-receptoren (cardioselectiviteit), op basis
van intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of op basis van lipofiliteit. Cardioselectieve bètablokkers hebben
minder pulmonale en metabole bijwerkingen dan de niet-selectieve bètablokkers. Lipofiele bètablokkers kunnen meer
centrale bijwerkingen hebben dan de hydrofiele, zoals depressie, angst of nachtmerries. Bètablokkers met ISA hebben
naast een blokkerende werking op de bètareceptor ook een partiële eigen sympaticomimetische activiteit. De klinische
relevantie hiervan voor hypertensie is niet aangetoond. Bij ernstige angina pectoris kan ISA een nadeel zijn [IM 2012,
FK 2012]. Sotalol is behalve een bètablokker ook een klasse-III-antiarrhythmicum. Carvedilol en labetalol hebben
zwakke alfa-blokkerende werking, waardoor deze ook een perifeer vaatverwijdend effect hebben. Nebivolol heeft ook
een licht vaatverwijdend effect via een ander, nog niet geheel opgehelderd, mechanisme (mogelijk via l-
arginine/stikstofmonoxidebaan). Het vaatverwijdend effect van celiprolol lijkt samen te hangen met zijn ISA-effect.
Het kan tevens een bronchodilatoire werking hebben, waardoor het in therapeutische dosering geen nadelige invloed
heeft op de longfunctie [FK 2012].
Tabel 14: Eigenschappen van bètablokkers [FK 2012]
stofnaam Plasmahalfwaardetijd
Lipofiel ISA Selectief Dosering vaatverwijdend
(uren)
waarbij
selectiviteit
nog
aanwezig is
acebutolol 8 + ± ± 200 mg -
atenolol 6-9 - - + 100 mg -
betaxolol 16-22 + - + 20 mg -
bisoprolol 10-12 + - + 10 mg -
carvedilol 6 + - - - +
celiprolol 4-6 - + + 200 mg +
esmolol 0,15 - - + niet bekend -
labetalol 46,5 + - - - +
metoprolol 3-5 + - + 100 mg -
metoprolol
200 mg -
OROS
nebivolol 10 + - + 20 mg +
CONCEPT
43

oxprenolol 1-3 + + - - -
pindolol 3-4 + +++ - - -
propranolol 4-6 ++ - - - -
sotalol 10 - - - - -
Werkingsmechanisme
Blokkade van de beta-1-receptoren verlaagt de hartfrequentie en het hartminuutvolume en vermindert de
reninesecretie door de nier, waardoor de productie van angiotensine-II afneemt (anti-hypertensief effect). Door de
vertraging van de hartslag en door de afname van de bloeddruk verbruikt de hartspier minder zuurstof (antiischaemisch
effect). Door de vertraagde hartslag, vertraagde geleiding over het hart en verlenging van de refractaire
periode werken bètablokkers anti-aritmisch. Het effect bij hartfalen berust op vermindering van de
sympaticusactiviteit die bij hartfalen is toegenomen, hierdoor verbetert de linkerventrikelhypertrofie en de
ejectiefractie [IM 2012, FK 2012]. Bij stabiel chronisch hartfalen dienen de bètablokkers bisoprolol, carvedilol of
metoprolol als aanvulling op de standaardbehandeling met ACE-remmers, diuretica en eventueel digoxine.
Bètablokkers dienen zeer voorzichtig gedoseerd te worden bij hartfalen, omdat door het negatief inotrope effect de
hartkracht kan afnemen, waardoor hartfalen verergert [FK 2012].
Ook is aangetoond dat bètablokkers het proces van atherosclerose kunnen vertragen en de omvang van de
atherosclerotische plaques kunnen verminderen [Sipahi 2007].
Bijwerkingen
Perifere vasoconstrictie kan koude extremiteiten en erectiele disfunctie veroorzaken. Hypotensie, bradycardie en
verergering van hartfalen zijn de meest voorkomende cardiovasculaire bijwerkingen. Bètablokkers met ISA kunnen
tremor veroorzaken. Niet-selectieve bètablokkers en selectieve bètablokkers in hoge dosering geven
bronchoconstrictie [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken bij hypertensie
In een meta-analyse van 13 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij primaire hypertensie werden
bètablokkers vergeleken met andere antihypertensiva (105.951 personen) en placebo (27.433 personen) [Lindholm
2005]. Het risico op een beroerte was voor bètablokkers 16% [95% BI 4-30%] groter dan voor de andere
antihypertensiva, maar vergeleken met placebo was het risico op een beroerte voor bètablokkers minder, namelijk
19% [95% BI 7-29%]. Voor hartinfarct of mortaliteit werd geen significant verschil gezien.
In deze meta-analyse waren alle bètablokkers meegenomen in het onderzoek, waarbij onderzoek met atenolol
oververtegenwoordigd was. Echter, al eerder was door dezelfde onderzoekers een onderzoek gepubliceerd waarbij de
effectiviteit van atenolol niet verschilde van placebo wat betreft mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit of
hartinfarct [Carlberg 2004]. Vergeleken met andere antihypertensiva verlaagde atenolol de bloeddruk even effectief,
maar was het risico hoger op mortaliteit (1.13 [1.02-1.25]). Ook de cardiovasculaire mortaliteit was hoger (1.16 [1.00-
1.34]) evenals het risico op een beroerte (1.30 [1.12-1.50]). Dit leidde tot de discussie of de conclusie dat alle
bètablokkers minder effectief waren bij primaire hypertensie wel gerechtvaardigd was. De NHG heeft hierover een
standpunt uitgevaardigd [Wiersma 2004], waarbij de voorkeur voor metoprolol werd uitgesproken.
In 2006 verscheen een meta-analyse naar de effectiviteit van bètablokkers bij primaire hypertensie, waarbij rekening
werd gehouden met de leeftijd. De conclusie was dat bij 60-plussers bètablokkers het minder goed doen: meer CVA
(RR 1,18 [1,07-1,30]) en geen significante verschillen voor hartinfarct, hartfalen of sterfte. Bij patiënten jonger dan 60
jaar presteerden bètablokkers even goed als andere antihypertensiva [Khan 2006]. In een Cochrane review werd de
conclusie dat bètablokkers het slechter doen bij ouderen, weer aangevochten, omdat deze conclusie in belangrijke
mate op één onderzoek berustte [Wiysonge 2007]. Het NHG concludeerde dat het oorspronkelijke standpunt uit 2004
niet aangepast hoefde te worden [Wiersma 2008].
Een zeer grote meta-analyse werd in 2009 gepubliceerd door Law et al. Van de 147 gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken onder 464.000 patiënten met hypertensie onderzochten 108 studies het effect van antihypertensiva
vergeleken met placebo en 46 studies vergeleken antihypertensiva onderling. Zeven studies vielen in beide
categorieën. Uitkomstmaten waren het optreden van coronaire gebeurtenissen of beroerte. Alle klassen
antihypertensiva hadden een vergelijkbaar effect op het voorkómen van coronaire gebeurtenissen en beroerte,
gerelateerd aan de mate van bloeddrukdaling. Een belangrijke uitzondering was het effect van bètablokkers bij
patiënten met bestaande coronaire hartziekten. Bètablokkers reduceerden het relatieve risico op een nieuwe
gebeurtenis met 29% (95% BI 22-34%), terwijl andere antihypertensiva dit reduceerden met 15% (95% BI 11-19%). Het
extra effect van bètablokkers was beperkt tot enkele jaren na een MI. In deze zelfde meta-analyse bleek ook een licht
voordeel voor calciumantagonisten in de preventie van beroerte (RR 0.92, 95% BI 0.85-0.98) [Law 2009].
De MDR richtlijn CVRM concludeert dat bètablokkers voor grote groepen patiënten een goede optie blijven voor het
verlagen van de bloeddruk. Bij relatief jonge (niet-negroïde) patiënten, bij wie de bloeddruk vaak meer renine
afhankelijk is, zijn RAS-afhankelijke antihypertensiva effectiever, zoals bètablokkers, ACE-remmers en A-IIantagonisten
[MDR CVRM]. Bij negroïde patiënten zijn diuretica en calcium-antagonisten meestal effectiever.
Onderzoeken bij HVZ
Bètablokkers verbeteren de overleving van patiënten met HVZ, zoals doorgemaakt hartinfarct of hartfalen.
CONCEPT
44

In een systematische review van 82 RCT’s onder 54.234 patiënten met een hartinfarct bleken bètablokkers op de lange
termijn (tot 2 jaar) de sterfte door alle oorzaken te verlagen met 23 % [95% BI 15-31%], maar op de korte termijn (

Door de perifere vasodilatatie kan duizeligheid, hoofdpijn, warmtegevoel en blozen, orthostatische hypotensie,
tachycardie en perifeer oedeem ontstaan. Tolerantie treedt meestal binnen enkele weken op [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken
In 2000 is een grote meta-analyse (27.743 patiënten) gepubliceerd van RCT’s met calciumantagonisten bij hypertensie
[Pahor 2000a] . In dit onderzoek werden de bloeddrukcontrole en cardiovasculaire uitkomsten van calciumantagonisten
vergeleken met diuretica, bètablokkers, ACE-remmers of clonidine. In deze meta-analyse werden calciumantagonisten
geassocieerd met een groter risico op acuut MI (OR 1.26 ; 95% BI: 1.11-1.43), grote cardiovasculaire gebeurtenissen
(OR 1.10; 95% BI: 1.02-1.18) en hartfalen (OR 1.25 ; 95% BI: 1.07-1.46). Voor beroerte en mortaliteit door alle
oorzaken werd geen significant verschil opgemerkt. Deze uitkomsten zijn in latere meta-analysen ontkracht.
In een andere meta-analyse van 9 RCT’s met in totaal 62.605 patiënten met hypertensie werden de “oudere” diuretica
en bètablokkers vergeleken met calciumantagonisten en ACE-remmers [Staessen 2001]. Calciumantagonisten
reduceerden het risico op beroerte effectiever (13,5%; 95% BI: 1,3-24,2), maar gaven minder reductie van het risico op
hartinfarct (19,2%; 95% BI: 3,5-37,3). De onderzoekers merkten op dat de verschillen verklaard konden worden door
verschillen in systolische bloeddruk. De conclusie was dan ook dat alle antihypertensiva dezelfde lange-termijn
effectiviteit hebben en niet verschillen in veiligheid.
In de NORDIL-studie werd de effectiviteit van diltiazem vergeleken met diuretica en bètablokkers op cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit bij 10.881 mensen met hypertensie (diastolische bloeddruk >100 mmHg) in Noorwegen en
Zweden [Hansson 2000]. Diltiazem, bètablokkers en diuretica verschilden niet significant op het gecombineerde
eindpunt van beroerte, MI en cardiovasculaire sterfte.
De ALLHAT studie onder 33.357 patiënten ouder dan 55 jaar met hypertensie en minstens één andere risicofactor voor
HVZ vergeleek therapie met amlodipine, chloortalidon of lisinopril op mortaliteit door coronaire hartziekte of nietfataal
hartinfarct [ALLHAT 2002]. Na bijna 5 jaar bleek de gemiddelde bloeddrukdaling in alle groepen vergelijkbaar te
zijn, waarbij bijna altijd een tweede middel nodig was. Er was geen verschil in incidentie van coronaire hartsterfte en
niet-fataal hartinfarct. Chloortalidon bleek op secundaire eindpunten, zoals beroerte en hartfalen, beter dan de
andere groepen. Ondanks het feit dat chloortalidon vaker metabole veranderingen veroorzaakte, zoals diabetes,
leidde dat niet tot meer coronaire hartziekte. Twee andere grote onderzoeken waarin een calciumantagonist werd
vergeleken met een diureticum bevestigden dit beeld [Brown 2000, Black 2003].
Een groot RCT (ASCOT-BPLA) onder 19.257 patiënten met hypertensie en tenminste drie andere cardiovasculaire
risicofactoren vergeleek het effect van amlodipine (indien nodig aangevuld met perindopril) met atenolol (eventueel
aangevuld met bendroflumethiazide) op niet-fataal hartinfarct en coronaire sterfte [Dahlöf 2005]. In dit voortijdig
gestopte onderzoek bleek het amlodipine-regime meer cardiovasculaire gebeurtenissen te voorkómen dan het
atenolol-regime. Op dit onderzoek is veel kritiek gekomen omdat het (in Nederland niet verkrijgbare) diureticum te
laag was gedoseerd en omdat er op de onderzoeksopzet nogal wat aan te merken viel [Staessen 2005]. Zo gebruikte in
de “amlodipine”-arm van het onderzoek 80-90% van de mensen perindopril, zodat niet zeker is wat nu eigenlijk werd
gemeten. Verder is een bètablokker bij ouderen minder effectief, waardoor de vergelijking van amlodipine
(combinatie) met atenolol (combinatie) een scheve vergelijking werd.
Een recente meta-analyse van 27 onderzoeken onder 175.634 patiënten die een calciumantagonist gebruikten, of een
ander antihypertensivum, of placebo, gaf de volgende resultaten: kans op sterfte (alle oorzaken) was verminderd bij
dihydropyridine-calciumantagonisten (OR 0.96; 95% BI: 0.93-0.99), evenals de kans op CVA (OR 0.86; 95% BI: 0.82-0.90)
[Costanzo 2009]. Er was geen verschil in cardiovasculaire sterfte (OR 0.97; 95% BI: 0.93-1.02) of hartinfarct (OR 1.0;
95% BI: 0.95-1.04). Wel was er een verhoogd risico op hartfalen (1.17; 95% BI: 1.11-1.24), indien vergeleken werd met
andere antihypertensiva, maar in vergelijking met placebo was er een verlaagd risico op hartfalen (OR 0.72 ; 95%
BI:0,59-0.87).
In een andere recente meta-analyse van 15 RCT’s onder 47.694 patiënten met coronaire hartziekten werd de
effectiviteit van langwerkende calciumantagonisten onderzocht in vergelijking met placebo, ACE-remmers of
bètablokkers. Op de eindpunten mortaliteit ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, nietfataal
myocardinfarct en hartfalen werd geen significant verschil gezien. Het risico op CVA was wel significant
verlaagd (RR 0,79 ; 95% BI: 0,70-0,89), evenals het risico op angina pectoris (RR 0,82; 95% BI: 0,72-0,92) [Bangalore
2009].
Een systematische review van 18 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken met calciumantagonisten (14
dihydropyridines en 4 niet-dihydropyridines) onder 141.807 patiënten vergelijkt het effect van deze
calciumantagonisten op cardiovasculaire gebeurtenissen bij primaire hypertensie met andere groepen antihypertensiva
[Chen 2010]. Vergeleken met bètablokkers verminderden calciumantagonisten cardiovasculaire gebeurtenissen (RR
0.84; 95% BI: 0.77-0.92), beroerte (RR 0.77 ; 95% BI: 0.67-0.88) en cardiovasculaire mortaliteit (RR 0.90; 95% BI: 0.81-
0.99). Vergeleken met diuretica verhoogden calciumantagonisten het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen (RR
1.05; 95% BI: 1.00-1.09) en hartfalen (RR 1.37; 95% BI: 1.25-1.51). Vergeleken met ACE-remmers verminderden
calciumantagonisten het risico op beroerte (RR 0.89; 95% BI: 0.80-0.98) en vergeleken met angiotensine-IIantagonisten
het risico op beroerte (RR 0.85 ; 95% BI: 0.73-0.99) en hartinfarct (RR 0.83; 95% BI: 0.72-0.96).
Calciumantagonisten verhoogden echter het risico op hartfalen in vergelijking met ACE-remmers (RR 1.16 ; 95% BI:
1.06-1.27) en met angiotensine-II-antagonisten (RR 1.20; 95% BI: 1.06-1.36).
46
CONCEPT

Een meta-analyse van RCT’s naar het effect van antihypertensiva bij negroïde patiënten met hypertensie had als
resultaat dat bètablokkers en ACE-remmers een even groot effect als placebo hadden op de systolische bloeddruk
[Brewster 2004]. Calciumantagonisten, diuretica, centrale sympathicolytica, alfablokkers en ARB waren wel
effectiever dan placebo. Calciumantagonisten waren het meest effectief, ook bij patiënten met een diastolische
bloeddruk > 110 mmHg. Indien de bloeddruk op het gewenste niveau was gekomen, was er geen verschil in morbiditeit
of mortaliteit aantoonbaar tussen de verschillende antihypertensiva.
Conclusie: calciumantagonisten (dihydropyridines) zijn een effectieve en veilige keuze bij de behandeling van
hypertensie en het voorkomen van cardiovasculaire schade. Vergeleken met andere antihypertensiva bestaat er een
iets verhoogd risico op het ontstaan van hartfalen. Bij negroïde patiënten zijn calciumantagonisten (net als diuretica)
effectiever dan andere antihypertensiva.
[39] Diuretica
Toepassing
Diuretica worden toegepast bij hypertensie, hartfalen, oedeem als gevolg van nierinsufficiëntie en nefrotisch
syndroom [IM 2012, FK 2012].
Soorten diuretica
Diuretica zijn te onderscheiden in thiaziden en verwante verbindingen, lisdiuretica, kaliumsparende diuretica,
waaronder de aldosteronantagonisten, en de osmotische diuretica. Thiazide-diuretica worden het meest gebruikt bij
hypertensie. Lisdiuretica hebben een plaats bij hypertensie indien tevens een verminderde nierfunctie of oedeem
aanwezig is. Kaliumsparende diuretica worden toegepast in combinatie met thiaziden bij ernstige hypokaliëmie.
Spironolacton wordt ook toegepast bij ernstig hartfalen, in combinatie met een ACE-remmer, een diureticum en een
bètablokker. Osmotische diuretica, zoals mannitol, hebben een plaats bij hersenoedeem of geforceerde diurese
bijvoorbeeld na intoxicaties [IM 2012, FK 2012] .
De twee meest gebruikte thiazidediuretica zijn hydrochloorthiazide en chloortalidon. Hoewel beide middelen niet in
een direct onderzoek met elkaar zijn vergeleken, geven sommigen de voorkeur aan chloortalidon [Kooter 2010]. Op
grond van farmacokinetische parameters (chloortalidon heeft een langere halfwaardetijd dan hydrochloorthiazide)
beargumenteert men dat chloortalidon een stabieler effect heeft op de natriurese en de perifere vaatverwijding. In
observationeel onderzoek blijkt dat bij 24-uurs bloeddrukmetingen chloortalidon een grotere gemiddelde
bloeddrukdaling geeft dan hydrochloorthiazide. Overdag was het verschil ongeveer 3 mmHg, en ’s nachts 7 mmHg in
het voordeel van chloortalidon, een weerspiegeling van de langere halfwaardetijd. Gegeven het feit dat met name 24-
uursmetingen van de bloeddruk voorspellend zijn voor het risico op HVZ (zie noot [21]) zou dit een extra voordeel zijn
voor chloortalidon [Kooter 2010]. Omdat beide middelen niet in een onderzoek zijn vergeleken op harde
cardiovasculaire eindpunten, is niet te zeggen of het verschil in farmacokinetische parameters klinisch relevant is.
Werkingsmechanisme
Thiazide-diuretica remmen de terugresorptie van natriumchloride in de distale tubulus en bevorderen daarmee de
uitscheiding van water. Hierdoor vermindert het plasmavolume en de cardiale output en vervolgens vermindert de
perifere weerstand. Het lichaam reageert met regelmechanismen die water en elektrolyten vasthouden, zoals
activatie van het sympathische zenuwstelsel en het RAAS-systeem. Hierdoor verdwijnt het effect gedeeltelijk, maar
niet zoveel dat de initiële bloeddrukverlaging teniet wordt gedaan. Thiaziden zijn met name effectief bij personen
met een laag renine of zoutgevoelige hypertensie. Dit type hypertensie komt vooral voor bij ouderen, negroïde
patiënten en patiënten met een hoge cardiale output, bijvoorbeeld bij obesitas [IM 2012, FK 2012].
Bijwerkingen
Belangrijkste bijwerkingen van thiaziden zijn elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie)
en orthostatische hypotensie. Thiaziden kunnen hyperglykemie veroorzaken en zijn geassocieerd met nieuw ontstane
diabetes in diverse grote onderzoeken. Bovendien is hypokaliëmie geassocieerd met een verminderde
glucosetolerantie. Toch wegen de voordelen op tegen dit nadeel en is het geen reden om een diureticum niet te geven
[Bijl 2010, IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken
Bij ongecompliceerde hypertensie in niet-negroïde mensen ouder dan 50 jaar vormt een diureticum een middel van
eerste keuze [MDR CVRM]. Van alle klassen antihypertensiva is aangetoond dat ze het risico op HVZ verlagen, maar bij
een netwerkanalyse bleken diuretica een licht voordeel te hebben ten opzichte van de andere antihypertensiva [Psaty
2003]. In deze analyse, waarbij de uitkomsten van meta-analyses en RCT’s van 1995 tot en met 2002 zijn
meegenomen, werden de data van 42 verschillende onderzoeken gecombineerd (totaal 192.478 patiënten). Lage–dosis
diuretica verminderden ten opzichte van placebo het risico op coronaire hartziekten (RR 0.79 95% BI 0.69-0.92),
congestief hartfalen (RR 0.51 95%BI 0.42-0.62), beroerte (RR 0.71 95% BI 0.63-0.81), cardiovasculaire incidenten (RR
0.76 95% BI 0.69-0.83), cardiovasculaire mortaliteit (RR 0.81 95% BI 0.73-0.92) en totale mortaliteit (RR 0.90 95%BI
0.74-0.96). Ten opzichte van calciumantagonisten verminderden diuretica het risico op cardiovasculaire incidenten (RR
0.94 95% BI 0.89-1.00) en hartfalen (RR 0.74 95% BI 0.67-0.81). Vergeleken met ACE-remmers verminderden diuretica
CONCEPT
47

het risico op congestief hartfalen (RR 0.88 95% BI 0.80-0.96), cardiovasculaire incidenten (RR 0.94 95% BI 0.89-1.00) en
beroerte ( 0.86 95% BI 0.77-0.97). Vergeleken met bètablokkers verminderden diuretica cardiovasculaire incidenten
(RR 0.89 95% BI 0.80-0.98). In deze onderzoeken was de bereikte bloeddrukverlaging in dezelfde orde van grootte.
De conclusie is dat thiaziden effectiever zijn dan ACE-remmers bij de preventie van een CVA, effectiever dan
calciumantagonisten en ACE-remmers bij de preventie van hartfalen en effectiever dan bètablokkers bij de preventie
van cardiovasculaire incidenten.
Een recentere analyse door het Cochrane instituut kwam tot hetzelfde resultaat, maar concludeerde dat
calciumantagonisten en ACE-remmers waarschijnlijk even effectief waren, maar dat de evidence minder robuust was
[Wright 2009].
Aangezien meestal meer dan één antihypertensivum nodig is om de bloeddruk voldoende te verlagen worden diuretica
vaak gecombineerd met andere antihypertensiva. Als tweede stap bij ongecompliceerde hypertensie bij mensen > 50
jaar kan een thiazidediureticum gecombineerd worden met een ACE-remmer, of bij prikkelhoest een ARB. Combinaties
zijn in één tablet verkrijgbaar, dat verhoogt de therapietrouw [MDR CVRM].
Conclusie: als eerste keuze voor de behandeling van hypertensie zijn thiazidediuretica geschikt. Ze zijn veilig en
effectief gebleken bij veel typen patiënten.
Het flexibele gebruik van diuretica
Diuretica, die bij hartfalen worden toegepast, kunnen ook in een flexibele dosering worden gebruikt –binnen van te
voren afgesproken doseringsgrenzen- indien de omstandigheden daartoe aanleiding geven. Het gaat dan om van te
voren min of meer voorspelbare situaties, die de patiënt goed kan herkennen, mits de patiënt voldoende kennis van de
aandoening hartfalen heeft. Zo kan bij hartfalen zijn afgesproken om bij snel toegenomen lichaamsgewicht of
overmatige zoutinname de dosis van het diureticum kortdurend te verhogen, en bij diarree, braken of warm weer de
dosis kortdurend te verlagen [NHG M51]. Deze adviezen gelden voor het gebruik van lisdiuretica bij hartfalen. Het
diuretisch effect van thiazidediuretica in de dosering bij hypertensie is echter beperkt, zodat het gebruik niet hoeft te
worden aangepast bij hitte, braken of diarree.
[40] RAS-remmers
Toepassing
RAS-remmers worden toegepast bij hypertensie, hartfalen, secundaire preventie na MI met verminderde linker
ventrikelfunctie en diabetische nefropathie en andere nieraandoeningen [IM 2012, FK 2012].
Soorten RAS-remmers
Onderdrukking van het RAAS-systeem kan op verschillende niveaus plaatsvinden: remmen van renine (aliskiren),
remmen van ACE (ACE-remmers) en remmen van angiotensine II (A-II-antagonisten) [IM 2012, FK 2012].
Werkingsmechanisme
Het Renine-Angiotensine-Aldosteron systeem (RAAS) is betrokken bij de regulering van de bloeddruk, het circulerend
volume en de elektrolyten balans. Bij bloeddrukverlaging, afnemend bloedvolume of natriumdepletie scheiden de
nieren renine af. Renine zet angiotensinogeen uit de lever om in angiotensine I. Dit wordt door ACE omgezet in
angiotensine II. Deze laatste is een sterke vasoconstrictor, verhoogt de secretie van aldosteron, versterkt de groei van
de linkerventrikel na een acuut MI, en versterkt de afgifte van catecholaminen [IM 2012, FK 2012].
Bijwerkingen
Orthostatische hypotensie treedt vooral op na de eerste dosis of na dosisverhoging. Dit kan versterkt zijn door volumeen/of
zoutdepletie, bijvoorbeeld door diuretica gebruik, zoutarm dieet, braken of diarree. De nierfunctie kan acuut
afnemen, vooral bij een ernstige verslechterde nierfunctie of bij nierarteriestenose. RAAS-remmers antagoneren de
werking van angiotensine II op de nieren. Hierdoor wordt de efferente arteriole van de glomerulus verwijd en de
afferente arteriole vernauwd, waardoor de filtratiedruk afneemt. Dit is gunstig bij dreigende diabetische nefropathie.
Bij een reeds bestaande verminderde nierfunctie of bij ernstig hartfalen is de nierperfusie al sterk verminderd.
Verminderde nierperfusie leidt tot verhoogde afgifte van angiotensine II, waardoor de efferente arteriole verder wordt
vernauwd en de afferente arteriole verder wordt verwijd. Dit kan leiden tot sterke verlaging van de perfusiedruk en
uiteindelijk tot anurie. NSAID’s zijn in deze situatie extra gevaarlijk, omdat het de afferente arteriole vernauwt,
waardoor de perfusiedruk extra wordt verlaagd, met het risico van plotselinge anurie.
RAAS-remmers veroorzaken een toename van de kaliumconcentratie, door combinatie met een diureticum blijft de
kaliumconcentratie doorgaans stabiel. Bij ACE-remmers komt prikkelhoest voor bij 5-20 % van de gebruikers, bij
angiotensine-II-antagonisten komt prikkelhoest vrijwel niet voor. Hoesten lijkt verband te houden met een
verminderde afbraak van bradykinine door ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten verminderen de afbraak van
bradykinine niet. Bij hoest is het raadzaam de ACE-remmer te vervangen door een A-II-antagonist.
Angio-oedeem is een zeldzame (0,1-0,5%) maar potentieel levensbedreigende bijwerking en treedt meestal op in de
eerste week van de behandeling, maar kan ook na een jaar optreden Angio-oedeem is vooral gemeld bij ACE-remmers,
maar komt ook voor bij A-II-antagonisten. De symptomen treden soms op binnen 24 uur na aanvang van het gebruik,
48
CONCEPT

maar kunnen ook nog na jarenlang gebruik nog optreden. Vooral negroïde patiënten krijgen vaker angio-oedeem. Bij
angio-oedeem is het dus niet aan te bevelen om een ACE-remmer te vervangen door een angiotensine-II-antagonist,
maar is het beter om uit te wijken naar een andere klasse antihypertensiva.
Smaakstoornissen zijn gemeld voor zowel ACE-remmers als A-II-antagonisten [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken bij hypertensie
In een Cochrane review van 92 gerandomiseerde onderzoeken naar ACE-remmers versus placebo blijkt de
bloeddrukdaling tussen de verschillende ACE-remmers niet te verschillen [Heran 2008]. Een dubbelblind
gerandomiseerd onderzoek onder 10.985 patienten met een diastolische bloeddruk>100 mmHg vergeleek de
effectiviteit van captopril met die van bètablokkers en/of diuretica op de eindpunten fataal of niet-fataal MI, beroerte
en cardiovasulaire dood [Hansson 1999]. Het aantal patiënten dat het primaire samengestelde eindpunt bereikte
bedroeg 363 in de captoprilgroep en 335 in de bètablokker/diuretica groep (RR 1.05; 95%BI 0.90-1.22, p=0.52). De
conclusie van de onderzoekers luidde dat captopril niet verschilde in effectiviteit van bètablokkers en/of diuretica.
Een review van 29 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken vergeleek ACE-remmers, calciumantagonisten,
diuretica, A-II-antagonisten en bètablokkers met placebo op cardiovasculaire gebeurtenissen en dood [Turnbull 2003].
Er waren geen grote verschillen aantoonbaar tussen de groepen antihypertensiva, waarbij wel duidelijk werd dat een
grotere bloeddrukverlaging ook meer risico reductie opleverde.
Wel blijken ACE-remmers onder subgroepen voordelen te bieden. Een meta-analyse van vier gerandomiseerde
gecontroleerde onderzoeken onder diabetes type-2 patiënten met hypertensie vergeleek de resultaten van ACEremmers
vs. andere middelen op bepaalde cardiovasculaire uitkomsten [Pahor 2000b]. In drie van de vier onderzoeken
(enalapril vs. nisoldipine, captopril vs diuretica of bètablokkers, fosinopril vs amlodipine) bleek het gebruik van ACEremmers
het risico op MI te reduceren met 63% (p

gecombineerde eindpunt met 22 % [1-38%; p=0.04] en met amlodipine met 38% (14%-56%; P =0.004). Overigens blijken
ACE-remmers niet bij iedereen effectief in het voorkomen van eiwitverlies [Bos 2007]. Met name patiëntgerelateerde
factoren blijken een rol te spelen zoals geslacht, genetische verschillen, ernst van de nierschade bij start ACE-remmer
en zoutinname. Zoutbeperking verbetert de respons op ACE-remmers en heft de therapieresistentie gedeeltelijk op.
A-II-antagonisten en herseninfarct
Al langer is de hypothese geplaatst dat A-II-antagonisten mogelijk een beschermend effect hebben op herseninfarcten.
Dit zou niet alleen berusten op bloeddrukdaling, maar ook op het feit dat een hoge concentratie van angiotensine II via
de AT2 receptor een gunstig effect heeft op de cerebrale perfusie [Fournier 2004]. Een prospectief gerandomiseerd
onderzoek naar het effect van candesartan bij de behandeling van herseninfarcten werd voortijdig afgebroken
vanwege het gunstige effect van candesartan [Schrader 2003]. In de LIFE-studie werd losartan vergeleken met atenolol
bij de primaire preventie van herseninfarcten bij hypertensie [Lindholm 2002]. Echter, het verschil in bloeddrukdaling
kon ook het verschil in herseninfarcten verklaren en geeft aan dat de behandeling met atenolol mogelijk suboptimaal
was. In de OPTIMAAL-studie werd losartan vergeleken met captopril na een acuut hartinfarct [Weber 2005]. De
bloeddrukdaling was vergelijkbaar en er was geen verschil te zien in de incidentie van herseninfarcten. Eprosartan
werd vergeleken met nitrendipine bij patiënten met hypertensie en een doorgemaakt herseninfarct [Schrader 2005]. In
dit onderzoek werd wel na 2,5 jaar een significante risicoreductie, onafhankelijk van de bloeddruk, voor eprosartan
aangetoond. In de VALUE-studie werd valsartan vergeleken met amlodipine bij patiënten met hypertensie en een hoog
cardiovasculair risico [Julius 2004]. Hier werd geen verschil gezien in de incidentie van herseninfarcten tussen beide
groepen, ondanks dat de bloeddrukdaling in de amlodipinegroep sterker was.
In 2008 luidde de conclusie dat er nog onvoldoende bewijs was om ACE-remmers te vervangen door een A-II-antagonist
bij patiënten met hypertensie en een hoog risico op beroerte [Meerum 2008].
Combinatie van ACE-remmers en A-II-antagonisten
In 2008 verscheen de ONTARGET studie: een vergelijking tussen telmisartan en ramipril en de combinatie van deze
twee bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire incidenten [Yusuf 2008]. In deze studie werden patiënten
betrokken van 55 jaar en ouder met een coronaire, cerebrale of perifere vaatziekte, maar geen hartfalen of allergie
voor ACE-remmers. Er waren geen significante verschillen in cardiovasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte of
ziekenhuisopname wegens hartfalen. Qua bijwerkingen en verdraagbaarheid waren er wel verschillen: telmisartan
vertoonde wat minder hoesten en angio-oedeem. De combinatie van telmisartan en ramipril presteerde op de harde
renale eindpunten serumcreatinine en dialyse slechter dan het gebruik van één enkele RAAS-remmer en wordt daarom
niet aangeraden voor deze patiëntengroep.
Mensen die ooit eerder een ACE-remmer niet hadden verdragen bleken telmisartan wel goed te verdragen [TRANSCEND
2008]. Er was echter geen gunstiger resultaat op de uitkomstmaten van het ONTARGET-onderzoek met ramipril.
In een klein gerandomiseerd onderzoek werd bij 52 patiënten met niet-diabetische nefropathie en een GFR>30 ml/min
onderzocht of lisinopril, de combinatie lisinopril met valsartan, en lisinopril met zoutbeperking, de proteïnurie
verminderde [Slagman 2011] . De proteïnurie bedroeg in de lisinoprilgroep 1,68 g/dag. Toevoeging van valsartan
verminderde de proteïnurie tot 1,44 g/dag, zoutbeperking bij lisinopril verminderde de proteïnurie tot 0,85 g/dag, een
significant verschil.
Een meta-analyse naar het effect van de combinatie van een ACE-remmer en een A-II-antagonist bij hartfalen omvatte
17.337 patiënten die de standaardbehandeling voor hartfalen of hartinfarct kregen [Philips 2007]. Vergeleken werden
captopril vs captopril met valsartan, enalapril vs enalapril met candesartan, candesartan met diverse ACE-remmers vs
placebo en candesartan met enalapril vs placebo. In de patiëntengroep werden twee groepen onderscheiden, namelijk
de groep met chronisch hartfalen (n=7.543) en de groep met linkerventrikeldysfunctie als gevolg van acuut hartinfarct
(n=9.794). In de eerste groep bleek combinatietherapie meer bijwerkingen te veroorzaken waardoor de medicatie
moest worden gestaakt (RR 1.38 [1.22-1.55]). Dit bleek ook het geval in de tweede groep (RR 1.17 [1.03-1.34]). In
beide groepen was er een significant verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie (RR 2.17 [1.59-2.97] en RR
1.61 [1.31-1.98]). Tenslotte was het risico van hyperkaliëmie verhoogd in de groep met chronisch hartfalen en was het
risico op hypotensie in beide groepen significant verhoogd.
Aliskiren
Aliskiren is een selectieve remmer van renine, waardoor de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine I wordt
voorkomen en de bloeddruk daalt. Het is geregistreerd voor essentiële hypertensie. Het verlaagt de bloeddruk even
effectief als ACE-remmers of angiotensine II-antagonisten [Musini, 2009]. In een voortijdig gestopt onderzoek
(ALTITUDE) onder diabetes type 2 patiënten is gebleken dat het toevoegen van aliskiren aan een behandeling met een
ACE-remmer of een angiotensine-II-antagonist een extra risico geeft op CVA, niercomplicaties, hyperkaliëmie en
hypotensie [CBG, mededeling 6 jan 2012]. Het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) is daarop een nieuw
onderzoek naar de balans tussen veiligheid en risico van aliskiren begonnen. Op grond van een tussenanalyse van het
ALTITUDE onderzoek is besloten om de contra-indicatie nierfunctiestoornis op te nemen voor alle patiënten (dus niet
alleen diabetes type 2 patiënten).
Prescriptie-adviezen voor kwetsbare ouderen
Het Ephor expertisecentrum voor farmacotherapie bij ouderen heeft een rapport uitgebracht over het voorschrijven
van ACE-remmers bij kwetsbare ouderen [Ephor 2008]. Voor de toepassingen hypertensie en hartalen valt captopril af
te raden vanwege de doseringsfrequentie van 3 x daags. Er is een lichte voorkeur voor perindopril, omdat het iets
minder orthostatische hypotensie tijdens de instelfase veroorzaakt.
CONCEPT
50

Conclusie: bij hypertensie zijn RAAS-remmers effectieve en veilige middelen. Vooral voor ACE-remmers is er bewijs
voor reductie in mortaliteit bij patiënten met hypertensie. Voor angiotensine-II-antagonisten is dit bewijs nog niet
geleverd. Een ACE-remmer met zoutbeperking is effectiever bij niet-diabetische nefropathie dan een combinatie van
ACE-remmer met A-II-antagonist. Bovendien wordt de combinatie van ACE-remmer met A-II-antagonist minder goed
verdragen [Yusuf 2008]. Bij combinatie is er meer risico op hyperkaliëmie, hypotensie en een verslechtering van de
nierfunctie. Combinatie met aliskiren is gecontra-indiceerd. Totdat meer gegevens beschikbaar komen over de balans
tussen effectiviteit en bijwerkingen wordt het gebruik van aliskiren niet aanbevolen bij CVRM.
[41] Combinatietherapie antihypertensiva
De instelling op een antihypertensivum moet stapsgewijs gebeuren in enkele maanden tijd onder regelmatige controle
van de bloeddruk. Als de streefwaarde met één middel niet wordt bereikt, is het effectiever om een tweede
antihypertensivum toe te voegen dan de dosering van het eerste antihypertensivum te verhogen [MDR CVRM, Mourad
2004]. Uiteraard moet ook therapietrouw worden besproken. Het verhogen van de dosering geeft een grotere kans op
bijwerkingen en daarmee een grotere kans op therapieontrouw. Ook de Europese richtlijn beveelt aan om een tweede
en eventueel derde middel toe te voegen als het eerste middel onvoldoende effectief de bloeddruk verlaagt [Graham
2007]. Alleen bij totale afwezigheid van effect of bij ernstige bijwerkingen is het beter het eerste middel te stoppen
en over te gaan op een ander middel.
Bij het combineren van antihypertensiva hebben combinaties van RAS-afhankelijke bloeddrukverlagers (bètablokkers,
ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten) met RAS-onafhankelijke antihypertensiva (diuretica en
calciumantagonisten) de voorkeur [Brown 2003]. De overweging hierbij is dat jongere hypertensiepatiënten van het
Kaukasische ras meestal een renine-afhankelijke hypertensie hebben welke goed op RAS-remmers of bètablokkers
reageert. De meeste andere hypertensiepatiënten hebben meestal een renine-onafhankelijke hypertensie welke beter
reageert op calciumantagonisten of diuretica. Calciumantagonisten of diuretica activeren het reninesysteem, waardoor
de hypertensie gevoeliger wordt voor de invloed van RAS-remmers en bètablokkers [Brown 2003]. Met de combinatie
ACE-remmer of angiotensine II-antagonist met diuretica is veel ervaring. Ook de combinatie calciumantagonist met
ACE-remmer is effectief [Jamerson 2008]. Voor mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van DM 2 is de
combinatie van bètablokker met diureticum geen gelukkige keuze, omdat beide middelen een bloedglucoseverhogend
effect hebben. Ook de combinatie bètablokker met verapamil of diltiazem wordt afgeraden in verband met het
verhoogde risico op prikkelgeleidingsstoornissen van het hart.
Indien tripeltherapie nodig is, kan op grond van bovenstaande het best worden gekozen voor een RAS-remmer +
diureticum+calciumantagonist [Brown 2003].
Een betere therapietrouw wordt bereikt als de combinatie in één enkele tablet aanwezig is [Bangalore 2007, Waeber
1999]. Als de bloeddruk sterk is verhoogd, is het verdedigbaar direct met een combinatie te starten, waarbij men wel
rekening moet houden dat snelle bloeddrukdaling schadelijk kan zijn voor individuele patiënten met HVZ.
[42] Stappenplan bij therapieresistente hypertensie
We spreken van therapieresistente hypertensie (TRH), als ondanks het gebruik van drie antihypertensiva van
verschillende klassen in adequate dosering de SBD hoger dan 140 mmHg blijft [41]. Indien deze situatie zich voordoet
zijn de volgende aandachtspunten van belang [MDR CVRM]:
1. Evalueer therapietrouw. Adviseer eventueel thuisbloeddrukmeting of overleg met de arts over ambulante
bloeddrukmeting [21]. Andere therapietrouw bevorderende maatregelen zijn: combinaties in één tablet
voorschrijven, liever eenmaal daags dan meermalen daags doseren, geneesmiddelen in een geïndividualiseerde
distributievorm ter hand stellen, frequenter bloeddruk controleren.
2. Evalueer en intensiveer leefstijladviezen, zoals obesitas, lichamelijke inactiviteit, excessief alcoholgebruik en
(hoge) zoutinname [24][25][26][27][28][29][30].
3. Overleg met de arts over stoppen of verlagen van de dosis –indien mogelijk- van potentiële bloeddrukverhogers
(zie hoofdstuk 4.2.3 en [65])
4. Wees bedacht op andere oorzaken voor hypertensie (secundaire hypertensie), zoals chronisch nierfalen,
hypothyreoïdie, slaapapneu, primair hyperaldosteronisme, feochromocytoom, syndroom van Cushing [18].
5. Overleg met de arts over toevoegen van mineraalcorticoïdreceptorantagonist spironolacton 12,5-50 mg/dag (bij
bijwerkingen eplerenon) of amiloride 2,5-10 mg/dag. Controleer kaliumspiegel vanwege kans op hyperkaliëmie.
Start hier niet mee als de kaliumspiegel > 5,0 mmol/l is.
6. Als TRH langer dan 6 maanden bestaat en er een hoog risico op HVZ blijft, worden patiënten jonger dan 65 jaar
verwezen naar de specialist. Bij patiënten ouder dan 65 jaar is arteriële verstijving een steeds belangrijkere
oorzaak van systolische hypertensie: zij worden pas naar de specialist verwezen bij TRH> 6 maanden en SBD>
160 mmHg.
LIPIDENVERLAGENDE MEDICIJNEN
[43] Statines
CONCEPT
51

Toepassing
Cholesterolsynthese remmers (statines) worden toegepast bij de behandeling van primaire hypercholesterolemie en als
cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of een hoog risico op
hart – en vaatziekten [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de lipofiele cholesterolsyntheseremmers, zoals atorvastatine en
simvastatine, enerzijds en de hydrofiele remmers, zoals fluvastatine, pravastatine en rosuvasatine, anderzijds.
Lipofiele cholesterolsyntheseremmers dringen waarschijnlijk beter door in het spierweefsel, wat een hoger risico op
myopathie zou kunnen geven.
Tevens kunnen de statines onderscheiden worden in kortwerkend, zoals fluva-, prava- en simvastatine
(eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 1,5-3 uur) en langwerkend, zoals atorvastatine (actieve metaboliet) en
rosuvastatine (eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 19-20 uur). Omdat de HMG-CoA reductase activiteit rond
middernacht het hoogst is, wordt geadviseerd om statines met een korte halfwaardetijd ’s avonds in te nemen. De
langwerkende statines kunnen op elke moment van de dag ingenomen worden [IM 2012, FK 2012].
Werkingsmechanisme
Hydroxymethylglutarylco-enzym A–reductase (HMG-CoA-reductase) is het enzym dat de snelheid van de
cholesterolsynthese bepaalt. De statines zoals atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine en simvastatine
remmen dit enzym in de lever, met als gevolg dat het aantal LDL-receptoren toeneemt. Dit resulteert onder andere in
afname van de LDL-cholesterolplasmaconcentratie en tevens in een geringe afname afname van apo B-, VLDL- en
triglyceridenconcentratie. De daling van het LDL cholesterol is binnen een week merkbaar en maximaal na 4 tot 6
weken. Het maximale effect van een bepaalde dosering kan na 6 weken geëvalueerd worden
Simvastatine en atorvastatine worden voornamelijk door het leverenzym CYP3A4 gemetaboliseerd. Krachtige remmers
van dit enzym, zoals itraconazol, kunnen de spiegels van het statine aanzienlijk verhogen. Simvastatine blijkt
gevoeliger voor CYP3A4-remming dan atorvastatine. Fluvastatine wordt vooral ( 50-80%) gemetaboliseerd door CYP2C9
en in mindere mate door CYP3A4. Pravastatine wordt niet en rosuvastatine wordt weinig (ca 10%) via het CYP systeem
gemetaboliseerd en beide middelen zijn dus minder gevoelig voor CYP remmers. Anderzijds kunnen de statine spiegels
verlaagd worden door inductoren van de CYP-enzymen. [CM, IM 2012, FK 2012, SPC Lipitor, SPC Lescol, SPC Selektine,
SPC Crestor en SPC Zocor].
Bijwerkingen
Statines worden door de meeste gebruikers goed verdragen. Maagdarmstoornissen ( misselijkheid, buikpijn,
flatulentie, obstipatie en diaree), hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid en myopathie ( spierpijn,
myositis, rhabdomyolyse, stijging CK waarden) zijn de meest voorkomende bijwerkingen.
( zie verder [46]) [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken naar effectiviteit
Het is inmiddels op grote schaal aangetoond dat statines het risico op (nieuwe) manifestaties van hart-en vaatziekten
verminderen bij personen met bestaande hart-en vaatziekte ( secundaire preventie) [Baigent 2005, MDR CVRM, Silva
2007, Taylor 2011, Tonelli 2011, Vale 2011]. Het verminderde risico op HVZ als gevolg van het slikken van statines
houdt aan op lange termijn, blijkt uit follow up data van de Britse Heart Protection studie [HPS 2011a].
Voor personen zonder uitingen van vaatlijden, maar met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten ( primaire
preventie) is het minder duidelijk wat de meerwaarde van statine gebruik is. In een meta analyse van 11 RCT’s uit
2010 met 65229 hoogrisico patiënten die statinetherapie kregen als primaire preventie werd geen statistisch
significante reductie van mortaliteit ( alle oorzaken) gevonden [Ray 2010]. Deze resultaten staan haaks op de
bevindingen van de onderzoekers van de CTT collaboration, die gegevens van bijna 175000 individuele patiënten uit 27
klinische studies onderzochten. Zij constateerden dat het risico op een groot vasculair incident ( myocardinfarct of
sterfte door een coronaire aandoening) significant afnam door het gebruik van statines in alle risicocategorieën.
Opvallend was dat deze risicoreductie in de twee laagste risicogroepen ( vijfjaars risico < 5% en 5-10%) minstens zo
groot was als in de groepen met een hoger risico. Ook nam bij laag risicopatiënten de kans op algehele sterfte en
vasculaire sterfte af door gebruik van een statine [CCT 2012]. In 2011 is een studie verschenen over de
kosteneffectiviteit van primaire preventie met statines voor de Nederlandse situatie. De opzet was een
kosteneffectiviteitanalyse waarbij rekening gehouden werd met de toenmalige/huidige prijzen van statines en met de
beperkte therapietrouw. De kosteneffectiviteitsratio werd lager naarmate het risico op HVZ toenam en nam tevens af
met de leeftijd. Geconcludeerd werd dat het gebruik van statines voor primaire preventie veelal kosteneffectief is
voor mensen met een 10-jaarsrisico (op ziekte of sterfte door HVZ) > 7,5%, wanneer rekening wordt gehouden met de
beperkte therapietrouw. Wanneer de therapietrouw verbeterd wordt, zal de kosteneffectiviteit van statines bij
primaire preventie toenemen [Greving 2011][45].
In vergelijkbare dosis, zijn statines therapeutisch equivalent in het verlagen van het LDL cholesterol. Een dagdosis van
10 mg atorvastatine, 40mg pravastatine en 20mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met circa 30%. Een
dagdosis van 20mg atorvastatine en 40mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met gemiddeld 37%. De
enige statines die het LDL met meer dan 40% kunnen laten dalen zijn simvastatine 80mg/dag en atorvastatine vanaf
20mg en rosuvastatine vanaf 10mg per dag. Het maximaal haalbare effect (55%) op de daling van het LDL cholesterol
CONCEPT
52

kan bereikt worden met atorvastatine 80mg/dag en rosuvastatine 40mg/dag. Alhoewel ernstige bijwerkingen niet veel
voorkomen, komen ze vaker voor bij hogere doses ( zie hieronder). Simvastatine 80mg/dag wordt niet goed verdragen
vanwege de hoge incidentie van bijwerkingen, zoals myopathie (26x hoger dan bij 20mg simva per dag), waardoor de
therapie trouw in het geding komt [Law 2003, Weng 2010, Silva 2007, zie ook tabel 11 MDR CVRM]. Het is gebleken dat
intensieve statine therapie (> 40% LDL reductie) weliswaar meer reductie geeft van niet-fataal myocardinfarct,
revascularisatie en CVA dan standaard statine therapie (< 40% LDL reductie), maar het verschil in dosering van statines
blijkt geen invloed te hebben op de sterfteaantallen. Hiermee lijkt het voordeel van intensieve statine therapie
beperkt te worden tot –slechts- reductie van het aantal niet-fatale gebeurtenissen [Ribeiro 2011, Spector 2011].
Geconcludeerd kan worden dat statines effectief zijn bij de preventie van HVZ en in vergelijkbare doses therapeutisch
equivalent in het verlagen van het LDL cholesterol.
Onderzoeken naar veiligheid
De incidentie van spiergerelateerde problemen bij statine gebruikers ligt bij klinische studies (5-10%) lager dan in de
dagelijkse praktijk (ca 20%). Dit verschil is waarschijnlijk te verklaren door de patiëntselectie bij klinische trials,
waardoor geen ouderen, alcoholgebruikers, polyfarmacie en minder vrouwen worden onderzocht [Maningat 2011,
Weng 2010, MDR CVRM]. Spierklachten zonder CK (serum creatinekinase) –stijging komen vaak voor [McClure 2007,
MDR CVRM]. CK-stijging tot 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde is klinisch niet relevant en treedt bij 1% tot
2% van de statinegebruikers op [Armitage 2007]. De kans op rhabdomyolyse (ernstige myopathie waardoor nierschade
kan ontstaan) is, zeker bij standaard doseringen van statines, zeer klein (0,44% per 100 patiëntjaren) [Graham 2004,
Baigent 2005, MDR CVRM]. De kans op spierklachten verschilt per statine en neemt toe bij hogere doseringen of bij
gebruik van comedicatie die interacties met statines kan aangaan [Armitage 2007, Weng 2010, AlSheikh-ali 2007, Josan
2008, MDR CVRM] [46]. Spiergerelateerde problemen gaan gewoonlijk voorbij binnen 2 maanden na staken van het
statine [Gillett 2011].
Afwijkende leverfuncties worden vaak in verband gebracht met het gebruik van statines, maar komen slechts bij 0,1%
tot 1,5% van de statinegebruikers voor, wat ongeveer gelijk is aan patiënten die placebo gebruiken [Armitage 2007,
MDR CVRM, Gillett 2011]. Een dosisafhankelijke stijging van de transaminasen kan optreden, meestal gering,
asymptomatisch en klinisch niet relevant. Patiënten met transaminasespiegels die niet hoger zijn dan 3 keer de upper
limit of normal, kunnen doorgaan met het gebruik van statines: meestal lossen de verhogingen spontaan op. Bij een
stijging van de transaminasen die groter is dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde kan men de statine
toediening staken. Na staken van de statine normaliseren de verhoogde transaminasen in het algemeen [Armitage
2007, Chalres 2005, Davidson 2007, Joy 2009a, Josan 2008, MDR CVRM, Gillett 2011]. Co-existerende verhogingen van
transaminase spiegels, die het gevolg zijn van NAFDL (= non alcoholic fatty liver disease) of stabiele virale hepatitis B-
en C- infecties, zijn geen contra indicaties voor statine gebruik [Gillett 2011].
De veiligheid van chronisch statine gebruik ten opzicht van kanker lijkt gunstig te zijn: uit data 6 jaar na de follow-up
van de HPS studie blijkt dat een langdurige behandeling met statines niet gepaard gaat met een verhoogde kans op
kanker [HPS 2011a]. Ook bij andere grote analyses van statinegebruikers werd geen relatie gevonden tussen statine
gebruik en een verhoogd risico op kanker [Marelli 2011, Baigent 2005].
Het blijkt dat langdurig behandelen met statines het risico op diabetes mellitus licht verhoogt (OR 1,09 ; 95% BI 1,02-
1,17). Dat betekent in absolute zin dat er één extra geval van nieuwe diabetes is per 255 patiënten die gedurende vier
jaar een statine gebruiken [Sattar 2010]. Dit verhoogde risico is echter gering vergeleken met de (berekende)
verminderingen van het aantal cardiovasculaire incidenten, ongeveer in een verhouding van één op negen. Bij
secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen lijkt de winst van statines op te wegen tegen de geringe
verhoging van de kans op het ontstaan van diabetes (NNH is groter dan NNT). Men dient echter wel bedacht te zijn op
deze bijwerking [Preiss 2011].
Statines zijn volgens de huidige richtlijnen (MDR CVRM) geïndiceerd na een cerebrovasculaire gebeurtenis (CVA/TIA)
[11]. Een meta-analyse uit 2007 laat zien dat de statines de kans op ischaemische beroerte enerzijds duidelijk verlagen
(RR 0,79, 95% BI 0,63-0,99), maar anderzijds de kans op een hemorragische beroerte –niet significant- verhogen (RR
1,11, 95% BI 0,77-1,60) [Henyan 2007]. Deze associatie tussen statinegebruik en hersenbloedingen is de laatste jaren
nader onderzocht. In 2011 is een zogenaamde decision analyse gemaakt die ingaat op de vraag of je
statinebehandeling mag geven aan mensen die een historie van intracerebrale bloeding (= ICH) hebben. De conclusie
van de onderzoekers is dat het vermijden van statines overwogen moet worden bij patiënten met een hersenbloeding
in de historie, met name in die gevallen dat het lobair gelokaliseerd is [Westover 2011]. Uit de resultaten van 2 andere
grote onderzoeken naar de associatie tussen statinegebruik en hersenbloedingen, blijkt dat als er na een ischaemische
CVA (herseninfarct, TIA) gestart wordt met een statine, er geen verhoogd risico is op hersenbloedingen [Hackam 2011,
Hackam 2012].
Geconcludeerd kan worden dat het zinvol lijkt om te overwegen geen statines te geven na een hersenbloeding.
Conclusie: Het langdurig gebruik van statines heeft over het algemeen een gunstig veiligheidsprofiel.
Onderzoeken naar LDL streefwaarde
CONCEPT
53

Het primaire behandeldoel van de behandeling met lipidenverlagers is niet het behalen van een streefwaarde, maar
het verlagen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In de huidige richtlijnen wordt een LDL-streefwaarde van
≤ 2,5 mmol/l gehanteerd voor personen met HVZ en voor personen zonder HVZ met een verhoogd risico [MDR CVRM,
Graham 2007].
De vraag blijft of gestreefd moet worden naar een zo laag mogelijk LDL door zo hoog mogelijk een statine te doseren
of dat alleen al het geven van een statine – ongeacht de uitgangswaarde van het LDL- een belangrijke risicoreductie
van HVZ geeft. En of het in het licht van deze laatste vraag ook niet verstandig zou zijn om personen die van nature
een LDL< 2,5 mmol hebben toch een statine te geven.
De huidige richtlijn CVRM [MDR CVRM] stelt dat er een continu verband is tussen LDL en het risico op HVZ, en dat uit
meerdere studies/onderzoeken blijkt dat iedere mmol/l daling van het LDL ongeveer 20% reductie van het relatieve
risico op ziekte en sterfte door HVZ geeft. Deze studies tonen volgens de MDR richtlijn ook aan dat wie de laagste LDL
waarde bereikt, het laagste risico heeft op HVZ (binnen zekere grenzen, maar zeker tot een LDL ruim onder 2,5
mmol/l). Resultaten van twee andere trials tonen tevens aan dat intensieve statine behandeling, waarbij LDL waarden
bereikt worden die ruim onder de huidige streefwaarden liggen, een sterkere reductie van plaqueprogressie en
mortaliteit geeft dan standaardbehandeling [Cannon 2004, Nissen 2004]. In 2011 zijn 2 reviews verschenen waaruit
blijkt dat intensieve LDL verlaging (> 40% reductie) weliswaar niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen (zoals niet
fataal myocardinfarct) reduceert, maar dat dit geen invloed heeft op de sterfte aantallen ten opzichte van
milde/standaard LDL verlaging (< 40% reductie).Volgens de onderzoekers suggereren deze resultaten dat het een
kosteneffectieve benadering is voor bijna alle patiënten met hart- en vaatziekten om 40mg simvastatine of 20mg
atorvastatine te krijgen, en dat het onnodig is om streefwaarden te hanteren en om het cholesterol te monitoren,
behalve om te controleren of het statine wel ingenomen wordt [Ribeiro 2011, Spector 2011].
In een grote review uit 2006 wordt zelfs gesteld dat hard bewijs voor het nut van een LDL< 2,5 mmol/l als
behandeldoel bij statinegebruik ontbreekt. De reviewers concluderen dat als je alle trials rangschikt, van de 4-S studie
tot de TNT, er een rechtlijnig verband lijkt te zijn tussen morbiditeit en mortaliteit en de hoogte van het LDL. Dit
effect lijkt echter een stuk minder duidelijk als elke trial wordt afgezet tegen de eigen placebo groep. Er wordt
gepleit voor betere heranalyses, omdat de onderlinge verschillen tussen de trials groot zijn. Het effect van statines op
het endotheel -de pleiotrope werking- zou een belangrijk deel van de werking kunnen verklaren, waardoor er een
lineair verband lijkt te bestaan tussen LDL en sterfte risico [44]. De reviewers concluderen dat het onvoldoende
duidelijk is of men in de praktijk de doseringen moet voorschrijven die in klinische onderzoeken gebruikt zijn of dat
men doseringen individueel moet aanpassen om streefwaarden te behalen. Dit laatste zou nog in geen enkel
gerandomiseerd onderzoek zijn toegepast. De reviewers betwijfelen of de hoogte van het LDL een nuttige maat is en
suggereren dat een patiënt gewoon zoveel statine moet slikken als hij of zij verdragen kan [Hayward 2006].
Dit laatste sluit weer aan bij noot 35 van de MDR richtlijn CVRM, waarin gesteld wordt dat het gebruik van alleen een
statine al het risico op HVZ vermindert, ondanks dat het LDL nog >2,5 mmol/l is gebleven (de eerste klap is een
daalder waard). De procentuele daling van het LDL hangt niet af van het uitgangs-LDL en er is gebleken dat bij een
hogere dosering van een statine de kans op HVZ weliswaar daalt, maar dat dit verschil veel kleiner is dan het al
bereikte effect met de zwakkere dosering statine. Iedere verdere verlaging van het LDL in absolute zin zal dan steeds
minder effectief worden [Pedersen 2005, Baigent 2005, MDR CVRM].
Geconcludeerd kan worden dat het twijfelachtig is of het hanteren van de huidige streefwaarde voor LDL-cholesterol
(< 2,5 mmol/l ) zinvol is. Toekomstige onderzoeken zullen hopelijk uitwijzen of de huidige streefwaarden van het LDL
gehandhaafd blijven of dat er individueel gedoseerd mag worden, ongeacht de uitgangswaarde van het LDL of tot
zoveel als de patiënt kan verdragen, omdat alleen al het gebruik van een statine de kans op ziekte en sterfte door HVZ
reduceert.
[44] Statines en inflammatoire werking, buiten LDL-verlaging
Endotheeldysfunctie omvat een stoornis in anti-inflammatoire processen, een verhoogde vasculaire permeabiliteit en
dus infiltratie door ontstekingscellen en lipoproteïnen, en een verminderde beschikbaarheid van vasodilatoire stoffen
en hierdoor verminderde bloedstroom (en dus facilitatie van adhesie en migratie van monocyten) [Ross 1999, Laufs
2003, zie [10]).
Pleiotrope werking
Er is toenemend experimenteel en klinisch bewijs voor de pleiotrope effecten van statines op het endotheel, zoals de
verbetering van endotheelfunctie, verhoging van de vasodilatoire respons en modulatie van de inflammatie [Lardizabal
2011, Laufs 2001, Ridker 2001, Li 2003, Ray 2005, Rikitake 2001]. Deze pleiotrope effecten van statines blijken lipiden
onafhankelijk te zijn [Ortego 1999, Rezaie 2002, Hernandez 1998, Laufs 1998, Wassmann 2001]. Tevens zijn er
aanwijzingen dat de pleiotrope effecten sneller intreden dan de verandering van het lipidenspectrum [Cannon 2004,
Nissen 2004]. In een meta analyse uit 2005 kon echter geen bewijs gevonden worden voor de hypothese dat statines –
vanwege hun pleiotrope werking- het cardiovasculaire risico meer verlagen dan wat verwacht zou worden op grond van
verlaging van LDL cholesterol alleen [Robinson 2005]. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat de grote klinische
trials een relatief korte periode en meestal een laat stadium van atherosclerose bestuderen, waardoor deze pleiotrope
effecten waarschijnlijk niet zichtbaar zijn.
Patiënten de vaatchirurgie ondergaan hebben een verhoogd risico op ‘perioperatieve cardiovasculaire complicaties. Uit
de resultaten van een review uit 2010 blijkt dat perioperatief statine gebruik geassocieerd wordt met een verbetering
in postoperatieve uitkomsten en een reductie in serumlipidespiegels en spiegels van inflammatoire markers [Winkel
CONCEPT
54

2010]. De anti-inflammatoire en vaatprotectieve eigenschappen van statine bij patiënten die CABG (coronary artery
bypass grafting) ondergaan is door Bona et all. onderzocht. De aanleiding voor dit onderzoek was het uitgangspunt dat
CABG geassocieerd wordt met verscheidene perioperatieve complicaties, waardoor de duur van de ziekenhuisopname
verlengd wordt, de kosten en ook de lange-termijncomplicaties toenemen. De resultaten van dit onderzoek suggereren
dat statinebehandeling vroege perioperatieve complicaties na CABG kunnen reduceren. Dit effect is onafhankelijk van
de basale cholesterolspiegels, en dit ondersteunt dus het perioperatief gebruik van statines in patiënten die CABG
ondergaan [Bona 2011]. De resultaten uit een review uit 2011 ondersteunen ook het gebruik van statines bij personen
die PCI (percutane coronaire interventie) ondergaan teneinde het cardiovasculair risico te verminderen. Volgens de
reviewers zijn er 3 mechanismen van statines die de lipiden en niet-lipiden-effecten verklaren: reductie van LDLcholesterolconcentratie
in serum, blokkade van de isoprenylatie van GTPases en de activatie van myocyte-protectieve
enzymsystemen. De hierdoor verkregen LDL-verlaging, de afname van inflammatie biomarkers en zelfs atheroregressie,
bewerkstelligen dat de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen afneemt [Morales 2011].
De grote vraag blijft dus in welke mate de pleiotrope effecten van statines klinisch relevant zijn. Volgens Westerweel
(ea) zouden de pleiotrope effecten van statines vooral relevant kunnen zijn voor patiënten met een verhoogd lange
termijn risico op HVZ, maar nog vroege stadia van atherosclerose vorming. Het argument hiervoor is dat het pleiotrope
effect van statines op korte termijn een positief effect heeft op de endotheeldysfunctie, ook bij personen zonder
evidente atherosclerose [Westerweel 2004]. In een systematische review en meta-analyse uit 2011 is nagegaan wat het
effect van statines op perifere en coronaire endotheelfunctie is, met de achtergrondgedachte dat vroege
atherosclerose gekarakteriseerd wordt door endotheeldysfunctie. Geconcludeerd wordt dat statinetherapie
geassocieerd is met significante verbetering in zowel perifere als coronaire endotheel functie. Deze studie ondersteunt
dus een rol voor statinetherapie in patiënten met endotheeldysfunctie [Reriani 2011]. Dit snel intredende preventieve
effect van statines kan een overweging zijn om toch statines te geven aan ouderen met een relatief korte
levensverwachting [Vooght 2008] en bij vaatchirurgische ingrepen [Bona 2011, Morales 2011]. Aangezien in de huidige
richtlijnen (zie MDR CVRM) de pleiotrope werking niet wordt meegenomen bij de overweging om wel of niet te
behandelen, en het uitgangspunt is dat de gunstige effecten door LDL verlaging pas na een aantal jaren gebruik
worden waargenomen, wordt in de praktijk vaak gekozen om geen statine te starten in deze groep ouderen. Maar ook
andere groepen patiënten die baat zouden kunnen hebben bij een statine, zoals de groep die van nature een laag LDL
heeft, worden hierdoor uitgesloten van behandeling.
Geconcludeerd kan worden dat er meer onderzoeken nodig zijn om duidelijkheid te verschaffen over de klinische
relevantie van de pleiotrope effecten (zie ook [43]).
C-Reactief Proteine ( CRP)
Sinds de JUPITER studie uit 2008, die een positieve relatie suggereerde tussen daling van het high-sensitive CRP door
behandeling met rosuvastatine en vermindering van harde eindpunten (zoals MI, CVA, arteriële revascularisatie,
ziekenhuisopname ivm instabiele AP of dood tgv cardiovasculaire oorzaak), is een hevige discussie gaande over de
betekenis van daling van het CRP [Ridker 2008]. Het Number needed tot treat bij de JUPITER studie was hoog
(NNT=95) en de studie is voortijdig beëindigd na 1,9 jaar. De resultaten van de JUPITER trial zijn in een review in 2010
opnieuw onderzocht en de reviewers concludeerden dat de eerder gepubliceerd resultaten zowel klinisch als
wetenschappelijk inconsistent waren, en dat er een grote kans op bias was vanwege commerciële belangen. Deze
review kon de gunstige effecten van rosuvastatine als primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen dus niet
bevestigen [Lorgeril 2010]. Onderzoekers van een andere grote studie, de Heart Protection (HPS) study –waarin ruim
20.000 patiënten met een hoog risico op HVZ simvastatine of placebo kregen, beweren zelfs dat statines in hun
werking onafhankelijk zijn van de aanwezigheid van een systemische ontsteking, gemeten aan de hand van CRPwaarden
[HPS 2011b].
In de REVERSAL studie – een randomised controlled trial met pravastatine 40mg versus atorvastatine 80mg- bleek dat
statinetherapie geassocieerd werd met een merkbare verbetering van dyslipidemie en plaque regressie. Interessant
was dat reductie van CRP een onafhankelijke voorspeller van plaque regressie was, zelfs na aanpassing voor
lipidenniveaus. Patiënten die een meer significante reductie bereikten in zowel LDL-C als CRP hadden de laagste score
van atheroma progressie [Nissen 2005].
De PROVE IT TIMI 22 studie was een secundaire preventie trial van statines met 3745 post-myocardinfarct- patiënten,
die gerandomiseerd werden tot 40mg pravastatine of 80mg atorvastatine per dag. Het verlagen van CRP-spiegels als
gevolg van statines was effectief voor het verbeteren van de uitkomsten, zelfs wanneer werd aangepast voor LDL-C.
Hoewel atorvastatine potenter was, was er geen merkbaar subklasse verschil tussen atorvastatine en pravastatine,
wanneer aangepast werd voor LDL-C en CRP-levels [Ridker 2005].
Bikdeli gaat in een review in 2011 verder in op de relatie tussen CRP-spiegels en het risico op cardiovasculaire
gebeurtenissen. Hij stelt dat de bevindingen van de HPS studie eerder complementair/aanvullend dan tegenstrijdig
zijn aan studies zoals JUPITER, REVERSAL en de PROVE IT TIMI 22-studies. In tegenstelling tot de HPS heeft de PROVE
IT TIMI 22 studie namelijk patiënten met acute coronaire syndromen geïncludeerd. CRP staat bekend als acute-fase
reactant/eiwit en de CRP spiegels kunnen uitstijgen boven base line ten gevolge van de schade van een myocard
infarct. De bevindingen van de PROVE IT studie kunnen dus niet vergeleken worden met de HPS studie, waar patiënten
geïncludeerd zijn met stabiele klinische condities en samengestelde cardiovasculaire risicofactoren. De JUPITER studie
had gezonde mensen met een verhoogd CRP spiegel, terwijl de mensen in de HPS studie al een verhoogd risico hadden
op HVZ door hun conventionele risicofactoren. Bikdelie doet hierdoor de aanname dat voor mensen met een middel tot
hoog risico voor HVZ, ten gevolge van conventionele risico factoren, CRP weinig toevoegt aan de risicobeoordeling
[Bikdeli 2011].
CONCEPT
55

Geconcludeerd mag worden dat verder onderzoek nodig is om te zien of pogingen om CRP-spiegels te verminderen,
vertaald kunnen worden in klinische verbetering in cardiovasculaire uitkomsten. Pas dan kan beoordeeld worden of
CRP meegenomen moet worden bij de risicobeoordeling op sterfte en ziekte door HVZ en dus de afweging of
behandeling met een statine gewenst/geïndiceerd is.
[45] Statines en therapie(on)trouw
Het gebruik van statines is geïndiceerd voor chronisch gebruik, maar in de praktijk blijken na verloop van tijd veel
mensen statines onregelmatig in te nemen of te stoppen met de inname. Uit een groot onderzoek in Australië onder
77.876 starters met statines, bleek 43% binnen 6 maanden te stoppen met statines en haalde 23% zelfs hun eerste
herhaalrecept (na 1 maand) niet op [Simons 2011]. Uit een Nederlands onderzoek onder 60.000 startende
statinegebruikers, bleek dat 53% het gebruik staakt in de eerste 2 jaren na aanvang van de therapie. Uit dit onderzoek
bleek ook dat slechts 35% van de gebruikers therapietrouw was [PHARMO 2006]. Dit patroon wordt bevestigd door Duits
onderzoek onder patiënten die gestart zijn met een statine na een myocardinfarct. Van de 30.028 patiënten met een
myocardinfarct, kreeg 73% initieel een statine voorgeschreven, maar gebruikte na 5 jaar nog slechts 17% statines. De
grootste afname in gebruik van secundaire medicatie bleek ongeveer 1 jaar na de diagnose van het myocardinfarct te
zijn [Mangiapane 2011]. Uit een Israëlisch onderzoek onder 47.680 starters met een statine, bleek na 6 jaar nog
slechts 9,6% te gebruiken [Vinker 2008].
In een systematische review en meta analyse uit 2010 van 22 cohort studies is geprobeerd betrouwbare
factoren/indicatoren die therapieontrouw van statines voorspellen te identificeren. Uit de resultaten bleek dat
leeftijd een U-vormige associatie met therapietrouw had: de oudsten (≥70 jaar) en jongsten ( 1 jaar) van statines werd
geassocieerd met toenemende verbeteringen in klinische uitkomsten, naarmate de lengte/duur van de therapie
toenam [Simpson 2010].
In een open-label, prospectieve, randomised controlled trial (n=899) bij 26 openbare apotheken in Nederland is het
effect onderzocht van een farmaceutisch zorgprogramma ter bevordering van de therapietrouw van statines. De
‘gebruikelijke farmaceutische zorg’ werd gegeven aan 460 personen en 439 ontvingen een farmaceutische
zorginterventie. De farmaceutische zorginterventie bestond uit 5 individuele begeleidingssessies door een apotheker,
gedurende een jaar. Tijdens deze sessies ontving de patiënt educatie over het belang van therapietrouw, werden
cholesterolspiegels gemeten, en werd de associatie tussen therapietrouw en cholesterolspiegels besproken. In de
interventie–groep stopten binnen 6 maanden na start van het statine significant minder mensen dan in de
‘gebruikelijk-zorg’groep (HR 0.66, 95% BI: 0.46-0.96). Dit effect kon echter niet gevonden worden tussen de groepen
voor de stoppers na 12 maanden (HR 0.84, 95% BI: 0.65-1.10)[Eussen 2010]. In België is onderzocht wat de invloed is
van een farmaceutische zorg interventie bij 392 gebruikers van atorvastatine, afkomstig van 35 apotheken. Het
zorgprogramma bestond uit een gezamenlijke beoordeling van de afleverhistorie door de apotheker en de patiënt en
uit educatieve herinneringen. De interventie resulteerde in toename van de therapietrouw met 6,5% ten opzichte van
base-line (p

Geconcludeerd kan worden dat slechte statinetherapietrouw en staken van statinegebruik geassocieerd wordt met
slechtere klinische uitkomsten en verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Apothekers moeten zich beter
bewust worden van deze effecten en hun patiënten opsporen en voorlichten om statine gebruik voort te zetten en hen
inlichten over de risico’s van het staken van statines. Om volledig de voordelen van statinetherapie te benutten,
moeten interventies gericht zijn op het verbeteren van de lange termijn therapietrouw.
[46] Statines en beleid bij spierklachten
Spierklachten die geassocieerd worden met statines komen in de praktijk bij ongeveer 10% van de gebruikers voor en
zijn vaak aanleiding om het gebruik te staken, ook al zijn de klachten in veel gevallen slechts mild [Janssen 2010].
Voor de dagelijkse praktijk is het belangrijk om te weten wat de mogelijkheden zijn bij statine-gerelateerde
spierklachten.
De adviezen uit het onderstaande algoritme/stappenplan zijn afgeleid uit diverse reviews en onderzoeken over dit
onderwerp [Arca 2011, Armitage 2007, Bruckert 2005, MDR CVRM, Glueck 2006, Harper 2010, Joy 2009a, Janssen 2010,
Mancini 2011, Pasternak 2002, Silva 2007, Tomaszewski 2011]:
Stap 1. Inventariseer voorafgaande aan statinetherapie of er een verhoogde kans is op het ontwikkelen van
spierklachten tgv statines. Risicogroepen/factoren zijn:
o ouderen (mn > 80jaar), met name fragiele oudere vrouwen met laag BMI
o diabeten met nierinsufficiëntie (bepaal van te voren creatinine en albuminurie)
o mensen die een zware operatie in het ziekenhuis ondergaan
o persoonlijke of familiaire geschiedenis met spierproblemen/klachten, erfelijk of
o statine/fibratengerelateerd (bepaal van te voren CK-concentratie)
o alcoholisten (: bepaal van te voren ALAT en ASAT)
o gebruik van comedicatie die interactie geeft met bepaalde statines (zie paragraaf 4.2.1)
o inname grapefruit(sap)
o Houd deze patiënten extra goed in de gaten mbt spierklachten en/of begin met lagere startdosering
Stap 2. Sluit bij ontwikkelen van spierklachten de oorzaak tgv andere aandoeningen uit zoals –zware- lichamelijke
inspanning, hypothyreoïdie (bepalen TSH), lever- en nierschade (albuminurie, creatinine, ALAT en ASAT), vitamine D-
deficiëntie.
o probeer deze oorzaken te beïnvloeden (zoals alcoholisme, lichamelijke inspanning, comedicatie, gebruik
grapefruit, behandeling hypothyreoïdie/leverfunctiestoornis/nierfunctiestoornis/diabetes mellitus)
Stap 3. Sluit bij melding spierklachten uit dat deze gerelateerd zijn aan statinegebruik:
o Stop met de statine en wacht af tot spierklachten verdwenen zijn (gem. 2 maanden, kan tot 6 maanden
aanhouden). Bepaal alleen bij verdenking op toxiciteit of bij ernstige spierklachten de CK-concentratie.
o Herstart hierna met – een lagere dosis van- dezelfde statine of met een andere statine (de kans is ca 40% dat
een andere statine geen klachten geeft). Spierklachten van statines zijn dosisgerelateerd, maar niet
gerelateerd aan reductie van het LDL-cholesterol. Een lagere dosis van een meer potente statine kan dus
minder myopathie risico geven dan een hogere dosis van een minder potente statine [Alsheikh-Ali 2007,
Jacobson 2008].
o Probeer -indien klachten terugkomen tijdens proberen van verschillende statines (in lagere doses)- een
alternatief doseerschema van een langwerkend statine: atorvastatine 10-20mg of rosuvastatine 5-10mg, om
de dag of wekelijks [Backes 2008, Joy2009b]. Nadelen: er wordt minder sterke LDL-reductie behaald in
vergelijking met dagelijkse dosering en er is nog niet bewezen dat deze doseerregimes reductie geven van
cardiovasculaire gebeurtenissen.
Stap 4. Bij aanhoudende spierklachten of niet bereiken van streefwaarde kan de combinatie van een lage dosis statine
met een andere lipidenverlager geprobeerd worden. Een andere optie is monotherapie van laatstgenoemde
lipidenverlagers als alternatief voor statines. Terughoudendheid met het toepassen van deze middelen is echter
aanbevolen, aangezien is er slechts beperkt of onvoldoende bewijs is dat LDL verlagende middelen de incidentie van
HVZ verlagen [47][48][49][50][51].
Vervolgens worden er in de praktijk een aantal strategieën toegepast, die puur op de bestrijding van de symptomen
gericht zijn:
5. vitamine D: er is nog onvoldoende bewijs voor de aanname dat vitamine D standaard gebruikt kan worden bij de
preventie en behandeling van myopathieën. Echter: aangezien lage vitamine D-spiegels gerelateerd kunnen zijn aan
spierklachten, is het verdedigbaar om bij aanhoudende spierklachten de vitamine D-spiegel te bepalen en suppletie te
proberen bij patiënten met vitamine D-deficiëntie of verminderde vitamine D-spiegels [Caso 2007, Backes 2011, Bell
2010, Gupta 2011, Mancini 2011, Tomaszewski 2011]
6. Coenzym Q10: hoewel er wel aanwijzingen maar nog onvoldoende bewijzen zijn dat suppletie van coenzym Q10
werkzaam is bij spierklachten tgv statine gebruik, kan dit –gezien het gunstige veiligheidprofiel- geprobeerd worden
bij patiënten waarbij de spierproblemen niet op een andere manier onder controle gekregen worden [Marcoff 2007,
Mancini 2011, Nielsen 2011].
7. Vitamine E: er is geen bewijs van het nut van suppletie van vitamine E, dus dit wordt afgeraden [Caso 2007].
CONCEPT
57

8. Red Yeast Rice: het gebruik van Red Yeast Rice wordt eveneens afgeraden. De cholesterolverlagende
eigenschappen van Red Yeast Rice lijken afkomstig te zijn van monacolin K, een natuurlijke vorm van lovastatine
[Becker 2009, Halbert 2010, Venero 2010]. Nadeel van Red Yeast Rice is dat het gehalte monacolin K erg kan
verschillen per partij/merk en dat het LDLverlagende effect beperkt is (slechts max 20%). Bovendien is er geen direct
bewijs dat het gebruik van dit product bijdraagt aan de cardiovasculaire preventie [Arca 2011, Mancini 2011].
[47] Ezetimibe
Toepassing
Als adjuvans op dieet bij primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie, indien een
cholesterolsyntheseremmer alleen onvoldoende is of als monotherapie als een statine niet geschikt is of niet wordt
verdragen. In combinatie met een cholesterolsyntheseremmer als aanvulling op het dieet bij homozygote familiaire
hypercholesterolemie. Aanvulling op het dieet bij homozygote familiaire sitosterolemie [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Ezetimibe en de combinatie ezetimibe/simvastatine
Werkingsmechanisme
Ezetimibe remt in de dunne darm de resorptie van cholesterol en aanverwante plantensterolen, waardoor de darm
minder cholesterol aan de lever geeft. Het verlaagt de totale cholesterol- en LDL-cholesterol-plasma concentratie.
Tevens wordt de triglyceridenconcentratie enigszins verlaagd en de HDL-cholesterolconcentratie enigszins verhoogd.
Door de remming van de gastro-intestinale cholesterolabsorptie bestaat er een theoretisch risico op stimulatie van de
endogene cholesterolsynthese. Om deze reden wordt ezetimibe vaak gecombineerd met cholesterolsyntheremmers [IM
2012, FK 2012].
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, diarree, flatulentie, vermoeidheid en hoofdpijn [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken monotherapie
In monotherapie verlaagt ezetimibe significant het LDL-cholesterol met gemiddeld 18,5 % in vergelijking met placebo
(weighted mean difference= WMD: −18.58%, (95% CI: −19.67 to −17.48, P < 0.00001). Ezetimibe blijkt in de meeste
onderzoeken goed verdragen te worden in vergelijking met statine monotherapie of placebo, waarbij rekening dient
gehouden te worden met de korte follow-up van deze onderzoeken [Ara 2008, Pandor 2009]. Er zijn geen bewijzen dat
monotherapie met ezetimibe de uitkomsten op harde eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit)
verlaagt.
Onderzoeken combinatietherapie
In de ENHANCE studie werd geen voordeel aangetoond van simvastatine 80mg plus ezetimibe 10mg ten opzichte van
simvastatine 80mg op de progressie van carotisatherosclerose (= intimamediadikteprogressie) bij patiënten met
familiaire hypercholesterolemie [Kastelein 2008]. In een systematische review (13 studies, 5080 patiënten) is
onderzocht wat het effect op het LDL-cholesterol is van het toevoegen van ezetimibe aan statinetherapie versus het
verdubbelen van de statine dosering. Het betrof data over simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine. Uit de
resultaten bleek dat er een significant groter percentage in LDL daling bereikt werd in de groep die behandeld werd
met statine en ezetimibe tegenover de groep waarbij de statinedosering verdubbeld werd (WMD: -15.3% [-19.1, -11.4],
p

Onderzoeken naar kanker
Recent is de mogelijke associatie tussen de toename van kanker en het gebruik van ezetimibe plus simvastatine gelegd
door de publicatie van de SEAS-studie [Rossebo 2008]. Dit was zeer opmerkelijk, aangezien kanker zich bij mensen in
de loop van jaren ontwikkelt en het niet voor de hand ligt dat een geneesmiddel binnen 2 tot 5 jaren kanker
veroorzaakt. De gecombineerde interim-analyse van twee grotere ezetimibe-plus-statine trials, die tegelijkertijd
liepen, kon deze hypothese ook niet ondersteunen: de SHARP en IMPROVE-IT studies met 20617 patiënten lieten geen
verhoogd risico op kanker zien tussen de statine en de ezetimibe-plus-statine gebruikers [Peto 2008]. De eindanalyse
van de SHARP trial bevestigde dat er geen verschil in kanker gevallen is gevonden tussen de combinatietherapie en
placebo (9.4% vs 9.5%, P = 0.89) [Baigent 2011].
Conclusie
Ezetimibe wordt over het algemeen goed verdragen en verlaagt in monotherapie en in combinatie met statines het
LDL. Het ligt voor de hand om aan te nemen dat LDL-daling en effect op endotheelfunctie een vermindering geven van
het cardiovasculair risico, maar er zijn nog geen harde eindpuntstudies beschikbaar voor ezetimibe die hier uitsluitsel
over kunnen geven. Voor de combinatie van ezetimibe met simvastatine is aangetoond dat het bij chronische
nierpatiënten de incidentie van ischaemisch CVA en arteriële revascularisatie reduceert, maar het is niet duidelijk wat
het aandeel van ezetimibe en wat het aandeel van simvastatine bij deze uitkomst is. Geconcludeerd kan worden dat
ezetimibe geregistreerd is op basis van onderzoek op surrogaatparameters en dat terughoudendheid bij het gebruik
geboden is.
[48] Fibraten
Toepassing
Als aanvulling op dieet en andere maatregelen bij: primaire hypercholesterolemie, wanneer een statine gecontraindiceerd
is of niet wordt verdragen, gecombineerde dyslipidemie gekenmerkt door hypertriglyceridemie en/of een
lage HDL cholesterolconcentratie [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Bezafibraat, ciprofibraat, fenofibraat (icm pravastatine), gemfibrozil.
Werkingsmechanisme
De fibraten remmen de synthese van het VLDL-lipoproteïne in de lever en stimuleren tevens de afbraak van het VLDL.
Fibraten verlagen de LDL- en triglyceridenspiegels en verhogen de HDL-spiegel [IM 2012, FK 2012]. Fibraten reduceren
snel de triglyceriden(TG)-waarden met 20-35% (afhankelijk van het uitgangsniveau), het LD- cholesterol met 4-10%, en
verhogen het HDL-cholesterol met ca. 9% [Saha 2010, Loomba 2010, Mc Cullough 2011].
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, zoals dyspepsie, obstipatie, flatulentie en hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. In combinatie met statine gebruik treden leverfunctiestoornissen en myopathie vaker op
[IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken
In een meta analyse is onderzocht of fibraten, vergeleken met placebo, een reductie geven van cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit. Men identificeerde 18 trials met in totaal ruim 45000 patiënten. De meest bestudeerde
fibraten waren bezafibraat, fenofibraat en gemfibrozil. De meeste studies betroffen secundaire preventie bij mannen
of diabetes patiënten. De belangrijkste resultaten waren dat fibraten het risico op het gecombineerde eindpunt
hartinfarct/herseninfarct met 10% reduceerden (RR=0,90; 95% BI: 0,82-1,00). Dit bleek vooral een effect op coronair
lijden (niet-fataal hartinfarct) te betreffen: het risico op herseninfarct werd niet beïnvloed. Positieve effecten op
morbiditeit werden vooral gezien bij patiënten met een triglyceridenconcentratie >2 mmol/l. Fibraten hadden geen
effect op totale sterfte. De conclusies zijn dat fibraten een klein effect op de reductie van cardiovasculaire
morbiditeit hebben. De schatting van het effect op mortaliteit is met te veel onzekerheden omgeven om te kunnen
concluderen dat fibraten ook het sterfterisico gunstig zullen beïnvloeden. Indien men met een standaard-statine-dosis
niet het gewenste effect bereikt, dan is het ondersteunend bewijs voor verhoging van de statinedosis sterker dan voor
het toevoegen van een fibraat [Jun 2010].
In een systematische review en meta analyse is bij 5 grote trials nader onderzocht welke patiënten groepen baat
kunnen hebben bij fibraten: patiënt met laag HDL-c (< 35 mg/dL), patiënten met hoge triglyceriden- spiegels (>
200mg/dL) of beide. Uiteindelijk werden 4671 patiënten meegenomen, die of placebo (2270) of fibraten (2401)
kregen. Deze groep werd geclassificeerd als hebbende atherogene dyslipidemie, wat betekent laag HDL-cholesterol
gecombineerd met hoge triglyceriden spiegels. Het grootste effect van behandeling met fibraten werd bereikt bij
patiënten met of hoog triglyceridengehalte of atherogene dyslipidemie: hier bleken fibraten het cardiovasculaire risico
te verminderen met 28% (95% BI: 15% - 39%; P < 0.001) of 30% (95% BI: 19% - 40%, P < 0.0001), terwijl bij de nietatherogene
groep patiënten het gebruik van fibraten het cardiovasculair risico met slechts 6% verminderde (95% BI:
22% - 13%, P = 0.13). De reviewers adviseren het gebruik van fibraten te richten op patiënten met hoge triglyceriden
gehaltes of atherogene dyslipidemie [Bruckert 2011]. Uit een andere grote meta-analyse (25410 patiënten) kwamen
dezelfde bevindingen, waarbij opgemerkt dient te worden dat de resultaten van de analyses gebaseerd zijn op data
CONCEPT
59

van subgroepen, die dus niet de basishypotheses van de trials waren. De aanbevelingen omtrent het toepassen van
fibraten bij atherogene dyslipidemie moeten dus met de nodige voorzichtigheid benaderd worden [Lee 2011].
Conclusie fibraten
Geconcludeerd kan worden dat fibraten een reductie van het aantal niet-fatale myocardinfarcten geven, maar dat er
geen effect is aangetoond op mortaliteit of andere cardiovasculaire eindpunten. Statines blijven daarom
eerstekeusmiddelen bij een verhoogd cardiovasculair risico. Alleen bij hoog risico patiënten met atherogene
dyslipidemie (laag HDL, hoog TG) of patiënten met hoog triglyceriden gehalte (> 2 mmol/l) en/of een intolerantie voor
statines, kunnen fibraten overwogen worden, onder meer om pancreatitis te voorkomen.
[49] Galzuurbindende harsen
Toepassing
Adjuvans bij dieet bij hypercholesterolemie, al dan niet gecombineerd met een cholesterolsyntheseremmer.
Colestyramine wordt ook toegepast bij diarree en cholestatische jeuk [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Colesevelam, colestyramine
Werkingsmechanisme
Colestyramine en colesevelam onderbreken de enterohepatische kringloop van galzuren door hiermee in de darm een
onoplosbaar complex te vormen. De reactie van de lever op de verhoogde uitscheiding van galzuren is een toename
van de biosynthese van cholesterol, waardoor het aantal LDL-receptoren toeneemt. Het effect hiervan is een daling
van de LDL-cholesterolplasmaspiegel (met 10-25%), een verhoging van het HDL-cholesterol ( met 4-9%) en – vaak- een
verhoging van de triglyceridenwaarden (tot 25%) [Aldridge 2001, FK 2012, IM 2012].
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn obstipatie en flatulentie. Vaak treden ook andere maag-darmklachten op
zoals misselijkheid, braken en dyspepsie. Het risico op gastro intestinale bijwerkingen (obstipatie en dyspepsie) lijkt
bij colesevelam lager te zijn dan bij colestyramine [IM 2012].
Onderzoeken colestyramine
Er zijn geen systematische reviews of meta analyses ten aanzien van het effect en de veiligheid van colestyramine bij
hypercholesterolemie. Uit meerdere, veelal kleine en verouderde, onderzoeken waarin colestyramine wordt
vergeleken met een statine blijkt toevoeging van colestyramine aan een statine in de meeste gevallen een sterkere
daling van het LDL te geven dan verdubbeling van de statine dosering. Uit deze onderzoeken blijkt ook dat statines
beter verdragen worden dan colestyramine, met name vanwege de gastro-intestinale bijwerkingen van colestyramine.
Gebruik van colestyramine leidde in de meeste onderzoeken tot een toename van de triglyceriden spiegel [Sprecher
1994, Hagen 1994, anom 1993, Stein 1990, Eriksson 1998, McPherson 1999]. Het nadeel van deze onderzoeken is dat ze
gericht zijn op surrogaateindpunten, namelijk verandering van lipidenspiegels, maar geen uitkomsten op harde
eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) geven. Slechts een onderzoek uit 1984 legt een relatie tussen
verlaging van totaal- en LDL-cholesterol en de reductie van de incidentie van hart en vaatziekten. In deze LRC-CPPT
studie werd een gemiddelde daling van 11% van LDL-cholesterol ten gevolge van het gebruik van colestyramine (24
g/dag) geassocieerd met een 19% lagere incidentie van coronaire hartziekte (CHD) bij mannen, ten opzichte van
placebo. De incidentie van CHD nam zelfs voor de helft af indien een reductie van 35% van de LDL-cholesterolspiegels
werd bereikt [Anom 1984]. Uit de secundaire analyse van een cohort van 3603 mannen, die 8 jaar duurde, bleek dat
cholesterolreductie met colestyramine geen betekenisvolle invloed heeft op de renale functie (GFR) vergeleken met
placebo [Kshirsagar 2005]. Geconcludeerd kan worden dat er zeer beperkt bewijs is dat monotherapie met
colestyramine de incidentie van coronaire hartziekte verlaagt. Er is geen bewijs dat toevoeging van colestyramine aan
behandeling van statines de incidentie van hart-en vaatziekten verlaagt.
Onderzoeken colesevelam
Een meta analyse uit 2010 onderzocht de veiligheid en effectiviteit van colesevelam bij de behandeling van diabetes
type 2. Er werden 17 trials geïncludeerd: 3 RCT’s evalueerden colesevelam monotherapie, 4 RCT’s de combinatie
statine en colesevelam, 6 RCT’s de combinatie van colesevelam met andere lipidenverlagers. Uit de resultaten bleek
dat colesevelam monotherapie significant het LDL cholesterol reduceerde. Het gebruik van colesevelam in combinatie
met andere lipidenverlagende therapieën reduceerde het LDL cholesterol nog verder dan monotherapie. Daarnaast
reduceerde colesevelam ook effectief het HbA1c in patiënten met diabetes type 2 [Brunetti 2010]. Een meta-analyse
uit 2012 (8 RCT’s) bevestigt dat gebruik van colesevelam geassocieerd wordt met significante reducties in HbA1c en
LDL cholesterol, maar tevens een significante toename in triglyceriden bij diabetespatiënten [Aggarwal 2012]. In een
kleine studie (68 mannen en vrouwen) is onderzocht wat de meerwaarde is van het toevoegen van colesevelam aan
maximaal verdraagbare stabiele dosering met statine plus ezetimibe. In deze RCT werden patiënten met familiaire
hypercholesterolemie geïncludeerd die een LDL > 2,5 mmol/l hadden ondanks een maximaal verdragen en stabiel
regime van statine plus ezetimibe. De toevoeging van colesevelam ( 3,75 g/dag) aan de bestaande therapie gaf een
verdere reductie van 18,5% van het LDL na 6 weken en 12% LDL reductie na 12 weken, en een 3,3% stijging van HDL na
12 weken. De verandering van TG was niet significant bij dit regime [Huijgen 2010]. Een eerdere meta-analyse van 3
CONCEPT
60

RCT’s, waarbij colesevelam toegevoegd werd aan stabiele simva-, ator- of pravastatine doses, liet een significante
verdere reductie van 16% zien van het LDL cholesterol (vanaf baseline, p=0,0003) [Bays 2006]. Geconcludeerd kan
worden dat colesevelam, alleen of in combinatie met statines, het LDL verlaagt, maar dat er geen bewijs is dat
colesevelam de uitkomsten op harde eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) verlaagt.
Conclusie
Van colestyramine is beperkt en van colesevelam geen bewijs dat monotherapie de incidentie van cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten) reduceert. Toegevoegd aan statine therapie geven galzuurbindende
harsen een verdere verlaging van het LDL, maar er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op harde eindpunten.
Een nadeel is dat galzuurbindende harsen het triglyceridengehalte verhogen en vaak slecht verdragen worden.
Terughoudendheid bij de toepassing van deze middelen is dus geboden, zeker bij (diabetes)patiënten met reeds
verhoogde triglyceriden spiegels.
[50] Nicotinezuur(-analoga)
Toepassing
Acipimox en xantinolnicotinaat worden toegepast als aanvulling op dieet bij hypertriglyceridemie, al dan niet in
combinatie met hypercholesterolemie, indien dieet en leefregels geen of onvoldoende effect hebben. [IM 2012, FK
2012].
Soorten
Acipimox, xantinolnicotinaat.
Werkingsmechanisme
Acipimox is een analogon van nicotinezuur met een langere werkingsduur. Xantinolnicotinaat is een complexe
verbinding van nicotinezuur en oxypropyltheofylline, waaruit na resorptie nicotinezuur wordt vrijgemaakt.
Nicotinezuur (wateroplosbaar vitamine B3) verlaagt de bloedspiegels van triglyceriden, LDL (cholesterol),
totaalcholesterol, VLDL, apolipoproteïne B en lipoproteïne-A en verhoogt die van het HDL-cholesterol. De door
nicotinezuur geïnduceerde 'flush' wordt gemedieerd door de afgifte van prostaglandine D 2 in de huid. [IM 2012, FK
2012].
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn symptomen van perifere vasodilatatie zoals ‘flushes ‘van gezicht en nek
(80%), warmtegevoel of hoofdpijn, pruritus (60%). Tevens maag-darmklachten zoals buikpijn, dyspepsie en
misselijkheid. Vermindering van glucosetolerantie en leverbeschadiging kunnen optreden [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken monotherapie
Uit een review (7 RCT’s, 5137 deelnemers) waarin het effect van nicotinezuur op cardiovasculaire uitkomsten bij
patiënten met een coronaire vaatziekte onderzocht werd, bleek dat er geen significant verschil was met placebo op
mortaliteit. Nicotinezuur reduceerde daarentegen wel significant de cardiovasculaire morbiditeit in vergelijking met
placebo ten aanzien van niet-fataal myocardinfarct (RR= 0,72; 95%CI: 0.60 - 0.85) en CVA of TIA (RR= 0.769; 95%BI:
0.61-0.94). De conclusie van deze review moet echter met voorzichtigheid behandeld worden, omdat de meeste data
afkomstig waren van oudere trials ( 1975-1990), die misschien niet meer zo relevant zijn voor de huidige praktijk,
aangezien geneesmiddel regimes en leefstijl veranderd zijn in de loop van de tijd [Duggal 2010].
Onderzoeken combinatietherapie
Alhoewel verlaging van het LDL het behandel doel is in vele richtlijnen en klinische studies, blijken patiënten nog
steeds cardiovasculaire events te hebben ondanks effectieve verlaging van hun LDL spiegels. Dit geeft aan dat er ook
invloed is van andere risicofactoren. Er lijkt een associatie te zijn tussen de hoogte van het HDL-cholesterol en de kans
op nieuwe events : uit onderzoek blijkt namelijk dat statinegebruikers met een relatief hoog HDL ten opzichte van de
groep met een relatief laag HDL ongeveer 20% minder kans hebben op een nieuw cardiovasculaire event. Echter, niet
alle therapieën die HDL verhogen, reduceren het aantal cardiovasculaire events [Barter 2007, Negi 2010]. In de
ARBITER-6 studie (n=208) kregen statinegebruikers met een coronaire hartziekte of een hoog risico hierop ofwel
ezetimibe (10mg/dag) of nicotinezuur met vertraagde afgifte (2mg/dag). Het primaire eindpunt was de carotis intima
media dikte (= CIMT). Er was een significant verschil tussen de nicotinezuur- en ezetimibegebruikers op het primaire
eindpunt: nicotinezuur was gerelateerd aan regressie van de CIMT, terwijl ezetimibe juist progressie van de CIMT gaf.
Dit resultaat was aanleiding om de studie vroegtijdig af te breken. Het is niet duidelijk of dit effect van nicotinezuur
gerelateerd is aan HDL-, LDL- cholesterol, Lp(a) lipoproteïne, hs CRP of een combinatie hiervan. Het paradoxale aan
deze resultaten is dat grotere reductie van het LDL-cholesterol bij gebruik van ezetimibe significant geassocieerd is
met een toename van de CIMT (R=–0.31, P

vaatziekten of een niet-fataal myocard infarct of CVA. Deze trial met in totaal 3414 patiënten is na een gemiddelde
follow-up van 3 jaar stopgezet ten gevolge van gebrek aan effectiviteit. Na gemiddeld twee jaar was het HDL-gehalte
in de nicotinezuurgebruikende groep significant verhoogd van 0,91 naar 1,08 mmol/l en was het LDL-gehalte
significant verder verlaagd van 1,91 naar 1,60 mmol/l, maar er was geen significant verschil in primair eindpunt (HR=
1,02; 95% BI: 0,87-1,21; p= 0,79). De onderzoekers concluderen dat bij patiënten met hart-en vaatziekten en LDL
spiegels

Secundaire hypertriglyceridemie kan ontstaan bij diabetes mellitus doordat bij een tekort aan insuline ook een tekort
aan lipoproteïne lipase kan optreden. Triglyceriden worden hierdoor minder afgebroken. Bij diabetes mellitus type 2 is
de gevoeligheid voor insuline verminderd. Er kan vetstapeling in de lever plaatsvinden. De synthese van VLDL is
verhoogd en de afbraak verminderd. Een zelfde soort proces speelt zich af bij overgewicht [Stehouwer 2010a].
Bij het nefrotisch syndroom ontstaat vaak een ernstige gecombineerde hyperlipidemie, waarbij zowel LDL- als VLDLwaarden
verhoogd zijn [CVRM handb].
In de klinische praktijk worden veel patiënten met hypothyreoïdie over het hoofd gezien bij een bepaling van een
lipidenprofiel. Bij hypothyreoïdie is de LDL-receptoractiviteit afgenomen doordat er ook een verlaagde activiteit van
het groeihormoon bestaat. Bij patiënten met hypothyreoïdie is de activiteit van het enzym 3-hydroxymethylglutarylco-enzym
A reductase (HMG-CoA-reductase) verminderd, met als gevolg dat statines – HMG-CoA-reductaseremmersminder
effectief zijn. Daarnaast is het gebruik van statines in de patiënt met hypothyreoïdie niet ongevaarlijk:
hypothyreoïdie kan op zichzelf een oorzaak zijn van spontane rhabdomyolyse en nierfalen, maar daarnaast verhoogt
het de gevoeligheid voor een statine geïnduceerde myopathie [43][46] [Lang 1996]. Het tekort aan schildklierhormoon
dient dus eerst gecorrigeerd te worden, alvorens gestart mag worden met lipidenverlagende medicatie. Door
behandeling met levothyroxine zullen lipiden stoornissen over het algemeen binnen 4-6 weken na het bereiken van
euthyreoïdie verdwijnen [Kuusi 1988, Stuijver 2012]. Het is ook raadzaam om bij patiënten die worden behandeld met
zowel metformine als levothyroxine, de TSH en vrij t4 waarden te volgen. Het blijkt dat metformine de TSH
concentratie verlaagt en dat deze pas terug keert tot gebruikelijk waarden 3 maanden nadat de patiënt met de
metformine gestopt is. Zodoende kan metforminebehandeling een hypothyreoïdie maskeren [Haugen 2009].
Geconcludeerd/aanbevolen kan worden dat in eerste instantie cholesterolverhogende oorzaken en aandoeningen
optimaal behandeld dienen te worden, alvorens met cholesterolverlagende therapie te starten
ANTISTOLLINGS MEDICIJNEN
[53] Acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium
Toepassing
Als trombocytenaggregatieremmer:
- na een een TIA of CVA, indien intracerebrale bloedingen zijn uitgesloten
- na een myocardinfarct,
- bij acuut coronair syndroom,
- bij (in)stabiele angina pectoris,
- als profylaxe van graft-occlusie na aorta-coronaire bypass (CABG),
- bij percutane coronaire interventie (PCI), onder andere bij plaatsing stent (icm clopidogrel)
- bij perifeer vaatlijden
- als profylaxe van trombose van shunt voor nierdialyse
[IM 2012, FK 2012, ESC AF 2012]
Soorten
Acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium (NB 100mg carbasalaatcalcium komt overeen met 80mg acetylsalicylzuur)
Werkingsmechanisme
Acetylsalicylzuur remt de trombocytenaggregatie irreversibel: het remt de synthese van tromboxaan A 2 in de
trombocyt door irreversibele acetylering van COX-1. Tromboxaan A 2 bevordert de trombocytenaggregatie. De synthese
van prostacycline (PGI 2 ) in het vaatwandepitheel, dat de aggregatie juist tegengaat, kan eveneens worden geremd;
dit vindt grotendeels plaats onder invloed van cyclo-oxygenase-2 ( COX-2), dat veel minder gevoelig is voor
acetylsalicylzuur [IM 2012, FK 2012].
Bijwerkingen
Gastro-intestinale bloedingen, maagdarmklachten en overgevoeligheid (huiduitslag, galbulten, jeuk)
Onderzoeken primaire preventie en acetylsalicylzuur
In een meta analyse is onderzocht hoe bij de primaire preventie van hart-en vaatziekten met acetylsalicylzuur de
balans tussen nuttige effecten en mogelijk risicovolle bijwerkingen is.
De onderzoekers analyseerden van in totaal 102.621 deelnemers aan 9 studies het effect van –laaggedoseerdacetylsalicylzuur
op zowel cardiovasculaire ziekte als op non-cardiovasculaire ziekte en sterfte. Zoals verwacht
verlaagde het gebruik van acetylsalicylzuur het aantal beroertes, hartinfarcten en andere cardiovasculaire
gebeurtenissen met ongeveer 10%, met name door een reductie van het aantal niet-fatale hartinfarcten. De
cardiovasculaire sterfte werd echter niet significant beïnvloed, en ook het positieve effect op sterfte door kanker
haalde het niveau van significantie niet. Bovendien moesten om 1 cardiovasculaire gebeurtenis te voorkomen 120
patiënten behandeld worden, terwijl het voor het veroorzaken van 1 bloeding al genoeg was om 73 mensen aspirine te
CONCEPT
63

geven. Het verhoogd risico op significante bloedingen was de voornaamste reden voor de auteurs om het standaard
gebruik van acetylsalicylzuur bij mensen zonder bewezen hart-en vaatlijden af te raden: de kans op een bloeding lag
31% hoger bij patiënten die acetylsalicylzuur gebruikten. Primaire preventie van infarcten met behulp van
acetylsalicylzuur moet volgens de auteurs alleen worden geprobeerd in specifieke patiëntengroepen waarbij verwacht
kan worden dat de voordelen het bloedingsrisico overtreffen, bijvoorbeeld mensen met een a priori hoger risico op
cardiovasculaire ziekte. Routinegebruik van acetylsalicylzuur bij primaire preventie van cardiovasculaire incidenten is
daarom niet aan te bevelen, maar moet per geval bekeken worden [Seshasai 2012]. In de MDR richtlijn CVRM worden
ouderen ( >65 jaar) met moeizaam te reguleren diabetes mellitus genoemd als mogelijke risicogroep om preventieve
behandeling met acetylsalicylzuur te geven [MDR CVRM].
Onderzoeken secundaire preventie en acetylsalicylzuur
Uit diverse onderzoeken en meta-analyses blijkt dat de behandeling met acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij
onder andere ischaemisch CVA/TIA, myocardinfarct, ( in) stabiele angina pectoris, CABG, PCI, atriumfibrilleren en
perifeer vaatlijden, bewezen effectief is. In 2009 is een richtlijn van het CBO verschenen over de ‘diagnostiek,
preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’, waarin de
plaats en effectiviteit van acetylsalicylzuur bij de verschillende aandoeningen uitgebreid onderbouwd wordt met
literatuur) [CBO trombose].
Onderzoeken bij gastroprotectie
Uit het HARM-rapport blijkt dat trombocytenaggregatieremmers in absolute zin een belangrijke oorzaak zijn van
potentieel vermijdbare geneesmiddelgerelateerde aandoeningen: deze middelen waren betrokken bij 64% (41/64) van
de gastro-intestinale bloedingen, waarbij 28% (18/64) van deze bloedingen gerelateerd waren aan Vitamine K
antagonisten en 33% (21/64) aan NSAID’s. Tevens blijkt er toenemend bewijs te zijn dat laag gedoseerd
acetylsalicylzuur verantwoordelijk is voor een groot deel van alle ziekenhuisopnamen t.g.v. hoge gastrointestinale
bloedingen [Lanas 2007, HARM-W]. Uit een meta analyse in 2011 blijkt dat laag gedoseerd acetylsalicylzuur het risico
op grote gastrointestinale bloedingen verhoogt ten opzichte van placebo (OR=1,55, 95% BI: 1,27-1,90). Het gebruik van
een protonpompremmer gelijktijdig met laahgedoseerd acetylsalicylzuur, reduceert daarentegen juist het risico op
grote gastrointestinale bloedingen (OR= 0,34; 95% BI: 0,21-0,57) [Lanas 2011].
Het HARM-wrestling rapport en de –herziene- NHG standaard maagklachten, adviseren altijd maagbescherming (1 x
daags 20mg omeprazol) te geven bij gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur vanaf de leeftijd van 80 jaar en bij
gebruikers vanaf 60 jaar met een peptisch ulcus of ulcuscomplicatie in de voorgeschiedenis. Tevens is
maagbescherming geïndiceerd bij gebruikers vanaf 70 jaar, die gelijktijdig een ander geneesmiddel gebruiken dat het
risico op gastrointestinale complicaties vergroot (vitamine K antagonist, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, systemisch
werkend corticosteroïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton) [NHG M36, HARM-W]. Bij het
toevoegen van maagbescherming dient echter opgemerkt te worden dat lage gastrointestinale complicaties en
bloedingen buiten het maag-darmkanaal hierdoor niet voorkomen kunnen (bijv. bij mensen met een diverticulaire
aandoening) [HARM-W].
Conclusie
Het gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij hart-en vaatziekten is bewezen effectief.
Dit geldt echter niet voor het gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur bij de primaire preventie van
cardiovasculaire incidenten: de reductie in morbiditeit en mortaliteit weegt over het algemeen niet op tegen het
toegenomen risico op gastrointestinale bloedingen. Gastroprotectie dient gestart te worden bij gebruikers van
laaggedoseerd acetylsalicylzuur en aanwezigheid van één of meerdere –van de bovengenoemde- risicofactoren.
[54] Nieuwe Orale Anti-Coagulantia (NOAC’s): apixaban, dabigatran, rivaroxaban
Toepassing
De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) worden onder meer toegepast bij de profylaxe van veneuze trombo embolie
na een electieve heup- of knievervangende operatie, bij de preventie van een cerebrovasculair incident ( CVA) ten
gevolge van atriumfibrilleren en bij de behandeling van diep veneuze trombose [IM 2012, FK 2012].
Soorten
De NOAC’s zijn te onderscheiden in de trombine IIa remmers ( dabigatran etexilaat) en de stollingsfactor Xa-remmers
(apixaban, rivaroxaban) [IM 2012, FK 2012].
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een prodrug dat na absorptie door esterasen in het plasma en de lever wordt omgezet tot het
farmacologisch actieve dabigatran, een reversibele trombine IIa remmer. Dabigatran remt zowel het vrije als het aan
fibrine gebonden trombine en de trombocyten geïnduceerde plaatjesaggregatie. De werking van de – geactiveerdestollingsfactor
Xa-remmers berust op de remming van de vorming van zowel trombine als van stolsels. Het is niet nodig
stollingsparameters te bewaken tijdens gebruik van de directe trombineremmers.
CONCEPT
64

Bijwerkingen
Bloedingen en anemie zijn vaak voorkomende bijwerkingen, evenals maag-darmklachten ( o.a. misselijkheid).
Onderzoeken bij heup- en knievervangende operaties
Uit de RE-NOVATE en RE-MODEL onderzoeken bij heup respectievelijk knie vervangende operaties blijkt dat dabigatran
etexilaat 220mg per dag even effectief is op de primaire uitkomsten (totale veneuze trombose en mortaliteit) als 40mg
enoxaparine per dag, met een vergelijkbaar bloedingsrisico [Eriksson 2007a, Eriksson 2007b, Eriksson 2011]. In de RE-
MOBILIZE studie werd dabigatran etexilaat 220mg per dag vergeleken met 2 maal daags 30mg enoxaparine bij knie
operaties. In deze – hogere- dosering bleek enoxaparine effectiever dan dabigatran, bij vergelijkbare bloedingrisico’s
[Ginsberg 2009]. Een meta analyse en een pooled analyse van de RE-NOVATE, RE-MODEL en RE-MOBILIZE trials vonden
vervolgens geen significante verschillen tussen de behandelingen met dabigatran of enoxaparine op de geanalyseerde
eindpunten (totale VTE en mortaliteit) en op het bloedingsrisico [Wolowacz 2009, Friedman 2010].
Uit de RECORD2 en 4 studies, waarbij rivaroxaban 10mg per dag vergeleken werd met enoxaparine ( 40 resp.
60mg/dag) blijkt dat rivaroxaban significant effectiever is bij het voorkomen van trombo-embolie na een knie
operatie, maar ook groter risico op bloedingen geeft [Kakkar 2008, Turpie 2009].
De effectiviteit en veiligheid van apixaban, een andere directe trombineremmer, is tevens bij knie- en
heupvervangende operaties onderzocht. Hieruit blijkt dat 5mg apixaban per dag even effectief is als 60mg
enoxaparine per dag, met lagere aantallen van klinisch relevante bloedingen [Lassen 2009]. Tevens blijkt dat 5 mg
apixaban per dag effectiever is in het voorkomen veneuze trombo-embolie dan enoxaparine 40mg per dag (RR met
apixaban =0,36; 95% CI: 0,22-0,54), met vergelijkbare bloedingrisico’s (circa 5% van de gebruikers) [Lassen 2010].
Omdat er geen direct vergelijkende studies zijn is via een gepoolde analyse op indirecte wijze de effectiviteit van
dabigatran, enoxaparine en rivaroxaban vergeleken bij knie- en heupvervangende operaties. Hieruit bleek dat
enoxaparine 40mg per dag vergelijkbaar is met dabigatran 220mg per dag qua effectiveit en bloedingsrisico, en dat
enoxaparine minder effectief is dan rivaroxaban 10mg/dag, maar ook een lager bloedingsrisico had ( 2,5% vs 3,1%; OR:
0,79; 95% CI: 0,62-0,99) [Huisman 2010]. Dit beeld wordt, via een aangepaste vergelijking, bevestigd in een andere
meta analyse: rivaroxaban (10mg/dag) is bij knie- en heupvervangende operaties effectiever dan dabigatran (
220mg/dag) in het voorkomen van DVT, niet fataal longembolie en all-cause mortaliteit (RR= 0,50; 95% CI 0,37-0,68),
met een lichte – niet significante- trend richting verhoogd bloedingsrisico (RR=1,14; 95% CI: 0,80-1,64) [Loke 2011].
In een systematische review en netwerkanalyse zijn de effectiveit en veiligheid van apixaban, dabigatran en
rivaroxaban – bij knie en heupvervangende operaties- op indirecte wijze met elkaar vergeleken.
De onderzoekers concludeerden dat de odds ratios van ‘veneuze trombo-embolie en mortaliteit’ significant hoger zijn
voor dabigatran dan voor apixaban gebruikers bij heupvervangende (OR= 2,51; 95% CI: 1,50-4,21) en knievervangende
operaties (OR= 1,72; 95%CI: 1,22-2,42). Rivaroxaban bleek qua effectiviteit vergelijkbaar met apixaban bij knie- en
heupvervangende operaties. Er werden geen significante verschillen in bloedinguitkomsten gezien tussen de 3
verschillende behandelingen [Cohen 2012b].
Geconcludeerd kan worden dat er behoefte is aan onderzoeken die direct de veiligheid en effectiviteit van apixaban,
dabigatran en rivaroxaban met elkaar vergelijken. Vooralsnog lijken apixaban (5mg/dag) en rivaroxaban (10mg/dag)
effectiever dan dabigatran etexilaat (220mg/dag) en enoxaparine (40 mg/dag) bij het voorkomen van trombo-embolie
na een knie- of heupoperatie.
Onderzoeken bij atriumfibrilleren
In de RE-LY studie werd bij mensen met atriumfibrilleren de effectiveit van dabigatran en warfarine, op het
voorkomen van herseninfarct of systemische embolie, onderzocht. Dabigatran toegediend in een dosering van 2 maal
daags 150mg werd, in vergelijking met warfarine, geassocieerd met minder herseninfarcten en systemische embolieën
(RR= 0,66; 95% CI: 0,53-0,82), en met vergelijkbare bloedingrisico’s [Connolly 2009].
Een aandachtspunt is echter dat de overall-mortaliteit ongeveer 4% per jaar is, en dat deze niet significant verschilde
tussen de dabigatran en warfarine. Een ander belangrijk aandachtspunt is dat bij patiënten met een goede INR
instelling het verschil tussen dabigatran 2 dd150mg en warfarine niet langer statistisch significant verschillend is. Ook
bleek dabigatran in vergelijking met warfarine zelfs geassocieerd te worden met een hoger risico op myocard infarct
(0,73% vs 0,53%). De critici suggereren dat er alleen een plaats is voor dabigatran bij atriumfibrilleren wanneer er een
indicatie is voor een cumarine, maar het instellen op een stabiele INR niet lukt, mits onder controle van de nierfunctie
[Wallentin 2010, Anom2012]. Een uitgebreide kosten-batenanalyse van dabigatran (2 maal daags 150mg) vergeleken
met warfarine bevestigd deze stelling: uit deze analyse bleek dat dabigatran alleen kosteneffectief is bij patiënten
met een verhoogd risico op een beroerte of bij personen bij wie de INR moeilijk instelbaar is [Pink 2011].
In de ARISTOTLE studie is bij mensen met atriumfibrilleren -en tenminste 1 extra risicofactor voor CVA- apixaban (2
maal daags 5mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2.0-3.0). In de apixabangroep bereikte 1,27% per jaar de
primaire uitkomst (CVA of systemische embolie) tegenover 1,6% in de warfarine groep (HR= 0,79; 95% CI: 0,66-0,95).
Het aantal grote bloedingen was 2,13% per jaar in de apixabangroep versus 3,09% in de warfarine groep (HR= 0,69; 95%
CI: 0,60-0,80) [Granger 2011].
In de ROCKET- AF studie is rivaroxaban (1 maal daags 20mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2,0-3,0) bij
mensen die atriumfibrilleren hebben en CVA in de historie of tenminste twee onafhankelijke risicofactoren voor een
CONCEPT
65

CVA. Het primaire eindpunt (CVA en systemische embolie) werd door 1,7% van de rivaroxaban gebruikers gehaald en
door 2,2% van de warfarine gebruikers (HR rivaroxabangroep= 0,79; 95% CI: 0,66-0,96). Het veiligheidseindpunt (grote
en klinisch relevante bloedingen) werd door 14.9% ( n=1475) van de rivaroxabangebruikers en door 14,5% van de
warfarinegebruikers gehaald (HR= 1,03; 95% CI: 0,96-1,11). De non-inferioriteit van rivaroxaban t.o.v. warfarine is
hiermee dus aangetoond, en er zijn geen significante verschillen in bloedingsrisico [Patel 2011].
In een recente meta-analyse zijn de nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) vergeleken met
warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren. Er werden 3 studies geïncludeerd met in totaal 44.563 patiënten. De
gebruikers van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) hadden een verminderd risico op (all-cause) CVA en
systemische embolie (RR= 0,78; 95% CI: 0,67-0,92), op een bloedig CVA (RR=0,45; 95% CI: 0,31-0,68) en mortaliteit (allcause)
(RR= 0,88; 95% CI: 0,82-0,95). Het gebruik van een NOAC werd geassocieerd met een lager risico op
intracraniale bloeding (RR=0,49; 95% CI: 0,36-0,66), maar deze associatie werd niet gevonden voor het risico op grote
bloedingen en gastro intestinale bloedingen [Miller 2012].
Het grote nadeel van de RE-LY en ARISTOTLE studies is dat ze niet uitgevoerd zijn bij kwetsbare oudere patiënten, wat
in de praktijk veelal de gebruikers van deze geneesmiddelen zullen zijn. Er zijn namelijk aanwijzingen uit een
onderzoek onder ouderen, dat bij het gebruik van dabigatran voor de indicatie atriumfibrilleren een onevenredig hoog
aantal personen van 80 jaar en ouder bloedingcomplicaties krijgt [Harper 2012]. In de ROCKET-AF-studie is wel een
risicovolle groep (hoge CHADS2 score) geïncludeerd, en daar bleek rivaroxaban therapeutisch gelijkwaardig aan
warfarine, maar niet beter.
Onderzoeken bij diep veneuze trombose ( DVT)
De behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en longembolie bestaat uit minimaal 5 dagen subcutane
injecties met laag moleculair gewichts heparine (LMWH) en 3 tot 6 maanden vitamine K antagonisten (met een INR
streefwaarde 2,5-3,5) [Leidr NOAC].
In een gerandomiseerde studie onder 1274 patiënten met acute veneuze trombose is dabigatran ( 2 x daags 150mg)
vergeleken met warfarine (INR streefwaarde 2,0 tot 3,0). De patiënten waren initieel gemiddeld 9 dagen behandeld
met parenterale anticoagulantia. De primaire uitkomst was de incidentie van recidief veneuze trombo-embolieën en
gerelateerde mortaliteit na 6 maanden. Uit de resultaten bleek dat 2,4% (30) van de dabigatran gebruikers en 2,1%
(27) van de warfarine gebruikers een recidief veneuze trombo-embolie kregen (HR voor dabigatran = 1,10; 95%CI: 0,65-
1,84). Ernstige bloedingen traden op bij 1,6% (20) van de dabigatran en 1,9% (24) van de warfarine gebruikers (HR voor
dabigatran=0,82; 95% CI: 0,45-1,48). Het aantal sterfgevallen, acuut coronaire syndromen en abnormale
leverfunctietesten, was gelijk voor beide groepen. De onderzoekers concludeerden dat voor de behandeling van acute
veneuze trombose een vaste dosering dabigatran even effectief is als warfarine en een vergelijkbaar veiligheidprofiel
heeft [Schulman 2009].
Rivaroxaban (3 weken 2 x daags 15mg, gevolgd door 1x daags 20mg) is in een open-label gerandomiseerde studie
vergeleken met subcutaan enoxaparine, gevolgd door een vitamine K antagonist (warfarine of acenocoumarol)
gedurende 3, 6 of 12 maanden, bij 3449 patiënten met een acute veneuze trombose. Dezelfde onderzoekers voerden
parallel een dubbelblind gerandomiseerde studie uit bij patiënten, die 6 tot 12 maanden behandeld waren na een
veneuze embolie, en daarop volgend nog 6 tot 12 maanden met placebo of rivaroxaban (1dd 20mg) behandeld werden.
De primaire uitkomstmaat voor beide studies was recidief veneuze tromboembolie. In de eerste studie bereikte van de
1731 rivaroxaban gebruikers 2,1% (36) het primaire eindpunt, tegenover 3,0% (51) van de 1718 enoxaparine-vitamine-K
gebruikers (HR:0.68; 95% CI 0.44 - 1.04; P

onderzoekers aan om het cardiovasculair risico van dabigatran nader te onderzoeken, in het bijzonder als dit wordt
gebruikt door patiënten met een groot risico op een MI of ACS [Uchino 2012].
Onderzoeken directe trombineremmers en antidotum
De belangrijkste bijwerking van antistollingstherapie is het optreden van bloedingen. Er is echter vooralsnog geen
specifiek antidotum beschikbaar voor de NOAC-geassocieerde bloedingen.
Alhoewel er voor dabigatran dus nog geen antidotum beschikbaar is, kan het effect wel ten dele worden opgeheven
met dialyse (wat niet mogelijk is bij apixaban en rivaroxaban door de hoge eiwitbinding) [Stangier 2010, Kaatz 2012].
In vitro is tevens aangetoond dat de toevoeging van geactiveerde kool zorgt voor een adsorptie van dabigatran
etexilaat van > 99,9%. Mogelijk kan geactiveerde kool dus zorgen voor een effectieve adsorptie van dabigatran na
recente ingestie (binnen 2 uur), maar dit is in vivo nog niet getest [Ryn v 2009]. Het effect van geactiveerde kool is bij
rivaroxaban en apixaban niet onderzocht.
Eerenberg et al. onderzochten bij 6 rivaroxabangebruikers (2dd 20mg) en bij 6 dabigatran gebruikers (2dd 150mg) het
effect van toediening van een eenmalige bolus prothrombin complex concentraat (PCC oftewel Cofact) of van een
gelijk volume saline. Het effect van rivaroxaban op de prothrombinetijd werd direct en compleet teniet gedaan door
toediening van PCC; saline had echter geen effect. De toediening van PCC had daarentegen geen invloed op de
anticoagulante eigenschappen van dabigatran [Eerenberg 2011]. Voor apixaban zijn nog geen onderzoeken bekend over
mogelijke antidota [Kaatz 2012].
De ontwikkeling van een – goed onderzocht- specifiek antidotum voor NOAC’s lijkt zeer gewenst voor de klinische
praktijk, met name bij (matig) ernstige of levensbedreigende bloedingen. Bij milde bloedingen zal gezien de relatief
korte halfwaardetijden van de NOAC’s (dabigatran 12-17 uur, rivaroxaban 7-11 uur, apixaban 9-14 uur) het stoppen
van inname van deze middelen – gedurende 1 of maximaal 2 dagen- onder begeleiding van de voorschrijver veelal
voldoende zijn. In geval van verminderde nierfunctie kunnen de effecten van deze middelen iets langer aanhouden
[Kaatz 2012].
De leidraad geeft in een stroomschema weer welke maatregelen – naast het staken van de NOAC- genomen kunnen
worden bij milde, (matig) ernstige en levensbedreigende NOAC-geassocieerde bloedingen: het is een pragmatische
aanpak, gebaseerd op beperkte en soms preklinische data [Leidr NOAC].
Beleid rondom ingrepen
De leidraad NOAC geeft duidelijke instructies welke werkwijze gevolgd moet worden bij acute ingrepen, zoals (semi-)
acute operaties en behandeling van een acuut herseninfarct. Indien het mogelijk is, verdient het de voorkeur om tot
minimaal 12 uur na de laatste inname van een NOAC te wachten met de ingreep.
Bij patiënten die een electieve ingreep ondergaan, adviseert de leidraad om van te voren vast te stellen of het nodig is
om de antistolling tijdelijk te staken. Hierbij moet het risico van stoppen (kans op (re)trombose), afgewogen worden
tegen het risico van voortzetten (kans op bloeding). Tevens moet rekening gehouden worden met twee belangrijke
uitgangspunten: ten eerste dat het antistollingseffect van NOAC’s sneller uitgewerkt is dan van vitamine K-
antagonisten, en ten tweede dat bij herstart van NOAC’s er binnen 2 tot 3 uur weer een therapeutisch
antistollingseffect is.
Bij ingrepen met een laag bloedingsrisico (zoals tandheelkundige ingrepen) kunnen NOAC’s gecontinueerd worden. Bij
ingreep met een standaard of hoog bloedingsrisico (zie tabel leidraad) wordt geadviseerd de NOAC’s voorafgaand te
staken, waarbij het tijdstip van de laatste dosis voor de ingreep afhangt van het bloedingsrisico en de nierfunctie. Post
operatief kunnen NOAC’s worden herstart als complete hemostase bereikt is [Leidr NOAC].
Conclusie
De voordelen van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) ten opzichte van de vitamine K-antagonisten (OAC) zijn:
geen routinematige controle van de stollingsparameters nodig, snellere start van de werking, vaste doseringen, geen
interactie met vitamine K-bevattend voedsel is en een lager risico op intracraniale bloedingen. De nadelen van de
NOAC’s zijn de hogere kosten, geen controle meer vanuit de trombosedienst op therapietrouw, de noodzaak van
dosisaanpassing bij verslechtering van de nierfunctie, het gebrek aan lange termijn gegevens, het niet kunnen meten
van de mate van antistolling en het gebrek aan een specifiek antidotum bij het optreden van ernstige bloedingen of bij
spoedoperaties. Daarnaast zijn er nog geen onderzoeken die de veiligheid en effectiviteit van de nieuwe orale
anticoagulantia direct met elkaar vergelijken. Er zijn nog geen studies gedaan waarin de NOAC’s vergeleken worden
met acenocoumarol of fenprocoumon, de middelen die in Nederland gebruikt worden. Ook is nog niet duidelijk of er
daadwerkelijk minder interacties zijn dan bij de OAC’s (substraat voor CYP2C9), aangezien dabigatranetexilaat een
substraat is voor P-gp en rivaroxaban en apixaban substraat zijn voor P-gp en CYP3A4. Bovendien moet nog blijken of
de NOAC’s in de dagelijkse praktijk net zo veilig en effectief zijn als in studieverband, gezien de meer risicovolle
populatie (hoge leeftijd, comorbiditeit en risicofactoren) die deze middelen gaat gebruiken.
Vooralsnog lijken apixaban en rivaroxaban effectiever dan dabigatran bij het voorkomen van trombo-embolie na een
knie- of heupoperatie. Vanwege het gebrek aan lange termijn veiligheidsgegevens geeft de leidraad NOAC echter de
voorkeur aan laag moleculair gewicht heparine na knie-of heupoperaties, tenzij een patiënt niet behandeld wenst te
worden met injecties [Leidr NOAC].
CONCEPT
67

De Europese cardiologen richtlijn ten aanzien van atriumfibrilleren (AF) geeft de voorkeur aan de NOAC’s, ten op
zichte van de vitamine K-antagonisten, voor de grote meerderheid van patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren,
mits deze gebruikt worden conform de klinische onderzoeken [ ESC AF 2012].
Bij mensen met atriumfibrilleren met een hoog risico op bloedingen of waarbij de INR instelling goed is, lijken de
NOAC’s echter geen voordeel te hebben boven vitamine K-antagonisten. Volgens de leidraad NOAC bestaat er dan ook
geen noodzaak om patiënten met AF die goed zijn ingesteld op een OAC actief om te zetten naar NOAC-therapie. Bij
nieuwe patiënten met AF en een CHA 2 DS2-VASc score ≥1 kan ofwel voor een OAC ofwel voor een NOAC gekozen kan
worden. Tevens kan voor een NOAC gekozen worden bij patiënten bij wie een OAC niet gebruikt kan worden vanwege
intolerantie, allergie, comedicatie of die niet goed instelbaar zijn op een OAC en/of een labiele INR hebben. Bij
patiënten met een slechte nierfunctie, maagklachten of een bijkomende indicatie voor een OAC, zoals een
mechanische hartklep, is terughoudendheid geboden met de NOAC’s en dient eventueel de dosering aangepast te
worden [Leidr NOAC, ESC AF 2012].Dabigatran is zelfs gecontra indiceerd bij patiënten met een kunsthartklep [SmPC
Pradaxa]
Een belangrijke taak voor de apothekers ten aanzien van de NOAC’s ligt bij het monitoren van de nierfunctiewaarden
en het begeleiden van de therapietrouw. De leidraad adviseert bij het toepassen van NOAC-therapie om 2 tot 3 maal
per jaar de nierfunctie te controleren en tevens voorafgaand aan de start van dabigatran. Vanwege de relatief korte
halfwaardetijd van de NOAC’s hebben patiënten geen antistollingsbescherming als meer dan één dosis wordt
overgeslagen: het belang van therapietrouw moet bij de verstrekking van de NOAC’s expliciet onder de aandacht van
de gebruiker gebracht worden.
Tevens is het van belang dat de apotheker controleert of de patiënt switcht van OAC naar NOAC of dat de gebruiker
start met de NOAC-therapie. Bij switchen moet de INR namelijk onder de 2 te liggen en mag niet gestart worden met
de NOAC zolang deze informatie niet bekend is [Leidr NOAC, ESC AF 2012].
De leidraad beveelt derhalve aan dat voorschrijvers van NOAC’s op het recept aangeven wat de indicatie is, wat de
meest recent nierfunctiewaarde is en of er antistollingsmedicatie gestopt is. In dit laatste geval dient ook aangegeven
te worden welk middel gestopt is en – in geval van een OAC- wat de laatste INR waarde is.
Dit advies sluit aan bij de aanbeveling van de gezondheidsraad uit juni 2012 [Allers 2012] waarin zij de beroepsgroepen
aansporen duidelijk afspraken te maken over de onderlinge verantwoordelijkheid en over de begeleiding van de
patiënten die de nieuwe middelen gaan gebruiken. De gezondheidsraad beveelt eveneens aan om een vergelijkend
onderzoek in Nederland te starten, dat uit moet wijzen wat precies de meerwaarde is van de nieuwe middelen boven
de oude en of dit tegen aanvaardbare kosten is.
[55] Dipyridamol
Toepassing
Dipyridamol wordt toegepast als secundaire profylaxe na een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of cerebrovasculair
accident (CVA) indien intracerebrale bloedingen zijn uitgesloten, in combinatie met acetylsalicylzuur. Een andere
toepassing is als adjuvans in combinatie met een coumarinederivaat voor de profylaxe van trombo embolieën bij en na
operaties waarbij de hartklep wordt vervangen door een kunsthartklep [IM 2012, FK 2012].
Werkingsmechanisme
Dipyridamol is een reversibele trombocytenaggregatie remmer: het remt fosfodiësterase met als gevolg verhoging van
de hoeveelheid cyclisch AMP en GMP in de trombocyt. Dipyridamol verlengt – al dan niet in combinatie met
acetylsalicylzuur – een verkorte trombocytenoverlevingstijd, onder andere voorkomend bij toepassing van
cardiovasculaire prothesen. Daarnaast gaat het aggregatie en adhesie van de trombocyt tegen [IM 2012, FK 2012].
Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, maag-darmklachten ( zoals misselijkheid, diarree en
braken). Soms hartkloppingen, blozen en hypotensie. Deze bijwerkingen zijn meestal voorbijgaand [ IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken bij TIA/CVA
Dipyridamol en acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur
Patiënten die een TIA of een herseninfarct van arteriële oorsprong hebben doorgemaakt, hebben – onbehandeld- een
kans van ongeveer 9% per jaar op een nieuwe vasculaire complicatie. De kans op een recidief is in de eerste weken na
een beroerte het grootst [Warlow 1992].
Laaggedoseerd acetylsalicylzuur vermindert zowel het risico op een recidief niet- dodelijk herseninfarct als op een
niet-dodelijk myocardinfarct met circa 22% [ATC 2002]. In de ESPRIT-studie is de meerwaarde van de toevoeging van
dipyridamol aan acetylsalicylzuur onderzocht [Halkes 2006]. Doel van deze studie was vast te stellen of de
combinatiebehandeling van tweemaal daags 200mg dipyridamol met 30-325 mg acetylsalicylzuur (n= 1363) bij
patiënten die – korter dan 6 maanden geleden- een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt,
effectiever was dan het gebruik van 30-325 mg acetylsalicylzuur alleen ( n= 1376). De primaire uitkomstmaat was
vasculaire sterfte, niet-fataal CVA, niet-fataal myocardinfarct of ernstige bloeding. De primaire uitkomstmaat werd
bereikt door 13% (n= 173) van de patiënten uit de combinatiegroep en 16% (n=216) van de patiënten uit de
acetylsalicylzuur groep (HR combinatiegroep 0,80; 95% CI: 0,66-0,98). De absolute risico reductie was 1,0% per jaar
(95% CI: 0,1-1,8 ), wat overeenkomt met een Number Needed tot Treat van 104. Voornamelijk vanwege de
CONCEPT
68

ijwerkingen van dipyridamol (met name hoofdpijn door vaatverwijding) stopten in de combinatiegroep veel meer
patiënten (34%) met de medicatie, dan in de acetylsalicylzuurgroep (13%) [Halkes 2006].
In een grote review is opnieuw onderzocht wat de effectiveit is van toevoeging van dipyridamol aan de secundaire
preventieve behandeling van acetylsalicylzuur bij patiënten die een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron)
hebben gehad. Er werden 1 trial (ESPRIT), 5 meta-analyses en 1 secundaire analyse geïncludeerd. De meta-analyses
tonen alle vijf een vergelijkbare en significante reductie van de kans op een recidief herseninfarct. Men kon geen
significant verschil aantonen in het percentage bloedingen. De conclusie was dat de combinatie behandeling met
dipyridamol en acetylsalicylzuur in vergelijking met monotherapie acetylsalicylzuur effectiever is bij de secundaire
preventie van een herseninfarct of een andere vasculaire complicatie [Verbrug 2011]. Een groot kritiekpunt op deze
aanbevelingen is dat er zeer grote overlap is bij de geïncludeerd trials en reviews: er zijn zeven studies die elk
minstens twee keer terugkomen in de genoemde onderzoeken. Dit geeft een vertekening van het resultaat. Op basis
van de bestudeerde onderzoeken kan volgens de critici hooguit geconcludeerd worden dat additie van dipyridamol een
bescheiden extra effect heeft, namelijk een absolute risico reductie van ongeveer 1% (van alle vasculaire
gebeurtenissen) [Poelmann 2012].
Dipyridamol, acetylsalicylzuur versus clopidogrel
In de PRoFESS studie is de combinatie dipyridamol en acetylsalicylzuur direct vergeleken met clopidogrel bij 20.332
patiënten die recent een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct hadden doorgemaakt. Tijdens de follow-up
(gemiddeld 2,4 jaar) traden een beroerte, een myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak op bij 13.1%
van de patiënten in zowel de groep die de combinatie dipyridamol (2dd 200mg retard) en acetylsalicylzuur (2 dd 25mg)
gebruikte als in de groep die clopidogrel gebruikte (HR= 0,99; 95% CI: 0,92-1,97).De PRoFESS studie toont dus aan dat
onder patiënten met TIA of herseninfarct, zonder cardiale emboliebron, de risico’s op recidief beroerte,
myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak gelijk zijn voor de combinatie acetylsalicylzuur en
dipyridamol als voor clopidogrel [Sacco 2003, Sacco 2008].
Onderzoeken naar gebruik
Uit SFK cijfers blijkt dat Nederlandse apotheken in 2010 aan ongeveer 155.000 personen dipyridamol verstrekten [SFK].
In deze groep was bij 62% een dosering van minimaal 400mg per dag vastgelegd en verstrekte de apotheek tevens
acetylsalicylzuur. Bij 38% van de dipyridamolgebruikers werd echter of lager gedoseerd dan 400mg per dag en/of werd
geen acetylsalicylzuur gegeven. Hieruit kan geconcludeerd worden dat 38% van de dipyridamolgebruikers niet
behandeld wordt volgens de standaardbehandeling ter secundaire preventie na een TIA/CVA. Kanttekening aan deze
cijfers is dat er geen rekening gehouden is met het feit dat een patiënt bij meerdere apotheken geneesmiddelen
ophaalt en dipyridamol wordt ingeslopen volgens een opbouwschema. Voor doseringen van minder dan tweemaal daags
dipyridamol 200mg retard ontbreekt het bewijs voor de effectiviteit ter secundaire preventie van TIA of CVA [Kremers
2011].
Lindgren et al hebben een pilot studie uitgevoerd naar dipyridamol en hoofdpijn en zij kwamen tot de conclusie dat
insluipend doseren van dipyridamol gedurende de eerste weken de hoofdpijnklachten reduceert, en daarnaast ook de
kans op andere bijwerkingen zoals maag-darmklachten, duizeligheid en vermoeidheid verkleint [Lindgren 2004].
Conclusie
De kans op een recidief is in de eerste weken na de beroerte het grootst. Voor toevoeging van dipyridamol aan
acetylsalicylzuur binnen zes maanden na een beroerte, die niet het gevolg is van een cardiale emboliebron, is
voldoende onderbouwing aanwezig. Additie van dipyridamol aan patiënten die langer dan zes maanden geleden een
beroerte hebben gehad en uitsluitend acetylsalicylzuur gebruiken, wordt echter niet onderbouwd door literatuur.
Insluipend doseren van dipyridamol tot therapeutische dosering, verkleint het risico op bijwerkingen zoals hoofdpijn.
Voor doseringen van minder dan tweemaal daags dipyridamol 200mg retard ontbreekt het bewijs voor de effectiviteit
bij secundaire preventie na TIA of CVA. Het is dus belangrijk te overwegen of dipyridamol nog wel toegevoegde
waarde heeft voor de patiënt, als de therapeutische dosering niet verdragen wordt. Aan patiënten die dipyridamol niet
verdragen, kan aspirine alléén of clopidogrel worden voorgeschreven. Indien de TIA of het herseninfarct veroorzaakt is
door een cardiale emboliebron, is een cumarinederivaat de aangewezen therapie.
[56] Thienopyridines: clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
Toepassing
Thienopyridines (TPD’s) worden onder meer toegepast bij/na een acuut coronair syndroom, myocardinfarct,
stentplaatsing na percutane coronaire interventie (PCI), coronaire bypassoperatie (CABG), CVA en perifere arteriële
aandoeningen [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Clopidogrel, prasugrel en ticragelor
Werkingsmechanisme
Thienopyridines remmen de ADP-gefaciliteerde trombocytenactivering en -aggregatie, door binding aan de P2Y 12 ADPreceptor.
Clopidogrel is een prodrug dat in vivo wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, welke vervolgens
CONCEPT
69

irreversibel bindt aan de P2Y 12- receptor. Ten gevolge van verschillen in CYP2C19-genotype verloopt de omzetting van
de prodrug clopidogrel naar de actieve metaboliet via CYP2C19 variabel. Hierdoor kent clopidogrel grote interindividuele
verschillen in bloedspiegels (inclusief non-respons) en een verhoogd risico op bloedingen. Prasugrel is
eveneens een prodrug dat eerst moet worden omgezet in zijn actieve metaboliet alvorens deze irreversibel kan
aangrijpen op receptor P2Y 12. Ticagrelor is geen prodrug maar een direct werkende reversibele remmer van P2Y 12 [IM
2012, FK 2012].
Bijwerkingen
Bloedingen (o.a. neusbloeding, gastro intestinaal, huid- en onderhuidse bloedingen) en anemie zijn veel voorkomende
bijwerkingen. Soms intracraniale bloedingen en overgevoeligheidsreacties; angio oedeem is gemeld bij prasugrel. Bij
ticagrelor komt vaak dyspneu voor aan het begin van de behandeling [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken bij percutane coronaire interventie (PCI)
In het TRITON-TIMI-onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van prasugrel vergeleken met clopidogrel en in het
PLATO-onderzoek is dit gedaan voor ticagrelor en clopidogrel. In beide onderzoeken werden de thienopyridines
gecombineerd met laag gedoseerd acetylsalicylzuur. Prasugrel en ticagrelor zijn nog niet in direct onderzoek met
elkaar vergeleken [Nawarskas 2011, Cayla 2012].
Uit het TRITON-onderzoek, bij ruim 13.600 patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) bij wie een PCI gepland was,
bleek dat de primaire uitkomst maat (sterfte door vasculaire oorzaken, hartinfarct of CVA) door 12,1% van patiënten
uit de clopidogrelgroep bereikt werd, tegenover 9,9% uit de prasugrelgroep (HR= 0,82, 95% CI: 0,73-0,93, p= 0,002).
Tevens bleek het aantal meldingen van stenttrombose in de prasugrelgroep significant minder te zijn dan in de
clopidogrelgroep, maar dit ging wel gepaard met een toename in ernstige bloedingen. Nadere analyse van subgroepen
wees uit dat bij patiënten met een doorgemaakt TIA/CVA, bij ouderen boven de 75 jaar en bij patiënten lichter dan
60kg de prasugrel geen voordelen bood boven clopidogrel (i.v.m. hoog bloedingsrisico). Onder de patiënten die geen
van deze risicofactoren hadden, bleek prasugrel effectiever dan clopidogrel, zonder significant verschil in
bloedingskans [Wiviott 2007, Wiviott 2008].
Het PLATO-onderzoek werd uitgevoerd bij ruim 18.500 patiënten die opgenomen waren met een ACS met of zonder STverlenging.
De primaire uitkomst -identiek aan die van de TRITON studie- kwam significant minder voor in de
ticagrelorgroep dan in de clopidogrelgroep (9,8% tegen 11,7% na 12 maanden). Ook hadden de patiënten uit de
ticagrelorgroep minder te maken met stenttrombose dan die in de clopidogrelgroep. In algemene zin kwamen in beide
groepen evenveel bloedingen voor, er traden meer fatale intracraniale bloedingen in de ticagrelorgroep (maar minder
andere typen fatale bloedingen) op dan in de clopidogrelgroep. De ticagrelorgroep kende meer uitvallers dan de
clopidogrelgroep, vanwege dyspneu, bradycardie, syncope en verhoogde spiegels van creatinine en urinezuur (7,4%
tegen 6,0%, p < 0,001). Met name de dyspneu werd als zeer vervelend ervaren en voor 0,9% was dit een reden om te
stoppen met ticagrelor [Wallentin 2009, Cannon 2010, Anderson 2010].
In een netwerkmeta-analyse van 14 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken werd indirect de effectiviteit en
veiligheid van hoog gedoseerd clopidogrel, prasugrel en ticagrelor met elkaar vergeleken, bij patiënten die PCI
ondergaan. Er werden geen significante verschillen op effectiviteit gevonden, behalve dat prasugrel minder
stenttrombose gaf dan ticagrelor (OR=0, 63; 95% CI:0,42-0,94) en hooggedoseerd clopidogrel (OR= 0,70; 95%CI: 0,48-
1,01). Prasugrel werd geassocieerd met meer bloedingen (groot en klein) dan ticagrelor (OR= 1,36; 95% CI: 1,09-1,69),
maar met gelijk bloedingsrisico als hoog gedoseerd clopidogrel [Steiner 2012]. Uit een andere meta analyse van 3
onderzoeken (bij 32.893 patiënten met ACS) bleek op indirecte wijze dat prasugrel en ticagrelor superieur in
effectiviteit zijn in vergelijking met –standaard gedoseerd- clopidogrel (75mg/dag) [Biondi 2011].
In een systematische review zijn de verschillende definities van ‘ernstige bloeding’, die gebruikt zijn in de studies met
thienopyridines, onderzocht. Hieruit bleek dat -als de definitie van het onderzoek gehanteerd werd- het risico op
ernstige bloedingen bij gebruik van standaard gedoseerd clopidogrel, te variëren van 0,6% tot 11,2%. De reviewers
pleiten voor een consistente benadering van de definitie en rapportage van bloedingen [Quinlan 2011].
Onderzoeken naar de interactie met protonpompremmers
Data uit diverse pharmacokinetische en pharmacodynamische studies suggereren een interactie tussen het gebruik van
protonpompremmers (PPIs) en clopidogrel, met als gevolg een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. In
een meta-analyse van 23 studies ( 222.311 patiënten) is systematisch geëvalueerd of de individuele
protonpompremmers (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol) verschillen in het risico op cardiovasculaire
gebeurtenissen, wanneer ze gelijktijdig gebruikt worden met clopidogrel. De cardiovasculaire risico’s waren significant
verhoogd voor alle PPI’s wanneer ze gecombineerd werden met clopidogrel. Echter, uit een meta-analyse van 7
studies, waarbij alleen PPI’s (zonder clopidogrel) gebruikt werden, bleek ook een verhoogd cardiovasculair risico (OR=
1,28; 95% CI: 1,14-1,44) ten op zichte van clopidogrelgebruik (zonder PPIs) [Kwok 2012]. Een systematische review
concludeerde eveneens dat het gelijktijdig gebruik van clopidogrel en PPIs geassocieerd is met een verhoogd risico op
cardiovasculaire gebeurtenissen, maar dat er onvoldoende bewijs is dat er sprake is van een interactie tussen de
individuele protonpompremmers en clopidogrel [Huang 2012].
In de PLATO studie is ook onderzocht of het gelijktijdig gebruik van PPI’s en ticagrelor of clopidogrel een verhoogd
risico geeft op cardiovasculaire dood, myocardinfarct en/of CVA. Het bleek dat het gebruik van een PPI een significant
verhoogd risico gaf ten opzichte van geen maagbeschermende behandeling voor zowel clopidogrel (HR= 1,29, 95% CI:
1,12-1,49) als ticagrelor (HR= 1,30; 95% CI: 1,14-1,49). Het bleek echter ook dat de PPI-gebruikers wat betreft het
behalen van de cardiovasculaire eindpunten vergelijkbaar waren met gebruikers van andere maagbeschermende
middelen, in zowel de clopidogrel als de ticagrelor groep [Goodman 2012].
CONCEPT
70

Onderzoeken naar polymorfisme
Clopidogrel heeft een aanzienlijke inter-individuele variabiliteit in respons en een deel van de patiënten reageert
onvoldoende op dit medicijn [Serebruany 2005]. In een meta analyse van 16 studies is onderzocht wat de invloed van
polymorfisme van CYP2C19 onder clopidogrel gebruikers is op het krijgen van cardiovasculaire gebeurtenissen. Dragers
van CYP2C19 LOF (Loss-of-function) varianten hadden een significant verhoogd risico op cardiale dood (OR= 2,18; 95%
CI: 1,37-3,47), myocardinfarct (OR= 1,42; 95% CI: 1,12-1,81) en stent trombose (OR= 2,41; 95% CI: 1,76-3,30) ten
opzichte van clopidogrelgebruikers die deze variant niet droegen [Jang 2012]. In tegenstelling tot clopidogrel wordt
prasugrel efficiënter gemetaboliseerd waardoor een hogere concentratie van de actieve metaboliet beschikbaar is. Dit
leidt tot een snellere, sterkere en meer consistente bloedplaatjesremming dan clopidogrel, ook wanneer de
oplaaddosering van 60mg prasugrel vergeleken wordt met een oplaaddosering van 600mg clopidogrel [Brandt 2007,
Wiviott 2009]. Ticagrelor is een direct werkende remmer van P2Y 12 en hoeft dus niet eerst omgezet te worden in een
actieve metaboliet.
Conclusie
De Europese cardiologenrichtlijn ten aanzien van management van acuut coronair syndroom geeft een duidelijke
voorkeur aan prasugrel of ticagrelor in combinatie met acetylsalicylzuur, na een percutane coronaire interventie (PCI).
Alleen als er contra-indicaties voor deze middelen zijn, of als ze niet beschikbaar zijn, kiest deze richtlijn voor
clopidogrel. De overweging hierbij is dat ticagrelor en prasugrel sneller werken en hogere (effectievere) bloedspiegels
bereiken dan clopidogrel, met minder variatie tussen patiënten en daarmee ook minder non-respons [ESC MI]. Helaas
lijkt dit gepaard te gaan met meer ernstige bloedingen in vergelijking met clopidogrel. Dat betekent dat de gewenste
effectiviteitwinst zorgvuldig afgewogen moet worden tegen het ongewenst verhoogde bloedingsrisico. In het geval van
prasugrel betekent dit dat bij patiënten ouder dan 75 jaar, lichter dan 60kg en patiënten met een TIA of CVA in de
voorgeschiedenis -die een electieve PCI ondergaan-, de voorkeur gegeven wordt aan behandeling met clopidogrel.
Eventueel kan na zorgvuldige risicoafweging bij patiënten ouder dan 75 jaar of lichte dan 60kg een lagere
onderhoudsdosis (5mg/dag) prasugrel gegeven worden. Prasugrel en ticagrelor dienen niet gebruikt te worden bij
patiënten die eerder een hersenbloeding hebben gehad.
Een voorkeur voor prasugrel of ticagrelor is moeilijk uit te spreken, aangezien ze niet in direct vergelijkende studies
en bij verschillende populaties onderzocht zijn. Uit indirecte analyses lijkt naar voren te komen dat prasugrel minder
stenttrombose geeft dan ticagrelor, maar dat ticagrelor minder bloedingen geeft dan prasugrel. Aangezien de
definities ten aanzien van ernstige bloedingen tussen de verschillende studies verschillen, kunnen geen goede
vergelijkingen getrokken worden. Ticagrelor lijkt een minder gunstig bijwerkingenprofiel te hebben dan prasugrel en
clopidogrel: dyspneu komt vaak, wat met name bij astma en COPD ongewenst kan zijn. Gelijktijdig gebruik van een
protonpompremmer van clopidogrel (en ticagrelor) is geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire
gebeurtenissen, maar dit lijkt vooral met het gebruik van protonpompremmer te maken en niet zozeer met een
onderlinge interactie.
Geconcludeerd kan worden dat prasugrel en ticagrelor –in combinatie met ASA- geschikter lijken dan clopidogrel bij
patiënten met een hoog ischaemisch risico en een laag bloedingsrisico, zoals patiënten die een primaire PCI ondergaan
vanwege een hartinfarct met ST elevatie (STEMI) en patiënten met diabetes mellitus. Bij patiënten met een risico op
clopidogrelresistentie ten gevolge van CYP2C19 polymorfisme en bij patiënten die stenttrombose krijgen ondanks een
lopende behandeling met clopidogrel, hebben prasugrel of ticagrelor ook de voorkeur. Clopidogrel lijkt vooralsnog een
betere keuze bij patiënten met een laag ischaemisch risico gecombineerd met een hoog bloedingsrisico. Indien
vanwege een intolerantie voor acetylsalicylzuur gekozen wordt voor monotherapie met een thienopyridine, is er –
vooralsnog- alleen een registratie voor clopidogrel.
[57] Vitamine K-antagonisten
Toepassing
Vitamine K antagonisten (= coumarines) worden toegepast bij de preventie en behandeling van trombo-embolische
aandoeningen (zie ook [58]) [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Acenocoumarol, fenprocoumon
Werkingsmechanisme
Coumarinederivaten remmen de voor de stolling noodzakelijke carboxylering van de vitamine K-afhankelijke
stollingsfactoren II, VII, IX en X in de lever en remmen zo indirect het stollingsproces. Reeds gevormde (geactiveerde)
stollingsfactoren worden niet beïnvloed. Daarom duurt het na starten van de behandeling 2-3 dagen voordat het niveau
van de stollingsfactoren voldoende is gedaald om het gewenste antistollingsniveau te bereiken. Na staken van het
coumarinederivaat duurt het enige tijd voordat de stollingsfactoren in de lever weer zijn aangemaakt. Na staken van
acenocoumarol zal het stollingssysteem zich doorgaans na 48 uur stabiliseren. Na staken van fenprocoumon duurt dit
langer (1-2 weken) vanwege de langere halfwaardetijd. Door het toedienen van vitamine K (oraal of intraveneus) kan
de werking van Vitamine K antagonisten gecoupeerd worden.
CONCEPT
71

De INR (‘international Normalized Ratio’) is bij een gezond persoon die geen coumarinederivaat gebruikt, ongeveer 1.
Bij een te lage INR neemt het risico op een trombo-embolie toe, bij een te hoge INR neemt het risico op een bloeding
toe. Afhankelijk van de aandoening wordt gestreefd naar een INR tussen de 2.0 en 4.0
[IM 2012, FK 2012].
Bijwerkingen
Bloedingen zijn veel voorkomende bijwerkingen. Soms misselijkheid, diarree en dermatitis. Zelden haaruitval,
huidnecrose en leverbeschadiging [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken bij preventie en behandeling van trombose
De meeste internationale onderzoeken zijn uitgevoerd met de vitamine K-antagonist warfarine, een middel dat in
Nederland niet toegepast wordt, wat het lastig maakt om de conclusies en aanbevelingen van die onderzoeken te
extrapoleren naar de Nederlandse situatie. In 2009 is een richtlijn van het CBO verschenen over de ‘diagnostiek,
preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’, waarin de
plaats en behandelduur van de Vitamine K antagonisten bij de verschillende therapieën uitgebreid onderbouwd wordt
met literatuur [CBO trombose].
(zie verder noot [54] voor onderzoeken met Vitamine K antagonisten).
Conclusie
De vitamine K antagonisten verschillen onderling in snelheid en duur van werking: de keuze wordt vooral bepaald door
de ervaring van lokale of regionale trombosediensten.
[58] Indicaties en behandelduur Antithrombotische therapie
Gezien het risico op bloedingen bij Antithrombotische therapie -zeker bij combinaties van antistollingsmiddelen- is het
belangrijk dat de apotheker de reden van voorschrijven achterhaald en vastlegt (zie [59]): enerzijds om te voorkomen
dat antistollingsmiddelen onnodig (langdurig) gebruik gecontinueerd worden en anderzijds om te voorkomen dat
voortijdig gestopt wordt met antistollingsbehandeling.
De CBO richtlijn ‘diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van
arteriële trombose’ geeft een duidelijk overzicht bij welke aandoeningen of verrichtingen Antithrombotische
medicatie geïndiceerd is en wat de aanbevolen gebruiksduur is [CBO trombose]. In de onderstaande tabel wordt een
kort overzicht gegeven van deze aanbevelingen en van de relevante NHG standaarden en Europese richtlijnen voor
cardiologie [ESC AF 2010, ESC AF 2012,ESC MI ,NHG M13, NHG M43, NHG M79, NHG M80].
Tabel 15: Indicaties en behandelduur antithrombotica
Indicatie/aandoening
TIA/ herseninfarct 1. Zonder cardiale embolie bron
2. Met cardiale emboliebron
Angina pectoris (AP) 1. Stabiele AP
2. NSTE-ACS (= vaak instabiel AP)
Antithromboticum en
behandelduur
1. ASA+ dipyridamol (levenslang)
2. VKA of NOAC ( levenslang)
1. ASA levenslang
2. ASA levenslang + 12 mnd TPD
(zie ook tabel 2)
1. ASA levenslang + 12 mnd TPD
Myocardinfarct (MI) 1. STE-ACS (= vaak acuut MI)
2. Met harde indicatie voor VKA A 2. VKA levenslang
(zie ook tabel 2)
PCI 1. zonder stent
1. ASA levenslang
2. met stent
2. Afh van soort stent en/of harde
indicatie VKA: Zie tabel 2
na CABG operaties 1. Zonder harde indicatie voor 1. ASA levenslang
2.
VKA A
Met harde indicatie voor VKA A 2. ASA evt. toevoegen aan VKA
( zie ook tabel 2)
Atriumfibrilleren (> 48 uur of
paroxismaal)
1. CHA 2 DS 2 -VASc ≥1
2. RMS
1. VKA of NOAC (levenslang)
2. VKA (levenslang)
Perifere arteriële occlusieve
vaatziekten
1. Met of zonder manifest
coronaire of cerebrovasculaire
aandoeningen
Hartklepaandoeningen 1. RMS met boezemfibrilleren
en/of een systemische embolie
in de voorgeschiedenis
2. RMS met boezemfibrilleren die
systemische embolie hebben
gekregen ondanks adequate
1. ASA (levenslang)
1. VKA levenslang
2. VKA+ ASA levenslang.
(zie ook tabel 2)
72
CONCEPT

Orthopedische chirurgie ( o.a.
knie, heup)
Veneuze trombo-embolie ( VTE=
trombosebeen, trombosearm,
longembolie)
Chronische trombo-embolische
pulmonale hypertensie (CTEPH)
instelling op VKA
3. Mitralisklep-prolaps met
onverklaarde TIA’s
4. Mitralisklep-prolaps met
systemische trombose of TIA’s
onder gebruik van ASA
5. mechanische hartklepprothese
6. mechanische hartklepprothese
icm risicofactoren als:
boezemfibrilleren, vergroot
linkeratrium, voorgeschiedenis
van MI of lage ejectiefractie,
eerdere systemische embolie
7. biologische hartklepprothese
8. biologische hartklepprothese
met voorgeschiedenis van
systemische trombose en/of
stolsel in linkeratrium
9. Biologische hartklepprothese
en boezemfibrilleren
1. knie
2. heup
1. eerste VTE na/bij een
tijdelijke risicofactor
(=operatie, recent trauma,
immobilisatie)
2. eerste idiopathische VTE (=
ontbreken van een tijdelijke
risico factor)
3. eerste VTE bij een
prothrombotisch genotype of
een prognostische marker van
een verhoogd risico op recidief
VTE B
4. recidiverende VTE (twee of
meer episoden)
3. ASA levenslang
4. VKA levenslang.
5. VKA levenslang.
6. VKA levenslang met ASA
(zie ook tabel 2)
7. VKA in de eerste 3 maanden na
implantatie, daarna ASA
(levenslang)
8. VKA 12 mnd na implantatie,
daarna ASA levenslang
9. VKA levenslang
1. minstens 10 dagen postoperatief
LMWH, fondaparinux,
VKA of 2 weken NOAC
2. 4-5 weken postoperatief
LMWH, fondaparinux, VKA of
5 weken NOAC
1. 3 maanden VKA
2. 6 maanden VKA
3. 12 maanden VKA
4. 12 mnd VKA (bij recidief > 1
jaar na staken VKA)
tot levenslang ( bij recidief
binnen 1 jaar na staken VKA),
Afhankelijk van bloedingsrisico.
Levenslang VKA
VKA: vitamine K antagonist [57], ASA: acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium [53], CHA 2 DS 2 -VASc = voorspeller risico op
herseninfarct (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, prior Stroke ; zie ESC AF 2012).
NOAC= Nieuw oraal anticoagulans ( apixaban, dabigatran, rivaroxaban [54]) , LMWH= low molecular weight heparin, RMS=
reumatische mitralisklep stenose, TPD= Thienopyridines ( clopidogrel, prasugrel, ticagrelor [56]), VTE= veneuze tromboembolie,
A Harde indicatie voor VKA= atriumfibrilleren ( met CHA 2 DS 2 -VASc ≥1), mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met
stolsel) , antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis) arteriële trombose, ( voor- geschiedenis) hoog risico diep veneuze trombo
embolie ( DVT/longembolie ( zie ook tabel 16.)
B
prognostische markers van verhoogd risico op recidief VTE: patiënten met deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S,
factor V Leiden, protrombinemutatie, antifosfolipidenantilichamen, hyperhomocysteïnemie, verhoogde factor VIII, patiënten met
rest trombose bij een herhaalde echo of met een verhoogd D-dimeer gehalte na staken van de coumarine-behandeling.
[59] Combinatie antistollingsmedicatie
Combinaties van antistollingsmedicatie, zoals een vitamine K antagonist (VKA) en/of trombocytenaggregatie remmers
(TAR), worden voor bepaalde indicaties ingezet om ernstige cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Het gebruik
van deze combinaties verhoogt echter aanzienlijk het risico op ernstige bloedingen. Uit een onderzoek onder 1443
gebruikers van anticoagulantia blijkt dat de combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) de hoogste kans op
bloedingen geeft (OR=7,4, 95% BI: 3,5-15), in vergelijking met de combi acetylsalicylzuur en VKA (OR= 5,3, 95% BI:
2,9-9,5) en de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol (OR=2,3, 95% BI: 1,7-3,3) [Hallas 2006].Uit een ander
onderzoek komt juist naar voren dat de combinatie van acetylsalicylzuur met VKA (OR= 6,5, 95%BI: 4,3-9,9) een hoger
risico op gastro-intestinale bloedingen geeft dan de combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel (OR= 3,9, 95%BI:
2.8-5.5) [Delaney 2007]. Uit een meta- analyse blijkt vervolgens dat voor tripeltherapie (warfarine, acetylsalicylzuur
en clopidogrel) het risico op een grote bloeding significant verhoogd is ten opzichte van de combinatie
CONCEPT
73

acetylsalicylzuur en clopidogrel (RR= 2,74, 95% BI: 1,08-6,98; p=0,034) [Singh 2011]. In een andere meta-analyse wordt
bevestigd dat tripeltherapie het risico op bloedingen verhoogd ten opzichte acetylsalicylzuur en clopidogrel (OR= 2,00,
95% CI: 1,41-2,83; p

tromboseren zolang ze niet overgroeid zijn door endotheel. Re-endothelialisatie van een bare metal stent (BMS) duurt
ongeveer 4 weken. Bij een Drug Eluding Stent (DES) is een coating van antiproliferatief medicijn aangebracht. Dit
medicijn diffundeert gedurende enige weken vanuit de coating naar de vaatwand en remt daarmee de restenose die
optreedt als reactie op vaatwandbeschadiging. Het nadeel van DES ten opzichte van BMS is, dat ze een grotere kans op
late stenttrombose geven, omdat de medicijn-coating waarschijnlijk -onder andere- de re-endothelialisatie van het vat
vertraagt. Het nadeel van de toename van late stenttrombose van DES weegt echter niet op tegen het veel grotere
voordeel van minder revascularisaties in de eerste maand na de procedure (in vergelijking met BMS), en daarom is DES
nu toch eerste keus behandeling geworden. Door ontwikkeling van nieuwe coatings van DES ligt de incidentie van late
stenttrombose met DES van de derde generatie inmiddels rond de 1,4% na 2 jaar [Werkum v 2008, Räber 2012]. Om
stenttrombose te voorkomen wordt bij een BMS kortdurend de combinatie van ASA en een TPD gegeven (1 maand) en
wordt bij een DES langer deze combinatie gegeven (12 maanden). De combinatie van twee TARs na stentplaatsing
blijkt effectiever dan de combinatie van een TAR met een VKA [Rubboli 2005, Leon 1998, Pasceri 2007, Pfingsterer
2006, Silber 2005, Steinhubl 2002, Daemen 2012, ESC AF 2010, ESC MI].
Drievoudige (tripel) antistolling
Indien PCI met stentplaatsing wordt uitgevoerd bij mensen die een harde indicatie voor een oraal anticoagulans
hebben, kan het noodzakelijk zijn om tijdelijk tripeltherapie met antistollingsmedicatie te geven (zie tabel 2). Harde
indicaties voor het geven van een oraal anticoagulans zijn onder andere atriumfibrilleren (CHA 2 DS 2 -VASc score ≥1, zie
ESC AF 2010, ESC AF 2012), een mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met of zonder stolsel),
antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis van) arteriële trombose en (voorgeschiedenis van) hoog risico op veneuze
trombo-embolie (= recidief/maligniteit diep veneuze trombose of longembolie) [ACTIVE 2006, Hurlen 2002, Leon 1998,
Orford 2004, Schalekamp 2008]. In een meta-analyse uit 2011 zijn de voor- en nadelen van tripel therapie (TT= VKA + 2
TARs) vergeleken werden met duale therapie (DT= 2 TARs) bij patiënten met een harde indicatie voor een oraal
anticoagulans en een stentplaatsing. De voorlopige conclusies van deze analyse zijn dat tripeltherapie effectiever lijkt
dan de combinatie van twee TARs bij patiënten met een harde indicatie voor een oraal anticoagulans, maar ook dat de
therapeutische winst afhankelijk is van het bloedingsrisico [Zhao 2011]. In de Europese richtlijn boezemfibrilleren [ESC
AF 2010, ESC AF 2012] is aan de hand van het bloedingsrisico (HAS-BLED score) uitgewerkt welke termijnen
aangehouden dienen te worden voor de combinaties van antistolling na stentplaatsing (zie verder tabel 16).
TIA of CVA
De combinatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol (2 maal daags 200mg met gereguleerde afgifte) beschermt beter
tegen vasculaire complicaties na een TIA of een herseninfarct van arteriële oorsprong dan acetylsalicylzuur alleen. In
de eerste twee weken na een beroerte is de kans op recidief het grootst [55] [Halkes 2006]. De preventieve werking
van dipyridamol berust op tegengaan van de aggregatie en de adhesie van trombocyten. Dipyridamol kent daarbij
andere aangrijpingspunten dan acetylsalicylzuur. Bij ongeveer 20% van de herseninfarcten is de oorzaak een embolie
vanuit het hart; patiënten met een TIA of herseninfarct door een cardiale emboliebron, in het bijzonder die met
atriumfibrilleren, blijven in aanmerking komen voor een VKA of een NOAC [NHG M45: addendum, ESC AF 2010, ESC AF
2012].
Conclusie
Geconcludeerd kan worden dat het belangrijk is om bij combinaties van antistollingsmiddelen altijd de reden en duur
van voorschrijven te controleren, omdat de meerwaarde van de combinaties niet altijd duidelijk is, de bloedingrisico’s
aanzienlijk zijn en de combinaties soms op onduidelijke gronden worden voorgeschreven.
Tabel 16: Combinaties van antistollingsmedicatie [CBO trombose, ESC AF 2010, ESC AF 2012, ESC MI]
Combinaties antistolling Wanneer geïndiceerd Gebruiksduur Opmerkingen
( wanneer niet,
misverstanden etc.)
ASA+ TPD ◊ [53][56]
(= 2 TAR’s)
CONCEPT
1. Na PCI met stent
2. NSTE-ACS of STE-ACS
(vgl NSTEMI of STEMI)
1: Bij BMS: minimaal
gedurende 1 maand na PCI
twee TAR’s, daarna ASA
(of clopidogrel bij
intolerantie ASA).
1: Bij DES: gedurende 12
maanden na PCI twee
TAR’s, daarna ASA
(of clopidogrel bij
intolerantie ASA).
2: maximaal 12 maanden,
daarna ASA
(of clopidogrel bij
intolerantie ASA).
Deze combinaties zijn
altijd tijdelijk, tot
maximaal 12 maanden
◊ Voorkeur van ESC (na
PCI met stent):
1e
keus: prasugrel + ASA,
bij clopidogrel naïeve
patiënten, zonder
historie van CVA/TIA, en
< 75 jr.
Tevens 1e keus:
ticagrelor + ASA
2 e keus: clopidogrel +
ASA, als prasugrel of
ticagrelor gecontraindiceerd
of niet
beschikbaar zijn.
75

VKA + ASA + clopidogrel
( VKA+ 2 TAR’s = tripel
therapie) Θ
Na PCI met stent + harde
indicatie voor VKA*
Bij BMS ivm ACS: 1 mnd
tripel bij alle Hasbled≥3;
6 mnd tripel bij Hasbled 0-
2.
Bij electieve BMS:
½-1 maand tripel bij
Hasbled≥ 3;
1 mnd bij Hasbled 0-2
(alleen AF!!)
[ ESC MI][56]
Tripeltherapie is altijd
tijdelijk, tot maximaal 6
maanden
VKA + ASA of clopidogrel
(= VKA + 1 TAR)
1. Vervolgbehandeling
(op tripel therapie )
na PCI + harde
indicatie voor VKA*
Bij DES: eerste 6 maanden
na PCI tripel therapie,
zowel bij ACS als electieve
stent en bij alle Hasbled!
1: Bij BMS en DES als
vervolg op tripeltherapie
(zie boven) t/m 12 e maand
na PCI. Na 12 e maand:
alleen VKA
Deze combinatie kan
tijdelijk of levenslang
zijn !
2. Mechanische
klepprothese + een
extra risicofactor^
3. Na CABG + harde
indicatie voor VKA
2: levenslang
3: langdurig (vlgs CBO: ASA
minstens een jaar na
CABG)
Ad 2: risicofactoren^:
atriumfibrilleren, een
vergroot linkeratrium,
doorgemaakt MI of lage
ejectiefractie.
4. Na infra-inguinale
bypassoperaties +
verhoogd risico op
graft-occlusie of
amputatie
4: gebruiksduur
afhankelijk van stabiliteit
van individuele situatie,
dus altijd in overleg met
specialist.
5. reumatische
mitralisklep stenose +
atrium fibrilleren +
systemische embolie
hebben gekregen
ondanks adequate
instelling op VKA
5: levenslang
ASA + dipyridamol Na TIA, ischaemisch CVA chronisch/levenslang Deze combinatie is altijd
van arteriële oorsprong
levenslang
ASA= acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium [53], ACS= acuut coronair syndroom, BMS= Bare Metal Stent, CABG= coronaire arteriële
bypass grafting, DES= Drug Eluding Stent, DVT= diep veneuze trombose, ESC= European society of cardiology ( guidelines), NOAC=
Nieuw oraal anticoagulans ( apixaban, dabigatran, rivaroxaban [54]), VKA= vitamine K antagonist [57]), PCI= percutane coronaire
interventie, PTCA= percutane transluminale coronair angioplastiek, (N)STE ACS= (Non) ST-segment elevatie ACS, (N)STEMI= (Non)
ST-segment elevatie myocard infarct, TPD= Thienopyridines ( clopidogrel, prasugrel, ticagrelor[56])
CHA 2 DS 2 -VASc = voorspeller risico op herseninfarct (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, prior Stroke ; zie ESC
AF2012).
Θ Over triple therapie met NOAC’s is nog te weinig onderzoek verschenen, dus niet opgenomen in deze tabel!
* Harde indicaties voor VKA: atriumfibrilleren ( met CHA 2 DS 2 -VASc ≥1), mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met
stolsel) , antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis) arteriële trombose, (voorgeschiedenis) hoog risico diep veneuze trombo
embolie ( DVT/longembolie ( zie ook tabel 15.)
SITUATIONELE ZORG
[60] Ramadan en medicijnen
Tijdens de Ramadan zullen veel islamitische patiënten tussen zonsopgang en zonsondergang niets willen innemen. De
apotheker geeft informatie over de risico’s van het tijdelijk stoppen van CVRM-middelen. De CVRM-patiënt wordt in
76
CONCEPT

principe geadviseerd niet te vasten, zeker als het gaat om patiënten met een bestaande HVZ of hartfalen. Indien de
patiënt toch wil vasten, zal de apotheker een aangepast innameschema voorstellen, waarbij het geneesmiddelgebruik
zoveel mogelijk wordt verschoven naar de uren tussen zonsondergang en zonsopgang. Voor cardiovasculaire medicatie
die meestal eenmaal of twee maal daags wordt gebruikt, is dit meestal zonder problemen te realiseren. Wel van
belang is om de gebruiksadviezen omtrent de inname met voedsel of op een lege maag ook ’s nachts te handhaven.
Het beste gebruiksadvies bij diuretica is om de tablet vlak voor zonsopgang in te nemen. Het stopzetten van
bètablokkers en antistollingsmiddelen brengt het risico van angina pectoris, (recidief) hartinfarct, embolieën of
trombose met zich mee.
[61] Geneesmiddelen op reis
Mensen met HVZ dienen hun vakantie goed voor te bereiden. De gezondheidszorg kan in het vakantieland niet van
hetzelfde niveau zijn als in Nederland.
Bij bepaalde hartaandoeningen wordt het maken van een vliegreis afgeraden, bijvoorbeeld bij instabiele angina
pectoris, ernstige hartritmestoornissen of een recent hartinfarct. Dit vanwege de lagere druk in het vliegtuig. Sommige
vliegmaatschappijen bieden extra zuurstof aan voor deze patiënten.
Mensen met een pacemaker of ICD (intracardiale defibrillator) kunnen niet door de veiligheidspoortjes van het
vliegveld. Ook controle met de handmagneet kan een ICD voor langere tijd uitschakelen. De patiënt moet dit zelf
kenbaar maken bij het luchthavenpersoneel. De patiënt moet ook zijn ICD identiteitsbewijs meenemen.
Ook bij een vakantie in de bergen is er een lagere luchtdruk, die problemen kan geven. Daarnaast is beweging op
hoogte inspannender en is medische hulp soms ver weg.
De apotheker helpt bij een goede voorbereiding van de reis door het gestructureerd nalopen van de onderstaande
punten:
- Zijn vaccinaties nodig, zo ja, welke Is profylactische medicatie bijvoorbeeld voor malaria nodig
- Heeft de patiënt voldoende voorraad medicatie voor de duur van de vakantie Houdt er rekening mee dat bij
verlies of onvoldoende voorraad sommige middelen niet in het buitenland voorradig zijn. Het meenemen van een
kleine extra voorraad, verdeeld over handbagage of verschillende koffers is raadzaam. Ook het meenemen van
een extra recept is zinvol.
- Indien de patiënt ook hulpmiddelen gebruikt, zoals diabetestestmaterialen of zelftestmaterialen voor
bloedstolling, geldt hetzelfde advies als hierboven.
- Indien over meerdere tijdzones wordt gereisd: adviseer over aanpassingen van innametijden.
- In het buitenland is er meestal geen trombosedienst. Indien de patiënt stabiel is ingesteld is het mogelijk om de
reis net tussen twee bezoeken van de trombosedienst in te plannen. Als de patiënt zelf zijn INR meet, is het nodig
op het vakantieadres de beschikking te hebben over internet om de waardes door te geven aan de
trombosedienst. Neem de doseerkalender, een verklaring van de trombosedienst in de taal van het land van
bestemming en contactgegevens van de trombosedienst mee op reis.
- Bij gebruik van antistollingsmiddelen is duiken niet toegestaan, vanwege het risico op oog- en oorbloedingen.
Snorkelen tot maximaal 3 meter diepte is wel toegestaan.
- Adviseer de patiënt over het meenemen van zelfzorgmiddelen voor de meest voorkomende zelfzorgkwalen tijdens
de reis: pijn en koorts, zonnebrand, diarree of juist verstopping, insectenbeten, wondverzorging etc.
- Adviseer de patiënt een actueel medicatieoverzicht mee te nemen, waarop alle medicatie met generieke namen,
dosering, contra-indicaties en intoleranties zijn vermeld.
- Adviseer de patiënt over de omstandigheden voor vervoer en bewaren van de medicijnen (zie [62])
[62] Vervoer en bewaren medicijnen
De apotheker adviseert de patiënt over de omstandigheden waaronder geneesmiddelen het beste kunnen worden
bewaard tijdens de reis en op de vakantiebestemming. Adviseer de geneesmiddelen te bewaren in de originele
verpakking, bij de juiste temperatuur en niet in een vochtige atmosfeer. Zorg ervoor dat de medicijnen voldoende
lang houdbaar zijn. Draag medicijnen liever niet direct op het lichaam, bijvoorbeeld in een broekzak, want dat kan te
warm zijn.
Tijdens de vliegreis is het raadzaam de geneesmiddelen in de handbagage te houden, en niet in de koffer in het
vliegruim, omdat het daar tijdens de vlucht kan vriezen. Voor koelkastmedicijnen kan de apotheker eventueel een
reiskoeltasje leveren. Bij vloeibare of halfvloeibare geneesmiddelen is het belangrijk om rekening te houden met de
verscherpte eisen met betrekking tot het vervoer van hoeveelheden van meer dan 100 ml.
In de auto kan het in de zon gemakkelijk boven de 50 graden Celsius worden. Adviseer de geneesmiddelen dan in
plastic verpakt in een koelbox te bewaren. Als op de vakantiebestemming zelf geen koelkast aanwezig is, en de
temperatuur is boven de 25 graden, kan een koelbox nuttig zijn.
[63] Geneesmiddel gebruik en hitte
Met name ouderen hebben door afname van het dorstgevoel, afname van de nierfunctie, verminderd vermogen tot
transpireren en een verminderde hart- en longfunctie sneller last bij aanhoudende hitte. Het risico van uitdroging is
daarbij reëel. Dit is nog eens extra van belang voor diureticagebruikers.
In het Nationaal Hitteplan van het RIVM (te raadplegen via www.verenso.nl ) staat beschreven wat de diverse partijen
(VWS, zorginstellingen, huisartsen, apothekers, GGD’s en Rode Kruis) kunnen doen om het risico voor kwetsbare
personen te verminderen. Naast algemene adviezen omtrent het koelen van de woning, dragen van luchtige kleding,
CONCEPT
77

voldoende vochtinname (minimaal 2 l), gebruik van voldoende mineralen (bouillon), wordt ouderen (of mantelzorgers)
geadviseerd contact op te nemen met huisarts of apotheker, indien men diuretica of laxantia gebruikt. Door het
gebruik van diuretica droogt men eerder uit door verlies van vocht en zouten. Overigens zijn er veel medicijnen die de
temperatuurregulatie in het lichaam kunnen beïnvloeden: anticholinergica (remmen het zweten), sympaticomimetica
(vaatvernauwing waardoor huiddoorbloeding niet kan toenemen bij hitte) en antipsychotica (ontregelen de
temperatuurregulatie in de hypothalamus).
De adviezen zijn ook toepasbaar in de advisering van oudere reizigers die naar een warm land reizen.
MEDICATIEBEWAKING CVRM
[64] Tabellen medicatiebewaking
Onderstaande tabellen bevatten de belangrijkste gegevens met betrekking tot de interacties van
geneesmiddelen in gebruik bij CVRM. Vanwege het beperkte karakter van een tabel is deze informatie niet
volledig. Raadpleeg voor meer informatie de KNMP kennisbank [G-standaard] of het boek Commentaren
Medicatiebewaking Stichting Health Base [CM].
Tabel 17 : interacties cardiovasculaire medicatie: te combineren medicatie, mits onder controle
parameters [CM, G-standaard]
Antihypertensiva interacties
Te controleren parameter/actie
Diuretica digoxine
RAS‐remmers kaliumsparende diuretica/kalium
RAS‐remmers/spironolacton trimethoprim
Kaliumsparend diureticum kaliumverbindingen
(Kalium‐eliminerende) diuretica ketanserine, acetazolamide
Kaliumspiegel
Lithium diuretica, methyldopa, RAS‐ remmers
Thiazide diuretica carbazemazepine, oxcarbazepine, SSRI’s/SNRI’s
Bètablokkers, diuretica en RAS remmers (bij hypertensie) NSAID’s
Diltiazem/verapamil ciclosporine, tacrolimus en sirolimus
Diltiazem/verapamil ivabradine
Diltiazem/verapamil bètablokkers
Kinidine, pimozide diltiazem/verapamil
Theofylline diltazem/verapamil
Digoxine diltiazem, verapamil
Allergenen (immuno therapie) beta blokkers, ACE‐remmers
Eplerenon, metoprolol, propranolol protease remmers
Lithiumspiegel
Natriumspiegel
Bloeddruk
Immunomodulantiaspiegel
Hartfrequentie
Bradycardie/AV geleiding
ECG controle
Theofyllinespiegel
Digoxinespiegel en ECG
Verlengd medisch toezicht
Controle therapeutische effecten en
bijwerkingen
Te controleren parameter
Serumlipidespiegels
Te controleren parameter/actie
Bloedstolling/INR
Lipidenverlagers interacties
Atorvastatine enzyminductoren ( CYP3A4).
Anticoagulantia interacties
Vitmaine K antagonisten acetylsalicylzuur (≤ 100mg dd),
allopurinol, amiodaron , androgenen, antibiotica , antiretrovirale
middelen, azathioprine, azoolantimycotica (muv miconazol),
benzbromaron, bosentan, cefamandol, colestyramine, cytostatica,
disopyramide, disulfiram, (es)omeprazol, enzyminductoren, fibraten,
(fos)aprepitant ,hypericumpreparaat, isoniazide, kinidine,
leflunomide, metformine, metronidazol, NSAID’s, propafenon,
rifabutine, rifampicine, rosuvastatine, sitaxentan, SSRI’s, tamoxifen,
thyreomimetica, thyreostatica, vitamine K in voeding, zafirlukast.
Acetylsalicylzuur/clopidogrel/dipyridamol tipranavir
Controle toename toxiciteit/bijwerkingen
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM)
geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.
Tabel 18 : Interacties cardiovasculaire medicatie: gescheiden inname [CM, G-standaard]
Antihypertensiva
Methyldopa ijzer verbinding
Lpidenverlagers
Galzuurbindende harsen fibraten, Vitamine K antagonisten,
ezetimibe, thiazide diuretica, digoxine, ethinylestradiol, statines,
78
CONCEPT

thyreomimetica
Anticoagulantia
Carbasalaat calcium bisfosfonaten, thyreomimetica
Vitamine K antagonisten colestyramine
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM) geraadpleegd te
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.
Tabel 19 : interacties cardiovasculaire medicatie: insluipend doseren bij start [CM, G-standaard]
Antihypertensiva
Bij toevoegen RAS remmer aan diureticum
Bij toevoegen van alfablokker aan overige antihypertensiva of vice versa
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard , CM) geraadpleegd te
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.
Tabel 20 : interacties cardiovasculaire medicatie: overweeg toevoegen maagprotectie* [CM, G-standaard, NHG
M36]
Anticoagulantia
Laag gedoseerd acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium ≤ 100mg dd
corticosteroïden ( systemisch), vitamine K antagonisten, clopidogrel,
prasugrel, ticagrelor,NSAID’s (excl ibuprofen), SSRI’s, venlafaxine,
duloxetine, trazodon, spironolacton
Clopidogrel/prasugrel /ticagrelor NSAID’s
Vitamine K antagonisten NSAID’s
*afhankelijke van aanwezigheid overige risicofactoren voor maagschade
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard. CM, NHG M36) geraadpleegd
te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn )
[65] Gecontra-indiceerde middelen bij HVZ
Onderstaande tabellen bevatten de belangrijkste gegevens met betrekking tot de contra-indicaties van
geneesmiddelen in gebruik bij CVRM. Vanwege het beperkte karakter van een tabel is deze informatie niet volledig.
Raadpleeg voor meer informatie de KNMP-kennisbank [G-standaard] of het boek Commentaren Medicatiebewaking
Stichting Health Base [CM].
Tabel 21 : gecontra-indiceerde middelen bij hart-en vaatziekten [CM, KNMP Kennisb, MDR CVRM]
Middelen die Alcohol [27]
bloeddruk kunnen Antihormonen (danazol, metyrapon)
beinvloeden
Bloedgroeifactoren (darbepoëtine, e(rytro)poëtine)
Immunomodulantia (ciclosporine, tacrolimus)
Migraine middelen ((dihydro)ergotamine, triptanen)
Stimulantia (methylfenidaat, [dex‐ of met‐]amfetamine)
Sympathicolytica met alfa‐2 receptor blokkerende werking (yohimbine)
(Alfa‐)sympathicomimetica (fenylefrine, midodrine, nafazoline, xylometazoline,
oxymetazoline)
Water‐en zoutretinerende middelen (anabole steroïden, androgenen, corticosteroïden,
drop en zoethout [28] en andere glycyrrhizinezuurbevattende middelen)
Natriumbevattende geneesmiddelen (mn bij nierfunctiestoornissen)
NSAID’s en selectieve COX‐2 –remmers (mn bij nierfunctiestoornissen en hartfalen)
Thyreomimetica
Orale anticonceptiva en hormoonsubstitutie middelen
Sommige kruiden: efedra, Ma huang
Middelen die
lipidenspectrum
kunnen beinvloeden
CONCEPT
Amiodaron
Atypische antipsychotica
Galzuurbindende harsen
Immunomodulantia ((peg)interferon‐alfa, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus)
Oestrogenen
Tamoxifen
Retinoïden (isotretinoïne, acitretine)
Bètablokkers: (niet) selectief, ISA effect
Corticosteroïden (systemisch)
Diuretica (thiazide‐ en lisdiuretica)
Methyldopa
79

Protease remmers (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, indinavir,
nelfinavir)
Middelen die Verhoogde kans op veneuze trombose (VTE): anticonceptiva (oestrogenen en
bloedstolling kunnen progestagenen), cyproteron, anti‐oestrogenen (raloxifene, bazedoxifen, tamoxifen),
beinvloeden
post menopauzale hormoonsuppletie, tranexaminezuur, antipsychotica, erytropoetine
(EPO).
Verhoogd risico op arteriële trombose (CVA/TIA, hartinfarct): NSAID’s (COX‐2 remmers
en klassieke NSAID’s)
Middelen die eetlust Benzodiazepine agonisten
kunnen bevorderen Corticosteroiden
Antipsychotica
Antidepressiva
Sulfonylureumderivaten
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande contra‐indicaties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM) geraadpleegd te
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn
PERIODIEKE EN CONTINUE ZORG
[66] Medicatiebeoordeling
Een medicatiebeoordeling bij CVRM kan op verschillende momenten plaatsvinden, ad hoc of ingepland. In de ketenzorg
van CVRM kan bijvoorbeeld de medicatie beoordeling aan de jaarcontrole van de huisartspraktijk gekoppeld worden.
Voor een complete medicatiebeoordeling is de volgende informatie noodzakelijk:
Actuele probleemlijst (indicaties) van de arts (of praktijkondersteuner);
Patiëntervaringen medicamenteuze behandeling: farmacotherapeutische anamnese;
Actuele labwaarden en uitkomsten overige (jaar)-controles van arts/praktijkondersteuner;
Persoonlijke behandeldoelen/ - streefwaarden patiënt;
Actuele medicatie en medicatiehistorie.
De medicatiebeoordeling wordt gestructureerd uitgevoerd volgens de KNMP-richtlijn ‘Medicatiebeoordeling’ en/of de
‘Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen 2012 ’[KNMP MB, MDR PF].
Hierbij zijn de START- (= Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) en STOPP-criteria (= Screening Tool of
Older Peoples Prescriptions) nuttige handvaten voor apotheker en arts om de farmacotherapeutische behandeling te
optimaliseren. De START-criteria geven onder meer aanbevelingen over het starten van ACE-remmers, bètablokkers,
acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium, statines, orale anticoagulantia en/of protonpompremmers bij specifieke
indicaties. De STOPP criteria zijn een hulpmiddel om potentieel ongewenste geneesmiddelen bij ouderen te
beoordelen en desgewenst af te bouwen en/of te stoppen [MDR PF].
In aanvulling op de START- en STOPP –criteria zijn onderstaande –cardiovasculair gerelateerde- aandachtspunten
geformuleerd:
‣ Houd bij combinaties van meer dan 3 antihypertensiva rekening met therapieresistente hypertensie [41][42]
‣ Te lage diastolische bloeddruk (< 60 mmHg) is niet wenselijk, in verband met een verhoogd risico op
hartinfarct en cardiovasculaire sterfte [21].
‣ Houd bij het niet behalen van de cholesterolstreefwaarden rekening met andere aandoeningen (zoals
hypothyreoïdie en leverziekten) en andere oorzaken [52].
‣ Dagelijks gebruik van foliumzuur (veelal 2mg/dag) en/of vitamine B12 (veelal 1mg/dag) ter verlaging van het
homocysteïnegehalte is niet rationeel: het heeft geen invloed op cardiovasculaire eindpunten [15].
‣ Monotherapie van ezetimibe is niet rationeel, want er zijn geen bewijzen op cardiovasculaire eindpunten
[47].
‣ Monotherapie van galzuurbindende harsen (als cholesterolverlager) is niet rationeel, want er zijn geen
bewijzen op cardiovasculaire eindpunten [49].
‣ Dipyridamol in doseringen lager dan 2dd200mg (retard) bij de secundaire preventie van CVA of TIA is niet
rationeel, vanwege gebrek aan bewijs [55].
‣ Combinaties van 2 of 3 antistollingsmedicijnen zijn in de meeste gevallen slechts tijdelijk: de indicatie en
gebruiksduur dienen altijd bij arts en apotheker vastgelegd te zijn [58][59].
‣ Alertheid is geboden ten aanzien van mogelijke verstoringen van de elektrolythuishouding:
o
spierzwakte, -kramp of –pijn bij diuretica zou kunnen duiden op een kaliumtekort;
o
plotselinge vermoeidheid, sufheid en verminderde eetlust zou kunnen duiden op een
natriumtekort;
‣ Alertheid is geboden ten aanzien van potentiële bijwerkingen van cardiovasculaire medicatie, zoals
o
koude extremiteiten, slaapstoornissen en psoriasis bij bètablokkers;
o
hoest, smaakstoornissen en angio oedeem bij ACE-remmers;
CONCEPT
80

o
enkeloedeem en hoofdpijn bij calciumantagonisten;
o obstipatie bij verapamil/diuretica/bètablokkers/galzuurbindende harsen en statines;
o
refluxklachten bij calciumantagonisten;
o
duizeligheid tgv orthostatische hypertensie bij bloeddrukverlagende middelen (cave
vallen);
o
hoofdpijn bij dipyridamol;
o
teerachtige ontlasting en/of bruine/rode verkleuring van de urine (bij antistollings
medicijnen), kan duiden op inwendige bloedingen
o
spierklachten bij statines en fibraten;
‣ Houd bij aanhoudende spierklachten rekening met eventuele andere aandoeningen (oorzaken), zoals
hypothyreoïdie (bepalen TSH), lever- en nierschade (bepalen albuminurie, creatinine, ALAT en ASAT),
vitamine deficiëntie (bepalen vitamine D) [46]]
‣ Houd rekening met klinisch relevante comorbiditeit [zie 4.2.2 Aandoeningen en condities][65]
‣ Houd rekening met klinisch relevante comedicatie [zie 4.2.1 Interacties][64]
[67] Periodieke screening
Periodieke screening van de populatie gebruikers van cardiovasculaire medicatie geeft de mogelijkheid om het gebruik
en de farmacotherapeutische behandeling te evalueren en te optimaliseren.
Voorbeelden van periodieke – CVRM- screeningen die door de apotheker uitgevoerd kunnen worden, zijn:
‣ Gelijktijdig gebruik ACE-remmer en angiotensine II-antagonist.
‣ Gebruikers ACE remmers en hoestmedicatie
‣ Gelijktijdig gebruik van meer dan 3 soorten antihypertensiva
‣ Gebruik thiazidediureticum bij jicht
‣ Gelijktijdig gebruik van 2 of 3 kaliumconcentratieverhogende geneesmiddelgroepen
‣ Patiënten met Diabetes Mellitus, ouder dan 55 jaar, die geen statine gebruiken
‣ Patiënten met Diabetes Mellitus, ouder dan 55 jaar, die geen antihypertensivum gebruiken
‣ Patiënten met reumatoïde artritis, ouder dan 55 jaar, die geen statine gebruiken
‣ Patiënten met reumatoïde artritis, ouder dan 55 jaar, die geen antihypertensivum gebruiken
‣ Stoppers/therapie‘ontrouw’ ten aanzien van cardiovasculaire medicatie (antihypertensiva,
cholesterolverlagers, antistollingsmedicatie)
‣ Gebruikers simvastatine (en/of pravastatine) in doseringen lager dan 40mg/dag
‣ Gebruikers monotherapie ezetimibe
‣ Gebruikers monotherapie nicotinezuur(derivaten)
‣ Gebruikers combinatietherapie cholesterolverlagende middelen
‣ Gebruikers cholesterolverlagende middelen zonder DM2 en zonder hart-en vaatziekten
‣ Gebruikers monotherapie dipyridamol
‣ Gebruikers dipyridamol in doseringen lager dan 400mg (2dd200mg) per dag
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur*, die geen statine gebruiken
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur* en ouder dan 80 jaar, die geen protonpompremmer gebruiken
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur* en gelijktijdig coumarine, oraal corticosteroïd of SSRI, tussen 70-80 jaar, die
geen protonpompremmer gebruiken
‣ Gebruikers diltiazem, die geen acetylsalicylzuur* gebruiken
‣ Gebruikers nitraten, die geen acetylsalicylzuur* gebruiken
‣ Gebruikers nitraten met overgebruik aanvalsmedicatie (meer dan 4 doses per week)
‣ Gebruikers nitraten met gelijktijdig gebruik sildenafil, tadalafil of vardenafil
‣ Gebruikers VKA (of NOAC) die gelijktijdig een TAR gebruiken
‣ Gebruikers VKA (of NOAC) die gelijktijdig 2 TAR’s gebruiken, langer dan 6 maanden
‣ Gebruikers combinatie van 2 TAR’s, langer dan 1 jaar
* of carbasalaatcalcium
NOAC ( Nieuw oraal anti coagulans) = apixaban, dabigatran, rivaroxaban; VKA ( vitamine K antagonist)=
acenocoumarol, fenprocoumon; TAR ( trombocyten aggregatie remmer) = acetylsalicylzuur/ carbasalaatcalcium,
clopidogrel, ticagrelor, prasugrel.
CONCEPT
81

Referenties
Active 2006 ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE investigators; Conolly S, Progue J, Hart R, Pfeffer M,
Hohnloser S, Chrolavicius S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation fort atrial
fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events
(ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-12.
Aggarwal 2012 Aggarwal S, Loomba RS, Arora RR. Efficacy of colesevelam on lowering glycemia and lipids. J
Cardiovasc Pharmacol. 2012 59(2):198-205.
Aldridge 2001 Aldridge MA, Ito MK. Colesevelam hydrochloride: a novel bile acid-binding resin. Ann
Pharmacother. 2001;35(7-8):898-907.
Allers 2012 Allers JM, Engelfriet PM. Nieuwe trombosemedicijnen invoeren onder voorwaarden.
Graadmeter 2012; 2 (28): 22-24.
ALLHAT 2000
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular
events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and
lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283 (15): 1967-1975.
ALLHAT 2002 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major
outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme
inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering
treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
Alsheikh-Ali 2007 Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH. Effect of the magnitude of lipid lowering on
risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized
trials. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 409-418.
statin
Anderson 2010 Anderson SD, Shah NK, Yim J, Epstein BJ. Efficacy and sagety of ticagrelor: a reversible P2Y12
receptor antagonist. Ann Pharmacother 2010; 44 (3): 524-37
Anom 1984 anonymous (no authors listed). The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial
results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol
lowering. JAMA. 1984 Jan 20;251(3):365-74.
Anom 1993 anonymous (no authors listed ).Comparative efficacy and safety of pravastatin and
cholestyramine alone and combined in patients with hypercholesterolemia. Pravastatin
Multicenter Study Group II. . Arch Intern Med. 1993 Jun 14;153(11):1321-9.
Anom 2000
Anonymous (no authors listed). Efficacy of oral anticoagulants compared with aspirin after
infrainguinal bypass surgery ( The Dutch Bypass Oral Anti-coagulants or Aspirin study): a randomised
trial. Lancet 2000; 355: 346-51.
anom2012 Anonymous (no authors listed). Dabigatran and atrial fibrillation: the alternative to warfarin
for selected patients. Prescrire Int 2012; 21 (124): 33-36
ATC 2002 Antithrombotic Trialists’Collaboration (ATC 2002). Collaborative meta-analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prefention of death, myocardail infarction, and stroke in high
patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
risk
Ara 2008 Ara R, Tumur I, Pandor A, Duenas A, Williams R, Wilkinson A, et al. Ezetimibe for the
treatment of hypercholesterolaemia: a systematic review and economic evaluation. Health
Technology Assessment.2008;12(21):1-232.
Arca 2011 Arca M, Pigna G. Treating statin-intolerant patients. Diab Metab Syndr Obes. 2011; 4 : 155-
166.
Armitage 2007 Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370: 1781-90.
Armitage 2010 Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, et al. Intensive
lowering of LDL cholesterol with 80mg versus 20mg simvastatin daily in 12,064 survivors of
myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 2010; 376: 1658-69.
Asselbergs 2004 Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, Van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of
fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria.
82
CONCEPT

Circulation 2004; 162: 2002-2006.
Backes 2008 Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, et al. Effects of once weekly rosuvastatin among
patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007; 100: 554–555.
Backes 2011 Backes JM, Barnes BJ, Ruisinger JF, Moriarty PM. A comparison of 25-hydoxyvitamin D levels
among those with or without statin-associated myalgias. Letter to the Editor. Atherosclerosis 2011;
218: 247-249.
Baigent 2005 Baigent C, Keech A, Kearny PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Cholesterol Treatment
Trialists’( CTT) Collaborators. Efficacy ande safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins.
Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.
Baigent 2011 Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of
lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney
disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011
;377(9784):2181-92.]
Bang 2012 Bang CN, Greve Am, Boman K, Egstrup K, Gohlke-baerwolf C, Kober K, et al. Effect of lipid
lowering on new-onset atrial fibrillation in patients with asymptomatic aortic stenosis: The
Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study. AHJ 2012; 163 ( 4): 690-696.
Bangalore 2007 Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication
compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-719.
Bangalore 2009 Bangalore S, Parkar S, Messerli FH. Long-acting calcium antagonists in patients with coronary artery
disease: a meta-analysis. Am J Med 2009; 122: 356-365.
Barter 2007 Barter P, Gotto AM, LaRosa JC et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol , and
cardiovascular events. N Eng J Med 2007; 357: 1301-1310.
Bays 2006 Bays HE, Davidson M, Jones MR, Abby SL. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density
lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins in
patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2006 ;97(8):1198-205.
Becker 2009 Becker DJ, Gordon RY, Halbert SC, French B, Morris PB, Rader D. Red yeast rice for
dyslipidemia in statin-intolerant patients: a randomized trial. Ann Intern Med.
2009;150(12): 830–839.
Beckett 2008 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age
and older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-1898
Bejan 2010 Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM et al. Treatment of hypertension in
patients 80 years and older: the lower the better A meta-analysis of randomized controlled
trials. J Hypertension 2010; 28: 1366-1372.
Bell 2010 Bell DS: Resolution of statin-induced myalgias by correcting vitamin D deficiency. South Med J
2010; 103: 690-692.
Bemmel v 2006 Bemmel v T, Woittiez K, Blauw GJ, van der Sman-de Beer F, Dekker FW,
Westendorp RG en Gussekloo J. Prospective study of the effect of blood pressure on renal
function in old age: the Leiden 85-plus Study. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2561-2566.
Berg 2000
Berg JM ten, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effect of coumarines started
before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial.
Circulation 2000; 102: 386-91.
Bertrand 2002 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, Wallentin LC, Hamm CW, et al. Eur Heart J 2002; 23:
1809-1840.
Beune 2006 Beune EJ, Haafkens JA, Schuster JS en Bindels PJ. ‘Under pressure’: How Ghanaian, African
Surinamese and Dutch patients explain hypertension. J Hum Hypertens. 2006; 20: 946-955.
Beune 2008 Beune EJ, Haafkens JA, Agyemang C, Schuster JS en Willems DL. How Ghanaian, African-
Surinamese and Dutch patients perceive and manage antihypertensive drug treatment: a
qualitative study. J Hypertens 2008; 26: 648-656.
CONCEPT
83

Beune 2011 Beune EJ, Haafkens JA, Bindels PJ. Barriers and enablers in the implementation of a providerbased
intervention to stimulate culturally appropriate hypertension education. Patient Educ
2011; 82: 74-80.
Couns
Bikdeli 2011 Bikdeli B. C-reactieve protein, statins and the risk of vascular events: a better understanding.
Cardiovasc Drug Ther 2011; 25 (6): 545-9.
Binsbergen 2010 Binsbergen JJ van, Langens FNM, Dapper ALM, Halteren MM van, Glijsteen R, Cleyndert GA, al. NHGstandaard
Obesitas, M95. Huisarts Wet 2010: 53: 609-625.
Biondi 2011 Biondi-Zoccai G, Lotrionte M, Agostini P, Abbate A, Romagnoli E, Sangiorgi G, et al. Adjusted
indirect comparison meta-analysis of prasugrel versus ticagrelor for patient with acute
syndromes. Int J cardiol 2011; 150 (3): 325-31.
Black 2003
Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. Principal results of the
Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;
289: 2073-2082.
Bleckinsopp 2003 Bleckinsopp A, Anderson C en Armstrong M. Systematic review of the effectiveness of
community pharmacy-based interventions to reduce risk behaviours and risk factors for
coronary heart disease. J of Public Health 2003 (25; 2) 144-153.
Boden 2011 Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Kent M. et
al."Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N eng
2011; 365: 2255-2267.
J Med
Bodenheimer 2002 Bodenheimer T, Lorig K, Holman H, Grumbach K. Patient self-management of chronic
disease in primary care. JAMA 2002; 288: 2469-2475.
Bolland 2008 Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al. Vascular events in healthy older women receiving
calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336:262–266.
Bolland 2010 Bolland MJ, et al. Effect of calciumsupplements on risk of myocardial infarction and
cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010; 341: c3691.
Bolland 2011
Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamine D
and risk of cardiovascular events”reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset
and meta-anaysis. BMJ 2011; 342: d2040.
Bommel 2003 Van Bommel EFH. Zoutgevoeligheid en hypertensie. NTvG 2003; 147: 240-244
Bona 2011 Bona RD, De Caterina AR, Leo M, Biasillo G, Basile E, Cialdella P. Statins Reduce Incidence of
early peri operative complications and length of in-Hospital Stay afer coronary Artery Bypass
Surgery. J Clinic Experiment Cardiol 2011; 2: 137. Doi: 10.4172/2155-9880.1000137
Graft
Bonneux 2010
Bonneux L. “Het preventieconsult”. De health check van het Nederlands Huisartsen Genootschap.
Commentaar. NTvG 2011; 155: A3533.
Bos 2007 Bos H. Therapy resistance to the antiproteinuric and renoprotective efficacy of ACE inhibition.
Dissertation faculty of Medical sciences University of Groningen 2007. ISBN 9789075913545.
Brandt 2007 Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses
on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am
Heart J 2007 ; 153(1):66.e9-16.
Bray 2004 Bray GA, Vollmer WM, Sacks FM, et al. A further subgroup analysis of the effects of the DASH diet
and three dietary sodium levels on blood pressure: results of the DASH-sodium trial. Am J
Cardiol 2004; 94: 222-227.
Brenner 2001 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH,et al. Effects of
losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.
Brewster 2004
Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in
black patients. Ann Intern med 2004; 141: 614-627.
84
CONCEPT

Brown 2000
Brown 2003
Brown MJ, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a
long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:
Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.
Brown MJ, Cruickshank JK, Dominiczak AF, MacGregor GA, Poulter NR, Russel GI, et al. Better blood
pressure control: how to combine drugs. J Hum Hypertens 2003; 17: 81-86.
Bruckert 2005 Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular symptoms with
high-dose statin therapy in hyperlipidemic patients- the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther
2005; 19: 403-414.
Bruckert 2011 Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fibrates effect on
cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic
dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cardiovascular
Pharmacology.2011;57(2):267-272.
Brunetti 2010 Brunetti L, Hermes-Desantis ER. The role of colesevelam hydrochloride in
hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2010; 44(7-8):1196- 206.
Bijl 2010 Bijl D, 50 jaar diuretica bij de behandeling van hypertensie. Geneesmiddelenbulletin 2010; 44: 44-45.
Cannon 2004 Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus
moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004; 350: 1495-
1504.
Cannon 2010 Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in
patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a
randomised double-blind study. Lancet 2010 ; 375 (9711):283-93.
Cappuccio 2004 Cappuccio PL, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Blood pressure control by home monitoring: metaanalysis
of randomized trials. BMJ 2004;329: 145.
Carlberg 2004 Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice Lancet 2004;
364: 1684-1689.
Casiglia 2002 Casiglia E, Mazza A, Tikhonoff et al. Weak effect of hypertension and other classic risk factors
in the elderly who have already paid their toll. J Hum Hypertension 2002; 16: 21-31
Caso 2007 Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms
in patients treated with statins. Am J Cardiol 2007; 99: 1409–1412.
Cayla 2012 Cayla G, Silvain J, O’Connor SA, Collet JP, Montalescot G. An evidence-based review of
current anti-platelet options for STEMI patients. Int J cardiol 2012 Jun 17 [epub ahead of
print]
CBG
Risico op cardiovasculaire en nierbijwerkingen aliskirenbevattende geneesmiddelen bij bepaalde
diabetespatiënten. Mededeling 6 jan 2012. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen
actueel/Risico_op_cardiovasculaire_en_nierbijwerkingen_aliskirenbevattende_geneesmiddelen_bij_bepaalde_diab/default.htm
CCT 2012 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol
with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data
27 randomised trials. The Lancet 2012, 380 ( 9841): 581 – 590.
from
Chalres 2005 Chalres EC, Olson KL, Sandhoff BG, McCLure DL, Merenich JA. Evaluation of cases of severe
statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005; 118:
618-24.
Chen 2010
Chen N, Zhou M, Yang M, Guo J, Zhu C, Yang J, Wang Y, Yang X, He L. Calcium channel blockers
versus other classes of drugs for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue
8. Art. No.: CD003654. DOI: 10.1002/14651858.CD003654.pub4
Chobanian 2003 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report.
2003; 289: 2560-2572.
JAMA
85
CONCEPT

Cohen 2012a Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, Jacobson TA.Understanding Statin Use in America and Gaps in
Patient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin
J Clin Lipidol. 2012 May;6(3):208-15.
users.
Cohen 2012b
Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D. The efficacy and safety of
pharmacological prophylaxis of venous thromboembolism following elective knee or hip
replacement: systematic review and network meta-analysis. Clin Appl Thromb Hemost 2012;
PMID: 22387582
Colhoun 2004 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;
364: 685-96.
Compagne 2010 Compagne-de Jong AJJ, Otoide-Vree M en van Hessen MWJ, Vrouwen en een (niet-) herkend
acuut coronair syndroom. Hartbulletin 2010 (41): 40-43.
Connolly 2009
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus
warfarin in patients with atrial Fibrillation. N Eng J Med 2009; 361: 1139-51.
Costanzo 2009 Constanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, Marciano C, Vassallo E, Garguilo P, Paolillo S, Petretta A,
Chiariello M. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634
patients. J Hypertens 2009; 27: 1136-1151.
Cutler 1997
Cutler J, Follmann D, Alexander PS. Randomised controlled trials of sodium reduction: a
overview. Am J Clin Nutr 1997; 65: 643-651.
D’Agostino 1991 D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB and Cruickshank JM. Relation of low diastolic
bloodpressure tot coronary heart disease death in presence of myocardial infarction: the
Framingham study. Brit Med J 1991; 303: 385-389.
Daemen 2012 Daemen J, van Geuns RJ, Zijlstra F. stand van zaken: meer dan 25 jaar coronaire stents.
NTVG 2012; 156 (50): 2135-2140.
Dahlöf 2005
Datillo 1992
Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M et al. Prevention of cardiovascular
events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding peridopril as required versus atenolol
adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood
Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:
895-906.
Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a
meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56: 320-328.
Davidson 2007 Davidsoon MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1753-
62.
Delaney 2007
Dentali 2007
Dep.of Health
Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug drug interaction between antithrombotic
medications and the risk of gastro-intestinal bleeding. CMAJ 2007; 177 (4): 347-351.
Dentali F, Douketis JD, Lim W, Crowther M. Combined aspririn-oral anticoagulant therapy alone
among patients at risk for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2007; 167: 117-24.
Rapport “Pharmacy in England, Building on strengths-delivering the future”, uitgegeven door
Department of Health. Te raadplegen op: www.officialdocuments.gov.uk/documents/cm73/7341/7341.pdf
Dippel 2004
Dippel DWJ en vander Worp HB. Preventie van vasculaire complicaties na een TIA of beroerte:
bloeddruk- en cholesterolverlagende therapie. NTvG 2004; 148: 820-824.
Dis van 2009 Dis van I, Kromhout D, Geleijnse JM et al. Body mass index and waist circumference predict both
10-year nonfatal and fatal cardiovascular disease risk: study conducted in 20.000 Dutch men
and women aged 20-65 years. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: 729-734.
86
CONCEPT

Dobre 2007 Dobre D, De Jongste MJL, Lucas C, Cleuren G, van Veldhuisen DJ, Ranchor AV, Haaijer-Ruskamp F.
Effectiveness of beta-blocker therapy in daily practice patients with advanced chronic heart failure;
is there an efect-modification by age Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 356-364.
Doll 1994
Drost 2010
Duggal 2010
Dulmen 2007
Eerenberg 2011
Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’
observations on male British doctors. BMJ 1994; 309: 901-911.
Drost JT, Arpaci G, van Eyck J, Maas AHEM. Hoge bloeddruk in de zwangerschap. Belangrijke
voorspeller voor cardiovasculair risico. Hartbulletin 2010 (41): 47- 48.
Duggal JK, Singh M, Attri N, Singh PP, Ahmed N, Pahwa S, et al. Effect of niacin therapy on
cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease. Journal of Cardiovascular
Pharmacology and Therapeutics.2010;15(2):158-166.
Dulmen S, Sluijs E, van Dijk L, de Ridder D, Heerdink R, Bensing J. Patient adherence to
medical treatment: a review of reviews. BMC Health Serv Res 2007; 7: 55-68.
Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK. Reversal rivaroxaban and dabigatran by
prothrombin complex concentrate: a randomize, placebo-controlled, crossover study in
healthy subjects. Circulation 2011; 124: 1573-79.
Einstein 2010 EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral
rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 23; 363(26) : 2499-
510.
Elliott 1996
Ephor 2008
Ephor 2011
Eriksson 1998
Eriksson 2007a
Eriksson 2007b
Elliott P, Stamler J, Nichols R et al. Intersalt revisited: further analysis of 24 hour sodium
excretion and blood pressure within and across populations. Intersalt Cooperative Research
Group. Br Med J 1996; 312: 1249-1253.
Ephor advies “ACE-remmers bij kwetsbare ouderen”. Te raadplegen via
http://ephor.artsennet.nl/home.htm
Ephor advies “Bètablokkers bij kwetsbare ouderen”. Te raadplegen via
http://ephor.artsennet.nl/home.htm
Eriksson M, Hådell K, Holme I, Walldius G, Kjellström T. Compliance with and efficacy of
treatment with pravastatin and cholestyramine: a randomized study on lipid-lowering in
primary care. J Intern Med. 1998 May;243(5):373-80.
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurt AA, van Dijk CN, Frostick SP et al. Dabigatran
etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after Total hip
replacement: a radnomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370 99591): 949- 956.
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurt AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Oral dabigatran
etexilate vs. Subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after Total
knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5(11) : 2178-2185.
Eriksson 2011
Eriksson BI, Dahk OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, hermansson K, et al. Oral dabigatran versus
enoxaparin for thromboprophylaxis after primary Total hip arthroplasty ( RE- NOVATE II). A
randomised, double blinded, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105 (4): 721-729.
Eussen 2010 Eussen SRBM, vd Elst ME, Klungel OH, Rompelberg CJM, Garssen J, Oosterveld MH, de Boer A,
de Gier JJ en Bouvy ML. A Pharmaceutical Care Program to Improve Adherence to Statin
Therapy: A Randomized Controlled Trial. Ann of Pharmacotherapy 2010; 44: 1905-1913.
FLeg 2008 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on
carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics
Study) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2198-205.
Fournier 2004 Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin
II: a hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol.
2004;43:1343-7.
Fox 2003 Fox KM, et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients
with stable coronary artery disease: randomized, double blind, placebo-controlled,
multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
87
CONCEPT

Freemantle 1999 Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: a
systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737.
Friedman 2010
Friedman RJ, Dal OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al. Dabigatran versus
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: a poold
analysis of three trials. Thromb Res 2010; 126 (3): 175-82.
Galan 2010 Galan P, et al. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a
randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 341: c6273.
Gao 2011 Gao F, Zhou Yj, Wang ZJ, Yang SW, Nie B, Liu XL, et al. Meta-analysis of the combination of
warfarin and dual antiplatelet therapy afer coronary stenting in patients with indications for
chronic oral anticoalgulation. Int J Cardiol 2011; 148 91): 96-101.
Geber 2002 Geber J, Parra D, Beckey NP en Korman L. Optimizing Drug Therapy in Patients with
Cardiovascular Disease: The Impact of Pharmacist-Managed Pharmacotherapy Clinics in a
Primary Care Setting. Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2002 (22) 738-747.
Geleedst 2010
Geleedst-De Vooght M, Maitland-van der Zee A-H, Schalekamp T, Mantel-Teeuwese A en
Janssen P. Statin Prescribing in the Elderly in the Netherlands. Drugs & Aging 2010; 7: 589-596.
Gillett 2011 Gillett RC, Norrel A. Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and
muscle toxicity. Am Fam Physician 2011; 83 (6): 711-6.
Ginsberg 2009 Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Hui MH, et al. Oral thrombin
inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of
venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24 (1): 1-9.
Glueck 2006 Glueck CJ, Aregawi D, Agloria M, et al. Rosuvastatin 5 and 10mg/d: a pilot study of the
effects in hypercholesterolemic adults unable to tolerate other statins and reach LDL
cholesterol goals with nonstatin lipid-lowering strategies. Clin Ther 2006; 28: 933-942.
Goodman 2012 Goodman SG, Clare R, pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al. Assocaition of
proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor:
insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation 2012; 125 (8): 978-
86
Gomez 2011 Gomez Sandoval YH, BraganzaMV, daskalopoulo SS. Statin discontinuation in high-risk
patients: a systematic review of the evidence. Curr Pharm Des 2011; 17 (33): 3669-89.
Graham 2004 Graham DJ, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients with lipid-lowering
drugs. JAMA 2004; 292: 2585-2590.
Graham 2007 Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines
on cardiovascular disease prevention inn clinical practice: full text. Fourth Joint task force of
the
European Society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in
clinical
practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev
rehabil 2007; 14 suppl 2: S1-113.
Granger 2011
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365 (11): 981-92.
Greving 2011 Greving JP, Visseren FLJ, de Wit GA, Algra A. Primaire preventive met statines: bij wie
kosteneffectief NTVG 2011; 155 (29): 1286-1290.] en [ Statin treatment for primary
prevention of vascular disease: whom to treat Cost-effectiveness analysis. BMJ 2011; 342:
d1672. Doi:10.1136/bmj.d1672.
Gubitz 2000 Gubitz G, Sandercock P. Acute ischaemic stroke. BMJ 2000; 320: 692-696.
Gueyffier 1999 Gueyffier F et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of
randomized controlled trials. Lancet 1999; 353: 793-796.
Gupta 2011 Gupta A, Thompson PD. The relationship of vitamin D deficiency to statin myopathy.
Systematic review. Atherosclerosis 2011; 215: 23-29.
88
CONCEPT

Haafkens 2011 Haafkens JA et al. Onder hoge druk II: Evaluatie van een cultuurspecifiek
voorlichtingsprogramma ter bevordering van leefstijlveranderingen en therapietrouw bij
Surinaamse en Ghanese patienten met hoge bloeddruk. Project ZonMW
Preventieprogramma 4, dossiernummer 122000008. . ( www.zonmw.nl/nl/projecten/
project-detail/onder-hoge-druk-ii-evaluatie-van-een-cultuurspecifiek-programma-terbevordering-van-l/voortgang/)
Haafkens 2009 Haafkens JA, Beune EJ, Moll van Charente EP, Agyemang CO. A cluster-randomized controlled
trial evaluating the effect of culturally-appropriate hypertension education among Afro-
Surinames and Ghanaian patients in Dutch general practice: study protocol. BMC Health Serv
2009; 9: 193.
Afro-
Res
Haak vd 2010 Van den Haak P, Heintjes E, Plat AW, Meerding WJ, Webb K, Sturkenboom MC en
Herings RMC. Determination of non-treatment with statins of high risk patients in the
Netherlands. Curr Med Res & Opin 2010; 26: 271-278.
Hackam 2011 Hackam DG, Woodward M, Newby LK, Bhatt DL, Shao M, Smith EE. Et al. Statins and
intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;
PMID: 22007076.
Hackam 2012 Hackam DG, Austin PC, Huang A, Juurlink DN, Mamdami MM, Paterson JM, et al. Statins and
intracerebral hemorrhage. A retrospecctive cohort study. Arch Neurol 2012; 69 (1): 39-45.
Hagen 1994 Hagen E, Istad H, Ose L, Bodd E, Eriksen HM, Selvig V, et al. Fluvastatin efficacy and
tolerability in comparison and in combination with cholestyramine. Eur J Clin Pharmacol.
1994;46(5):445-9.
Huijgen 2010 Huijgen R, Abbink EJ, Bruckert E, Stalenhoef AF, Imholz BP, Durrington PN, et al. Triple Study
Group. Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients
with
familial hypercholesterolemia: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind,
controlled trial. Clin
Ther. 2010 Apr;32(4):615-25.
Hallas 2006 Hallas J, Dall M, Andries A, Sogaard Andersen B, Aalykke C, Moller Hansen J, et al. Use of
single and combined antothrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal
bleeding: population based case-control study. BMJ 2006; 333: 726.
Halkes 2006
Halkes PH, Van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin
alone after cerebral ischeamia of arterial origin ( ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;
367: 1665 - 73.
Halbert 2010 Halbert SC, French B, Gordon RY, et al. Tolerability of red yeast rice (2,400 mg twice daily)
versus pravastatin (20 mg twice daily) in patients with previous statin intolerance. Am J
Cardiol. 2010;105(2):198–204.
Hansson 1999
Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensinconverting-enzyme
inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and
mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;
353: 611-616.
Hansson 2000 Hansson L, Hedner T, Lund-Johanen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U,
Dahlöf B Karlberg BE. Randomised trial of calcium antagonists compared with diuretics and betablockers
on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL)
study. Lancet 2000; 356: 359-365.
Harper 2010 Harper CR, jacobson TA. Evidence based management of statin myopathy. Curr Atheroscler
Rep. 2010; 12 (5): 322-30.
Harper 2012 Harper P, et al.Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly [correspondence].
N Engl J Med 2012; 366: 864-866.
Hartst website a Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/actueel/feiten_en_cijfers/ geraadpleegd op 18-
1-2013.
Hartst website b Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/risicofactoren/
hoog_cholesterol/erfelijk_hoog_cholesterol/ geraadpleegd op 18-1-2013.
89
CONCEPT

Hartst website c Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/hart_en_vaten/behandeling/
behandeling_vaten/aneurysma_behandeling/ geraadpleegd op 22-1-2013
Hartst 2009
Effect van leefstijlinterventies bij patiënten met hart- en vaatziekten of hoog risico, review.
Nederlandse Hartstichting, januari 2009.
Hartst 2012 Aneurysma van de buikaorta. Brochure: uitgave Nederlandse Hartstichting, versie 2.2, juni 2012
Hartst 2013 Hoog cholesterol. Brochure: uitgave Nederlandse Hartstichting, versie 2.9, januari 2013
Haugen 2009
Haugen BR. Drug that suppress TSH or cause central hypothyreoidism. Best pract res Clin
Endocrinol Metab 2009; 23: 793-800.
Hayward 2006 Hayward R, Hofer TP, Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended lowdensity
lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern med 2006; 145: 520-30.
He 2004
He K, Song Y, Daviglus ML, Van Horn L, Dyer AR, Greenland P. Accumulated evidence on fish
consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysus of cohort studies.
Circulation 2004; 109: 2705-2711.
Heidenreich 1997 Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart
failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 27-34.
Henyan 2007 Henyan NN, Riche DM, East HE, Gann PN. Impact of statins on risk of stroke: a meta-analysis.
Ann Pharmacother 2007; 41 (12): 1937-1945.
Heran 2008
Heran BS, Wong MMY, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting
enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,
Issue 4. Art. No.: CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub2
Hernandes 1998 Hernandes-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, Sanchez-Pascuala R, Hernandez G, Diaz
C, et al. Effect of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin an
simvastatin, on the expression of endothelin-a and endothelial nitric oxide synthase in
vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998; 101: 2711-2719.
Horning 2007 Horning KK, Hoehns JD, Doucette WR. Adherence to clinical practice guidelines for 7 chronic
conditions in long-term-care patients who received pharmacist disease management services
versus traditional drug regimen review. J Manag Care Pharm 2007;13: 28-36.
HPS 2002 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol
lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled
Lancet 2002; 360: 7-22.
trial.
HPS 2011a Heart Protection Study Collaborative Group . Effects on 11-year mortality and morbidity of
lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20 536 high-risk individuals: a
randomised controlled trial. The Lancet 2011; 378 (9808) : 2013 – 2020.
HPS 2011b Heart Protection Study Collaborative Group. C-reactieve protein concentration and the
vascular benefits of statin therapy: an analysis of 20536 patients in the Heart Protection
Study. The Lancet 2011; 9764 (377): 469-476.
Huang 2012 Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Hunag H, et al. Adverse cardiovascular effects of
concomittant use of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients with coronary artery
disease: a systematic review and met analysis. Arch Med Res 2012; 43 (3): 212-24.
Huisman 2010 Huisman MV, Quinlan DJ, Dahl OE, Schulman S. Enoxaparin versus dabigatran or rivoroxaban
for thromboprophylaxis after hip of knee arhtroplasty: results of separate pooled analyses of
phase II multicenter randomized trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3 (6): 652-60.
Hurlen 2002
Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial
infarction. N Eng J Med 2002; 347: 969-74.
Jacobson 2008 Jacobson TA:Toward ‘pain-free’statin prescribing: clinical algorithm for diagnosis and
management of myalgia. Mayo Clin Proc 2008; 83: 687-700.
90
CONCEPT

Jamerson 2008
Jamerson K, Weber MA, Bakri GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or
hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-2428.
Jang 2012 Jang JS, Cho KI, Jin HY, Seo JS, Yang TH, Kim DK, et al. Meta-analysis of Cytochrome P450
2C19 polymorphism and risk of adverse clinical outcomes among coronary artery disease
patients of different Ethnic Groups treated with Clopidogrel. Am J cardiol 2012 may 14 (Epub
ahead of print).
Janssen 2010
Janssen SP, Smulders YM, Gerdes VE, Visseren FLJ. Spierklachten door statines: onderschat (stand
van zaken). Ned Tijds voor Geneesk 2010; 154 (30); 1421-5.
John 2002 John JH, Ziebland S, Yudkin D, Roe LS, Neil HAW, the Oxford Fruit and Vegetable Study
Group. Effects of fruit and vegetable consumption on plasma antioxidant concentrations and
pressure: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 359: 1969-1974.
blood
Josan 2008 Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The Efficacy and safety of intensive statin therapy: a
meta-analysis of randomized trials. CMAJ 2008; 178 (5): 576-84 .
Joy 2009a Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med 2009; 150:
858–868.
Joy 2009 b Joy TR and R.A. Hegele RA. Alternate day dosing of rosuvastatin: potential usefulness in
statin-intolerant patients [comment on Can J Cardiol 2009;25:e28-31]. Can J Cardiol 2009; 25: 453.
Julius 2004
Jun 2010
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive
patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the
VALUE randomised trial. VALUE trial group. Lancet. 2004;363:2022-31.
Jun M, Foot C, lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular
outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1875-84.
Kaatz 2012 Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropoulos AC, Crowther M, Douketis JD. Guidance on the
emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J of Hematology 2012; 87:
141-145.
Kakkar 2008 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al. Extended duration
rivaroxaban versus short-term enoxaparin fot the prevention of venouw thromboembolism
Total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372 (9632): 31-9.
afer
Kastelein 2008 Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al. Simvastatin wit hor without ezetimibe in familial
hypercholesterolemia. N Eng J Med 2008; 358 ( 14): 1431-43.
Kerkhof vd 2010 Van de Kerkhof RM, Godefrooij MB, Wouda PJ, Vening RA, Dinant G-J en Spigt MG.
Cardiometabole risicofactoren opgespoord met preventieconsult. NTvG 2010; 154: 1891-1897.
Kerst 2009 Kerst AJFA, Hartaanval door calcium Geneesmiddelenbulletin 2009 (43) 33-34).
Kerst 2010 Kerst AJFA, Calcium en myocardinfarct, een meta-analyse. Geneesmiddelen 2010 (44) 143-
144.
Kerst 2011 Kerst AJFA. Werken B-vitaminen en omega-3-vetzuren gunstig bij cardiovasculaire
aandoeningen Geneesmiddelenbulletin 2011; 45: 94-95.
Khan 2006
Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of β blockers for the treatment of hypertension: a
meta-analysis. CMAJ 2006;174:1737-42.
Kshirsagar 2005 Kshirsagar AV, Shoham DA, Bang H, Hogan SL, Simpson RJ Jr, Colindres RE. The effect of
cholesterol reduction with cholestyramine on renal function. Am J Kidney Dis. 2005 ;
46(5):812-9.
Klok 2009 Klok T, Sulkers EJ, Kaptein AA, Duiverman EJ, Brand PLP. Therapietrouw bij chronisch zieken.
Patiëntgerichte benadering is noodzakelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: 2050-2054.
KNMP2010a KNMP 2010a Farmaceutische Patiëntenzorg, Begeleiding van de patiënt, Therapietrouw.
KNMP-kennisbank augustus 2011.
91
CONCEPT

Kooter 2010 Kooter AJ en Smulders YM. Bij hypertensie liever chloortalidon dan hydrochloorthiazide. NTvG 2010;
154: A1608.
Kotseva 2009 Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyörälä K, Keil U, EUROASPIRE Studt Group.
EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug
therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;
16: 121-137.
Kreijl 2004 Kreijl CF, Knaap AGAC, Busch MCM, Havelaar AH, Kramers PGN, Kromhout D, van Leeuwen
FXR, van Leent-Loenen HMJA, Ocke MC, Verkley H. Ons eten gemeten. Gezonde voeding en
voedsel in Nederland RIVM rapport 270555007, Volksgezondheid Toekomst Verkenning, 2004.
veilig
Kremers 2011 Kremers B. praktijk versus theorie: Geen bewijs voor lage dosering dipyridamol. PW 2011; 21:
29.
Kuusi 1988 Kuusi T, Taskinen MR, Nikkila EA. Lipoproteins, lipolyitc enzymes and hormonal status in
hypothyroid women at different levels of substitution. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 51- 56.
Kwok 2012 Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK.No consistent evidence of differential
cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: Metaanalysis.
Int J Cardiol 2012. 2012 Mar 29. [Epub ahead of print]
Lanas 2007 Lanas A, Scheiman J. Low-dose aspirin and upper gastrointestninal damage: epidemiology,
prevention and treatment. Curr Med Res Opin 2007; 23 (1): 163-173.
Lanas 2011 Lanas A, Wu P, Medin J, Mills EJ. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastro
intestinal bleeding in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 (9): 762-768.
Lang 1996 Lang JE, wang P, Glueck CJ. Mypoathy associated with lipid lowering therapy in patients with
previously undiagnosed or undertreated hypothyreoidism. Clin Chim Acta 1996; 254: 85-92
Langhorne 2004 Langhorne P, Dennis MS. Stroke units: the next 10 years. Lancet 2004; 363: 834-835.
Lardizabal 2011 lardizabal JA, Deedwania PC. The anti-ischemic and anti-anginal properties of statins. Curr
Athereoscler Rep 2011; 13 (1): 43-50.
Lassen 2009
Lassen 2010
Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for
thromboprophylaxis after knee replacement. N Eng J MEd 2009; 361 (6): 594-604.
Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM: ADVANCE 3 investigators.
Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Eng J Med 2010;
363 (26): 2487-98.
Laufs 1998 Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitic oxide synthase by
HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129-1135.
Laufs 2003 Laufs U. Beyond lipid-lowering.: effect of statins on endothelial nitroc oxide. Eur J Clin
Pharmacol 2003; 58: 719-731.
Laufs 2001 Laufs U, Wassmann S, Hilgers S, Ribaudo N, Bohm M, Nickening G. Rapid effects on vascular
function after initiation and withdrawal of atorvastatin in healthy, normocholesterolemic
Am J Cardiol 2001; 88: 1306-1307.
men.
Law 2000 Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health. West J Med 2000; 173: 43-47.
law 2003 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effects of statins on low density lipoprotein
cholesterol, ischeamic haert disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;
326: 1423.
Law 2009
Law MR. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis
of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological
studies. BMJ 2009; 338: b1665.
Lee 2011 Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk
reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;
217(2):492-498.
92
CONCEPT

Leest 2006
Leon 1998
Leest LATM van, Verschuren WMM, Leefstijl- en risicoindicatoren voor hart- en vaatziekten in de
Nederlandse bevolking: prevalenties en trends. In: Jager-Geurts MH, Peters RJG, van Dis SJ, Bots ML,
Hart- en vaatziekten in Nederland 2006, cijfers over ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse
Hartstsichting 2006.
Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, et al. A clinical trial comparing three
antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study
Investigators. N Eng J Med 1998; 339: 1665-71.
Lestra 2005 Iestra JA, Kromhout D, Van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen HC, Van Staveren WA.
Effect size estimates of lifestyle and dietary changes on all-cause mortality in coronairy
artery disease patients, a systematic literature review. Circulation 2005; 112: 924-934.
Lewis 2001 Lewis RL, Calver J, Kun Zhu, Flicker L, Prince RL, Calcium supplementation and the risks of
atherosclerotic vascular disease in older women: Results of a 5-year RCT and a 4,5 year
follow-up. Journal of Bone and Mineral Research 2001; 26: 35-41.
Li 2003
Li 2012
Li JJ, Chen XJ. Simvastatin inhibits interleukin-6 release in human monocytes stimulated by
C-reactieve protein and lipopolysaccharide. Coron Artery Dis 2003; 14: 329-334.
Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Associations of dietary calcium intake and calcium
supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in
the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study
(EPIC-Heidelberg). Heart 2012; 98 (12): 920-925.
Lindgren 2004 Lindgren A, Husted S, Staaf G, et al. Dipyridamole and headache. A pilot study of intitial dose
titration. J Neur Scie 2004; 223: 179-84.
Lindholm 2002
Lindholm 2005
Loke 2011
Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity
and mortality in patients with diabetes in the Losartan intervention for endpoint reduction in
hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004-10.
Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of
primary hypertension A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-1553.
Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolismsystematic
review and adjusted indirect comparison. J Clin Pharm Ther 2011; 36 (1): 111-124.
Loomba 2010 Loomba RS, Arora R. Prevention of cardiovascular disease utilizing fibrates: a pooled
meta-analysis. American Journal of Therapeutics.2010;17(6):e182-e188.
Lorgeril 2010 Lorgeril de M, Salen P, Abramson J; Dodin S; Hamazaki T, Kostucki W, et al. Cholesterol
Lowering, cardiovascular diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy. A critical
repraisal. Arch Intern Med 2010; 170 (12): 1032-1036.
Maas 2011a Maas AHEM, vd Schouw YT, Regitz-Zagorsek V, Swahn E, Appelman YE et al, Red alert for
women’s heart: the urgent need for more research and knowledge on cardiovascular disease
women. Eur Heart Jr 2011;32: 1362-1368.
in
Maas 2011b Maas AHEM, Lagro-Jansen T en de Boer MJ, Acuut coronair syndroom bij vrouwen onder de
60 jaar. NTvG 2011 (155): 1697-1701.
Machado 2007 Machado MM, Bajcar J, Guzzo GC en Einarson TR. Sensitivity of Patient Outcomes to
Pharmacist Interventions. Part II: Systemetic Review and Meta-analysis in Hypertension
Management. Ann. of Pharmacotherapy 2007; (41): 1770-1781.
Machado 2008 Machado M, Nassor N, Bajcar JM, Guzzo GC, Einarson TR. Sensitivity of patient outcomes to
pharmacist interventions. Part III: systematic review and meta-analysis in hyperlipidemia
management. Ann Pharmacother. 2008; 42(9): 1195-207.
Maillette 2011 Maillette de Buy Wenniger, L. Betrouwbare bloeddruk in 30 minuten. Ned Tijschr Geneeskd
2011; 155: C901.
93
CONCEPT

Mantel 2004 Mantel-Teeuwisse A, Verschuren WMM, Klungel OH, De boer A en Kromhout D. Recent trends
in (under)treatment of hypercholesterolaemia in the Netherlands. Brit J Clin Pharm 2004; 58: 310-
316.
Mancini 2011 Mancini GBJ, Baker S, Bergeron J, Fitchett D, Frohlich J,Genest J,Gupta M, et al. Diagnosis,
Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Proceedings of an
Canadian Working Group Consensus Conference. Can J Cardiology 2011; 5 (27): 635-662.
Mangiapane 2011 Mangiapane S, Busse R. Prescription prevalence and continuing medication use for secondary
prevention after myocardial infarction: the reality of care revealed by claims data analysis.
Arztebl Int. 2011 Dec;108(50): 856-62.
Dtsch
Maningat 2011 Maningat P, Breslow JL. Needed: pragmatic clinical trials for statin intolerant patients. NEJM
2011;365(24):2250-1.
Mann 2010 Mann DM, Woodward M, Muntner P, Falzon L, Kronish I. Predictors of nonadherence to
statins: a systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother. 2010 Sep;44(9):1410.
Marelli 2011 Marelli C, Gunnarsson C, Ross S, Haas S, Stroup DF, Cload P, et al. Statins and risk of cancer.
A retrospective cohort analysis of 45,857 matched pairs from an electronic Medical Records
Database of 11 Million Adult Americans. Am Coll Cardiol 2011; 58: 530-537.
Marcoff 2007 Marcoff L, THompson PD. The role of Coenyme Q10 in statin-Associated Myopathy: A
systematic review. J Am Coll Cardiology 2007; 23 (49): 2231-2237.
McCullough 2011 McCullough PA, Ahmed AB, Zughaib MT, Glanz ED, Di Loreto MJ.treatment of
hypertriglyceridemia with fibric acid derivatives: impact on lipid subfractions and translation
reduction in cardiovascular events. Rev Cardiovasc Med. 2011;12(4):173-85.
into a
McClure 2007 McClure DL, Valuck RJ, Glanz M, Hokanson JE. Systematic review and meta-analysis of
clinically relevant adverse events from HMG CoA reductase inhibitor trials worldwide from 1982
to present. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16:132-43.
McPherson 1999 McPherson R. Comparative effects of simvastatin and cholestyramine on plasma lipoproteins
and CETP in humans. Can J Clin Pharmacol. 1999 Summer;6(2):85-90.
Meerum 2008
Meerum Terwogt JM, Koopmans RP, Roos YBWEM , van Montfrans GA. Angiotensine IIreceptorantagonisten
vergeleken met andere antihypertensiva: nog onvoldoende bewijs voor een
lager risico op herseninfarcten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:71-5
Messerli 2006 Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S, Champion A, Kolloch R, Benetos A,
Pepine CJ. Dogma disputed: can aggressively lowering bloodpressure in hypertensive patients
coronary heart disease be dangerous Ann Intern Med 2006; 144: 884-893
with
Mikhailidis 2011 Mikhailidis DP, Lawson RW, McCormick AL, Sibbring GC, Tershakovec AM, Davies GM, et al.
Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with
hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2011
;27(6):1191-210.
Miller 2012 Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety
of new oral anticoagulants ( dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients
with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; PMID: 22537354
Morales 2011
Mourad 2004
Morales-Villegas EC, Di Sciascio G, Briguori C. Statins: Cardiovascualr Risk Reduction in Percutaneous
Coronary intervention- Basic and clinical evidence of hyperacute use of statins. Intern Journal of
Hypertension 2011; article ID 904742. Doi: 10.4061/2011/904742
Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M. Comparison of differente therapeutic
strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential
monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004; 22: 2379-2386.
Mulrow 2000 Mulrow CD, Chiquette E, Angel L et al. Dieting to reduce body weight for controlling
hypertension in adults. Cochrane Databse Syst Rev 2000; CD000484
Musini 2009
Musine VM, Fortin PM, Basset K, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of rennin inhibitors for
primary hypertension: a Cochrane systemic review. J of Human Hypertension 2009; 23: 495-502.
94
CONCEPT

Nawarskas 2011 Nawarskas JJ, Snowden SS. Critical appraisal of ticagrelor in the management of acute
coronary syndrome. Ther Clin Risk manag 2011; 7 : 473-88
NDF 2010
NDF Voedingsrichtlijn voor diabetes type 1 en 2. Nederlandse Diabetes Federatie, Amersfoort,
augustus 2010.
Negi 2010 Negi S, Ballantyne CM. Insights from recent meta-analysis: role of high-density lipoprotein
cholesterol in reducing cardiovascular events and rates of atherosclerotic disease progression.
Lipidol. 2010 Sep-Oct;4(5):365-70.
Clin
Nielsen 2011 Nielsen ML, Pareek M, Henriksen JE. Reduced synthesis of coenzyme Q10 may cause statin
related myopathie- a systematic review. Ugeskr Laeger 2011; 173 (46): 2943-2948.
NISB 2004 Nederlands Instituut voor Sport en Bewegen (NISB)/ Beweegnorm, 3e herziene versie 2004. Te
raadplegen via http://www.nisb.nl/documenten/beweegnorm2004.pdf
Nissen 2004 Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive
compared with moderate lipid lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a
randomized controlled trail. JAMA 2004; 291: 1071-1080.
Nissen 2005 Nissen SE, Tuczu EM, Schoenhagen P, et al. Statin Therapy, LDL cholesterol, C-reactive
protein, and coronary artery disease. N Eng J Med 2005; 352: 29-38.
Orford 2004
Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, et al. Safety and efficacy of
aspirin, clopidogrel and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for
anticoagulation. Am Heart J 2004; 147: 463-67.
Ortego 1999 Ortego M, Bustos C, Hernandes-Presa MA, Tunon J, Diaz C, Hernandez G, et al. Atorvastatin
reduces NF-KappaB activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and
mononuclear cells. Atherosclerosis 1999; 147: 253-261.
Osterberg 2005 Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Eng J Med 2005; 353: 487-497.
Pahor 2000a
Pahor 2000b
Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, Furberg CD. Health
outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive
therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954.
Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic benefits of
ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;
23: 888-892.
Pandor 2009 Pandor A, Ara RM, Tumur I, Wilkinson AJ, Paisley S, Duenas A, et al. Ezetimibe monotherapy for
cholesterol lowering in 2722 people: systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. J Intern Med 2009; 265:568-580.
Parving 2001a
Parving 2001b
Pasceri 2007
Parving HH, Rossing P. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 177-1780.
Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan
on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;
345: 870-878.
Pasceri V, Patti G, Speciale G, Prisipino C, Richichi G, Di Sciascio G. Meta-analysis of clinical trials on
use of drug-eluting stents for treatment of acute myocardial infection. Am Heart J 2007; 153: 747-54.
Pasternak 2002 Pasternak RS, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JL, Lenfant C.
ACC/AHA/NHLBI Clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke 2002; 33: 2337-41.
Patel 2011
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus
warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365 (10): 883-91
Pedersen 2005 Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I et al. High-dose
atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:
IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-45.
The
95
CONCEPT

Peto 2008 Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, et al. Analyses of cancer data
from three ezetimibe trials. N Engl J Med. 2008 25;359(13):1357-66.
Peuter de 2011
De Peuter OR, Kok WE, Buller HR, Kamphuisen PW. De invloed van niet-selectieve versus selectieve
bètablokkers op stollingsgerelateerde events bij patiënten met hartfalen. Hartbulletin 2011; 42: 132-
135.
Pfingsterer 2006 Pfingsterer M, Brunner-LA Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, et al. Late
clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents. JACC
2006; 12: 2584-91.
PHARMO 2006 PHARMO instituut (anonymous). Therapieontrouw statines gevaarlijk. Pharm Weekblad 2006; 50:1584.
Philips 2007
Pink 2011
Philips CO, et al. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensinconverting
enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2007; 167: 1930-1936.
Pink J, lane S, Pirmohamed M. Dabigatran etexilate versus warfarin in management of nonvalvular
atrial fibrillation in UK contaxt: quantitative benefit-harm en economic analyses. BMJ
2011: 343: d6333.
Poelmann 2012 Poelmann T, Blanker M. Dipyridamol effectief na TIA of herseninfarct H&W 2012; 55 (2): 93.
Preiss 2011 Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes
with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy. JAMA 2011; 305: 2556- 2564.
Psaty 2003
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes
associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis.
JAMA 2003; 289: 2534-2544.
Quinlan 2011 Quinlan DJ, Eikelboom JW, Goodman SG, Welsh RC, Fitchett DH, Theroux P, et al.
Implications of variability in definition and reporting of major bleeding in randomized trials of
P2Y12 inhibitors for acute coronary syndromes. Eur Heart J 2011; 32 (18): 2256-65.
oral
Räber 2012 Räber L, Magro M, Stefanini GG, et al. Very late coronary stent thrombosis of a newergeneration
everolimus-eluting stent compared with early-generation drug-eluding stents: a
prospective cohort study. Circulation. 2012; 125: 1110-21.
Ray 2005 Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of multiple lipid-independent (pleiotropic)
effects of statins in the management of actue coronary syndromes. JACC 2005; 46 (8): 1425- 1433.
Ray 2010 Ray KK, Seshasai SRK, Erqou S, Sever P, Jukema W, Ford I, et al. Statins and All-cause
mortality in high-risk primary prevention. A meta analysis of 11 randomized controlled trials
involving 65229 participants. Arch Intern Med 2010; 170 (12): 1024-1031.
Reriani 2011 Reriani MK, Dunlay SM, Gupta B, West CP, Rihal CS, Lerman LO e.a. Effects of statins on
coronary and peripheral endothelial function in humans: a systematic review and meta
analysis of randomized controlled trials. European Journal of Cardiov Prev & Rehabilitation 2011;
18 (5): 704-716.
Rezaie 2002 Rezaie-Majid A, Prager GW, Bucek RA, Schernthaner GH, Maca T, Kress HG, et al. Simvastatin
reduces ther expression of adhesion molecules in circulating monocytes from
hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 397-403.
Ribeiro 2011 Ribeiro RA, Ziegelmann PK, Duncan BB, Stella SF, da Costa Vieira JL, Restelatto LM, et al.
Impact of statin dose on major cardiovascular events: A mixed treatment comparison metaanalysis
involving more than 175,000 patients. Int J Cardiol 2011; epub ahead of print. PMID:
22192281.
Ridker 2001 Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Lies JS, et al. Measurement of C-reactive
protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary
events. N Engl J Med 2001; 344 (26): 1959-1965.
Ridker 2005 Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin
therapy. N Eng J Med 2005; 352: 20-8.
CONCEPT
96

Ridker 2008 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein ( JUPITER). N
Med 2008; 359: 2195-2207.
Rikitake 2001 Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, Yamashita T, Azumi H, Yasuhara M, et al. Antioxidative
properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductatse inhibitor, contribute to prevention
atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 2001; 154: 87-96.
Eng J
of
Rizos 2012 Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid
supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and
meta-analysis. JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33.
Robinson 2005 Robinson JG, Smith B et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol
reduction A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-1862.
Roeters 2011 Roeters van Lennep JE en Mulder MT. Lipoproteine(a) als cardiovasculaire risicofactor. NTvG
2011; 155: 1981-1986.
Ross 1999 Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Eng J Med 1999; 340: 115-126.
Rossebo 2008 Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K,et al. Intensive lipid
lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008 Sep
25;359(13):1343-56.
Rubboli 2005 Rubboli A , Milandri M, Castelvetri C, Cosmi B. Meta-analysis of trials comparing oral
anticoagulation and aspirin versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Clues for
management of patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing
coronary
stenting.Cardiology 2005; 104:101-6.
the
Ruijter de 2009 Ruijter de W, Westendorp RG, Assendelft WJ et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers
to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ
2009; 338: a3083.
Ryn v 2009 Ryn van J, Sieger P, Kink-Eiband M, et al. Adsorption of dabigatran exetilate in water or dabigatran
in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. 51 st ASh Annual Meeting and Exposition. New
Orleans, LA; 2009
Saam 2005 Saam T, Cai JM, Cai YQ et al. Carotid plaque composition differs between ethnoracial groups.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 611-6.
Sacco 2003 Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A; PPP Collaborative
Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in
2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003
Dec;26(12):3264-72.
type
Sacco 2008 Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Phil D, Cotton D, Ounpuu S, et al. ( PRoFESS study Group).
Aspirin and extended-relealse dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. NEJM 2008;
359: 1238-1251
Saha 2010 Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2
diabetes mellitus: a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials.
International Journal of Cardiology.2010;141(2):157-166
Santschi 2011 Santschi V, Chiolero A, Burnand B, Colosimo A en Paradis G. Impact of Pharmacist Care in the
Management of Cardiovascular Disease Risk Factors, A Systemic Review and Meta-Analysis of
Randomized Trials. Arch Intern Med 2011; 171: 1441-1453.
Sattar 2010 Sattar N, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742.
Schalekamp 2008 Schalekamp T. Is combinatie van een coumarine plus acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium
rationeel Apothekers Vademecum 2008; 9 (9) .
Schrader 2003
Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, et al. The ACCESS study: evaluation
of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Acute candesartan cilexetil therapy in
stroke survivors study group. Stroke. 2003;34:1699-703.
97
CONCEPT

Schrader 2005
Schulman 2009
SEARCH 2010
Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and mortality
after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a
prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-26.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H,et al. Dabigatran versus
warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med. 2009;
361(24):2342-52.
SEARCH Collaborative Group, Armitage IM et al. Effects of homocysteïne-lowering with folic acid plus
vitamin B12 vs placebo on mortality and morbidity in myocardial infarction survivors. A randomized
trial. JAMA 2010; 303: 2486-2494.
Seelen 1996 Seelen MAJ, Meijer PHEM, Braun J, Swinkels LMJW, Waanders H en Meinders AE. Hypertensie
door dropgebruik. NTvG 1996; 140: 2632-2635.
Serebruany 2005 Serebruany VL, Steinhulb SR, Berger PB, et al. Variability in platelet respinsiveness to
clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-51.
Seshasai 2012 Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sattar N, et al. Effect of
aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials.
Inter Med 2012; 172 (3): 209-16.
Arch
Shepherd 2002
Silber 2005
Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM. Et al. Pravastatin in elderly
individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360:
1623-1630.
Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, et al. Task force for percutaneous
coronary interventions of the european society of cardiology. Guidelines for percutaneous coronary
interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 804-47.
Silva 2007 Silva M, Matthews ML, Jarvis C, Nolan NM, Belliveau P, Malloy M, et al. Meta-analysis of drug
induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther 2007; 29: 253-
60.
Simons 2011 Simons LA, Ortiz M, Calcino G Long term persistence with statin therapy -- experience in
Australia 2006-2010. Aust Fam Physician. 2011 May;40(5):319-22.
Simpson 2010 Simpson RJ Jr, Mendys P. The effects of adherence and persistence on clinical outcomes in
patients treated with statins: a systematic review. J Clin Lipidol. 2010;4(6):462-71.
Singh 2011 Singh PP, Singh M, Bedi U, Molnar J, Arora R, Khosla S. Safety and efficacy of triple
antithrombotic therapy afater percutaneous coronary intervention in patients needing longanti
coagulation. Ther Adv Cardiovasc Dis 2011; 5 (1): 23-31.
term
Sipahi 2007
Slagman 2011
Sipahi I, Tuzcu EM, Wolski KE, Nicholls SJ, Schoenhagen P, Hu B, et al. ß-Blockers and progression of
coronary atherosclerosis: pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med
2007; 147: 10-18.
Slagman MC, et al. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme
inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised
controlled trial. BMJ 2011; 343: d4366.
SmPC Pradaxa SmPC pradaxa ®. http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen
/actueel/Nieuwe__contra-indicatie_Pradaxa/default.htm. 04-01-2013.
SPC Crestor
( Dutch) SPC Crestor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.25-02-2005
SPC Lescol ( Dutch) SPC Lescol®.http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm. 30-01-2004
SPC Lipitor
SPC Selektine
( Dutch) SPC Lipitor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.07-12-2004
( Dutch) SPC Selektine®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.16-12-2005
SPC Zocor ( Dutch) SPC Zocor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm. 5-1-2005.
98
CONCEPT

Spector 2011 Spector R, Snapinn SM. Statins for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: The Right
Dose. Pharmacology 2011; 87: 63-69.
Sprecher 1994 Sprecher DL, Abrams J, Allen JW, Keane WF, Chrysant SG, Ginsberg H, et al. Low-dose
combined therapy with fluvastatin and cholestyramine in hyperlipidemic patients. Ann Intern
1994;120(7):537-43.
Med.
Staessen 1998 Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Sub-group and per-protocol analysis of the randomized
European trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med 1998; 158: 1681-
1691
Staessen 2001 Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a
meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-15.
Staessen 2005
Stangier 2010
Staessen JA, Birkenhäger WH, Evidence that new antihypertensives are superioir tot older drugs.
Lancet 2005; 366: 869-871.
Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: An open-label, parrallel-group, singelcentre
study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259-268.
Stehouwer 2010a Stehouwer CDA, Koopmans RP, vd Meer J, Interne Geneeskunde. Uitgave Bohn Stafleu van Loghum:
14 e druk, pag 377.
Stehouwer 2010b Stehouwer CDA, Koopmans RP, vd Meer J, Interne Geneeskunde. Uitgave Bohn Stafleu van Loghum:
14 e druk, pag 885.
Stein 1990
Stein E, Kreisberg R, Miller V, Mantell G, Washington L, Shapiro DR.Effects of simvastatin and
cholestyramine in familial and nonfamilial hypercholesterolemia. Multicenter Group I. Arch Intern
Med. 1990;150(2):341-5.
Steiner 2012 Steiner S, Moertl D, Chen L, Coyle D, Wells GA. Network met-analysis of prasugrel, ticagrelor,
high- and standard-dose clopidogrel in patients scheduled for percutaneous coronary
interventions. Thromb haemost 2012; 108 (2): [epub ahead of print].
Steinhulb 2002
Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT ( 3rd), Fry ET, Delago A, Wilmer C, et al. Early sustained dual oral
antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial.
JAMA 2002; 228: 2411-20.
Stuijver 2012 Stuijver DJF, van Zaane B, Gerdes VEA, Stroes ES. Klinische les. Schildklierdiagnostiek bij
dyslipidemie. NTVG 2012; 156 (2): 67-71.
SUTC 2002 Stroke Unit Trialists’Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1; 8: 198-203.
Taitel 2012 Taitel M, Jiang J, Rudkin K, Ewing S, Duncan I. The impact of pharmacist face-to-face
counseling to improve medication adherence among patients initiating statin therapy. Patient
Prefer Adherence. 2012;6:323-9.
Taylor 2009 Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, et al. Extended-Release
Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima–Media Thickness. N Engl J Med 2009; 361:2113-2122.
Taylor 2011 Taylor F, Ward K, Moore THM, Burke M, Davey Smith G, Casas J-P, et al. Statins for the
primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reveiws 2011,
1. Art.No: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4
Issue
Tomaszewski 2011 Tomaszewski M, Stepien KM, Tomaszewska J, Czuczwar SJ. Statin-induced myopathies.
Pharmacological reports 2011; 63: 859-866.
Tonelli 2011 Tonelli M, LIoyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, et al. Efficacy of statins
for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ 2011; 183:
E1189-E1202.
TRANSCEND 2008The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in Ace iNtolerant subjects with cardiovascular Disease
(TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular
events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised
controlled trial. Lancet 2008; 372: 1174-1183.
CONCEPT
99

Turnbull 2003
Turpie 2009
Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different bloodpressure-lowering
regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed
overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.
Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al. Rivaroxaban versus
enoxaparin for thromboprophylaxis after Total knee arthroplasty ( RECORD 4): a randomised trial.
Lancet 2009; 373 ( 9676): 1673-80.
Ucar 2000 Ucar M, Mjorndal T, Fahlqvist R. HMG-CoA reductase inhibitors and myotoxicity. Drug Safety 2000; 22:
441-457.
Uchino 2012
Vaartjes 2009
Vaartjes 2011
Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran assocaition with higer risk of acute coronary events. Metaanalysis
of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012 ; 172 (5): 397-402.
Vaartjes I, van Dis I, O’Flaherty M, Capewell S, Bots ML. Trends in sterfte aan coronaire hartziekten
in Nederland in de periode van 1972 tot 2007. Hart- en vaatziekten in Nederland 2009, cijfers over
leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2009.
Vaartjes I, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland bij vrouwen en
mannen. In: Vaartjes I, van Dis I, Visserene FLJ, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland 2011,
cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Hartstichting, 2011.
Vale 2011 Vale N, Nordmann AJ, Schwartz GG, de Lemos J, Colivicchi F, den Hartog F, et al. Statins for
acute coronary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, issue 6. Art No:
CD006870. DOI: 10.1002/14651858.CD006870.pub2
Vark 2012
Vark LC van, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ et al. Angiotensin-converting
enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of
renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 33:
2088-2097.
Venero 2010 Venero CV, Venero JV, Wortham DC, Thompson PT. Lipid-lowering efficacy of red yeast rice in
a population intolerant to statins. Am J Cardiol. 2010;10 5(5):664–666.
Verbrug 2011 Verbrug AFE, Janssen PGH, van Weert HCPM. Dipyridamol effectief na TIA of herseninfarct.
H&W 2011; 54 (10): 530-4.
Vinker 2008 Vinker S, Shani M, Baevsky T, Elhayany A. Adherence with statins over 8 years in a usual care
setting. Am J Manag Care. 2008;14(6):388-92.
Visscher 2010 Visscher TLS, Van Son G, Van Bakel et al. Wat zijn de mogelijke gezondheidsgevolgen van
overgewicht en ondergewicht In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas
Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM 2010. Zie www.nationaalkompas.nl
/gezondheidsdeterminanten/persoonsgebonden/lichaamsgewicht/wat-zijn-de-mogelijkegezondheidsgevolgen-van-overgewicht-en-ondergewicht/
Voedingscentrum www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/glycyrrhizine.aspx
Vooght 2008 Vooght MMM, Blaauw SR. Pleiotrope effecten van statinen. Pharma Selecta 2008; 91-94.
Vrijens 2006 Vrijens B, Belmans A, Matthys K, de Klerk E en Lesaffre E. Effect of intervention through
pharmaceutical care program on patient adherence with prescribed once-daily atorvastatine.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15: 115-121.
Vrijsen 2008 Vrijsen B et al. Hypertension due to liquorice and liquorice tea consumption. NTvG 2008; 152: 716-
717.
Waeber 1999
Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens
1999; 21: 973-085.
Wallentin 2009 Wallentin L. Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute
coronary syndromes. N Eng J Med 2009; 361: 1045-1057.
Wallentin 2010
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and
100
CONCEPT

safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised
ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet
2010; 376 (9745): 975-83.
Warle 2012
Warle-Herwaarden MF, Roukens M, Pop GAM, Lamfers EJP, De Smet PAGM, Kramers C. Adherence tot
guidelines for the prescribing of double and triple combinations of anti-thrombotic agents. European
J of preventive cardiology 2012; Published online before print June 8, 2012,
doi:10.1177/2047487312451253..
Warlow 1992 Warlow CP. Secondary prevention of stroke. Lancet 1992; 339: 724-727.
Wassmann 2001 Wassmann S, Laufs U, Baumer AT, Muller K, Konkol C, Sauer H, et al. Inhibition of
geranylgeranylation reduces angiotensin II-mediated free radical production in vascular
smooth muscle cells: involvement of angiotensin ATI receptor expression and RacI GTPase.
Pharmacol 2001; 59: 646-54.
Mol
Weber 2005
Weber MA. Managing the patient at risk for a second stroke. J Hypertens Suppl. 2005;23:S41-7.
Weng 2010 Weng TC, kao Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematich review and meta-analysis on the
therapeutic equivalence of statins., Journal of Clin Pharmacy and Therapeutics 2010; 35: 139- 151.
Werkum v 2008 Werkum van JW, Witte OA, ten Berg JM, Verheugt FWA. Late coronaire stenttrombose als complicatie
van drug-eluting stents. Hart Bulletin 2008, 39 (nr 1): 4-9.
Westerweel 2004 Westerweel PE, Verhaar MC, Rabelink TJ. Pleiotrope effecten van statinen. NTVG 2004; 148
(29): 1431-1435.
Westover 2011 Westover MB., Bianchi MT, Eckman MH, Greenberg SM. Statin Use following Intracerebral
Hemorrhage. A decision Analysis. Arch Neurol 2011; 68 (5): 573-579.
Wiersma 2004
Wiersma 2008
Wiersma Tj, Verduijn M, Bouma M, Goudswaard AN. Indicatie voor een bètablokker Kies voortaan
metoprolol! Huisarts en Wetenschap 2004; 47: 651.
Wiersma Tj, Verduijn MM, Bouma M, Goudswaard AN. NHG houdt voorkeur voor metoprolol. Huisarts
Wet 2008;51(6):283-6.
Winkel 2010 Winkel TA, Schouten O, Voute MT, Hoeks SE, Welten GM, Bax JJ et al. The effect of statins op
perioperatieve events in patients undergoing vascualr surgery. Acta Chir Belg 2010; 110 (1): 28-
31.
Witteman 1994 Witteman JCM, Grobbee DE, Valkenburg HA, van Hemert AM, Stijnen T, Burger H et al. J-
shaped relation between change in diastolic blood pressure and progression of aortic
atherosclerosis. Lancet 1994; 343: 504-507.
Wiviott 2007
Wiviott SD, Braunwald E, Mc Cabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute
coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357: 2001-15
Wiviott 2008 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP. Et al. TRITON-TIMI 38
Investigators. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent
thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary
intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet.
2008 Apr 19;371(9621):1353-63.
Wiviott 2009
Wiysonge 2007
Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with hihg loading- and maintenancedose
clopidogrel in patinetns with planned percutaneous coronayr intervention. Eur Heart J, 2009;
30: 916-22.
Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, Maroney R, Mbewu A, Opie LH, Volmink J. Beta-blockers for
hypertension. The Cochrane Library, Issue 1, 2007. Chichester: Wiley.
Wolowacz 2009 Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran
etexilate for the prevention of venouw thromboembolism following Total hip or knee
arthroplasty. A meta analysis. Thromb Haemost 2009; 101 (1); 77-85.
101
CONCEPT

Wright 2002
Wright JT, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure
lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from
the AASK trial. JAMA 2002; 288: 2421-2431.
Wright 2009 Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009 jul 8 (3)
CD001841.
Ye 2012
Ye Y, Zhao X, Zhai G, Guo L, Tian Z, Zhang S. Effect of High-Dose Statin Versus Low-Dose
Statin Plus Ezetimibe on Endothelial Function: A Meta-analysis of Randomized Trials. J
Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Jun 18. [Epub ahead of print].
Yusuf 2000
Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-convertingenzyme
inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes
Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
Yusuf 2008 Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. The ONTARGET investigators. Telmisartan, Ramipril or both in
Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-1559.
Zhao 2011 Zhao HJ, Zheng ZT, Wang ZH, Li SH, Zhang Y, Zhong M et al. "Triple therapy" rather than
"triple threat": a meta-analysis of the two antithrombotic regimens after stent implantation in
patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest. 2011 Feb;139(2):260-70.
Zhou 2006 Zhou Z, Rahme E, Pilote E. Are statins created equal Evidence from randomized trials of
pravastatin, simvastatin, and atrovastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J 2006;
151: 273-81.
CONCEPT
102