Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP
Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP
Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>KNMP</strong>-richtlijn <strong>CVRM</strong><br />
Dit is de versie van de <strong>KNMP</strong>-richtlijn <strong>CVRM</strong> van 1 februari 2013.<br />
Deze richtlijn is aangeboden aan de wetenschappelijk sectie openbaar apothekers (WSO) van de <strong>KNMP</strong>- voor verder<br />
refereren en autoriseren.<br />
Deze richtlijn staat vanaf 1 feb 2013 open voor commentaar van de leden van de <strong>KNMP</strong>.<br />
Voor opmerkingen: richtlijnen@knmp.nl<br />
Hoewel bij het verzamelen en verwerken van gegevens de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kan de <strong>KNMP</strong> geen enkele<br />
aansprakelijkheid aanvaarden voor schade die zou kunnen voortvloeien uit drukfouten of andere onjuistheden.<br />
Inhoudsopgave<br />
1 Inleiding ......................................................................................................... 2<br />
1.1 Reikwijdte richtlijn .................................................................................... 2<br />
1.2 Cardiovasculair risicomanagement .................................................................. 2<br />
1.2.1 Symptomen........................................................................................... 2<br />
1.2.2 Complicaties ......................................................................................... 3<br />
1.2.3 Epidemiologie hart- en vaatziekten.............................................................. 4<br />
1.3 Doelstellingen <strong>CVRM</strong> ................................................................................... 5<br />
1.3.1 Doelstellingen <strong>CVRM</strong> algemeen ................................................................... 5<br />
1.3.2 Farmaceutische zorg bij <strong>CVRM</strong>.................................................................... 6<br />
2 Preventie ........................................................................................................ 6<br />
2.1 Universele preventie................................................................................... 6<br />
2.2 Selectieve preventie................................................................................... 7<br />
3 Behandelingsovereenkomst................................................................................... 7<br />
3.1 Overeengekomen zorg................................................................................. 7<br />
3.2 Patiëntendossier........................................................................................ 7<br />
4 Algemene behandeling ........................................................................................ 8<br />
4.1 Beoordeling behandelstappen bij <strong>CVRM</strong> ........................................................... 8<br />
4.1.1 Beoordeling keuze wel of geen medicamenteuze behandeling.............................. 8<br />
4.1.2 Beoordeling keuze medicamenteuze therapie ................................................. 8<br />
4.2 Medicatiebewaking....................................................................................11<br />
4.2.1 Interacties...........................................................................................11<br />
4.2.2 Aandoeningen en condities .......................................................................12<br />
4.2.3 Gebruik andere (genees)middelen .................................................................15<br />
4.3 Gereedmaken voor uitgifte ..........................................................................15<br />
4.4 Patiëntbegeleiding ....................................................................................15<br />
4.4.1 Patiëntbegeleiding bij eerste uitgifte ..........................................................15<br />
4.4.2 Patiëntbegeleiding bij tweede uitgifte.........................................................18<br />
4.4.3 Continue zorg.......................................................................................18<br />
5 Situationele behandeling ....................................................................................20<br />
5.1 Voorlichting en adviezen.............................................................................20<br />
5.1.1 Intercurrente ziekten .............................................................................20<br />
5.1.2 Zelfzorggeneesmiddelen .........................................................................20<br />
5.1.3 Leefstijl..............................................................................................22<br />
5.1.4 Vasten................................................................................................22<br />
5.1.5 Op reis ...............................................................................................22<br />
5.1.6 Contactlenzen ......................................................................................22<br />
5.1.7 Sportbeoefening....................................................................................22<br />
5.1.8 Verkeersdeelname .................................................................................22<br />
5.1.9 Begeleiding bloeddrukmeting ....................................................................22<br />
5.2 Situationele behandeling niet <strong>CVRM</strong>-gerelateerd ................................................24<br />
6 Praktijkvoering ................................................................................................24<br />
6.1 Interne praktijkorganisatie ..........................................................................24<br />
6.1.1 Taakdelegatie ......................................................................................24<br />
6.1.2 Kwaliteitsevaluatie en verantwoording.........................................................24<br />
6.2 Externe organisatie ...................................................................................24<br />
6.2.1 Ketenzorg ...........................................................................................24<br />
1<br />
CONCEPT
TOTSTANDKOMING .................................................................................................25<br />
AFKORTINGEN .......................................................................................................26<br />
NOTEN/Kennisdocument ..........................................................................................28<br />
Referenties ..........................................................................................................82<br />
1 Inleiding<br />
1.1 Reikwijdte richtlijn<br />
In de <strong>KNMP</strong>-richtlijn Cardio Vasculair Risico Management (<strong>CVRM</strong>) staan aanbevelingen wat de<br />
farmaceutische zorgverlening aan mensen met hart- en vaatziekten (HVZ) of een verhoogd risico daarop<br />
inhoudt. De richtlijn beschrijft de best mogelijke zorg van de openbaar apotheker 1 voor volwassenen met<br />
HVZ of risicofactoren voor HVZ. Reuma- en diabetespatiënten type 2 hebben een verhoogd risico op HVZ.<br />
Deze richtlijn sluit aan op de bestaande <strong>KNMP</strong>-richtlijn Diabetes mellitus type 2. Verder sluit de richtlijn<br />
aan bij bestaande richtlijnen en standaarden binnen de farmacie en bij <strong>CVRM</strong>-standaarden en richtlijnen<br />
van andere beroepsgroepen [1]. Voor optimale zorg voor patiënten met HVZ of een verhoogd risico daarop<br />
zijn samenwerkingsafspraken met andere zorgverleners van belang (zie 6.2.1).<br />
In deze richtlijn wordt de term <strong>CVRM</strong>-patiënt gebruikt. Hiermee wordt bedoeld de patiënt met manifeste<br />
HVZ of de persoon met een verhoogd risico op HVZ. Met <strong>CVRM</strong>-behandeling wordt bedoeld de behandeling<br />
in het kader van hart- en vaatziekten of een verhoogd risico hierop.<br />
1.2 Cardiovasculair risicomanagement<br />
De richtlijn omvat de zorg voor HVZ die veroorzaakt worden door atherosclerose en hypertensie. Tot deze<br />
HVZ behoren hartinfarct (MI), angina pectoris (AP), cerebrovasculair accident (CVA), TIA (Transient<br />
Ischaemic Attack), aneurysma aortae abdominalis (AAA), perifeer arterieel vaatlijden en hartfalen indien<br />
dit door hypertensie wordt veroorzaakt [MDR <strong>CVRM</strong>]. De volgende onderwerpen vallen buiten het bestek<br />
van deze richtlijn: specifieke aandoeningen als oorzaak voor de hypertensie, zoals nierziekten, mensen<br />
jonger dan 18 jaar met diabetes en de medicamenteuze therapie van diabetes. Voor de therapie en<br />
zorgverlening bij diabetes wordt verwezen naar de <strong>KNMP</strong>-richtlijn Diabetes mellitus type 2 [<strong>KNMP</strong> DM].<br />
Onder cardiovasculair risicomanagement wordt verstaan: het identificeren, diagnosticeren, adviseren<br />
omtrent leefstijl, en – eventueel- medicamenteus behandelen van mensen met een verhoogd risico op HVZ.<br />
De apotheker is verantwoordelijk voor de farmaceutische zorg voor <strong>CVRM</strong>-patiënten (zie 1.3.2) en draagt<br />
bij aan de medicamenteuze behandeling door de medicatie gestructureerd te beoordelen en de patiënt te<br />
begeleiden, bijvoorbeeld op het gebied van therapietrouw. Ook op het gebied van identificatie en<br />
leefstijladviezen speelt de apotheker een rol (zie hoofdstuk 2).<br />
Omdat het risico op HVZ multifactorieel wordt bepaald, moeten de risicofactoren in samenhang worden<br />
beoordeeld. De behandeling is dan ook gebaseerd op een beoordeling van het risicoprofiel van de patiënt<br />
[MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Uitgangspunt is dat bij een 10-jaarsrisico op ziekte en sterfte door HVZ van minder dan 10%<br />
medicamenteuze behandeling van lichte tot matig verhoogde bloeddruk (SBD 140-160 mmHg) en/of licht<br />
tot matig verhoogd cholesterolgehalte (TC/HDL-ratio 5 tot 8 mmol/l) niet zinvol is. Leefstijlmaatregelen,<br />
met name stoppen met roken, voldoende beweging, gezonde voeding en afvallen zijn in dit geval<br />
voldoende. Patiënten met reeds bestaande HVZ, diabetes mellitus (DM) of chronische inflammatoire<br />
reumatische aandoeningen (RA) worden het meest intensief medicamenteus behandeld, omdat zij een<br />
groot risico lopen op (een recidief van) HVZ [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
1.2.1 Symptomen<br />
(Een verhoogde kans op) Hart- en vaatziekten worden gekenmerkt door atherosclerose, hypertensie en<br />
dyslipidemie. De rol van homocysteïne wordt niet meer als belangrijk beschouwd [15].<br />
Atherosclerose<br />
Atherosclerose wordt gekenmerkt door geleidelijke veranderingen van de wand van de bloedvaten met<br />
vetstapeling (‘fatty streaks’) en geleidelijke verharding (atherosclerotische plaques). Door<br />
1 In deze richtlijn wordt van apotheker gesproken, hiermee wordt de openbaar apotheker bedoeld. De gevestigd<br />
apotheker is eindverantwoordelijk voor de kwaliteit van de geleverde zorg. Een aantal in deze richtlijn beschreven<br />
zorghandelingen is in de apotheekorganisatie gedelegeerd aan apothekersassistenten, farmaceutisch consulenten/<br />
farmakundigen en andere apotheekmedewerkers.<br />
CONCEPT<br />
2
ontstekingsprocessen [10] ontstaat endotheelbeschadiging van het onderliggende bloedvat. Uiteindelijke<br />
kan een fissuur of ruptuur van de plaque leiden tot plaatjesaggregatie en trombusvorming, waardoor het<br />
bloedvat plotseling verder wordt vernauwd dan wel afgesloten.<br />
Ook kan (een deel van) de trombus losraken en een kleiner vat afsluiten. Overigens kunnen<br />
atherosclerotische plaques aanwezig zijn zonder dat er symptomen optreden. Niet alle plaques groeien<br />
door of scheuren [<strong>KNMP</strong> kennisb]. Atherosclerose wordt gezien als een normaal verouderingsproces, dat<br />
echter bij sommigen versneld verloopt [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Hypertensie<br />
Ruim 30 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten en 20-30 % van de totale sterfte aan<br />
coronaire hartziekten, beroerte en hartfalen, is toe te schrijven aan hypertensie [Hartst 2009].<br />
Van hypertensie is sprake als de systolische bloeddrukwaarde hoger is dan 140 mmHg en/of de diastolische<br />
bloeddrukwaarde hoger is dan 90 mmHg. Bij 80-plussers ligt de grenswaarde voor medicamenteuze<br />
behandeling bij een systolische bloeddruk van 160 mmHg [MDR <strong>CVRM</strong>]. Bij patiënten met chronisch<br />
nierfalen of diabetes mellitus met microvasculaire schade hanteert men een lagere grenswaarde, bij<br />
voorkeur lager dan 130/80 mmHg [<strong>KNMP</strong> DM, LTA Nier]. Bij patiënten met een doorgemaakt herseninfarct<br />
of hersenbloeding blijkt bloeddrukdaling, ongeacht de uitgangswaarde van de bloeddruk, het risico op een<br />
recidief te verminderen. Dit betekent dat ook patiënten met een bloeddruk lager dan 140/90 mmHg<br />
profiteren van antihypertensieve therapie [Dippel 2004].<br />
De bloeddruk wordt op een gestandaardiseerde wijze gemeten [21]. De regulering van de bloeddruk vindt<br />
plaats via diverse regelmechanismen [18]. Bij essentiële of primaire hypertensie spelen zowel erfelijke als<br />
omgevingsfactoren een rol. Roken, overgewicht of onvoldoende lichaamsbeweging hebben samen met een<br />
ontregeling van bepaalde genen een verandering van het complexe bloeddrukregulatiesysteem tot gevolg<br />
[<strong>KNMP</strong> kennisb].<br />
Hypertensie komt vaker voor bij oudere vrouwen dan bij oudere mannen, waardoor zij vaker beroerten,<br />
linkerventrikel hypertrofie en diastolisch hartfalen hebben. Bovendien heeft een bloeddruk van 140/90<br />
mmHg of hoger bij vrouwen meer endotheeldysfunctie tot gevolg [Maas 2011a]. Het is zinvol, ook in de<br />
apotheek, om zich bewust te zijn van deze M/V verschillen met betrekking tot hart- en vaatziekten,<br />
bijvoorbeeld bij vrouwen die in de overgang zijn, vrouwen die zwangerschapshypertensie of<br />
zwangerschapsdiabetes hebben gehad. Dit draagt bij aan een snellere diagnostiek en behandeling van harten<br />
vaatziekten bij vrouwen.<br />
Dyslipidemie<br />
Ongeveer 20 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten is toe te schrijven aan een<br />
verhoogd cholesterol [Leest 2006].<br />
Bij dyslipidemie is sprake van een te hoog cholesterolgehalte en/of te hoog triglyceridengehalte en/of te<br />
laag HDL-cholesterolgehalte in het bloed. Afwijkende lipidengehalten dragen bij aan het ontstaan van<br />
atherosclerose en zijn een risicofactor voor HVZ [<strong>KNMP</strong> kennisb]. Met name een verlaagd HDL gehalte heeft<br />
een sterke omgekeerde correlatie met het optreden van HVZ. Als naast een verlaagd HDL-cholesterol ook<br />
sprake is van een verhoogd triglyceriden- en LDL-cholesterol, is het risico op HVZ sterk verhoogd. Daarom<br />
wordt bij de identificatie van mensen met een verhoogd risico op HVZ het TC (totaalcholesterol), LDL, HDL<br />
en triglyceriden bepaald [13]. Bij het opstellen van een risicoprofiel is het gebruik van de ratio TC/HDL<br />
sensitiever dan het gebruik van alleen TC en een betere voorspeller van coronaire hartziekten. Indien<br />
cholesterolverlagende therapie wordt ingezet, is het streven om de LDL-cholesterol beneden de 2,5<br />
mmol/l te brengen [MDR <strong>CVRM</strong>]. Familiaire hypercholesterolemie wordt gekenmerkt door een opvallend<br />
hoog LDL. Tijdige identificatie en behandeling leveren gezondheidswinst op.<br />
1.2.2 Complicaties<br />
3<br />
CONCEPT
Op de lange termijn ontstaan complicaties zoals coronaire aandoeningen, cerebrovasculaire aandoeningen,<br />
nieraandoeningen en perifeer arterieel vaatlijden. Deze complicaties ontstaan meestal pas op de<br />
middellange of lange termijn. Ze kunnen worden onderverdeeld in coronaire en perifere arteriële<br />
vaatziekten. Zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis kunnen daarentegen op korte termijn<br />
complicaties tot gevolg hebben.<br />
Coronaire vaatziekten<br />
Door vernauwingen van één of meer kransslagaders van het hart ontstaan ischaemische hartziekten zoals<br />
stabiele angina pectoris [16] met pijn op de borst of een onaangenaam drukkend gevoel, of verschijnselen<br />
van een acuut coronair syndroom, zoals een hartinfarct of instabiele angina pectoris [7]. De ischaemische<br />
klachten ontstaan door een discrepantie tussen de vraag naar en het aanbod van zuurstof in de hartspier.<br />
Bij ouderen, vrouwen en patiënten met diabetes mellitus kunnen de symptomen van coronaire vaatziekten<br />
minder duidelijk zijn [8]. Dit maakt de aandoening bij hen moeilijker te diagnosticeren [Compagne 2010].<br />
Bij angina pectoris verlicht de sublinguale toediening van nitraten doorgaans de klachten. Vegetatieve<br />
verschijnselen zoals zweten, misselijkheid en braken, bleek of grauw zien, wijzen op een acuut hartinfarct<br />
[9]. Gevolgen van coronaire vaatziekten kunnen zijn hartritmestoornissen of een verminderde pompfunctie<br />
van het hart [14].<br />
Naast ritmestoornissen en hartfalen kunnen de gevolgen van coronaire hartziekten ernstig zijn: beperkte<br />
lichamelijke inspanning mogelijk, uit het arbeidsproces moeten stappen, depressie, angst voor een nieuw<br />
hartinfarct.<br />
Perifere vaatziekten<br />
Dit zijn onder andere cerebrovasculair accident (CVA) en transient ischaemic attack (TIA), claudicatio<br />
intermittens (etalagebenen) en aneurysma van de buikaorta (AAA) of de thoraxaorta (TAA).<br />
Bij een CVA en TIA [11] is sprake van een acute neurologische uitval. In 80% van de gevallen is een<br />
bloedvat verstopt door een stolsel, bij de resterende 20% is sprake van een hersenbloeding. Bij een TIA<br />
zijn de neurologische uitvalsverschijnselen, zoals onduidelijke spraak, scheefhangen van de mond of<br />
verminderde kracht of coördinatie van de ledematen, binnen enkele minuten weer verdwenen. Bij een CVA<br />
blijven de symptomen langer bestaan en zijn in veel gevallen onomkeerbaar [NHG M81, NHG M45]. Snelle<br />
trombolyse binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen verbeteren de uitkomst. De kans op een<br />
recidief van een CVA bedraagt in de eerste vijf jaar 30 tot 50%.<br />
Claudicatio intermittens [12] is een perifere arteriële vaatziekte, veroorzaakt door atherosclerose van de<br />
arteriën na de splitsing van de buikaorta naar de benen. Symptomen zijn pijn in de kuit, dijbeen of bil<br />
tijdens het lopen, die na 10 minuten rust verdwijnen en opnieuw bij inspanning ontstaan. Ook een<br />
koudegevoel of doofheid in het been kunnen wijzen op perifeer arterieel vaatlijden [NHG M13].<br />
Afhankelijk van de ernst van de aandoening kunnen ook ulcera en necrose van voet of been ontstaan.<br />
Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader [6]. Net als bijna alle andere HVZ ontstaat<br />
een aneurysma geleidelijk en symptoomloos. In zeldzame gevallen zet een aneurysma in de loop van<br />
enkele uren of dagen acuut uit, waarbij het bloedvat kan barsten. Symptomen zijn duizeligheid, grauwe<br />
kleur, transpiratie en pijn in buik, rug of flanken [Hartst 2012].<br />
De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van perifeer arterieel vaatlijden zijn roken, een<br />
familiaire belasting voor HVZ, diabetes mellitus, hypertensie en hypercholesterolemie.<br />
Zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis<br />
Een uitzondering op het gegeven dat complicaties meestal pas op de middellange of lange termijn ontstaan<br />
vormen zwangerschapshypertensie en hypertensieve crisis.<br />
Zwangerschapshypertensie heeft in 20% van de gevallen ernstige gevolgen voor het verloop van de<br />
zwangerschap, namelijk een verhoogde morbiditeit en mortaliteit voor moeder en kind [20].<br />
Bij een hypertensieve crisis is er sprake van een sterk verhoogde bloeddruk (220/120 mmHg), welke de<br />
bloedvaten in diverse organen beschadigt, zoals van het hart, de nieren of de hersenen. De symptomen die<br />
hiermee gepaard gaan zijn hoofdpijn, braken, verlaagd bewustzijn en insulten. Ook kan het netvlies van<br />
het oog beschadigd zijn of is er hartfalen [19].<br />
1.2.3 Epidemiologie hart- en vaatziekten<br />
Morbiditeit en mortaliteit door HVZ in Nederland<br />
4<br />
CONCEPT
Men schat dat er in Nederland ongeveer 1 miljoen mensen met HVZ zijn [Hartst website a]. Elke dag<br />
worden zo’n 1000 patiënten in het ziekenhuis opgenomen wegens HVZ. In 2009 kregen ongeveer 41.000<br />
personen een CVA en 32.000 personen een hartinfarct. In totaal leven 190.000 mensen in Nederland met<br />
de gevolgen van een beroerte. Met behulp van huisartsenregistraties uit 2007 wordt geschat dat het aantal<br />
patiënten met angina pectoris bijna 300.000 bedraagt en met hartfalen bijna 160.000 [RIVM]. De<br />
prevalentie van angina pectoris is laag onder de leeftijd van 45 jaar en loopt op met de leeftijd tot 342 per<br />
1000 mannen van 85 jaar en ouder en 230 per 1000 vrouwen van 85 jaar en ouder. De prevalentie van<br />
perifeer arterieel vaatlijden neemt toe van 8% op 55-jarige leeftijd tot 56% boven de leeftijd van 85 jaar<br />
[NHG M13]. Ongeveer 830 personen werden opgenomen met een geruptureerd AAA en 3800 personen met<br />
een niet-geruptureerd AAA [Vaartjes 2011]. Familiaire hypercholesterolemie (FH) komt voor bij 40.000<br />
mensen in Nederland [Hartst website b]. In 2010 overleden 18.581 mannen en 21.154 vrouwen aan de<br />
gevolgen van een hart- of vaatziekte. Dit is gemiddeld 51 mannen en 58 vrouwen per dag [Vaartjes 2011]<br />
[3].<br />
Epidemiologie van HVZ in de apotheek<br />
Ongeveer 35% van alle receptplichtige geneesmiddelen wordt ingezet ten behoeve van <strong>CVRM</strong> [SFK].<br />
Nederlandse apotheken verstrekten in 2011 bijna 73 miljoen keer een <strong>CVRM</strong>-middel [SFK]. Dit is 9 miljoen<br />
keer vaker dan in 2010. Deze stijging wordt grotendeels veroorzaakt door de toename van weekleveringen.<br />
Weekleveringen worden voornamelijk ingezet naarmate patiënten ouder worden, en dat is juist de groep<br />
die naar verhouding meer <strong>CVRM</strong>-middelen gebruikt.<br />
In Nederland werden in 2011 in totaal bijna 60 miljoen voorschriften voor de ATC hoofdgroep C Hart- en<br />
vaatmiddelen verstrekt. Bijna 14 miljoen keer betrof het de groep RAS-remmers. De bètablokkers en<br />
antilipaemica waren elk goed voor ruim 12 miljoen voorschriften, van de diuretica werden ruim 11 miljoen<br />
voorschriften verstrekt. De calciumantagonisten waren goed voor 5,5 miljoen voorschriften [GIP]. Van de<br />
antithrombotica werden ruim 13 miljoen voorschriften in 2011 verstrekt, bijna 9 miljoen komt voor<br />
rekening van acetylsalicylzuur en carbasalaat.<br />
De aantallen voorschriften zeggen niets over de aantallen patiënten, aangezien veel combinatietherapie<br />
voorkomt en de meeste geneesmiddelen ook voor andere indicaties kunnen worden voorgeschreven. De<br />
GIP-databank schat het aantal gebruikers van hart- en vaatmiddelen (ATC code C) over 2011 op ruim 3,6<br />
miljoen gebruikers, ofwel ruim 1800 per apotheek.<br />
Vanuit bovengenoemde cijfers voor de morbiditeit kan worden berekend dat een gemiddelde Nederlandse<br />
apotheek voor 370 patiënten met coronaire hartziekten zorg levert, waarvan 150 met angina pectoris, 80<br />
patiënten met hartfalen en 115 patiënten met een doorgemaakt CVA.<br />
In een gemiddelde apotheek zullen er ongeveer 24 mensen met FH voorkomen, maar eind 2008 was slechts<br />
de helft hiervan gediagnosticeerd.<br />
1.3 Doelstellingen <strong>CVRM</strong><br />
1.3.1 Doelstellingen <strong>CVRM</strong> algemeen<br />
<strong>CVRM</strong> richt zich op patiënten met (een mogelijk verhoogd risico op) HVZ. Het doel van de richtlijn is het<br />
bevorderen van een optimale behandeling van deze patiënten. Hierdoor kan de kans op eerste of nieuwe<br />
ziekte door HVZ en de kans op complicaties en sterfte als gevolg van HVZ worden verminderd [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
De zorg voor mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten kent de volgende primaire doelen:<br />
Identificatie van de patiënten met een verhoogd risico<br />
Schatting van de hoogte van dit risico door het in kaart brengen van risicofactoren (risicoprofiel)<br />
Adviezen betreffende leefstijl ter verlaging van het risico<br />
Indien nodig, medicamenteuze behandeling ter verlaging van het risico<br />
Bij patiënten die reeds HVZ hebben zijn er de volgende extra behandeldoelen:<br />
de progressie van de ziekte tegengaan;<br />
optimaliseren van de kwaliteit van leven;<br />
preventie van complicaties;<br />
behandeling van gerelateerde aandoeningen;<br />
5<br />
CONCEPT
vermindering van morbiditeit, mortaliteit en economische kosten.<br />
Het vaststellen van het beleid vindt plaats in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van de<br />
hoogte van het risico op HVZ, de specifieke omstandigheden van de patiënt en met erkenning van diens<br />
keuzevrijheid. Het is belangrijk een goed gemotiveerde keuze te maken, omdat preventie van HVZ alleen<br />
bij langdurige therapietrouw – ten aan zien van leefstijl en farmacotherapie- effectief is. In het algemeen<br />
is de streefwaarde voor de SBD 140 mmHg en voor de LDL 2,5 mmol/l. De exacte behandeldoelen worden<br />
in overleg met iedere patiënt individueel vastgesteld en vastgelegd.<br />
Voor de identificatie richt de multidisciplinaire richtlijn (MDR) <strong>CVRM</strong> zich op twee patiëntcategorieën:<br />
patiënten met risicofactoren voor het ontstaan van HVZ en patiënten die reeds HVZ hebben [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Voor patiënten zonder HVZ kunnen klachten of risicofactoren aanleiding zijn om een risicoprofiel vast te<br />
stellen. Het opstellen van een risicoprofiel kan – onder meer afhankelijk van lokale afspraken- worden<br />
aangeboden aan patiënten met een SBD≥ 140 mmHg, een totaal cholesterol ≥ 6,5 mmol/l, rokers ≥ 50 jaar<br />
of een belaste familieanamnese voor HVZ. De familieanamnese is belast als een vader, moeder, broer of<br />
zus voor het 60 e levensjaar HVZ heeft [31][32]. Ook patiënten met DM hebben een duidelijk verhoogd risico<br />
op HVZ, vergeleken met mensen zonder DM van dezelfde leeftijd en geslacht. Dit risico is meestal wel<br />
lager dan bij mensen met bestaande HVZ. Ditzelfde geldt voor patiënten met RA. Voor het schatten van<br />
het risico op – ziekte door en sterfte aan- HVZ binnen de eerstkomende 10 jaar wordt voor patiënten met<br />
DM en RA bij hun actuele leeftijd 15 jaar opgeteld [32]. In de MDR <strong>CVRM</strong> wordt doorgemaakte<br />
zwangerschapshypertensie niet apart als risicofactor benoemd, hoewel zwangerschapshypertensie bekend<br />
staat als risicofactor voor hypertensie op latere leeftijd [Maas 2011a, Drost 2010].<br />
1.3.2 Farmaceutische zorg bij <strong>CVRM</strong><br />
De apotheker draagt bij aan preventie, vroege opsporing en een veilig en effectief geneesmiddelgebruik.<br />
Zowel de initiële als de chronische behandelfase omvat meerdere generieke zorghandelingen, zoals het<br />
beoordelen van de farmacotherapie, medicatiebewaking, genees- en hulpmiddelen gereedmaken voor<br />
afleveren, ter hand stellen en patiëntbegeleiding (zie hoofdstukken 4 en 5). Ook begeleiding bij het<br />
gebruik van hulpmiddelen zoals de bloeddrukmeter kan reguliere <strong>CVRM</strong>-zorg zijn, indien dit is afgesproken<br />
met de overige zorgverleners binnen de ketenzorg. Daarnaast lost de apotheker alle overige zorgvragen<br />
van een <strong>CVRM</strong>-patiënt situationeel op.<br />
Door het verlenen van farmaceutische zorg draagt de apotheker bij aan het behalen van de algemene<br />
doelstellingen van de zorg voor <strong>CVRM</strong>. Interventies door apothekers bij patiënten met HVZ hebben een<br />
verlagend effect op de LDL cholesterolwaarde en hypertensie aangetoond [5]. Ook interventies op het<br />
gebied van leefstijl zijn effectief gebleken. Deze interventies bestonden veelal uit een combinatie van<br />
educatie, consultatiegesprekken en medicatiemanagement, al dan niet in samenwerking met andere<br />
zorgverleners.<br />
In de hoofdstukken 2 t/m 5 staan de richtlijnen voor deze farmaceutische zorghandelingen bij <strong>CVRM</strong><br />
uitgewerkt. De farmaceutische zorg voor mensen met HVZ of een verhoogd risico daarop is ingebed in de<br />
ketenzorg voor <strong>CVRM</strong>. De patiënt speelt hierin een centrale rol en dient door alle zorgverleners in de keten<br />
te worden ondersteund. Het is belangrijk dat de patiënt begrijpt wat een verhoogd cardiovasculair risico<br />
is, waaruit de behandeling bestaat, wat de prognose is, wat de betekenis is van symptomen, op welke<br />
manier leefstijl en geneesmiddelen ingrijpen op dat risico, hoe risicofactoren te beïnvloeden zijn, hoe de<br />
patiënt kan omgaan met de consequenties en emoties en hoe deze hierover effectief kan communiceren<br />
met zorgverleners, familie, collega’s (werkgever) en vrienden [Zorgst VRM].<br />
2 Preventie<br />
2.1 Universele preventie<br />
De apotheker levert met informatiemateriaal en/of informatiecampagnes een bijdrage aan<br />
maatschappelijke bewustwording over de oorzaken en gevolgen van HVZ. In de apotheek of op de<br />
apotheekwebsite is informatie beschikbaar over preventieve maatregelen die het risico op het ontwikkelen<br />
van HVZ verkleinen, zoals het verkrijgen en/of handhaven van een gezond gewicht [24], gezonde voeding<br />
[25], alcoholgebruik [27], beperking van het gebruik van zout [26] en drop [28], voldoende beweging [29],<br />
6<br />
CONCEPT
verminderen van stress en stoppen met roken [30].<br />
De apotheker maakt duidelijk welke ondersteuning hij kan bieden of verwijst naar specifieke<br />
zorgverleners. Indien voor farmacotherapeutische ondersteuning bij stoppen met roken of afvallen wordt<br />
gekozen, draagt hij zorg voor de begeleiding.<br />
2.2 Selectieve preventie<br />
In Nederland zijn honderdduizenden niet-gediagnosticeerde <strong>CVRM</strong>-patiënten. Door het inzetten van een<br />
instrument voor risicoanalyse (vragenlijst) in combinatie met de mogelijkheid tot meting van bloeddruk,<br />
lipiden, bloedglucosewaarden en nierfunctie kunnen mensen met een verhoogd risico op HVZ worden<br />
opgespoord [NHG M96].<br />
De eenvoudige vragenlijst (met vragen over leeftijd, BMI, middelomtrek, roken, HVZ en/of diabetes bij<br />
familieleden) identificeert personen ouder dan 30 jaar met een mogelijk verhoogd risico op HVZ, diabetes<br />
type 2 en chronische nierschade. Indien, na berekening van de score, de drempelwaarde wordt bereikt,<br />
adviseert de apotheker altijd de huisarts te consulteren voor nadere bepaling van bloeddruk en<br />
laboratoriumwaarden [31]. Uit de scoretabel blijkt dat alle mannen boven de 60 en alle vrouwen boven de<br />
65 jaar op grond van hun leeftijd in aanmerking komen voor een preventief consult bij de huisarts. Indien<br />
de apotheker de mogelijkheid biedt tot bloeddrukmeting, meting van bloedglucosewaarden en/of lipiden,<br />
biedt hij deze de apotheekbezoeker aan bij het bereiken van de drempelscore van de risicotest<br />
[21][22][23].<br />
Indien de bloeddruk hoger is dan 140 mmHg, de bloedglucosewaarde hoger is dan de grenswaarde (nuchter<br />
6,0 mmol/l of niet-nuchter 7,8 mmol/l) of de totale cholesterolwaarde hoger is dan 6,5 mmol/l adviseert<br />
de apotheker de apotheekbezoeker om zich te wenden tot de huisarts [21][22] [23]. Bij apotheekbezoekers<br />
bij wie uit de risicoanalyse een verhoogd risico blijkt, is extra aandacht voor de in 2.1 genoemde<br />
preventieve maatregelen op zijn plaats.<br />
3 Behandelingsovereenkomst<br />
3.1 Overeengekomen zorg<br />
Tijdens een intakegesprek met patiënten die zich in de apotheek komen inschrijven, of bij het moment<br />
van de uitgifte van het eerste geneesmiddel voor (de preventie van) HVZ, krijgen patiënten uitleg over het<br />
zorgaanbod van de apotheek voor mensen met (risico op) HVZ. Deze uitleg wordt ondersteund met<br />
schriftelijk informatiemateriaal. De apotheker overlegt met de patiënt over de individueel benodigde en<br />
gewenste zorg en legt de overeengekomen zorg vast in het patiëntendossier en – indien aanwezig en<br />
gewenst- in het individueel zorgplan. Afhankelijk van de behoefte van de patiënt wordt – gevraagd en<br />
ongevraagd- bij latere zorgmomenten teruggekomen op het zorgaanbod [2].<br />
3.2 Patiëntendossier<br />
Voor de farmaceutische zorgverlening is het aanleggen en onderhouden van een patiëntendossier conform<br />
de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Patiëntendossier’ noodzakelijk. De apotheker is medeverantwoordelijk voor een actueel<br />
en compleet patiëntendossier. De apotheker registreert alle noodzakelijke patiëntenkenmerken, de aan de<br />
patiënt verleende farmaceutische zorg en alle met de patiënt gemaakte afspraken.<br />
Indien het voor de te verlenen zorg noodzakelijk is, zorgt de apotheker ervoor de beschikking te hebben<br />
over de volgende gegevens, waarvan – lokaal/ in de zorggroep- is vastgesteld dat ze van belang zijn voor<br />
alle bij een <strong>CVRM</strong>-patiënt betrokken behandelaars:<br />
Algemene gegevens met betrekking tot de <strong>CVRM</strong>-behandeling: wie de behandelaren zijn, welke<br />
controles er plaatsvinden (jaarcontrole, zelfcontrole), wat de persoonlijke behandeldoelen in het<br />
individuele zorgplan zijn en of de patiënt in bezit is van een bloeddrukmeter.<br />
Medische gegevens met betrekking tot HVZ: maand en jaar waarin de diagnose gesteld is, aard van<br />
de HVZ (zoals CVA, MI, trombose, aneurysma), aanwezigheid van andere risicofactoren voor harten<br />
vaatziekten, zoals roken [30] en alcoholgebruik [27], ziekenhuisopnames of accidenten die<br />
gerelateerd zijn aan <strong>CVRM</strong> medicatie (zoals gastro intestinale bloedingen)[HARM-W].<br />
Gegevens voor monitoring van de behandeldoelen: bloeddruk, hartfrequentie, BMI, nierfunctie,<br />
natrium en kalium, bloedglucose- en lipidenwaarden.<br />
Gegevens voor de begeleiding van zelfmanagement: inzicht in veilig gebruik van medicatie,<br />
therapietrouw, deelname aan een vastenperiode ( zie 5.1.4).<br />
CONCEPT<br />
7
Vastlegging van contactmomenten in de apotheek en de daarbij verleende zorg.<br />
Inzicht in deze gegevens ten behoeve van de farmacotherapeutische behandeling is toegestaan op basis<br />
van de WGBO [2].<br />
4 Algemene behandeling<br />
De algemene behandeling bestaat uit de <strong>CVRM</strong>-gerelateerde zorghandelingen die voor alle <strong>CVRM</strong>-patiënten<br />
worden uitgevoerd. Een hoofdtaak van de apotheker hierin is het terhandstellen van geneesmiddelen (het<br />
controleren van de therapie, de medicatiebewaking, het voor uitgifte gereed maken, het uitgeven en het<br />
begeleiden van de patiënt). Ook het afleveren van hulpmiddelen en de bijbehorende begeleiding en<br />
continue zorg vallen onder de algemene behandeling, indien dit is afgesproken met de overige<br />
ketenzorgpartners.<br />
4.1 Beoordeling behandelstappen bij <strong>CVRM</strong> [MDR <strong>CVRM</strong>]<br />
De apotheker beoordeelt of het geneesmiddelgebruik volgens de landelijke richtlijnen en/of lokale<br />
afspraken wordt ingezet, of dat op valide gronden wordt afgeweken<br />
4.1.1 Beoordeling keuze wel of geen medicamenteuze behandeling<br />
Volgens de landelijke richtlijnen wordt bij <strong>CVRM</strong> onderscheid gemaakt in patiënten met of zonder HVZ (zie<br />
1.3.1). Indien de patiënt rookt wordt altijd stoppen met roken geadviseerd, omdat daarmee het<br />
cardiovasculair risico al aanzienlijk verlaagd wordt [30]. Aan alle patiënten worden leefstijlmaatregelen<br />
geadviseerd, zoals voedingsadviezen (o.a. beperking drop - en alcoholgebruik), gewichtsbeheersing,<br />
lichaamsbeweging en omgaan met stress [24] [25] [26] [27] [28] [29].<br />
In vergelijking met andere leefstijladviezen is de invloed van zoutbeperking op de bloeddruk relatief<br />
beperkt. Geschat wordt dat door zoutbeperking de bloeddruk 2-8 mmHg daalt, door gewichtsvermindering<br />
van 10 kilo 5-20 mmHg, een dieet rijk aan groenten en fruit en magere melkproducten 8-14 mmHg en door<br />
meer lichaamsbeweging 4-9 mmHg [Chobanian 2003]. Door deze leefstijladviezen te combineren wordt een<br />
even groot effect bereikt als met medicamenteuze therapie, en is daar bovendien additief aan [MDR<br />
hartrev].<br />
Patiënten zonder HVZ<br />
Voor deze patiëntengroep geldt dat het starten met medicamenteuze therapie afhangt van het geschatte<br />
risico op ziekte en sterfte door HVZ volgens de risico tabel uit de multidisciplinaire richtlijn <strong>CVRM</strong>, voor<br />
patiënten in de leeftijd van 40- 70 jaar [MDR <strong>CVRM</strong>][35][36]. Voor het schatten van risico bij mensen met<br />
DM of RA wordt 15 jaar bij de actuele leeftijd opgeteld. Indien er twijfel is over het starten van<br />
medicamenteuze therapie kunnen aanvullende risicofactoren doorslaggevend zijn [32][33]. Ongeacht de<br />
hoogte van het risico op ziekte en sterfte door HVZ, wordt behandeling met antihypertensiva gestart bij<br />
patiënten met een SBD> 180 mmHg en behandeling met cholesterolverlagers bij een TC/HDL ratio > 8<br />
mmol/L ( zie 1.2.1) [21].<br />
Patiënten met HVZ<br />
Behandeling met antihypertensiva is aangewezen bij patiënten met HVZ, indien de systolische bloeddruk ><br />
140 mmHg is [21].<br />
Behandeling met statines is aangewezen bij patiënten met HVZ, indien het LDL-cholesterol > 2,5 mmol/l<br />
is. Bij patiënten met een LDL < 2,5 mmol/l kan een sterk verhoogd risico (bijvoorbeeld recidiverend<br />
hartinfarct, sterk belaste familieanamnese of clustering van risicofactoren) toch voldoende reden zijn om<br />
een statine te overwegen [43].<br />
Behandeling met antistollingstherapie is aangewezen voor alle patiënten met HVZ, met uitzondering van<br />
hypertensief hartfalen [53][54][55][56][57][58].<br />
4.1.2 Beoordeling keuze medicamenteuze therapie<br />
8<br />
CONCEPT
Keuze antihypertensiva<br />
De behandelaar kiest voor een antihypertensivum uitgaande van comorbiditeit, leeftijd, specifieke<br />
patiëntkenmerken, interacties, contra-indicaties, potentiële bijwerkingen en eerdere ervaring van de<br />
patiënt met bloeddrukverlagende middelen ( zie ook 1.2.1 voor hypertensie bij 80 plussers).<br />
Indien de patiënt niet - vanwege specifieke klinische condities- onder een ‘speciale groep’ valt, wordt het<br />
volgende stappenplan geadviseerd, totdat de streefwaarde ( SBD< 140 mmHg) bereikt is:<br />
1. Start met thiazide diureticum [39] of calciumantagonist [38]<br />
2. Voeg ACE-remmer of angiotensine receptorblokker (ARB) toe [40]<br />
3. Combineer thiazidediureticum, ACE-remmer (of ARB) en calciumantagonist [38][39][40]<br />
4. Indien onvoldoende bloeddruk daling: overweeg therapieresistente hypertensie<br />
De voorkeur gaat uit naar combinaties van renine-angiotensinesysteem (RAS)-afhankelijke<br />
bloeddrukverlagers (ACE-remmers, ARB’s en bètablokkers [37]) met RAS-onafhankelijke bloeddrukverlagers<br />
(diuretica en calciumantagonisten). Soms kan direct met combinatie therapie gestart worden, als de<br />
bloeddruk sterk verhoogd is [41].<br />
Indien de patiënt onder een ‘speciale groep’ valt, worden andere antihypertensiva als eerste keus<br />
geadviseerd (zie tabel 1).<br />
Ongeacht de hoogte van de bloeddruk zijn bètablokkers geïndiceerd bij patiënten met manifeste coronaire<br />
ziekte en hartfalen en zijn ACE-remmers geïndiceerd na coronaire revascularisatie, een hartinfarct en bij<br />
hartfalen. Deze worden ook bij een normale bloeddruk voorgeschreven naast andere interventies (leefstijl,<br />
medicatie) [37][40].<br />
Bloeddrukverlagende behandeling kan ook overwogen bij patiënten die een CVA of TIA hebben<br />
doorgemaakt en een SBD 140 mmHg blijft, ondanks voldoende<br />
therapietrouw en ondanks adequate dosering van drie verschillende antihypertensiva. In dat geval wordt<br />
aanpak van de hypertensie via een speciaal stappenplan geadviseerd, waarbij onder meer aandacht<br />
besteed wordt aan leefstijlfactoren (zoals hoge alcohol- en zoutinname), het stoppen of verminderen van<br />
potentiële bloeddrukverhogers en/of het toevoegen van een aldosteronantagonist [42][65].<br />
Tabel 1: Voorkeursmedicatie bij specifiek kenmerken of condities [MDR <strong>CVRM</strong>]<br />
Kenmerk/conditie Voorkeursmedicatie ( separaat of in combinatie)<br />
Jonge leeftijd (< 50 jaar) - 1. ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)<br />
- 2. Toevoegen bètablokker (als verdragen)<br />
- 3. Toevoegen diureticum of calciumantagonist<br />
Oudere leeftijd (> 70 jaar) - Diureticum, calciumantagonist en/of Ace remmer (bij<br />
kriebelhoest ARB). Keuze op basis van comorbiditeit en<br />
comedicatie<br />
Chronisch, stabiel hartfalen - 1. ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)<br />
- 2. Toevoegen diureticum<br />
- 3. Toevoegen bètablokker<br />
Chronische nierschade<br />
(incl microalbuminurie)<br />
Diabetes Mellitus (zonder<br />
microalbuminurie)<br />
- ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)<br />
- 1. Thiazide diureticum<br />
- 2. Toevoegen ACE-remmer (bij kriebelhoest ARB)<br />
- 3. Toevoegen calciumantagonist<br />
Atriumfibrilleren - Bètablokker<br />
Astma/COPD - Diureticum<br />
Negroïde afkomst - 1. Calciumantagonist of diureticum<br />
- 2. calciumantagonist en diureticum<br />
Keuze cholesterolverlagers<br />
CONCEPT<br />
9
Bij de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie dient altijd de voorkeur gegeven te worden<br />
aan statines, omdat de meerwaarde van deze middelen op harde eindpunten, namelijk verlaging van<br />
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, duidelijk is aangetoond [43].<br />
Indien LDL verlaging geïndiceerd is, is sterke terughoudendheid geboden bij het toepassen van<br />
monotherapie van andere cholesterolverlagende middelen, omdat er geen (acipimox, colesevelam,<br />
ezetimibe, omega-3-vetzuren en xantinolnicotinaat ) of slechts beperkt (colestyramine, fibraten en<br />
nicotinezuur) bewijs is op de reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [47][48][49] [50][51].<br />
In de praktijk wordt vaak gekozen voor het toevoegen van een ander lipidenverlagend middel aan<br />
bestaande statinetherapie, indien de LDL streefwaarde niet gehaald wordt. Alhoewel deze toevoeging een<br />
verdere daling van het LDL kan geven, zijn er nog geen bewijzen dat de combinatie met deze middelen<br />
een grotere reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit geeft, dan het gebruik van statines<br />
alleen. Terughoudendheid ten aanzien van combinatie therapie met statines is dan ook geboden<br />
[47][48][49][50][51].<br />
Indien verlaging van de triglyceridenspiegel geïndiceerd is - bijvoorbeeld ter preventie van pancreatitis -<br />
kunnen fibraten en nicotinezuur overwogen worden, als monotherapie of in combinatie met statines (<br />
waarbij gemfibrozol in combinatie met ator-, simva- of rosuvastatine bij voorkeur vermeden dient te<br />
worden) [48][50]. Er is geen bewijs dat de andere triglyceriden-verlagende middelen (acipimox, omega-3-<br />
vetzuren, xantinolnicotinaat) een reductie op cardiovasculaire eindpunten geven en deze middelen worden<br />
daarom ontraden [ 50][51]. Galzuurbindende harsen kunnen een verhoging van het triglyceridengehalte<br />
geven en worden daarom afgeraden bij deze indicatie [49].<br />
Stappenplan<br />
Bij de behandeling met statines kan het volgende stappenplan gevolgd worden, totdat de streefwaarde<br />
(LDL-cholesterol < 2,5 mmol/L) bereikt is:<br />
1. Start met simvastatine 40mg per dag. Hiermee wordt een gemiddelde LDL-daling van 37% bereikt<br />
[43].<br />
2. Indien de streefwaarde (na 4-6 weken) niet behaald is, wordt uit oogpunt van effectiviteitwinst<br />
overgegaan op atorvastatine ≥20 mg/dag of rosuvastatine ≥10mg/dag. Pas zo nodig de statine<br />
dosering aan indien de streefwaarde bij de volgende controle nog niet behaald is. Het maximaal<br />
haalbare effect op het LDL is gemiddeld een daling van 55% bij rosuvastatine 40mg/dag of<br />
atorvastatine 80mg/dag [43].<br />
Indien de streefwaarde (LDL < 2,5 mmol/L) niet wordt bereikt - ondanks voldoende therapietrouw,<br />
adequate dosering of vanwege contra-indicaties of het niet verdragen van een statine – worden de<br />
volgende aandachtspunten geadviseerd:<br />
1. Evalueer en intensiveer adviezen m.b.t leefstijl, zoals obesitas, lichamelijke inactiviteit, excessief<br />
alcoholgebruik en inname van dierlijke vetten (vlees).<br />
2. Sluit LDL verhogende aandoeningen uit (zie 1.2.1) [52].<br />
3. Evalueer - indien van toepassing - redenen voor het niet verdragen van statines en overweeg<br />
herstart in samenspraak met patiënt in lagere dosering of switch naar een andere statine. Bij<br />
verdenking van toxiciteit of langdurige interactie kunnen het CK en transaminasen extra<br />
gecontroleerd worden [46].<br />
4. Intensiveer antihypertensieve therapie, als daarmee het cardiovasculaire risico verder verlaagd<br />
kan worden.<br />
5. Overweeg toevoeging van een ander lipidenverlagend middel aan bestaande statinetherapie, na<br />
zorgvuldige afweging van de voors en tegens [47][48][49][50][51].<br />
6. Adviseer - via de huisarts- verwijzing naar de specialist bij >1 jaar therapieresistentie en een<br />
blijvend hoog risico op HVZ.<br />
7. Accepteer het niet bereiken van een LDL van ≤ 2,5 mmol/L, aangezien het gebruik van een statine<br />
op zich al het risico op HVZ vermindert [43][44][45].<br />
Keuze trombocytenaggregatieremmers en anticoagulantia<br />
Vrijwel alle patiënten met HVZ worden behandeld met acetylsalicylzuur [53], tenzij er een indicatie is<br />
voor vitamine K antagonisten (bijv. bij atriumfibrilleren, structurele hartafwijkingen, kunstkleppen en<br />
vaatprothesen)[57][58] , directe trombineremmers [ 54] of tenzij er sprake is van overgevoeligheid [56].<br />
Een uitzondering hierop is hartfalen die niet het gevolg is van ischaemische hartziekte.<br />
In een aantal situaties is tijdelijke of continue combinatie van verschillende antistollingsmedicijnen<br />
CONCEPT<br />
10
geïndiceerd [59]. Patiënten met een TIA of een onbloedig CVA komen in aanmerking voor behandeling met<br />
acetylsalicylzuur en dipyridamol, voor zover de bijwerkingen dit toelaten. Bij allergie voor<br />
acetylsalicylzuur is clopidogrel een alternatief. Dipyridamol kan in dat geval worden gestaakt [11][55][56].<br />
Indien een cardiale emboliebron de oorzaak is van de TIA of onbloedig CVA, is een vitamine K antagonist of<br />
een directe trombineremmer geïndiceerd, in plaats van de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol<br />
[ESC AF 2012].<br />
Bij oudere mensen met diabetes met een uitzonderlijk ongunstig risicoprofiel kan acetylsalicylzuur worden<br />
overwogen, maar het wordt niet standaard aanbevolen als primaire preventie bij diabetes.<br />
4.2 Medicatiebewaking<br />
Medicatiebewaking wordt voorafgaand aan iedere geneesmiddeluitgifte uitgevoerd conform de <strong>KNMP</strong>richtlijn<br />
‘Medicatiebewaking’. Niet alleen de UR-geneesmiddelen, maar ook de niet-UR middelen (UA,<br />
UAD, AV) worden bewaakt. Daarbij wordt in ieder geval aandacht besteed aan de signalering in het AIS<br />
conform de G-standaard of Commentaren Medicatiebewaking [G-standaard, CM]. De uit de<br />
medicatiebewaking voortkomende afhandelingen worden vastgelegd.<br />
Naast de standaardonderdelen van de medicatiebewaking (zoals (pseudo-)dubbelmedicatie, afwijkend<br />
daggebruik of - dosering en intoleranties) verdienen de volgende drie categorieën bij <strong>CVRM</strong> extra<br />
aandacht:<br />
I. Interacties;<br />
II. Aandoeningen en condities waarbij antihypertensiva, lipidenverlagende en antistollings medicijnen<br />
gecontra-indiceerd zijn;<br />
III. Gebruik van andere (genees)middelen met ongunstig effect op hypertensie, hyperlipidemie en<br />
bloedstolling.<br />
4.2.1 Interacties<br />
De apotheker bewaakt of de voorgeschreven antihypertensiva, lipidenverlagende en antistollingsmedicatie<br />
onderling en met de overige medicatie (of voeding) van de patiënt gecombineerd kunnen worden. Dit kan<br />
leiden tot de volgende adviezen:<br />
o Combinatie van deze middelen moet geheel worden vermeden (zie tabel 2)<br />
o Combinatie wordt bij voorkeur vermeden of er dient (tijdelijk) een dosisaanpassing plaats te<br />
vinden (zie tabel 3)<br />
o Combinatie kan, mits onder controle van bepaalde parameters [64]<br />
o Combinatie kan, mits gescheiden ingenomen [64]<br />
o Combinatie kan, mits bij de start insluipend gedoseerd wordt [64]<br />
o Combinatie kan, maar maagprotectie dient overwogen te worden [64]<br />
Tabel 2 : Interacties cardiovasculaire medicatie: geheel te vermijden [CM, G-standaard]<br />
Let op: voor de juiste afhandeling van onderstaande interacties dienen de actuele versies van de landelijke handboeken ( G-<br />
standaard en/of Commentaren Medicatiebewaking) geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering<br />
onderhevig zijn. Voor een juiste afhandeling is individuele beoordeling noodzakelijk.<br />
Antihypertensiva epinefrine niet-selectieve bètablokker<br />
mitotaan spironolacton<br />
alfuzosine protease remmers<br />
nitraten sildenafil*<br />
Lipidenverlagers simva- en atorvastatine oraal azool-antimycotica<br />
simvastatine enzyminductoren ( CYP3A4)<br />
fusidinezuur, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers<br />
galzuurbindende harsen leflunomide<br />
gemfibrozil repaglinide<br />
Anticoagulantia acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium ibuprofen, indometacine<br />
clopidrogel (es)omeprazol<br />
Vitamine K antagonisten cimetidine, co-trimoxazol , miconazol<br />
(oraal/vaginaal/cutaan), vitamine K, acetylsalicylzuur >100mg dd<br />
ticagrelor ritonavir, rifampicine, simvastatine, cyp3A4-<br />
remmers (ketoconazol, claritromycine, erytromycine, itraconazol,<br />
voriconazol)<br />
CONCEPT<br />
11
dabigatran ketoconazol, langdurig gebruik rifampicine (>4<br />
dagen)<br />
apixaban ketoconazol, ditltiazem, naproxen, langdurig gebruik<br />
rifampicine (>4 dagen)<br />
* indicatie Sildenafil: pulmonale hypertensie<br />
Tabel 3: Interacties cardiovasculaire medicatie: bij voorkeur te vermijden of (tijdelijke) dosisaanpassing [CM, G-<br />
standaard]<br />
Let op: voor de juiste afhandeling van onderstaande interacties dienen de actuele versies van de landelijke handboeken ( G-<br />
standaard en/of Commentaren Medicatiebewaking) geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering<br />
onderhevig zijn. Voor een juiste afhandeling is individuele beoordeling noodzakelijk.<br />
Antihypertensiva aliskiren P-gp-remmers^<br />
ciclosporine, dabigatran, digoxine <br />
diltiazem/verapamil/amiodaron (P-gp remming)<br />
alprazolam, atorvastatine, buspiron, calcium antagonisten,<br />
ciclosporine, colchicine, eplerenon, everolimus, midazolam,<br />
tacrolimus, simvastatine, sirolimus diltiazem/verapamil<br />
(CYP3A4 remming)<br />
calciumantagonisten enzyminductoren, cimetidine, antiretrovirale<br />
middelen<br />
epinefrine selectieve bètablokker<br />
niet-selectieve bètablokkers bèta-2-sympathicomimetica<br />
niet-selectieve bètablokkers bloedglucose verlagende<br />
middelen<br />
darifenacine verapamil<br />
alfa-1-sympathicolytica PDE-5- remmers<br />
Lipidenverlagers statines ciclosporine (via Organic Anion Polypeptide<br />
Transporter OATP in de lever)<br />
statines fibraten<br />
simvastatine, atorvastatine amiodaron, diltiazem, imatinib,<br />
verapamil<br />
statines colchicine<br />
galzuurbindende harsen ciclosporine, mycofenolzuur<br />
Anticoagulantia dabigatran amiodaron, kinidine, verapamil<br />
dabigatran rilpivirine, telaprevir<br />
^P-gp ( Phospho-glycoproteine) is een eiwit dat in epitheelcellen van dunne darm en nefron het transport bevordert van bepaalde<br />
geneesmiddelen uit de bloedbaan naar de darm en naar de urine. Door P-gp te remmen bereikt een dergelijk geneesmiddeleen<br />
hogere plasmaspiegel. Bekende P-gp-remmers zijn: claritromycine, erytromycine, amiodaron, kinidine, propafenon, diltiazem,<br />
verapamil, itraconazol en ketoconazol.<br />
4.2.2 Aandoeningen en condities<br />
De apotheker bewaakt of de voorgeschreven antihypertensiva, antilipaemica en antistollings medicijnen<br />
gecombineerd kunnen worden met de overige aandoeningen en condities van de patiënt (zie tabel 4,5 en<br />
6). Indien een middel gecontra-indiceerd is, overlegt de apotheker met de voorschrijver over de meest<br />
optimale afhandeling voor de individuele patiënt. In sommige gevallen zal deze afhandeling leiden tot<br />
vermijden van het voorgeschreven middel en in andere gevallen tot het verstrekken van het middel, onder<br />
controle of begeleiding van de voorschrijver.<br />
Tabel 4: Contra indicaties bij antihypertensieve medicatie [CM, G-standaard]<br />
Aandoening<br />
Antihypertensieve medicatie<br />
Astma /COPD - bèta blokkers<br />
Brugada syndroom - diltiazem, indapamide, nifedipine, propranolol, verapamil<br />
Diabetes Mellitus - ACE remmers, thiazide-diuretica<br />
Hartfalen - diltiazem en verapamil bij NYHA klasse III en IV), alfa-1-blokkers<br />
Jicht - thiazide- en lisdiuretica<br />
Lang QT interval<br />
- alfuzosine, indapamide, isradipine, nicardipine<br />
syndroom (LQTS)<br />
Myasthenie - bètablokkers, calciumantagonisten<br />
12<br />
CONCEPT
Parkinson - methyldopa<br />
Porfyrie - captopril, clonidine, methyldopa, nifedipine, verapamil<br />
Psoriasis - bètablokkers, calciumantagonisten, RAS-remmers<br />
Prostaat hyperplasie - lisdiuretica<br />
Raynaud - bètablokkers<br />
Refluxziekte - calciumantagonisten<br />
Sjögren syndroom - bètablokkers, diuretica<br />
Wolff-Parkinson-White<br />
syndroom<br />
- bètablokkers, diltiazem, verapamil<br />
Tabel 5: Contra indicaties bij lipidenverlagende medicatie [CM, G-standaard]<br />
Aandoening/probleem Lipidenverlagers<br />
Diabetes - acipimox, nicotinezuur, xantinolnicotinaat<br />
Jicht - acipimox, nicotinezuur, xantinolnicotinaat<br />
Tabel 6: Contra indicaties bij antistollingsmedicatie [CM, G-standaard]<br />
Aandoening/probleem Antistollings medicatie<br />
Astma - salicylaten<br />
Colitis Ulcerosa/M.Crohn - apixaban, Vitamine K antagonisten, clopidrogel, dabigatran, prasugrel,<br />
dipyridamol, salicylaten, rivaroxaban<br />
Hypertensie - antithrombotica (Vitamine K antagonisten, clopidogrel, apixaban,<br />
dipyridamol, dabigatran, heparines, prasugrel, rivaroxaban, ticagrelor)<br />
G6PD-deficientie - salicylaten<br />
Stollingstoornissen - salicylaten, antithrombotica, clopidogrel, prasugrel<br />
Ulcus Pepticum<br />
- salicylaten, clopidogrel, prasugrel<br />
Nierfunctiestoornissen<br />
De apotheker zorgt ervoor - bij patiënten met een vastgestelde verminderde nierfunctie- de beschikking te<br />
hebben over een recente nierfunctiewaarde (maximaal 1 jaar oud, bij wisselende waarden recenter). Het<br />
geneesmiddelgebruik in relatie tot de nierfunctie wordt beoordeeld. De apotheker gebruikt bij deze<br />
overwegingen de landelijke handboeken en richtlijnen over medicatiebewaking bij nierfunctiestoornissen.<br />
Bij de volgende orale geneesmiddelen dient bij de toepassing en dosering rekening gehouden te worden<br />
met een verminderde eliminatie (zie tabel 7).<br />
Tabel 7: Nierfunctiestoornissen en cardiovasculaire medicatie [CM, G-standaard]<br />
Episode/probleem Gecontra-indiceerd<br />
Nierfunctiestoornis: < 50 - Niet afleveren: barnidipine, eplerenon, acetazolamide MGA, bezafibraat<br />
en > 30 ml/min<br />
- Dosisaanpassing of onder controle bloedspiegel: acipimox, amiloride,<br />
dabigatran, rivaroxaban, triamtereen, acetazolamide, ciprofibraat,<br />
rosuvastatine, startdosering RAS-remmers<br />
(ernstige) Nierfunctiestoornis:<br />
< 30 en > 10<br />
ml/min<br />
- Niet afleveren: thiazide diuretica, amiloride, triamtereen(/epitizide),<br />
ciprofibraat, dabigatran<br />
- Dosisaanpassing of onder controle bloedspiegel: acebutolol, atenolol,<br />
acipimox, bisoprolol, rivaroxaban, startdosering RAS-remmers,<br />
rosuvastatine.<br />
Leverfunctiestoornissen [CM, G-standaard]<br />
Leverfunctiestoornissen omvatten een brede, niet-homogene groep van stoornissen. Het is daarom niet<br />
mogelijk om algemene adviezen te geven voor de toepassing van antihypertensiva, lipidenverlagers en<br />
antistollingsmedicatie bij patiënten met leverfunctiestoornissen.<br />
Adviezen voor de individuele patiënt met een leverfunctiestoornis zullen dus tot stand moeten komen door<br />
overleg tussen de apotheker en de behandelende arts/specialist. Bij de volgende cardiovasculaire<br />
geneesmiddelen(groepen) is mogelijk aanpassing van de therapie nodig bij een patiënt met<br />
leverfunctiestoornissen:<br />
CONCEPT<br />
13
ètablokkers<br />
calciumantagonisten<br />
clonidine, ketanserine, methyldopa<br />
diuretica (lis-, thiazide- en kaliumsparend)<br />
RAS-remmers<br />
lipidenverlagende middelen (statines, fibraten en nicotinezuur)<br />
cumarine derivaten<br />
Kinderwens, zwangerschap en borstvoeding [CM, G-standaard]<br />
Vrouwen die tijdens kinderwens, zwangerschap en borstvoeding behandeld moeten worden voor hoge<br />
bloeddruk, worden bij voorkeur behandeld met methyldopa of bepaalde bètablokkers, zoals labetalol,<br />
metoprolol en propranolol. Indien bètablokkers toegepast worden tijdens het laatste deel van de<br />
zwangerschap en tijdens de partus, moet er extra gelet worden op farmacologische effecten bij de foetus<br />
dan wel de pasgeborenen (hypoglycemie, hypotensie, bradycardie, sedatie en ademhalingsproblemen).<br />
Mannen met kinderwens kunnen bètablokkers blijven gebruiken, maar moeten rekening houden met<br />
impotentie en seksuele disfunctie.<br />
Vrouwen met kinderwens kunnen bepaalde diuretica gebruiken, namelijk hydrochloorthiazide, furosemide<br />
en spironolacton, echter alleen op strikte indicatie, zoals dreigende decompensatio cordis of longoedeem.<br />
De voorkeur gaat uit naar hydrochloorthiazide of furosemide, onder controle van intra-uteriene groei,<br />
hematocriet en elektrolyten (K + , Na + ). Diuretica dienen niet gestart te worden tijdens<br />
zwangerschapshypertensie en/of –oedemen: ze kunnen de placentaire doorbloeding verminderen en<br />
(pre)eclampsie niet voorkomen of het beloop ervan beïnvloeden. Als reeds voor de zwangerschap diuretica<br />
in gebruik zijn kunnen deze in principe gecontinueerd worden. Aldosteronantagonisten, zoals<br />
spironolacton, dienen tijdens zwangerschap alleen op strikte indicatie gegeven te worden, zoals bij<br />
hyperaldosteronisme, ascites en nefrotisch syndroom. Triamtereen is een foliumzuurantagonist en moet<br />
daarom in het eerste trimester worden vermeden.<br />
Diuretica kunnen de lactatie onderdrukken en moeten daarom bij borstvoeding worden vermeden, maar<br />
indien diuretica toch geïndiceerd zijn gaat de voorkeur uit naar hydrochloorthiazide, furosemide of<br />
spironolacton.<br />
Mannen met kinderwens dienen geen spironolacton te gebruiken, in verband met het negatieve effect op<br />
de spermatogenese ten gevolge van de antiandrogene werking. De andere diuretica kunnen gecontinueerd<br />
worden, waarbij rekening moet worden gehouden met erectiestoornissen.<br />
Calciumantagonisten kunnen hypotensie bij de moeder veroorzaken en daardoor hypoxie bij de foetus.<br />
Gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aangeraden. Alleen op strikte<br />
indicatie kan verapamil als anti-aritmicum voorgeschreven worden. Nifedipine kan bij ernstige hypertensie<br />
in de tweede helft van de zwangerschap of als weeënremmer bij dreigende vroeggeboorte worden<br />
voorgeschreven. Tijdens de lactatie kunnen diltiazem, nifedipine, nitrendipine en verapamil worden<br />
gebruikt.<br />
Mannen met kinderwens wordt afgeraden calciumantagonisten te gebruiken omdat deze middelen in<br />
verband worden gebracht met veranderingen in spermatozoa. Dit kan resulteren in verminderd<br />
functioneren van sperma en onsuccesvolle IVF pogingen.<br />
Vrouwen met zwangerschapswens starten bij voorkeur niet met een ACE-remmer, maar krijgen een veiliger<br />
middel. Het gebruik van ACE- remmers tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap is gecontraindiceerd,<br />
in verband met kans op foetale sterfte in utero, neonatale anurie, neonatale longhypoplasie en<br />
intra-uteriene groeivertraging. Ervaring met andere RAAS-remmers tijdens de zwangerschap is zeer<br />
beperkt, maar waarschijnlijk zijn deze ook schadelijk op grond van dezelfde farmacologische werking als<br />
de ACE-remmers. Tijdens de lactatie kan het gebruik van benazepril, captopril, enalapril en quinapril<br />
overwogen worden, wanneer andere antihypertensiva geen effect hebben. Het gebruik van overige RAASremmers<br />
wordt afgeraden tijdens de lactatie.<br />
Er is beperkte ervaring met ketanserine bij ernstige hypertensie in de tweede helft van de zwangerschap<br />
en als weeënremmer bij dreigende vroeggeboorte en met prazosine en urapidil bij ernstige hypertensie in<br />
de tweede helft van de zwangerschap. Tijdens de lactatie wordt het gebruik van selectieve alfa-1-<br />
sympaticolytica afgeraden.<br />
CONCEPT<br />
14
Hyperlipidemie moet tijdens kinderwens van de vrouw, zwangerschap en borstvoeding behandeld worden<br />
met dieetmaatregelen. Eventueel kan colestyramine voorgeschreven worden, indien toch medicamenteuze<br />
behandeling aangewezen is, waarbij suppletie met vetoplosbare vitaminen aangeraden wordt. Gebruik van<br />
statines, fibraten, cholesterolabsorptieremmers en nicotinezuur(analoga) wordt afgeraden, omdat<br />
cholesterol een rol speelt in de embryonale ontwikkeling. Bovendien is er slechts zeer beperkte ervaring<br />
mee.<br />
Mannen met kinderwens kunnen het gebruik van lipidenverlagers continueren.<br />
Trombocytenaggregatieremmers hebben een rol bij de secundaire preventie van arteriële trombose. In<br />
lage doseringen (40-100 mg/dag) kunnen acetylsalicylzuur en carbasalaatcalcium bij kinderwens (man en<br />
vrouw), zwangerschap en borstvoeding worden toegepast. Het gebruik van de overige<br />
trombocytenaggregatieremmers (zoals dipyridamol, clopidogrel, prasugrel) wordt afgeraden bij kinderwens<br />
van de vrouw, zwangerschap en borstvoeding vanwege onvoldoende ervaring. Mannen met kinderwens<br />
kunnen deze middelen gewoon blijven gebruiken.<br />
Het gebruik van Vitamine K antagonisten wordt bij kinderwens van de vrouw en de zwangerschap<br />
afgeraden in verband met een hoger risico op structurele afwijkingen en andere negatieve effecten. Met<br />
name tijdens week 6-14 (verhoogd risico op aangeboren afwijkingen) en vanaf week 36 (verhoogd<br />
bloedingsrisico) van de zwangerschap mogen Vitamine K antagonisten niet gebruikt worden. Vrouwen die<br />
Vitamine K antagonisten gebruiken worden omgezet op laagmoleculaire heparines of heparine. Tijdens de<br />
borstvoeding kunnen cumarinederivaten echter gehandhaafd blijven, evenals (laagmoleculaire) heparines.<br />
Mannen met kinderwens kunnen het gebruik van Vitamine K antagonisten continueren.<br />
4.2.3 Gebruik andere (genees)middelen [CM, <strong>KNMP</strong> Kennisb]<br />
Middelen voor andere aandoeningen dan hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol of HVZ kunnen invloed<br />
hebben op het beloop of de behandeling van deze aandoeningen. De apotheker dient deze invloed te<br />
beoordelen en volgens de adviezen in het AIS af te handelen. Het betreft in ieder geval de volgende<br />
middelen [65]:<br />
Middelen die de bloeddruk kunnen beïnvloeden, zoals NSAID’s<br />
Middelen die het lipidenspectrum (en/of de glucosehuishouding) kunnen beïnvloeden, zoals<br />
atypische antipsychotica<br />
Middelen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden, zoals anticonceptiva.<br />
Middelen die de eetlust kunnen bevorderen, zoals antidepressiva.<br />
4.3 Gereedmaken voor uitgifte<br />
De geneesmiddelen worden na de medicatiebeoordeling en –bewaking gereed gemaakt voor uitgifte<br />
conform de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Terhandstellen’.<br />
Daarbij wordt gelet op de bewaarcondities en houdbaarheid van de af te leveren geneesmiddelen. De<br />
apotheker geeft specifieke aandacht aan en eventuele ondersteuning bij therapietrouw (herhaalservice,<br />
synchronisatie).<br />
4.4 Patiëntbegeleiding<br />
CONCEPT<br />
4.4.1 Patiëntbegeleiding bij eerste uitgifte<br />
Eerste uitgifte bloeddrukverlagende, lipidenverlagende en antistollingsmedicijnen<br />
De eerste uitgifte van geneesmiddelen wordt uitgevoerd conform de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Farmaceutisch<br />
consult’. De apotheker gaat na welke kennis de patiënt al bij andere zorgverleners of uit<br />
informatiebronnen heeft opgedaan. Ook kan bij de eerste uitgifte aandacht worden besteed aan de<br />
zorgen, verwachtingen en overtuigingen van de patiënt ten aanzien van de behandeling, maar veelal zal de<br />
tweede uitgifte daarvoor een geschikter moment zijn.<br />
De volgende aspecten komen bij de eerste uitgifte aan bod:<br />
Uitleg over de behandeling: het ziektebeeld en de invloed van medicatie daarop (werking).<br />
Wat de behandeldoelen zijn, op:<br />
o Korte termijn:<br />
- daling bloeddruk<br />
- daling cholesterol<br />
- voorkomen/remming van de vorming van bloedstolsel in de bloedvaten<br />
o Lange termijn:<br />
- Verminderen van de kans op ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten, zoals<br />
hartinfarct, CVA, TIA, angina pectoris, hypertensief hartfalen, perifeer arterieel<br />
vaatlijden en AAA (zie 1.2.2).<br />
15
- Pleiotrope werking van statines na 2-3 jaar gebruik [44]<br />
Duur/chroniciteit van de therapie (en uitleg 15-dagenregeling):<br />
o De combinatie van antistollingsmedicijnen is vaak voor bepaalde tijd [59]<br />
Verschil start- en onderhoudsdoseringen [55][54]<br />
Het nut van eventuele combinaties van verschillende middelen uit dezelfde geneesmiddelgroep/-<br />
klasse/ATC groep [41][47][48][49][50][59].<br />
Wanneer en hoe het effect van de medicijnen geëvalueerd kan worden en wat de patiënt zelf<br />
merkt van de werking (zie tabel 8,9 en10)<br />
Wat de belangrijkste bijwerkingen zijn en in welke gevallen de patiënt contact op dient te nemen<br />
met de arts<br />
Inname-/toedienadviezen, waarschuwingen/bijzonderheden, vervoer en bewaren en het inpassen<br />
van het medicatiegebruik in het dagelijks leven van de patiënt (zie tabel 8,9 en<br />
10)[60][61][62][63].<br />
Belang en effect van leefstijlaanpassing op verminderen van het risico op hart- en vaatziekten<br />
[24][25][26][27][28][29][30].<br />
De apotheker informeert aan het eind van het gesprek de patiënt over het belang en de gang van zaken bij<br />
het tweede uitgiftegesprek en motiveert de patiënt om zelf de medicatie voor tweede uitgifte op te halen.<br />
In overleg met de patiënt spreekt de apotheker af welke informatie bij vervolguitgiften (hernieuwde)<br />
aandacht krijgt.<br />
Tabel 8: Informatie eerste uitgifte bloeddrukverlagende middelen [Apoth.nl]<br />
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik<br />
Evaluatie<br />
effect<br />
Bijzonderheden<br />
Alle middelen<br />
Orthostatische hypotensie<br />
(voorbijgaand), duizeligheid,<br />
hoofdpijn, vermoeidheid,<br />
impotentie<br />
Bij voorkeur op een vast<br />
tijdstip, bijvoorbeeld bij<br />
het ontbijt (vanwege<br />
therapietrouw)<br />
Meestal na 3<br />
tot 6 weken<br />
maximaal<br />
effect op<br />
bloeddruk<br />
Thiazide diuretica<br />
chloortalidon,<br />
hydrochloorthiazide<br />
indapamide<br />
Extra plassen wordt na enkele<br />
weken minder.<br />
Indien 2dd: tweede dosis<br />
niet later dan vijf uur in<br />
de middag (i.v.m.<br />
nachtelijke plassen)<br />
Blijf normaal drinken (tenzij<br />
strikte adviezen gelden zoals<br />
bij hartfalen). Pas op bij extra<br />
vochtverlies (diarree,<br />
overgeven en veel zweten).<br />
Lisdiuretica<br />
Bumetanide,<br />
Furosemide<br />
Indien 2dd of vaker per<br />
dag: laatste dosis niet<br />
later dan 5 uur in de<br />
middag (i.v.m.<br />
nachtelijk plassen)<br />
Blijf normaal drinken (tenzij<br />
strikte adviezen gelden zoals<br />
bij hartfalen). Pas op bij extra<br />
vochtverlies (diarree,<br />
overgeven en veel zweten).<br />
Kaliumsparende<br />
diuretica<br />
eplerenon,<br />
spironolacton,<br />
triamtereen (/epitizide )<br />
Bij spironolacton<br />
borstvorming bij mannen,<br />
virilisatie bij vrouwen.<br />
Bij de maaltijd innemen<br />
(minste kans op<br />
maagklachten).<br />
Lusteloosheid en hartritme<br />
stoornissen kunnen duiden op<br />
te hoog kaliumgehalte.<br />
Bètablokkers:<br />
atenolol, cebutolol,<br />
betaxolol, bisoprolol,<br />
carvedilol, celiprolol,<br />
labetalol, metoprolol,<br />
nebivolol, oxprenolol,<br />
pindolol, propranolol.<br />
Vermoeidheid bij inspanning,<br />
koude handen of voeten,<br />
slaapstoornissen.<br />
Niet plotseling stoppen met<br />
gebruik i.v.m. kans op<br />
ontwenningsverschijnselen:<br />
zeer hoge bloeddruk, pijn op<br />
de borst, zweten trillen. In 1<br />
tot 2 weken afbouwen.<br />
ACE- remmers:<br />
Benazepril, captopril,<br />
cilazapril, enalapril,<br />
fosinopril, lisinopril,<br />
perindopril, quinapril,<br />
ramipril, zofenopril.<br />
Hoest, smaakveranderingen.<br />
Waarschuw arts bij zwelling<br />
in mond en hals.<br />
Toegevoegd aan thiazide<br />
diureticum: of 3 dagen stoppen<br />
met diureticum, of ACE lage<br />
dosis ’s avonds innemen.<br />
Toegevoegd aan lisdiureticum:<br />
ACE 3 dagen ’s avonds innemen<br />
Angiotensine II<br />
remmers:<br />
candesartan, eprosartan,<br />
irbesartan, losartan,<br />
olmesartan, telmisartan,<br />
valsartan.<br />
Toegevoegd aan thiazide<br />
diureticum: of 3 dagen stoppen<br />
met diureticum, of ARB lage<br />
dosis ’s avonds innemen.<br />
Toegevoegd aan lisdiureticum:<br />
ARB 3 dagen ’s avonds innemen<br />
16<br />
CONCEPT
Calcium antagonisten:<br />
amlodipine, barnidipine,<br />
felodipine, isradipine,<br />
lacidipine, lercanidipine,<br />
nicardipine, nimodipine,<br />
nitrendipine, diltiazem,<br />
verapamil.<br />
Opgezwollen<br />
enkels/onderbenen,<br />
warmtegevoel, hoofdpijn,<br />
maagdarmklachten (reflux,<br />
verstopping), tandvleesgroei.<br />
Alfa blokkers:<br />
doxazosine, ketanserine,<br />
urapidil<br />
Enkeloedeem, verstopte neus,<br />
hartkloppingen.<br />
Bij ketanserine:<br />
lusteloosheid,<br />
concentratieproblemen<br />
(voorbijgaand).<br />
ketanserine<br />
na 2-3 mnd<br />
Bij doxazosine tabletten<br />
wordt soms het lege omhulsel<br />
terug gevonden in de<br />
ontlasting. Dit kan geen<br />
kwaad.<br />
Tabel 9: Informatie eerste uitgifte lipidenverlagende middelen [Apoth.nl]<br />
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik<br />
Evaluatie<br />
effect<br />
Bijzonderheden<br />
Statines:<br />
atorvastatine, fluvastatine,<br />
pravastatine, rosuvastatine<br />
simvastatine<br />
Spierpijn, gewrichtspijn,<br />
spierzwakte, spierkramp en<br />
maagdarmklachten (o.a.<br />
verstopping)<br />
Simva- en pravastatine: 's<br />
avonds na het eten of voor het<br />
slapen gaan. Ator- en<br />
rosuvastatine op elk willekeurig<br />
tijdstip.<br />
Na 4-6<br />
weken<br />
maximaal<br />
effect<br />
Vermijd grapefruitsap<br />
bij simva- en<br />
atorvastatine<br />
Fibraten :<br />
bezafibraat, ciprofibraat,<br />
gemfibrozil.<br />
Maagdarmklachten<br />
(buikkramp, diarree,<br />
winderigheid), hoofdpijn,<br />
duizeligheid, vermoeidheid,<br />
spierpijn en huiduitslag.<br />
Beza- en ciprofibraat tijdens of<br />
na het eten innmen. Gemfibozil<br />
een half uur vóór het eten<br />
innemen ivm betere opname.<br />
Na 2-3<br />
maanden<br />
maximaal<br />
effect<br />
Nicotinezuur+ analoga:<br />
acipimox,<br />
xantinolnicotinaat.<br />
Hoofdpijn,<br />
blozen,warmtegevoel,<br />
tintelingen,<br />
maagdarmklachten ,<br />
huiduitslag en jeuk..<br />
Acipimox en Xantinolnicotinaat<br />
tijdens of net na de maaltijd<br />
innemen, om maagdarm<br />
klachten te verminderen.<br />
Nicotinezuur met wat voedsel<br />
voor het slapen gaan innemen.<br />
Na 4-6<br />
weken<br />
maximaal<br />
effect<br />
Galzuurbindende harsen:<br />
colesevelam,<br />
colestyramine, colestipol<br />
maagdarmklachten<br />
(verstopping) en huiduitslag.<br />
Innemen mag op elk moment<br />
van de dag, bij voorkeur vast<br />
tijdstip.<br />
Na 1-4<br />
weken<br />
maximaal<br />
effect<br />
de opname van de<br />
vetoplosbare vitamines<br />
A, D, E, K kan<br />
verminderen. Na<br />
langdurig gebruik kan<br />
hierdoor een tekort<br />
ontstaan.<br />
ezetimibe<br />
( evt combi met<br />
simvastatine)<br />
Vermoeidheid, buikpijn,<br />
hoofdpijn en diarree.<br />
Innemen mag op elk moment<br />
van de dag, bij voorkeur vast<br />
tijdstip.<br />
Na 2-4<br />
weken<br />
maximaal<br />
effect<br />
Omega-3 –vetzuur<br />
preparaat<br />
Maagdarmklachten en<br />
oprispingen met geur/smaak<br />
van vis.<br />
Tijdens de maaltijd innemen,<br />
om maag-darm klachten te<br />
verminderen.<br />
onbekend<br />
Tabel 10: Informatie eerste uitgifte Antistollingsmedicijnen [Apoth.nl]<br />
Type en middelen Bijwerkingen Gebruik<br />
Evaluatie<br />
effect<br />
Bijzonderheden<br />
acetylsalicylzuur (ASA)/<br />
carbasalaat calcium<br />
Bloedingen, maag-darmklachten en<br />
overgevoeligheid ( huiduitslag, galbulten,<br />
jeuk).<br />
Innemen mag op elk<br />
moment van de dag,<br />
bij voorkeur een vast<br />
tijdstip*. Bij maag -<br />
klachten innemen<br />
met wat voedsel<br />
Na enkele<br />
dagen (ca 5)<br />
is de werking<br />
optimaal.<br />
Het remmende effect<br />
op de bloedstolling<br />
houdt na de laatste<br />
dosis nog 8 dagen<br />
aan.<br />
Niet combineren met<br />
ibuprofen<br />
dipyridamol ( evt combi<br />
met ASA)<br />
Voorbijgaand: hoofdpijn, blozen,<br />
duizeligheid, hartkloppingen, maagdarmklachten<br />
(misselijkheid, diarree). Bij<br />
insluipen dosering komen deze klachten<br />
minder voor.<br />
Bij ontbijt en<br />
avondeten innemen (<br />
bij 2dd).<br />
Na enkele<br />
dagen (ca 5)<br />
is de werking<br />
optimaal<br />
clopidogrel,<br />
prasugrel, ticagrelor<br />
Bloedingen, maag-darmklachten (buikpijn,<br />
diarree, maagpijn) , duizeligheid, hoofdpijn,<br />
huidafwijkingen, bloedafwijkingen en<br />
overgevoeligheid (rode vlekken, jeuk).<br />
Innemen mag op elk<br />
moment van de dag,<br />
bij voorkeur een vast<br />
tijdstip. Bij maag -<br />
klachten innemen<br />
met wat voedsel<br />
Na enkele<br />
dagen (ca 5)<br />
is de werking<br />
optimaal<br />
Afhankelijk van de<br />
indicatie moet het<br />
middel een aantal<br />
maanden tot<br />
levenslang gebruikt<br />
worden<br />
17<br />
CONCEPT
Anticoagulantia:<br />
acenocoumarol,<br />
fenprocoumon<br />
Bloedingen (bloedneus, blauwe plekken).<br />
Arts raadplegen bij ernstige en niet te<br />
stoppen bloedingen, donkere urine of bloed<br />
bij de urine, zwarte ontlasting of bloed bij<br />
de ontlasting.<br />
’s avonds alle<br />
tabletten in 1 keer<br />
innemen<br />
Effect is<br />
maximaal na<br />
2-3 dagen<br />
Bij acenocoumarol is<br />
2 dagen en bij<br />
fenprocoumon 1-2<br />
weken na staken de<br />
bloedstolling weer op<br />
oude peil.<br />
dabigatran, apixaban,<br />
rivaroxaban<br />
Bloedingen (bloedneus, blauwe plekken,<br />
bloed in urine, maagdarmbloeding),<br />
maagdarmklachten, bloedafwijkingen,<br />
huidafwijkingen en overgevoeligheid.<br />
Innemen mag op elk<br />
moment van de dag,<br />
bij voorkeur een vast<br />
tijdstip.<br />
Rivaroxaban 10 mg:<br />
met of zonder<br />
voedsel, 15 of 20 mg:<br />
met voedsel.<br />
Effect is<br />
optimaal na<br />
ca 4 uur.<br />
De bloedstolling is na<br />
staken binnen 1-2<br />
dagen weer op oude<br />
peil.<br />
* In vrijwel alle bijsluiters staat vermeld dat ASA bij voorkeur op een nuchter maag ingenomen moet worden, voor een snel effect. In de praktijk bljkt<br />
het niet nodig te zijn te wachten tot de maag leeg is. Ook als het middel op een gevulde maag wordt ingenomen, wordt het zeer snel opgenomen en<br />
werkt het zeer snel. Tien minuten na inname van ASA zijn alle trombocyten in het lichaam voorzien van geacetyleerd COX-1.<br />
4.4.2 Patiëntbegeleiding bij tweede uitgifte<br />
Tweede uitgifte geneesmiddelen<br />
De tweede uitgifte is een belangrijk moment in het farmaceutisch zorgproces om de zorgen,<br />
verwachtingen en overtuigingen van de patiënt ten aanzien van de behandeling te bespreken.<br />
De patiënt heeft het geneesmiddel gebruikt en kan deze ervaring delen en bespreken met de apotheker.<br />
Een tweede uitgifte vindt in de regel twee weken na een eerste uitgifte plaats. Het tweede-uitgiftegesprek<br />
wordt uitgevoerd conform de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Farmaceutisch consult’<br />
Tijdens de tweede uitgifte komen de volgende aspecten aan bod:<br />
De aandachtspunten uit het eerste uitgifte gesprek, die niet aan de orde zijn gekomen of die<br />
hernieuwde aandacht verdienen, zoals afgesproken met de patiënt;<br />
Ervaren effectiviteit door de patiënt;<br />
Optreden van bijwerkingen, waarbij apotheker uitleg kan geven of deze voorbijgaand van aard –<br />
kunnen- zijn, wat de patiënt zelf kan doen om de bijwerkingen te verminderen en wanneer<br />
contact opgenomen moet worden met de voorschrijver;<br />
Dosering en innametijden, inclusief navraag naar wijzigingen in de dosering;<br />
Twijfels over de therapie, gebruiks(on)gemak en inpassing in dagelijks leven. Met de patiënt wordt<br />
besproken of hierdoor belemmeringen voor goed gebruik zijn ontstaan;<br />
Indien van toepassing wordt het belang en effect van voeding, beweging en/of stoppen met roken<br />
(nogmaals) besproken;<br />
Belang van griepvaccinatie;<br />
Het actualiseren van medicatiestatus in overleg met patiënt en vervolgens verstrekken van een<br />
actueel medicatieoverzicht;<br />
Voorraadbeheer: synchronisatie van de actuele chronisch medicatie;<br />
De patiënt informeren over de lokale afspraken binnen de ketenzorg van cardiovasculair risico<br />
<br />
management en welke zorg van de apotheker mag worden verwacht.<br />
De patiënt attenderen op het bestaan van patiëntenorganisaties en zorgstandaarden [Zorgst VRM,<br />
Zorgst CVA/TIA];<br />
De apotheker maakt aan het einde van het tweede-uitgifte gesprek samen met de patiënt afspraken over<br />
vervolgbegeleiding en biedt de patiënt een overzicht van de afspraken aan.<br />
4.4.3 Continue zorg<br />
Patiëntbegeleiding en monitoring farmacotherapeutische behandeling<br />
Na de instelfase, waarin de eerste en tweede uitgifte plaatsvinden, volgt de chronische behandelfase. De<br />
apotheker volgt en begeleidt in deze fase de patiënt en beoordeelt of sprake is van goed gebruik van de<br />
geneesmiddelen. Hij begeleidt de patiënt in samenwerking met andere zorgverleners bij het behalen van<br />
de persoonlijke behandeldoelstellingen in het ‘individuele zorgplan’ en gaat na of aanpassing van de<br />
farmacotherapie noodzakelijk is [4].<br />
De apotheker gaat in de chronische behandelfase na:<br />
of er belemmeringen bij de patiënt bestaan die goed gebruik van de geneesmiddelen in de weg<br />
staan. Er kunnen allerlei redenen zijn waardoor een patiënt zijn medicatie niet of niet goed<br />
gebruikt. Redenen kunnen bijvoorbeeld zijn:<br />
CONCEPT<br />
18
o<br />
o<br />
o<br />
Gebrek aan inzicht in en kennis over (de preventie van) hart- en vaatziekten en het nut van<br />
medicatie (zoals bijv. antihypertensiva, cholesterolverlagers en antithrombotica) of van<br />
controles van de bloeddruk, cholesterol, natrium, kalium en nierfunctie. Ook de –cultureel<br />
bepaalde- visie op ziekte in het algemeen speelt hierbij een rol [34].<br />
Ervaring met of angst voor bijwerkingen zoals spierpijn bij statines. Vermindering van<br />
bijwerkingen is vaak mogelijk door dosisaanpassingen en/of innamenadviezen.<br />
Gebrek aan overzicht of routine van geneesmiddelinname, vooral bij gebruik van meerdere<br />
verschillende geneesmiddelen naast elkaar. De apotheker kan hulp aanbieden in de vorm van<br />
geïndividualiseerde distributievormen, synchronisatie en/of vaker contact, zie ook 5.2.<br />
Bij aanwezigheid van belemmeringen probeert de apotheker in samenspraak met de patiënt en<br />
eventueel andere zorgverleners een passende oplossing te vinden om goed gebruik van medicatie<br />
te bevorderen.<br />
of de behandelprocedure goed verloopt. Als geen jaarlijkse (laboratorium)controle door een arts of<br />
praktijkondersteuner heeft plaatsgevonden en de gegevens voor beoordeling van de<br />
farmacotherapie ontbreken, wordt er, afhankelijk van de lokale afspraken, verwezen naar of<br />
contact opgenomen met de betreffende zorgverlener.<br />
of de voorgeschreven farmacotherapie (nog) veilig en effectief is. De apotheker beoordeelt de<br />
farmacotherapie bij <strong>CVRM</strong> conform 4.1 Beoordeling behandelstappen bij <strong>CVRM</strong> en – bij<br />
comorbiditeit, zoals diabetes - andere relevante richtlijnen. Hij gaat na of eerste-keuze-middelen<br />
waar mogelijk worden toegepast en of deze adequaat worden gebruikt, en of (preventieve)<br />
medicatie ontbreekt. De persoonlijke doelstellingen zijn hierbij leidend.<br />
De apotheker houdt rekening met mogelijke veranderingen in de gezondheidssituatie van de<br />
patiënt, bijvoorbeeld de effecten van het ouder worden [35].<br />
Om deze zorg te kunnen verlenen, zorgt de apotheker dat hij beschikt over relevante en actuele<br />
probleemlijsten, onderzoekswaarden en medicatiegegevens (zie ook paragraaf 3.2 Patiëntendossier), en<br />
dat hij op de hoogte is van de ervaringen, zorgen, verwachtingen en overtuigingen van de patiënt. Over<br />
eventuele aanpassing van de farmacotherapie wordt overlegd met de behandelende arts en de patiënt. De<br />
invulling van de zorg in deze chronische behandelfase is sterk afhankelijk van de behoefte van de patiënt;<br />
de apotheker is zich hierbij bewust van de specifieke aandachtspunten voor specifieke patiëntgroepen<br />
zoals ouderen [35] en allochtonen [34].<br />
Continue zorg door de apotheker komt op verschillende momenten in de chronische behandelfase aan bod.<br />
Aanleiding hiervoor kan zijn:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
CONCEPT<br />
Vervolguitgifte van een geneesmiddel wordt uitgevoerd volgens de <strong>KNMP</strong>-richtlijn 'Farmaceutisch<br />
consult'. Bij een vervolguitgifte vraagt de apotheker na of de patiënt last heeft van bijwerkingen,<br />
of hij problemen ondervindt bij het gebruik van de medicatie en of er nog punten zijn die de<br />
patiënt wil bespreken. Er wordt actief nagegaan of er nog wijzigingen zijn, op initiatief van de<br />
behandelaar dan wel de patiënt, wat betreft de dosering en de medicatie.<br />
Medicatiebeoordeling [66]. Jaarlijks wordt het geneesmiddelgebruik van de <strong>CVRM</strong>-patiënt<br />
geëvalueerd. Bij complexe patiënten voert de apotheker een medicatiebeoordeling uit conform de<br />
<strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Medicatiebeoordeling’ en de multidisciplinaire richtlijn ‘Polyfarmacie’[<strong>KNMP</strong> MB,<br />
MDR PF]. Welke patiënten hiervoor in aanmerkingen komen wordt vastgesteld op basis van die<br />
richtlijnen en lokale afspraken met andere zorgverleners. Daarbij wordt rekening gehouden met<br />
morbiditeit- en mortaliteitsverhogende risicofactoren, aanwezigheid van comorbiditeit, leeftijd,<br />
het aantal geneesmiddelen dat in gebruik is en de mate waarin de patiënt stabiel is ingesteld. De<br />
medicatiebeoordeling wordt bij voorkeur gesynchroniseerd met de jaarlijkse controle door de<br />
huisartspraktijk.<br />
Periodieke screening [ 67]. Een jaarlijkse beoordeling volstaat veelal niet om voortijdig stoppen<br />
van medicatiegebruik of anderszins afwijkend gebruik van geneesmiddelen te signaleren. Daarom<br />
is ook een periodieke screening – bij voorkeur maandelijks of per kwartaal - van de<br />
medicatiehistorie van <strong>CVRM</strong>-patiënten van belang. Deze geeft de apotheker de mogelijkheid<br />
contact op te nemen met de mensen die mogelijk onterecht gestopt zijn met de farmacotherapie<br />
en/of de medicatie niet goed gebruiken om hen daarin te begeleiden. Periodieke screening kan<br />
ook gebruikt worden om niet-optimale behandeling op te sporen, zoals het ontbreken van<br />
preventieve of comedicatie of het zonder reden ontbreken van eerste-keuze-middelen. Deze<br />
prescriptieterugkoppeling op patiëntniveau wordt met de behandelende arts besproken,<br />
bijvoorbeeld in FTO-verband.<br />
Op initiatief van de patiënt of mantelzorger, die de apotheker benadert met een vraag.<br />
19
Op initiatief van een andere zorgverlener, die de apotheker benadert met een vraag.<br />
Op initiatief van de apotheker zelf, bij een vermoeden van suboptimale farmaceutische zorg.<br />
5 Situationele behandeling<br />
In hoofdstuk 4 is de farmaceutische patiëntenzorg voor iedere <strong>CVRM</strong>-patiënt beschreven. De individuele<br />
patiënt heeft in de regel behoefte aan zorg op maat, afhankelijk van zijn situatie. De apotheker levert dan<br />
situationele zorg. Bij <strong>CVRM</strong>-patiënten dient de apotheker waakzaam te zijn in de hieronder beschreven<br />
situaties.<br />
5.1 Voorlichting en adviezen<br />
CONCEPT<br />
5.1.1 Intercurrente ziekten [<strong>KNMP</strong> zelfzorg]<br />
De apotheker is waakzaam bij gezondheidsgerelateerde problemen bij <strong>CVRM</strong>-patiënten. Een aandoening<br />
die los staat van HVZ kan invloed hebben op de bloeddruk, cholesterolwaarden en bloedstolling. Daarnaast<br />
kan een klacht die door een patiënt niet gerelateerd wordt aan HVZ, daar wel mee samenhangen. Ook kan<br />
de voorkeursbehandeling (al dan niet medicamenteus) van een gezondheidsklacht ongeschikt of slechts<br />
onder voorwaarden geschikt zijn voor <strong>CVRM</strong>-patiënten.<br />
Bij koorts, braken of diarree is er een grote kans op dehydratie (uitdroging), wat in het bijzonder bij<br />
diuretica gebruikers ernstige gevolgen kan hebben. Dehydratie kan ook worden veroorzaakt door een<br />
hittegolf (zie 5.1.5 op reis). Bij deze ziektebeelden moet aanvullende informatie worden gegeven over<br />
vochtinname, eventueel tijdelijk verminderen of staken van diuretica [39] en extra controle op tekenen<br />
van uitdroging. Symptomen van dehydratie zijn donkergele urine, meer dan 8 uur geen urineproductie, erg<br />
droge tong en slijmvliezen of dorst, snelle polsslag en ingevallen ogen.<br />
Alertheid is dus geboden bij uitgifte van anti-emetica, antidiarrhoica en antibiotica (voornamelijk<br />
breedspectrum) als signaal voor koorts, braken en diarree. Dit geldt ook bij medicatie die diarree als<br />
bijwerking kan hebben, zoals antibiotica, magnesiumzouten, sorbitol en misoprostol ( en soms laxantia) en<br />
bij medicijnen die diarree als symptoom van overdosering hebben, zoals oncolytica, methotrexaat,<br />
colchicine, theofylline en valproinezuur.<br />
Diarree kan naast dehydratie het risico op hyponatriemie verhogen. Oplettendheid is dus tevens geboden<br />
bij de combinatie van SSRI’s/venlafaxine met thiazidediuretica of van carbamazepine/ oxcarbazepine met<br />
diuretica, omdat dit bij diarree extra risico op hyponatriemie geeft. Symptomen van hyponatriemie zijn<br />
plotseling zeer hevige vermoeidheid, sufheid, slecht aanspreekbaar zijn en verminderde eetlust.<br />
5.1.2 Zelfzorggeneesmiddelen [<strong>KNMP</strong> zelfzorg]<br />
Zelfzorgmedicatie kan bij cardiovasculaire aandoeningen gecontra-indiceerd zijn of een interactie geven<br />
met de gebruikte medicatie. Het verstrekken van zelfzorggeneesmiddelen dient te gebeuren volgens de<br />
<strong>KNMP</strong>-zelfzorgstandaarden en UA-standaarden. De apotheker geeft hierbij aandacht aan het volgende:<br />
Middelen bij overgewicht<br />
Orlistat mag alleen worden afgeleverd aan volwassenen met een BMI hoger dan of gelijk aan 28, waarbij de<br />
UA standaard gevolgd dient te worden. Omdat overgewicht een risicofactor is voor HVZ wordt de klant<br />
geadviseerd om naar de huisarts te gaan om de glucosespiegel, de bloeddruk en het cholesterol te laten<br />
controleren als dit de afgelopen twee jaar niet gebeurd is (zie 5.1.3 Gezond gewicht bereiken).<br />
Middelen bij diarree en misselijkheid/braken<br />
Uitdroging ( dehydratie ) is het grootste risico van diarree en/of braken. Ouderen vanaf 70 jaar hebben<br />
een verhoogd risico op dehydratie vanwege een verminderde dorstprikkel, een verminderde nierfunctie<br />
en/of het gebruik van diuretica (zie verder 5.1.1 intercurrente ziekten).<br />
Middelen bij hoest en koorts<br />
Hoest komt zowel voor bij verkoudheid als bij griep, maar kan ook een bijwerking zijn van medicijnen<br />
zoals ACE-remmers. Bij mensen die behandeld worden met cardiovasculaire medicatie ( zoals diuretica en<br />
RAAS-remmers) kan – vaak nachtelijke- hoest ook een gevolg zijn van decompensatie van het hart. Hoest<br />
20
als gevolg van refluxklachten kan door het gebruik van calciumantagonisten veroorzaakt of verergerd<br />
worden.<br />
Indien NSAID’s gebruikt (gaan) worden ivm koortsklachten, moet rekening gehouden worden met<br />
interacties met cardiovasculaire middelen (Zie verder NSAID’s).<br />
Middelen bij verstopping en aambeien<br />
Obstipatie is bij ouderen een veelvoorkomende klacht en kan veroorzaakt worden door medicijnen, zoals<br />
verapamil, bètablokkers, diuretica ( = indikking van de darminhoud door dehydratie) en statines. Aambeien<br />
kunnen een gevolg zijn van harde ontlasting of obstipatie. Door orale antistollingsmiddelen zullen<br />
bloedende aambeien langer doorbloeden, maar deze middelen kunnen ook de oorzaak zijn van een<br />
diagnostische bloeding. Het bloeden is dan een relatief vroeg symptoom van een goedaardig of<br />
kwaadaardig gezwel van de dikke darm.<br />
Middelen bij huidaandoeningen<br />
Hoofdroos is vaak moeilijk te onderscheiden van psoriasis van de hoofdhuid. Bètablokkers kunnen<br />
psoriasisachtige huidreacties veroorzaken of bestaande psoriasis verergeren.<br />
Miconazol in dermale toedieningsvorm, bijvoorbeeld ter behandeling van voetschimmel, kan versterkte<br />
antistolling geven bij gebruikers van cumarine derivaten. Deze combinatie dient daarom vermeden te<br />
worden.<br />
Mensen die antistollingsmiddelen gebruiken doen er verstandig aan de trombosedienst te raadplegen als de<br />
wond te langzaam heelt.<br />
Middelen bij brandend maagzuur en maagpijn<br />
Bij klachten van brandend maagzuur en maagpijn moet rekening gehouden worden dat<br />
calciumantagonisten en alfablokkers - door verslapping van de slokdarmsfincter- refluxklachten kunnen<br />
geven of verergeren. Tevens kan acetylsalicylzuur, met name bij ouderen, maagpijn veroorzaken. Zwarte<br />
ontlasting kan wijzen op een bloeding in het maagdarmstelsel.<br />
Middelen bij (milde) depressie<br />
Hypericum (sint-janskruid) geeft een relevante interactie met simvastatine, atorvastatine en<br />
cumarinederivaten.<br />
Middelen bij spier- en gewrichtspijn<br />
Statines en fibraten kunnen spierklachten als bijwerking hebben. Indien NSAID’s gebruikt (gaan) worden<br />
ivm spier-en gewrichtspijn, moet rekening gehouden worden met interacties met cardiovasculaire<br />
middelen (zie verder ‘NSAID’s).<br />
Middelen bij hoofdpijn<br />
Hoofdpijn kan een bijwerking zijn van het gebruik van calciumantagonisten ( vasodilatatie) en is meestal<br />
voorbijgaand van aard. Hoge bloeddruk wordt vaak als veroorzaker van hoofdpijn aangewezen, maar dit is<br />
slechts zeer zelden en alleen bij extreem hoge bloeddruk het geval. Indien NSAID’s gebruikt worden bij<br />
hoofdpijnklachten moet rekening gehouden worden met interactie met cardiovasculaire middelen (zie<br />
verder ‘NSAID’s).<br />
NSAID’s<br />
NSAID’s geven interacties met cardiovasculaire medicatie, zoals diuretica, RAAS remmers, bètablokkers en<br />
antistollingsmedicatie. Ibuprofen mag niet gecombineerd worden met laag gedoseerd<br />
acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium, omdat het acetylsalicylzuur onwerkzaam maakt.<br />
Relevante interacties die maagproblemen geven, kunnen optreden in combinatie met cumarinederivaten<br />
en acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium in lage dosering: afhankelijk van overige risicofactoren<br />
(leeftijd, comorbiditeit, comedicatie) kan maagprotectie geïndiceerd zijn.<br />
Opgepast dient te worden bij ouderen en bij mensen die RAAS-remmers gebruiken in verband met<br />
hartfalen. Bij hartfalen is de nierperfusie sterk verminderd. Dit leidt tot een verhoogde afgifte van<br />
angiotensine II. Hierdoor wordt de efferente arteriole van het nefron vernauwd. Angiotensine II verwijdt<br />
de afferente arteriole doordat het de vorming van renale prostaglandines stimuleert. Door de verwijding<br />
van de afferente arteriole en vernauwing van de efferente arteriole wordt de perfusiedruk door de nier<br />
stabiel gehouden. RAAS-remmers antagoneren de werking van angiotensine II, waardoor de efferente<br />
arteriole wordt verwijdt. Bovendien remmen NSAID’s de prostaglandineproductie, waardoor de afferente<br />
arteriole wordt vernauwd. Bij mensen bij wie de nierperfusie sterk afhankelijk is van bovengenoemd<br />
CONCEPT<br />
21
mechanisme, zoals bij ouderen of mensen met hartfalen, kan het gebruik van NSAID’s voor een sterke<br />
verlaging van de glomerulaire filtratiedruk zorgen en daardoor tot anurie.<br />
Natriumbevattende middelen [CM]<br />
Strenge zoutbeperking wordt alleen nog geadviseerd bij patiënten met hoge bloeddruk door<br />
nierinsufficiëntie. Bruistabletten, antacida of natriumzouten van een werkzame stof kunnen bij normaal<br />
gebruik meer dan 10 mmol (ongeveer 200mg) natrium leveren. Bij patiënten met een verminderde<br />
nierfunctie en een natriumbeperkt dieet kunnen beter alternatieven gegeven worden die geen natrium<br />
bevatten [26].<br />
5.1.3 Leefstijl<br />
Stoppen met roken [30]<br />
Om het risico op ontstaan of verergeren van HVZ niet nog verder te verhogen, is stoppen met roken van<br />
groot belang voor <strong>CVRM</strong>-patiënten. De apotheker stelt informatie over stoppen met roken beschikbaar en<br />
adviseert de patiënt conform de <strong>KNMP</strong>-zelfzorgstandaard ‘stoppen met roken’. Indien gekozen wordt voor<br />
een medicamenteuze methode, verzorgd de apotheker de farmacotherapeutische begeleiding.<br />
Gezond gewicht bereiken [24][25]<br />
In de apotheek is informatiemateriaal beschikbaar over het belang van gezonde voeding en een gezond<br />
gewicht. De apotheker maakt duidelijk welke ondersteuning hij kan bieden of verwijst naar specifieke<br />
zorgverlening. Het advies is om orlistat of dieetvoeding liever niet te gebruiken zonder overleg met de arts<br />
en/of diëtist. (zie ook 5.1.2.)<br />
Bewegen [29]<br />
Regelmatige lichamelijke activiteit beïnvloedt de kans op HVZ niet alleen rechtstreeks maar ook door<br />
bloeddrukdaling, cholesterolverlaging en een verhoging van het HDL-gehalte. In principe zijn er geen<br />
beperkingen voor sport en bewegen. Wel moet bij patiënten met HVZ die weinig actief zijn, de duur,<br />
intensiteit en frequentie zorgvuldig worden opgebouwd in overleg met huisarts en/of fysiotherapeut,<br />
omdat er een licht verhoogd risico bestaat op een hartinfarct of plotselinge sterfte, wanneer ze intensief<br />
gaan bewegen [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Alcoholgebruik [27]<br />
Matig alcoholgebruik hoeft niet afgeraden te worden, wel dienen patiënten rekening te houden met de<br />
calorie-inname. Bij patiënten met HVZ is matig alcoholgebruik geassocieerd met een lagere sterfte<br />
vergeleken met geen alcoholgebruik. Bij meer dan twee ( vrouwen) dan wel drie ( mannen) consumpties<br />
per dag is er echter een verhoogde kans op hoge bloeddruk, aantal vormen van kanker,<br />
leveraandoeningen, hersenbeschadiging en diabetes [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
5.1.4 Vasten<br />
De apotheek geeft informatie over de problemen die kunnen ontstaan bij geneesmiddelgebruik tijdens<br />
vasten ( zoals de ramadan) en nodigt mensen uit voor een adviesgesprek. Hiervoor is het van belang dat de<br />
apotheker vastlegt welke <strong>CVRM</strong>- patiënten deelnemen aan de vastenperiode en wanneer deze<br />
vastenperiode plaatsvindt. De apotheker adviseert patiënten die medicatie gebruiken om niet te vasten en<br />
legt uit wat de risico’s zijn indien men toch deelneemt aan de vastenperiode. Indien een patiënt aangeeft<br />
toch te willen vasten, geeft de apotheker inname adviezen of adviseert over alternatieven indien<br />
medicatie meerdere keren per dag ingenomen moeten worden [60]. De apotheker ondersteunt de<br />
begeleiding met passend schriftelijk informatiemateriaal.<br />
CONCEPT<br />
5.1.5 Op reis<br />
Een ander leefpatroon en andere omstandigheden wat betreft klimaat en hygiëne vergen vaak aanpassing<br />
van de behandeling van hart en vaat ziekten. De apotheker adviseert <strong>CVRM</strong>-patiënten die op reis gaan over<br />
de volgende zaken:<br />
22
Een goede voorbereiding van de reis door het gestructureerd nalopen van een checklist, waarbij<br />
aandacht wordt besteed aan vaccinaties, voldoende voorraad medicatie, hulpmiddelen,<br />
zelfzorgmiddelen, profylactische medicatie en documenten voor de reis. De apotheker verstrekt<br />
een actueel medicatieoverzicht waarop alle medicatie met generieke namen en dosering, en<br />
contra-indicaties en intoleranties staan vermeld [61].<br />
Voorzorgsmaatregelen en adviezen in geval van een hittegolf, in het bijzonder indien<br />
geneesmiddelen gebruikt worden die de temperatuurregulatie beïnvloeden ( zoals diuretica) [63].<br />
Voorkomen en behandelen van reizigersdiarree (zie ook 5.1.1.)<br />
Informatie over vervoer en bewaren van medicatie, vooral bij zetpillen, koelkastproducten en<br />
organische oplosmiddelen [62].<br />
5.1.6 Contactlenzen<br />
De apotheek geeft informatie over de problemen die kunnen ontstaan als gevolg van een verminderde<br />
traansecretie door geneesmiddelen bij contactlensdragers. Klachten die dan kunnen ontstaan zijn een<br />
pijnlijk, rood oog of het gevoel een vuiltje in het oog te hebben. <strong>CVRM</strong>-middelen die problemen bij<br />
contactlensdragers kunnen veroorzaken zijn: bètablokkers en acetylsalicylzuur. Dit laatste middel wordt<br />
ook in het traanvocht uitgescheiden, waardoor resorptie in zachte lenzen mogelijk is. Hierdoor kan ook<br />
een schurend gevoel en irritatie ontstaan [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
5.1.7 Sportbeoefening<br />
De apotheker informeert sportbeoefenaars die daarom vragen over de invloed van <strong>CVRM</strong>-middelen op<br />
sportbeoefening. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen middelen die onder de dopingwet vallen en<br />
verboden zijn binnen, dan wel zowel binnen als buiten wedstrijdverband en middelen die niet aan te raden<br />
zijn bij recreatieve beroepsbeoefening.<br />
Diuretica vallen onder de dopingwet, omdat zij het gebruik van andere dopingmiddelen kunnen maskeren.<br />
Verder vergroten diuretica bij recreatieve sportbeoefening de kans op uitdroging, oververhitting van het<br />
lichaam als gevolg van warmtestuwing, hartritmestoornissen, spierkramp en algehele verzuring.<br />
Bètablokkers zijn verboden in bepaalde sporten, vanwege hun antitremor effect. Het gaat dan om<br />
activiteiten die een fijne coördinatie en beheersing van de fijne motoriek vragen, bijvoorbeeld<br />
handboogschieten, biljart, schieten enzovoort.<br />
Bij duursporten kan het gebruik van bètablokkers een negatief effect hebben op de sportprestaties. Er<br />
treedt sneller spiervermoeidheid op en een intensieve inspanning kan minder lang worden volgehouden.<br />
Verapamil en diltiazem verminderen de sportprestaties door een afname van de hartactiviteit. Nitraten,<br />
calciumantagonisten, ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten kunnen door orthostatische<br />
hypotensie, duizeligheid, hartkloppingen of spierzwakte de sportbeoefening belemmeren [CM, G-<br />
standaard, <strong>KNMP</strong> Kennisb].<br />
5.1.8 Verkeersdeelname<br />
Antihypertensiva als clonidine, methyldopa, moxonidine, propranolol en metoprolol kunnen invloed<br />
uitoefenen op het reactievermogen. De apotheek geeft informatie over de mate van invloed op de<br />
rijvaardigheid bij verkeersdeelname en geeft advies over het al dan niet autorijden met deze middelen.<br />
Indien nodig overlegt de apotheker met de arts over een rijveilig alternatief [CM, G-standaard, <strong>KNMP</strong><br />
Kennisb].<br />
5.1.9 Begeleiding bloeddrukmeting<br />
Indien het gebruik van een bloeddrukmeter door de arts wordt aanbevolen of indien de patient er voor<br />
kiest zelf thuis zijn bloeddruk te meten, begeleidt de apotheker de aanschaf en het gebruik van een<br />
bloeddrukmeter.<br />
De apotheker licht voor over de juiste wijze van bloeddruk meten [21]. Of de apotheker deze service<br />
biedt, hangt af van afspraken in de ketenzorg. Artsen raden aan om thuis de bloeddruk te meten als de<br />
meting bij de huisarts erg wisselend is. Ook kan de thuismeting zinvol zijn om het effect van<br />
antihypertensieve therapie te volgen, waardoor de therapietrouw toe kan nemen.<br />
CONCEPT<br />
23
5.2 Situationele behandeling niet <strong>CVRM</strong>-gerelateerd<br />
Naast de genoemde situaties, die bij patiënten met <strong>CVRM</strong> een specifieke aanpak vereisen, zijn er ook<br />
diverse situaties die niet <strong>CVRM</strong>-gerelateerd zijn maar die wel zorg op maat vereisen. Het betreft in ieder<br />
geval:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Patiënten die hun geneesmiddelen niet meer kunnen ordenen. De apotheker draagt dan zorg voor<br />
geneesmiddelen verpakt per innamemoment (volgens de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Geïndividualiseerde<br />
distributievormen’).<br />
Patiënten die niet in staat zijn om naar de apotheek te gaan. De patiënt ontvangt de<br />
geneesmiddelen thuis (volgens <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Terhandstellen’).<br />
Opname in een zorginstelling; de apotheker draagt zorg voor overdracht van de medicatiegegevens<br />
(volgens de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Patiëntendossier’).<br />
Ontslag uit een zorginstelling; de apotheker draagt zorg voor aflevering van correcte<br />
ontslagmedicatie en informeert de patiënt over/begeleidt de patiënt bij eventuele veranderingen<br />
in het geneesmiddelgebruik en maakt het patiëntendossier up-to-date (volgens de <strong>KNMP</strong>-richtlijn<br />
‘Farmaceutische zorg bij ontslag uit het ziekenhuis’).<br />
Specifieke problemen bij het omgaan met het geneesmiddel: waar de patiënt moeite heeft met<br />
handelsproducten, zoekt de apotheker naar een oplossing op maat. Een voorbeeld hiervan is<br />
moeite met slikken van orale medicatie.<br />
6 Praktijkvoering<br />
6.1 Interne praktijkorganisatie<br />
6.1.1 Taakdelegatie<br />
Een aantal zorghandelingen in deze richtlijn is in de apotheekorganisatie gedelegeerd aan<br />
apothekersassistenten, farmaceutisch consulenten en andere apotheekmedewerkers. De taken,<br />
bevoegdheden en verantwoordelijkheden van alle leden van het apotheekteam zijn in de apotheek helder<br />
gedefinieerd. De gevestigde apotheker is verantwoordelijk voor deze taakdelegatie en<br />
eindverantwoordelijk voor kwaliteit van de geleverde zorg.<br />
6.1.2 Kwaliteitsevaluatie en verantwoording<br />
Om de kwaliteit van de <strong>CVRM</strong>-zorg volgens deze richtlijn te evalueren en te verbeteren past de apotheker<br />
kwaliteitsmetingen toe en legt deze vast. Hij sluit hierbij zoveel mogelijk aan op de instrumenten die door<br />
de beroepsgroep zijn aanvaard.<br />
6.2 Externe organisatie<br />
CONCEPT<br />
6.2.1 Ketenzorg<br />
De apotheker richt zijn <strong>CVRM</strong>-zorg volgens deze richtlijn in. Het verlenen van zorg volgens deze richtlijn<br />
zal leiden tot een betere kwaliteit van zorg als inhoudelijke en organisatorische afspraken gemaakt worden<br />
met ketenparters (zoals andere apothekers, huisartsen / praktijkondersteuners, cardiologen, internisten,<br />
24
thrombosediensten, diëtisten, fysiotherapeuten, wijkverpleegkundigen, thuiszorgmedewerkers ), die ieder<br />
vanuit hun eigen deskundigheid bijdragen aan de zorg voor de <strong>CVRM</strong>-patiënt. De apotheker zet zich in om<br />
deze afspraken te maken.<br />
Belangrijke aspecten hiervan zijn: het gezamenlijk opstellen en onderhouden van een behandelplan mbt<br />
<strong>CVRM</strong>, het houden van FTO met prescriptieterugkoppeling en prestatieafspraken, het registreren en<br />
uitwisselen van <strong>CVRM</strong> zorggegevens tussen de ketenpartners en het evalueren van de kwaliteit van de<br />
<strong>CVRM</strong>-ketenzorg op basis van adequate kwaliteitsindicatoren. Hierbij kunnen de diverse landelijke<br />
samenwerkingsafspraken – zoals LESA’s en ketenzorg standaarden- en zorgstandaarden als leidraad<br />
gebruikt worden ( zie bijvoorbeeld de LESA antistolling, de Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling en<br />
de Zorgstandaarden Vasculair Risicomanagement en CVA/TIA).<br />
TOTSTANDKOMING<br />
Deze richtlijn is opgesteld onder verantwoordelijkheid van de Wetenschappelijke Sectie Openbaar<br />
apothekers (WSO). De richtlijn is opgesteld door een werkgroep bestaande uit drs. D.P.Bruring, drs. J.M.<br />
Krijger-Dijkema en dr. B.J.G. Daemen, apothekers. Het conceptdeel van de richtlijn werd voorgelegd aan<br />
de Special Interest Group hart- en vaatziekten van de Wetenschappelijke Sectie Openbaar Apothekers en<br />
van commentaar voorzien door drs. I. van de Ben, drs L Kamphuis, dr. T.Schalekamp, drs. M. Schepers,<br />
drs. A.van Seijen-Wesenhagen, drs.F. Sodihardjo-Yuen, drs.M. van der Steen, drs.D.Veer-Tjon A Joe, drs J.<br />
Verkaaik, apothekers.<br />
25<br />
CONCEPT
AFKORTINGEN<br />
AAA<br />
= aneurysma aortae abdominalis<br />
ACS<br />
= Acuut coronair syndroom<br />
AIS<br />
= ApotheekInformatieSyteem<br />
ACE<br />
= Angiotensine converting enzyme<br />
AP<br />
= Angina Pectoris<br />
Apo B = Apolipoprotein B<br />
ARB<br />
= Angiotensine receptor blokker<br />
AV<br />
= Algemene verkoop ( afleverstatus geneesmiddel)<br />
BI<br />
= betrouwbaarheidsinterval<br />
BMI<br />
= Body Mass Index<br />
BMS<br />
=bare metal stent<br />
CABG = coronaire bypass operatie<br />
CBG<br />
= College ter Beoordeling van Geneesmiddelen<br />
CBO<br />
= Kwaliteits instituut voor de Gezondheidszorg CBO<br />
CBS<br />
= Centraal Bureau voor de Statistiek<br />
CK<br />
= creatinine Kinase<br />
CVA<br />
= Cerebraal vasculair accident<br />
<strong>CVRM</strong> = cardiovasculair risicomanagement<br />
<strong>CVRM</strong>-patiënt = patiënt met (verhoogd risico op) HVZ<br />
DBD<br />
= diastolische bloeddruk<br />
DM (1 of 2) = diabetes mellitus (type 1 of type 2)<br />
DVT<br />
= diep veneuze trombose<br />
DES<br />
= Drug eluding stent<br />
ECG<br />
= Electrocardiogram<br />
EMA<br />
= European Medicines Agency<br />
ESC<br />
= European Society of Cardiology<br />
FH<br />
= familiaire hypercholesterolemie<br />
FTO<br />
= farmacotherapeutisch overleg<br />
HDL<br />
= High Density Lipoprotein<br />
HR<br />
= hazard ratio<br />
HVZ<br />
= hart- en vaatziekten<br />
IA<br />
= interactie<br />
ICH<br />
= intra cerebrale bloeding<br />
ICD<br />
= intra cardiale defibrillator<br />
INR<br />
= international normalized ratio<br />
<strong>KNMP</strong> = Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie<br />
LESA = Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak<br />
LDL<br />
= Low Density Lipoprotein<br />
LMWH = laag Moleculair gewicht Heparine<br />
MI<br />
= Myocard infarct<br />
NAFDL = Non Alcholic Fatty Liver Disease<br />
NAN<br />
= Nederlandse Apotheek Norm<br />
NHG<br />
= Nederlands HuisartsenGenootschap<br />
NOAC = Nieuw oraal anticoagulans<br />
NSAID’s = Non-steroidal anti inflammatory drugs<br />
NSTE-ACS = acuut coronair sydnroom, zonder ST elevatie<br />
NSTEMI = myocard infarct, zonder ST elevatie<br />
OR<br />
= Odds ratio<br />
PCI<br />
= percutane coronaire interventie<br />
PTCA = percutane transluminale coronair angioplastiek<br />
RA<br />
= chronische inflammatoire reumatische aandoeningen (zoals reumatoide artritis, ziekte<br />
van bechterew, artritis psoriatica).<br />
RA(A)S = Renine angiotensie (aldosteron) systeem<br />
RR<br />
= relatief risico<br />
SBD<br />
= systolische bloeddruk<br />
SIG<br />
= Special Interest Group (van de WSO van de <strong>KNMP</strong>)<br />
STE-ACS = acuut coronair syndroom met ST elevatie<br />
CONCEPT<br />
26
STEMI<br />
TAA<br />
TAR<br />
TC<br />
TIA<br />
TPD<br />
TRH<br />
UA<br />
UAD<br />
UR<br />
VKA<br />
VLDL<br />
VWS<br />
WGBO<br />
WHO<br />
WSO<br />
= Myocard Infarct met ST elevatie<br />
= Thoracale Aorta Aneurysma<br />
= Trombocyten aggregatie remmer.<br />
= totaal Cholesterol<br />
= transient ischaemic attack<br />
= Thienopyridine<br />
= therapie resistente hypertensie<br />
= Uitsluitend apotheek (afleverstatus geneesmiddel)<br />
= uitsluitend apotheek of drogist ( afleverstatus geneesmiddel)<br />
= Uitsluitend op recept ( afleverstatus geneesmiddel<br />
= vitamine K antagonist (coumarine)<br />
= Very low Density lipoprotein<br />
= ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport<br />
= Wet op de Geneeskundige BehandelingsOvereenkomst<br />
= World Health Organisation<br />
= Wetenschappelijke Sectie Openbaar Apothekers (van de <strong>KNMP</strong>)<br />
27<br />
CONCEPT
NOTEN/KENNIS DOCUMENT<br />
[1] Bronnen<br />
[Apoth.nl] zie www.apotheek.nl<br />
[CBO trombose] <strong>Richtlijn</strong> Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire<br />
preventie van arteriële trombose (CBO, 2009)<br />
[CBO beroerte] CBO richtlijn: <strong>Richtlijn</strong> Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte (CBO,<br />
2009)<br />
[CM] Commentaren medicatie bewaking 2011/2012<br />
[<strong>CVRM</strong> handb] Kennisbank <strong>KNMP</strong> 2012, fpz handboek aandoeningen <strong>CVRM</strong><br />
[ESC MI] Guideline on the management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment<br />
elevantion 2012. European Society of cardiology.<br />
[ESC AP] Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006. European Society of<br />
cardiology<br />
[ESC AF 2010] Guidelines for the management of atrial fibrillation 2010. European Society of cardiology<br />
[ESC AF 2012] Focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. European<br />
society of cardiology<br />
[FK 2012] Farmacotherapeutisch Kompas 2012<br />
[GIP]<br />
GIPdatabank (Genees- en hulpmiddelen Informatie Project)<br />
[G-standaard] G-standaard is de databank van de <strong>KNMP</strong> die onder andere medicatiebewaking ondersteunt<br />
[HARM-W] HARM Wrestling rapport 2008<br />
[IM 2012] Informatorium Medicamentorum 2012<br />
[Ketenz antist] Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling, voor de eerste- en tweedelijnszorg.november<br />
2012<br />
[<strong>KNMP</strong> DM] <strong>KNMP</strong> richtlijn Diabetes Mellitus 2011<br />
[<strong>KNMP</strong> Kennisb] <strong>KNMP</strong> Kennisbank<br />
[<strong>KNMP</strong> MB] <strong>KNMP</strong> richtlijn Medicatiebeoordeling 2012<br />
[<strong>KNMP</strong> zelfzorg] Zelfzorgstandaarden <strong>KNMP</strong><br />
[leidr NOAC] Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen (Werkgroep NOACs van de<br />
wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten,2012)<br />
[LESA antist] Landelijke Eerstelijns Samenwerings Afspraak ‘Antistolling’<br />
[LESA RAL] landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraak ‘Rationeel Aanvragen van Laboratorium<br />
diagnostiek’<br />
[LTA Nier] LTA Chronische nierschade ( 2009)<br />
[MDR <strong>CVRM</strong>] Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2011<br />
[MDR PF] Multidisciplinaire richtlijn polyfarmacie bij ouderen 2012<br />
[MDR hartrev] Multidisciplinaire richtlijn Hartrevalidatie 2011 (Revalidatiecommissie NVVC/NHS en projectgroep<br />
PAAHR. Utrecht: Ned. Ver. V Cardiologie 2011)<br />
[NHG M80] NHG-standaard Acuut coronair syndroom (M80, herzien december 2012)<br />
[NHG M43] NHG-standaard Stabiele angina pectoris (M43, februari 2004)<br />
[NHG M51] NHG-standaard Hartfalen (M51, 2010)<br />
[NHG M13] NHG-standaard Perifeer arterieel vaatlijden (M13, 2003)<br />
[NHG M81] NHG-standaard CVA (M81, 2004)<br />
[NHG M45] NHG-standaard TIA (M45, 2004)<br />
[NHG M79] NHG-standaard Atriumfibrilleren (M79, 2009)<br />
[NHG M95] NHG-standaard obesitas (M95, 2010)<br />
[NHG M36] NHG-standaard maagklachten ( M36, herzien 2013)<br />
[NHG M96] PreventieConsultmodule Cardiometabool Risico (M96, 2011)<br />
[RIVM] Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM: www.nationaalkompas.nl)<br />
[RL HC] <strong>Richtlijn</strong> Hypertensieve crisis, Nederlandsche Internisten Vereniging, 2010<br />
[SAN] SAN-memo boek voor diagnostiek in de eerste lijn, 2011.<br />
[SFK] Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK): Data en feiten 2012<br />
[Zorgst VRM] Zorgstandaard Vasculair Risicomanagement (Platform Vitale Vaten, 2009)<br />
[Zorgst CVA/TIA]Zorgstandaard CVA/TIA (Kennisnetwerk CVA Nederland, oktober 2012)<br />
[2] WGBO<br />
De Wet op de Geneeskundige Behandelovereenkomst (WGBO) schept het juridisch kader voor de relatie tussen patiënt<br />
en zorgverlener. De wet is bedoeld om de rechtspositie van patiënten te versterken; de wet formaliseert onder andere<br />
het recht van patiënten om voor hun behandeling een geïnformeerde beslissing te nemen. Hiervoor is het nodig dat de<br />
apotheker de patiënt informeert, voordat er een behandelingsovereenkomst wordt gesloten over de farmaceutische<br />
behandeling en de rol die de apotheker en de apotheekmedewerkers hierbij vervullen. De patiënt kan dan<br />
gemotiveerd toestemmen in de behandeling. De apotheker is verplicht een patiëntendossier over de behandeling in te<br />
richten en bij te houden. De patiënt moet toestemming geven voor het vastleggen van persoonsgegevens en het<br />
CONCEPT<br />
28
eschikbaar stellen van zijn gegevens aan andere zorgverleners. Met toestemming van de patiënt mag de apotheek<br />
informatie opvragen bij andere zorgverleners om verantwoorde farmaceutische zorg te kunnen leveren.<br />
[3] Mortaliteit HVZ<br />
Bij vrouwen vormen hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak, bij mannen is dit kanker en staan hart- en<br />
vaatziekten op de tweede plaats. In 2010 overleden ruim 21.000 vrouwen en ruim 18.500 mannen aan HVZ. Bij<br />
vrouwen sterven in de leeftijdscategorie 85+ de meeste vrouwen namelijk ruim 11.000 vrouwen. Bij mannen ligt de<br />
piek in de leeftijdscategorie 75-84 jaar met 6.600 mannen. In de leeftijdscategorieën jonger dan 75 jaar overlijden<br />
meer mannen dan vrouwen. Vooral ischaemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen zijn verantwoordelijk<br />
voor de sterfte aan HVZ. Andere belangrijke doodsoorzaken zijn hartfalen en boezemfibrilleren. Bij mannen blijken<br />
ischaemische hartziekten, zoals het acute hartinfarct, het meest verantwoordelijk te zijn voor sterfte, bij vrouwen is<br />
dat cerebrovasculaire ziekten en overige hartziekten als hartfalen en AF [Vaartjes 2011].<br />
Er is een dalende tendens zichtbaar in coronaire sterfte gedurende de periode 1972-2007 [Vaartjes 2009]. Hieraan<br />
hebben bijgedragen een daling van het aantal personen met verhoogd totaalcholesterol gehalte, daling van de inname<br />
van transvetzuren, meer vroege opsporing van hartinfarcten door verbeterde diagnostiek, verbeterde behandeling in<br />
de acute fase van het hartinfarct, afname van het aantal personen dat onvoldoende lichaamsbeweging heeft,<br />
stabilisatie van het aantal rokers, uitgebreider en efficiënter gebruik van bètablokkers, plaatjes aggregatieremmers,<br />
ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten en statines. Tegelijkertijd zijn er ongunstige veranderingen wat betreft het<br />
aantal personen met overgewicht, het aantal personen met diabetes en is er een afname in gebruik van groenten en<br />
vezels. Door deze laatste veranderingen is er weer een toename te verwachten in de prevalentie van HVZ in de<br />
komende jaren.<br />
[4] Goed gebruik<br />
Goed gebruik van geneesmiddelen betreft gebruik dat leidt tot een optimale kwaliteit van leven. Het betreft dus een<br />
vorm van therapietrouw waarbij de therapie is afgestemd op de wensen van de patiënt – en is vastgesteld in overleg<br />
met de patiënt (concordance). Anders dan bij het concept van therapietrouw, waarbij de patiënt geacht werd het<br />
voorschrift van de arts en de instructie van de apotheek nauwgezet te volgen, gaat het bij goed gebruik om een<br />
therapie die past in het leven van de patiënt en daarop is afgestemd door de zorgverleners.<br />
Er is een groot contrast tussen het hoge wetenschappelijke niveau van de behandeladviezen aan patiënten met een<br />
chronische ziekte en de lage frequentie waarmee patiënten dit advies opvolgen [Klok 2009], zie ook noten [5][45]. In<br />
Westerse landen stopt gemiddeld 50% van de patiënten met een chronische aandoening binnen een jaar met medicatie<br />
die bedoeld is voor langdurig gebruik.<br />
De WHO onderscheidt 5 categorieën van oorzaken van therapieontrouw:<br />
- sociaal economische factoren (zoals ontbrekende steun van familie);<br />
- professionele factoren (zoals een slechte relatie met de zorgverlener);<br />
- ziektegerelateerde factoren (zoals gebrekkig inzicht in de ziekte);<br />
- therapie factoren (zoals complexe doseringsregimes en bijwerkingen);<br />
- patiëntgerelateerde factoren (zoals psychische problemen, opvattingen, acceptatieproblemen, vergeetachtigheid<br />
en drukte).<br />
[Bodenheimer 2002, Dulmen 2007, Klok 2009, <strong>KNMP</strong> 2010a, Osterberg 2005]<br />
Zie voor meer informatie over ‘goed gebruik’ de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ’Farmaceutisch Consult’<br />
Onderbehandeling lipidenverlagende therapie<br />
Bij de medicamenteuze therapie bij dyslipidemie valt nog wat te winnen op het gebied van onderbehandeling en<br />
therapietrouw.<br />
In een onderzoek onder 4878 mensen tussen 31 en 70 jaar, welke volgens de geldende NHG-richtlijn in aanmerking<br />
kwamen voor cholesterolverlagende behandeling, bleek minder dan de helft ook inderdaad deze therapie te<br />
ontvangen. In de primaire preventie bleken voornamelijk mensen van het mannelijk geslacht, jongere leeftijd,<br />
diabetes, onbehandelde hoge bloeddruk en rokers geen cholesterolverlagers te gebruiken. In de secundaire preventie<br />
bleken met name mensen na een beroerte minder vaak een statine te gebruiken [Mantel 2004].<br />
In een onderzoek in een openbare apotheek in Nederland bleek dat er een tendens bestond om 80-plussers minder<br />
vaak te behandelen vergeleken met 60-69-jarigen. Bovendien kregen zij gemiddeld een lagere dosis [Geleedst 2010].<br />
In een groot observationeel, door de industrie gesponsord, onderzoek in Nederland onder 19.628 HVZ-patiënten, 5.006<br />
mensen met diabetes en 3.767 mensen met diabetes en HVZ bleek resp. 71%, 54% en 45% geen statine te gebruiken. In<br />
de subgroep bij wie een recente LDL-meting aanwezig was bleek verhoudingsgewijs evenveel niet te gebruiken. Meer<br />
mensen met diabetes dan met HVZ kregen geen statine. Onder de HVZ-patiënten bleken vrouwen, mensen jonger dan<br />
40 jaar, wonend in achterstandswijken, HVZ minder dan een jaar geleden en aritmie predisponerende factoren te zijn<br />
voor niet-gebruik [Haak vd 2010].<br />
Interventies door apothekers zijn effectief gebleken in het verbeteren van therapietrouw [5][ 45].<br />
[5] Effect interventies door apothekers<br />
In een meta-analyse van 30 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken werd bij in totaal 11.765 patiënten het<br />
effect van interventies door de apotheek, of door de apotheek samen met arts of praktijkverpleegkundige, op<br />
risicofactoren voor HVZ onderzocht. Tot de interventies behoorden educatie, patiënt herinneringssystemen, meting<br />
CONCEPT<br />
29
van <strong>CVRM</strong> risicofactoren, omgaan met medicatie en terugkoppeling naar de behandelaar. Farmaceutische interventies<br />
werden geassocieerd met een significante daling in systolische en diastolische bloeddruk (-8,1 mmHg), van het<br />
totaalcholesterol (-17,4 mg/l), van het LDL-cholesterol (- 13,4 mg/l) en van het risico van roken [Santschi 2011].<br />
In een onderzoek in de eerste lijn onder 150 patiënten met coronaire hartziekten bleek de begeleiding door de<br />
apotheker het juiste gebruik van cholesterolverlagers te verbeteren van 68 % naar 96 %. Er was geen verschil te zien in<br />
het gebruik van antithrombotica. Het gebruik van ACE-remmers bij patiënten met hartfalen verbeterde van 69 % naar<br />
89 % [Geber 2002].<br />
In een review over het effect van apotheekinterventies op patiëntengedrag m.b.t. risicofactoren voor HVZ werden vier<br />
gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken in de UK, USA en Canada besproken: twee op het gebied van stoppen<br />
met roken en twee op het gebied van lipidenverlaging. De conclusie was dat apotheekinterventies effectief waren en<br />
bovendien ook kosteneffectief [Bleckinsopp 2003].<br />
In een onderzoek naar therapietrouw bij zeven chronische aandoeningen werd het effect onderzocht van begeleiding<br />
door de apotheker. Voor wat betreft coronaire aandoeningen was de uitkomst dat het gebruik van antithrombotica en<br />
RAAS-remmers significant verbeterde, van 56,1 naar 88,2 % resp. 40,9 naar 82,4 %. Bij hartfalen verbeterde het<br />
gebruik van RAAS-remmers van 44,9 naar 73,3 %. Op het gebied van hypertensie, hyperlipidemie en beroerte werd<br />
geen significant verschil gevonden [Horning 2007] .<br />
Interventies mbt hypertensie<br />
Een meta-analyse onder 2246 patiënten (13 studies) had als uitkomst dat de apotheekinterventie leidde tot een daling<br />
van de SBD met 10.7 ± 11,6 mmHg, terwijl de controlegroep niet veranderde (SBD reductie 6,9 ± 12.1 mmHg) [Machado<br />
2007].<br />
Interventies mbt cholesterolverlaging<br />
In een open-label prospectief, gerandomiseerd, onderzoek onder 899 nieuwe gebruikers van een statine in 26 openbare<br />
apotheken in Nederland ontving de helft de normale begeleiding en de helft een intensieve begeleiding met vijf<br />
individuele gesprekken met de apotheker gedurende één jaar. Na zes maanden bleek de intensief begeleide groep<br />
minder vaak gestopt te zijn dan de normaal begeleide groep. Na twaalf maanden was dit verschil weer verdwenen. De<br />
conclusie was, dat herhaalde gesprekken, bijvoorbeeld elke drie maanden, nodig waren om het positieve effect op<br />
therapietrouw te behouden [Eussen, 2010].<br />
In een review over apotheekinterventies met patiënteducatie en medicatiemanagement bij het gebruik van<br />
cholesterolverlagers bleek het totaalcholesterol in de interventiegroep significant verlaagd ten opzichte van de<br />
controlegroep, maar de LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden niet [Machado 2008].<br />
In een prospectief gerandomiseerd, door de industrie gesponsord, onderzoek onder 392 atorvastatinegebruikers in 35<br />
Belgische apotheken ontving de helft normale begeleiding en de helft een ondersteunend interventieprogramma. De<br />
patiënten gebruikten bij de start van het programma minimaal drie maanden atorvastatine. In de interventiegroep<br />
bleek het aantal gebruikte doses, gemeten met een elektronische meetmethode, 6,5 % meer te zijn dan in de normale<br />
groep. Ook bleek na een jaar 13% meer mensen in de interventiegroep door te gaan met het gebruik [Vrijens 2006]<br />
[45].<br />
CARDIOVASCULAIRE PATHOFYSIOLOGIE EN AANDOENINGEN<br />
[6] Aneurysma<br />
Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader, in het bovenste deel van de aorta heet het een<br />
Thoracale Aorta Aneurysma (TAA) en in de buikholte een Abdominale Aorta Aneurysma (AAA). Een aneurysma kan ook<br />
in hersenslagader ontstaan en manifesteert zich meestal door een hersenbloeding [zie 11].<br />
Normaal is de doorsnede van de aorta 2 tot 3 cm. Is de doorsnede meer dan anderhalf keer zo groot, dan spreekt men<br />
van een aneurysma. Een aneurysma ontstaat doordat door atherosclerose de aorta plaatselijk wordt vernauwd en door<br />
een hoge bloeddruk de plaats juist voor en na de vernauwing extra wordt uitgerekt. Net als de meeste HVZ ontstaat<br />
een aneurysma geleidelijk en symptoomloos en wordt het bij toeval ontdekt. Als het eenmaal is ontdekt controleert de<br />
vaatchirurg regelmatig en beoordeelt de kans op barsten van het aneurysma. In zeldzame gevallen zet een aneurysma<br />
in de loop van enkele uren of dagen acuut uit, waarbij het bloedvat kan barsten. Symptomen zijn duizeligheid, grauwe<br />
kleur, transpiratie en pijn in buik, rug of flanken. Als de diameter > 5,5 cm is (voor vrouwen soms > 5 cm) is een<br />
operatie waarbij een kunststofprothese in de aorta wordt geplaatst nodig [Hartst webs c]. De vaatchirurg zal eerder<br />
opereren als blijkt dat de aneurysma sterk toeneemt. Of een operatie wordt ondernomen hangt sterk af van de<br />
lichamelijke conditie van de patiënt en van de kans dat de aneurysma scheurt. Indien er nog geen noodzaak tot<br />
operatie is of als deze niet mogelijk is, moet antihypertensieve therapie de druk op de vaatwand verkleinen.<br />
Daarnaast wordt antistollingstherapie en cholesterolverlagende therapie ingezet [Hartst webs c]. Er werden in 2010<br />
4651 mensen met een aneurysma van de buikaorta in een ziekenhuis opgenomen [Vaartjes 2011]. De schatting is dat er<br />
veel meer mensen een aneurysma hebben, zonder dat dit bekend is, waarschijnlijk zo’n 86.100 mensen.<br />
[7] Acuut coronair syndroom (ACS)<br />
Onder acuut coronair syndroom wordt zowel het acute hartinfarct als de instabiele angina pectoris verstaan. Instabiele<br />
angina pectoris is angina pectoris welke in rust optreedt, of ernstig en frequent optreedt, nadat de klachten eerst niet<br />
of veel minder aanwezig waren, of optreedt binnen twee weken na een hartinfarct of na een percutane coronaire<br />
CONCEPT<br />
30
interventie [NHG M80]. Waar vroeger werd gedacht dat instabiele angina pectoris een tussenstation was op weg naar<br />
chronische stabiele angina pectoris en acuut hartinfarct, is nu uit onderzoeken bekend dat deze syndromen een zelfde<br />
pathofysiologische oorzaak hebben, maar verschillen in mate van trombose en embolie verderop in de bloedvaten<br />
[Bertrand 2002].<br />
De oorzaak van een ACS is meestal een acute afname of blokkade van de coronaire doorbloeding. Dit is doorgaans het<br />
gevolg van een ruptuur van een instabiele atherosclerotische plaque of erosie van de endotheelwand in combinatie<br />
met lokale trombose. De plaqueruptuur of erosie activeert het stollingssysteem ter plaatse, wat onder meer leidt tot<br />
trombocytenaggregatie op de geruptureerde plaque of erosie. Een volledige blokkade veroorzaakt transmurale<br />
ischaemie, op het ECG zichtbaar als een ST-elevatie. Dit wordt binnen enkele uren gevolgd door myocardnecrose (STelevatie<br />
myocard infarct: STEMI).<br />
Als er geen volledige of een intermitterende afsluiting is ontstaat er geen transmurale ischaemie. Het ECG kan dan een<br />
ST-depressie vertonen of slechts aspecifieke afwijkingen. Het ECG kan zelfs normaal zijn.<br />
Mensen met een acuut coronair syndroom presenteren zich met toenemende klachten van pijn op de borst, achter het<br />
borstbeen gelegen of in de linkerarm, uitstralend naar armen, schouder, hals of kaken. Maar soms is er geen pijn, of<br />
wordt deze overschaduwd door benauwdheid, duizeligheid, vermoeidheid, onrust of zwaktegevoel (zie noot verschillen<br />
in symptomen van ACS).<br />
Behandeling is erop gericht om pijn te bestrijden en de zuurstofvoorziening van de hartspier te herstellen.<br />
Nitroglycerinespray, zuurstoftoediening en morfine of fentanyl intraveneus zijn hiervoor aangewezen. Verder is het<br />
nodig om patiënten die nog geen acetylsalicylzuur gebruiken een oplaaddosis van 180 tot max. 320 mg<br />
acetylsalicylzuur te geven, ook de patiënten die Vitamine K antagonisten gebruiken. Bij een bradycardie en neiging tot<br />
cardiogene shock dient 0,5 mg atropine i.v. te worden gegeven. Bij aankomst in het ziekenhuis vindt, afhankelijk van<br />
het ECG, een spoed PCI/CABG plaats. De cardioloog stelt de patiënt in op medicatie voor de langere termijn [NHG<br />
M80].<br />
Secundaire preventie na een hartinfarct omvat het gebruik van antithrombotica [53][56][57], bètablokkers [37], ACEremmers<br />
[40] en statines [43] om de kans op een recidief infarct te verkleinen en de mortaliteit op de lange termijn te<br />
verlagen [MDR <strong>CVRM</strong>]. Bètablokkers en ACE-remmers worden toegepast ongeacht de hoogte van de bloeddruk, en<br />
statines worden toegepast ongeacht de hoogte van TC en LDL. Het preventieve effect van bètablokkers is het best<br />
onderzocht voor metoprolol [<strong>KNMP</strong> Kennisb][37]. De preventieve werking van RAS-remmers is niet alleen het gevolg<br />
van hun effectiviteit bij hartfalen, maar blijkt ook te bestaan voor patiënten met HVZ zonder hypertensie of hartfalen,<br />
bijvoorbeeld bij angina pectoris of na een MI. ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten verlagen het risico op een<br />
recidief met gemiddeld 20% [Yusuf 2000, Fox 2003].<br />
[8] Verschillen in symptomen van ACS<br />
Steeds meer wordt duidelijk dat er verschillen zijn tussen mannen en vrouwen, niet alleen in de presentatie van de<br />
klachten van ischaemische hartziekten, maar ook in het onderliggende pathofysiologische proces [Maas 2011a]. Zo<br />
komen plaque erosies vaker voor bij jonge vrouwen met acuut coronair syndroom, terwijl plaque rupturen meer bij<br />
mannen en oudere vrouwen voorkomen. Bij vrouwen met een acuut coronair syndroom worden vaker open<br />
coronairvaten aangetroffen dan bij mannen. Waarschijnlijk speelt bij vrouwen de aanwezigheid van micro-embolieën<br />
in de kleinere coronairvaten een grotere rol bij het ziekteproces. Ook blijkt de vaatwand van de halsarteriën bij<br />
vrouwen bij meting met behulp van echo (Intima Media Thickness) minder verdikt dan bij mannen, waardoor<br />
atherosclerose minder snel wordt opgemerkt. Bij mannen < 60 jaar komt ACS 4x vaker voor dan bij vrouwen in<br />
dezelfde leeftijd. Vrouwen met angina pectoris hebben vaker dan mannen klachten die in rust niet verdwijnen.<br />
Bovendien presenteren vrouwen de klachten vaak gecombineerd met dyspnoe, moeheid, misselijkheid en duizeligheid<br />
bij inspanning. Hierdoor wordt de diagnose bij vrouwen bemoeilijkt. Het tijdsinterval tussen het ontstaan van de<br />
klachten en de aankomst in het ziekenhuis is bij vrouwen significant langer dan bij mannen. Dit draagt bij aan de<br />
hogere sterfte aan ACS onder vrouwen
atherosclerose zal eerst de buitendiameter van het bloedvat toenemen, zonder dat er gevolgen zijn voor het lumen.<br />
Pas later zal de inwendige diameter van het bloedvat verminderen, welke dan angiografisch zichtbaar zijn als<br />
vernauwingen. Als het bloedvat vrijwel is afgesloten, of als het bindweefselkapsel inscheurt en een trombus ontstaat,<br />
ontstaan er symptomen [MDR <strong>CVRM</strong>]. Bij een bloeding door een scheur in een atherosclerotische plaque hechten<br />
bloedplaatjes zich aan de vaatwand, waarna klontering (aggregatie) optreedt. De hechting van deze bloedplaatjes<br />
staat onder invloed van de Von Willebrandfactor. Deze activeert trombocyten waarbij serotonine, ADP en tromboxaan<br />
A2 vrijkomen. De aggregatie en hechting worden tegengegaan door een verhoging van cyclisch AMP door prostacycline.<br />
Gelijktijdig aan het proces van hechting en aggregatie worden weefselfactoren en stollingsfactoren gevormd, waardoor<br />
trombine wordt gevormd. Trombine zet fibrinogeen om in fibrine en activeert de bloedplaatjes. Het is mogelijk de<br />
trombocytenaggregatie, de fibrinolyse en de stollingscascade te beïnvloeden met medicamenteuze therapie [<strong>CVRM</strong><br />
handb].<br />
Atherosclerose is niet een continu lineair verlopend proces, maar verloopt met perioden van stabiliteit en<br />
verergeringen. Plotselinge verergeringen worden veroorzaakt door plaque rupturen. Een ruptuur kan worden<br />
veroorzaakt door verzwakking van de bovenliggende bindweefselkap, bijvoorbeeld door enzymen uit macrofagen, of<br />
door fysieke omstandigheden zoals locatie van de plaque, de spanning in de bloedvatwand, en de grootte van de<br />
onderliggende vetkern. Naast plaque rupturen worden ook plaque erosies beschreven. Het verschil met een plaque<br />
ruptuur is dat de trombus zich bij een ruptuur hecht aan de dieper gelegen weefsels, terwijl deze zich bij een erosie<br />
meer aan de oppervlakte van de plaque hecht [Bertrand 2002]. Een plaque ruptuur geeft meestal het klassieke beeld<br />
van plotselinge ischaemische klachten, terwijl erosies meer leiden tot verspreiding van micro-embolieën verderop in<br />
het vaatbed, met name in de kleinere coronairvaten [Maas 2011a]. Het pathofysiologisch proces lijkt voor vrouwen<br />
anders te verlopen dan voor mannen, waardoor de presentatie van de klachten ook anders kan zijn [8].<br />
Op den duur hoopt calcium zich op in de plaques en maakt de plaque stijver. Of het toevoegen van<br />
calciumsupplementen, bijvoorbeeld ter preventie van osteoporose, het risico van atherosclerose verhoogt, is<br />
onderwerp van discussie. In een gerandomiseerd onderzoek onder gezonde menopauzale vrouwen, van wie de helft<br />
1000 mg calcium per dag gebruikte en de andere helft placebo, bleek in de calciumgroep na vijf jaar significant meer<br />
cardiovasculaire ziekte voor te komen [Bolland 2008]. Op dit onderzoek is veel kritiek gekomen en is gewezen op<br />
methodologische tekortkomingen [Kerst 2009]. Een meta-analyse van 15 onderzoeken onder<br />
calciumsupplementengebruikers (80% vrouw) bevestigt het beeld van een hoger risico op hart- en vaatziekte [Bolland<br />
2010]. Ook deze meta-analyse is bekritiseerd vanwege methodologische tekortkomingen van enkele van de<br />
oorspronkelijke onderzoeken [Kerst 2010]. Dezelfde onderzoekers hebben een jaar later de meta-analyse nogmaals<br />
uitgevoerd met een achttal nieuwe onderzoeken erbij [Bolland 2011]. Ook nu was het risico op MI groter voor<br />
gebruikers van calciumsupplementen (RR 1.24 [1.07-1.45]). Een recenter gerandomiseerd onderzoek onder vrouwen<br />
van gemiddeld 75 jaar, van wie de helft 1200 mg calciumcarbonaat gebruikte, resulteerde niet in een verhoogd risico<br />
op HVZ [Lewis 2010]. In een recent cohortonderzoek onder 23.980 mensen die participeerden in een onderzoek over<br />
voeding en kanker, werd onderzocht of er een verband was tussen calciuminname via dieet of via<br />
voedingssupplementen en cardiovasculaire ziekte [Li 2012]. Er was geen verschil aantoonbaar in risico op beroerte en<br />
sterfte aan HVZ. Wel was er een significant verschil in risico op hartinfarct tussen gebruikers van calciumsupplementen<br />
en niet-gebruikers (HR 2.39 95% BI 1.12-5.12).<br />
[11] Cerebrovasculair accident (CVA) en Transient Ischaemic Attack (TIA)<br />
Beide zijn het gevolg van lokale ischaemie in de hersenen, meestal door embolie uit de aanvoerende arteriën of vanuit<br />
het hart. Atriumfibrilleren, klepafwijkingen, een recent hartinfarct en atherosclerose van de kransvaten of de<br />
intracerebrale arteriën doen de kans op stolselvorming belangrijk toenemen. De verschijnselen van een TIA zijn<br />
meestal snel verdwenen, meestal voordat de patiënt contact heeft gezocht met de arts. Indien de arts nog<br />
uitvalsverschijnselen constateert zal de werkdiagnose CVA zijn, waarbij er onderscheid gemaakt wordt naar de ernst<br />
van het CVA. Behalve bovengenoemde factoren zijn hypertensie en roken de belangrijkste risicofactoren voor het<br />
krijgen van een TIA of CVA [CBO beroerte, NHG M45, NHG M81].<br />
Vijftien procent van de patiënten met een CVA overlijdt binnen een week en 25% binnen een maand. Vijf jaar na het<br />
optreden van een CVA is circa de helft van de patiënten overleden [NHG M81]. De mortaliteit neemt toe met de<br />
leeftijd, de mate van beschadiging en bij een intracerebrale bloeding. De kans op een recidief bedraagt in het eerste<br />
jaar 10-15% en daarna ongeveer 5% per jaar. Opname op een “stroke-unit” blijkt de sterfte en de invaliditeit onder<br />
CVA-patiënten te verminderen [SUTC 2002, Gubitz 2000, Langhorne 2004], waarschijnlijk door een betere zorg voor<br />
patiënten en afstemming binnen de zorgketen in het acute en subacute stadium (de eerste 14 dagen). Zo is er meer<br />
aandacht voor preventie van verslikpneumonie, longembolie, decubitus en urosepsis. Er wordt in een stroke-unit ook<br />
sneller gewerkt aan revalidatie.<br />
Antithrombotische profylaxe na CVA en TIA omvat naast acetylsalicylzuur ook dipyridamol [MDR <strong>CVRM</strong>][55].<br />
Antihypertensiva reduceren het risico op een nieuw herseninfarct in de eerste vier jaar met gemiddeld 28%. Dat geldt<br />
ook voor patiënten die na een beroerte een normale bloeddruk hebben [Dippel 2004]. Ten slotte wordt ook een statine<br />
geadviseerd indien de LDL>2,5 mmol/l.<br />
[12] Claudicatio intermittens<br />
Bij de diagnose van claudicatio intermittens wordt de systolische druk gemeten aan beide enkels en één arm. Indien de<br />
ratio tussen enkel en armdruk
De behandeling bestaat uit voorlichting, leefstijlmaatregelen, looptraining gedurende enkele maanden eventueel<br />
onder begeleiding van een fysiotherapeut, behandeling van risicofactoren voor HVZ volgens de NHG <strong>CVRM</strong> richtlijn en<br />
het gebruik van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer [NHG M13].<br />
[13] Dyslipidemie<br />
Een verhoogd totaalcholesterol (TC), vooral een verhoogd LDL, is een belangrijke risicofactor voor HVZ. Als daarnaast<br />
het HDL is verlaagd en de triglyceriden zijn verhoogd is er een sterk verband op het risico van HVZ. Voor het opstellen<br />
van het risicoprofiel is het belangrijk dat het lipidenspectrum wordt bepaald, dus zowel TC, HDL, LDL als triglyceriden.<br />
Bij sterk verhoogde TC (> 8 mmol/l) of LDL (> 5 mmol/l) moet gedacht worden aan familiaire hypercholesterolemie.<br />
Bij het instellen van cholesterolverlagende therapie kijkt men vooral naar de waarde van LDL, en dient bij voorkeur<br />
1,1 mmol/l<br />
[SAN]. Omdat vrouwen van nature een hoger HDL hebben dan mannen, worden ook wel seksspecifieke streefwaarden<br />
gehanteerd: > 1,2 mmol/l voor vrouwen en > 1,0 mmol/l voor mannen [Hartst 2013]. De streefwaarde voor<br />
triglyceriden is 5 mmol/l blijven. In dat geval kan het zinvol zijn<br />
om triglyceridenverlagende therapie toe te voegen, in de vorm van fibraten of nicotinezuurderivaten om het risico van<br />
pancreatitis te verlagen [ 48][50]. Bij zeer hoge triglyceridenspiegels (de literatuur noemt >6, > 11 of >17 mmol/l) is er<br />
een risico op pancreatitis [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Naast HDL, LDL en triglyceriden staat ook het lipoproteine(a), Lp(a), in de belangstelling als cardiovasculaire<br />
risicofactor. Lp(a), qua grootte en dichtheid lijkend op LDL, lijkt betrokken bij de pathogenese van atherosclerose en<br />
is thrombogeen. De bepaling van Lp(a) is echter lastig, en de hoogte van Lp(a) is weinig beïnvloedbaar, bijvoorbeeld<br />
met leefstijlmaatregelen of medicamenteuze therapie. Alleen nicotinezuur heeft enig effect. Tot nu toe zijn er nog<br />
geen onderzoeken bekend waarbij verlaging van Lp(a) heeft geleid tot een reductie van het risico op HVZ [Roeters<br />
2011]. De Multidisciplinaire richtlijn <strong>CVRM</strong> beveelt het bepalen van Lp(a) niet aan, omdat de klinische waarde<br />
vooralsnog beperkt is.<br />
[14] Hartfalen als gevolg van ischaemische hartziekten<br />
Bij het beloop van ischaemische hartziekten is het functioneren van de linkerventrikel een belangrijke prognostische<br />
factor. De LVEF (linker ventrikel ejectiefractie) is een maat voor de pompfunctie van het hart en geeft aan of de<br />
ischaemie blijvende gevolgen heeft voor de pompkracht van het hart. De normale ejectiefractie is ongeveer 60%. Bij<br />
een waarde kleiner dan 45 % spreekt men van hartfalen [NHG M51]. Bij de behandeling van hartfalen hoort voorlichting<br />
over vochtinname en natriumbeperking, leefstijlmaatregelen m.b.t. bewegen, gewichtsvermindering bij obesitas en<br />
beperking alcoholgebruik. Medicamenteuze behandeling gebeurt met ACE-remmers waarvan de dosis geleidelijk aan<br />
wordt verhoogd tot de hoogst verdraagbare dosering en lisdiuretica. Als de patiënt klinisch stabiel is wordt een lage<br />
dosis bètablokker toegevoegd, waarvan de dosis ook geleidelijk wordt verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis,<br />
tenzij er sprake is van symptomatische hypotensie, toename van vochtretentie of bradycardie (
Gegevens uit de Framingham Heart Study tonen aan dat bij mannen en vrouwen met de diagnose stabiele angina<br />
pectoris de kans op een niet-fataal hartinfarct of coronaire hartdood in twee jaar tijd resp.14,3 en 5,5% bij mannen en<br />
6,2 en 3,8% bij vrouwen bedraagt. In het algemeen is de prognose slechter naarmate de linkerventrikelfunctie is<br />
verminderd, een groter aantal coronairvaten is aangedaan, de stenose dichter bij de hartspier ligt, de laesies ernstiger<br />
zijn, de ischaemie een groter deel van de hartspier treft en de leeftijd van de patiënt hoger is.<br />
Op basis van de symptomen wordt een ECG in rust gemaakt. In veel gevallen is deze normaal, ook bij mensen met<br />
ernstige angina pectoris. Wel kunnen op het rust-ECG eventuele coronaire vaatafwijkingen, hartinfarct,<br />
linkerventrikelhypertrofie of abnormale repolarisatiepatronen zichtbaar zijn. Deze gegevens dragen bij in de verdere<br />
diagnose van de onderliggende ziekte. Een inspannings-ECG is meer gevoelig en specifiek om cardiale ischaemie aan te<br />
tonen. Naast ECG worden ook andere technieken, zoals echocardiografie, MRI en coronaire arteriografie ingezet om de<br />
ernst van de angina pectoris te bepalen.<br />
Op grond van de klinische evaluatie, inspannings ECG, ventrikelfunctie en coronaire afwijkingen vindt de risicoevaluatie<br />
plaats. Daarbij worden een laagrisico klasse, een middelhoog risico en een hoog risico klasse onderscheiden<br />
met resp. een cardiovasculaire mortaliteit van 2%. Alle klassen ontvangen medicamenteuze therapie,<br />
de middelhoog en hoogrisico groep kunnen daarnaast ook in aanmerking komen voor invasieve technieken, zoals PCI<br />
(Percutaneous Coronary Intervention, bijvoorbeeld plaatsing stent) om de stenose op te heffen, of voor een<br />
bypassoperatie (CABG: Coronary Artery Bypass Surgery) [ESC AP].<br />
Bij de behandeling van stabiele angina pectoris hoort voorlichting over stoppen met roken en andere<br />
leefstijlmaatregelen m.b.t. bewegen, gewichtsvermindering bij obesitas en beperking alcoholgebruik.<br />
De medicamenteuze behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris omvat acetylsalicylzuur [53], een<br />
bètablokker [37], ongeacht de hoogte van de bloeddruk, en een snelwerkend nitraat voor onder de tong, zo nodig bij<br />
een aanval. Indien acetylsalicylzuur gecontra-indiceerd is, wordt clopidogrel voorgeschreven [ 56]. Indien bètablokkers<br />
niet goed worden verdragen, of als de klachten hiermee niet voldoende worden onderdrukt, zijn langwerkende<br />
nitraten, zoals isosorbidemononitraat, een alternatief of kunnen deze toegevoegd worden. Patiënten met stabiele<br />
angina pectoris, die daarnaast hypertensie, diabetes, hartfalen, linkerventrikel dysfunctie hebben of een MI hebben<br />
doorgemaakt, kunnen ook profiteren van een ACE-remmer [ESC AP]. Bij patiënten met stabiele angina pectoris is<br />
controle van cholesterolspiegels van belang [NHG M43]. Indien de LDL>2,5 mmol/l is beveelt de richtlijn simvastatine<br />
aan [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
[17] Variant angina pectoris (Prinzmetal)<br />
Daarnaast bestaat er een vorm van angina pectoris welke niet samenhangt met een verhoogde zuurstofbehoefte van de<br />
hartspier, namelijk de Prinzmetal variant angina. Deze vorm wordt gekarakteriseerd door voorbijgaande plotselinge<br />
vaatvernauwing in een coronair arterie. Deze lokale vaatspasmen worden uitgelokt door plaatselijk aanwezige<br />
vaatvernauwende stoffen als serotonine en thromboxane A2, afkomstig uit een trombus of micro-embolie [Bertrand<br />
2002]. De klachten treden aanvalsgewijs op, vooral in de nacht en vroege ochtend. De medicamenteuze behandeling<br />
omvat acetylsalicylzuur en nitraten. Bètablokkers zijn gecontra-indiceerd bij variant angina, bij de periode van acute<br />
aanvallen zijn calciumantagonisten middelen van eerste keus. Van verapamil zijn er aanwijzingen dat langdurig<br />
gebruik een preventief effect heeft op het voorkomen van nieuwe aanvallen [FK2012]. Voor het gebruik van<br />
antistollingsmedicatie zie [59].<br />
[18] Regelmechanismen van de bloeddruk<br />
Het autonome zenuwstelsel, bestaande uit sympaticus en parasympaticus, is een van de regelmechanismen van de<br />
bloeddruk. Activering van de parasympaticus veroorzaakt afname van de hartfrequentie. Activering van de sympaticus<br />
veroorzaakt vaatvernauwing, een verhoging van de hartfrequentie, een toename van de contractiekracht van het hart<br />
en een verhoogde afgifte van renine in de nier. Hierdoor wordt het renine-angiotensine systeem geactiveerd, waarbij<br />
renine de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I bevordert. Vervolgens wordt angiotensine I door het enzym<br />
ACE in de longen omgezet in angiotensine II. Angiotensine II verhoogt de bloeddruk doordat het de natrium- en<br />
waterretentie in de nieren bevordert, in de hersenen de afscheiding van antidiuretisch hormoon en corticotropine<br />
stimuleert, in de bijnierschors de afgifte van aldosteron verhoogt (waardoor water- en natriumretentie optreedt) en<br />
de bloedvaten laat vernauwen [<strong>CVRM</strong> handb].<br />
Bij secundaire hypertensie is de oorzaak van de verhoogde bloeddruk te herleiden tot een andere onderliggende<br />
aandoening, zoals een tumor in de bijnier (feochromocytoom), hyperaldosteronisme (door een aandoening van de<br />
bijnierschors, door nierstenose of door eierstokcarcinoom) of het gevolg van medicatiegebruik bijvoorbeeld<br />
corticosteroïden of NSAID’s. Als het bloeddrukregulatiesysteem plotseling ernstig is ontregeld kan een hypertensieve<br />
crisis ontstaan [19].<br />
Zwangerschapshypertensie ontstaat door een toegenomen gevoeligheid van de vaatwand voor angiotensine II,<br />
waardoor waarschijnlijk het endotheel wordt geactiveerd door een factor uit een niet optimaal functionerende<br />
placenta [<strong>KNMP</strong> Kennisb, Stehouwer 2010b]. Zwangerschapshypertensie leidt in veel gevallen tot hypertensie op latere<br />
leeftijd en een verhoogd cardiovasculair risico [Drost 2010] [20].<br />
[19] Hypertensieve crisis<br />
Een hypertensieve crisis is een situatie waarbij het nodig is om de bloeddruk gecontroleerd snel te verlagen om<br />
orgaanschade te voorkomen. De bloeddruk is hierbij sterk verhoogd: systolisch meer dan 200-220 mmHg en diastolisch<br />
meestal meer dan 120-130 mmHg. Afhankelijk van de ernst en mate van urgentie kiest men voor intraveneuze<br />
middelen (snel) of orale medicatie (binnen enkele uren). Intraveneuze middelen die worden toegepast zijn labetalol,<br />
nitroprusside, esmolol, nitroglycerine, fentolamine, nicardipine, urapidil.<br />
CONCEPT<br />
34
Oorzaken van een hypertensieve crisis kunnen zijn: nierziekten, vasculitis, feochromocytoom, pre-eclampsie, ziekte<br />
van Cushing, renine producerende tumoren, geneesmiddelen en intoxicaties (cocaïne, amfetamine) [RL HC].<br />
[20] Zwangerschapshypertensie<br />
Door hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap ontstaat vaatverwijding, waardoor de bloeddruk daalt. Als<br />
compensatie neemt het circulerend volume toe. Bij ongeveer 10% van de zwangerschappen ontstaat na 20 weken<br />
hypertensie. Intensieve controle en extra rust zijn bij het merendeel van deze zwangerschappen voldoende om de<br />
bloeddruk te laten dalen. Bij 20% van de zwangerschappen ontstaat echter een ernstig verloop met verhoogde<br />
mortaliteit voor moeder en kind. Als naast hypertensie ook proteïnurie optreedt, is er sprake van pre-eclampsie. Bij<br />
insulten spreekt men van eclampsie. Het HELLP-syndroom kan als vervolg op pre-eclampsie ontstaan, maar kan ook<br />
zonder dat uit zichzelf ontstaan. HELLP betekent: Hemolysis, Elevated Liverenzymes, Low Platelets, en staat voor de<br />
situatie dat er ernstige stollingsstoornissen, leverfunctiestoornissen en afbraak van rode bloedlichamen ontstaan. De<br />
symptomen van pre-eclampsie en HELLP-syndroom zijn naast hypertensie en eiwit in de urine: vasthouden van vocht,<br />
sterke gewichtstoename, misselijkheid, braken, hoofdpijn, pijn in bovenbuik, alsof er een strakke band om is<br />
gespannen en tintelingen in de vingers [<strong>KNMP</strong> Kennisb, zie ook www.hellp.nl].<br />
METINGEN/BEPALINGEN<br />
[21] Bloeddrukmeting<br />
De bloeddrukwaarde bij een meting hangt af van de soort bloeddrukmeter, waar de bloeddruk wordt gemeten (pols,<br />
bovenarm), wie de meting verricht (in de spreekkamer, thuis) en de omstandigheden van de patiënt (inspanning,<br />
stress, leeftijd). De meters die via een polsmanchet meten zijn onnauwkeurig, daarom verdient meting via een<br />
manchet rond de bovenarm de voorkeur.<br />
De veermanometer raakt gemakkelijk ontregeld en dient daarom minimaal jaarlijks geijkt te worden. De automatische<br />
bloeddrukmeter kan niet geijkt worden. Aanbevolen wordt om een gevalideerde automatische bloeddrukmeter te<br />
gebruiken [zie ook www.dableducational.org].<br />
Een bloeddrukmeting in de spreekkamer komt meestal hoger uit dan een thuismeting of een ambulante meting. Het is<br />
belangrijk de patiënt eerst 5 minuten tot rust te laten komen, terwijl deze comfortabel zit, zonder de benen over<br />
elkaar te slaan en zonder een vuist te maken. Tijdens de meting moet de arm waaraan gemeten wordt worden<br />
ondersteund en het manchet dient zich ter hoogte van het hart te bevinden. Bij een eerste maal meten dienen er<br />
minstens twee metingen per arm plaats te vinden. Bij een volgende keer is het voldoende de bloeddruk aan de arm<br />
met de hoogste waarde te meten. Indien de patiënt daarvoor gemotiveerd is kan deze ook zelf thuis de bloeddruk<br />
meten. Het voordeel is dat over een langere periode een groot aantal bloeddrukwaarden kan worden verkregen, in een<br />
setting die het meest overeenkomt met de leefomstandigheden van de patiënt [MDR <strong>CVRM</strong>]. Bovendien blijken<br />
thuisbloeddrukmetingen een betere bloeddrukcontrole tot gevolg te hebben vergeleken met metingen bij de arts<br />
[Cappuccio 2004]. De apotheker kan hieraan bijdragen door de aanschaf en het thuisgebruik van bloeddrukmeters te<br />
begeleiden.<br />
De instructie voor een thuisbloeddrukmeting dient volgens protocol het volgende in te houden [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Gebruik een gevalideerde bloeddrukmeter [www.dableducational.org]<br />
Meet in rustige omstandigheden, na minimaal 5 minuten rustig zitten<br />
Verricht geen inspannende activiteiten, drink geen koffie en rook niet gedurende 30 minuten voor de meting<br />
Ondersteun de arm waaraan gemeten wordt, en houd de manchet ter hoogte van het hart<br />
Kruis de benen niet<br />
Meet bij voorkeur aan de niet-dominante arm. Bij de eerste keren gebruik: meet beide armen. Is bij herhaling<br />
de bloeddruk in één arm hoger: kies dan vervolgens de arm met de hoogste bloeddruk om te meten.<br />
Registreer alle metingen: datum, tijdstip, bloeddruk en bijzonderheden.<br />
Meet de eerste 3-5 dagen ’s ochtends en ’s avonds twee maal. Laat bij het trekken van een conclusie<br />
betreffende de bloeddruk de resultaten van de eerste dag weg.<br />
Volgens dit protocol gemeten is de grenswaarde waarbij de bloeddruk te hoog genoemd wordt 135/85 mmHg. Ter<br />
vergelijking: de grenswaarde van de spreekkamermeting is 140/90 mmHg.<br />
24-uurs ambulante bloeddruk meting<br />
Met de ambulante bloeddrukmeting wordt het 24-uursbeloop van de bloeddruk gemeten. Een ambulante meting heeft<br />
een betere voorspellende waarde voor het risico op HVZ en geven een beter beeld van de bloeddruk onder normale<br />
omstandigheden, vergeleken met de bloeddrukmeting in de spreekkamer van de arts [MDR <strong>CVRM</strong>]. Vergeleken met de<br />
thuismeting is de ambulante 24-uursmeting duurder, meer belastend voor de patiënt en niet nauwkeuriger. Daarom<br />
wordt geadviseerd de ambulante meting alleen te reserveren voor specifieke doeleinden (therapieresistentie,<br />
nachtelijke hypotensie). De grenswaarde van de ambulante bloeddrukmeting is 130/80 mmHg.<br />
Een alternatieve methode voor de ambulante 24-uursmeting is een 30 minuten-meting in een stille kamer waarbij de<br />
bloeddruk elke 5 minuten automatisch wordt gemeten. In vergelijking met de 24-uursmeting waren de<br />
bloeddrukwaarden van de 30-minutenmeting even goed en weken maximaal 2 mmHg af [Maillette 2011].<br />
Meting in de spreekkamer van de apotheek<br />
Indien de bloeddruk in de apotheek gemeten wordt, is het van belang minimaal dezelfde omstandigheden als in de<br />
spreekkamer van de arts te creëren. Gebruik als grenswaarde dezelfde waarde als bij een spreekkamer-meting: 140/90<br />
mmHg. Verwijs bij een hogere waarde, die bij herhaling is gemeten, door naar de huisarts.<br />
CONCEPT<br />
35
Wanneer meten in de apotheek<br />
Cliënten kunnen de apotheekmedewerker verzoeken de bloeddruk te meten. De drempel om in de apotheek de<br />
bloeddruk te laten meten is over het algemeen wat lager dan bij de arts. De apotheek kan daarom een rol spelen bij<br />
de opsporing van mensen met een verhoogde bloeddruk, die dat tot nu toe nog niet van zichzelf wisten. Indien<br />
daarover afspraken zijn gemaakt in de zorgketen, kan de apotheker een bijdrage leveren bij de bloeddrukcontrole<br />
bijvoorbeeld als gevolg van gebruik van geneesmiddelen die interfereren met de antihypertensieve therapie ( zie<br />
4.2.1, en [64][65]).<br />
Frequentie controle bloeddrukmeting<br />
In de instelfase van medicamenteuze therapie dient de bloeddruk elke 2-4 weken te worden gecontroleerd. Zodra de<br />
streefwaarde is gehaald wordt een individueel schema voor controle opgesteld, afhankelijk van het risicoprofiel, de<br />
(co)morbiditeit en de wensen van de patiënt. Bij stabiele instelling voldoet een jaarlijkse bloeddrukcontrole [MDR<br />
<strong>CVRM</strong>]. Indien extra aandacht nodig bijvoorbeeld voor therapietrouw, stoppen met roken, complexe therapie of<br />
cognitieve stoornissen kan een bloeddrukmeting elke drie maanden worden afgesproken.<br />
Grenswaarden van de bloeddruk en leeftijd<br />
Vele onderzoeken hebben aangetoond dat de behandeling van hypertensie ook op oudere leeftijd zinvol is en de kans<br />
op HVZ verlaagt [Gueyffier 1999, Staessen 1998, Beckett 2008, ALLHAT 2000, Yusuf 2008]. Bij een meta-analyse van de<br />
onderzoeken waarbij specifiek werd gekeken naar ouderen >80 jaar, bleek dat een reductie in mortaliteit vooral<br />
optreedt bij een milde daling van de SBD [Bejan 2010]. Echter, de invloed van hypertensie als risicofactor voor HVZ<br />
lijkt op hogere leeftijd af te nemen [Casiglia 2002, Ruijter de 2009]. Een iets hogere SBD is voor 80-plussers zelfs<br />
gerelateerd aan een hogere overlevingskans [Ruijter de 2009]. Om deze reden is de streefwaarde voor de SBD onder<br />
80-plussers 160 mmHg. Indien antihypertensieve therapie wordt ingesteld bij 80-plussers dient ervoor gewaakt te<br />
worden om de SBD niet te laten dalen
EFFECTEN LEEFSTIJL<br />
[24] Gewicht en afvallen<br />
In de periode 2005-2006 had ongeveer de helft van de mannen en vrouwen in Nederland overgewicht, waarvan 10 %<br />
ernstig overgewicht (BMI> 30kg/m 2 ) [Hartst 2009].<br />
Gewichtsreductie beïnvloedt verschillende risicofactoren voor HVZ: BMI, middelomtrek, lipiden, bloeddruk.<br />
In een Nederlands prospectief bevolkingsonderzoek bij meer dan 20.000 mannen en vrouwen van 20-65 jaar was het<br />
risico op fatale HVZ bij mensen met een BMI van 30 kg/m 2 4 maal verhoogd en het risico op niet-fatale HVZ verdubbeld<br />
vergeleken met mensen met normaal gewicht. Bij mensen met een BMI van 25 kg/m 2 en meer was ruim de helft van de<br />
fatale en een kwart van de niet-fatale HVZ mede toe te schrijven aan overgewicht [Dis van 2009, Visscher 2010, NHG<br />
M96].<br />
Uit onderzoeken blijkt dat iedere kilo afname in lichaamsgewicht geassocieerd is met een toename van HDLcholesterol<br />
met 0,01 mmol/l [Dattilo 1992]. Afname van het lichaamsgewicht met 3-9 % leidde tot reductie van zowel<br />
systolische als diastolische bloeddruk [Mulrow 2000]. Of gewichtsreductie ook daadwerkelijk zorgt van een afname van<br />
het risico op HVZ is nog niet aangetoond in klinische trials. Wel is bij patiënten met diabetes aangetoond dat<br />
gewichtsverlies leidt tot verminderde sterfte [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
De behandeling van overgewicht bestaat uit gecombineerde leefstijlinterventies (dieet-, bewegings- en<br />
gedragsstrategieën) gedurende minimaal 1 jaar, gevolgd door langdurige begeleiding gericht op gewichtsbehoud of<br />
verdere gewichtsvermindering. Gestreefd wordt naar een gewichtsverlies van minimaal 5 % bij volwassenen na 1 jaar<br />
en een afname van de buikomvang van minimaal 10 % [NHG M95].<br />
De huisarts zal de patiënt met obesitas en een verhoogd risico op HVZ veelal naar de diëtist doorverwijzen om<br />
adequate begeleiding te geven op het gebied van voeding en afvallen. De apotheker ondersteunt het zelfmanagement<br />
van de patiënt door de kennis van de patiënt te vergroten op het gebied van afvallen en gezond eten en adviseert de<br />
patiënt hierover.<br />
Afvallen<br />
Omdat niet iedereen met hetzelfde dieet even effectief afvalt, zijn er verschillende diëten gangbaar: energiebeperkt<br />
(beperking van koolhydraten, vet en alcohol op basis van de richtlijn goede voeding), laag-vet dieet (alleen beperking<br />
in vet, niet in koolhydraten of alcohol), hoog eiwit-laag-koolhydraat dieet (Atkins, Montignac, dr Frank), laag-calorisch<br />
dieet (maaltijdvervangers) en een zeer laag-calorisch dieet (op basis van maaltijdvervangers met hoog eiwit, laag<br />
koolhydraat en zeer laag vet). Overigens is het gewichtsverlies bij de diverse dieetvormen gelijkwaardig bij een BMI<br />
van 25 of hoger [Binsbergen 2010, NHG M95].<br />
Dieetadviezen, gecombineerd met verhoging van de lichamelijke activiteit en gedragsondersteuning leidt bij mensen<br />
met diabetes op de lange termijn tot meer gewichtsverlies, meer verlaging van het HbA 1C en reductie van<br />
cardiovasculaire risicofactoren dan elk van deze adviezen afzonderlijk [NDF 2010].<br />
[25] Gezonde voeding<br />
Verandering van voedingsgewoonten hebben een gunstig effect op bloedlipiden. Het is mogelijk door vervanging van<br />
verzadigde vetzuren door onverzadigde vetzuren een cholesteroldaling met 10 tot 20 % te bereiken. Hoge doses<br />
visvetzuren kunnen het gehalte triglyceriden met 25-35 % laten dalen. Het toevoegen van plantensterolen of-stanolen<br />
aan voeding kan leiden tot een daling van het LDL-cholesterol van 10% en van het totaalcholesterol van 7,5% [Hartst<br />
2009].<br />
Gezonde voeding om het risico op HVZ te verlagen omvat de volgende adviezen:<br />
Gebruik minder dan 10 energieprocent verzadigd vet en minder dan 1 energieprocent transvet, om het<br />
cholesterolgehalte te verlagen. Verzadigd vet en transvet verhogen het LDL en transvet verlaagt het HDLcholesterol<br />
en verhoogt triglyceriden. Verzadigde vetten en transvetten zitten in harde vetten, vet vlees en<br />
vleeswaren, vette kaas en volle melkproducten, koffiecreamer, snacks, gebak en koekjes [MDR <strong>CVRM</strong>]. Het<br />
gebruik van voedingsmiddelen met plantensterolen en –stanolen verlagen het LDL; bij gebruik van 2 gram<br />
sterolen of stanolen toegevoegd aan 25 gram margarine per dag daalt het LDL gemiddeld met 0,5 mmol/l<br />
[Law 2000].<br />
Eet 2 porties (100-150 gram) vis per week, waarvan 1 portie vette vis. Vette vis, zoals zalm, makreel en<br />
haring, bevat omega-3-vetzuren. Vis verlaagt het risico op coronaire hartziekten en CVA [He 2004]. Of het<br />
gebruik van vis (-oliesupplementen) door HVZ- patiënten het risico op een recidief verlaagt is onderwerp van<br />
discussie. In een onderzoek onder 2501 HVZ- patiënten tussen 45 en 80 jaar bleek het gebruik van<br />
visoliesupplementen niet zinvol [Galan 2010, Kerst 2011]. Ook uit een recentere meta analyse bleek geen<br />
meerwaarde van suppletie [ 51].<br />
<br />
Gebruik 150-200 gram groente en 200 gram fruit per dag. Het gebruik van voldoende groente en fruit laat SBD<br />
dalen met gemiddeld 4 mmHg [John 2002]. Er is berekend dat als iedereen in Nederland aan deze<br />
voedingsnorm zou voldoen, dat ongeveer 7000 (groente) resp. 12000 (fruit) gevallen van HVZ zou voorkómen<br />
[Kreijl 2004].<br />
Patiënten met bestaande HVZ die een gevarieerde gezonde voeding gebruiken, reduceren hun kans op sterfte als<br />
gevolg van HVZ met gemiddeld 45% [Iestra 2005]. Om het gunstige effect van gezonde voeding bij patiënten met HVZ<br />
te bereiken is begeleiding door een diëtist aan te bevelen.<br />
CONCEPT<br />
37
[26] Gebruik van zout<br />
In landen met een hoge zoutconsumptie verloopt de natuurlijke bloeddrukstijging met de leeftijd steiler dan in landen<br />
met een lage zoutinname [Elliot 1996]. Zoutbeperking is in staat de bloeddruk te laten dalen: elke gram keukenzout<br />
minder in het dieet per dag verlaagt de bloeddruk met gemiddeld 1 mmHg [Cutler 1997]. Anderen schatten dat<br />
zoutbeperking de bloeddruk met 2 tot 8 mmHg kan laten dalen [Chobanian 2003]. De individuele respons van<br />
zoutbeperking op de bloeddruk is echter sterk wisselend. De verklaring hiervoor is dat er een verschil is tussen mensen<br />
in de adaptatie van de nieren aan de verminderde zoutinname. Door de verminderde zoutinname zal de eerste dagen<br />
het zoutverlies door de nieren groter zijn dan de inname via voedsel. Door het verlies van extracellulair volume<br />
scheiden de nieren meer renine af, zodat meer angiotensine II ontstaat, wat leidt tot vasoconstrictie en<br />
aldosteronsecretie. Bij aanhoudende zoutbeperking zal de activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem<br />
verder zoutverlies voorkomen en de bloeddruk dus op peil blijven. Bij mensen bij wie het renine-angiotesinesysteem<br />
traag of onvoldoende reageert, zal de verminderde zoutinname wel een bloeddrukverlaging tot gevolg hebben. Dit<br />
heeft geleid tot de veronderstelling dat personen zoutgevoelig of zoutongevoelig kunnen zijn. Of men zoutgevoelig is,<br />
hangt van diverse factoren af waaronder genetische aanleg. Vooral vrouwen, ouderen en mensen van negroïde afkomst<br />
zijn zoutgevoelig, waardoor hun bloeddruk sterker geneigd is te dalen bij een verminderde zoutinname [Bray 2004,<br />
Bommel van 2003].<br />
Zoutbeperking en antihypertensiva kunnen elkaar versterken. Zo zullen diuretica de terugresorptie van natrium<br />
verminderen, waardoor bij zoutgevoelige personen de bloeddruk verder afneemt. Tijdens de behandeling neemt de<br />
zoutgevoeligheid echter meestal af door activatie van het renine-angiotensinesysteem. Bètablokkers remmen de<br />
afgifte van renine en verhogen daarmee de zoutgevoeligheid van de nieren. ACE-remmers en angiotensine-IIantagonisten<br />
werken sterker als ook zoutrestrictie wordt toegepast. Ook draagt een zoutarm dieet bij aan de<br />
antiproteinurische werking van ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten.<br />
In de multidisciplinaire richtlijn <strong>CVRM</strong> is het advies opgenomen om de inname van zout te beperken tot maximaal 6<br />
gram per dag. Deze hoeveelheid zit al in de voedingsproducten die men in een normaal dieet gebruikt. Dit betekent<br />
dat men dan bij de bereiding geen extra zout moet toevoegen aan voeding. De gemiddelde zoutinname in Nederland<br />
bedraagt 9 gram per dag [MDR <strong>CVRM</strong>, MDR hartrev].<br />
[27] Alcoholgebruik<br />
Het effect van alcohol op het cardiovasculaire risico is afhankelijk van de gebruikte hoeveelheid. Overmatig<br />
alcoholgebruik, dat wil zeggen een langdurig gebruik van meer dan 3 consumpties per dag, is in verband gebracht met<br />
hypertensie en verhoogde cardiovasculaire risico’s [MDR hartrev]. Een matig alcoholgebruik vermindert het<br />
cardiovasculair risico doordat alcohol het HDL-cholesterol verhoogt en een gunstig effect heeft op stollingsfactoren.<br />
Uit onderzoek onder mensen met bestaande HVZ blijkt het gebruik van maximaal 2-3 glazen alcohol per dag voor<br />
mannen, en maximaal 1-2 glazen voor vrouwen de sterfte te verminderen [Iestra 2005].<br />
Met het oog op preventie wordt aanbevolen om het alcoholgebruik te beperken tot maximaal 3 consumpties per dag<br />
voor mannen en 2 voor vrouwen [MDR hartrev]. De multidisciplinaire richtlijn <strong>CVRM</strong> legt de grens bij 1-2 glazen per<br />
dag voor vrouwen en 2-3 glazen per dag voor mannen [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
[28] Gebruik van drop<br />
Drop bevat onder andere zoethoutextract. De meeste drop bevat 0,1 % tot 0,2 % glycyrrhizine, maar enkele soorten<br />
zoals laurierdrop en zwart-wit poeder kunnen 2,8 % bevatten. Een glas zoethoutthee van 150 ml bevat 250 mg<br />
glycyrrhizine [Voedingscentrum]. Glycyrrhizine heeft een mineralocorticoid effect doordat het de omzetting van<br />
cortisol in cortison remt. Hierdoor daalt de serumkaliumconcentratie en stijgt de serumnatriumconcentratie, waardoor<br />
waterretentie optreedt en de bloeddruk stijgt [Seelen 1996].<br />
Van een hoeveelheid tot 100 mg glycyrrhizine per dag hoeft een gezonde volwassene geen nadelige effect te<br />
verwachten. Het Voedingscentrum raadt aan niet meer dan 100 gram drop (20 dropjes) per dag te eten of niet meer<br />
dan 500 ml (3-4 koppen) zoethoutthee. Voor mensen met een hoge bloeddruk of hartfalen is het advies geen<br />
glycyrrhizine bevattende producten te nuttigen.<br />
In Nederland is de consumptie van drop relatief groot. Een kwart van de Nederlandse bevolking eet regelmatig drop en<br />
zeker 10 % dagelijks. De meesten eten minder dan 50 gram per dag, maar er zijn mensen die meer dan 100 gram drop<br />
per dag eten. Bij de anamnese van hoge bloeddruk dient gevraagd te worden naar eventueel dropgebruik [Vrijsen<br />
2008].<br />
[29] Lichaamsbeweging<br />
Ongeveer 16 % van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten is toe te schrijven aan lichamelijke<br />
inactiviteit. De sterfte aan HVZ daalt met ongeveer 25-30 % bij voldoende lichaamsbeweging. Daarnaast verbetert<br />
lichamelijke activiteit het uithoudingsvermogen bij patiënten met een beroerte, hartfalen en perifeer vaatlijden<br />
[Hartst 2009].<br />
Regelmatige lichamelijke activiteit verlaagt het risico op HVZ, niet alleen rechtstreeks, maar ook door<br />
bloeddrukdaling, cholesterolverlaging en verhoging van het HDL-cholesterolgehalte. Dit effect kan al worden behaald<br />
door dagelijks tenminste 200 kcal te verbruiken met middelzware lichamelijke activiteit [MDR <strong>CVRM</strong>]. Het effect van<br />
dagelijkse lichamelijke effectiviteit is het grootst bij patiënten met een hoog risico, zoals patiënten met een<br />
bestaande HVZ. Deze patiënten hebben echter ook een licht verhoogd risico op een hartinfarct in het uur aansluitend<br />
aan intensieve activiteit [MDR <strong>CVRM</strong>]. De Nederlandse norm voor gezond bewegen adviseert minimaal 30 minuten<br />
matige inspanning per dag op vijf dagen in de week [NISB 2004]. De lichamelijke inspanning dient afgestemd te worden<br />
op de omstandigheden van de patiënt. Voor patiënten met HVZ zijn speciale bewegingsprogramma’s beschikbaar,<br />
eventueel kan hiervoor worden doorverwezen naar de fysiotherapeut [MDR Hartrev].<br />
38<br />
CONCEPT
[30] Roken<br />
Roken is een zeer belangrijke risicofactor voor HVZ. Ongeveer 30 % van het aantal nieuwe gevallen en ongeveer 22 %<br />
van de sterfte aan coronaire hartziekten is toe te schrijven aan roken. De kans op (sterfte aan) coronaire hartziekten<br />
neemt toe met het aantal sigaretten per dag, het aantal jaren dat wordt gerookt en de mate van inhalatie. De<br />
effecten van stoppen met roken op het lichaam zijn: hartslag en bloeddruk normaliseren, de hoeveelheid<br />
koolmonoxide in het bloed halveert, smaak- en reukvermogen verbeteren aanzienlijk en na 2-12 weken is de<br />
bloedcirculatie in het lichaam verbeterd.<br />
De eerste jaren nadat men is gestopt met roken neemt het risico op HVZ snel af. Ongeveer 5-10 jaar na stoppen is het<br />
risico op HVZ ongeveer gelijk aan mensen die nooit gerookt hebben [Hartst 2009].<br />
Een Europees onderzoek in de periode 2006-2007 geeft aan dat gemiddeld 17,2 % van de patiënten met coronaire<br />
hartziekten rookt. Voor Nederland was dit percentage 16,1%. In Nederland bleek 35,7% van de mensen na hun<br />
hartinfarct door te gaan met roken [Kotseva 2009].<br />
Roken verhoogt het risico op coronaire hartziekten, CVA, aneurysma aortae en perifeer arterieel vaatlijden met een<br />
factor 2 tot 4, afhankelijk van geslacht en type HVZ, ten opzichte van niet rokers. Dit risico neemt toe naarmate men<br />
meer sigaretten per dag rookt en gedurende een langere periode rookt [Doll 1994]. Stoppen met roken vermindert het<br />
risico op HVZ. Dit effect is in de eerste drie jaar na het stoppen met roken waarneembaar. Stoppen met roken geeft<br />
voor alle leeftijdsgroepen een absolute daling van het risico op HVZ, zodat het voor iedereen zin heeft om te stoppen<br />
[MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
De apotheker begeleidt mensen bij het stoppen met roken volgens de Zelfzorgstandaard Stoppen met roken [<strong>KNMP</strong><br />
Kennisb] en/of conform de lokale (keten)zorgafspraken met betrekking tot een stoppen-met-roken-behandeling.<br />
RISICO SCORES<br />
[31] Risicoscore PreventieConsult<br />
In de PreventieConsultmodule Cardiometabool Risico [NHG M96] is een risicoscore-test opgenomen, waarin met behulp<br />
van zes eenvoudige vragen kan worden bepaald wie in aanmerking komt voor nader onderzoek door de huisarts naar<br />
risicofactoren voor HVZ. De eenvoudige test kan op een website aangeboden worden of via andere vrij toegankelijke<br />
media voor de consument. Dat het geen toekomstmuziek is dat apotheken een rol kunnen spelen in de preventie van<br />
HVZ bewijst de discussie in de UK. Daar is in 2008 een rapport verschenen waarbij de rol van de apotheek wordt<br />
benadrukt bij de preventie in de eerste lijn voor hart- en vaatziekten [Pharmacy in England, Dep. of Health 2008].<br />
Indien de apotheek in het kader van de ketenzorg voor <strong>CVRM</strong> afspraken heeft gemaakt over een bijdrage bij de<br />
preventie van HVZ, is het mogelijk deze risicoscore te gebruiken bij de bepaling van individuele risicofactoren. Indien<br />
de score boven een bepaalde waarde komt kan de apotheker doorverwijzen naar de huisarts voor een nadere analyse<br />
van het risico op HVZ en de eventuele behandeling ervan. In geval van specifieke risicofactoren zoals obesitas of roken<br />
worden gerichte leefstijladviezen verstrekt.<br />
Tabel 11: risicoscore test [ NHG M96]<br />
Mannen<br />
Aantal punten<br />
1 Leeftijd 30-45 jaar<br />
0<br />
45-50 jaar<br />
13<br />
50-55 jaar<br />
17<br />
55-60 jaar<br />
22<br />
60-65 jaar<br />
33<br />
65-70 jaar<br />
37<br />
70-75 jaar<br />
46<br />
75-85 jaar<br />
61<br />
2 BMI < 25 kg/m 2<br />
0<br />
>30 kg/m 2 12<br />
25-30 kg/m 2<br />
4<br />
3 Middelomtrek mannen 94 cm 3<br />
vrouwen 88 cm<br />
4 Roken ja<br />
9<br />
nee<br />
0<br />
5 HVZ ouder, broer, zus
(mannen) of 35 punten (vrouwen) is er waarschijnlijk geen absoluut verhoogd risico op HVZ, diabetes of nierschade<br />
[NHG M96].<br />
In een onderzoek in een eerstelijns gezondheidscentrum naar de effectiviteit van een preventieconsult voor<br />
cardiometabole aandoeningen, na selectie via een eenvoudige vragenlijst, bleek dat 75% van de 1704 in aanmerking<br />
komende personen de vragenlijst invulden en retourneerden. Van deze 1270 personen bleken 952 (56%) personen in<br />
aanmerking te komen voor aanvullend onderzoek bij de huisarts. Uiteindelijk werd bij 145 personen (9%) minimaal één<br />
afwijking gevonden waarvoor een behandelindicatie was. De studie geeft nog geen opheldering over de lange termijn<br />
resultaten en de doelmatigheid [Kerkhof vd 2010].<br />
Commentaar op het Preventieconsult richt zich op de waarde en de noodzaak ervan: door het preventieconsult wordt<br />
van een normale veroudering een “ziekte” gemaakt, terwijl de argumenten daarvoor ontbreken [Bonneux 2010]. De<br />
levensverwachting in Nederland stijgt nog steeds, terwijl de problemen van toename van een ongezonde leefstijl niet<br />
met cijfers is hard te maken.<br />
[32] Nieuwe risicotabel multidisciplinaire richtlijn <strong>CVRM</strong> 2011<br />
In de tabel wordt het risico op ziekte en sterfte door HVZ in de komende 10 jaar geschat. Voor patiënten met diabetes<br />
of RA dient voor een juiste inschatting 15 jaar opgeteld te worden bij de actuele leeftijd. Om te bepalen of mensen<br />
met een risico van 10-20% risico op ziekte en sterfte door HVZ (gele vakjes) medicamenteus behandeld moeten<br />
worden, spelen bijkomende risicofactoren een rol, namelijk de aanwezigheid van familieleden in de eerste graad met<br />
HVZ op een leeftijd 30 kg/m 2 en<br />
nierfunctie (minder dan 60 ml/min bij jonger dan 65 jaar of minder dan 30-45 ml/min bij ouder dan 65 jaar). Bij<br />
patiënten met DM of RA gelden ook slechte metabole controle en micro-albuminurie als sterk verhogende<br />
risicofactoren. Indien er geen verhogende risicofactoren worden gevonden is voor de categorie 10-20% risico geen<br />
indicatie voor medicamenteuze behandeling. Indien er één sterk verhogende risicofactor of twee of meer mild<br />
verhogende risicofactoren worden gevonden is medicamenteuze therapie wel aangewezen [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Tabel 12: risicotabel 10-jaarrisico op ziekte of sterfte door HVZ voor patiënten zonder HVZ [MDR <strong>CVRM</strong>]<br />
40<br />
CONCEPT
[33] Aanvullende risicofactoren<br />
Er zijn aanvullende risicofactoren die het risico hoger maken dan in de nieuwe risicotabel van de multidisciplinaire<br />
richtlijn <strong>CVRM</strong> 2011 staat aangegeven. Het gaat om belaste familieanamnese, lichamelijke inactiviteit, obesitas of<br />
vermindering van nierfunctie. In de categorie patiënten bij wie het 10-jaarsrisico tussen 10 en 20% valt, wegen deze<br />
aanvullende risicofactoren mee bij de keuze om al dan niet medicamenteuze therapie te starten. Zie onderstaande<br />
tabel [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Tabel 13:<br />
Risicoverhogende factoren bij patiënten met een 10-jaarsrisico op HVZ van 10-20% [MDR <strong>CVRM</strong>]<br />
Niet risicoverhogend Mild risicoverhogend Sterk risicoverhogend<br />
1egraads familielid met<br />
premature HVZ<br />
Geen 1 familielid
Bij patiënten met DM gelden slechte metabole controle en microalbuminurie ook als sterk risicoverhogende factoren; bij<br />
patiënten met RA is een sterke ziekteactiviteit een sterk risicoverhogende factor.<br />
Toelichting bij de tabel:<br />
Geen risicoverhogende factoren: geen indicatie voor medicamenteuze behandeling<br />
1 sterk risicoverhogende factor: indicatie voor medicamenteuze behandeling<br />
≥ 2 mild risicoverhogende factoren: indicatie voor medicamenteuze behandeling<br />
RISICO GROEPEN<br />
[34] Etniciteit<br />
Er zijn aanwijzingen dat etnische afkomst de kans op HVZ beïnvloedt. Mensen met een negroïde afkomst reageren<br />
minder goed op RAAS-afhankelijke bloeddrukverlagers; bij hen zijn calciumantagonisten en diuretica eerste keuze<br />
antihypertensiva. Mensen van Hindoestaanse oorsprong hebben vaker diabetes, hypertriglyceridemie en een verlaagd<br />
HDL-cholesterol. Bij Zuid-Aziaten komen coronaire hartziekten vaker voor dan bij mensen met een blanke huidskleur;<br />
ook komt bij hen hypertriglyceridemie en een verlaagd HDL-cholesterol vaker voor. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat<br />
de opname van statines door de darm bij Zuid- Aziaten lager is dan bij andere bevolkingsgroepen [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
De verschillen tussen autochtone en allochtone Nederlanders wat betreft prevalentie en mortaliteit van HVZ, blijkt<br />
deels te verklaren uit opleidingsniveau en andere cultureel gebonden factoren. Het is lastig om etniciteit als<br />
risicofactor mee te wegen in het risicoprofiel op HVZ. Wel is het belangrijk de familiegeschiedenis goed uit te vragen,<br />
omdat hieruit veel nuttige informatie kan worden verkregen.<br />
De mogelijke verschillen in taal en cultuur tussen <strong>CVRM</strong>-patiënten van allochtone afkomst en zorgverleners kunnen de<br />
begeleiding en behandeling bemoeilijken. Aandachtspunten voor de apotheker zijn:<br />
Taalbarrière en –gemis aan- communicatieve vaardigheden.<br />
Problemen bij het opvolgen van <strong>CVRM</strong>-gebonden leefstijladviezen in het dagelijks leven, die strijdig zijn met<br />
de eigen culturele opvattingen:<br />
o Houding ten opzichte van medicatie en ziekte, bijvoorbeeld het onderschatten van de ernst van harten<br />
vaatziekten, of minder begrip voor chronische aandoeningen, waarbij de behandeling niet gericht<br />
is op genezing.<br />
o Andere voedingsgewoontes.<br />
o Vasten, zie noot [60]<br />
o Andere houding ten opzichte van zorgverleners, waardoor men niet durft door te vragen.<br />
Hoe etnische groepen over de oorzaken en gevolgen van hypertensie aankijken is onderzocht in een observationele<br />
studie onder autochtone Nederlanders, eerste-generatie Ghanezen en Surinamers met hypertensie in Amsterdam. Alle<br />
respondenten hadden moeite met het begrip hoge bloeddruk. In alle groepen werden als mogelijke oorzaak bepaalde<br />
voedingsgewoonten genoemd. Ghanezen en Surinamers noemden vaker stress als mogelijke oorzaak en vonden dat<br />
migratiegebonden factoren bijdroegen aan de hypertensie. Deze migratiegebonden factoren zijn verandering in<br />
voedingspatroon en klimaat, stress door de aanpassing aan de Nederlandse samenleving en verplichtingen aan hun<br />
familie in hun vaderland. Veel immigranten dachten dat hun hypertensie over zou gaan als zij terugkeerden naar hun<br />
eigen land. Slechts weinig respondenten associeerden hypertensie met overgewicht. Deze studie toont aan dat<br />
concordantie op het gebied van hypertensie voor immigranten groepen specifieke kennis en inzet van de<br />
zorgprofessionals vereist [Beune 2006].<br />
Veranderen van de voorgeschreven dosis door achterdocht over het gebruik van medicijnen of angst voor bijwerkingen<br />
komt voor. Soms is er een voorkeur voor traditionele geneeswijzen. Ook de angst voor verslaving en gebrek aan geld<br />
kan een rol spelen [Beune 2008]. Sommige patiënten stoppen hun medicatie indien zij hun vaderland bezoeken.<br />
In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder hypertensiepatiënten in vier Amsterdamse gezondheidscentra is<br />
het effect van een cultuurspecifieke educatie op het gebied van hypertensie onderzocht. De interventie bestond naast<br />
drie cultuurspecifieke voorlichtingssessies uit speciaal ontwikkeld voorlichtingsmateriaal en op de doelgroep<br />
toegespitste leefstijlondersteuning [Haafkens 2009]. Uitkomstmaten waren de systolische bloeddruk, de mate waarin<br />
patiënten denken dat zij de gegeven medicatie en leefstijladviezen kunnen opvolgen en dat ook werkelijk doen, hun<br />
ideeën over hoge bloeddruk, medicatie en leefstijlveranderingen, ervaren stress en tevredenheid met zorg. Na zes<br />
maanden follow-up waren de gemiddelde SBD en DB in de interventiegroep meer gedaald dan in de controlegroep,<br />
alleen voor de DB bleek deze daling significant (-7,4 tot -1.28, p=0,005). De zelf gerapporteerde therapietrouw voor<br />
medicatie tussen beide groepen bleek niet te verschillen en verbeterde in beide groepen even veel, terwijl de<br />
therapietrouw voor leefstijladviezen meer toenam in de interventiegroep [Haafkens 2012]. Dit resulteerde in de<br />
ontwikkeling van een cultuurspecifiek hypertensievoorlichtingsprogramma voor de zorgprofessional [Beune 2011].<br />
[35] Ouderen( >70 jr)<br />
De risicotabel van de MDR richtlijn <strong>CVRM</strong> bevat geen gegevens voor mensen ouder dan 70 jaar (zie [32]). Oudere<br />
mensen hebben op grond van hun leeftijd al een risico op ziekte en sterfte door HVZ van meer dan 20%. Of een<br />
medicamenteuze behandeling wordt ingezet is ook afhankelijk van comorbiditeit en het gebruik van medicatie voor<br />
andere aandoeningen. Het is aannemelijk te veronderstellen dat het 10-jaarsrisico op ziekte en sterfte door HVZ voor<br />
een 70-plusser minstens net zo hoog is als de groep van 70-jarigen uit de risicotabel.<br />
CONCEPT<br />
42
Behandeling van hypertensie<br />
Een grote meta-analyse van verschillende grote randomised controlled trials liet zien dat antihypertensieve therapie<br />
bij mensen >80 jaar zeer effectief was in reductie van CVA (-35%), hartfalen (-50%) en cardiovasculaire ziekte (-27%),<br />
maar geen significant effect had op sterfte [Bejan 2010]. Bij ouderen is het voorkeursantihypertensivum een<br />
diureticum eventueel aangevuld met een ACE-remmer [MDR <strong>CVRM</strong>]. Hierbij dient de systolische bloeddruk niet te laag<br />
te worden, maar bij voorkeur boven de 150-160 mmHg te blijven (zie ook [ 21]).<br />
Cholesterolverlagende therapie<br />
Het effect van statines bij oudere patiënten is vergelijkbaar met jongere patiënten [HPS 2002, Shepherd 2002]. Een<br />
statine bij mensen van 70-82 jaar verlaagde het aantal coronaire events met 19-25%, terwijl het effect op CVA niet<br />
verschilde. Op hartfalen is het effect van een statine niet duidelijk. Omdat het effect van een statine op harde<br />
uitpunten meestal pas na 1-2 jaar tot uiting komt, is de winst bij mensen met een geringe levensverwachting beperkt.<br />
Voor de meeste 70-plussers echter is de effectiviteit van statines vergelijkbaar met jongere <strong>CVRM</strong>-patiënten [43].<br />
[36] Jongeren 160 mmHg houden. Overigens kan door stress, lichamelijke klachten<br />
of medicatie de bloeddruk ook tijdelijk verhoogd zijn. Bij mensen jonger dan 50 jaar moet de eventueel gestarte<br />
medicamenteuze therapie goed geëvalueerd worden en eventueel gestaakt indien dit mogelijk is. Overigens blijken<br />
deze mensen dan vaak later in hun leven weer hypertensie te krijgen [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
[37] Bètablokkers<br />
BLOEDDRUKVERLAGENDE MEDICIJNEN<br />
Toepassing<br />
Bètablokkers worden toegepast bij stabiele angina pectoris, hypertensie, hartritmestoornissen, hartfalen en<br />
secundaire preventie na een acuut myocardinfarct [IM 2012, FK 2012] .<br />
Soorten bètablokkers<br />
Bètablokkers kunnen worden ingedeeld op basis van selectiviteit voor beta-1-receptoren (cardioselectiviteit), op basis<br />
van intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of op basis van lipofiliteit. Cardioselectieve bètablokkers hebben<br />
minder pulmonale en metabole bijwerkingen dan de niet-selectieve bètablokkers. Lipofiele bètablokkers kunnen meer<br />
centrale bijwerkingen hebben dan de hydrofiele, zoals depressie, angst of nachtmerries. Bètablokkers met ISA hebben<br />
naast een blokkerende werking op de bètareceptor ook een partiële eigen sympaticomimetische activiteit. De klinische<br />
relevantie hiervan voor hypertensie is niet aangetoond. Bij ernstige angina pectoris kan ISA een nadeel zijn [IM 2012,<br />
FK 2012]. Sotalol is behalve een bètablokker ook een klasse-III-antiarrhythmicum. Carvedilol en labetalol hebben<br />
zwakke alfa-blokkerende werking, waardoor deze ook een perifeer vaatverwijdend effect hebben. Nebivolol heeft ook<br />
een licht vaatverwijdend effect via een ander, nog niet geheel opgehelderd, mechanisme (mogelijk via l-<br />
arginine/stikstofmonoxidebaan). Het vaatverwijdend effect van celiprolol lijkt samen te hangen met zijn ISA-effect.<br />
Het kan tevens een bronchodilatoire werking hebben, waardoor het in therapeutische dosering geen nadelige invloed<br />
heeft op de longfunctie [FK 2012].<br />
Tabel 14: Eigenschappen van bètablokkers [FK 2012]<br />
stofnaam Plasmahalfwaardetijd<br />
Lipofiel ISA Selectief Dosering vaatverwijdend<br />
(uren)<br />
waarbij<br />
selectiviteit<br />
nog<br />
aanwezig is<br />
acebutolol 8 + ± ± 200 mg -<br />
atenolol 6-9 - - + 100 mg -<br />
betaxolol 16-22 + - + 20 mg -<br />
bisoprolol 10-12 + - + 10 mg -<br />
carvedilol 6 + - - - +<br />
celiprolol 4-6 - + + 200 mg +<br />
esmolol 0,15 - - + niet bekend -<br />
labetalol 46,5 + - - - +<br />
metoprolol 3-5 + - + 100 mg -<br />
metoprolol<br />
200 mg -<br />
OROS<br />
nebivolol 10 + - + 20 mg +<br />
CONCEPT<br />
43
oxprenolol 1-3 + + - - -<br />
pindolol 3-4 + +++ - - -<br />
propranolol 4-6 ++ - - - -<br />
sotalol 10 - - - - -<br />
Werkingsmechanisme<br />
Blokkade van de beta-1-receptoren verlaagt de hartfrequentie en het hartminuutvolume en vermindert de<br />
reninesecretie door de nier, waardoor de productie van angiotensine-II afneemt (anti-hypertensief effect). Door de<br />
vertraging van de hartslag en door de afname van de bloeddruk verbruikt de hartspier minder zuurstof (antiischaemisch<br />
effect). Door de vertraagde hartslag, vertraagde geleiding over het hart en verlenging van de refractaire<br />
periode werken bètablokkers anti-aritmisch. Het effect bij hartfalen berust op vermindering van de<br />
sympaticusactiviteit die bij hartfalen is toegenomen, hierdoor verbetert de linkerventrikelhypertrofie en de<br />
ejectiefractie [IM 2012, FK 2012]. Bij stabiel chronisch hartfalen dienen de bètablokkers bisoprolol, carvedilol of<br />
metoprolol als aanvulling op de standaardbehandeling met ACE-remmers, diuretica en eventueel digoxine.<br />
Bètablokkers dienen zeer voorzichtig gedoseerd te worden bij hartfalen, omdat door het negatief inotrope effect de<br />
hartkracht kan afnemen, waardoor hartfalen verergert [FK 2012].<br />
Ook is aangetoond dat bètablokkers het proces van atherosclerose kunnen vertragen en de omvang van de<br />
atherosclerotische plaques kunnen verminderen [Sipahi 2007].<br />
Bijwerkingen<br />
Perifere vasoconstrictie kan koude extremiteiten en erectiele disfunctie veroorzaken. Hypotensie, bradycardie en<br />
verergering van hartfalen zijn de meest voorkomende cardiovasculaire bijwerkingen. Bètablokkers met ISA kunnen<br />
tremor veroorzaken. Niet-selectieve bètablokkers en selectieve bètablokkers in hoge dosering geven<br />
bronchoconstrictie [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken bij hypertensie<br />
In een meta-analyse van 13 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij primaire hypertensie werden<br />
bètablokkers vergeleken met andere antihypertensiva (105.951 personen) en placebo (27.433 personen) [Lindholm<br />
2005]. Het risico op een beroerte was voor bètablokkers 16% [95% BI 4-30%] groter dan voor de andere<br />
antihypertensiva, maar vergeleken met placebo was het risico op een beroerte voor bètablokkers minder, namelijk<br />
19% [95% BI 7-29%]. Voor hartinfarct of mortaliteit werd geen significant verschil gezien.<br />
In deze meta-analyse waren alle bètablokkers meegenomen in het onderzoek, waarbij onderzoek met atenolol<br />
oververtegenwoordigd was. Echter, al eerder was door dezelfde onderzoekers een onderzoek gepubliceerd waarbij de<br />
effectiviteit van atenolol niet verschilde van placebo wat betreft mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit of<br />
hartinfarct [Carlberg 2004]. Vergeleken met andere antihypertensiva verlaagde atenolol de bloeddruk even effectief,<br />
maar was het risico hoger op mortaliteit (1.13 [1.02-1.25]). Ook de cardiovasculaire mortaliteit was hoger (1.16 [1.00-<br />
1.34]) evenals het risico op een beroerte (1.30 [1.12-1.50]). Dit leidde tot de discussie of de conclusie dat alle<br />
bètablokkers minder effectief waren bij primaire hypertensie wel gerechtvaardigd was. De NHG heeft hierover een<br />
standpunt uitgevaardigd [Wiersma 2004], waarbij de voorkeur voor metoprolol werd uitgesproken.<br />
In 2006 verscheen een meta-analyse naar de effectiviteit van bètablokkers bij primaire hypertensie, waarbij rekening<br />
werd gehouden met de leeftijd. De conclusie was dat bij 60-plussers bètablokkers het minder goed doen: meer CVA<br />
(RR 1,18 [1,07-1,30]) en geen significante verschillen voor hartinfarct, hartfalen of sterfte. Bij patiënten jonger dan 60<br />
jaar presteerden bètablokkers even goed als andere antihypertensiva [Khan 2006]. In een Cochrane review werd de<br />
conclusie dat bètablokkers het slechter doen bij ouderen, weer aangevochten, omdat deze conclusie in belangrijke<br />
mate op één onderzoek berustte [Wiysonge 2007]. Het NHG concludeerde dat het oorspronkelijke standpunt uit 2004<br />
niet aangepast hoefde te worden [Wiersma 2008].<br />
Een zeer grote meta-analyse werd in 2009 gepubliceerd door Law et al. Van de 147 gerandomiseerde gecontroleerde<br />
onderzoeken onder 464.000 patiënten met hypertensie onderzochten 108 studies het effect van antihypertensiva<br />
vergeleken met placebo en 46 studies vergeleken antihypertensiva onderling. Zeven studies vielen in beide<br />
categorieën. Uitkomstmaten waren het optreden van coronaire gebeurtenissen of beroerte. Alle klassen<br />
antihypertensiva hadden een vergelijkbaar effect op het voorkómen van coronaire gebeurtenissen en beroerte,<br />
gerelateerd aan de mate van bloeddrukdaling. Een belangrijke uitzondering was het effect van bètablokkers bij<br />
patiënten met bestaande coronaire hartziekten. Bètablokkers reduceerden het relatieve risico op een nieuwe<br />
gebeurtenis met 29% (95% BI 22-34%), terwijl andere antihypertensiva dit reduceerden met 15% (95% BI 11-19%). Het<br />
extra effect van bètablokkers was beperkt tot enkele jaren na een MI. In deze zelfde meta-analyse bleek ook een licht<br />
voordeel voor calciumantagonisten in de preventie van beroerte (RR 0.92, 95% BI 0.85-0.98) [Law 2009].<br />
De MDR richtlijn <strong>CVRM</strong> concludeert dat bètablokkers voor grote groepen patiënten een goede optie blijven voor het<br />
verlagen van de bloeddruk. Bij relatief jonge (niet-negroïde) patiënten, bij wie de bloeddruk vaak meer renine<br />
afhankelijk is, zijn RAS-afhankelijke antihypertensiva effectiever, zoals bètablokkers, ACE-remmers en A-IIantagonisten<br />
[MDR <strong>CVRM</strong>]. Bij negroïde patiënten zijn diuretica en calcium-antagonisten meestal effectiever.<br />
Onderzoeken bij HVZ<br />
Bètablokkers verbeteren de overleving van patiënten met HVZ, zoals doorgemaakt hartinfarct of hartfalen.<br />
CONCEPT<br />
44
In een systematische review van 82 RCT’s onder 54.234 patiënten met een hartinfarct bleken bètablokkers op de lange<br />
termijn (tot 2 jaar) de sterfte door alle oorzaken te verlagen met 23 % [95% BI 15-31%], maar op de korte termijn (
Door de perifere vasodilatatie kan duizeligheid, hoofdpijn, warmtegevoel en blozen, orthostatische hypotensie,<br />
tachycardie en perifeer oedeem ontstaan. Tolerantie treedt meestal binnen enkele weken op [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken<br />
In 2000 is een grote meta-analyse (27.743 patiënten) gepubliceerd van RCT’s met calciumantagonisten bij hypertensie<br />
[Pahor 2000a] . In dit onderzoek werden de bloeddrukcontrole en cardiovasculaire uitkomsten van calciumantagonisten<br />
vergeleken met diuretica, bètablokkers, ACE-remmers of clonidine. In deze meta-analyse werden calciumantagonisten<br />
geassocieerd met een groter risico op acuut MI (OR 1.26 ; 95% BI: 1.11-1.43), grote cardiovasculaire gebeurtenissen<br />
(OR 1.10; 95% BI: 1.02-1.18) en hartfalen (OR 1.25 ; 95% BI: 1.07-1.46). Voor beroerte en mortaliteit door alle<br />
oorzaken werd geen significant verschil opgemerkt. Deze uitkomsten zijn in latere meta-analysen ontkracht.<br />
In een andere meta-analyse van 9 RCT’s met in totaal 62.605 patiënten met hypertensie werden de “oudere” diuretica<br />
en bètablokkers vergeleken met calciumantagonisten en ACE-remmers [Staessen 2001]. Calciumantagonisten<br />
reduceerden het risico op beroerte effectiever (13,5%; 95% BI: 1,3-24,2), maar gaven minder reductie van het risico op<br />
hartinfarct (19,2%; 95% BI: 3,5-37,3). De onderzoekers merkten op dat de verschillen verklaard konden worden door<br />
verschillen in systolische bloeddruk. De conclusie was dan ook dat alle antihypertensiva dezelfde lange-termijn<br />
effectiviteit hebben en niet verschillen in veiligheid.<br />
In de NORDIL-studie werd de effectiviteit van diltiazem vergeleken met diuretica en bètablokkers op cardiovasculaire<br />
morbiditeit en mortaliteit bij 10.881 mensen met hypertensie (diastolische bloeddruk >100 mmHg) in Noorwegen en<br />
Zweden [Hansson 2000]. Diltiazem, bètablokkers en diuretica verschilden niet significant op het gecombineerde<br />
eindpunt van beroerte, MI en cardiovasculaire sterfte.<br />
De ALLHAT studie onder 33.357 patiënten ouder dan 55 jaar met hypertensie en minstens één andere risicofactor voor<br />
HVZ vergeleek therapie met amlodipine, chloortalidon of lisinopril op mortaliteit door coronaire hartziekte of nietfataal<br />
hartinfarct [ALLHAT 2002]. Na bijna 5 jaar bleek de gemiddelde bloeddrukdaling in alle groepen vergelijkbaar te<br />
zijn, waarbij bijna altijd een tweede middel nodig was. Er was geen verschil in incidentie van coronaire hartsterfte en<br />
niet-fataal hartinfarct. Chloortalidon bleek op secundaire eindpunten, zoals beroerte en hartfalen, beter dan de<br />
andere groepen. Ondanks het feit dat chloortalidon vaker metabole veranderingen veroorzaakte, zoals diabetes,<br />
leidde dat niet tot meer coronaire hartziekte. Twee andere grote onderzoeken waarin een calciumantagonist werd<br />
vergeleken met een diureticum bevestigden dit beeld [Brown 2000, Black 2003].<br />
Een groot RCT (ASCOT-BPLA) onder 19.257 patiënten met hypertensie en tenminste drie andere cardiovasculaire<br />
risicofactoren vergeleek het effect van amlodipine (indien nodig aangevuld met perindopril) met atenolol (eventueel<br />
aangevuld met bendroflumethiazide) op niet-fataal hartinfarct en coronaire sterfte [Dahlöf 2005]. In dit voortijdig<br />
gestopte onderzoek bleek het amlodipine-regime meer cardiovasculaire gebeurtenissen te voorkómen dan het<br />
atenolol-regime. Op dit onderzoek is veel kritiek gekomen omdat het (in Nederland niet verkrijgbare) diureticum te<br />
laag was gedoseerd en omdat er op de onderzoeksopzet nogal wat aan te merken viel [Staessen 2005]. Zo gebruikte in<br />
de “amlodipine”-arm van het onderzoek 80-90% van de mensen perindopril, zodat niet zeker is wat nu eigenlijk werd<br />
gemeten. Verder is een bètablokker bij ouderen minder effectief, waardoor de vergelijking van amlodipine<br />
(combinatie) met atenolol (combinatie) een scheve vergelijking werd.<br />
Een recente meta-analyse van 27 onderzoeken onder 175.634 patiënten die een calciumantagonist gebruikten, of een<br />
ander antihypertensivum, of placebo, gaf de volgende resultaten: kans op sterfte (alle oorzaken) was verminderd bij<br />
dihydropyridine-calciumantagonisten (OR 0.96; 95% BI: 0.93-0.99), evenals de kans op CVA (OR 0.86; 95% BI: 0.82-0.90)<br />
[Costanzo 2009]. Er was geen verschil in cardiovasculaire sterfte (OR 0.97; 95% BI: 0.93-1.02) of hartinfarct (OR 1.0;<br />
95% BI: 0.95-1.04). Wel was er een verhoogd risico op hartfalen (1.17; 95% BI: 1.11-1.24), indien vergeleken werd met<br />
andere antihypertensiva, maar in vergelijking met placebo was er een verlaagd risico op hartfalen (OR 0.72 ; 95%<br />
BI:0,59-0.87).<br />
In een andere recente meta-analyse van 15 RCT’s onder 47.694 patiënten met coronaire hartziekten werd de<br />
effectiviteit van langwerkende calciumantagonisten onderzocht in vergelijking met placebo, ACE-remmers of<br />
bètablokkers. Op de eindpunten mortaliteit ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, nietfataal<br />
myocardinfarct en hartfalen werd geen significant verschil gezien. Het risico op CVA was wel significant<br />
verlaagd (RR 0,79 ; 95% BI: 0,70-0,89), evenals het risico op angina pectoris (RR 0,82; 95% BI: 0,72-0,92) [Bangalore<br />
2009].<br />
Een systematische review van 18 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken met calciumantagonisten (14<br />
dihydropyridines en 4 niet-dihydropyridines) onder 141.807 patiënten vergelijkt het effect van deze<br />
calciumantagonisten op cardiovasculaire gebeurtenissen bij primaire hypertensie met andere groepen antihypertensiva<br />
[Chen 2010]. Vergeleken met bètablokkers verminderden calciumantagonisten cardiovasculaire gebeurtenissen (RR<br />
0.84; 95% BI: 0.77-0.92), beroerte (RR 0.77 ; 95% BI: 0.67-0.88) en cardiovasculaire mortaliteit (RR 0.90; 95% BI: 0.81-<br />
0.99). Vergeleken met diuretica verhoogden calciumantagonisten het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen (RR<br />
1.05; 95% BI: 1.00-1.09) en hartfalen (RR 1.37; 95% BI: 1.25-1.51). Vergeleken met ACE-remmers verminderden<br />
calciumantagonisten het risico op beroerte (RR 0.89; 95% BI: 0.80-0.98) en vergeleken met angiotensine-IIantagonisten<br />
het risico op beroerte (RR 0.85 ; 95% BI: 0.73-0.99) en hartinfarct (RR 0.83; 95% BI: 0.72-0.96).<br />
Calciumantagonisten verhoogden echter het risico op hartfalen in vergelijking met ACE-remmers (RR 1.16 ; 95% BI:<br />
1.06-1.27) en met angiotensine-II-antagonisten (RR 1.20; 95% BI: 1.06-1.36).<br />
46<br />
CONCEPT
Een meta-analyse van RCT’s naar het effect van antihypertensiva bij negroïde patiënten met hypertensie had als<br />
resultaat dat bètablokkers en ACE-remmers een even groot effect als placebo hadden op de systolische bloeddruk<br />
[Brewster 2004]. Calciumantagonisten, diuretica, centrale sympathicolytica, alfablokkers en ARB waren wel<br />
effectiever dan placebo. Calciumantagonisten waren het meest effectief, ook bij patiënten met een diastolische<br />
bloeddruk > 110 mmHg. Indien de bloeddruk op het gewenste niveau was gekomen, was er geen verschil in morbiditeit<br />
of mortaliteit aantoonbaar tussen de verschillende antihypertensiva.<br />
Conclusie: calciumantagonisten (dihydropyridines) zijn een effectieve en veilige keuze bij de behandeling van<br />
hypertensie en het voorkomen van cardiovasculaire schade. Vergeleken met andere antihypertensiva bestaat er een<br />
iets verhoogd risico op het ontstaan van hartfalen. Bij negroïde patiënten zijn calciumantagonisten (net als diuretica)<br />
effectiever dan andere antihypertensiva.<br />
[39] Diuretica<br />
Toepassing<br />
Diuretica worden toegepast bij hypertensie, hartfalen, oedeem als gevolg van nierinsufficiëntie en nefrotisch<br />
syndroom [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten diuretica<br />
Diuretica zijn te onderscheiden in thiaziden en verwante verbindingen, lisdiuretica, kaliumsparende diuretica,<br />
waaronder de aldosteronantagonisten, en de osmotische diuretica. Thiazide-diuretica worden het meest gebruikt bij<br />
hypertensie. Lisdiuretica hebben een plaats bij hypertensie indien tevens een verminderde nierfunctie of oedeem<br />
aanwezig is. Kaliumsparende diuretica worden toegepast in combinatie met thiaziden bij ernstige hypokaliëmie.<br />
Spironolacton wordt ook toegepast bij ernstig hartfalen, in combinatie met een ACE-remmer, een diureticum en een<br />
bètablokker. Osmotische diuretica, zoals mannitol, hebben een plaats bij hersenoedeem of geforceerde diurese<br />
bijvoorbeeld na intoxicaties [IM 2012, FK 2012] .<br />
De twee meest gebruikte thiazidediuretica zijn hydrochloorthiazide en chloortalidon. Hoewel beide middelen niet in<br />
een direct onderzoek met elkaar zijn vergeleken, geven sommigen de voorkeur aan chloortalidon [Kooter 2010]. Op<br />
grond van farmacokinetische parameters (chloortalidon heeft een langere halfwaardetijd dan hydrochloorthiazide)<br />
beargumenteert men dat chloortalidon een stabieler effect heeft op de natriurese en de perifere vaatverwijding. In<br />
observationeel onderzoek blijkt dat bij 24-uurs bloeddrukmetingen chloortalidon een grotere gemiddelde<br />
bloeddrukdaling geeft dan hydrochloorthiazide. Overdag was het verschil ongeveer 3 mmHg, en ’s nachts 7 mmHg in<br />
het voordeel van chloortalidon, een weerspiegeling van de langere halfwaardetijd. Gegeven het feit dat met name 24-<br />
uursmetingen van de bloeddruk voorspellend zijn voor het risico op HVZ (zie noot [21]) zou dit een extra voordeel zijn<br />
voor chloortalidon [Kooter 2010]. Omdat beide middelen niet in een onderzoek zijn vergeleken op harde<br />
cardiovasculaire eindpunten, is niet te zeggen of het verschil in farmacokinetische parameters klinisch relevant is.<br />
Werkingsmechanisme<br />
Thiazide-diuretica remmen de terugresorptie van natriumchloride in de distale tubulus en bevorderen daarmee de<br />
uitscheiding van water. Hierdoor vermindert het plasmavolume en de cardiale output en vervolgens vermindert de<br />
perifere weerstand. Het lichaam reageert met regelmechanismen die water en elektrolyten vasthouden, zoals<br />
activatie van het sympathische zenuwstelsel en het RAAS-systeem. Hierdoor verdwijnt het effect gedeeltelijk, maar<br />
niet zoveel dat de initiële bloeddrukverlaging teniet wordt gedaan. Thiaziden zijn met name effectief bij personen<br />
met een laag renine of zoutgevoelige hypertensie. Dit type hypertensie komt vooral voor bij ouderen, negroïde<br />
patiënten en patiënten met een hoge cardiale output, bijvoorbeeld bij obesitas [IM 2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
Belangrijkste bijwerkingen van thiaziden zijn elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie)<br />
en orthostatische hypotensie. Thiaziden kunnen hyperglykemie veroorzaken en zijn geassocieerd met nieuw ontstane<br />
diabetes in diverse grote onderzoeken. Bovendien is hypokaliëmie geassocieerd met een verminderde<br />
glucosetolerantie. Toch wegen de voordelen op tegen dit nadeel en is het geen reden om een diureticum niet te geven<br />
[Bijl 2010, IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken<br />
Bij ongecompliceerde hypertensie in niet-negroïde mensen ouder dan 50 jaar vormt een diureticum een middel van<br />
eerste keuze [MDR <strong>CVRM</strong>]. Van alle klassen antihypertensiva is aangetoond dat ze het risico op HVZ verlagen, maar bij<br />
een netwerkanalyse bleken diuretica een licht voordeel te hebben ten opzichte van de andere antihypertensiva [Psaty<br />
2003]. In deze analyse, waarbij de uitkomsten van meta-analyses en RCT’s van 1995 tot en met 2002 zijn<br />
meegenomen, werden de data van 42 verschillende onderzoeken gecombineerd (totaal 192.478 patiënten). Lage–dosis<br />
diuretica verminderden ten opzichte van placebo het risico op coronaire hartziekten (RR 0.79 95% BI 0.69-0.92),<br />
congestief hartfalen (RR 0.51 95%BI 0.42-0.62), beroerte (RR 0.71 95% BI 0.63-0.81), cardiovasculaire incidenten (RR<br />
0.76 95% BI 0.69-0.83), cardiovasculaire mortaliteit (RR 0.81 95% BI 0.73-0.92) en totale mortaliteit (RR 0.90 95%BI<br />
0.74-0.96). Ten opzichte van calciumantagonisten verminderden diuretica het risico op cardiovasculaire incidenten (RR<br />
0.94 95% BI 0.89-1.00) en hartfalen (RR 0.74 95% BI 0.67-0.81). Vergeleken met ACE-remmers verminderden diuretica<br />
CONCEPT<br />
47
het risico op congestief hartfalen (RR 0.88 95% BI 0.80-0.96), cardiovasculaire incidenten (RR 0.94 95% BI 0.89-1.00) en<br />
beroerte ( 0.86 95% BI 0.77-0.97). Vergeleken met bètablokkers verminderden diuretica cardiovasculaire incidenten<br />
(RR 0.89 95% BI 0.80-0.98). In deze onderzoeken was de bereikte bloeddrukverlaging in dezelfde orde van grootte.<br />
De conclusie is dat thiaziden effectiever zijn dan ACE-remmers bij de preventie van een CVA, effectiever dan<br />
calciumantagonisten en ACE-remmers bij de preventie van hartfalen en effectiever dan bètablokkers bij de preventie<br />
van cardiovasculaire incidenten.<br />
Een recentere analyse door het Cochrane instituut kwam tot hetzelfde resultaat, maar concludeerde dat<br />
calciumantagonisten en ACE-remmers waarschijnlijk even effectief waren, maar dat de evidence minder robuust was<br />
[Wright 2009].<br />
Aangezien meestal meer dan één antihypertensivum nodig is om de bloeddruk voldoende te verlagen worden diuretica<br />
vaak gecombineerd met andere antihypertensiva. Als tweede stap bij ongecompliceerde hypertensie bij mensen > 50<br />
jaar kan een thiazidediureticum gecombineerd worden met een ACE-remmer, of bij prikkelhoest een ARB. Combinaties<br />
zijn in één tablet verkrijgbaar, dat verhoogt de therapietrouw [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Conclusie: als eerste keuze voor de behandeling van hypertensie zijn thiazidediuretica geschikt. Ze zijn veilig en<br />
effectief gebleken bij veel typen patiënten.<br />
Het flexibele gebruik van diuretica<br />
Diuretica, die bij hartfalen worden toegepast, kunnen ook in een flexibele dosering worden gebruikt –binnen van te<br />
voren afgesproken doseringsgrenzen- indien de omstandigheden daartoe aanleiding geven. Het gaat dan om van te<br />
voren min of meer voorspelbare situaties, die de patiënt goed kan herkennen, mits de patiënt voldoende kennis van de<br />
aandoening hartfalen heeft. Zo kan bij hartfalen zijn afgesproken om bij snel toegenomen lichaamsgewicht of<br />
overmatige zoutinname de dosis van het diureticum kortdurend te verhogen, en bij diarree, braken of warm weer de<br />
dosis kortdurend te verlagen [NHG M51]. Deze adviezen gelden voor het gebruik van lisdiuretica bij hartfalen. Het<br />
diuretisch effect van thiazidediuretica in de dosering bij hypertensie is echter beperkt, zodat het gebruik niet hoeft te<br />
worden aangepast bij hitte, braken of diarree.<br />
[40] RAS-remmers<br />
Toepassing<br />
RAS-remmers worden toegepast bij hypertensie, hartfalen, secundaire preventie na MI met verminderde linker<br />
ventrikelfunctie en diabetische nefropathie en andere nieraandoeningen [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten RAS-remmers<br />
Onderdrukking van het RAAS-systeem kan op verschillende niveaus plaatsvinden: remmen van renine (aliskiren),<br />
remmen van ACE (ACE-remmers) en remmen van angiotensine II (A-II-antagonisten) [IM 2012, FK 2012].<br />
Werkingsmechanisme<br />
Het Renine-Angiotensine-Aldosteron systeem (RAAS) is betrokken bij de regulering van de bloeddruk, het circulerend<br />
volume en de elektrolyten balans. Bij bloeddrukverlaging, afnemend bloedvolume of natriumdepletie scheiden de<br />
nieren renine af. Renine zet angiotensinogeen uit de lever om in angiotensine I. Dit wordt door ACE omgezet in<br />
angiotensine II. Deze laatste is een sterke vasoconstrictor, verhoogt de secretie van aldosteron, versterkt de groei van<br />
de linkerventrikel na een acuut MI, en versterkt de afgifte van catecholaminen [IM 2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
Orthostatische hypotensie treedt vooral op na de eerste dosis of na dosisverhoging. Dit kan versterkt zijn door volumeen/of<br />
zoutdepletie, bijvoorbeeld door diuretica gebruik, zoutarm dieet, braken of diarree. De nierfunctie kan acuut<br />
afnemen, vooral bij een ernstige verslechterde nierfunctie of bij nierarteriestenose. RAAS-remmers antagoneren de<br />
werking van angiotensine II op de nieren. Hierdoor wordt de efferente arteriole van de glomerulus verwijd en de<br />
afferente arteriole vernauwd, waardoor de filtratiedruk afneemt. Dit is gunstig bij dreigende diabetische nefropathie.<br />
Bij een reeds bestaande verminderde nierfunctie of bij ernstig hartfalen is de nierperfusie al sterk verminderd.<br />
Verminderde nierperfusie leidt tot verhoogde afgifte van angiotensine II, waardoor de efferente arteriole verder wordt<br />
vernauwd en de afferente arteriole verder wordt verwijd. Dit kan leiden tot sterke verlaging van de perfusiedruk en<br />
uiteindelijk tot anurie. NSAID’s zijn in deze situatie extra gevaarlijk, omdat het de afferente arteriole vernauwt,<br />
waardoor de perfusiedruk extra wordt verlaagd, met het risico van plotselinge anurie.<br />
RAAS-remmers veroorzaken een toename van de kaliumconcentratie, door combinatie met een diureticum blijft de<br />
kaliumconcentratie doorgaans stabiel. Bij ACE-remmers komt prikkelhoest voor bij 5-20 % van de gebruikers, bij<br />
angiotensine-II-antagonisten komt prikkelhoest vrijwel niet voor. Hoesten lijkt verband te houden met een<br />
verminderde afbraak van bradykinine door ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten verminderen de afbraak van<br />
bradykinine niet. Bij hoest is het raadzaam de ACE-remmer te vervangen door een A-II-antagonist.<br />
Angio-oedeem is een zeldzame (0,1-0,5%) maar potentieel levensbedreigende bijwerking en treedt meestal op in de<br />
eerste week van de behandeling, maar kan ook na een jaar optreden Angio-oedeem is vooral gemeld bij ACE-remmers,<br />
maar komt ook voor bij A-II-antagonisten. De symptomen treden soms op binnen 24 uur na aanvang van het gebruik,<br />
48<br />
CONCEPT
maar kunnen ook nog na jarenlang gebruik nog optreden. Vooral negroïde patiënten krijgen vaker angio-oedeem. Bij<br />
angio-oedeem is het dus niet aan te bevelen om een ACE-remmer te vervangen door een angiotensine-II-antagonist,<br />
maar is het beter om uit te wijken naar een andere klasse antihypertensiva.<br />
Smaakstoornissen zijn gemeld voor zowel ACE-remmers als A-II-antagonisten [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken bij hypertensie<br />
In een Cochrane review van 92 gerandomiseerde onderzoeken naar ACE-remmers versus placebo blijkt de<br />
bloeddrukdaling tussen de verschillende ACE-remmers niet te verschillen [Heran 2008]. Een dubbelblind<br />
gerandomiseerd onderzoek onder 10.985 patienten met een diastolische bloeddruk>100 mmHg vergeleek de<br />
effectiviteit van captopril met die van bètablokkers en/of diuretica op de eindpunten fataal of niet-fataal MI, beroerte<br />
en cardiovasulaire dood [Hansson 1999]. Het aantal patiënten dat het primaire samengestelde eindpunt bereikte<br />
bedroeg 363 in de captoprilgroep en 335 in de bètablokker/diuretica groep (RR 1.05; 95%BI 0.90-1.22, p=0.52). De<br />
conclusie van de onderzoekers luidde dat captopril niet verschilde in effectiviteit van bètablokkers en/of diuretica.<br />
Een review van 29 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken vergeleek ACE-remmers, calciumantagonisten,<br />
diuretica, A-II-antagonisten en bètablokkers met placebo op cardiovasculaire gebeurtenissen en dood [Turnbull 2003].<br />
Er waren geen grote verschillen aantoonbaar tussen de groepen antihypertensiva, waarbij wel duidelijk werd dat een<br />
grotere bloeddrukverlaging ook meer risico reductie opleverde.<br />
Wel blijken ACE-remmers onder subgroepen voordelen te bieden. Een meta-analyse van vier gerandomiseerde<br />
gecontroleerde onderzoeken onder diabetes type-2 patiënten met hypertensie vergeleek de resultaten van ACEremmers<br />
vs. andere middelen op bepaalde cardiovasculaire uitkomsten [Pahor 2000b]. In drie van de vier onderzoeken<br />
(enalapril vs. nisoldipine, captopril vs diuretica of bètablokkers, fosinopril vs amlodipine) bleek het gebruik van ACEremmers<br />
het risico op MI te reduceren met 63% (p
gecombineerde eindpunt met 22 % [1-38%; p=0.04] en met amlodipine met 38% (14%-56%; P =0.004). Overigens blijken<br />
ACE-remmers niet bij iedereen effectief in het voorkomen van eiwitverlies [Bos 2007]. Met name patiëntgerelateerde<br />
factoren blijken een rol te spelen zoals geslacht, genetische verschillen, ernst van de nierschade bij start ACE-remmer<br />
en zoutinname. Zoutbeperking verbetert de respons op ACE-remmers en heft de therapieresistentie gedeeltelijk op.<br />
A-II-antagonisten en herseninfarct<br />
Al langer is de hypothese geplaatst dat A-II-antagonisten mogelijk een beschermend effect hebben op herseninfarcten.<br />
Dit zou niet alleen berusten op bloeddrukdaling, maar ook op het feit dat een hoge concentratie van angiotensine II via<br />
de AT2 receptor een gunstig effect heeft op de cerebrale perfusie [Fournier 2004]. Een prospectief gerandomiseerd<br />
onderzoek naar het effect van candesartan bij de behandeling van herseninfarcten werd voortijdig afgebroken<br />
vanwege het gunstige effect van candesartan [Schrader 2003]. In de LIFE-studie werd losartan vergeleken met atenolol<br />
bij de primaire preventie van herseninfarcten bij hypertensie [Lindholm 2002]. Echter, het verschil in bloeddrukdaling<br />
kon ook het verschil in herseninfarcten verklaren en geeft aan dat de behandeling met atenolol mogelijk suboptimaal<br />
was. In de OPTIMAAL-studie werd losartan vergeleken met captopril na een acuut hartinfarct [Weber 2005]. De<br />
bloeddrukdaling was vergelijkbaar en er was geen verschil te zien in de incidentie van herseninfarcten. Eprosartan<br />
werd vergeleken met nitrendipine bij patiënten met hypertensie en een doorgemaakt herseninfarct [Schrader 2005]. In<br />
dit onderzoek werd wel na 2,5 jaar een significante risicoreductie, onafhankelijk van de bloeddruk, voor eprosartan<br />
aangetoond. In de VALUE-studie werd valsartan vergeleken met amlodipine bij patiënten met hypertensie en een hoog<br />
cardiovasculair risico [Julius 2004]. Hier werd geen verschil gezien in de incidentie van herseninfarcten tussen beide<br />
groepen, ondanks dat de bloeddrukdaling in de amlodipinegroep sterker was.<br />
In 2008 luidde de conclusie dat er nog onvoldoende bewijs was om ACE-remmers te vervangen door een A-II-antagonist<br />
bij patiënten met hypertensie en een hoog risico op beroerte [Meerum 2008].<br />
Combinatie van ACE-remmers en A-II-antagonisten<br />
In 2008 verscheen de ONTARGET studie: een vergelijking tussen telmisartan en ramipril en de combinatie van deze<br />
twee bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire incidenten [Yusuf 2008]. In deze studie werden patiënten<br />
betrokken van 55 jaar en ouder met een coronaire, cerebrale of perifere vaatziekte, maar geen hartfalen of allergie<br />
voor ACE-remmers. Er waren geen significante verschillen in cardiovasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte of<br />
ziekenhuisopname wegens hartfalen. Qua bijwerkingen en verdraagbaarheid waren er wel verschillen: telmisartan<br />
vertoonde wat minder hoesten en angio-oedeem. De combinatie van telmisartan en ramipril presteerde op de harde<br />
renale eindpunten serumcreatinine en dialyse slechter dan het gebruik van één enkele RAAS-remmer en wordt daarom<br />
niet aangeraden voor deze patiëntengroep.<br />
Mensen die ooit eerder een ACE-remmer niet hadden verdragen bleken telmisartan wel goed te verdragen [TRANSCEND<br />
2008]. Er was echter geen gunstiger resultaat op de uitkomstmaten van het ONTARGET-onderzoek met ramipril.<br />
In een klein gerandomiseerd onderzoek werd bij 52 patiënten met niet-diabetische nefropathie en een GFR>30 ml/min<br />
onderzocht of lisinopril, de combinatie lisinopril met valsartan, en lisinopril met zoutbeperking, de proteïnurie<br />
verminderde [Slagman 2011] . De proteïnurie bedroeg in de lisinoprilgroep 1,68 g/dag. Toevoeging van valsartan<br />
verminderde de proteïnurie tot 1,44 g/dag, zoutbeperking bij lisinopril verminderde de proteïnurie tot 0,85 g/dag, een<br />
significant verschil.<br />
Een meta-analyse naar het effect van de combinatie van een ACE-remmer en een A-II-antagonist bij hartfalen omvatte<br />
17.337 patiënten die de standaardbehandeling voor hartfalen of hartinfarct kregen [Philips 2007]. Vergeleken werden<br />
captopril vs captopril met valsartan, enalapril vs enalapril met candesartan, candesartan met diverse ACE-remmers vs<br />
placebo en candesartan met enalapril vs placebo. In de patiëntengroep werden twee groepen onderscheiden, namelijk<br />
de groep met chronisch hartfalen (n=7.543) en de groep met linkerventrikeldysfunctie als gevolg van acuut hartinfarct<br />
(n=9.794). In de eerste groep bleek combinatietherapie meer bijwerkingen te veroorzaken waardoor de medicatie<br />
moest worden gestaakt (RR 1.38 [1.22-1.55]). Dit bleek ook het geval in de tweede groep (RR 1.17 [1.03-1.34]). In<br />
beide groepen was er een significant verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie (RR 2.17 [1.59-2.97] en RR<br />
1.61 [1.31-1.98]). Tenslotte was het risico van hyperkaliëmie verhoogd in de groep met chronisch hartfalen en was het<br />
risico op hypotensie in beide groepen significant verhoogd.<br />
Aliskiren<br />
Aliskiren is een selectieve remmer van renine, waardoor de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine I wordt<br />
voorkomen en de bloeddruk daalt. Het is geregistreerd voor essentiële hypertensie. Het verlaagt de bloeddruk even<br />
effectief als ACE-remmers of angiotensine II-antagonisten [Musini, 2009]. In een voortijdig gestopt onderzoek<br />
(ALTITUDE) onder diabetes type 2 patiënten is gebleken dat het toevoegen van aliskiren aan een behandeling met een<br />
ACE-remmer of een angiotensine-II-antagonist een extra risico geeft op CVA, niercomplicaties, hyperkaliëmie en<br />
hypotensie [CBG, mededeling 6 jan 2012]. Het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) is daarop een nieuw<br />
onderzoek naar de balans tussen veiligheid en risico van aliskiren begonnen. Op grond van een tussenanalyse van het<br />
ALTITUDE onderzoek is besloten om de contra-indicatie nierfunctiestoornis op te nemen voor alle patiënten (dus niet<br />
alleen diabetes type 2 patiënten).<br />
Prescriptie-adviezen voor kwetsbare ouderen<br />
Het Ephor expertisecentrum voor farmacotherapie bij ouderen heeft een rapport uitgebracht over het voorschrijven<br />
van ACE-remmers bij kwetsbare ouderen [Ephor 2008]. Voor de toepassingen hypertensie en hartalen valt captopril af<br />
te raden vanwege de doseringsfrequentie van 3 x daags. Er is een lichte voorkeur voor perindopril, omdat het iets<br />
minder orthostatische hypotensie tijdens de instelfase veroorzaakt.<br />
CONCEPT<br />
50
Conclusie: bij hypertensie zijn RAAS-remmers effectieve en veilige middelen. Vooral voor ACE-remmers is er bewijs<br />
voor reductie in mortaliteit bij patiënten met hypertensie. Voor angiotensine-II-antagonisten is dit bewijs nog niet<br />
geleverd. Een ACE-remmer met zoutbeperking is effectiever bij niet-diabetische nefropathie dan een combinatie van<br />
ACE-remmer met A-II-antagonist. Bovendien wordt de combinatie van ACE-remmer met A-II-antagonist minder goed<br />
verdragen [Yusuf 2008]. Bij combinatie is er meer risico op hyperkaliëmie, hypotensie en een verslechtering van de<br />
nierfunctie. Combinatie met aliskiren is gecontra-indiceerd. Totdat meer gegevens beschikbaar komen over de balans<br />
tussen effectiviteit en bijwerkingen wordt het gebruik van aliskiren niet aanbevolen bij <strong>CVRM</strong>.<br />
[41] Combinatietherapie antihypertensiva<br />
De instelling op een antihypertensivum moet stapsgewijs gebeuren in enkele maanden tijd onder regelmatige controle<br />
van de bloeddruk. Als de streefwaarde met één middel niet wordt bereikt, is het effectiever om een tweede<br />
antihypertensivum toe te voegen dan de dosering van het eerste antihypertensivum te verhogen [MDR <strong>CVRM</strong>, Mourad<br />
2004]. Uiteraard moet ook therapietrouw worden besproken. Het verhogen van de dosering geeft een grotere kans op<br />
bijwerkingen en daarmee een grotere kans op therapieontrouw. Ook de Europese richtlijn beveelt aan om een tweede<br />
en eventueel derde middel toe te voegen als het eerste middel onvoldoende effectief de bloeddruk verlaagt [Graham<br />
2007]. Alleen bij totale afwezigheid van effect of bij ernstige bijwerkingen is het beter het eerste middel te stoppen<br />
en over te gaan op een ander middel.<br />
Bij het combineren van antihypertensiva hebben combinaties van RAS-afhankelijke bloeddrukverlagers (bètablokkers,<br />
ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten) met RAS-onafhankelijke antihypertensiva (diuretica en<br />
calciumantagonisten) de voorkeur [Brown 2003]. De overweging hierbij is dat jongere hypertensiepatiënten van het<br />
Kaukasische ras meestal een renine-afhankelijke hypertensie hebben welke goed op RAS-remmers of bètablokkers<br />
reageert. De meeste andere hypertensiepatiënten hebben meestal een renine-onafhankelijke hypertensie welke beter<br />
reageert op calciumantagonisten of diuretica. Calciumantagonisten of diuretica activeren het reninesysteem, waardoor<br />
de hypertensie gevoeliger wordt voor de invloed van RAS-remmers en bètablokkers [Brown 2003]. Met de combinatie<br />
ACE-remmer of angiotensine II-antagonist met diuretica is veel ervaring. Ook de combinatie calciumantagonist met<br />
ACE-remmer is effectief [Jamerson 2008]. Voor mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van DM 2 is de<br />
combinatie van bètablokker met diureticum geen gelukkige keuze, omdat beide middelen een bloedglucoseverhogend<br />
effect hebben. Ook de combinatie bètablokker met verapamil of diltiazem wordt afgeraden in verband met het<br />
verhoogde risico op prikkelgeleidingsstoornissen van het hart.<br />
Indien tripeltherapie nodig is, kan op grond van bovenstaande het best worden gekozen voor een RAS-remmer +<br />
diureticum+calciumantagonist [Brown 2003].<br />
Een betere therapietrouw wordt bereikt als de combinatie in één enkele tablet aanwezig is [Bangalore 2007, Waeber<br />
1999]. Als de bloeddruk sterk is verhoogd, is het verdedigbaar direct met een combinatie te starten, waarbij men wel<br />
rekening moet houden dat snelle bloeddrukdaling schadelijk kan zijn voor individuele patiënten met HVZ.<br />
[42] Stappenplan bij therapieresistente hypertensie<br />
We spreken van therapieresistente hypertensie (TRH), als ondanks het gebruik van drie antihypertensiva van<br />
verschillende klassen in adequate dosering de SBD hoger dan 140 mmHg blijft [41]. Indien deze situatie zich voordoet<br />
zijn de volgende aandachtspunten van belang [MDR <strong>CVRM</strong>]:<br />
1. Evalueer therapietrouw. Adviseer eventueel thuisbloeddrukmeting of overleg met de arts over ambulante<br />
bloeddrukmeting [21]. Andere therapietrouw bevorderende maatregelen zijn: combinaties in één tablet<br />
voorschrijven, liever eenmaal daags dan meermalen daags doseren, geneesmiddelen in een geïndividualiseerde<br />
distributievorm ter hand stellen, frequenter bloeddruk controleren.<br />
2. Evalueer en intensiveer leefstijladviezen, zoals obesitas, lichamelijke inactiviteit, excessief alcoholgebruik en<br />
(hoge) zoutinname [24][25][26][27][28][29][30].<br />
3. Overleg met de arts over stoppen of verlagen van de dosis –indien mogelijk- van potentiële bloeddrukverhogers<br />
(zie hoofdstuk 4.2.3 en [65])<br />
4. Wees bedacht op andere oorzaken voor hypertensie (secundaire hypertensie), zoals chronisch nierfalen,<br />
hypothyreoïdie, slaapapneu, primair hyperaldosteronisme, feochromocytoom, syndroom van Cushing [18].<br />
5. Overleg met de arts over toevoegen van mineraalcorticoïdreceptorantagonist spironolacton 12,5-50 mg/dag (bij<br />
bijwerkingen eplerenon) of amiloride 2,5-10 mg/dag. Controleer kaliumspiegel vanwege kans op hyperkaliëmie.<br />
Start hier niet mee als de kaliumspiegel > 5,0 mmol/l is.<br />
6. Als TRH langer dan 6 maanden bestaat en er een hoog risico op HVZ blijft, worden patiënten jonger dan 65 jaar<br />
verwezen naar de specialist. Bij patiënten ouder dan 65 jaar is arteriële verstijving een steeds belangrijkere<br />
oorzaak van systolische hypertensie: zij worden pas naar de specialist verwezen bij TRH> 6 maanden en SBD><br />
160 mmHg.<br />
LIPIDENVERLAGENDE MEDICIJNEN<br />
[43] Statines<br />
CONCEPT<br />
51
Toepassing<br />
Cholesterolsynthese remmers (statines) worden toegepast bij de behandeling van primaire hypercholesterolemie en als<br />
cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of een hoog risico op<br />
hart – en vaatziekten [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de lipofiele cholesterolsyntheseremmers, zoals atorvastatine en<br />
simvastatine, enerzijds en de hydrofiele remmers, zoals fluvastatine, pravastatine en rosuvasatine, anderzijds.<br />
Lipofiele cholesterolsyntheseremmers dringen waarschijnlijk beter door in het spierweefsel, wat een hoger risico op<br />
myopathie zou kunnen geven.<br />
Tevens kunnen de statines onderscheiden worden in kortwerkend, zoals fluva-, prava- en simvastatine<br />
(eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 1,5-3 uur) en langwerkend, zoals atorvastatine (actieve metaboliet) en<br />
rosuvastatine (eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 19-20 uur). Omdat de HMG-CoA reductase activiteit rond<br />
middernacht het hoogst is, wordt geadviseerd om statines met een korte halfwaardetijd ’s avonds in te nemen. De<br />
langwerkende statines kunnen op elke moment van de dag ingenomen worden [IM 2012, FK 2012].<br />
Werkingsmechanisme<br />
Hydroxymethylglutarylco-enzym A–reductase (HMG-CoA-reductase) is het enzym dat de snelheid van de<br />
cholesterolsynthese bepaalt. De statines zoals atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine en simvastatine<br />
remmen dit enzym in de lever, met als gevolg dat het aantal LDL-receptoren toeneemt. Dit resulteert onder andere in<br />
afname van de LDL-cholesterolplasmaconcentratie en tevens in een geringe afname afname van apo B-, VLDL- en<br />
triglyceridenconcentratie. De daling van het LDL cholesterol is binnen een week merkbaar en maximaal na 4 tot 6<br />
weken. Het maximale effect van een bepaalde dosering kan na 6 weken geëvalueerd worden<br />
Simvastatine en atorvastatine worden voornamelijk door het leverenzym CYP3A4 gemetaboliseerd. Krachtige remmers<br />
van dit enzym, zoals itraconazol, kunnen de spiegels van het statine aanzienlijk verhogen. Simvastatine blijkt<br />
gevoeliger voor CYP3A4-remming dan atorvastatine. Fluvastatine wordt vooral ( 50-80%) gemetaboliseerd door CYP2C9<br />
en in mindere mate door CYP3A4. Pravastatine wordt niet en rosuvastatine wordt weinig (ca 10%) via het CYP systeem<br />
gemetaboliseerd en beide middelen zijn dus minder gevoelig voor CYP remmers. Anderzijds kunnen de statine spiegels<br />
verlaagd worden door inductoren van de CYP-enzymen. [CM, IM 2012, FK 2012, SPC Lipitor, SPC Lescol, SPC Selektine,<br />
SPC Crestor en SPC Zocor].<br />
Bijwerkingen<br />
Statines worden door de meeste gebruikers goed verdragen. Maagdarmstoornissen ( misselijkheid, buikpijn,<br />
flatulentie, obstipatie en diaree), hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid en myopathie ( spierpijn,<br />
myositis, rhabdomyolyse, stijging CK waarden) zijn de meest voorkomende bijwerkingen.<br />
( zie verder [46]) [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken naar effectiviteit<br />
Het is inmiddels op grote schaal aangetoond dat statines het risico op (nieuwe) manifestaties van hart-en vaatziekten<br />
verminderen bij personen met bestaande hart-en vaatziekte ( secundaire preventie) [Baigent 2005, MDR <strong>CVRM</strong>, Silva<br />
2007, Taylor 2011, Tonelli 2011, Vale 2011]. Het verminderde risico op HVZ als gevolg van het slikken van statines<br />
houdt aan op lange termijn, blijkt uit follow up data van de Britse Heart Protection studie [HPS 2011a].<br />
Voor personen zonder uitingen van vaatlijden, maar met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten ( primaire<br />
preventie) is het minder duidelijk wat de meerwaarde van statine gebruik is. In een meta analyse van 11 RCT’s uit<br />
2010 met 65229 hoogrisico patiënten die statinetherapie kregen als primaire preventie werd geen statistisch<br />
significante reductie van mortaliteit ( alle oorzaken) gevonden [Ray 2010]. Deze resultaten staan haaks op de<br />
bevindingen van de onderzoekers van de CTT collaboration, die gegevens van bijna 175000 individuele patiënten uit 27<br />
klinische studies onderzochten. Zij constateerden dat het risico op een groot vasculair incident ( myocardinfarct of<br />
sterfte door een coronaire aandoening) significant afnam door het gebruik van statines in alle risicocategorieën.<br />
Opvallend was dat deze risicoreductie in de twee laagste risicogroepen ( vijfjaars risico < 5% en 5-10%) minstens zo<br />
groot was als in de groepen met een hoger risico. Ook nam bij laag risicopatiënten de kans op algehele sterfte en<br />
vasculaire sterfte af door gebruik van een statine [CCT 2012]. In 2011 is een studie verschenen over de<br />
kosteneffectiviteit van primaire preventie met statines voor de Nederlandse situatie. De opzet was een<br />
kosteneffectiviteitanalyse waarbij rekening gehouden werd met de toenmalige/huidige prijzen van statines en met de<br />
beperkte therapietrouw. De kosteneffectiviteitsratio werd lager naarmate het risico op HVZ toenam en nam tevens af<br />
met de leeftijd. Geconcludeerd werd dat het gebruik van statines voor primaire preventie veelal kosteneffectief is<br />
voor mensen met een 10-jaarsrisico (op ziekte of sterfte door HVZ) > 7,5%, wanneer rekening wordt gehouden met de<br />
beperkte therapietrouw. Wanneer de therapietrouw verbeterd wordt, zal de kosteneffectiviteit van statines bij<br />
primaire preventie toenemen [Greving 2011][45].<br />
In vergelijkbare dosis, zijn statines therapeutisch equivalent in het verlagen van het LDL cholesterol. Een dagdosis van<br />
10 mg atorvastatine, 40mg pravastatine en 20mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met circa 30%. Een<br />
dagdosis van 20mg atorvastatine en 40mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met gemiddeld 37%. De<br />
enige statines die het LDL met meer dan 40% kunnen laten dalen zijn simvastatine 80mg/dag en atorvastatine vanaf<br />
20mg en rosuvastatine vanaf 10mg per dag. Het maximaal haalbare effect (55%) op de daling van het LDL cholesterol<br />
CONCEPT<br />
52
kan bereikt worden met atorvastatine 80mg/dag en rosuvastatine 40mg/dag. Alhoewel ernstige bijwerkingen niet veel<br />
voorkomen, komen ze vaker voor bij hogere doses ( zie hieronder). Simvastatine 80mg/dag wordt niet goed verdragen<br />
vanwege de hoge incidentie van bijwerkingen, zoals myopathie (26x hoger dan bij 20mg simva per dag), waardoor de<br />
therapie trouw in het geding komt [Law 2003, Weng 2010, Silva 2007, zie ook tabel 11 MDR <strong>CVRM</strong>]. Het is gebleken dat<br />
intensieve statine therapie (> 40% LDL reductie) weliswaar meer reductie geeft van niet-fataal myocardinfarct,<br />
revascularisatie en CVA dan standaard statine therapie (< 40% LDL reductie), maar het verschil in dosering van statines<br />
blijkt geen invloed te hebben op de sterfteaantallen. Hiermee lijkt het voordeel van intensieve statine therapie<br />
beperkt te worden tot –slechts- reductie van het aantal niet-fatale gebeurtenissen [Ribeiro 2011, Spector 2011].<br />
Geconcludeerd kan worden dat statines effectief zijn bij de preventie van HVZ en in vergelijkbare doses therapeutisch<br />
equivalent in het verlagen van het LDL cholesterol.<br />
Onderzoeken naar veiligheid<br />
De incidentie van spiergerelateerde problemen bij statine gebruikers ligt bij klinische studies (5-10%) lager dan in de<br />
dagelijkse praktijk (ca 20%). Dit verschil is waarschijnlijk te verklaren door de patiëntselectie bij klinische trials,<br />
waardoor geen ouderen, alcoholgebruikers, polyfarmacie en minder vrouwen worden onderzocht [Maningat 2011,<br />
Weng 2010, MDR <strong>CVRM</strong>]. Spierklachten zonder CK (serum creatinekinase) –stijging komen vaak voor [McClure 2007,<br />
MDR <strong>CVRM</strong>]. CK-stijging tot 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde is klinisch niet relevant en treedt bij 1% tot<br />
2% van de statinegebruikers op [Armitage 2007]. De kans op rhabdomyolyse (ernstige myopathie waardoor nierschade<br />
kan ontstaan) is, zeker bij standaard doseringen van statines, zeer klein (0,44% per 100 patiëntjaren) [Graham 2004,<br />
Baigent 2005, MDR <strong>CVRM</strong>]. De kans op spierklachten verschilt per statine en neemt toe bij hogere doseringen of bij<br />
gebruik van comedicatie die interacties met statines kan aangaan [Armitage 2007, Weng 2010, AlSheikh-ali 2007, Josan<br />
2008, MDR <strong>CVRM</strong>] [46]. Spiergerelateerde problemen gaan gewoonlijk voorbij binnen 2 maanden na staken van het<br />
statine [Gillett 2011].<br />
Afwijkende leverfuncties worden vaak in verband gebracht met het gebruik van statines, maar komen slechts bij 0,1%<br />
tot 1,5% van de statinegebruikers voor, wat ongeveer gelijk is aan patiënten die placebo gebruiken [Armitage 2007,<br />
MDR <strong>CVRM</strong>, Gillett 2011]. Een dosisafhankelijke stijging van de transaminasen kan optreden, meestal gering,<br />
asymptomatisch en klinisch niet relevant. Patiënten met transaminasespiegels die niet hoger zijn dan 3 keer de upper<br />
limit of normal, kunnen doorgaan met het gebruik van statines: meestal lossen de verhogingen spontaan op. Bij een<br />
stijging van de transaminasen die groter is dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde kan men de statine<br />
toediening staken. Na staken van de statine normaliseren de verhoogde transaminasen in het algemeen [Armitage<br />
2007, Chalres 2005, Davidson 2007, Joy 2009a, Josan 2008, MDR <strong>CVRM</strong>, Gillett 2011]. Co-existerende verhogingen van<br />
transaminase spiegels, die het gevolg zijn van NAFDL (= non alcoholic fatty liver disease) of stabiele virale hepatitis B-<br />
en C- infecties, zijn geen contra indicaties voor statine gebruik [Gillett 2011].<br />
De veiligheid van chronisch statine gebruik ten opzicht van kanker lijkt gunstig te zijn: uit data 6 jaar na de follow-up<br />
van de HPS studie blijkt dat een langdurige behandeling met statines niet gepaard gaat met een verhoogde kans op<br />
kanker [HPS 2011a]. Ook bij andere grote analyses van statinegebruikers werd geen relatie gevonden tussen statine<br />
gebruik en een verhoogd risico op kanker [Marelli 2011, Baigent 2005].<br />
Het blijkt dat langdurig behandelen met statines het risico op diabetes mellitus licht verhoogt (OR 1,09 ; 95% BI 1,02-<br />
1,17). Dat betekent in absolute zin dat er één extra geval van nieuwe diabetes is per 255 patiënten die gedurende vier<br />
jaar een statine gebruiken [Sattar 2010]. Dit verhoogde risico is echter gering vergeleken met de (berekende)<br />
verminderingen van het aantal cardiovasculaire incidenten, ongeveer in een verhouding van één op negen. Bij<br />
secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen lijkt de winst van statines op te wegen tegen de geringe<br />
verhoging van de kans op het ontstaan van diabetes (NNH is groter dan NNT). Men dient echter wel bedacht te zijn op<br />
deze bijwerking [Preiss 2011].<br />
Statines zijn volgens de huidige richtlijnen (MDR <strong>CVRM</strong>) geïndiceerd na een cerebrovasculaire gebeurtenis (CVA/TIA)<br />
[11]. Een meta-analyse uit 2007 laat zien dat de statines de kans op ischaemische beroerte enerzijds duidelijk verlagen<br />
(RR 0,79, 95% BI 0,63-0,99), maar anderzijds de kans op een hemorragische beroerte –niet significant- verhogen (RR<br />
1,11, 95% BI 0,77-1,60) [Henyan 2007]. Deze associatie tussen statinegebruik en hersenbloedingen is de laatste jaren<br />
nader onderzocht. In 2011 is een zogenaamde decision analyse gemaakt die ingaat op de vraag of je<br />
statinebehandeling mag geven aan mensen die een historie van intracerebrale bloeding (= ICH) hebben. De conclusie<br />
van de onderzoekers is dat het vermijden van statines overwogen moet worden bij patiënten met een hersenbloeding<br />
in de historie, met name in die gevallen dat het lobair gelokaliseerd is [Westover 2011]. Uit de resultaten van 2 andere<br />
grote onderzoeken naar de associatie tussen statinegebruik en hersenbloedingen, blijkt dat als er na een ischaemische<br />
CVA (herseninfarct, TIA) gestart wordt met een statine, er geen verhoogd risico is op hersenbloedingen [Hackam 2011,<br />
Hackam 2012].<br />
Geconcludeerd kan worden dat het zinvol lijkt om te overwegen geen statines te geven na een hersenbloeding.<br />
Conclusie: Het langdurig gebruik van statines heeft over het algemeen een gunstig veiligheidsprofiel.<br />
Onderzoeken naar LDL streefwaarde<br />
CONCEPT<br />
53
Het primaire behandeldoel van de behandeling met lipidenverlagers is niet het behalen van een streefwaarde, maar<br />
het verlagen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In de huidige richtlijnen wordt een LDL-streefwaarde van<br />
≤ 2,5 mmol/l gehanteerd voor personen met HVZ en voor personen zonder HVZ met een verhoogd risico [MDR <strong>CVRM</strong>,<br />
Graham 2007].<br />
De vraag blijft of gestreefd moet worden naar een zo laag mogelijk LDL door zo hoog mogelijk een statine te doseren<br />
of dat alleen al het geven van een statine – ongeacht de uitgangswaarde van het LDL- een belangrijke risicoreductie<br />
van HVZ geeft. En of het in het licht van deze laatste vraag ook niet verstandig zou zijn om personen die van nature<br />
een LDL< 2,5 mmol hebben toch een statine te geven.<br />
De huidige richtlijn <strong>CVRM</strong> [MDR <strong>CVRM</strong>] stelt dat er een continu verband is tussen LDL en het risico op HVZ, en dat uit<br />
meerdere studies/onderzoeken blijkt dat iedere mmol/l daling van het LDL ongeveer 20% reductie van het relatieve<br />
risico op ziekte en sterfte door HVZ geeft. Deze studies tonen volgens de MDR richtlijn ook aan dat wie de laagste LDL<br />
waarde bereikt, het laagste risico heeft op HVZ (binnen zekere grenzen, maar zeker tot een LDL ruim onder 2,5<br />
mmol/l). Resultaten van twee andere trials tonen tevens aan dat intensieve statine behandeling, waarbij LDL waarden<br />
bereikt worden die ruim onder de huidige streefwaarden liggen, een sterkere reductie van plaqueprogressie en<br />
mortaliteit geeft dan standaardbehandeling [Cannon 2004, Nissen 2004]. In 2011 zijn 2 reviews verschenen waaruit<br />
blijkt dat intensieve LDL verlaging (> 40% reductie) weliswaar niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen (zoals niet<br />
fataal myocardinfarct) reduceert, maar dat dit geen invloed heeft op de sterfte aantallen ten opzichte van<br />
milde/standaard LDL verlaging (< 40% reductie).Volgens de onderzoekers suggereren deze resultaten dat het een<br />
kosteneffectieve benadering is voor bijna alle patiënten met hart- en vaatziekten om 40mg simvastatine of 20mg<br />
atorvastatine te krijgen, en dat het onnodig is om streefwaarden te hanteren en om het cholesterol te monitoren,<br />
behalve om te controleren of het statine wel ingenomen wordt [Ribeiro 2011, Spector 2011].<br />
In een grote review uit 2006 wordt zelfs gesteld dat hard bewijs voor het nut van een LDL< 2,5 mmol/l als<br />
behandeldoel bij statinegebruik ontbreekt. De reviewers concluderen dat als je alle trials rangschikt, van de 4-S studie<br />
tot de TNT, er een rechtlijnig verband lijkt te zijn tussen morbiditeit en mortaliteit en de hoogte van het LDL. Dit<br />
effect lijkt echter een stuk minder duidelijk als elke trial wordt afgezet tegen de eigen placebo groep. Er wordt<br />
gepleit voor betere heranalyses, omdat de onderlinge verschillen tussen de trials groot zijn. Het effect van statines op<br />
het endotheel -de pleiotrope werking- zou een belangrijk deel van de werking kunnen verklaren, waardoor er een<br />
lineair verband lijkt te bestaan tussen LDL en sterfte risico [44]. De reviewers concluderen dat het onvoldoende<br />
duidelijk is of men in de praktijk de doseringen moet voorschrijven die in klinische onderzoeken gebruikt zijn of dat<br />
men doseringen individueel moet aanpassen om streefwaarden te behalen. Dit laatste zou nog in geen enkel<br />
gerandomiseerd onderzoek zijn toegepast. De reviewers betwijfelen of de hoogte van het LDL een nuttige maat is en<br />
suggereren dat een patiënt gewoon zoveel statine moet slikken als hij of zij verdragen kan [Hayward 2006].<br />
Dit laatste sluit weer aan bij noot 35 van de MDR richtlijn <strong>CVRM</strong>, waarin gesteld wordt dat het gebruik van alleen een<br />
statine al het risico op HVZ vermindert, ondanks dat het LDL nog >2,5 mmol/l is gebleven (de eerste klap is een<br />
daalder waard). De procentuele daling van het LDL hangt niet af van het uitgangs-LDL en er is gebleken dat bij een<br />
hogere dosering van een statine de kans op HVZ weliswaar daalt, maar dat dit verschil veel kleiner is dan het al<br />
bereikte effect met de zwakkere dosering statine. Iedere verdere verlaging van het LDL in absolute zin zal dan steeds<br />
minder effectief worden [Pedersen 2005, Baigent 2005, MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Geconcludeerd kan worden dat het twijfelachtig is of het hanteren van de huidige streefwaarde voor LDL-cholesterol<br />
(< 2,5 mmol/l ) zinvol is. Toekomstige onderzoeken zullen hopelijk uitwijzen of de huidige streefwaarden van het LDL<br />
gehandhaafd blijven of dat er individueel gedoseerd mag worden, ongeacht de uitgangswaarde van het LDL of tot<br />
zoveel als de patiënt kan verdragen, omdat alleen al het gebruik van een statine de kans op ziekte en sterfte door HVZ<br />
reduceert.<br />
[44] Statines en inflammatoire werking, buiten LDL-verlaging<br />
Endotheeldysfunctie omvat een stoornis in anti-inflammatoire processen, een verhoogde vasculaire permeabiliteit en<br />
dus infiltratie door ontstekingscellen en lipoproteïnen, en een verminderde beschikbaarheid van vasodilatoire stoffen<br />
en hierdoor verminderde bloedstroom (en dus facilitatie van adhesie en migratie van monocyten) [Ross 1999, Laufs<br />
2003, zie [10]).<br />
Pleiotrope werking<br />
Er is toenemend experimenteel en klinisch bewijs voor de pleiotrope effecten van statines op het endotheel, zoals de<br />
verbetering van endotheelfunctie, verhoging van de vasodilatoire respons en modulatie van de inflammatie [Lardizabal<br />
2011, Laufs 2001, Ridker 2001, Li 2003, Ray 2005, Rikitake 2001]. Deze pleiotrope effecten van statines blijken lipiden<br />
onafhankelijk te zijn [Ortego 1999, Rezaie 2002, Hernandez 1998, Laufs 1998, Wassmann 2001]. Tevens zijn er<br />
aanwijzingen dat de pleiotrope effecten sneller intreden dan de verandering van het lipidenspectrum [Cannon 2004,<br />
Nissen 2004]. In een meta analyse uit 2005 kon echter geen bewijs gevonden worden voor de hypothese dat statines –<br />
vanwege hun pleiotrope werking- het cardiovasculaire risico meer verlagen dan wat verwacht zou worden op grond van<br />
verlaging van LDL cholesterol alleen [Robinson 2005]. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat de grote klinische<br />
trials een relatief korte periode en meestal een laat stadium van atherosclerose bestuderen, waardoor deze pleiotrope<br />
effecten waarschijnlijk niet zichtbaar zijn.<br />
Patiënten de vaatchirurgie ondergaan hebben een verhoogd risico op ‘perioperatieve cardiovasculaire complicaties. Uit<br />
de resultaten van een review uit 2010 blijkt dat perioperatief statine gebruik geassocieerd wordt met een verbetering<br />
in postoperatieve uitkomsten en een reductie in serumlipidespiegels en spiegels van inflammatoire markers [Winkel<br />
CONCEPT<br />
54
2010]. De anti-inflammatoire en vaatprotectieve eigenschappen van statine bij patiënten die CABG (coronary artery<br />
bypass grafting) ondergaan is door Bona et all. onderzocht. De aanleiding voor dit onderzoek was het uitgangspunt dat<br />
CABG geassocieerd wordt met verscheidene perioperatieve complicaties, waardoor de duur van de ziekenhuisopname<br />
verlengd wordt, de kosten en ook de lange-termijncomplicaties toenemen. De resultaten van dit onderzoek suggereren<br />
dat statinebehandeling vroege perioperatieve complicaties na CABG kunnen reduceren. Dit effect is onafhankelijk van<br />
de basale cholesterolspiegels, en dit ondersteunt dus het perioperatief gebruik van statines in patiënten die CABG<br />
ondergaan [Bona 2011]. De resultaten uit een review uit 2011 ondersteunen ook het gebruik van statines bij personen<br />
die PCI (percutane coronaire interventie) ondergaan teneinde het cardiovasculair risico te verminderen. Volgens de<br />
reviewers zijn er 3 mechanismen van statines die de lipiden en niet-lipiden-effecten verklaren: reductie van LDLcholesterolconcentratie<br />
in serum, blokkade van de isoprenylatie van GTPases en de activatie van myocyte-protectieve<br />
enzymsystemen. De hierdoor verkregen LDL-verlaging, de afname van inflammatie biomarkers en zelfs atheroregressie,<br />
bewerkstelligen dat de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen afneemt [Morales 2011].<br />
De grote vraag blijft dus in welke mate de pleiotrope effecten van statines klinisch relevant zijn. Volgens Westerweel<br />
(ea) zouden de pleiotrope effecten van statines vooral relevant kunnen zijn voor patiënten met een verhoogd lange<br />
termijn risico op HVZ, maar nog vroege stadia van atherosclerose vorming. Het argument hiervoor is dat het pleiotrope<br />
effect van statines op korte termijn een positief effect heeft op de endotheeldysfunctie, ook bij personen zonder<br />
evidente atherosclerose [Westerweel 2004]. In een systematische review en meta-analyse uit 2011 is nagegaan wat het<br />
effect van statines op perifere en coronaire endotheelfunctie is, met de achtergrondgedachte dat vroege<br />
atherosclerose gekarakteriseerd wordt door endotheeldysfunctie. Geconcludeerd wordt dat statinetherapie<br />
geassocieerd is met significante verbetering in zowel perifere als coronaire endotheel functie. Deze studie ondersteunt<br />
dus een rol voor statinetherapie in patiënten met endotheeldysfunctie [Reriani 2011]. Dit snel intredende preventieve<br />
effect van statines kan een overweging zijn om toch statines te geven aan ouderen met een relatief korte<br />
levensverwachting [Vooght 2008] en bij vaatchirurgische ingrepen [Bona 2011, Morales 2011]. Aangezien in de huidige<br />
richtlijnen (zie MDR <strong>CVRM</strong>) de pleiotrope werking niet wordt meegenomen bij de overweging om wel of niet te<br />
behandelen, en het uitgangspunt is dat de gunstige effecten door LDL verlaging pas na een aantal jaren gebruik<br />
worden waargenomen, wordt in de praktijk vaak gekozen om geen statine te starten in deze groep ouderen. Maar ook<br />
andere groepen patiënten die baat zouden kunnen hebben bij een statine, zoals de groep die van nature een laag LDL<br />
heeft, worden hierdoor uitgesloten van behandeling.<br />
Geconcludeerd kan worden dat er meer onderzoeken nodig zijn om duidelijkheid te verschaffen over de klinische<br />
relevantie van de pleiotrope effecten (zie ook [43]).<br />
C-Reactief Proteine ( CRP)<br />
Sinds de JUPITER studie uit 2008, die een positieve relatie suggereerde tussen daling van het high-sensitive CRP door<br />
behandeling met rosuvastatine en vermindering van harde eindpunten (zoals MI, CVA, arteriële revascularisatie,<br />
ziekenhuisopname ivm instabiele AP of dood tgv cardiovasculaire oorzaak), is een hevige discussie gaande over de<br />
betekenis van daling van het CRP [Ridker 2008]. Het Number needed tot treat bij de JUPITER studie was hoog<br />
(NNT=95) en de studie is voortijdig beëindigd na 1,9 jaar. De resultaten van de JUPITER trial zijn in een review in 2010<br />
opnieuw onderzocht en de reviewers concludeerden dat de eerder gepubliceerd resultaten zowel klinisch als<br />
wetenschappelijk inconsistent waren, en dat er een grote kans op bias was vanwege commerciële belangen. Deze<br />
review kon de gunstige effecten van rosuvastatine als primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen dus niet<br />
bevestigen [Lorgeril 2010]. Onderzoekers van een andere grote studie, de Heart Protection (HPS) study –waarin ruim<br />
20.000 patiënten met een hoog risico op HVZ simvastatine of placebo kregen, beweren zelfs dat statines in hun<br />
werking onafhankelijk zijn van de aanwezigheid van een systemische ontsteking, gemeten aan de hand van CRPwaarden<br />
[HPS 2011b].<br />
In de REVERSAL studie – een randomised controlled trial met pravastatine 40mg versus atorvastatine 80mg- bleek dat<br />
statinetherapie geassocieerd werd met een merkbare verbetering van dyslipidemie en plaque regressie. Interessant<br />
was dat reductie van CRP een onafhankelijke voorspeller van plaque regressie was, zelfs na aanpassing voor<br />
lipidenniveaus. Patiënten die een meer significante reductie bereikten in zowel LDL-C als CRP hadden de laagste score<br />
van atheroma progressie [Nissen 2005].<br />
De PROVE IT TIMI 22 studie was een secundaire preventie trial van statines met 3745 post-myocardinfarct- patiënten,<br />
die gerandomiseerd werden tot 40mg pravastatine of 80mg atorvastatine per dag. Het verlagen van CRP-spiegels als<br />
gevolg van statines was effectief voor het verbeteren van de uitkomsten, zelfs wanneer werd aangepast voor LDL-C.<br />
Hoewel atorvastatine potenter was, was er geen merkbaar subklasse verschil tussen atorvastatine en pravastatine,<br />
wanneer aangepast werd voor LDL-C en CRP-levels [Ridker 2005].<br />
Bikdeli gaat in een review in 2011 verder in op de relatie tussen CRP-spiegels en het risico op cardiovasculaire<br />
gebeurtenissen. Hij stelt dat de bevindingen van de HPS studie eerder complementair/aanvullend dan tegenstrijdig<br />
zijn aan studies zoals JUPITER, REVERSAL en de PROVE IT TIMI 22-studies. In tegenstelling tot de HPS heeft de PROVE<br />
IT TIMI 22 studie namelijk patiënten met acute coronaire syndromen geïncludeerd. CRP staat bekend als acute-fase<br />
reactant/eiwit en de CRP spiegels kunnen uitstijgen boven base line ten gevolge van de schade van een myocard<br />
infarct. De bevindingen van de PROVE IT studie kunnen dus niet vergeleken worden met de HPS studie, waar patiënten<br />
geïncludeerd zijn met stabiele klinische condities en samengestelde cardiovasculaire risicofactoren. De JUPITER studie<br />
had gezonde mensen met een verhoogd CRP spiegel, terwijl de mensen in de HPS studie al een verhoogd risico hadden<br />
op HVZ door hun conventionele risicofactoren. Bikdelie doet hierdoor de aanname dat voor mensen met een middel tot<br />
hoog risico voor HVZ, ten gevolge van conventionele risico factoren, CRP weinig toevoegt aan de risicobeoordeling<br />
[Bikdeli 2011].<br />
CONCEPT<br />
55
Geconcludeerd mag worden dat verder onderzoek nodig is om te zien of pogingen om CRP-spiegels te verminderen,<br />
vertaald kunnen worden in klinische verbetering in cardiovasculaire uitkomsten. Pas dan kan beoordeeld worden of<br />
CRP meegenomen moet worden bij de risicobeoordeling op sterfte en ziekte door HVZ en dus de afweging of<br />
behandeling met een statine gewenst/geïndiceerd is.<br />
[45] Statines en therapie(on)trouw<br />
Het gebruik van statines is geïndiceerd voor chronisch gebruik, maar in de praktijk blijken na verloop van tijd veel<br />
mensen statines onregelmatig in te nemen of te stoppen met de inname. Uit een groot onderzoek in Australië onder<br />
77.876 starters met statines, bleek 43% binnen 6 maanden te stoppen met statines en haalde 23% zelfs hun eerste<br />
herhaalrecept (na 1 maand) niet op [Simons 2011]. Uit een Nederlands onderzoek onder 60.000 startende<br />
statinegebruikers, bleek dat 53% het gebruik staakt in de eerste 2 jaren na aanvang van de therapie. Uit dit onderzoek<br />
bleek ook dat slechts 35% van de gebruikers therapietrouw was [PHARMO 2006]. Dit patroon wordt bevestigd door Duits<br />
onderzoek onder patiënten die gestart zijn met een statine na een myocardinfarct. Van de 30.028 patiënten met een<br />
myocardinfarct, kreeg 73% initieel een statine voorgeschreven, maar gebruikte na 5 jaar nog slechts 17% statines. De<br />
grootste afname in gebruik van secundaire medicatie bleek ongeveer 1 jaar na de diagnose van het myocardinfarct te<br />
zijn [Mangiapane 2011]. Uit een Israëlisch onderzoek onder 47.680 starters met een statine, bleek na 6 jaar nog<br />
slechts 9,6% te gebruiken [Vinker 2008].<br />
In een systematische review en meta analyse uit 2010 van 22 cohort studies is geprobeerd betrouwbare<br />
factoren/indicatoren die therapieontrouw van statines voorspellen te identificeren. Uit de resultaten bleek dat<br />
leeftijd een U-vormige associatie met therapietrouw had: de oudsten (≥70 jaar) en jongsten ( 1 jaar) van statines werd<br />
geassocieerd met toenemende verbeteringen in klinische uitkomsten, naarmate de lengte/duur van de therapie<br />
toenam [Simpson 2010].<br />
In een open-label, prospectieve, randomised controlled trial (n=899) bij 26 openbare apotheken in Nederland is het<br />
effect onderzocht van een farmaceutisch zorgprogramma ter bevordering van de therapietrouw van statines. De<br />
‘gebruikelijke farmaceutische zorg’ werd gegeven aan 460 personen en 439 ontvingen een farmaceutische<br />
zorginterventie. De farmaceutische zorginterventie bestond uit 5 individuele begeleidingssessies door een apotheker,<br />
gedurende een jaar. Tijdens deze sessies ontving de patiënt educatie over het belang van therapietrouw, werden<br />
cholesterolspiegels gemeten, en werd de associatie tussen therapietrouw en cholesterolspiegels besproken. In de<br />
interventie–groep stopten binnen 6 maanden na start van het statine significant minder mensen dan in de<br />
‘gebruikelijk-zorg’groep (HR 0.66, 95% BI: 0.46-0.96). Dit effect kon echter niet gevonden worden tussen de groepen<br />
voor de stoppers na 12 maanden (HR 0.84, 95% BI: 0.65-1.10)[Eussen 2010]. In België is onderzocht wat de invloed is<br />
van een farmaceutische zorg interventie bij 392 gebruikers van atorvastatine, afkomstig van 35 apotheken. Het<br />
zorgprogramma bestond uit een gezamenlijke beoordeling van de afleverhistorie door de apotheker en de patiënt en<br />
uit educatieve herinneringen. De interventie resulteerde in toename van de therapietrouw met 6,5% ten opzichte van<br />
base-line (p
Geconcludeerd kan worden dat slechte statinetherapietrouw en staken van statinegebruik geassocieerd wordt met<br />
slechtere klinische uitkomsten en verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Apothekers moeten zich beter<br />
bewust worden van deze effecten en hun patiënten opsporen en voorlichten om statine gebruik voort te zetten en hen<br />
inlichten over de risico’s van het staken van statines. Om volledig de voordelen van statinetherapie te benutten,<br />
moeten interventies gericht zijn op het verbeteren van de lange termijn therapietrouw.<br />
[46] Statines en beleid bij spierklachten<br />
Spierklachten die geassocieerd worden met statines komen in de praktijk bij ongeveer 10% van de gebruikers voor en<br />
zijn vaak aanleiding om het gebruik te staken, ook al zijn de klachten in veel gevallen slechts mild [Janssen 2010].<br />
Voor de dagelijkse praktijk is het belangrijk om te weten wat de mogelijkheden zijn bij statine-gerelateerde<br />
spierklachten.<br />
De adviezen uit het onderstaande algoritme/stappenplan zijn afgeleid uit diverse reviews en onderzoeken over dit<br />
onderwerp [Arca 2011, Armitage 2007, Bruckert 2005, MDR <strong>CVRM</strong>, Glueck 2006, Harper 2010, Joy 2009a, Janssen 2010,<br />
Mancini 2011, Pasternak 2002, Silva 2007, Tomaszewski 2011]:<br />
Stap 1. Inventariseer voorafgaande aan statinetherapie of er een verhoogde kans is op het ontwikkelen van<br />
spierklachten tgv statines. Risicogroepen/factoren zijn:<br />
o ouderen (mn > 80jaar), met name fragiele oudere vrouwen met laag BMI<br />
o diabeten met nierinsufficiëntie (bepaal van te voren creatinine en albuminurie)<br />
o mensen die een zware operatie in het ziekenhuis ondergaan<br />
o persoonlijke of familiaire geschiedenis met spierproblemen/klachten, erfelijk of<br />
o statine/fibratengerelateerd (bepaal van te voren CK-concentratie)<br />
o alcoholisten (: bepaal van te voren ALAT en ASAT)<br />
o gebruik van comedicatie die interactie geeft met bepaalde statines (zie paragraaf 4.2.1)<br />
o inname grapefruit(sap)<br />
o Houd deze patiënten extra goed in de gaten mbt spierklachten en/of begin met lagere startdosering<br />
Stap 2. Sluit bij ontwikkelen van spierklachten de oorzaak tgv andere aandoeningen uit zoals –zware- lichamelijke<br />
inspanning, hypothyreoïdie (bepalen TSH), lever- en nierschade (albuminurie, creatinine, ALAT en ASAT), vitamine D-<br />
deficiëntie.<br />
o probeer deze oorzaken te beïnvloeden (zoals alcoholisme, lichamelijke inspanning, comedicatie, gebruik<br />
grapefruit, behandeling hypothyreoïdie/leverfunctiestoornis/nierfunctiestoornis/diabetes mellitus)<br />
Stap 3. Sluit bij melding spierklachten uit dat deze gerelateerd zijn aan statinegebruik:<br />
o Stop met de statine en wacht af tot spierklachten verdwenen zijn (gem. 2 maanden, kan tot 6 maanden<br />
aanhouden). Bepaal alleen bij verdenking op toxiciteit of bij ernstige spierklachten de CK-concentratie.<br />
o Herstart hierna met – een lagere dosis van- dezelfde statine of met een andere statine (de kans is ca 40% dat<br />
een andere statine geen klachten geeft). Spierklachten van statines zijn dosisgerelateerd, maar niet<br />
gerelateerd aan reductie van het LDL-cholesterol. Een lagere dosis van een meer potente statine kan dus<br />
minder myopathie risico geven dan een hogere dosis van een minder potente statine [Alsheikh-Ali 2007,<br />
Jacobson 2008].<br />
o Probeer -indien klachten terugkomen tijdens proberen van verschillende statines (in lagere doses)- een<br />
alternatief doseerschema van een langwerkend statine: atorvastatine 10-20mg of rosuvastatine 5-10mg, om<br />
de dag of wekelijks [Backes 2008, Joy2009b]. Nadelen: er wordt minder sterke LDL-reductie behaald in<br />
vergelijking met dagelijkse dosering en er is nog niet bewezen dat deze doseerregimes reductie geven van<br />
cardiovasculaire gebeurtenissen.<br />
Stap 4. Bij aanhoudende spierklachten of niet bereiken van streefwaarde kan de combinatie van een lage dosis statine<br />
met een andere lipidenverlager geprobeerd worden. Een andere optie is monotherapie van laatstgenoemde<br />
lipidenverlagers als alternatief voor statines. Terughoudendheid met het toepassen van deze middelen is echter<br />
aanbevolen, aangezien is er slechts beperkt of onvoldoende bewijs is dat LDL verlagende middelen de incidentie van<br />
HVZ verlagen [47][48][49][50][51].<br />
Vervolgens worden er in de praktijk een aantal strategieën toegepast, die puur op de bestrijding van de symptomen<br />
gericht zijn:<br />
5. vitamine D: er is nog onvoldoende bewijs voor de aanname dat vitamine D standaard gebruikt kan worden bij de<br />
preventie en behandeling van myopathieën. Echter: aangezien lage vitamine D-spiegels gerelateerd kunnen zijn aan<br />
spierklachten, is het verdedigbaar om bij aanhoudende spierklachten de vitamine D-spiegel te bepalen en suppletie te<br />
proberen bij patiënten met vitamine D-deficiëntie of verminderde vitamine D-spiegels [Caso 2007, Backes 2011, Bell<br />
2010, Gupta 2011, Mancini 2011, Tomaszewski 2011]<br />
6. Coenzym Q10: hoewel er wel aanwijzingen maar nog onvoldoende bewijzen zijn dat suppletie van coenzym Q10<br />
werkzaam is bij spierklachten tgv statine gebruik, kan dit –gezien het gunstige veiligheidprofiel- geprobeerd worden<br />
bij patiënten waarbij de spierproblemen niet op een andere manier onder controle gekregen worden [Marcoff 2007,<br />
Mancini 2011, Nielsen 2011].<br />
7. Vitamine E: er is geen bewijs van het nut van suppletie van vitamine E, dus dit wordt afgeraden [Caso 2007].<br />
CONCEPT<br />
57
8. Red Yeast Rice: het gebruik van Red Yeast Rice wordt eveneens afgeraden. De cholesterolverlagende<br />
eigenschappen van Red Yeast Rice lijken afkomstig te zijn van monacolin K, een natuurlijke vorm van lovastatine<br />
[Becker 2009, Halbert 2010, Venero 2010]. Nadeel van Red Yeast Rice is dat het gehalte monacolin K erg kan<br />
verschillen per partij/merk en dat het LDLverlagende effect beperkt is (slechts max 20%). Bovendien is er geen direct<br />
bewijs dat het gebruik van dit product bijdraagt aan de cardiovasculaire preventie [Arca 2011, Mancini 2011].<br />
[47] Ezetimibe<br />
Toepassing<br />
Als adjuvans op dieet bij primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie, indien een<br />
cholesterolsyntheseremmer alleen onvoldoende is of als monotherapie als een statine niet geschikt is of niet wordt<br />
verdragen. In combinatie met een cholesterolsyntheseremmer als aanvulling op het dieet bij homozygote familiaire<br />
hypercholesterolemie. Aanvulling op het dieet bij homozygote familiaire sitosterolemie [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Ezetimibe en de combinatie ezetimibe/simvastatine<br />
Werkingsmechanisme<br />
Ezetimibe remt in de dunne darm de resorptie van cholesterol en aanverwante plantensterolen, waardoor de darm<br />
minder cholesterol aan de lever geeft. Het verlaagt de totale cholesterol- en LDL-cholesterol-plasma concentratie.<br />
Tevens wordt de triglyceridenconcentratie enigszins verlaagd en de HDL-cholesterolconcentratie enigszins verhoogd.<br />
Door de remming van de gastro-intestinale cholesterolabsorptie bestaat er een theoretisch risico op stimulatie van de<br />
endogene cholesterolsynthese. Om deze reden wordt ezetimibe vaak gecombineerd met cholesterolsyntheremmers [IM<br />
2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
De meest voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, diarree, flatulentie, vermoeidheid en hoofdpijn [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken monotherapie<br />
In monotherapie verlaagt ezetimibe significant het LDL-cholesterol met gemiddeld 18,5 % in vergelijking met placebo<br />
(weighted mean difference= WMD: −18.58%, (95% CI: −19.67 to −17.48, P < 0.00001). Ezetimibe blijkt in de meeste<br />
onderzoeken goed verdragen te worden in vergelijking met statine monotherapie of placebo, waarbij rekening dient<br />
gehouden te worden met de korte follow-up van deze onderzoeken [Ara 2008, Pandor 2009]. Er zijn geen bewijzen dat<br />
monotherapie met ezetimibe de uitkomsten op harde eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit)<br />
verlaagt.<br />
Onderzoeken combinatietherapie<br />
In de ENHANCE studie werd geen voordeel aangetoond van simvastatine 80mg plus ezetimibe 10mg ten opzichte van<br />
simvastatine 80mg op de progressie van carotisatherosclerose (= intimamediadikteprogressie) bij patiënten met<br />
familiaire hypercholesterolemie [Kastelein 2008]. In een systematische review (13 studies, 5080 patiënten) is<br />
onderzocht wat het effect op het LDL-cholesterol is van het toevoegen van ezetimibe aan statinetherapie versus het<br />
verdubbelen van de statine dosering. Het betrof data over simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine. Uit de<br />
resultaten bleek dat er een significant groter percentage in LDL daling bereikt werd in de groep die behandeld werd<br />
met statine en ezetimibe tegenover de groep waarbij de statinedosering verdubbeld werd (WMD: -15.3% [-19.1, -11.4],<br />
p
Onderzoeken naar kanker<br />
Recent is de mogelijke associatie tussen de toename van kanker en het gebruik van ezetimibe plus simvastatine gelegd<br />
door de publicatie van de SEAS-studie [Rossebo 2008]. Dit was zeer opmerkelijk, aangezien kanker zich bij mensen in<br />
de loop van jaren ontwikkelt en het niet voor de hand ligt dat een geneesmiddel binnen 2 tot 5 jaren kanker<br />
veroorzaakt. De gecombineerde interim-analyse van twee grotere ezetimibe-plus-statine trials, die tegelijkertijd<br />
liepen, kon deze hypothese ook niet ondersteunen: de SHARP en IMPROVE-IT studies met 20617 patiënten lieten geen<br />
verhoogd risico op kanker zien tussen de statine en de ezetimibe-plus-statine gebruikers [Peto 2008]. De eindanalyse<br />
van de SHARP trial bevestigde dat er geen verschil in kanker gevallen is gevonden tussen de combinatietherapie en<br />
placebo (9.4% vs 9.5%, P = 0.89) [Baigent 2011].<br />
Conclusie<br />
Ezetimibe wordt over het algemeen goed verdragen en verlaagt in monotherapie en in combinatie met statines het<br />
LDL. Het ligt voor de hand om aan te nemen dat LDL-daling en effect op endotheelfunctie een vermindering geven van<br />
het cardiovasculair risico, maar er zijn nog geen harde eindpuntstudies beschikbaar voor ezetimibe die hier uitsluitsel<br />
over kunnen geven. Voor de combinatie van ezetimibe met simvastatine is aangetoond dat het bij chronische<br />
nierpatiënten de incidentie van ischaemisch CVA en arteriële revascularisatie reduceert, maar het is niet duidelijk wat<br />
het aandeel van ezetimibe en wat het aandeel van simvastatine bij deze uitkomst is. Geconcludeerd kan worden dat<br />
ezetimibe geregistreerd is op basis van onderzoek op surrogaatparameters en dat terughoudendheid bij het gebruik<br />
geboden is.<br />
[48] Fibraten<br />
Toepassing<br />
Als aanvulling op dieet en andere maatregelen bij: primaire hypercholesterolemie, wanneer een statine gecontraindiceerd<br />
is of niet wordt verdragen, gecombineerde dyslipidemie gekenmerkt door hypertriglyceridemie en/of een<br />
lage HDL cholesterolconcentratie [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Bezafibraat, ciprofibraat, fenofibraat (icm pravastatine), gemfibrozil.<br />
Werkingsmechanisme<br />
De fibraten remmen de synthese van het VLDL-lipoproteïne in de lever en stimuleren tevens de afbraak van het VLDL.<br />
Fibraten verlagen de LDL- en triglyceridenspiegels en verhogen de HDL-spiegel [IM 2012, FK 2012]. Fibraten reduceren<br />
snel de triglyceriden(TG)-waarden met 20-35% (afhankelijk van het uitgangsniveau), het LD- cholesterol met 4-10%, en<br />
verhogen het HDL-cholesterol met ca. 9% [Saha 2010, Loomba 2010, Mc Cullough 2011].<br />
Bijwerkingen<br />
De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, zoals dyspepsie, obstipatie, flatulentie en hoofdpijn,<br />
vermoeidheid en duizeligheid. In combinatie met statine gebruik treden leverfunctiestoornissen en myopathie vaker op<br />
[IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken<br />
In een meta analyse is onderzocht of fibraten, vergeleken met placebo, een reductie geven van cardiovasculaire<br />
morbiditeit en mortaliteit. Men identificeerde 18 trials met in totaal ruim 45000 patiënten. De meest bestudeerde<br />
fibraten waren bezafibraat, fenofibraat en gemfibrozil. De meeste studies betroffen secundaire preventie bij mannen<br />
of diabetes patiënten. De belangrijkste resultaten waren dat fibraten het risico op het gecombineerde eindpunt<br />
hartinfarct/herseninfarct met 10% reduceerden (RR=0,90; 95% BI: 0,82-1,00). Dit bleek vooral een effect op coronair<br />
lijden (niet-fataal hartinfarct) te betreffen: het risico op herseninfarct werd niet beïnvloed. Positieve effecten op<br />
morbiditeit werden vooral gezien bij patiënten met een triglyceridenconcentratie >2 mmol/l. Fibraten hadden geen<br />
effect op totale sterfte. De conclusies zijn dat fibraten een klein effect op de reductie van cardiovasculaire<br />
morbiditeit hebben. De schatting van het effect op mortaliteit is met te veel onzekerheden omgeven om te kunnen<br />
concluderen dat fibraten ook het sterfterisico gunstig zullen beïnvloeden. Indien men met een standaard-statine-dosis<br />
niet het gewenste effect bereikt, dan is het ondersteunend bewijs voor verhoging van de statinedosis sterker dan voor<br />
het toevoegen van een fibraat [Jun 2010].<br />
In een systematische review en meta analyse is bij 5 grote trials nader onderzocht welke patiënten groepen baat<br />
kunnen hebben bij fibraten: patiënt met laag HDL-c (< 35 mg/dL), patiënten met hoge triglyceriden- spiegels (><br />
200mg/dL) of beide. Uiteindelijk werden 4671 patiënten meegenomen, die of placebo (2270) of fibraten (2401)<br />
kregen. Deze groep werd geclassificeerd als hebbende atherogene dyslipidemie, wat betekent laag HDL-cholesterol<br />
gecombineerd met hoge triglyceriden spiegels. Het grootste effect van behandeling met fibraten werd bereikt bij<br />
patiënten met of hoog triglyceridengehalte of atherogene dyslipidemie: hier bleken fibraten het cardiovasculaire risico<br />
te verminderen met 28% (95% BI: 15% - 39%; P < 0.001) of 30% (95% BI: 19% - 40%, P < 0.0001), terwijl bij de nietatherogene<br />
groep patiënten het gebruik van fibraten het cardiovasculair risico met slechts 6% verminderde (95% BI:<br />
22% - 13%, P = 0.13). De reviewers adviseren het gebruik van fibraten te richten op patiënten met hoge triglyceriden<br />
gehaltes of atherogene dyslipidemie [Bruckert 2011]. Uit een andere grote meta-analyse (25410 patiënten) kwamen<br />
dezelfde bevindingen, waarbij opgemerkt dient te worden dat de resultaten van de analyses gebaseerd zijn op data<br />
CONCEPT<br />
59
van subgroepen, die dus niet de basishypotheses van de trials waren. De aanbevelingen omtrent het toepassen van<br />
fibraten bij atherogene dyslipidemie moeten dus met de nodige voorzichtigheid benaderd worden [Lee 2011].<br />
Conclusie fibraten<br />
Geconcludeerd kan worden dat fibraten een reductie van het aantal niet-fatale myocardinfarcten geven, maar dat er<br />
geen effect is aangetoond op mortaliteit of andere cardiovasculaire eindpunten. Statines blijven daarom<br />
eerstekeusmiddelen bij een verhoogd cardiovasculair risico. Alleen bij hoog risico patiënten met atherogene<br />
dyslipidemie (laag HDL, hoog TG) of patiënten met hoog triglyceriden gehalte (> 2 mmol/l) en/of een intolerantie voor<br />
statines, kunnen fibraten overwogen worden, onder meer om pancreatitis te voorkomen.<br />
[49] Galzuurbindende harsen<br />
Toepassing<br />
Adjuvans bij dieet bij hypercholesterolemie, al dan niet gecombineerd met een cholesterolsyntheseremmer.<br />
Colestyramine wordt ook toegepast bij diarree en cholestatische jeuk [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Colesevelam, colestyramine<br />
Werkingsmechanisme<br />
Colestyramine en colesevelam onderbreken de enterohepatische kringloop van galzuren door hiermee in de darm een<br />
onoplosbaar complex te vormen. De reactie van de lever op de verhoogde uitscheiding van galzuren is een toename<br />
van de biosynthese van cholesterol, waardoor het aantal LDL-receptoren toeneemt. Het effect hiervan is een daling<br />
van de LDL-cholesterolplasmaspiegel (met 10-25%), een verhoging van het HDL-cholesterol ( met 4-9%) en – vaak- een<br />
verhoging van de triglyceridenwaarden (tot 25%) [Aldridge 2001, FK 2012, IM 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
De meest voorkomende bijwerkingen zijn obstipatie en flatulentie. Vaak treden ook andere maag-darmklachten op<br />
zoals misselijkheid, braken en dyspepsie. Het risico op gastro intestinale bijwerkingen (obstipatie en dyspepsie) lijkt<br />
bij colesevelam lager te zijn dan bij colestyramine [IM 2012].<br />
Onderzoeken colestyramine<br />
Er zijn geen systematische reviews of meta analyses ten aanzien van het effect en de veiligheid van colestyramine bij<br />
hypercholesterolemie. Uit meerdere, veelal kleine en verouderde, onderzoeken waarin colestyramine wordt<br />
vergeleken met een statine blijkt toevoeging van colestyramine aan een statine in de meeste gevallen een sterkere<br />
daling van het LDL te geven dan verdubbeling van de statine dosering. Uit deze onderzoeken blijkt ook dat statines<br />
beter verdragen worden dan colestyramine, met name vanwege de gastro-intestinale bijwerkingen van colestyramine.<br />
Gebruik van colestyramine leidde in de meeste onderzoeken tot een toename van de triglyceriden spiegel [Sprecher<br />
1994, Hagen 1994, anom 1993, Stein 1990, Eriksson 1998, McPherson 1999]. Het nadeel van deze onderzoeken is dat ze<br />
gericht zijn op surrogaateindpunten, namelijk verandering van lipidenspiegels, maar geen uitkomsten op harde<br />
eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) geven. Slechts een onderzoek uit 1984 legt een relatie tussen<br />
verlaging van totaal- en LDL-cholesterol en de reductie van de incidentie van hart en vaatziekten. In deze LRC-CPPT<br />
studie werd een gemiddelde daling van 11% van LDL-cholesterol ten gevolge van het gebruik van colestyramine (24<br />
g/dag) geassocieerd met een 19% lagere incidentie van coronaire hartziekte (CHD) bij mannen, ten opzichte van<br />
placebo. De incidentie van CHD nam zelfs voor de helft af indien een reductie van 35% van de LDL-cholesterolspiegels<br />
werd bereikt [Anom 1984]. Uit de secundaire analyse van een cohort van 3603 mannen, die 8 jaar duurde, bleek dat<br />
cholesterolreductie met colestyramine geen betekenisvolle invloed heeft op de renale functie (GFR) vergeleken met<br />
placebo [Kshirsagar 2005]. Geconcludeerd kan worden dat er zeer beperkt bewijs is dat monotherapie met<br />
colestyramine de incidentie van coronaire hartziekte verlaagt. Er is geen bewijs dat toevoeging van colestyramine aan<br />
behandeling van statines de incidentie van hart-en vaatziekten verlaagt.<br />
Onderzoeken colesevelam<br />
Een meta analyse uit 2010 onderzocht de veiligheid en effectiviteit van colesevelam bij de behandeling van diabetes<br />
type 2. Er werden 17 trials geïncludeerd: 3 RCT’s evalueerden colesevelam monotherapie, 4 RCT’s de combinatie<br />
statine en colesevelam, 6 RCT’s de combinatie van colesevelam met andere lipidenverlagers. Uit de resultaten bleek<br />
dat colesevelam monotherapie significant het LDL cholesterol reduceerde. Het gebruik van colesevelam in combinatie<br />
met andere lipidenverlagende therapieën reduceerde het LDL cholesterol nog verder dan monotherapie. Daarnaast<br />
reduceerde colesevelam ook effectief het HbA1c in patiënten met diabetes type 2 [Brunetti 2010]. Een meta-analyse<br />
uit 2012 (8 RCT’s) bevestigt dat gebruik van colesevelam geassocieerd wordt met significante reducties in HbA1c en<br />
LDL cholesterol, maar tevens een significante toename in triglyceriden bij diabetespatiënten [Aggarwal 2012]. In een<br />
kleine studie (68 mannen en vrouwen) is onderzocht wat de meerwaarde is van het toevoegen van colesevelam aan<br />
maximaal verdraagbare stabiele dosering met statine plus ezetimibe. In deze RCT werden patiënten met familiaire<br />
hypercholesterolemie geïncludeerd die een LDL > 2,5 mmol/l hadden ondanks een maximaal verdragen en stabiel<br />
regime van statine plus ezetimibe. De toevoeging van colesevelam ( 3,75 g/dag) aan de bestaande therapie gaf een<br />
verdere reductie van 18,5% van het LDL na 6 weken en 12% LDL reductie na 12 weken, en een 3,3% stijging van HDL na<br />
12 weken. De verandering van TG was niet significant bij dit regime [Huijgen 2010]. Een eerdere meta-analyse van 3<br />
CONCEPT<br />
60
RCT’s, waarbij colesevelam toegevoegd werd aan stabiele simva-, ator- of pravastatine doses, liet een significante<br />
verdere reductie van 16% zien van het LDL cholesterol (vanaf baseline, p=0,0003) [Bays 2006]. Geconcludeerd kan<br />
worden dat colesevelam, alleen of in combinatie met statines, het LDL verlaagt, maar dat er geen bewijs is dat<br />
colesevelam de uitkomsten op harde eindpunten (cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) verlaagt.<br />
Conclusie<br />
Van colestyramine is beperkt en van colesevelam geen bewijs dat monotherapie de incidentie van cardiovasculaire<br />
morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten) reduceert. Toegevoegd aan statine therapie geven galzuurbindende<br />
harsen een verdere verlaging van het LDL, maar er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op harde eindpunten.<br />
Een nadeel is dat galzuurbindende harsen het triglyceridengehalte verhogen en vaak slecht verdragen worden.<br />
Terughoudendheid bij de toepassing van deze middelen is dus geboden, zeker bij (diabetes)patiënten met reeds<br />
verhoogde triglyceriden spiegels.<br />
[50] Nicotinezuur(-analoga)<br />
Toepassing<br />
Acipimox en xantinolnicotinaat worden toegepast als aanvulling op dieet bij hypertriglyceridemie, al dan niet in<br />
combinatie met hypercholesterolemie, indien dieet en leefregels geen of onvoldoende effect hebben. [IM 2012, FK<br />
2012].<br />
Soorten<br />
Acipimox, xantinolnicotinaat.<br />
Werkingsmechanisme<br />
Acipimox is een analogon van nicotinezuur met een langere werkingsduur. Xantinolnicotinaat is een complexe<br />
verbinding van nicotinezuur en oxypropyltheofylline, waaruit na resorptie nicotinezuur wordt vrijgemaakt.<br />
Nicotinezuur (wateroplosbaar vitamine B3) verlaagt de bloedspiegels van triglyceriden, LDL (cholesterol),<br />
totaalcholesterol, VLDL, apolipoproteïne B en lipoproteïne-A en verhoogt die van het HDL-cholesterol. De door<br />
nicotinezuur geïnduceerde 'flush' wordt gemedieerd door de afgifte van prostaglandine D 2 in de huid. [IM 2012, FK<br />
2012].<br />
Bijwerkingen<br />
De meest voorkomende bijwerkingen zijn symptomen van perifere vasodilatatie zoals ‘flushes ‘van gezicht en nek<br />
(80%), warmtegevoel of hoofdpijn, pruritus (60%). Tevens maag-darmklachten zoals buikpijn, dyspepsie en<br />
misselijkheid. Vermindering van glucosetolerantie en leverbeschadiging kunnen optreden [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken monotherapie<br />
Uit een review (7 RCT’s, 5137 deelnemers) waarin het effect van nicotinezuur op cardiovasculaire uitkomsten bij<br />
patiënten met een coronaire vaatziekte onderzocht werd, bleek dat er geen significant verschil was met placebo op<br />
mortaliteit. Nicotinezuur reduceerde daarentegen wel significant de cardiovasculaire morbiditeit in vergelijking met<br />
placebo ten aanzien van niet-fataal myocardinfarct (RR= 0,72; 95%CI: 0.60 - 0.85) en CVA of TIA (RR= 0.769; 95%BI:<br />
0.61-0.94). De conclusie van deze review moet echter met voorzichtigheid behandeld worden, omdat de meeste data<br />
afkomstig waren van oudere trials ( 1975-1990), die misschien niet meer zo relevant zijn voor de huidige praktijk,<br />
aangezien geneesmiddel regimes en leefstijl veranderd zijn in de loop van de tijd [Duggal 2010].<br />
Onderzoeken combinatietherapie<br />
Alhoewel verlaging van het LDL het behandel doel is in vele richtlijnen en klinische studies, blijken patiënten nog<br />
steeds cardiovasculaire events te hebben ondanks effectieve verlaging van hun LDL spiegels. Dit geeft aan dat er ook<br />
invloed is van andere risicofactoren. Er lijkt een associatie te zijn tussen de hoogte van het HDL-cholesterol en de kans<br />
op nieuwe events : uit onderzoek blijkt namelijk dat statinegebruikers met een relatief hoog HDL ten opzichte van de<br />
groep met een relatief laag HDL ongeveer 20% minder kans hebben op een nieuw cardiovasculaire event. Echter, niet<br />
alle therapieën die HDL verhogen, reduceren het aantal cardiovasculaire events [Barter 2007, Negi 2010]. In de<br />
ARBITER-6 studie (n=208) kregen statinegebruikers met een coronaire hartziekte of een hoog risico hierop ofwel<br />
ezetimibe (10mg/dag) of nicotinezuur met vertraagde afgifte (2mg/dag). Het primaire eindpunt was de carotis intima<br />
media dikte (= CIMT). Er was een significant verschil tussen de nicotinezuur- en ezetimibegebruikers op het primaire<br />
eindpunt: nicotinezuur was gerelateerd aan regressie van de CIMT, terwijl ezetimibe juist progressie van de CIMT gaf.<br />
Dit resultaat was aanleiding om de studie vroegtijdig af te breken. Het is niet duidelijk of dit effect van nicotinezuur<br />
gerelateerd is aan HDL-, LDL- cholesterol, Lp(a) lipoproteïne, hs CRP of een combinatie hiervan. Het paradoxale aan<br />
deze resultaten is dat grotere reductie van het LDL-cholesterol bij gebruik van ezetimibe significant geassocieerd is<br />
met een toename van de CIMT (R=–0.31, P
vaatziekten of een niet-fataal myocard infarct of CVA. Deze trial met in totaal 3414 patiënten is na een gemiddelde<br />
follow-up van 3 jaar stopgezet ten gevolge van gebrek aan effectiviteit. Na gemiddeld twee jaar was het HDL-gehalte<br />
in de nicotinezuurgebruikende groep significant verhoogd van 0,91 naar 1,08 mmol/l en was het LDL-gehalte<br />
significant verder verlaagd van 1,91 naar 1,60 mmol/l, maar er was geen significant verschil in primair eindpunt (HR=<br />
1,02; 95% BI: 0,87-1,21; p= 0,79). De onderzoekers concluderen dat bij patiënten met hart-en vaatziekten en LDL<br />
spiegels
Secundaire hypertriglyceridemie kan ontstaan bij diabetes mellitus doordat bij een tekort aan insuline ook een tekort<br />
aan lipoproteïne lipase kan optreden. Triglyceriden worden hierdoor minder afgebroken. Bij diabetes mellitus type 2 is<br />
de gevoeligheid voor insuline verminderd. Er kan vetstapeling in de lever plaatsvinden. De synthese van VLDL is<br />
verhoogd en de afbraak verminderd. Een zelfde soort proces speelt zich af bij overgewicht [Stehouwer 2010a].<br />
Bij het nefrotisch syndroom ontstaat vaak een ernstige gecombineerde hyperlipidemie, waarbij zowel LDL- als VLDLwaarden<br />
verhoogd zijn [<strong>CVRM</strong> handb].<br />
In de klinische praktijk worden veel patiënten met hypothyreoïdie over het hoofd gezien bij een bepaling van een<br />
lipidenprofiel. Bij hypothyreoïdie is de LDL-receptoractiviteit afgenomen doordat er ook een verlaagde activiteit van<br />
het groeihormoon bestaat. Bij patiënten met hypothyreoïdie is de activiteit van het enzym 3-hydroxymethylglutarylco-enzym<br />
A reductase (HMG-CoA-reductase) verminderd, met als gevolg dat statines – HMG-CoA-reductaseremmersminder<br />
effectief zijn. Daarnaast is het gebruik van statines in de patiënt met hypothyreoïdie niet ongevaarlijk:<br />
hypothyreoïdie kan op zichzelf een oorzaak zijn van spontane rhabdomyolyse en nierfalen, maar daarnaast verhoogt<br />
het de gevoeligheid voor een statine geïnduceerde myopathie [43][46] [Lang 1996]. Het tekort aan schildklierhormoon<br />
dient dus eerst gecorrigeerd te worden, alvorens gestart mag worden met lipidenverlagende medicatie. Door<br />
behandeling met levothyroxine zullen lipiden stoornissen over het algemeen binnen 4-6 weken na het bereiken van<br />
euthyreoïdie verdwijnen [Kuusi 1988, Stuijver 2012]. Het is ook raadzaam om bij patiënten die worden behandeld met<br />
zowel metformine als levothyroxine, de TSH en vrij t4 waarden te volgen. Het blijkt dat metformine de TSH<br />
concentratie verlaagt en dat deze pas terug keert tot gebruikelijk waarden 3 maanden nadat de patiënt met de<br />
metformine gestopt is. Zodoende kan metforminebehandeling een hypothyreoïdie maskeren [Haugen 2009].<br />
Geconcludeerd/aanbevolen kan worden dat in eerste instantie cholesterolverhogende oorzaken en aandoeningen<br />
optimaal behandeld dienen te worden, alvorens met cholesterolverlagende therapie te starten<br />
ANTISTOLLINGS MEDICIJNEN<br />
[53] Acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium<br />
Toepassing<br />
Als trombocytenaggregatieremmer:<br />
- na een een TIA of CVA, indien intracerebrale bloedingen zijn uitgesloten<br />
- na een myocardinfarct,<br />
- bij acuut coronair syndroom,<br />
- bij (in)stabiele angina pectoris,<br />
- als profylaxe van graft-occlusie na aorta-coronaire bypass (CABG),<br />
- bij percutane coronaire interventie (PCI), onder andere bij plaatsing stent (icm clopidogrel)<br />
- bij perifeer vaatlijden<br />
- als profylaxe van trombose van shunt voor nierdialyse<br />
[IM 2012, FK 2012, ESC AF 2012]<br />
Soorten<br />
Acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium (NB 100mg carbasalaatcalcium komt overeen met 80mg acetylsalicylzuur)<br />
Werkingsmechanisme<br />
Acetylsalicylzuur remt de trombocytenaggregatie irreversibel: het remt de synthese van tromboxaan A 2 in de<br />
trombocyt door irreversibele acetylering van COX-1. Tromboxaan A 2 bevordert de trombocytenaggregatie. De synthese<br />
van prostacycline (PGI 2 ) in het vaatwandepitheel, dat de aggregatie juist tegengaat, kan eveneens worden geremd;<br />
dit vindt grotendeels plaats onder invloed van cyclo-oxygenase-2 ( COX-2), dat veel minder gevoelig is voor<br />
acetylsalicylzuur [IM 2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
Gastro-intestinale bloedingen, maagdarmklachten en overgevoeligheid (huiduitslag, galbulten, jeuk)<br />
Onderzoeken primaire preventie en acetylsalicylzuur<br />
In een meta analyse is onderzocht hoe bij de primaire preventie van hart-en vaatziekten met acetylsalicylzuur de<br />
balans tussen nuttige effecten en mogelijk risicovolle bijwerkingen is.<br />
De onderzoekers analyseerden van in totaal 102.621 deelnemers aan 9 studies het effect van –laaggedoseerdacetylsalicylzuur<br />
op zowel cardiovasculaire ziekte als op non-cardiovasculaire ziekte en sterfte. Zoals verwacht<br />
verlaagde het gebruik van acetylsalicylzuur het aantal beroertes, hartinfarcten en andere cardiovasculaire<br />
gebeurtenissen met ongeveer 10%, met name door een reductie van het aantal niet-fatale hartinfarcten. De<br />
cardiovasculaire sterfte werd echter niet significant beïnvloed, en ook het positieve effect op sterfte door kanker<br />
haalde het niveau van significantie niet. Bovendien moesten om 1 cardiovasculaire gebeurtenis te voorkomen 120<br />
patiënten behandeld worden, terwijl het voor het veroorzaken van 1 bloeding al genoeg was om 73 mensen aspirine te<br />
CONCEPT<br />
63
geven. Het verhoogd risico op significante bloedingen was de voornaamste reden voor de auteurs om het standaard<br />
gebruik van acetylsalicylzuur bij mensen zonder bewezen hart-en vaatlijden af te raden: de kans op een bloeding lag<br />
31% hoger bij patiënten die acetylsalicylzuur gebruikten. Primaire preventie van infarcten met behulp van<br />
acetylsalicylzuur moet volgens de auteurs alleen worden geprobeerd in specifieke patiëntengroepen waarbij verwacht<br />
kan worden dat de voordelen het bloedingsrisico overtreffen, bijvoorbeeld mensen met een a priori hoger risico op<br />
cardiovasculaire ziekte. Routinegebruik van acetylsalicylzuur bij primaire preventie van cardiovasculaire incidenten is<br />
daarom niet aan te bevelen, maar moet per geval bekeken worden [Seshasai 2012]. In de MDR richtlijn <strong>CVRM</strong> worden<br />
ouderen ( >65 jaar) met moeizaam te reguleren diabetes mellitus genoemd als mogelijke risicogroep om preventieve<br />
behandeling met acetylsalicylzuur te geven [MDR <strong>CVRM</strong>].<br />
Onderzoeken secundaire preventie en acetylsalicylzuur<br />
Uit diverse onderzoeken en meta-analyses blijkt dat de behandeling met acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij<br />
onder andere ischaemisch CVA/TIA, myocardinfarct, ( in) stabiele angina pectoris, CABG, PCI, atriumfibrilleren en<br />
perifeer vaatlijden, bewezen effectief is. In 2009 is een richtlijn van het CBO verschenen over de ‘diagnostiek,<br />
preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’, waarin de<br />
plaats en effectiviteit van acetylsalicylzuur bij de verschillende aandoeningen uitgebreid onderbouwd wordt met<br />
literatuur) [CBO trombose].<br />
Onderzoeken bij gastroprotectie<br />
Uit het HARM-rapport blijkt dat trombocytenaggregatieremmers in absolute zin een belangrijke oorzaak zijn van<br />
potentieel vermijdbare geneesmiddelgerelateerde aandoeningen: deze middelen waren betrokken bij 64% (41/64) van<br />
de gastro-intestinale bloedingen, waarbij 28% (18/64) van deze bloedingen gerelateerd waren aan Vitamine K<br />
antagonisten en 33% (21/64) aan NSAID’s. Tevens blijkt er toenemend bewijs te zijn dat laag gedoseerd<br />
acetylsalicylzuur verantwoordelijk is voor een groot deel van alle ziekenhuisopnamen t.g.v. hoge gastrointestinale<br />
bloedingen [Lanas 2007, HARM-W]. Uit een meta analyse in 2011 blijkt dat laag gedoseerd acetylsalicylzuur het risico<br />
op grote gastrointestinale bloedingen verhoogt ten opzichte van placebo (OR=1,55, 95% BI: 1,27-1,90). Het gebruik van<br />
een protonpompremmer gelijktijdig met laahgedoseerd acetylsalicylzuur, reduceert daarentegen juist het risico op<br />
grote gastrointestinale bloedingen (OR= 0,34; 95% BI: 0,21-0,57) [Lanas 2011].<br />
Het HARM-wrestling rapport en de –herziene- NHG standaard maagklachten, adviseren altijd maagbescherming (1 x<br />
daags 20mg omeprazol) te geven bij gebruikers van laaggedoseerd acetylsalicylzuur vanaf de leeftijd van 80 jaar en bij<br />
gebruikers vanaf 60 jaar met een peptisch ulcus of ulcuscomplicatie in de voorgeschiedenis. Tevens is<br />
maagbescherming geïndiceerd bij gebruikers vanaf 70 jaar, die gelijktijdig een ander geneesmiddel gebruiken dat het<br />
risico op gastrointestinale complicaties vergroot (vitamine K antagonist, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, systemisch<br />
werkend corticosteroïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton) [NHG M36, HARM-W]. Bij het<br />
toevoegen van maagbescherming dient echter opgemerkt te worden dat lage gastrointestinale complicaties en<br />
bloedingen buiten het maag-darmkanaal hierdoor niet voorkomen kunnen (bijv. bij mensen met een diverticulaire<br />
aandoening) [HARM-W].<br />
Conclusie<br />
Het gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij hart-en vaatziekten is bewezen effectief.<br />
Dit geldt echter niet voor het gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur bij de primaire preventie van<br />
cardiovasculaire incidenten: de reductie in morbiditeit en mortaliteit weegt over het algemeen niet op tegen het<br />
toegenomen risico op gastrointestinale bloedingen. Gastroprotectie dient gestart te worden bij gebruikers van<br />
laaggedoseerd acetylsalicylzuur en aanwezigheid van één of meerdere –van de bovengenoemde- risicofactoren.<br />
[54] Nieuwe Orale Anti-Coagulantia (NOAC’s): apixaban, dabigatran, rivaroxaban<br />
Toepassing<br />
De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) worden onder meer toegepast bij de profylaxe van veneuze trombo embolie<br />
na een electieve heup- of knievervangende operatie, bij de preventie van een cerebrovasculair incident ( CVA) ten<br />
gevolge van atriumfibrilleren en bij de behandeling van diep veneuze trombose [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
De NOAC’s zijn te onderscheiden in de trombine IIa remmers ( dabigatran etexilaat) en de stollingsfactor Xa-remmers<br />
(apixaban, rivaroxaban) [IM 2012, FK 2012].<br />
Werkingsmechanisme<br />
Dabigatran etexilaat is een prodrug dat na absorptie door esterasen in het plasma en de lever wordt omgezet tot het<br />
farmacologisch actieve dabigatran, een reversibele trombine IIa remmer. Dabigatran remt zowel het vrije als het aan<br />
fibrine gebonden trombine en de trombocyten geïnduceerde plaatjesaggregatie. De werking van de – geactiveerdestollingsfactor<br />
Xa-remmers berust op de remming van de vorming van zowel trombine als van stolsels. Het is niet nodig<br />
stollingsparameters te bewaken tijdens gebruik van de directe trombineremmers.<br />
CONCEPT<br />
64
Bijwerkingen<br />
Bloedingen en anemie zijn vaak voorkomende bijwerkingen, evenals maag-darmklachten ( o.a. misselijkheid).<br />
Onderzoeken bij heup- en knievervangende operaties<br />
Uit de RE-NOVATE en RE-MODEL onderzoeken bij heup respectievelijk knie vervangende operaties blijkt dat dabigatran<br />
etexilaat 220mg per dag even effectief is op de primaire uitkomsten (totale veneuze trombose en mortaliteit) als 40mg<br />
enoxaparine per dag, met een vergelijkbaar bloedingsrisico [Eriksson 2007a, Eriksson 2007b, Eriksson 2011]. In de RE-<br />
MOBILIZE studie werd dabigatran etexilaat 220mg per dag vergeleken met 2 maal daags 30mg enoxaparine bij knie<br />
operaties. In deze – hogere- dosering bleek enoxaparine effectiever dan dabigatran, bij vergelijkbare bloedingrisico’s<br />
[Ginsberg 2009]. Een meta analyse en een pooled analyse van de RE-NOVATE, RE-MODEL en RE-MOBILIZE trials vonden<br />
vervolgens geen significante verschillen tussen de behandelingen met dabigatran of enoxaparine op de geanalyseerde<br />
eindpunten (totale VTE en mortaliteit) en op het bloedingsrisico [Wolowacz 2009, Friedman 2010].<br />
Uit de RECORD2 en 4 studies, waarbij rivaroxaban 10mg per dag vergeleken werd met enoxaparine ( 40 resp.<br />
60mg/dag) blijkt dat rivaroxaban significant effectiever is bij het voorkomen van trombo-embolie na een knie<br />
operatie, maar ook groter risico op bloedingen geeft [Kakkar 2008, Turpie 2009].<br />
De effectiviteit en veiligheid van apixaban, een andere directe trombineremmer, is tevens bij knie- en<br />
heupvervangende operaties onderzocht. Hieruit blijkt dat 5mg apixaban per dag even effectief is als 60mg<br />
enoxaparine per dag, met lagere aantallen van klinisch relevante bloedingen [Lassen 2009]. Tevens blijkt dat 5 mg<br />
apixaban per dag effectiever is in het voorkomen veneuze trombo-embolie dan enoxaparine 40mg per dag (RR met<br />
apixaban =0,36; 95% CI: 0,22-0,54), met vergelijkbare bloedingrisico’s (circa 5% van de gebruikers) [Lassen 2010].<br />
Omdat er geen direct vergelijkende studies zijn is via een gepoolde analyse op indirecte wijze de effectiviteit van<br />
dabigatran, enoxaparine en rivaroxaban vergeleken bij knie- en heupvervangende operaties. Hieruit bleek dat<br />
enoxaparine 40mg per dag vergelijkbaar is met dabigatran 220mg per dag qua effectiveit en bloedingsrisico, en dat<br />
enoxaparine minder effectief is dan rivaroxaban 10mg/dag, maar ook een lager bloedingsrisico had ( 2,5% vs 3,1%; OR:<br />
0,79; 95% CI: 0,62-0,99) [Huisman 2010]. Dit beeld wordt, via een aangepaste vergelijking, bevestigd in een andere<br />
meta analyse: rivaroxaban (10mg/dag) is bij knie- en heupvervangende operaties effectiever dan dabigatran (<br />
220mg/dag) in het voorkomen van DVT, niet fataal longembolie en all-cause mortaliteit (RR= 0,50; 95% CI 0,37-0,68),<br />
met een lichte – niet significante- trend richting verhoogd bloedingsrisico (RR=1,14; 95% CI: 0,80-1,64) [Loke 2011].<br />
In een systematische review en netwerkanalyse zijn de effectiveit en veiligheid van apixaban, dabigatran en<br />
rivaroxaban – bij knie en heupvervangende operaties- op indirecte wijze met elkaar vergeleken.<br />
De onderzoekers concludeerden dat de odds ratios van ‘veneuze trombo-embolie en mortaliteit’ significant hoger zijn<br />
voor dabigatran dan voor apixaban gebruikers bij heupvervangende (OR= 2,51; 95% CI: 1,50-4,21) en knievervangende<br />
operaties (OR= 1,72; 95%CI: 1,22-2,42). Rivaroxaban bleek qua effectiviteit vergelijkbaar met apixaban bij knie- en<br />
heupvervangende operaties. Er werden geen significante verschillen in bloedinguitkomsten gezien tussen de 3<br />
verschillende behandelingen [Cohen 2012b].<br />
Geconcludeerd kan worden dat er behoefte is aan onderzoeken die direct de veiligheid en effectiviteit van apixaban,<br />
dabigatran en rivaroxaban met elkaar vergelijken. Vooralsnog lijken apixaban (5mg/dag) en rivaroxaban (10mg/dag)<br />
effectiever dan dabigatran etexilaat (220mg/dag) en enoxaparine (40 mg/dag) bij het voorkomen van trombo-embolie<br />
na een knie- of heupoperatie.<br />
Onderzoeken bij atriumfibrilleren<br />
In de RE-LY studie werd bij mensen met atriumfibrilleren de effectiveit van dabigatran en warfarine, op het<br />
voorkomen van herseninfarct of systemische embolie, onderzocht. Dabigatran toegediend in een dosering van 2 maal<br />
daags 150mg werd, in vergelijking met warfarine, geassocieerd met minder herseninfarcten en systemische embolieën<br />
(RR= 0,66; 95% CI: 0,53-0,82), en met vergelijkbare bloedingrisico’s [Connolly 2009].<br />
Een aandachtspunt is echter dat de overall-mortaliteit ongeveer 4% per jaar is, en dat deze niet significant verschilde<br />
tussen de dabigatran en warfarine. Een ander belangrijk aandachtspunt is dat bij patiënten met een goede INR<br />
instelling het verschil tussen dabigatran 2 dd150mg en warfarine niet langer statistisch significant verschillend is. Ook<br />
bleek dabigatran in vergelijking met warfarine zelfs geassocieerd te worden met een hoger risico op myocard infarct<br />
(0,73% vs 0,53%). De critici suggereren dat er alleen een plaats is voor dabigatran bij atriumfibrilleren wanneer er een<br />
indicatie is voor een cumarine, maar het instellen op een stabiele INR niet lukt, mits onder controle van de nierfunctie<br />
[Wallentin 2010, Anom2012]. Een uitgebreide kosten-batenanalyse van dabigatran (2 maal daags 150mg) vergeleken<br />
met warfarine bevestigd deze stelling: uit deze analyse bleek dat dabigatran alleen kosteneffectief is bij patiënten<br />
met een verhoogd risico op een beroerte of bij personen bij wie de INR moeilijk instelbaar is [Pink 2011].<br />
In de ARISTOTLE studie is bij mensen met atriumfibrilleren -en tenminste 1 extra risicofactor voor CVA- apixaban (2<br />
maal daags 5mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2.0-3.0). In de apixabangroep bereikte 1,27% per jaar de<br />
primaire uitkomst (CVA of systemische embolie) tegenover 1,6% in de warfarine groep (HR= 0,79; 95% CI: 0,66-0,95).<br />
Het aantal grote bloedingen was 2,13% per jaar in de apixabangroep versus 3,09% in de warfarine groep (HR= 0,69; 95%<br />
CI: 0,60-0,80) [Granger 2011].<br />
In de ROCKET- AF studie is rivaroxaban (1 maal daags 20mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2,0-3,0) bij<br />
mensen die atriumfibrilleren hebben en CVA in de historie of tenminste twee onafhankelijke risicofactoren voor een<br />
CONCEPT<br />
65
CVA. Het primaire eindpunt (CVA en systemische embolie) werd door 1,7% van de rivaroxaban gebruikers gehaald en<br />
door 2,2% van de warfarine gebruikers (HR rivaroxabangroep= 0,79; 95% CI: 0,66-0,96). Het veiligheidseindpunt (grote<br />
en klinisch relevante bloedingen) werd door 14.9% ( n=1475) van de rivaroxabangebruikers en door 14,5% van de<br />
warfarinegebruikers gehaald (HR= 1,03; 95% CI: 0,96-1,11). De non-inferioriteit van rivaroxaban t.o.v. warfarine is<br />
hiermee dus aangetoond, en er zijn geen significante verschillen in bloedingsrisico [Patel 2011].<br />
In een recente meta-analyse zijn de nieuwe orale anticoagulantia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) vergeleken met<br />
warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren. Er werden 3 studies geïncludeerd met in totaal 44.563 patiënten. De<br />
gebruikers van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) hadden een verminderd risico op (all-cause) CVA en<br />
systemische embolie (RR= 0,78; 95% CI: 0,67-0,92), op een bloedig CVA (RR=0,45; 95% CI: 0,31-0,68) en mortaliteit (allcause)<br />
(RR= 0,88; 95% CI: 0,82-0,95). Het gebruik van een NOAC werd geassocieerd met een lager risico op<br />
intracraniale bloeding (RR=0,49; 95% CI: 0,36-0,66), maar deze associatie werd niet gevonden voor het risico op grote<br />
bloedingen en gastro intestinale bloedingen [Miller 2012].<br />
Het grote nadeel van de RE-LY en ARISTOTLE studies is dat ze niet uitgevoerd zijn bij kwetsbare oudere patiënten, wat<br />
in de praktijk veelal de gebruikers van deze geneesmiddelen zullen zijn. Er zijn namelijk aanwijzingen uit een<br />
onderzoek onder ouderen, dat bij het gebruik van dabigatran voor de indicatie atriumfibrilleren een onevenredig hoog<br />
aantal personen van 80 jaar en ouder bloedingcomplicaties krijgt [Harper 2012]. In de ROCKET-AF-studie is wel een<br />
risicovolle groep (hoge CHADS2 score) geïncludeerd, en daar bleek rivaroxaban therapeutisch gelijkwaardig aan<br />
warfarine, maar niet beter.<br />
Onderzoeken bij diep veneuze trombose ( DVT)<br />
De behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en longembolie bestaat uit minimaal 5 dagen subcutane<br />
injecties met laag moleculair gewichts heparine (LMWH) en 3 tot 6 maanden vitamine K antagonisten (met een INR<br />
streefwaarde 2,5-3,5) [Leidr NOAC].<br />
In een gerandomiseerde studie onder 1274 patiënten met acute veneuze trombose is dabigatran ( 2 x daags 150mg)<br />
vergeleken met warfarine (INR streefwaarde 2,0 tot 3,0). De patiënten waren initieel gemiddeld 9 dagen behandeld<br />
met parenterale anticoagulantia. De primaire uitkomst was de incidentie van recidief veneuze trombo-embolieën en<br />
gerelateerde mortaliteit na 6 maanden. Uit de resultaten bleek dat 2,4% (30) van de dabigatran gebruikers en 2,1%<br />
(27) van de warfarine gebruikers een recidief veneuze trombo-embolie kregen (HR voor dabigatran = 1,10; 95%CI: 0,65-<br />
1,84). Ernstige bloedingen traden op bij 1,6% (20) van de dabigatran en 1,9% (24) van de warfarine gebruikers (HR voor<br />
dabigatran=0,82; 95% CI: 0,45-1,48). Het aantal sterfgevallen, acuut coronaire syndromen en abnormale<br />
leverfunctietesten, was gelijk voor beide groepen. De onderzoekers concludeerden dat voor de behandeling van acute<br />
veneuze trombose een vaste dosering dabigatran even effectief is als warfarine en een vergelijkbaar veiligheidprofiel<br />
heeft [Schulman 2009].<br />
Rivaroxaban (3 weken 2 x daags 15mg, gevolgd door 1x daags 20mg) is in een open-label gerandomiseerde studie<br />
vergeleken met subcutaan enoxaparine, gevolgd door een vitamine K antagonist (warfarine of acenocoumarol)<br />
gedurende 3, 6 of 12 maanden, bij 3449 patiënten met een acute veneuze trombose. Dezelfde onderzoekers voerden<br />
parallel een dubbelblind gerandomiseerde studie uit bij patiënten, die 6 tot 12 maanden behandeld waren na een<br />
veneuze embolie, en daarop volgend nog 6 tot 12 maanden met placebo of rivaroxaban (1dd 20mg) behandeld werden.<br />
De primaire uitkomstmaat voor beide studies was recidief veneuze tromboembolie. In de eerste studie bereikte van de<br />
1731 rivaroxaban gebruikers 2,1% (36) het primaire eindpunt, tegenover 3,0% (51) van de 1718 enoxaparine-vitamine-K<br />
gebruikers (HR:0.68; 95% CI 0.44 - 1.04; P
onderzoekers aan om het cardiovasculair risico van dabigatran nader te onderzoeken, in het bijzonder als dit wordt<br />
gebruikt door patiënten met een groot risico op een MI of ACS [Uchino 2012].<br />
Onderzoeken directe trombineremmers en antidotum<br />
De belangrijkste bijwerking van antistollingstherapie is het optreden van bloedingen. Er is echter vooralsnog geen<br />
specifiek antidotum beschikbaar voor de NOAC-geassocieerde bloedingen.<br />
Alhoewel er voor dabigatran dus nog geen antidotum beschikbaar is, kan het effect wel ten dele worden opgeheven<br />
met dialyse (wat niet mogelijk is bij apixaban en rivaroxaban door de hoge eiwitbinding) [Stangier 2010, Kaatz 2012].<br />
In vitro is tevens aangetoond dat de toevoeging van geactiveerde kool zorgt voor een adsorptie van dabigatran<br />
etexilaat van > 99,9%. Mogelijk kan geactiveerde kool dus zorgen voor een effectieve adsorptie van dabigatran na<br />
recente ingestie (binnen 2 uur), maar dit is in vivo nog niet getest [Ryn v 2009]. Het effect van geactiveerde kool is bij<br />
rivaroxaban en apixaban niet onderzocht.<br />
Eerenberg et al. onderzochten bij 6 rivaroxabangebruikers (2dd 20mg) en bij 6 dabigatran gebruikers (2dd 150mg) het<br />
effect van toediening van een eenmalige bolus prothrombin complex concentraat (PCC oftewel Cofact) of van een<br />
gelijk volume saline. Het effect van rivaroxaban op de prothrombinetijd werd direct en compleet teniet gedaan door<br />
toediening van PCC; saline had echter geen effect. De toediening van PCC had daarentegen geen invloed op de<br />
anticoagulante eigenschappen van dabigatran [Eerenberg 2011]. Voor apixaban zijn nog geen onderzoeken bekend over<br />
mogelijke antidota [Kaatz 2012].<br />
De ontwikkeling van een – goed onderzocht- specifiek antidotum voor NOAC’s lijkt zeer gewenst voor de klinische<br />
praktijk, met name bij (matig) ernstige of levensbedreigende bloedingen. Bij milde bloedingen zal gezien de relatief<br />
korte halfwaardetijden van de NOAC’s (dabigatran 12-17 uur, rivaroxaban 7-11 uur, apixaban 9-14 uur) het stoppen<br />
van inname van deze middelen – gedurende 1 of maximaal 2 dagen- onder begeleiding van de voorschrijver veelal<br />
voldoende zijn. In geval van verminderde nierfunctie kunnen de effecten van deze middelen iets langer aanhouden<br />
[Kaatz 2012].<br />
De leidraad geeft in een stroomschema weer welke maatregelen – naast het staken van de NOAC- genomen kunnen<br />
worden bij milde, (matig) ernstige en levensbedreigende NOAC-geassocieerde bloedingen: het is een pragmatische<br />
aanpak, gebaseerd op beperkte en soms preklinische data [Leidr NOAC].<br />
Beleid rondom ingrepen<br />
De leidraad NOAC geeft duidelijke instructies welke werkwijze gevolgd moet worden bij acute ingrepen, zoals (semi-)<br />
acute operaties en behandeling van een acuut herseninfarct. Indien het mogelijk is, verdient het de voorkeur om tot<br />
minimaal 12 uur na de laatste inname van een NOAC te wachten met de ingreep.<br />
Bij patiënten die een electieve ingreep ondergaan, adviseert de leidraad om van te voren vast te stellen of het nodig is<br />
om de antistolling tijdelijk te staken. Hierbij moet het risico van stoppen (kans op (re)trombose), afgewogen worden<br />
tegen het risico van voortzetten (kans op bloeding). Tevens moet rekening gehouden worden met twee belangrijke<br />
uitgangspunten: ten eerste dat het antistollingseffect van NOAC’s sneller uitgewerkt is dan van vitamine K-<br />
antagonisten, en ten tweede dat bij herstart van NOAC’s er binnen 2 tot 3 uur weer een therapeutisch<br />
antistollingseffect is.<br />
Bij ingrepen met een laag bloedingsrisico (zoals tandheelkundige ingrepen) kunnen NOAC’s gecontinueerd worden. Bij<br />
ingreep met een standaard of hoog bloedingsrisico (zie tabel leidraad) wordt geadviseerd de NOAC’s voorafgaand te<br />
staken, waarbij het tijdstip van de laatste dosis voor de ingreep afhangt van het bloedingsrisico en de nierfunctie. Post<br />
operatief kunnen NOAC’s worden herstart als complete hemostase bereikt is [Leidr NOAC].<br />
Conclusie<br />
De voordelen van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) ten opzichte van de vitamine K-antagonisten (OAC) zijn:<br />
geen routinematige controle van de stollingsparameters nodig, snellere start van de werking, vaste doseringen, geen<br />
interactie met vitamine K-bevattend voedsel is en een lager risico op intracraniale bloedingen. De nadelen van de<br />
NOAC’s zijn de hogere kosten, geen controle meer vanuit de trombosedienst op therapietrouw, de noodzaak van<br />
dosisaanpassing bij verslechtering van de nierfunctie, het gebrek aan lange termijn gegevens, het niet kunnen meten<br />
van de mate van antistolling en het gebrek aan een specifiek antidotum bij het optreden van ernstige bloedingen of bij<br />
spoedoperaties. Daarnaast zijn er nog geen onderzoeken die de veiligheid en effectiviteit van de nieuwe orale<br />
anticoagulantia direct met elkaar vergelijken. Er zijn nog geen studies gedaan waarin de NOAC’s vergeleken worden<br />
met acenocoumarol of fenprocoumon, de middelen die in Nederland gebruikt worden. Ook is nog niet duidelijk of er<br />
daadwerkelijk minder interacties zijn dan bij de OAC’s (substraat voor CYP2C9), aangezien dabigatranetexilaat een<br />
substraat is voor P-gp en rivaroxaban en apixaban substraat zijn voor P-gp en CYP3A4. Bovendien moet nog blijken of<br />
de NOAC’s in de dagelijkse praktijk net zo veilig en effectief zijn als in studieverband, gezien de meer risicovolle<br />
populatie (hoge leeftijd, comorbiditeit en risicofactoren) die deze middelen gaat gebruiken.<br />
Vooralsnog lijken apixaban en rivaroxaban effectiever dan dabigatran bij het voorkomen van trombo-embolie na een<br />
knie- of heupoperatie. Vanwege het gebrek aan lange termijn veiligheidsgegevens geeft de leidraad NOAC echter de<br />
voorkeur aan laag moleculair gewicht heparine na knie-of heupoperaties, tenzij een patiënt niet behandeld wenst te<br />
worden met injecties [Leidr NOAC].<br />
CONCEPT<br />
67
De Europese cardiologen richtlijn ten aanzien van atriumfibrilleren (AF) geeft de voorkeur aan de NOAC’s, ten op<br />
zichte van de vitamine K-antagonisten, voor de grote meerderheid van patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren,<br />
mits deze gebruikt worden conform de klinische onderzoeken [ ESC AF 2012].<br />
Bij mensen met atriumfibrilleren met een hoog risico op bloedingen of waarbij de INR instelling goed is, lijken de<br />
NOAC’s echter geen voordeel te hebben boven vitamine K-antagonisten. Volgens de leidraad NOAC bestaat er dan ook<br />
geen noodzaak om patiënten met AF die goed zijn ingesteld op een OAC actief om te zetten naar NOAC-therapie. Bij<br />
nieuwe patiënten met AF en een CHA 2 DS2-VASc score ≥1 kan ofwel voor een OAC ofwel voor een NOAC gekozen kan<br />
worden. Tevens kan voor een NOAC gekozen worden bij patiënten bij wie een OAC niet gebruikt kan worden vanwege<br />
intolerantie, allergie, comedicatie of die niet goed instelbaar zijn op een OAC en/of een labiele INR hebben. Bij<br />
patiënten met een slechte nierfunctie, maagklachten of een bijkomende indicatie voor een OAC, zoals een<br />
mechanische hartklep, is terughoudendheid geboden met de NOAC’s en dient eventueel de dosering aangepast te<br />
worden [Leidr NOAC, ESC AF 2012].Dabigatran is zelfs gecontra indiceerd bij patiënten met een kunsthartklep [SmPC<br />
Pradaxa]<br />
Een belangrijke taak voor de apothekers ten aanzien van de NOAC’s ligt bij het monitoren van de nierfunctiewaarden<br />
en het begeleiden van de therapietrouw. De leidraad adviseert bij het toepassen van NOAC-therapie om 2 tot 3 maal<br />
per jaar de nierfunctie te controleren en tevens voorafgaand aan de start van dabigatran. Vanwege de relatief korte<br />
halfwaardetijd van de NOAC’s hebben patiënten geen antistollingsbescherming als meer dan één dosis wordt<br />
overgeslagen: het belang van therapietrouw moet bij de verstrekking van de NOAC’s expliciet onder de aandacht van<br />
de gebruiker gebracht worden.<br />
Tevens is het van belang dat de apotheker controleert of de patiënt switcht van OAC naar NOAC of dat de gebruiker<br />
start met de NOAC-therapie. Bij switchen moet de INR namelijk onder de 2 te liggen en mag niet gestart worden met<br />
de NOAC zolang deze informatie niet bekend is [Leidr NOAC, ESC AF 2012].<br />
De leidraad beveelt derhalve aan dat voorschrijvers van NOAC’s op het recept aangeven wat de indicatie is, wat de<br />
meest recent nierfunctiewaarde is en of er antistollingsmedicatie gestopt is. In dit laatste geval dient ook aangegeven<br />
te worden welk middel gestopt is en – in geval van een OAC- wat de laatste INR waarde is.<br />
Dit advies sluit aan bij de aanbeveling van de gezondheidsraad uit juni 2012 [Allers 2012] waarin zij de beroepsgroepen<br />
aansporen duidelijk afspraken te maken over de onderlinge verantwoordelijkheid en over de begeleiding van de<br />
patiënten die de nieuwe middelen gaan gebruiken. De gezondheidsraad beveelt eveneens aan om een vergelijkend<br />
onderzoek in Nederland te starten, dat uit moet wijzen wat precies de meerwaarde is van de nieuwe middelen boven<br />
de oude en of dit tegen aanvaardbare kosten is.<br />
[55] Dipyridamol<br />
Toepassing<br />
Dipyridamol wordt toegepast als secundaire profylaxe na een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of cerebrovasculair<br />
accident (CVA) indien intracerebrale bloedingen zijn uitgesloten, in combinatie met acetylsalicylzuur. Een andere<br />
toepassing is als adjuvans in combinatie met een coumarinederivaat voor de profylaxe van trombo embolieën bij en na<br />
operaties waarbij de hartklep wordt vervangen door een kunsthartklep [IM 2012, FK 2012].<br />
Werkingsmechanisme<br />
Dipyridamol is een reversibele trombocytenaggregatie remmer: het remt fosfodiësterase met als gevolg verhoging van<br />
de hoeveelheid cyclisch AMP en GMP in de trombocyt. Dipyridamol verlengt – al dan niet in combinatie met<br />
acetylsalicylzuur – een verkorte trombocytenoverlevingstijd, onder andere voorkomend bij toepassing van<br />
cardiovasculaire prothesen. Daarnaast gaat het aggregatie en adhesie van de trombocyt tegen [IM 2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
De belangrijkste bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, maag-darmklachten ( zoals misselijkheid, diarree en<br />
braken). Soms hartkloppingen, blozen en hypotensie. Deze bijwerkingen zijn meestal voorbijgaand [ IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken bij TIA/CVA<br />
Dipyridamol en acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur<br />
Patiënten die een TIA of een herseninfarct van arteriële oorsprong hebben doorgemaakt, hebben – onbehandeld- een<br />
kans van ongeveer 9% per jaar op een nieuwe vasculaire complicatie. De kans op een recidief is in de eerste weken na<br />
een beroerte het grootst [Warlow 1992].<br />
Laaggedoseerd acetylsalicylzuur vermindert zowel het risico op een recidief niet- dodelijk herseninfarct als op een<br />
niet-dodelijk myocardinfarct met circa 22% [ATC 2002]. In de ESPRIT-studie is de meerwaarde van de toevoeging van<br />
dipyridamol aan acetylsalicylzuur onderzocht [Halkes 2006]. Doel van deze studie was vast te stellen of de<br />
combinatiebehandeling van tweemaal daags 200mg dipyridamol met 30-325 mg acetylsalicylzuur (n= 1363) bij<br />
patiënten die – korter dan 6 maanden geleden- een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt,<br />
effectiever was dan het gebruik van 30-325 mg acetylsalicylzuur alleen ( n= 1376). De primaire uitkomstmaat was<br />
vasculaire sterfte, niet-fataal CVA, niet-fataal myocardinfarct of ernstige bloeding. De primaire uitkomstmaat werd<br />
bereikt door 13% (n= 173) van de patiënten uit de combinatiegroep en 16% (n=216) van de patiënten uit de<br />
acetylsalicylzuur groep (HR combinatiegroep 0,80; 95% CI: 0,66-0,98). De absolute risico reductie was 1,0% per jaar<br />
(95% CI: 0,1-1,8 ), wat overeenkomt met een Number Needed tot Treat van 104. Voornamelijk vanwege de<br />
CONCEPT<br />
68
ijwerkingen van dipyridamol (met name hoofdpijn door vaatverwijding) stopten in de combinatiegroep veel meer<br />
patiënten (34%) met de medicatie, dan in de acetylsalicylzuurgroep (13%) [Halkes 2006].<br />
In een grote review is opnieuw onderzocht wat de effectiveit is van toevoeging van dipyridamol aan de secundaire<br />
preventieve behandeling van acetylsalicylzuur bij patiënten die een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron)<br />
hebben gehad. Er werden 1 trial (ESPRIT), 5 meta-analyses en 1 secundaire analyse geïncludeerd. De meta-analyses<br />
tonen alle vijf een vergelijkbare en significante reductie van de kans op een recidief herseninfarct. Men kon geen<br />
significant verschil aantonen in het percentage bloedingen. De conclusie was dat de combinatie behandeling met<br />
dipyridamol en acetylsalicylzuur in vergelijking met monotherapie acetylsalicylzuur effectiever is bij de secundaire<br />
preventie van een herseninfarct of een andere vasculaire complicatie [Verbrug 2011]. Een groot kritiekpunt op deze<br />
aanbevelingen is dat er zeer grote overlap is bij de geïncludeerd trials en reviews: er zijn zeven studies die elk<br />
minstens twee keer terugkomen in de genoemde onderzoeken. Dit geeft een vertekening van het resultaat. Op basis<br />
van de bestudeerde onderzoeken kan volgens de critici hooguit geconcludeerd worden dat additie van dipyridamol een<br />
bescheiden extra effect heeft, namelijk een absolute risico reductie van ongeveer 1% (van alle vasculaire<br />
gebeurtenissen) [Poelmann 2012].<br />
Dipyridamol, acetylsalicylzuur versus clopidogrel<br />
In de PRoFESS studie is de combinatie dipyridamol en acetylsalicylzuur direct vergeleken met clopidogrel bij 20.332<br />
patiënten die recent een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct hadden doorgemaakt. Tijdens de follow-up<br />
(gemiddeld 2,4 jaar) traden een beroerte, een myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak op bij 13.1%<br />
van de patiënten in zowel de groep die de combinatie dipyridamol (2dd 200mg retard) en acetylsalicylzuur (2 dd 25mg)<br />
gebruikte als in de groep die clopidogrel gebruikte (HR= 0,99; 95% CI: 0,92-1,97).De PRoFESS studie toont dus aan dat<br />
onder patiënten met TIA of herseninfarct, zonder cardiale emboliebron, de risico’s op recidief beroerte,<br />
myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak gelijk zijn voor de combinatie acetylsalicylzuur en<br />
dipyridamol als voor clopidogrel [Sacco 2003, Sacco 2008].<br />
Onderzoeken naar gebruik<br />
Uit SFK cijfers blijkt dat Nederlandse apotheken in 2010 aan ongeveer 155.000 personen dipyridamol verstrekten [SFK].<br />
In deze groep was bij 62% een dosering van minimaal 400mg per dag vastgelegd en verstrekte de apotheek tevens<br />
acetylsalicylzuur. Bij 38% van de dipyridamolgebruikers werd echter of lager gedoseerd dan 400mg per dag en/of werd<br />
geen acetylsalicylzuur gegeven. Hieruit kan geconcludeerd worden dat 38% van de dipyridamolgebruikers niet<br />
behandeld wordt volgens de standaardbehandeling ter secundaire preventie na een TIA/CVA. Kanttekening aan deze<br />
cijfers is dat er geen rekening gehouden is met het feit dat een patiënt bij meerdere apotheken geneesmiddelen<br />
ophaalt en dipyridamol wordt ingeslopen volgens een opbouwschema. Voor doseringen van minder dan tweemaal daags<br />
dipyridamol 200mg retard ontbreekt het bewijs voor de effectiviteit ter secundaire preventie van TIA of CVA [Kremers<br />
2011].<br />
Lindgren et al hebben een pilot studie uitgevoerd naar dipyridamol en hoofdpijn en zij kwamen tot de conclusie dat<br />
insluipend doseren van dipyridamol gedurende de eerste weken de hoofdpijnklachten reduceert, en daarnaast ook de<br />
kans op andere bijwerkingen zoals maag-darmklachten, duizeligheid en vermoeidheid verkleint [Lindgren 2004].<br />
Conclusie<br />
De kans op een recidief is in de eerste weken na de beroerte het grootst. Voor toevoeging van dipyridamol aan<br />
acetylsalicylzuur binnen zes maanden na een beroerte, die niet het gevolg is van een cardiale emboliebron, is<br />
voldoende onderbouwing aanwezig. Additie van dipyridamol aan patiënten die langer dan zes maanden geleden een<br />
beroerte hebben gehad en uitsluitend acetylsalicylzuur gebruiken, wordt echter niet onderbouwd door literatuur.<br />
Insluipend doseren van dipyridamol tot therapeutische dosering, verkleint het risico op bijwerkingen zoals hoofdpijn.<br />
Voor doseringen van minder dan tweemaal daags dipyridamol 200mg retard ontbreekt het bewijs voor de effectiviteit<br />
bij secundaire preventie na TIA of CVA. Het is dus belangrijk te overwegen of dipyridamol nog wel toegevoegde<br />
waarde heeft voor de patiënt, als de therapeutische dosering niet verdragen wordt. Aan patiënten die dipyridamol niet<br />
verdragen, kan aspirine alléén of clopidogrel worden voorgeschreven. Indien de TIA of het herseninfarct veroorzaakt is<br />
door een cardiale emboliebron, is een cumarinederivaat de aangewezen therapie.<br />
[56] Thienopyridines: clopidogrel, prasugrel, ticagrelor<br />
Toepassing<br />
Thienopyridines (TPD’s) worden onder meer toegepast bij/na een acuut coronair syndroom, myocardinfarct,<br />
stentplaatsing na percutane coronaire interventie (PCI), coronaire bypassoperatie (CABG), CVA en perifere arteriële<br />
aandoeningen [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Clopidogrel, prasugrel en ticragelor<br />
Werkingsmechanisme<br />
Thienopyridines remmen de ADP-gefaciliteerde trombocytenactivering en -aggregatie, door binding aan de P2Y 12 ADPreceptor.<br />
Clopidogrel is een prodrug dat in vivo wordt omgezet in zijn actieve metaboliet, welke vervolgens<br />
CONCEPT<br />
69
irreversibel bindt aan de P2Y 12- receptor. Ten gevolge van verschillen in CYP2C19-genotype verloopt de omzetting van<br />
de prodrug clopidogrel naar de actieve metaboliet via CYP2C19 variabel. Hierdoor kent clopidogrel grote interindividuele<br />
verschillen in bloedspiegels (inclusief non-respons) en een verhoogd risico op bloedingen. Prasugrel is<br />
eveneens een prodrug dat eerst moet worden omgezet in zijn actieve metaboliet alvorens deze irreversibel kan<br />
aangrijpen op receptor P2Y 12. Ticagrelor is geen prodrug maar een direct werkende reversibele remmer van P2Y 12 [IM<br />
2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
Bloedingen (o.a. neusbloeding, gastro intestinaal, huid- en onderhuidse bloedingen) en anemie zijn veel voorkomende<br />
bijwerkingen. Soms intracraniale bloedingen en overgevoeligheidsreacties; angio oedeem is gemeld bij prasugrel. Bij<br />
ticagrelor komt vaak dyspneu voor aan het begin van de behandeling [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken bij percutane coronaire interventie (PCI)<br />
In het TRITON-TIMI-onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van prasugrel vergeleken met clopidogrel en in het<br />
PLATO-onderzoek is dit gedaan voor ticagrelor en clopidogrel. In beide onderzoeken werden de thienopyridines<br />
gecombineerd met laag gedoseerd acetylsalicylzuur. Prasugrel en ticagrelor zijn nog niet in direct onderzoek met<br />
elkaar vergeleken [Nawarskas 2011, Cayla 2012].<br />
Uit het TRITON-onderzoek, bij ruim 13.600 patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) bij wie een PCI gepland was,<br />
bleek dat de primaire uitkomst maat (sterfte door vasculaire oorzaken, hartinfarct of CVA) door 12,1% van patiënten<br />
uit de clopidogrelgroep bereikt werd, tegenover 9,9% uit de prasugrelgroep (HR= 0,82, 95% CI: 0,73-0,93, p= 0,002).<br />
Tevens bleek het aantal meldingen van stenttrombose in de prasugrelgroep significant minder te zijn dan in de<br />
clopidogrelgroep, maar dit ging wel gepaard met een toename in ernstige bloedingen. Nadere analyse van subgroepen<br />
wees uit dat bij patiënten met een doorgemaakt TIA/CVA, bij ouderen boven de 75 jaar en bij patiënten lichter dan<br />
60kg de prasugrel geen voordelen bood boven clopidogrel (i.v.m. hoog bloedingsrisico). Onder de patiënten die geen<br />
van deze risicofactoren hadden, bleek prasugrel effectiever dan clopidogrel, zonder significant verschil in<br />
bloedingskans [Wiviott 2007, Wiviott 2008].<br />
Het PLATO-onderzoek werd uitgevoerd bij ruim 18.500 patiënten die opgenomen waren met een ACS met of zonder STverlenging.<br />
De primaire uitkomst -identiek aan die van de TRITON studie- kwam significant minder voor in de<br />
ticagrelorgroep dan in de clopidogrelgroep (9,8% tegen 11,7% na 12 maanden). Ook hadden de patiënten uit de<br />
ticagrelorgroep minder te maken met stenttrombose dan die in de clopidogrelgroep. In algemene zin kwamen in beide<br />
groepen evenveel bloedingen voor, er traden meer fatale intracraniale bloedingen in de ticagrelorgroep (maar minder<br />
andere typen fatale bloedingen) op dan in de clopidogrelgroep. De ticagrelorgroep kende meer uitvallers dan de<br />
clopidogrelgroep, vanwege dyspneu, bradycardie, syncope en verhoogde spiegels van creatinine en urinezuur (7,4%<br />
tegen 6,0%, p < 0,001). Met name de dyspneu werd als zeer vervelend ervaren en voor 0,9% was dit een reden om te<br />
stoppen met ticagrelor [Wallentin 2009, Cannon 2010, Anderson 2010].<br />
In een netwerkmeta-analyse van 14 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken werd indirect de effectiviteit en<br />
veiligheid van hoog gedoseerd clopidogrel, prasugrel en ticagrelor met elkaar vergeleken, bij patiënten die PCI<br />
ondergaan. Er werden geen significante verschillen op effectiviteit gevonden, behalve dat prasugrel minder<br />
stenttrombose gaf dan ticagrelor (OR=0, 63; 95% CI:0,42-0,94) en hooggedoseerd clopidogrel (OR= 0,70; 95%CI: 0,48-<br />
1,01). Prasugrel werd geassocieerd met meer bloedingen (groot en klein) dan ticagrelor (OR= 1,36; 95% CI: 1,09-1,69),<br />
maar met gelijk bloedingsrisico als hoog gedoseerd clopidogrel [Steiner 2012]. Uit een andere meta analyse van 3<br />
onderzoeken (bij 32.893 patiënten met ACS) bleek op indirecte wijze dat prasugrel en ticagrelor superieur in<br />
effectiviteit zijn in vergelijking met –standaard gedoseerd- clopidogrel (75mg/dag) [Biondi 2011].<br />
In een systematische review zijn de verschillende definities van ‘ernstige bloeding’, die gebruikt zijn in de studies met<br />
thienopyridines, onderzocht. Hieruit bleek dat -als de definitie van het onderzoek gehanteerd werd- het risico op<br />
ernstige bloedingen bij gebruik van standaard gedoseerd clopidogrel, te variëren van 0,6% tot 11,2%. De reviewers<br />
pleiten voor een consistente benadering van de definitie en rapportage van bloedingen [Quinlan 2011].<br />
Onderzoeken naar de interactie met protonpompremmers<br />
Data uit diverse pharmacokinetische en pharmacodynamische studies suggereren een interactie tussen het gebruik van<br />
protonpompremmers (PPIs) en clopidogrel, met als gevolg een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. In<br />
een meta-analyse van 23 studies ( 222.311 patiënten) is systematisch geëvalueerd of de individuele<br />
protonpompremmers (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol) verschillen in het risico op cardiovasculaire<br />
gebeurtenissen, wanneer ze gelijktijdig gebruikt worden met clopidogrel. De cardiovasculaire risico’s waren significant<br />
verhoogd voor alle PPI’s wanneer ze gecombineerd werden met clopidogrel. Echter, uit een meta-analyse van 7<br />
studies, waarbij alleen PPI’s (zonder clopidogrel) gebruikt werden, bleek ook een verhoogd cardiovasculair risico (OR=<br />
1,28; 95% CI: 1,14-1,44) ten op zichte van clopidogrelgebruik (zonder PPIs) [Kwok 2012]. Een systematische review<br />
concludeerde eveneens dat het gelijktijdig gebruik van clopidogrel en PPIs geassocieerd is met een verhoogd risico op<br />
cardiovasculaire gebeurtenissen, maar dat er onvoldoende bewijs is dat er sprake is van een interactie tussen de<br />
individuele protonpompremmers en clopidogrel [Huang 2012].<br />
In de PLATO studie is ook onderzocht of het gelijktijdig gebruik van PPI’s en ticagrelor of clopidogrel een verhoogd<br />
risico geeft op cardiovasculaire dood, myocardinfarct en/of CVA. Het bleek dat het gebruik van een PPI een significant<br />
verhoogd risico gaf ten opzichte van geen maagbeschermende behandeling voor zowel clopidogrel (HR= 1,29, 95% CI:<br />
1,12-1,49) als ticagrelor (HR= 1,30; 95% CI: 1,14-1,49). Het bleek echter ook dat de PPI-gebruikers wat betreft het<br />
behalen van de cardiovasculaire eindpunten vergelijkbaar waren met gebruikers van andere maagbeschermende<br />
middelen, in zowel de clopidogrel als de ticagrelor groep [Goodman 2012].<br />
CONCEPT<br />
70
Onderzoeken naar polymorfisme<br />
Clopidogrel heeft een aanzienlijke inter-individuele variabiliteit in respons en een deel van de patiënten reageert<br />
onvoldoende op dit medicijn [Serebruany 2005]. In een meta analyse van 16 studies is onderzocht wat de invloed van<br />
polymorfisme van CYP2C19 onder clopidogrel gebruikers is op het krijgen van cardiovasculaire gebeurtenissen. Dragers<br />
van CYP2C19 LOF (Loss-of-function) varianten hadden een significant verhoogd risico op cardiale dood (OR= 2,18; 95%<br />
CI: 1,37-3,47), myocardinfarct (OR= 1,42; 95% CI: 1,12-1,81) en stent trombose (OR= 2,41; 95% CI: 1,76-3,30) ten<br />
opzichte van clopidogrelgebruikers die deze variant niet droegen [Jang 2012]. In tegenstelling tot clopidogrel wordt<br />
prasugrel efficiënter gemetaboliseerd waardoor een hogere concentratie van de actieve metaboliet beschikbaar is. Dit<br />
leidt tot een snellere, sterkere en meer consistente bloedplaatjesremming dan clopidogrel, ook wanneer de<br />
oplaaddosering van 60mg prasugrel vergeleken wordt met een oplaaddosering van 600mg clopidogrel [Brandt 2007,<br />
Wiviott 2009]. Ticagrelor is een direct werkende remmer van P2Y 12 en hoeft dus niet eerst omgezet te worden in een<br />
actieve metaboliet.<br />
Conclusie<br />
De Europese cardiologenrichtlijn ten aanzien van management van acuut coronair syndroom geeft een duidelijke<br />
voorkeur aan prasugrel of ticagrelor in combinatie met acetylsalicylzuur, na een percutane coronaire interventie (PCI).<br />
Alleen als er contra-indicaties voor deze middelen zijn, of als ze niet beschikbaar zijn, kiest deze richtlijn voor<br />
clopidogrel. De overweging hierbij is dat ticagrelor en prasugrel sneller werken en hogere (effectievere) bloedspiegels<br />
bereiken dan clopidogrel, met minder variatie tussen patiënten en daarmee ook minder non-respons [ESC MI]. Helaas<br />
lijkt dit gepaard te gaan met meer ernstige bloedingen in vergelijking met clopidogrel. Dat betekent dat de gewenste<br />
effectiviteitwinst zorgvuldig afgewogen moet worden tegen het ongewenst verhoogde bloedingsrisico. In het geval van<br />
prasugrel betekent dit dat bij patiënten ouder dan 75 jaar, lichter dan 60kg en patiënten met een TIA of CVA in de<br />
voorgeschiedenis -die een electieve PCI ondergaan-, de voorkeur gegeven wordt aan behandeling met clopidogrel.<br />
Eventueel kan na zorgvuldige risicoafweging bij patiënten ouder dan 75 jaar of lichte dan 60kg een lagere<br />
onderhoudsdosis (5mg/dag) prasugrel gegeven worden. Prasugrel en ticagrelor dienen niet gebruikt te worden bij<br />
patiënten die eerder een hersenbloeding hebben gehad.<br />
Een voorkeur voor prasugrel of ticagrelor is moeilijk uit te spreken, aangezien ze niet in direct vergelijkende studies<br />
en bij verschillende populaties onderzocht zijn. Uit indirecte analyses lijkt naar voren te komen dat prasugrel minder<br />
stenttrombose geeft dan ticagrelor, maar dat ticagrelor minder bloedingen geeft dan prasugrel. Aangezien de<br />
definities ten aanzien van ernstige bloedingen tussen de verschillende studies verschillen, kunnen geen goede<br />
vergelijkingen getrokken worden. Ticagrelor lijkt een minder gunstig bijwerkingenprofiel te hebben dan prasugrel en<br />
clopidogrel: dyspneu komt vaak, wat met name bij astma en COPD ongewenst kan zijn. Gelijktijdig gebruik van een<br />
protonpompremmer van clopidogrel (en ticagrelor) is geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire<br />
gebeurtenissen, maar dit lijkt vooral met het gebruik van protonpompremmer te maken en niet zozeer met een<br />
onderlinge interactie.<br />
Geconcludeerd kan worden dat prasugrel en ticagrelor –in combinatie met ASA- geschikter lijken dan clopidogrel bij<br />
patiënten met een hoog ischaemisch risico en een laag bloedingsrisico, zoals patiënten die een primaire PCI ondergaan<br />
vanwege een hartinfarct met ST elevatie (STEMI) en patiënten met diabetes mellitus. Bij patiënten met een risico op<br />
clopidogrelresistentie ten gevolge van CYP2C19 polymorfisme en bij patiënten die stenttrombose krijgen ondanks een<br />
lopende behandeling met clopidogrel, hebben prasugrel of ticagrelor ook de voorkeur. Clopidogrel lijkt vooralsnog een<br />
betere keuze bij patiënten met een laag ischaemisch risico gecombineerd met een hoog bloedingsrisico. Indien<br />
vanwege een intolerantie voor acetylsalicylzuur gekozen wordt voor monotherapie met een thienopyridine, is er –<br />
vooralsnog- alleen een registratie voor clopidogrel.<br />
[57] Vitamine K-antagonisten<br />
Toepassing<br />
Vitamine K antagonisten (= coumarines) worden toegepast bij de preventie en behandeling van trombo-embolische<br />
aandoeningen (zie ook [58]) [IM 2012, FK 2012].<br />
Soorten<br />
Acenocoumarol, fenprocoumon<br />
Werkingsmechanisme<br />
Coumarinederivaten remmen de voor de stolling noodzakelijke carboxylering van de vitamine K-afhankelijke<br />
stollingsfactoren II, VII, IX en X in de lever en remmen zo indirect het stollingsproces. Reeds gevormde (geactiveerde)<br />
stollingsfactoren worden niet beïnvloed. Daarom duurt het na starten van de behandeling 2-3 dagen voordat het niveau<br />
van de stollingsfactoren voldoende is gedaald om het gewenste antistollingsniveau te bereiken. Na staken van het<br />
coumarinederivaat duurt het enige tijd voordat de stollingsfactoren in de lever weer zijn aangemaakt. Na staken van<br />
acenocoumarol zal het stollingssysteem zich doorgaans na 48 uur stabiliseren. Na staken van fenprocoumon duurt dit<br />
langer (1-2 weken) vanwege de langere halfwaardetijd. Door het toedienen van vitamine K (oraal of intraveneus) kan<br />
de werking van Vitamine K antagonisten gecoupeerd worden.<br />
CONCEPT<br />
71
De INR (‘international Normalized Ratio’) is bij een gezond persoon die geen coumarinederivaat gebruikt, ongeveer 1.<br />
Bij een te lage INR neemt het risico op een trombo-embolie toe, bij een te hoge INR neemt het risico op een bloeding<br />
toe. Afhankelijk van de aandoening wordt gestreefd naar een INR tussen de 2.0 en 4.0<br />
[IM 2012, FK 2012].<br />
Bijwerkingen<br />
Bloedingen zijn veel voorkomende bijwerkingen. Soms misselijkheid, diarree en dermatitis. Zelden haaruitval,<br />
huidnecrose en leverbeschadiging [IM 2012, FK 2012].<br />
Onderzoeken bij preventie en behandeling van trombose<br />
De meeste internationale onderzoeken zijn uitgevoerd met de vitamine K-antagonist warfarine, een middel dat in<br />
Nederland niet toegepast wordt, wat het lastig maakt om de conclusies en aanbevelingen van die onderzoeken te<br />
extrapoleren naar de Nederlandse situatie. In 2009 is een richtlijn van het CBO verschenen over de ‘diagnostiek,<br />
preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’, waarin de<br />
plaats en behandelduur van de Vitamine K antagonisten bij de verschillende therapieën uitgebreid onderbouwd wordt<br />
met literatuur [CBO trombose].<br />
(zie verder noot [54] voor onderzoeken met Vitamine K antagonisten).<br />
Conclusie<br />
De vitamine K antagonisten verschillen onderling in snelheid en duur van werking: de keuze wordt vooral bepaald door<br />
de ervaring van lokale of regionale trombosediensten.<br />
[58] Indicaties en behandelduur Antithrombotische therapie<br />
Gezien het risico op bloedingen bij Antithrombotische therapie -zeker bij combinaties van antistollingsmiddelen- is het<br />
belangrijk dat de apotheker de reden van voorschrijven achterhaald en vastlegt (zie [59]): enerzijds om te voorkomen<br />
dat antistollingsmiddelen onnodig (langdurig) gebruik gecontinueerd worden en anderzijds om te voorkomen dat<br />
voortijdig gestopt wordt met antistollingsbehandeling.<br />
De CBO richtlijn ‘diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van<br />
arteriële trombose’ geeft een duidelijk overzicht bij welke aandoeningen of verrichtingen Antithrombotische<br />
medicatie geïndiceerd is en wat de aanbevolen gebruiksduur is [CBO trombose]. In de onderstaande tabel wordt een<br />
kort overzicht gegeven van deze aanbevelingen en van de relevante NHG standaarden en Europese richtlijnen voor<br />
cardiologie [ESC AF 2010, ESC AF 2012,ESC MI ,NHG M13, NHG M43, NHG M79, NHG M80].<br />
Tabel 15: Indicaties en behandelduur antithrombotica<br />
Indicatie/aandoening<br />
TIA/ herseninfarct 1. Zonder cardiale embolie bron<br />
2. Met cardiale emboliebron<br />
Angina pectoris (AP) 1. Stabiele AP<br />
2. NSTE-ACS (= vaak instabiel AP)<br />
Antithromboticum en<br />
behandelduur<br />
1. ASA+ dipyridamol (levenslang)<br />
2. VKA of NOAC ( levenslang)<br />
1. ASA levenslang<br />
2. ASA levenslang + 12 mnd TPD<br />
(zie ook tabel 2)<br />
1. ASA levenslang + 12 mnd TPD<br />
Myocardinfarct (MI) 1. STE-ACS (= vaak acuut MI)<br />
2. Met harde indicatie voor VKA A 2. VKA levenslang<br />
(zie ook tabel 2)<br />
PCI 1. zonder stent<br />
1. ASA levenslang<br />
2. met stent<br />
2. Afh van soort stent en/of harde<br />
indicatie VKA: Zie tabel 2<br />
na CABG operaties 1. Zonder harde indicatie voor 1. ASA levenslang<br />
2.<br />
VKA A<br />
Met harde indicatie voor VKA A 2. ASA evt. toevoegen aan VKA<br />
( zie ook tabel 2)<br />
Atriumfibrilleren (> 48 uur of<br />
paroxismaal)<br />
1. CHA 2 DS 2 -VASc ≥1<br />
2. RMS<br />
1. VKA of NOAC (levenslang)<br />
2. VKA (levenslang)<br />
Perifere arteriële occlusieve<br />
vaatziekten<br />
1. Met of zonder manifest<br />
coronaire of cerebrovasculaire<br />
aandoeningen<br />
Hartklepaandoeningen 1. RMS met boezemfibrilleren<br />
en/of een systemische embolie<br />
in de voorgeschiedenis<br />
2. RMS met boezemfibrilleren die<br />
systemische embolie hebben<br />
gekregen ondanks adequate<br />
1. ASA (levenslang)<br />
1. VKA levenslang<br />
2. VKA+ ASA levenslang.<br />
(zie ook tabel 2)<br />
72<br />
CONCEPT
Orthopedische chirurgie ( o.a.<br />
knie, heup)<br />
Veneuze trombo-embolie ( VTE=<br />
trombosebeen, trombosearm,<br />
longembolie)<br />
Chronische trombo-embolische<br />
pulmonale hypertensie (CTEPH)<br />
instelling op VKA<br />
3. Mitralisklep-prolaps met<br />
onverklaarde TIA’s<br />
4. Mitralisklep-prolaps met<br />
systemische trombose of TIA’s<br />
onder gebruik van ASA<br />
5. mechanische hartklepprothese<br />
6. mechanische hartklepprothese<br />
icm risicofactoren als:<br />
boezemfibrilleren, vergroot<br />
linkeratrium, voorgeschiedenis<br />
van MI of lage ejectiefractie,<br />
eerdere systemische embolie<br />
7. biologische hartklepprothese<br />
8. biologische hartklepprothese<br />
met voorgeschiedenis van<br />
systemische trombose en/of<br />
stolsel in linkeratrium<br />
9. Biologische hartklepprothese<br />
en boezemfibrilleren<br />
1. knie<br />
2. heup<br />
1. eerste VTE na/bij een<br />
tijdelijke risicofactor<br />
(=operatie, recent trauma,<br />
immobilisatie)<br />
2. eerste idiopathische VTE (=<br />
ontbreken van een tijdelijke<br />
risico factor)<br />
3. eerste VTE bij een<br />
prothrombotisch genotype of<br />
een prognostische marker van<br />
een verhoogd risico op recidief<br />
VTE B<br />
4. recidiverende VTE (twee of<br />
meer episoden)<br />
3. ASA levenslang<br />
4. VKA levenslang.<br />
5. VKA levenslang.<br />
6. VKA levenslang met ASA<br />
(zie ook tabel 2)<br />
7. VKA in de eerste 3 maanden na<br />
implantatie, daarna ASA<br />
(levenslang)<br />
8. VKA 12 mnd na implantatie,<br />
daarna ASA levenslang<br />
9. VKA levenslang<br />
1. minstens 10 dagen postoperatief<br />
LMWH, fondaparinux,<br />
VKA of 2 weken NOAC<br />
2. 4-5 weken postoperatief<br />
LMWH, fondaparinux, VKA of<br />
5 weken NOAC<br />
1. 3 maanden VKA<br />
2. 6 maanden VKA<br />
3. 12 maanden VKA<br />
4. 12 mnd VKA (bij recidief > 1<br />
jaar na staken VKA)<br />
tot levenslang ( bij recidief<br />
binnen 1 jaar na staken VKA),<br />
Afhankelijk van bloedingsrisico.<br />
Levenslang VKA<br />
VKA: vitamine K antagonist [57], ASA: acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium [53], CHA 2 DS 2 -VASc = voorspeller risico op<br />
herseninfarct (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, prior Stroke ; zie ESC AF 2012).<br />
NOAC= Nieuw oraal anticoagulans ( apixaban, dabigatran, rivaroxaban [54]) , LMWH= low molecular weight heparin, RMS=<br />
reumatische mitralisklep stenose, TPD= Thienopyridines ( clopidogrel, prasugrel, ticagrelor [56]), VTE= veneuze tromboembolie,<br />
A Harde indicatie voor VKA= atriumfibrilleren ( met CHA 2 DS 2 -VASc ≥1), mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met<br />
stolsel) , antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis) arteriële trombose, ( voor- geschiedenis) hoog risico diep veneuze trombo<br />
embolie ( DVT/longembolie ( zie ook tabel 16.)<br />
B<br />
prognostische markers van verhoogd risico op recidief VTE: patiënten met deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S,<br />
factor V Leiden, protrombinemutatie, antifosfolipidenantilichamen, hyperhomocysteïnemie, verhoogde factor VIII, patiënten met<br />
rest trombose bij een herhaalde echo of met een verhoogd D-dimeer gehalte na staken van de coumarine-behandeling.<br />
[59] Combinatie antistollingsmedicatie<br />
Combinaties van antistollingsmedicatie, zoals een vitamine K antagonist (VKA) en/of trombocytenaggregatie remmers<br />
(TAR), worden voor bepaalde indicaties ingezet om ernstige cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Het gebruik<br />
van deze combinaties verhoogt echter aanzienlijk het risico op ernstige bloedingen. Uit een onderzoek onder 1443<br />
gebruikers van anticoagulantia blijkt dat de combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) de hoogste kans op<br />
bloedingen geeft (OR=7,4, 95% BI: 3,5-15), in vergelijking met de combi acetylsalicylzuur en VKA (OR= 5,3, 95% BI:<br />
2,9-9,5) en de combinatie acetylsalicylzuur en dipyridamol (OR=2,3, 95% BI: 1,7-3,3) [Hallas 2006].Uit een ander<br />
onderzoek komt juist naar voren dat de combinatie van acetylsalicylzuur met VKA (OR= 6,5, 95%BI: 4,3-9,9) een hoger<br />
risico op gastro-intestinale bloedingen geeft dan de combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel (OR= 3,9, 95%BI:<br />
2.8-5.5) [Delaney 2007]. Uit een meta- analyse blijkt vervolgens dat voor tripeltherapie (warfarine, acetylsalicylzuur<br />
en clopidogrel) het risico op een grote bloeding significant verhoogd is ten opzichte van de combinatie<br />
CONCEPT<br />
73
acetylsalicylzuur en clopidogrel (RR= 2,74, 95% BI: 1,08-6,98; p=0,034) [Singh 2011]. In een andere meta-analyse wordt<br />
bevestigd dat tripeltherapie het risico op bloedingen verhoogd ten opzichte acetylsalicylzuur en clopidogrel (OR= 2,00,<br />
95% CI: 1,41-2,83; p
tromboseren zolang ze niet overgroeid zijn door endotheel. Re-endothelialisatie van een bare metal stent (BMS) duurt<br />
ongeveer 4 weken. Bij een Drug Eluding Stent (DES) is een coating van antiproliferatief medicijn aangebracht. Dit<br />
medicijn diffundeert gedurende enige weken vanuit de coating naar de vaatwand en remt daarmee de restenose die<br />
optreedt als reactie op vaatwandbeschadiging. Het nadeel van DES ten opzichte van BMS is, dat ze een grotere kans op<br />
late stenttrombose geven, omdat de medicijn-coating waarschijnlijk -onder andere- de re-endothelialisatie van het vat<br />
vertraagt. Het nadeel van de toename van late stenttrombose van DES weegt echter niet op tegen het veel grotere<br />
voordeel van minder revascularisaties in de eerste maand na de procedure (in vergelijking met BMS), en daarom is DES<br />
nu toch eerste keus behandeling geworden. Door ontwikkeling van nieuwe coatings van DES ligt de incidentie van late<br />
stenttrombose met DES van de derde generatie inmiddels rond de 1,4% na 2 jaar [Werkum v 2008, Räber 2012]. Om<br />
stenttrombose te voorkomen wordt bij een BMS kortdurend de combinatie van ASA en een TPD gegeven (1 maand) en<br />
wordt bij een DES langer deze combinatie gegeven (12 maanden). De combinatie van twee TARs na stentplaatsing<br />
blijkt effectiever dan de combinatie van een TAR met een VKA [Rubboli 2005, Leon 1998, Pasceri 2007, Pfingsterer<br />
2006, Silber 2005, Steinhubl 2002, Daemen 2012, ESC AF 2010, ESC MI].<br />
Drievoudige (tripel) antistolling<br />
Indien PCI met stentplaatsing wordt uitgevoerd bij mensen die een harde indicatie voor een oraal anticoagulans<br />
hebben, kan het noodzakelijk zijn om tijdelijk tripeltherapie met antistollingsmedicatie te geven (zie tabel 2). Harde<br />
indicaties voor het geven van een oraal anticoagulans zijn onder andere atriumfibrilleren (CHA 2 DS 2 -VASc score ≥1, zie<br />
ESC AF 2010, ESC AF 2012), een mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met of zonder stolsel),<br />
antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis van) arteriële trombose en (voorgeschiedenis van) hoog risico op veneuze<br />
trombo-embolie (= recidief/maligniteit diep veneuze trombose of longembolie) [ACTIVE 2006, Hurlen 2002, Leon 1998,<br />
Orford 2004, Schalekamp 2008]. In een meta-analyse uit 2011 zijn de voor- en nadelen van tripel therapie (TT= VKA + 2<br />
TARs) vergeleken werden met duale therapie (DT= 2 TARs) bij patiënten met een harde indicatie voor een oraal<br />
anticoagulans en een stentplaatsing. De voorlopige conclusies van deze analyse zijn dat tripeltherapie effectiever lijkt<br />
dan de combinatie van twee TARs bij patiënten met een harde indicatie voor een oraal anticoagulans, maar ook dat de<br />
therapeutische winst afhankelijk is van het bloedingsrisico [Zhao 2011]. In de Europese richtlijn boezemfibrilleren [ESC<br />
AF 2010, ESC AF 2012] is aan de hand van het bloedingsrisico (HAS-BLED score) uitgewerkt welke termijnen<br />
aangehouden dienen te worden voor de combinaties van antistolling na stentplaatsing (zie verder tabel 16).<br />
TIA of CVA<br />
De combinatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol (2 maal daags 200mg met gereguleerde afgifte) beschermt beter<br />
tegen vasculaire complicaties na een TIA of een herseninfarct van arteriële oorsprong dan acetylsalicylzuur alleen. In<br />
de eerste twee weken na een beroerte is de kans op recidief het grootst [55] [Halkes 2006]. De preventieve werking<br />
van dipyridamol berust op tegengaan van de aggregatie en de adhesie van trombocyten. Dipyridamol kent daarbij<br />
andere aangrijpingspunten dan acetylsalicylzuur. Bij ongeveer 20% van de herseninfarcten is de oorzaak een embolie<br />
vanuit het hart; patiënten met een TIA of herseninfarct door een cardiale emboliebron, in het bijzonder die met<br />
atriumfibrilleren, blijven in aanmerking komen voor een VKA of een NOAC [NHG M45: addendum, ESC AF 2010, ESC AF<br />
2012].<br />
Conclusie<br />
Geconcludeerd kan worden dat het belangrijk is om bij combinaties van antistollingsmiddelen altijd de reden en duur<br />
van voorschrijven te controleren, omdat de meerwaarde van de combinaties niet altijd duidelijk is, de bloedingrisico’s<br />
aanzienlijk zijn en de combinaties soms op onduidelijke gronden worden voorgeschreven.<br />
Tabel 16: Combinaties van antistollingsmedicatie [CBO trombose, ESC AF 2010, ESC AF 2012, ESC MI]<br />
Combinaties antistolling Wanneer geïndiceerd Gebruiksduur Opmerkingen<br />
( wanneer niet,<br />
misverstanden etc.)<br />
ASA+ TPD ◊ [53][56]<br />
(= 2 TAR’s)<br />
CONCEPT<br />
1. Na PCI met stent<br />
2. NSTE-ACS of STE-ACS<br />
(vgl NSTEMI of STEMI)<br />
1: Bij BMS: minimaal<br />
gedurende 1 maand na PCI<br />
twee TAR’s, daarna ASA<br />
(of clopidogrel bij<br />
intolerantie ASA).<br />
1: Bij DES: gedurende 12<br />
maanden na PCI twee<br />
TAR’s, daarna ASA<br />
(of clopidogrel bij<br />
intolerantie ASA).<br />
2: maximaal 12 maanden,<br />
daarna ASA<br />
(of clopidogrel bij<br />
intolerantie ASA).<br />
Deze combinaties zijn<br />
altijd tijdelijk, tot<br />
maximaal 12 maanden<br />
◊ Voorkeur van ESC (na<br />
PCI met stent):<br />
1e<br />
keus: prasugrel + ASA,<br />
bij clopidogrel naïeve<br />
patiënten, zonder<br />
historie van CVA/TIA, en<br />
< 75 jr.<br />
Tevens 1e keus:<br />
ticagrelor + ASA<br />
2 e keus: clopidogrel +<br />
ASA, als prasugrel of<br />
ticagrelor gecontraindiceerd<br />
of niet<br />
beschikbaar zijn.<br />
75
VKA + ASA + clopidogrel<br />
( VKA+ 2 TAR’s = tripel<br />
therapie) Θ<br />
Na PCI met stent + harde<br />
indicatie voor VKA*<br />
Bij BMS ivm ACS: 1 mnd<br />
tripel bij alle Hasbled≥3;<br />
6 mnd tripel bij Hasbled 0-<br />
2.<br />
Bij electieve BMS:<br />
½-1 maand tripel bij<br />
Hasbled≥ 3;<br />
1 mnd bij Hasbled 0-2<br />
(alleen AF!!)<br />
[ ESC MI][56]<br />
Tripeltherapie is altijd<br />
tijdelijk, tot maximaal 6<br />
maanden<br />
VKA + ASA of clopidogrel<br />
(= VKA + 1 TAR)<br />
1. Vervolgbehandeling<br />
(op tripel therapie )<br />
na PCI + harde<br />
indicatie voor VKA*<br />
Bij DES: eerste 6 maanden<br />
na PCI tripel therapie,<br />
zowel bij ACS als electieve<br />
stent en bij alle Hasbled!<br />
1: Bij BMS en DES als<br />
vervolg op tripeltherapie<br />
(zie boven) t/m 12 e maand<br />
na PCI. Na 12 e maand:<br />
alleen VKA<br />
Deze combinatie kan<br />
tijdelijk of levenslang<br />
zijn !<br />
2. Mechanische<br />
klepprothese + een<br />
extra risicofactor^<br />
3. Na CABG + harde<br />
indicatie voor VKA<br />
2: levenslang<br />
3: langdurig (vlgs CBO: ASA<br />
minstens een jaar na<br />
CABG)<br />
Ad 2: risicofactoren^:<br />
atriumfibrilleren, een<br />
vergroot linkeratrium,<br />
doorgemaakt MI of lage<br />
ejectiefractie.<br />
4. Na infra-inguinale<br />
bypassoperaties +<br />
verhoogd risico op<br />
graft-occlusie of<br />
amputatie<br />
4: gebruiksduur<br />
afhankelijk van stabiliteit<br />
van individuele situatie,<br />
dus altijd in overleg met<br />
specialist.<br />
5. reumatische<br />
mitralisklep stenose +<br />
atrium fibrilleren +<br />
systemische embolie<br />
hebben gekregen<br />
ondanks adequate<br />
instelling op VKA<br />
5: levenslang<br />
ASA + dipyridamol Na TIA, ischaemisch CVA chronisch/levenslang Deze combinatie is altijd<br />
van arteriële oorsprong<br />
levenslang<br />
ASA= acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium [53], ACS= acuut coronair syndroom, BMS= Bare Metal Stent, CABG= coronaire arteriële<br />
bypass grafting, DES= Drug Eluding Stent, DVT= diep veneuze trombose, ESC= European society of cardiology ( guidelines), NOAC=<br />
Nieuw oraal anticoagulans ( apixaban, dabigatran, rivaroxaban [54]), VKA= vitamine K antagonist [57]), PCI= percutane coronaire<br />
interventie, PTCA= percutane transluminale coronair angioplastiek, (N)STE ACS= (Non) ST-segment elevatie ACS, (N)STEMI= (Non)<br />
ST-segment elevatie myocard infarct, TPD= Thienopyridines ( clopidogrel, prasugrel, ticagrelor[56])<br />
CHA 2 DS 2 -VASc = voorspeller risico op herseninfarct (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, prior Stroke ; zie ESC<br />
AF2012).<br />
Θ Over triple therapie met NOAC’s is nog te weinig onderzoek verschenen, dus niet opgenomen in deze tabel!<br />
* Harde indicaties voor VKA: atriumfibrilleren ( met CHA 2 DS 2 -VASc ≥1), mechanische klepprothese, linkerventrikelaneurysma ( met<br />
stolsel) , antifosfolipidensyndroom, (voorgeschiedenis) arteriële trombose, (voorgeschiedenis) hoog risico diep veneuze trombo<br />
embolie ( DVT/longembolie ( zie ook tabel 15.)<br />
SITUATIONELE ZORG<br />
[60] Ramadan en medicijnen<br />
Tijdens de Ramadan zullen veel islamitische patiënten tussen zonsopgang en zonsondergang niets willen innemen. De<br />
apotheker geeft informatie over de risico’s van het tijdelijk stoppen van <strong>CVRM</strong>-middelen. De <strong>CVRM</strong>-patiënt wordt in<br />
76<br />
CONCEPT
principe geadviseerd niet te vasten, zeker als het gaat om patiënten met een bestaande HVZ of hartfalen. Indien de<br />
patiënt toch wil vasten, zal de apotheker een aangepast innameschema voorstellen, waarbij het geneesmiddelgebruik<br />
zoveel mogelijk wordt verschoven naar de uren tussen zonsondergang en zonsopgang. Voor cardiovasculaire medicatie<br />
die meestal eenmaal of twee maal daags wordt gebruikt, is dit meestal zonder problemen te realiseren. Wel van<br />
belang is om de gebruiksadviezen omtrent de inname met voedsel of op een lege maag ook ’s nachts te handhaven.<br />
Het beste gebruiksadvies bij diuretica is om de tablet vlak voor zonsopgang in te nemen. Het stopzetten van<br />
bètablokkers en antistollingsmiddelen brengt het risico van angina pectoris, (recidief) hartinfarct, embolieën of<br />
trombose met zich mee.<br />
[61] Geneesmiddelen op reis<br />
Mensen met HVZ dienen hun vakantie goed voor te bereiden. De gezondheidszorg kan in het vakantieland niet van<br />
hetzelfde niveau zijn als in Nederland.<br />
Bij bepaalde hartaandoeningen wordt het maken van een vliegreis afgeraden, bijvoorbeeld bij instabiele angina<br />
pectoris, ernstige hartritmestoornissen of een recent hartinfarct. Dit vanwege de lagere druk in het vliegtuig. Sommige<br />
vliegmaatschappijen bieden extra zuurstof aan voor deze patiënten.<br />
Mensen met een pacemaker of ICD (intracardiale defibrillator) kunnen niet door de veiligheidspoortjes van het<br />
vliegveld. Ook controle met de handmagneet kan een ICD voor langere tijd uitschakelen. De patiënt moet dit zelf<br />
kenbaar maken bij het luchthavenpersoneel. De patiënt moet ook zijn ICD identiteitsbewijs meenemen.<br />
Ook bij een vakantie in de bergen is er een lagere luchtdruk, die problemen kan geven. Daarnaast is beweging op<br />
hoogte inspannender en is medische hulp soms ver weg.<br />
De apotheker helpt bij een goede voorbereiding van de reis door het gestructureerd nalopen van de onderstaande<br />
punten:<br />
- Zijn vaccinaties nodig, zo ja, welke Is profylactische medicatie bijvoorbeeld voor malaria nodig<br />
- Heeft de patiënt voldoende voorraad medicatie voor de duur van de vakantie Houdt er rekening mee dat bij<br />
verlies of onvoldoende voorraad sommige middelen niet in het buitenland voorradig zijn. Het meenemen van een<br />
kleine extra voorraad, verdeeld over handbagage of verschillende koffers is raadzaam. Ook het meenemen van<br />
een extra recept is zinvol.<br />
- Indien de patiënt ook hulpmiddelen gebruikt, zoals diabetestestmaterialen of zelftestmaterialen voor<br />
bloedstolling, geldt hetzelfde advies als hierboven.<br />
- Indien over meerdere tijdzones wordt gereisd: adviseer over aanpassingen van innametijden.<br />
- In het buitenland is er meestal geen trombosedienst. Indien de patiënt stabiel is ingesteld is het mogelijk om de<br />
reis net tussen twee bezoeken van de trombosedienst in te plannen. Als de patiënt zelf zijn INR meet, is het nodig<br />
op het vakantieadres de beschikking te hebben over internet om de waardes door te geven aan de<br />
trombosedienst. Neem de doseerkalender, een verklaring van de trombosedienst in de taal van het land van<br />
bestemming en contactgegevens van de trombosedienst mee op reis.<br />
- Bij gebruik van antistollingsmiddelen is duiken niet toegestaan, vanwege het risico op oog- en oorbloedingen.<br />
Snorkelen tot maximaal 3 meter diepte is wel toegestaan.<br />
- Adviseer de patiënt over het meenemen van zelfzorgmiddelen voor de meest voorkomende zelfzorgkwalen tijdens<br />
de reis: pijn en koorts, zonnebrand, diarree of juist verstopping, insectenbeten, wondverzorging etc.<br />
- Adviseer de patiënt een actueel medicatieoverzicht mee te nemen, waarop alle medicatie met generieke namen,<br />
dosering, contra-indicaties en intoleranties zijn vermeld.<br />
- Adviseer de patiënt over de omstandigheden voor vervoer en bewaren van de medicijnen (zie [62])<br />
[62] Vervoer en bewaren medicijnen<br />
De apotheker adviseert de patiënt over de omstandigheden waaronder geneesmiddelen het beste kunnen worden<br />
bewaard tijdens de reis en op de vakantiebestemming. Adviseer de geneesmiddelen te bewaren in de originele<br />
verpakking, bij de juiste temperatuur en niet in een vochtige atmosfeer. Zorg ervoor dat de medicijnen voldoende<br />
lang houdbaar zijn. Draag medicijnen liever niet direct op het lichaam, bijvoorbeeld in een broekzak, want dat kan te<br />
warm zijn.<br />
Tijdens de vliegreis is het raadzaam de geneesmiddelen in de handbagage te houden, en niet in de koffer in het<br />
vliegruim, omdat het daar tijdens de vlucht kan vriezen. Voor koelkastmedicijnen kan de apotheker eventueel een<br />
reiskoeltasje leveren. Bij vloeibare of halfvloeibare geneesmiddelen is het belangrijk om rekening te houden met de<br />
verscherpte eisen met betrekking tot het vervoer van hoeveelheden van meer dan 100 ml.<br />
In de auto kan het in de zon gemakkelijk boven de 50 graden Celsius worden. Adviseer de geneesmiddelen dan in<br />
plastic verpakt in een koelbox te bewaren. Als op de vakantiebestemming zelf geen koelkast aanwezig is, en de<br />
temperatuur is boven de 25 graden, kan een koelbox nuttig zijn.<br />
[63] Geneesmiddel gebruik en hitte<br />
Met name ouderen hebben door afname van het dorstgevoel, afname van de nierfunctie, verminderd vermogen tot<br />
transpireren en een verminderde hart- en longfunctie sneller last bij aanhoudende hitte. Het risico van uitdroging is<br />
daarbij reëel. Dit is nog eens extra van belang voor diureticagebruikers.<br />
In het Nationaal Hitteplan van het RIVM (te raadplegen via www.verenso.nl ) staat beschreven wat de diverse partijen<br />
(VWS, zorginstellingen, huisartsen, apothekers, GGD’s en Rode Kruis) kunnen doen om het risico voor kwetsbare<br />
personen te verminderen. Naast algemene adviezen omtrent het koelen van de woning, dragen van luchtige kleding,<br />
CONCEPT<br />
77
voldoende vochtinname (minimaal 2 l), gebruik van voldoende mineralen (bouillon), wordt ouderen (of mantelzorgers)<br />
geadviseerd contact op te nemen met huisarts of apotheker, indien men diuretica of laxantia gebruikt. Door het<br />
gebruik van diuretica droogt men eerder uit door verlies van vocht en zouten. Overigens zijn er veel medicijnen die de<br />
temperatuurregulatie in het lichaam kunnen beïnvloeden: anticholinergica (remmen het zweten), sympaticomimetica<br />
(vaatvernauwing waardoor huiddoorbloeding niet kan toenemen bij hitte) en antipsychotica (ontregelen de<br />
temperatuurregulatie in de hypothalamus).<br />
De adviezen zijn ook toepasbaar in de advisering van oudere reizigers die naar een warm land reizen.<br />
MEDICATIEBEWAKING <strong>CVRM</strong><br />
[64] Tabellen medicatiebewaking<br />
Onderstaande tabellen bevatten de belangrijkste gegevens met betrekking tot de interacties van<br />
geneesmiddelen in gebruik bij <strong>CVRM</strong>. Vanwege het beperkte karakter van een tabel is deze informatie niet<br />
volledig. Raadpleeg voor meer informatie de <strong>KNMP</strong> kennisbank [G-standaard] of het boek Commentaren<br />
Medicatiebewaking Stichting Health Base [CM].<br />
Tabel 17 : interacties cardiovasculaire medicatie: te combineren medicatie, mits onder controle<br />
parameters [CM, G-standaard]<br />
Antihypertensiva interacties<br />
Te controleren parameter/actie<br />
Diuretica digoxine<br />
RAS‐remmers kaliumsparende diuretica/kalium<br />
RAS‐remmers/spironolacton trimethoprim<br />
Kaliumsparend diureticum kaliumverbindingen<br />
(Kalium‐eliminerende) diuretica ketanserine, acetazolamide<br />
Kaliumspiegel<br />
Lithium diuretica, methyldopa, RAS‐ remmers<br />
Thiazide diuretica carbazemazepine, oxcarbazepine, SSRI’s/SNRI’s<br />
Bètablokkers, diuretica en RAS remmers (bij hypertensie) NSAID’s<br />
Diltiazem/verapamil ciclosporine, tacrolimus en sirolimus<br />
Diltiazem/verapamil ivabradine<br />
Diltiazem/verapamil bètablokkers<br />
Kinidine, pimozide diltiazem/verapamil<br />
Theofylline diltazem/verapamil<br />
Digoxine diltiazem, verapamil<br />
Allergenen (immuno therapie) beta blokkers, ACE‐remmers<br />
Eplerenon, metoprolol, propranolol protease remmers<br />
Lithiumspiegel<br />
Natriumspiegel<br />
Bloeddruk<br />
Immunomodulantiaspiegel<br />
Hartfrequentie<br />
Bradycardie/AV geleiding<br />
ECG controle<br />
Theofyllinespiegel<br />
Digoxinespiegel en ECG<br />
Verlengd medisch toezicht<br />
Controle therapeutische effecten en<br />
bijwerkingen<br />
Te controleren parameter<br />
Serumlipidespiegels<br />
Te controleren parameter/actie<br />
Bloedstolling/INR<br />
Lipidenverlagers interacties<br />
Atorvastatine enzyminductoren ( CYP3A4).<br />
Anticoagulantia interacties<br />
Vitmaine K antagonisten acetylsalicylzuur (≤ 100mg dd),<br />
allopurinol, amiodaron , androgenen, antibiotica , antiretrovirale<br />
middelen, azathioprine, azoolantimycotica (muv miconazol),<br />
benzbromaron, bosentan, cefamandol, colestyramine, cytostatica,<br />
disopyramide, disulfiram, (es)omeprazol, enzyminductoren, fibraten,<br />
(fos)aprepitant ,hypericumpreparaat, isoniazide, kinidine,<br />
leflunomide, metformine, metronidazol, NSAID’s, propafenon,<br />
rifabutine, rifampicine, rosuvastatine, sitaxentan, SSRI’s, tamoxifen,<br />
thyreomimetica, thyreostatica, vitamine K in voeding, zafirlukast.<br />
Acetylsalicylzuur/clopidogrel/dipyridamol tipranavir<br />
Controle toename toxiciteit/bijwerkingen<br />
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM)<br />
geraadpleegd te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.<br />
Tabel 18 : Interacties cardiovasculaire medicatie: gescheiden inname [CM, G-standaard]<br />
Antihypertensiva<br />
Methyldopa ijzer verbinding<br />
Lpidenverlagers<br />
Galzuurbindende harsen fibraten, Vitamine K antagonisten,<br />
ezetimibe, thiazide diuretica, digoxine, ethinylestradiol, statines,<br />
78<br />
CONCEPT
thyreomimetica<br />
Anticoagulantia<br />
Carbasalaat calcium bisfosfonaten, thyreomimetica<br />
Vitamine K antagonisten colestyramine<br />
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM) geraadpleegd te<br />
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.<br />
Tabel 19 : interacties cardiovasculaire medicatie: insluipend doseren bij start [CM, G-standaard]<br />
Antihypertensiva<br />
Bij toevoegen RAS remmer aan diureticum<br />
Bij toevoegen van alfablokker aan overige antihypertensiva of vice versa<br />
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard , CM) geraadpleegd te<br />
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn.<br />
Tabel 20 : interacties cardiovasculaire medicatie: overweeg toevoegen maagprotectie* [CM, G-standaard, NHG<br />
M36]<br />
Anticoagulantia<br />
Laag gedoseerd acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium ≤ 100mg dd <br />
corticosteroïden ( systemisch), vitamine K antagonisten, clopidogrel,<br />
prasugrel, ticagrelor,NSAID’s (excl ibuprofen), SSRI’s, venlafaxine,<br />
duloxetine, trazodon, spironolacton<br />
Clopidogrel/prasugrel /ticagrelor NSAID’s<br />
Vitamine K antagonisten NSAID’s<br />
*afhankelijke van aanwezigheid overige risicofactoren voor maagschade<br />
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande interacties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard. CM, NHG M36) geraadpleegd<br />
te worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn )<br />
[65] Gecontra-indiceerde middelen bij HVZ<br />
Onderstaande tabellen bevatten de belangrijkste gegevens met betrekking tot de contra-indicaties van<br />
geneesmiddelen in gebruik bij <strong>CVRM</strong>. Vanwege het beperkte karakter van een tabel is deze informatie niet volledig.<br />
Raadpleeg voor meer informatie de <strong>KNMP</strong>-kennisbank [G-standaard] of het boek Commentaren Medicatiebewaking<br />
Stichting Health Base [CM].<br />
Tabel 21 : gecontra-indiceerde middelen bij hart-en vaatziekten [CM, <strong>KNMP</strong> Kennisb, MDR <strong>CVRM</strong>]<br />
Middelen die Alcohol [27]<br />
bloeddruk kunnen Antihormonen (danazol, metyrapon)<br />
beinvloeden<br />
Bloedgroeifactoren (darbepoëtine, e(rytro)poëtine)<br />
Immunomodulantia (ciclosporine, tacrolimus)<br />
Migraine middelen ((dihydro)ergotamine, triptanen)<br />
Stimulantia (methylfenidaat, [dex‐ of met‐]amfetamine)<br />
Sympathicolytica met alfa‐2 receptor blokkerende werking (yohimbine)<br />
(Alfa‐)sympathicomimetica (fenylefrine, midodrine, nafazoline, xylometazoline,<br />
oxymetazoline)<br />
Water‐en zoutretinerende middelen (anabole steroïden, androgenen, corticosteroïden,<br />
drop en zoethout [28] en andere glycyrrhizinezuurbevattende middelen)<br />
Natriumbevattende geneesmiddelen (mn bij nierfunctiestoornissen)<br />
NSAID’s en selectieve COX‐2 –remmers (mn bij nierfunctiestoornissen en hartfalen)<br />
Thyreomimetica<br />
Orale anticonceptiva en hormoonsubstitutie middelen<br />
Sommige kruiden: efedra, Ma huang<br />
Middelen die<br />
lipidenspectrum<br />
kunnen beinvloeden<br />
CONCEPT<br />
Amiodaron<br />
Atypische antipsychotica<br />
Galzuurbindende harsen<br />
Immunomodulantia ((peg)interferon‐alfa, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus)<br />
Oestrogenen<br />
Tamoxifen<br />
Retinoïden (isotretinoïne, acitretine)<br />
Bètablokkers: (niet) selectief, ISA effect<br />
Corticosteroïden (systemisch)<br />
Diuretica (thiazide‐ en lisdiuretica)<br />
Methyldopa<br />
79
Protease remmers (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, indinavir,<br />
nelfinavir)<br />
Middelen die Verhoogde kans op veneuze trombose (VTE): anticonceptiva (oestrogenen en<br />
bloedstolling kunnen progestagenen), cyproteron, anti‐oestrogenen (raloxifene, bazedoxifen, tamoxifen),<br />
beinvloeden<br />
post menopauzale hormoonsuppletie, tranexaminezuur, antipsychotica, erytropoetine<br />
(EPO).<br />
Verhoogd risico op arteriële trombose (CVA/TIA, hartinfarct): NSAID’s (COX‐2 remmers<br />
en klassieke NSAID’s)<br />
Middelen die eetlust Benzodiazepine agonisten<br />
kunnen bevorderen Corticosteroiden<br />
Antipsychotica<br />
Antidepressiva<br />
Sulfonylureumderivaten<br />
NB: Voor de juiste afhandeling van bovenstaande contra‐indicaties dienen de daarvoor bestemde handboeken ( G‐standaard, CM) geraadpleegd te<br />
worden, aangezien de inzichten hierover aan verandering onderhevig zijn<br />
PERIODIEKE EN CONTINUE ZORG<br />
[66] Medicatiebeoordeling<br />
Een medicatiebeoordeling bij <strong>CVRM</strong> kan op verschillende momenten plaatsvinden, ad hoc of ingepland. In de ketenzorg<br />
van <strong>CVRM</strong> kan bijvoorbeeld de medicatie beoordeling aan de jaarcontrole van de huisartspraktijk gekoppeld worden.<br />
Voor een complete medicatiebeoordeling is de volgende informatie noodzakelijk:<br />
Actuele probleemlijst (indicaties) van de arts (of praktijkondersteuner);<br />
Patiëntervaringen medicamenteuze behandeling: farmacotherapeutische anamnese;<br />
Actuele labwaarden en uitkomsten overige (jaar)-controles van arts/praktijkondersteuner;<br />
Persoonlijke behandeldoelen/ - streefwaarden patiënt;<br />
Actuele medicatie en medicatiehistorie.<br />
De medicatiebeoordeling wordt gestructureerd uitgevoerd volgens de <strong>KNMP</strong>-richtlijn ‘Medicatiebeoordeling’ en/of de<br />
‘Multidisciplinaire <strong>Richtlijn</strong> Polyfarmacie bij ouderen 2012 ’[<strong>KNMP</strong> MB, MDR PF].<br />
Hierbij zijn de START- (= Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) en STOPP-criteria (= Screening Tool of<br />
Older Peoples Prescriptions) nuttige handvaten voor apotheker en arts om de farmacotherapeutische behandeling te<br />
optimaliseren. De START-criteria geven onder meer aanbevelingen over het starten van ACE-remmers, bètablokkers,<br />
acetylsalicylzuur/carbasalaat calcium, statines, orale anticoagulantia en/of protonpompremmers bij specifieke<br />
indicaties. De STOPP criteria zijn een hulpmiddel om potentieel ongewenste geneesmiddelen bij ouderen te<br />
beoordelen en desgewenst af te bouwen en/of te stoppen [MDR PF].<br />
In aanvulling op de START- en STOPP –criteria zijn onderstaande –cardiovasculair gerelateerde- aandachtspunten<br />
geformuleerd:<br />
‣ Houd bij combinaties van meer dan 3 antihypertensiva rekening met therapieresistente hypertensie [41][42]<br />
‣ Te lage diastolische bloeddruk (< 60 mmHg) is niet wenselijk, in verband met een verhoogd risico op<br />
hartinfarct en cardiovasculaire sterfte [21].<br />
‣ Houd bij het niet behalen van de cholesterolstreefwaarden rekening met andere aandoeningen (zoals<br />
hypothyreoïdie en leverziekten) en andere oorzaken [52].<br />
‣ Dagelijks gebruik van foliumzuur (veelal 2mg/dag) en/of vitamine B12 (veelal 1mg/dag) ter verlaging van het<br />
homocysteïnegehalte is niet rationeel: het heeft geen invloed op cardiovasculaire eindpunten [15].<br />
‣ Monotherapie van ezetimibe is niet rationeel, want er zijn geen bewijzen op cardiovasculaire eindpunten<br />
[47].<br />
‣ Monotherapie van galzuurbindende harsen (als cholesterolverlager) is niet rationeel, want er zijn geen<br />
bewijzen op cardiovasculaire eindpunten [49].<br />
‣ Dipyridamol in doseringen lager dan 2dd200mg (retard) bij de secundaire preventie van CVA of TIA is niet<br />
rationeel, vanwege gebrek aan bewijs [55].<br />
‣ Combinaties van 2 of 3 antistollingsmedicijnen zijn in de meeste gevallen slechts tijdelijk: de indicatie en<br />
gebruiksduur dienen altijd bij arts en apotheker vastgelegd te zijn [58][59].<br />
‣ Alertheid is geboden ten aanzien van mogelijke verstoringen van de elektrolythuishouding:<br />
o<br />
spierzwakte, -kramp of –pijn bij diuretica zou kunnen duiden op een kaliumtekort;<br />
o<br />
plotselinge vermoeidheid, sufheid en verminderde eetlust zou kunnen duiden op een<br />
natriumtekort;<br />
‣ Alertheid is geboden ten aanzien van potentiële bijwerkingen van cardiovasculaire medicatie, zoals<br />
o<br />
koude extremiteiten, slaapstoornissen en psoriasis bij bètablokkers;<br />
o<br />
hoest, smaakstoornissen en angio oedeem bij ACE-remmers;<br />
CONCEPT<br />
80
o<br />
enkeloedeem en hoofdpijn bij calciumantagonisten;<br />
o obstipatie bij verapamil/diuretica/bètablokkers/galzuurbindende harsen en statines;<br />
o<br />
refluxklachten bij calciumantagonisten;<br />
o<br />
duizeligheid tgv orthostatische hypertensie bij bloeddrukverlagende middelen (cave<br />
vallen);<br />
o<br />
hoofdpijn bij dipyridamol;<br />
o<br />
teerachtige ontlasting en/of bruine/rode verkleuring van de urine (bij antistollings<br />
medicijnen), kan duiden op inwendige bloedingen<br />
o<br />
spierklachten bij statines en fibraten;<br />
‣ Houd bij aanhoudende spierklachten rekening met eventuele andere aandoeningen (oorzaken), zoals<br />
hypothyreoïdie (bepalen TSH), lever- en nierschade (bepalen albuminurie, creatinine, ALAT en ASAT),<br />
vitamine deficiëntie (bepalen vitamine D) [46]]<br />
‣ Houd rekening met klinisch relevante comorbiditeit [zie 4.2.2 Aandoeningen en condities][65]<br />
‣ Houd rekening met klinisch relevante comedicatie [zie 4.2.1 Interacties][64]<br />
[67] Periodieke screening<br />
Periodieke screening van de populatie gebruikers van cardiovasculaire medicatie geeft de mogelijkheid om het gebruik<br />
en de farmacotherapeutische behandeling te evalueren en te optimaliseren.<br />
Voorbeelden van periodieke – <strong>CVRM</strong>- screeningen die door de apotheker uitgevoerd kunnen worden, zijn:<br />
‣ Gelijktijdig gebruik ACE-remmer en angiotensine II-antagonist.<br />
‣ Gebruikers ACE remmers en hoestmedicatie<br />
‣ Gelijktijdig gebruik van meer dan 3 soorten antihypertensiva<br />
‣ Gebruik thiazidediureticum bij jicht<br />
‣ Gelijktijdig gebruik van 2 of 3 kaliumconcentratieverhogende geneesmiddelgroepen<br />
‣ Patiënten met Diabetes Mellitus, ouder dan 55 jaar, die geen statine gebruiken<br />
‣ Patiënten met Diabetes Mellitus, ouder dan 55 jaar, die geen antihypertensivum gebruiken<br />
‣ Patiënten met reumatoïde artritis, ouder dan 55 jaar, die geen statine gebruiken<br />
‣ Patiënten met reumatoïde artritis, ouder dan 55 jaar, die geen antihypertensivum gebruiken<br />
‣ Stoppers/therapie‘ontrouw’ ten aanzien van cardiovasculaire medicatie (antihypertensiva,<br />
cholesterolverlagers, antistollingsmedicatie)<br />
‣ Gebruikers simvastatine (en/of pravastatine) in doseringen lager dan 40mg/dag<br />
‣ Gebruikers monotherapie ezetimibe<br />
‣ Gebruikers monotherapie nicotinezuur(derivaten)<br />
‣ Gebruikers combinatietherapie cholesterolverlagende middelen<br />
‣ Gebruikers cholesterolverlagende middelen zonder DM2 en zonder hart-en vaatziekten<br />
‣ Gebruikers monotherapie dipyridamol<br />
‣ Gebruikers dipyridamol in doseringen lager dan 400mg (2dd200mg) per dag<br />
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur*, die geen statine gebruiken<br />
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur* en ouder dan 80 jaar, die geen protonpompremmer gebruiken<br />
‣ Gebruikers acetylsalicylzuur* en gelijktijdig coumarine, oraal corticosteroïd of SSRI, tussen 70-80 jaar, die<br />
geen protonpompremmer gebruiken<br />
‣ Gebruikers diltiazem, die geen acetylsalicylzuur* gebruiken<br />
‣ Gebruikers nitraten, die geen acetylsalicylzuur* gebruiken<br />
‣ Gebruikers nitraten met overgebruik aanvalsmedicatie (meer dan 4 doses per week)<br />
‣ Gebruikers nitraten met gelijktijdig gebruik sildenafil, tadalafil of vardenafil<br />
‣ Gebruikers VKA (of NOAC) die gelijktijdig een TAR gebruiken<br />
‣ Gebruikers VKA (of NOAC) die gelijktijdig 2 TAR’s gebruiken, langer dan 6 maanden<br />
‣ Gebruikers combinatie van 2 TAR’s, langer dan 1 jaar<br />
* of carbasalaatcalcium<br />
NOAC ( Nieuw oraal anti coagulans) = apixaban, dabigatran, rivaroxaban; VKA ( vitamine K antagonist)=<br />
acenocoumarol, fenprocoumon; TAR ( trombocyten aggregatie remmer) = acetylsalicylzuur/ carbasalaatcalcium,<br />
clopidogrel, ticagrelor, prasugrel.<br />
CONCEPT<br />
81
Referenties<br />
Active 2006 ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE investigators; Conolly S, Progue J, Hart R, Pfeffer M,<br />
Hohnloser S, Chrolavicius S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation fort atrial<br />
fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events<br />
(ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-12.<br />
Aggarwal 2012 Aggarwal S, Loomba RS, Arora RR. Efficacy of colesevelam on lowering glycemia and lipids. J<br />
Cardiovasc Pharmacol. 2012 59(2):198-205.<br />
Aldridge 2001 Aldridge MA, Ito MK. Colesevelam hydrochloride: a novel bile acid-binding resin. Ann<br />
Pharmacother. 2001;35(7-8):898-907.<br />
Allers 2012 Allers JM, Engelfriet PM. Nieuwe trombosemedicijnen invoeren onder voorwaarden.<br />
Graadmeter 2012; 2 (28): 22-24.<br />
ALLHAT 2000<br />
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular<br />
events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and<br />
lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283 (15): 1967-1975.<br />
ALLHAT 2002 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major<br />
outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme<br />
inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering<br />
treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.<br />
Alsheikh-Ali 2007 Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH. Effect of the magnitude of lipid lowering on<br />
risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized<br />
trials. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 409-418.<br />
statin<br />
Anderson 2010 Anderson SD, Shah NK, Yim J, Epstein BJ. Efficacy and sagety of ticagrelor: a reversible P2Y12<br />
receptor antagonist. Ann Pharmacother 2010; 44 (3): 524-37<br />
Anom 1984 anonymous (no authors listed). The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial<br />
results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol<br />
lowering. JAMA. 1984 Jan 20;251(3):365-74.<br />
Anom 1993 anonymous (no authors listed ).Comparative efficacy and safety of pravastatin and<br />
cholestyramine alone and combined in patients with hypercholesterolemia. Pravastatin<br />
Multicenter Study Group II. . Arch Intern Med. 1993 Jun 14;153(11):1321-9.<br />
Anom 2000<br />
Anonymous (no authors listed). Efficacy of oral anticoagulants compared with aspirin after<br />
infrainguinal bypass surgery ( The Dutch Bypass Oral Anti-coagulants or Aspirin study): a randomised<br />
trial. Lancet 2000; 355: 346-51.<br />
anom2012 Anonymous (no authors listed). Dabigatran and atrial fibrillation: the alternative to warfarin<br />
for selected patients. Prescrire Int 2012; 21 (124): 33-36<br />
ATC 2002 Antithrombotic Trialists’Collaboration (ATC 2002). Collaborative meta-analysis of randomised<br />
trials of antiplatelet therapy for prefention of death, myocardail infarction, and stroke in high<br />
patients. BMJ 2002; 324: 71-86.<br />
risk<br />
Ara 2008 Ara R, Tumur I, Pandor A, Duenas A, Williams R, Wilkinson A, et al. Ezetimibe for the<br />
treatment of hypercholesterolaemia: a systematic review and economic evaluation. Health<br />
Technology Assessment.2008;12(21):1-232.<br />
Arca 2011 Arca M, Pigna G. Treating statin-intolerant patients. Diab Metab Syndr Obes. 2011; 4 : 155-<br />
166.<br />
Armitage 2007 Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370: 1781-90.<br />
Armitage 2010 Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, et al. Intensive<br />
lowering of LDL cholesterol with 80mg versus 20mg simvastatin daily in 12,064 survivors of<br />
myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 2010; 376: 1658-69.<br />
Asselbergs 2004 Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, Van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of<br />
fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria.<br />
82<br />
CONCEPT
Circulation 2004; 162: 2002-2006.<br />
Backes 2008 Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF, et al. Effects of once weekly rosuvastatin among<br />
patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007; 100: 554–555.<br />
Backes 2011 Backes JM, Barnes BJ, Ruisinger JF, Moriarty PM. A comparison of 25-hydoxyvitamin D levels<br />
among those with or without statin-associated myalgias. Letter to the Editor. Atherosclerosis 2011;<br />
218: 247-249.<br />
Baigent 2005 Baigent C, Keech A, Kearny PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Cholesterol Treatment<br />
Trialists’( CTT) Collaborators. Efficacy ande safety of cholesterol-lowering treatment:<br />
prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins.<br />
Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.<br />
Baigent 2011 Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of<br />
lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney<br />
disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011<br />
;377(9784):2181-92.]<br />
Bang 2012 Bang CN, Greve Am, Boman K, Egstrup K, Gohlke-baerwolf C, Kober K, et al. Effect of lipid<br />
lowering on new-onset atrial fibrillation in patients with asymptomatic aortic stenosis: The<br />
Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study. AHJ 2012; 163 ( 4): 690-696.<br />
Bangalore 2007 Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication<br />
compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-719.<br />
Bangalore 2009 Bangalore S, Parkar S, Messerli FH. Long-acting calcium antagonists in patients with coronary artery<br />
disease: a meta-analysis. Am J Med 2009; 122: 356-365.<br />
Barter 2007 Barter P, Gotto AM, LaRosa JC et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol , and<br />
cardiovascular events. N Eng J Med 2007; 357: 1301-1310.<br />
Bays 2006 Bays HE, Davidson M, Jones MR, Abby SL. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density<br />
lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins in<br />
patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2006 ;97(8):1198-205.<br />
Becker 2009 Becker DJ, Gordon RY, Halbert SC, French B, Morris PB, Rader D. Red yeast rice for<br />
dyslipidemia in statin-intolerant patients: a randomized trial. Ann Intern Med.<br />
2009;150(12): 830–839.<br />
Beckett 2008 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age<br />
and older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-1898<br />
Bejan 2010 Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM et al. Treatment of hypertension in<br />
patients 80 years and older: the lower the better A meta-analysis of randomized controlled<br />
trials. J Hypertension 2010; 28: 1366-1372.<br />
Bell 2010 Bell DS: Resolution of statin-induced myalgias by correcting vitamin D deficiency. South Med J<br />
2010; 103: 690-692.<br />
Bemmel v 2006 Bemmel v T, Woittiez K, Blauw GJ, van der Sman-de Beer F, Dekker FW,<br />
Westendorp RG en Gussekloo J. Prospective study of the effect of blood pressure on renal<br />
function in old age: the Leiden 85-plus Study. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2561-2566.<br />
Berg 2000<br />
Berg JM ten, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effect of coumarines started<br />
before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial.<br />
Circulation 2000; 102: 386-91.<br />
Bertrand 2002 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, Wallentin LC, Hamm CW, et al. Eur Heart J 2002; 23:<br />
1809-1840.<br />
Beune 2006 Beune EJ, Haafkens JA, Schuster JS en Bindels PJ. ‘Under pressure’: How Ghanaian, African<br />
Surinamese and Dutch patients explain hypertension. J Hum Hypertens. 2006; 20: 946-955.<br />
Beune 2008 Beune EJ, Haafkens JA, Agyemang C, Schuster JS en Willems DL. How Ghanaian, African-<br />
Surinamese and Dutch patients perceive and manage antihypertensive drug treatment: a<br />
qualitative study. J Hypertens 2008; 26: 648-656.<br />
CONCEPT<br />
83
Beune 2011 Beune EJ, Haafkens JA, Bindels PJ. Barriers and enablers in the implementation of a providerbased<br />
intervention to stimulate culturally appropriate hypertension education. Patient Educ<br />
2011; 82: 74-80.<br />
Couns<br />
Bikdeli 2011 Bikdeli B. C-reactieve protein, statins and the risk of vascular events: a better understanding.<br />
Cardiovasc Drug Ther 2011; 25 (6): 545-9.<br />
Binsbergen 2010 Binsbergen JJ van, Langens FNM, Dapper ALM, Halteren MM van, Glijsteen R, Cleyndert GA, al. NHGstandaard<br />
Obesitas, M95. Huisarts Wet 2010: 53: 609-625.<br />
Biondi 2011 Biondi-Zoccai G, Lotrionte M, Agostini P, Abbate A, Romagnoli E, Sangiorgi G, et al. Adjusted<br />
indirect comparison meta-analysis of prasugrel versus ticagrelor for patient with acute<br />
syndromes. Int J cardiol 2011; 150 (3): 325-31.<br />
Black 2003<br />
Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. Principal results of the<br />
Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;<br />
289: 2073-2082.<br />
Bleckinsopp 2003 Bleckinsopp A, Anderson C en Armstrong M. Systematic review of the effectiveness of<br />
community pharmacy-based interventions to reduce risk behaviours and risk factors for<br />
coronary heart disease. J of Public Health 2003 (25; 2) 144-153.<br />
Boden 2011 Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Kent M. et<br />
al."Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N eng<br />
2011; 365: 2255-2267.<br />
J Med<br />
Bodenheimer 2002 Bodenheimer T, Lorig K, Holman H, Grumbach K. Patient self-management of chronic<br />
disease in primary care. JAMA 2002; 288: 2469-2475.<br />
Bolland 2008 Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al. Vascular events in healthy older women receiving<br />
calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ. 2008;336:262–266.<br />
Bolland 2010 Bolland MJ, et al. Effect of calciumsupplements on risk of myocardial infarction and<br />
cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010; 341: c3691.<br />
Bolland 2011<br />
Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamine D<br />
and risk of cardiovascular events”reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset<br />
and meta-anaysis. BMJ 2011; 342: d2040.<br />
Bommel 2003 Van Bommel EFH. Zoutgevoeligheid en hypertensie. NTvG 2003; 147: 240-244<br />
Bona 2011 Bona RD, De Caterina AR, Leo M, Biasillo G, Basile E, Cialdella P. Statins Reduce Incidence of<br />
early peri operative complications and length of in-Hospital Stay afer coronary Artery Bypass<br />
Surgery. J Clinic Experiment Cardiol 2011; 2: 137. Doi: 10.4172/2155-9880.1000137<br />
Graft<br />
Bonneux 2010<br />
Bonneux L. “Het preventieconsult”. De health check van het Nederlands Huisartsen Genootschap.<br />
Commentaar. NTvG 2011; 155: A3533.<br />
Bos 2007 Bos H. Therapy resistance to the antiproteinuric and renoprotective efficacy of ACE inhibition.<br />
Dissertation faculty of Medical sciences University of Groningen 2007. ISBN 9789075913545.<br />
Brandt 2007 Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses<br />
on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am<br />
Heart J 2007 ; 153(1):66.e9-16.<br />
Bray 2004 Bray GA, Vollmer WM, Sacks FM, et al. A further subgroup analysis of the effects of the DASH diet<br />
and three dietary sodium levels on blood pressure: results of the DASH-sodium trial. Am J<br />
Cardiol 2004; 94: 222-227.<br />
Brenner 2001 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH,et al. Effects of<br />
losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and<br />
nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.<br />
Brewster 2004<br />
Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in<br />
black patients. Ann Intern med 2004; 141: 614-627.<br />
84<br />
CONCEPT
Brown 2000<br />
Brown 2003<br />
Brown MJ, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a<br />
long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:<br />
Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.<br />
Brown MJ, Cruickshank JK, Dominiczak AF, MacGregor GA, Poulter NR, Russel GI, et al. Better blood<br />
pressure control: how to combine drugs. J Hum Hypertens 2003; 17: 81-86.<br />
Bruckert 2005 Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular symptoms with<br />
high-dose statin therapy in hyperlipidemic patients- the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther<br />
2005; 19: 403-414.<br />
Bruckert 2011 Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fibrates effect on<br />
cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic<br />
dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cardiovascular<br />
Pharmacology.2011;57(2):267-272.<br />
Brunetti 2010 Brunetti L, Hermes-Desantis ER. The role of colesevelam hydrochloride in<br />
hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2010; 44(7-8):1196- 206.<br />
Bijl 2010 Bijl D, 50 jaar diuretica bij de behandeling van hypertensie. Geneesmiddelenbulletin 2010; 44: 44-45.<br />
Cannon 2004 Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus<br />
moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004; 350: 1495-<br />
1504.<br />
Cannon 2010 Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in<br />
patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a<br />
randomised double-blind study. Lancet 2010 ; 375 (9711):283-93.<br />
Cappuccio 2004 Cappuccio PL, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Blood pressure control by home monitoring: metaanalysis<br />
of randomized trials. BMJ 2004;329: 145.<br />
Carlberg 2004 Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice Lancet 2004;<br />
364: 1684-1689.<br />
Casiglia 2002 Casiglia E, Mazza A, Tikhonoff et al. Weak effect of hypertension and other classic risk factors<br />
in the elderly who have already paid their toll. J Hum Hypertension 2002; 16: 21-31<br />
Caso 2007 Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms<br />
in patients treated with statins. Am J Cardiol 2007; 99: 1409–1412.<br />
Cayla 2012 Cayla G, Silvain J, O’Connor SA, Collet JP, Montalescot G. An evidence-based review of<br />
current anti-platelet options for STEMI patients. Int J cardiol 2012 Jun 17 [epub ahead of<br />
print]<br />
CBG<br />
Risico op cardiovasculaire en nierbijwerkingen aliskirenbevattende geneesmiddelen bij bepaalde<br />
diabetespatiënten. Mededeling 6 jan 2012. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen<br />
actueel/Risico_op_cardiovasculaire_en_nierbijwerkingen_aliskirenbevattende_geneesmiddelen_bij_bepaalde_diab/default.htm<br />
CCT 2012 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol<br />
with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data<br />
27 randomised trials. The Lancet 2012, 380 ( 9841): 581 – 590.<br />
from<br />
Chalres 2005 Chalres EC, Olson KL, Sandhoff BG, McCLure DL, Merenich JA. Evaluation of cases of severe<br />
statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005; 118:<br />
618-24.<br />
Chen 2010<br />
Chen N, Zhou M, Yang M, Guo J, Zhu C, Yang J, Wang Y, Yang X, He L. Calcium channel blockers<br />
versus other classes of drugs for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue<br />
8. Art. No.: CD003654. DOI: 10.1002/14651858.CD003654.pub4<br />
Chobanian 2003 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee<br />
on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report.<br />
2003; 289: 2560-2572.<br />
JAMA<br />
85<br />
CONCEPT
Cohen 2012a Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, Jacobson TA.Understanding Statin Use in America and Gaps in<br />
Patient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin<br />
J Clin Lipidol. 2012 May;6(3):208-15.<br />
users.<br />
Cohen 2012b<br />
Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D. The efficacy and safety of<br />
pharmacological prophylaxis of venous thromboembolism following elective knee or hip<br />
replacement: systematic review and network meta-analysis. Clin Appl Thromb Hemost 2012;<br />
PMID: 22387582<br />
Colhoun 2004 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary<br />
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative<br />
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;<br />
364: 685-96.<br />
Compagne 2010 Compagne-de Jong AJJ, Otoide-Vree M en van Hessen MWJ, Vrouwen en een (niet-) herkend<br />
acuut coronair syndroom. Hartbulletin 2010 (41): 40-43.<br />
Connolly 2009<br />
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus<br />
warfarin in patients with atrial Fibrillation. N Eng J Med 2009; 361: 1139-51.<br />
Costanzo 2009 Constanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, Marciano C, Vassallo E, Garguilo P, Paolillo S, Petretta A,<br />
Chiariello M. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634<br />
patients. J Hypertens 2009; 27: 1136-1151.<br />
Cutler 1997<br />
Cutler J, Follmann D, Alexander PS. Randomised controlled trials of sodium reduction: a<br />
overview. Am J Clin Nutr 1997; 65: 643-651.<br />
D’Agostino 1991 D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB and Cruickshank JM. Relation of low diastolic<br />
bloodpressure tot coronary heart disease death in presence of myocardial infarction: the<br />
Framingham study. Brit Med J 1991; 303: 385-389.<br />
Daemen 2012 Daemen J, van Geuns RJ, Zijlstra F. stand van zaken: meer dan 25 jaar coronaire stents.<br />
NTVG 2012; 156 (50): 2135-2140.<br />
Dahlöf 2005<br />
Datillo 1992<br />
Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M et al. Prevention of cardiovascular<br />
events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding peridopril as required versus atenolol<br />
adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood<br />
Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:<br />
895-906.<br />
Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a<br />
meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56: 320-328.<br />
Davidson 2007 Davidsoon MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1753-<br />
62.<br />
Delaney 2007<br />
Dentali 2007<br />
Dep.of Health<br />
Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug drug interaction between antithrombotic<br />
medications and the risk of gastro-intestinal bleeding. CMAJ 2007; 177 (4): 347-351.<br />
Dentali F, Douketis JD, Lim W, Crowther M. Combined aspririn-oral anticoagulant therapy alone<br />
among patients at risk for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2007; 167: 117-24.<br />
Rapport “Pharmacy in England, Building on strengths-delivering the future”, uitgegeven door<br />
Department of Health. Te raadplegen op: www.officialdocuments.gov.uk/documents/cm73/7341/7341.pdf<br />
Dippel 2004<br />
Dippel DWJ en vander Worp HB. Preventie van vasculaire complicaties na een TIA of beroerte:<br />
bloeddruk- en cholesterolverlagende therapie. NTvG 2004; 148: 820-824.<br />
Dis van 2009 Dis van I, Kromhout D, Geleijnse JM et al. Body mass index and waist circumference predict both<br />
10-year nonfatal and fatal cardiovascular disease risk: study conducted in 20.000 Dutch men<br />
and women aged 20-65 years. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: 729-734.<br />
86<br />
CONCEPT
Dobre 2007 Dobre D, De Jongste MJL, Lucas C, Cleuren G, van Veldhuisen DJ, Ranchor AV, Haaijer-Ruskamp F.<br />
Effectiveness of beta-blocker therapy in daily practice patients with advanced chronic heart failure;<br />
is there an efect-modification by age Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 356-364.<br />
Doll 1994<br />
Drost 2010<br />
Duggal 2010<br />
Dulmen 2007<br />
Eerenberg 2011<br />
Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’<br />
observations on male British doctors. BMJ 1994; 309: 901-911.<br />
Drost JT, Arpaci G, van Eyck J, Maas AHEM. Hoge bloeddruk in de zwangerschap. Belangrijke<br />
voorspeller voor cardiovasculair risico. Hartbulletin 2010 (41): 47- 48.<br />
Duggal JK, Singh M, Attri N, Singh PP, Ahmed N, Pahwa S, et al. Effect of niacin therapy on<br />
cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease. Journal of Cardiovascular<br />
Pharmacology and Therapeutics.2010;15(2):158-166.<br />
Dulmen S, Sluijs E, van Dijk L, de Ridder D, Heerdink R, Bensing J. Patient adherence to<br />
medical treatment: a review of reviews. BMC Health Serv Res 2007; 7: 55-68.<br />
Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK. Reversal rivaroxaban and dabigatran by<br />
prothrombin complex concentrate: a randomize, placebo-controlled, crossover study in<br />
healthy subjects. Circulation 2011; 124: 1573-79.<br />
Einstein 2010 EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral<br />
rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 23; 363(26) : 2499-<br />
510.<br />
Elliott 1996<br />
Ephor 2008<br />
Ephor 2011<br />
Eriksson 1998<br />
Eriksson 2007a<br />
Eriksson 2007b<br />
Elliott P, Stamler J, Nichols R et al. Intersalt revisited: further analysis of 24 hour sodium<br />
excretion and blood pressure within and across populations. Intersalt Cooperative Research<br />
Group. Br Med J 1996; 312: 1249-1253.<br />
Ephor advies “ACE-remmers bij kwetsbare ouderen”. Te raadplegen via<br />
http://ephor.artsennet.nl/home.htm<br />
Ephor advies “Bètablokkers bij kwetsbare ouderen”. Te raadplegen via<br />
http://ephor.artsennet.nl/home.htm<br />
Eriksson M, Hådell K, Holme I, Walldius G, Kjellström T. Compliance with and efficacy of<br />
treatment with pravastatin and cholestyramine: a randomized study on lipid-lowering in<br />
primary care. J Intern Med. 1998 May;243(5):373-80.<br />
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurt AA, van Dijk CN, Frostick SP et al. Dabigatran<br />
etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after Total hip<br />
replacement: a radnomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370 99591): 949- 956.<br />
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurt AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Oral dabigatran<br />
etexilate vs. Subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after Total<br />
knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5(11) : 2178-2185.<br />
Eriksson 2011<br />
Eriksson BI, Dahk OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, hermansson K, et al. Oral dabigatran versus<br />
enoxaparin for thromboprophylaxis after primary Total hip arthroplasty ( RE- NOVATE II). A<br />
randomised, double blinded, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105 (4): 721-729.<br />
Eussen 2010 Eussen SRBM, vd Elst ME, Klungel OH, Rompelberg CJM, Garssen J, Oosterveld MH, de Boer A,<br />
de Gier JJ en Bouvy ML. A Pharmaceutical Care Program to Improve Adherence to Statin<br />
Therapy: A Randomized Controlled Trial. Ann of Pharmacotherapy 2010; 44: 1905-1913.<br />
FLeg 2008 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on<br />
carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics<br />
Study) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2198-205.<br />
Fournier 2004 Fournier A, Messerli FH, Achard JM, Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin<br />
II: a hypothesis supported by recent randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol.<br />
2004;43:1343-7.<br />
Fox 2003 Fox KM, et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients<br />
with stable coronary artery disease: randomized, double blind, placebo-controlled,<br />
multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.<br />
87<br />
CONCEPT
Freemantle 1999 Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: a<br />
systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737.<br />
Friedman 2010<br />
Friedman RJ, Dal OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al. Dabigatran versus<br />
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: a poold<br />
analysis of three trials. Thromb Res 2010; 126 (3): 175-82.<br />
Galan 2010 Galan P, et al. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a<br />
randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 341: c6273.<br />
Gao 2011 Gao F, Zhou Yj, Wang ZJ, Yang SW, Nie B, Liu XL, et al. Meta-analysis of the combination of<br />
warfarin and dual antiplatelet therapy afer coronary stenting in patients with indications for<br />
chronic oral anticoalgulation. Int J Cardiol 2011; 148 91): 96-101.<br />
Geber 2002 Geber J, Parra D, Beckey NP en Korman L. Optimizing Drug Therapy in Patients with<br />
Cardiovascular Disease: The Impact of Pharmacist-Managed Pharmacotherapy Clinics in a<br />
Primary Care Setting. Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2002 (22) 738-747.<br />
Geleedst 2010<br />
Geleedst-De Vooght M, Maitland-van der Zee A-H, Schalekamp T, Mantel-Teeuwese A en<br />
Janssen P. Statin Prescribing in the Elderly in the Netherlands. Drugs & Aging 2010; 7: 589-596.<br />
Gillett 2011 Gillett RC, Norrel A. Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and<br />
muscle toxicity. Am Fam Physician 2011; 83 (6): 711-6.<br />
Ginsberg 2009 Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Hui MH, et al. Oral thrombin<br />
inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of<br />
venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24 (1): 1-9.<br />
Glueck 2006 Glueck CJ, Aregawi D, Agloria M, et al. Rosuvastatin 5 and 10mg/d: a pilot study of the<br />
effects in hypercholesterolemic adults unable to tolerate other statins and reach LDL<br />
cholesterol goals with nonstatin lipid-lowering strategies. Clin Ther 2006; 28: 933-942.<br />
Goodman 2012 Goodman SG, Clare R, pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al. Assocaition of<br />
proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor:<br />
insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation 2012; 125 (8): 978-<br />
86<br />
Gomez 2011 Gomez Sandoval YH, BraganzaMV, daskalopoulo SS. Statin discontinuation in high-risk<br />
patients: a systematic review of the evidence. Curr Pharm Des 2011; 17 (33): 3669-89.<br />
Graham 2004 Graham DJ, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients with lipid-lowering<br />
drugs. JAMA 2004; 292: 2585-2590.<br />
Graham 2007 Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines<br />
on cardiovascular disease prevention inn clinical practice: full text. Fourth Joint task force of<br />
the<br />
European Society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in<br />
clinical<br />
practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev<br />
rehabil 2007; 14 suppl 2: S1-113.<br />
Granger 2011<br />
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus<br />
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365 (11): 981-92.<br />
Greving 2011 Greving JP, Visseren FLJ, de Wit GA, Algra A. Primaire preventive met statines: bij wie<br />
kosteneffectief NTVG 2011; 155 (29): 1286-1290.] en [ Statin treatment for primary<br />
prevention of vascular disease: whom to treat Cost-effectiveness analysis. BMJ 2011; 342:<br />
d1672. Doi:10.1136/bmj.d1672.<br />
Gubitz 2000 Gubitz G, Sandercock P. Acute ischaemic stroke. BMJ 2000; 320: 692-696.<br />
Gueyffier 1999 Gueyffier F et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of<br />
randomized controlled trials. Lancet 1999; 353: 793-796.<br />
Gupta 2011 Gupta A, Thompson PD. The relationship of vitamin D deficiency to statin myopathy.<br />
Systematic review. Atherosclerosis 2011; 215: 23-29.<br />
88<br />
CONCEPT
Haafkens 2011 Haafkens JA et al. Onder hoge druk II: Evaluatie van een cultuurspecifiek<br />
voorlichtingsprogramma ter bevordering van leefstijlveranderingen en therapietrouw bij<br />
Surinaamse en Ghanese patienten met hoge bloeddruk. Project ZonMW<br />
Preventieprogramma 4, dossiernummer 122000008. . ( www.zonmw.nl/nl/projecten/<br />
project-detail/onder-hoge-druk-ii-evaluatie-van-een-cultuurspecifiek-programma-terbevordering-van-l/voortgang/)<br />
Haafkens 2009 Haafkens JA, Beune EJ, Moll van Charente EP, Agyemang CO. A cluster-randomized controlled<br />
trial evaluating the effect of culturally-appropriate hypertension education among Afro-<br />
Surinames and Ghanaian patients in Dutch general practice: study protocol. BMC Health Serv<br />
2009; 9: 193.<br />
Afro-<br />
Res<br />
Haak vd 2010 Van den Haak P, Heintjes E, Plat AW, Meerding WJ, Webb K, Sturkenboom MC en<br />
Herings RMC. Determination of non-treatment with statins of high risk patients in the<br />
Netherlands. Curr Med Res & Opin 2010; 26: 271-278.<br />
Hackam 2011 Hackam DG, Woodward M, Newby LK, Bhatt DL, Shao M, Smith EE. Et al. Statins and<br />
intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;<br />
PMID: 22007076.<br />
Hackam 2012 Hackam DG, Austin PC, Huang A, Juurlink DN, Mamdami MM, Paterson JM, et al. Statins and<br />
intracerebral hemorrhage. A retrospecctive cohort study. Arch Neurol 2012; 69 (1): 39-45.<br />
Hagen 1994 Hagen E, Istad H, Ose L, Bodd E, Eriksen HM, Selvig V, et al. Fluvastatin efficacy and<br />
tolerability in comparison and in combination with cholestyramine. Eur J Clin Pharmacol.<br />
1994;46(5):445-9.<br />
Huijgen 2010 Huijgen R, Abbink EJ, Bruckert E, Stalenhoef AF, Imholz BP, Durrington PN, et al. Triple Study<br />
Group. Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients<br />
with<br />
familial hypercholesterolemia: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind,<br />
controlled trial. Clin<br />
Ther. 2010 Apr;32(4):615-25.<br />
Hallas 2006 Hallas J, Dall M, Andries A, Sogaard Andersen B, Aalykke C, Moller Hansen J, et al. Use of<br />
single and combined antothrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal<br />
bleeding: population based case-control study. BMJ 2006; 333: 726.<br />
Halkes 2006<br />
Halkes PH, Van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin<br />
alone after cerebral ischeamia of arterial origin ( ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;<br />
367: 1665 - 73.<br />
Halbert 2010 Halbert SC, French B, Gordon RY, et al. Tolerability of red yeast rice (2,400 mg twice daily)<br />
versus pravastatin (20 mg twice daily) in patients with previous statin intolerance. Am J<br />
Cardiol. 2010;105(2):198–204.<br />
Hansson 1999<br />
Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensinconverting-enzyme<br />
inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and<br />
mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;<br />
353: 611-616.<br />
Hansson 2000 Hansson L, Hedner T, Lund-Johanen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U,<br />
Dahlöf B Karlberg BE. Randomised trial of calcium antagonists compared with diuretics and betablockers<br />
on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL)<br />
study. Lancet 2000; 356: 359-365.<br />
Harper 2010 Harper CR, jacobson TA. Evidence based management of statin myopathy. Curr Atheroscler<br />
Rep. 2010; 12 (5): 322-30.<br />
Harper 2012 Harper P, et al.Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly [correspondence].<br />
N Engl J Med 2012; 366: 864-866.<br />
Hartst website a Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/actueel/feiten_en_cijfers/ geraadpleegd op 18-<br />
1-2013.<br />
Hartst website b Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/risicofactoren/<br />
hoog_cholesterol/erfelijk_hoog_cholesterol/ geraadpleegd op 18-1-2013.<br />
89<br />
CONCEPT
Hartst website c Hartstichting website. http://www.hartstichting.nl/hart_en_vaten/behandeling/<br />
behandeling_vaten/aneurysma_behandeling/ geraadpleegd op 22-1-2013<br />
Hartst 2009<br />
Effect van leefstijlinterventies bij patiënten met hart- en vaatziekten of hoog risico, review.<br />
Nederlandse Hartstichting, januari 2009.<br />
Hartst 2012 Aneurysma van de buikaorta. Brochure: uitgave Nederlandse Hartstichting, versie 2.2, juni 2012<br />
Hartst 2013 Hoog cholesterol. Brochure: uitgave Nederlandse Hartstichting, versie 2.9, januari 2013<br />
Haugen 2009<br />
Haugen BR. Drug that suppress TSH or cause central hypothyreoidism. Best pract res Clin<br />
Endocrinol Metab 2009; 23: 793-800.<br />
Hayward 2006 Hayward R, Hofer TP, Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended lowdensity<br />
lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern med 2006; 145: 520-30.<br />
He 2004<br />
He K, Song Y, Daviglus ML, Van Horn L, Dyer AR, Greenland P. Accumulated evidence on fish<br />
consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysus of cohort studies.<br />
Circulation 2004; 109: 2705-2711.<br />
Heidenreich 1997 Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart<br />
failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 27-34.<br />
Henyan 2007 Henyan NN, Riche DM, East HE, Gann PN. Impact of statins on risk of stroke: a meta-analysis.<br />
Ann Pharmacother 2007; 41 (12): 1937-1945.<br />
Heran 2008<br />
Heran BS, Wong MMY, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting<br />
enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,<br />
Issue 4. Art. No.: CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub2<br />
Hernandes 1998 Hernandes-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, Sanchez-Pascuala R, Hernandez G, Diaz<br />
C, et al. Effect of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin an<br />
simvastatin, on the expression of endothelin-a and endothelial nitric oxide synthase in<br />
vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998; 101: 2711-2719.<br />
Horning 2007 Horning KK, Hoehns JD, Doucette WR. Adherence to clinical practice guidelines for 7 chronic<br />
conditions in long-term-care patients who received pharmacist disease management services<br />
versus traditional drug regimen review. J Manag Care Pharm 2007;13: 28-36.<br />
HPS 2002 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol<br />
lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled<br />
Lancet 2002; 360: 7-22.<br />
trial.<br />
HPS 2011a Heart Protection Study Collaborative Group . Effects on 11-year mortality and morbidity of<br />
lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20 536 high-risk individuals: a<br />
randomised controlled trial. The Lancet 2011; 378 (9808) : 2013 – 2020.<br />
HPS 2011b Heart Protection Study Collaborative Group. C-reactieve protein concentration and the<br />
vascular benefits of statin therapy: an analysis of 20536 patients in the Heart Protection<br />
Study. The Lancet 2011; 9764 (377): 469-476.<br />
Huang 2012 Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Hunag H, et al. Adverse cardiovascular effects of<br />
concomittant use of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients with coronary artery<br />
disease: a systematic review and met analysis. Arch Med Res 2012; 43 (3): 212-24.<br />
Huisman 2010 Huisman MV, Quinlan DJ, Dahl OE, Schulman S. Enoxaparin versus dabigatran or rivoroxaban<br />
for thromboprophylaxis after hip of knee arhtroplasty: results of separate pooled analyses of<br />
phase II multicenter randomized trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3 (6): 652-60.<br />
Hurlen 2002<br />
Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial<br />
infarction. N Eng J Med 2002; 347: 969-74.<br />
Jacobson 2008 Jacobson TA:Toward ‘pain-free’statin prescribing: clinical algorithm for diagnosis and<br />
management of myalgia. Mayo Clin Proc 2008; 83: 687-700.<br />
90<br />
CONCEPT
Jamerson 2008<br />
Jamerson K, Weber MA, Bakri GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or<br />
hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-2428.<br />
Jang 2012 Jang JS, Cho KI, Jin HY, Seo JS, Yang TH, Kim DK, et al. Meta-analysis of Cytochrome P450<br />
2C19 polymorphism and risk of adverse clinical outcomes among coronary artery disease<br />
patients of different Ethnic Groups treated with Clopidogrel. Am J cardiol 2012 may 14 (Epub<br />
ahead of print).<br />
Janssen 2010<br />
Janssen SP, Smulders YM, Gerdes VE, Visseren FLJ. Spierklachten door statines: onderschat (stand<br />
van zaken). Ned Tijds voor Geneesk 2010; 154 (30); 1421-5.<br />
John 2002 John JH, Ziebland S, Yudkin D, Roe LS, Neil HAW, the Oxford Fruit and Vegetable Study<br />
Group. Effects of fruit and vegetable consumption on plasma antioxidant concentrations and<br />
pressure: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 359: 1969-1974.<br />
blood<br />
Josan 2008 Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The Efficacy and safety of intensive statin therapy: a<br />
meta-analysis of randomized trials. CMAJ 2008; 178 (5): 576-84 .<br />
Joy 2009a Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med 2009; 150:<br />
858–868.<br />
Joy 2009 b Joy TR and R.A. Hegele RA. Alternate day dosing of rosuvastatin: potential usefulness in<br />
statin-intolerant patients [comment on Can J Cardiol 2009;25:e28-31]. Can J Cardiol 2009; 25: 453.<br />
Julius 2004<br />
Jun 2010<br />
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive<br />
patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the<br />
VALUE randomised trial. VALUE trial group. Lancet. 2004;363:2022-31.<br />
Jun M, Foot C, lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular<br />
outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1875-84.<br />
Kaatz 2012 Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropoulos AC, Crowther M, Douketis JD. Guidance on the<br />
emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J of Hematology 2012; 87:<br />
141-145.<br />
Kakkar 2008 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al. Extended duration<br />
rivaroxaban versus short-term enoxaparin fot the prevention of venouw thromboembolism<br />
Total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372 (9632): 31-9.<br />
afer<br />
Kastelein 2008 Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al. Simvastatin wit hor without ezetimibe in familial<br />
hypercholesterolemia. N Eng J Med 2008; 358 ( 14): 1431-43.<br />
Kerkhof vd 2010 Van de Kerkhof RM, Godefrooij MB, Wouda PJ, Vening RA, Dinant G-J en Spigt MG.<br />
Cardiometabole risicofactoren opgespoord met preventieconsult. NTvG 2010; 154: 1891-1897.<br />
Kerst 2009 Kerst AJFA, Hartaanval door calcium Geneesmiddelenbulletin 2009 (43) 33-34).<br />
Kerst 2010 Kerst AJFA, Calcium en myocardinfarct, een meta-analyse. Geneesmiddelen 2010 (44) 143-<br />
144.<br />
Kerst 2011 Kerst AJFA. Werken B-vitaminen en omega-3-vetzuren gunstig bij cardiovasculaire<br />
aandoeningen Geneesmiddelenbulletin 2011; 45: 94-95.<br />
Khan 2006<br />
Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of β blockers for the treatment of hypertension: a<br />
meta-analysis. CMAJ 2006;174:1737-42.<br />
Kshirsagar 2005 Kshirsagar AV, Shoham DA, Bang H, Hogan SL, Simpson RJ Jr, Colindres RE. The effect of<br />
cholesterol reduction with cholestyramine on renal function. Am J Kidney Dis. 2005 ;<br />
46(5):812-9.<br />
Klok 2009 Klok T, Sulkers EJ, Kaptein AA, Duiverman EJ, Brand PLP. Therapietrouw bij chronisch zieken.<br />
Patiëntgerichte benadering is noodzakelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: 2050-2054.<br />
<strong>KNMP</strong>2010a <strong>KNMP</strong> 2010a Farmaceutische Patiëntenzorg, Begeleiding van de patiënt, Therapietrouw.<br />
<strong>KNMP</strong>-kennisbank augustus 2011.<br />
91<br />
CONCEPT
Kooter 2010 Kooter AJ en Smulders YM. Bij hypertensie liever chloortalidon dan hydrochloorthiazide. NTvG 2010;<br />
154: A1608.<br />
Kotseva 2009 Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyörälä K, Keil U, EUROASPIRE Studt Group.<br />
EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug<br />
therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;<br />
16: 121-137.<br />
Kreijl 2004 Kreijl CF, Knaap AGAC, Busch MCM, Havelaar AH, Kramers PGN, Kromhout D, van Leeuwen<br />
FXR, van Leent-Loenen HMJA, Ocke MC, Verkley H. Ons eten gemeten. Gezonde voeding en<br />
voedsel in Nederland RIVM rapport 270555007, Volksgezondheid Toekomst Verkenning, 2004.<br />
veilig<br />
Kremers 2011 Kremers B. praktijk versus theorie: Geen bewijs voor lage dosering dipyridamol. PW 2011; 21:<br />
29.<br />
Kuusi 1988 Kuusi T, Taskinen MR, Nikkila EA. Lipoproteins, lipolyitc enzymes and hormonal status in<br />
hypothyroid women at different levels of substitution. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 51- 56.<br />
Kwok 2012 Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK.No consistent evidence of differential<br />
cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: Metaanalysis.<br />
Int J Cardiol 2012. 2012 Mar 29. [Epub ahead of print]<br />
Lanas 2007 Lanas A, Scheiman J. Low-dose aspirin and upper gastrointestninal damage: epidemiology,<br />
prevention and treatment. Curr Med Res Opin 2007; 23 (1): 163-173.<br />
Lanas 2011 Lanas A, Wu P, Medin J, Mills EJ. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastro<br />
intestinal bleeding in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 (9): 762-768.<br />
Lang 1996 Lang JE, wang P, Glueck CJ. Mypoathy associated with lipid lowering therapy in patients with<br />
previously undiagnosed or undertreated hypothyreoidism. Clin Chim Acta 1996; 254: 85-92<br />
Langhorne 2004 Langhorne P, Dennis MS. Stroke units: the next 10 years. Lancet 2004; 363: 834-835.<br />
Lardizabal 2011 lardizabal JA, Deedwania PC. The anti-ischemic and anti-anginal properties of statins. Curr<br />
Athereoscler Rep 2011; 13 (1): 43-50.<br />
Lassen 2009<br />
Lassen 2010<br />
Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for<br />
thromboprophylaxis after knee replacement. N Eng J MEd 2009; 361 (6): 594-604.<br />
Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM: ADVANCE 3 investigators.<br />
Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Eng J Med 2010;<br />
363 (26): 2487-98.<br />
Laufs 1998 Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitic oxide synthase by<br />
HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129-1135.<br />
Laufs 2003 Laufs U. Beyond lipid-lowering.: effect of statins on endothelial nitroc oxide. Eur J Clin<br />
Pharmacol 2003; 58: 719-731.<br />
Laufs 2001 Laufs U, Wassmann S, Hilgers S, Ribaudo N, Bohm M, Nickening G. Rapid effects on vascular<br />
function after initiation and withdrawal of atorvastatin in healthy, normocholesterolemic<br />
Am J Cardiol 2001; 88: 1306-1307.<br />
men.<br />
Law 2000 Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health. West J Med 2000; 173: 43-47.<br />
law 2003 Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effects of statins on low density lipoprotein<br />
cholesterol, ischeamic haert disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;<br />
326: 1423.<br />
Law 2009<br />
Law MR. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis<br />
of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological<br />
studies. BMJ 2009; 338: b1665.<br />
Lee 2011 Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk<br />
reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;<br />
217(2):492-498.<br />
92<br />
CONCEPT
Leest 2006<br />
Leon 1998<br />
Leest LATM van, Verschuren WMM, Leefstijl- en risicoindicatoren voor hart- en vaatziekten in de<br />
Nederlandse bevolking: prevalenties en trends. In: Jager-Geurts MH, Peters RJG, van Dis SJ, Bots ML,<br />
Hart- en vaatziekten in Nederland 2006, cijfers over ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse<br />
Hartstsichting 2006.<br />
Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, et al. A clinical trial comparing three<br />
antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study<br />
Investigators. N Eng J Med 1998; 339: 1665-71.<br />
Lestra 2005 Iestra JA, Kromhout D, Van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen HC, Van Staveren WA.<br />
Effect size estimates of lifestyle and dietary changes on all-cause mortality in coronairy<br />
artery disease patients, a systematic literature review. Circulation 2005; 112: 924-934.<br />
Lewis 2001 Lewis RL, Calver J, Kun Zhu, Flicker L, Prince RL, Calcium supplementation and the risks of<br />
atherosclerotic vascular disease in older women: Results of a 5-year RCT and a 4,5 year<br />
follow-up. Journal of Bone and Mineral Research 2001; 26: 35-41.<br />
Li 2003<br />
Li 2012<br />
Li JJ, Chen XJ. Simvastatin inhibits interleukin-6 release in human monocytes stimulated by<br />
C-reactieve protein and lipopolysaccharide. Coron Artery Dis 2003; 14: 329-334.<br />
Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Associations of dietary calcium intake and calcium<br />
supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in<br />
the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study<br />
(EPIC-Heidelberg). Heart 2012; 98 (12): 920-925.<br />
Lindgren 2004 Lindgren A, Husted S, Staaf G, et al. Dipyridamole and headache. A pilot study of intitial dose<br />
titration. J Neur Scie 2004; 223: 179-84.<br />
Lindholm 2002<br />
Lindholm 2005<br />
Loke 2011<br />
Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity<br />
and mortality in patients with diabetes in the Losartan intervention for endpoint reduction in<br />
hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004-10.<br />
Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of<br />
primary hypertension A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-1553.<br />
Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolismsystematic<br />
review and adjusted indirect comparison. J Clin Pharm Ther 2011; 36 (1): 111-124.<br />
Loomba 2010 Loomba RS, Arora R. Prevention of cardiovascular disease utilizing fibrates: a pooled<br />
meta-analysis. American Journal of Therapeutics.2010;17(6):e182-e188.<br />
Lorgeril 2010 Lorgeril de M, Salen P, Abramson J; Dodin S; Hamazaki T, Kostucki W, et al. Cholesterol<br />
Lowering, cardiovascular diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy. A critical<br />
repraisal. Arch Intern Med 2010; 170 (12): 1032-1036.<br />
Maas 2011a Maas AHEM, vd Schouw YT, Regitz-Zagorsek V, Swahn E, Appelman YE et al, Red alert for<br />
women’s heart: the urgent need for more research and knowledge on cardiovascular disease<br />
women. Eur Heart Jr 2011;32: 1362-1368.<br />
in<br />
Maas 2011b Maas AHEM, Lagro-Jansen T en de Boer MJ, Acuut coronair syndroom bij vrouwen onder de<br />
60 jaar. NTvG 2011 (155): 1697-1701.<br />
Machado 2007 Machado MM, Bajcar J, Guzzo GC en Einarson TR. Sensitivity of Patient Outcomes to<br />
Pharmacist Interventions. Part II: Systemetic Review and Meta-analysis in Hypertension<br />
Management. Ann. of Pharmacotherapy 2007; (41): 1770-1781.<br />
Machado 2008 Machado M, Nassor N, Bajcar JM, Guzzo GC, Einarson TR. Sensitivity of patient outcomes to<br />
pharmacist interventions. Part III: systematic review and meta-analysis in hyperlipidemia<br />
management. Ann Pharmacother. 2008; 42(9): 1195-207.<br />
Maillette 2011 Maillette de Buy Wenniger, L. Betrouwbare bloeddruk in 30 minuten. Ned Tijschr Geneeskd<br />
2011; 155: C901.<br />
93<br />
CONCEPT
Mantel 2004 Mantel-Teeuwisse A, Verschuren WMM, Klungel OH, De boer A en Kromhout D. Recent trends<br />
in (under)treatment of hypercholesterolaemia in the Netherlands. Brit J Clin Pharm 2004; 58: 310-<br />
316.<br />
Mancini 2011 Mancini GBJ, Baker S, Bergeron J, Fitchett D, Frohlich J,Genest J,Gupta M, et al. Diagnosis,<br />
Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Proceedings of an<br />
Canadian Working Group Consensus Conference. Can J Cardiology 2011; 5 (27): 635-662.<br />
Mangiapane 2011 Mangiapane S, Busse R. Prescription prevalence and continuing medication use for secondary<br />
prevention after myocardial infarction: the reality of care revealed by claims data analysis.<br />
Arztebl Int. 2011 Dec;108(50): 856-62.<br />
Dtsch<br />
Maningat 2011 Maningat P, Breslow JL. Needed: pragmatic clinical trials for statin intolerant patients. NEJM<br />
2011;365(24):2250-1.<br />
Mann 2010 Mann DM, Woodward M, Muntner P, Falzon L, Kronish I. Predictors of nonadherence to<br />
statins: a systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother. 2010 Sep;44(9):1410.<br />
Marelli 2011 Marelli C, Gunnarsson C, Ross S, Haas S, Stroup DF, Cload P, et al. Statins and risk of cancer.<br />
A retrospective cohort analysis of 45,857 matched pairs from an electronic Medical Records<br />
Database of 11 Million Adult Americans. Am Coll Cardiol 2011; 58: 530-537.<br />
Marcoff 2007 Marcoff L, THompson PD. The role of Coenyme Q10 in statin-Associated Myopathy: A<br />
systematic review. J Am Coll Cardiology 2007; 23 (49): 2231-2237.<br />
McCullough 2011 McCullough PA, Ahmed AB, Zughaib MT, Glanz ED, Di Loreto MJ.treatment of<br />
hypertriglyceridemia with fibric acid derivatives: impact on lipid subfractions and translation<br />
reduction in cardiovascular events. Rev Cardiovasc Med. 2011;12(4):173-85.<br />
into a<br />
McClure 2007 McClure DL, Valuck RJ, Glanz M, Hokanson JE. Systematic review and meta-analysis of<br />
clinically relevant adverse events from HMG CoA reductase inhibitor trials worldwide from 1982<br />
to present. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16:132-43.<br />
McPherson 1999 McPherson R. Comparative effects of simvastatin and cholestyramine on plasma lipoproteins<br />
and CETP in humans. Can J Clin Pharmacol. 1999 Summer;6(2):85-90.<br />
Meerum 2008<br />
Meerum Terwogt JM, Koopmans RP, Roos YBWEM , van Montfrans GA. Angiotensine IIreceptorantagonisten<br />
vergeleken met andere antihypertensiva: nog onvoldoende bewijs voor een<br />
lager risico op herseninfarcten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:71-5<br />
Messerli 2006 Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S, Champion A, Kolloch R, Benetos A,<br />
Pepine CJ. Dogma disputed: can aggressively lowering bloodpressure in hypertensive patients<br />
coronary heart disease be dangerous Ann Intern Med 2006; 144: 884-893<br />
with<br />
Mikhailidis 2011 Mikhailidis DP, Lawson RW, McCormick AL, Sibbring GC, Tershakovec AM, Davies GM, et al.<br />
Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with<br />
hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2011<br />
;27(6):1191-210.<br />
Miller 2012 Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety<br />
of new oral anticoagulants ( dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients<br />
with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; PMID: 22537354<br />
Morales 2011<br />
Mourad 2004<br />
Morales-Villegas EC, Di Sciascio G, Briguori C. Statins: Cardiovascualr Risk Reduction in Percutaneous<br />
Coronary intervention- Basic and clinical evidence of hyperacute use of statins. Intern Journal of<br />
Hypertension 2011; article ID 904742. Doi: 10.4061/2011/904742<br />
Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M. Comparison of differente therapeutic<br />
strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential<br />
monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004; 22: 2379-2386.<br />
Mulrow 2000 Mulrow CD, Chiquette E, Angel L et al. Dieting to reduce body weight for controlling<br />
hypertension in adults. Cochrane Databse Syst Rev 2000; CD000484<br />
Musini 2009<br />
Musine VM, Fortin PM, Basset K, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of rennin inhibitors for<br />
primary hypertension: a Cochrane systemic review. J of Human Hypertension 2009; 23: 495-502.<br />
94<br />
CONCEPT
Nawarskas 2011 Nawarskas JJ, Snowden SS. Critical appraisal of ticagrelor in the management of acute<br />
coronary syndrome. Ther Clin Risk manag 2011; 7 : 473-88<br />
NDF 2010<br />
NDF Voedingsrichtlijn voor diabetes type 1 en 2. Nederlandse Diabetes Federatie, Amersfoort,<br />
augustus 2010.<br />
Negi 2010 Negi S, Ballantyne CM. Insights from recent meta-analysis: role of high-density lipoprotein<br />
cholesterol in reducing cardiovascular events and rates of atherosclerotic disease progression.<br />
Lipidol. 2010 Sep-Oct;4(5):365-70.<br />
Clin<br />
Nielsen 2011 Nielsen ML, Pareek M, Henriksen JE. Reduced synthesis of coenzyme Q10 may cause statin<br />
related myopathie- a systematic review. Ugeskr Laeger 2011; 173 (46): 2943-2948.<br />
NISB 2004 Nederlands Instituut voor Sport en Bewegen (NISB)/ Beweegnorm, 3e herziene versie 2004. Te<br />
raadplegen via http://www.nisb.nl/documenten/beweegnorm2004.pdf<br />
Nissen 2004 Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive<br />
compared with moderate lipid lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a<br />
randomized controlled trail. JAMA 2004; 291: 1071-1080.<br />
Nissen 2005 Nissen SE, Tuczu EM, Schoenhagen P, et al. Statin Therapy, LDL cholesterol, C-reactive<br />
protein, and coronary artery disease. N Eng J Med 2005; 352: 29-38.<br />
Orford 2004<br />
Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, et al. Safety and efficacy of<br />
aspirin, clopidogrel and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for<br />
anticoagulation. Am Heart J 2004; 147: 463-67.<br />
Ortego 1999 Ortego M, Bustos C, Hernandes-Presa MA, Tunon J, Diaz C, Hernandez G, et al. Atorvastatin<br />
reduces NF-KappaB activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and<br />
mononuclear cells. Atherosclerosis 1999; 147: 253-261.<br />
Osterberg 2005 Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Eng J Med 2005; 353: 487-497.<br />
Pahor 2000a<br />
Pahor 2000b<br />
Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, Furberg CD. Health<br />
outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive<br />
therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954.<br />
Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic benefits of<br />
ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;<br />
23: 888-892.<br />
Pandor 2009 Pandor A, Ara RM, Tumur I, Wilkinson AJ, Paisley S, Duenas A, et al. Ezetimibe monotherapy for<br />
cholesterol lowering in 2722 people: systematic review and meta-analysis of randomized<br />
controlled trials. J Intern Med 2009; 265:568-580.<br />
Parving 2001a<br />
Parving 2001b<br />
Pasceri 2007<br />
Parving HH, Rossing P. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in<br />
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 177-1780.<br />
Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan<br />
on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;<br />
345: 870-878.<br />
Pasceri V, Patti G, Speciale G, Prisipino C, Richichi G, Di Sciascio G. Meta-analysis of clinical trials on<br />
use of drug-eluting stents for treatment of acute myocardial infection. Am Heart J 2007; 153: 747-54.<br />
Pasternak 2002 Pasternak RS, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JL, Lenfant C.<br />
ACC/AHA/NHLBI Clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke 2002; 33: 2337-41.<br />
Patel 2011<br />
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus<br />
warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365 (10): 883-91<br />
Pedersen 2005 Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I et al. High-dose<br />
atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:<br />
IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-45.<br />
The<br />
95<br />
CONCEPT
Peto 2008 Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, et al. Analyses of cancer data<br />
from three ezetimibe trials. N Engl J Med. 2008 25;359(13):1357-66.<br />
Peuter de 2011<br />
De Peuter OR, Kok WE, Buller HR, Kamphuisen PW. De invloed van niet-selectieve versus selectieve<br />
bètablokkers op stollingsgerelateerde events bij patiënten met hartfalen. Hartbulletin 2011; 42: 132-<br />
135.<br />
Pfingsterer 2006 Pfingsterer M, Brunner-LA Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, et al. Late<br />
clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents. JACC<br />
2006; 12: 2584-91.<br />
PHARMO 2006 PHARMO instituut (anonymous). Therapieontrouw statines gevaarlijk. Pharm Weekblad 2006; 50:1584.<br />
Philips 2007<br />
Pink 2011<br />
Philips CO, et al. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensinconverting<br />
enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2007; 167: 1930-1936.<br />
Pink J, lane S, Pirmohamed M. Dabigatran etexilate versus warfarin in management of nonvalvular<br />
atrial fibrillation in UK contaxt: quantitative benefit-harm en economic analyses. BMJ<br />
2011: 343: d6333.<br />
Poelmann 2012 Poelmann T, Blanker M. Dipyridamol effectief na TIA of herseninfarct H&W 2012; 55 (2): 93.<br />
Preiss 2011 Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes<br />
with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy. JAMA 2011; 305: 2556- 2564.<br />
Psaty 2003<br />
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes<br />
associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis.<br />
JAMA 2003; 289: 2534-2544.<br />
Quinlan 2011 Quinlan DJ, Eikelboom JW, Goodman SG, Welsh RC, Fitchett DH, Theroux P, et al.<br />
Implications of variability in definition and reporting of major bleeding in randomized trials of<br />
P2Y12 inhibitors for acute coronary syndromes. Eur Heart J 2011; 32 (18): 2256-65.<br />
oral<br />
Räber 2012 Räber L, Magro M, Stefanini GG, et al. Very late coronary stent thrombosis of a newergeneration<br />
everolimus-eluting stent compared with early-generation drug-eluding stents: a<br />
prospective cohort study. Circulation. 2012; 125: 1110-21.<br />
Ray 2005 Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of multiple lipid-independent (pleiotropic)<br />
effects of statins in the management of actue coronary syndromes. JACC 2005; 46 (8): 1425- 1433.<br />
Ray 2010 Ray KK, Seshasai SRK, Erqou S, Sever P, Jukema W, Ford I, et al. Statins and All-cause<br />
mortality in high-risk primary prevention. A meta analysis of 11 randomized controlled trials<br />
involving 65229 participants. Arch Intern Med 2010; 170 (12): 1024-1031.<br />
Reriani 2011 Reriani MK, Dunlay SM, Gupta B, West CP, Rihal CS, Lerman LO e.a. Effects of statins on<br />
coronary and peripheral endothelial function in humans: a systematic review and meta<br />
analysis of randomized controlled trials. European Journal of Cardiov Prev & Rehabilitation 2011;<br />
18 (5): 704-716.<br />
Rezaie 2002 Rezaie-Majid A, Prager GW, Bucek RA, Schernthaner GH, Maca T, Kress HG, et al. Simvastatin<br />
reduces ther expression of adhesion molecules in circulating monocytes from<br />
hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 397-403.<br />
Ribeiro 2011 Ribeiro RA, Ziegelmann PK, Duncan BB, Stella SF, da Costa Vieira JL, Restelatto LM, et al.<br />
Impact of statin dose on major cardiovascular events: A mixed treatment comparison metaanalysis<br />
involving more than 175,000 patients. Int J Cardiol 2011; epub ahead of print. PMID:<br />
22192281.<br />
Ridker 2001 Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Lies JS, et al. Measurement of C-reactive<br />
protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary<br />
events. N Engl J Med 2001; 344 (26): 1959-1965.<br />
Ridker 2005 Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin<br />
therapy. N Eng J Med 2005; 352: 20-8.<br />
CONCEPT<br />
96
Ridker 2008 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin<br />
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein ( JUPITER). N<br />
Med 2008; 359: 2195-2207.<br />
Rikitake 2001 Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, Yamashita T, Azumi H, Yasuhara M, et al. Antioxidative<br />
properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductatse inhibitor, contribute to prevention<br />
atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 2001; 154: 87-96.<br />
Eng J<br />
of<br />
Rizos 2012 Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid<br />
supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and<br />
meta-analysis. JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33.<br />
Robinson 2005 Robinson JG, Smith B et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol<br />
reduction A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-1862.<br />
Roeters 2011 Roeters van Lennep JE en Mulder MT. Lipoproteine(a) als cardiovasculaire risicofactor. NTvG<br />
2011; 155: 1981-1986.<br />
Ross 1999 Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Eng J Med 1999; 340: 115-126.<br />
Rossebo 2008 Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K,et al. Intensive lipid<br />
lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008 Sep<br />
25;359(13):1343-56.<br />
Rubboli 2005 Rubboli A , Milandri M, Castelvetri C, Cosmi B. Meta-analysis of trials comparing oral<br />
anticoagulation and aspirin versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Clues for<br />
management of patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing<br />
coronary<br />
stenting.Cardiology 2005; 104:101-6.<br />
the<br />
Ruijter de 2009 Ruijter de W, Westendorp RG, Assendelft WJ et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers<br />
to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ<br />
2009; 338: a3083.<br />
Ryn v 2009 Ryn van J, Sieger P, Kink-Eiband M, et al. Adsorption of dabigatran exetilate in water or dabigatran<br />
in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. 51 st ASh Annual Meeting and Exposition. New<br />
Orleans, LA; 2009<br />
Saam 2005 Saam T, Cai JM, Cai YQ et al. Carotid plaque composition differs between ethnoracial groups.<br />
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 611-6.<br />
Sacco 2003 Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A; PPP Collaborative<br />
Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in<br />
2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003<br />
Dec;26(12):3264-72.<br />
type<br />
Sacco 2008 Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Phil D, Cotton D, Ounpuu S, et al. ( PRoFESS study Group).<br />
Aspirin and extended-relealse dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. NEJM 2008;<br />
359: 1238-1251<br />
Saha 2010 Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2<br />
diabetes mellitus: a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials.<br />
International Journal of Cardiology.2010;141(2):157-166<br />
Santschi 2011 Santschi V, Chiolero A, Burnand B, Colosimo A en Paradis G. Impact of Pharmacist Care in the<br />
Management of Cardiovascular Disease Risk Factors, A Systemic Review and Meta-Analysis of<br />
Randomized Trials. Arch Intern Med 2011; 171: 1441-1453.<br />
Sattar 2010 Sattar N, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of<br />
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742.<br />
Schalekamp 2008 Schalekamp T. Is combinatie van een coumarine plus acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium<br />
rationeel Apothekers Vademecum 2008; 9 (9) .<br />
Schrader 2003<br />
Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, et al. The ACCESS study: evaluation<br />
of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Acute candesartan cilexetil therapy in<br />
stroke survivors study group. Stroke. 2003;34:1699-703.<br />
97<br />
CONCEPT
Schrader 2005<br />
Schulman 2009<br />
SEARCH 2010<br />
Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and mortality<br />
after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a<br />
prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-26.<br />
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H,et al. Dabigatran versus<br />
warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med. 2009;<br />
361(24):2342-52.<br />
SEARCH Collaborative Group, Armitage IM et al. Effects of homocysteïne-lowering with folic acid plus<br />
vitamin B12 vs placebo on mortality and morbidity in myocardial infarction survivors. A randomized<br />
trial. JAMA 2010; 303: 2486-2494.<br />
Seelen 1996 Seelen MAJ, Meijer PHEM, Braun J, Swinkels LMJW, Waanders H en Meinders AE. Hypertensie<br />
door dropgebruik. NTvG 1996; 140: 2632-2635.<br />
Serebruany 2005 Serebruany VL, Steinhulb SR, Berger PB, et al. Variability in platelet respinsiveness to<br />
clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-51.<br />
Seshasai 2012 Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sattar N, et al. Effect of<br />
aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials.<br />
Inter Med 2012; 172 (3): 209-16.<br />
Arch<br />
Shepherd 2002<br />
Silber 2005<br />
Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM. Et al. Pravastatin in elderly<br />
individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360:<br />
1623-1630.<br />
Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, et al. Task force for percutaneous<br />
coronary interventions of the european society of cardiology. Guidelines for percutaneous coronary<br />
interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of<br />
Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 804-47.<br />
Silva 2007 Silva M, Matthews ML, Jarvis C, Nolan NM, Belliveau P, Malloy M, et al. Meta-analysis of drug<br />
induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther 2007; 29: 253-<br />
60.<br />
Simons 2011 Simons LA, Ortiz M, Calcino G Long term persistence with statin therapy -- experience in<br />
Australia 2006-2010. Aust Fam Physician. 2011 May;40(5):319-22.<br />
Simpson 2010 Simpson RJ Jr, Mendys P. The effects of adherence and persistence on clinical outcomes in<br />
patients treated with statins: a systematic review. J Clin Lipidol. 2010;4(6):462-71.<br />
Singh 2011 Singh PP, Singh M, Bedi U, Molnar J, Arora R, Khosla S. Safety and efficacy of triple<br />
antithrombotic therapy afater percutaneous coronary intervention in patients needing longanti<br />
coagulation. Ther Adv Cardiovasc Dis 2011; 5 (1): 23-31.<br />
term<br />
Sipahi 2007<br />
Slagman 2011<br />
Sipahi I, Tuzcu EM, Wolski KE, Nicholls SJ, Schoenhagen P, Hu B, et al. ß-Blockers and progression of<br />
coronary atherosclerosis: pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med<br />
2007; 147: 10-18.<br />
Slagman MC, et al. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme<br />
inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised<br />
controlled trial. BMJ 2011; 343: d4366.<br />
SmPC Pradaxa SmPC pradaxa ®. http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen<br />
/actueel/Nieuwe__contra-indicatie_Pradaxa/default.htm. 04-01-2013.<br />
SPC Crestor<br />
( Dutch) SPC Crestor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.25-02-2005<br />
SPC Lescol ( Dutch) SPC Lescol®.http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm. 30-01-2004<br />
SPC Lipitor<br />
SPC Selektine<br />
( Dutch) SPC Lipitor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.07-12-2004<br />
( Dutch) SPC Selektine®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm.16-12-2005<br />
SPC Zocor ( Dutch) SPC Zocor®. http://www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/index.htm. 5-1-2005.<br />
98<br />
CONCEPT
Spector 2011 Spector R, Snapinn SM. Statins for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: The Right<br />
Dose. Pharmacology 2011; 87: 63-69.<br />
Sprecher 1994 Sprecher DL, Abrams J, Allen JW, Keane WF, Chrysant SG, Ginsberg H, et al. Low-dose<br />
combined therapy with fluvastatin and cholestyramine in hyperlipidemic patients. Ann Intern<br />
1994;120(7):537-43.<br />
Med.<br />
Staessen 1998 Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Sub-group and per-protocol analysis of the randomized<br />
European trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med 1998; 158: 1681-<br />
1691<br />
Staessen 2001 Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a<br />
meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-15.<br />
Staessen 2005<br />
Stangier 2010<br />
Staessen JA, Birkenhäger WH, Evidence that new antihypertensives are superioir tot older drugs.<br />
Lancet 2005; 366: 869-871.<br />
Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics<br />
and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: An open-label, parrallel-group, singelcentre<br />
study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259-268.<br />
Stehouwer 2010a Stehouwer CDA, Koopmans RP, vd Meer J, Interne Geneeskunde. Uitgave Bohn Stafleu van Loghum:<br />
14 e druk, pag 377.<br />
Stehouwer 2010b Stehouwer CDA, Koopmans RP, vd Meer J, Interne Geneeskunde. Uitgave Bohn Stafleu van Loghum:<br />
14 e druk, pag 885.<br />
Stein 1990<br />
Stein E, Kreisberg R, Miller V, Mantell G, Washington L, Shapiro DR.Effects of simvastatin and<br />
cholestyramine in familial and nonfamilial hypercholesterolemia. Multicenter Group I. Arch Intern<br />
Med. 1990;150(2):341-5.<br />
Steiner 2012 Steiner S, Moertl D, Chen L, Coyle D, Wells GA. Network met-analysis of prasugrel, ticagrelor,<br />
high- and standard-dose clopidogrel in patients scheduled for percutaneous coronary<br />
interventions. Thromb haemost 2012; 108 (2): [epub ahead of print].<br />
Steinhulb 2002<br />
Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT ( 3rd), Fry ET, Delago A, Wilmer C, et al. Early sustained dual oral<br />
antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial.<br />
JAMA 2002; 228: 2411-20.<br />
Stuijver 2012 Stuijver DJF, van Zaane B, Gerdes VEA, Stroes ES. Klinische les. Schildklierdiagnostiek bij<br />
dyslipidemie. NTVG 2012; 156 (2): 67-71.<br />
SUTC 2002 Stroke Unit Trialists’Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke (Cochrane<br />
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1; 8: 198-203.<br />
Taitel 2012 Taitel M, Jiang J, Rudkin K, Ewing S, Duncan I. The impact of pharmacist face-to-face<br />
counseling to improve medication adherence among patients initiating statin therapy. Patient<br />
Prefer Adherence. 2012;6:323-9.<br />
Taylor 2009 Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, et al. Extended-Release<br />
Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima–Media Thickness. N Engl J Med 2009; 361:2113-2122.<br />
Taylor 2011 Taylor F, Ward K, Moore THM, Burke M, Davey Smith G, Casas J-P, et al. Statins for the<br />
primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reveiws 2011,<br />
1. Art.No: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4<br />
Issue<br />
Tomaszewski 2011 Tomaszewski M, Stepien KM, Tomaszewska J, Czuczwar SJ. Statin-induced myopathies.<br />
Pharmacological reports 2011; 63: 859-866.<br />
Tonelli 2011 Tonelli M, LIoyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, et al. Efficacy of statins<br />
for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ 2011; 183:<br />
E1189-E1202.<br />
TRANSCEND 2008The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in Ace iNtolerant subjects with cardiovascular Disease<br />
(TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular<br />
events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised<br />
controlled trial. Lancet 2008; 372: 1174-1183.<br />
CONCEPT<br />
99
Turnbull 2003<br />
Turpie 2009<br />
Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different bloodpressure-lowering<br />
regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed<br />
overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.<br />
Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al. Rivaroxaban versus<br />
enoxaparin for thromboprophylaxis after Total knee arthroplasty ( RECORD 4): a randomised trial.<br />
Lancet 2009; 373 ( 9676): 1673-80.<br />
Ucar 2000 Ucar M, Mjorndal T, Fahlqvist R. HMG-CoA reductase inhibitors and myotoxicity. Drug Safety 2000; 22:<br />
441-457.<br />
Uchino 2012<br />
Vaartjes 2009<br />
Vaartjes 2011<br />
Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran assocaition with higer risk of acute coronary events. Metaanalysis<br />
of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012 ; 172 (5): 397-402.<br />
Vaartjes I, van Dis I, O’Flaherty M, Capewell S, Bots ML. Trends in sterfte aan coronaire hartziekten<br />
in Nederland in de periode van 1972 tot 2007. Hart- en vaatziekten in Nederland 2009, cijfers over<br />
leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2009.<br />
Vaartjes I, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland bij vrouwen en<br />
mannen. In: Vaartjes I, van Dis I, Visserene FLJ, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland 2011,<br />
cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Hartstichting, 2011.<br />
Vale 2011 Vale N, Nordmann AJ, Schwartz GG, de Lemos J, Colivicchi F, den Hartog F, et al. Statins for<br />
acute coronary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, issue 6. Art No:<br />
CD006870. DOI: 10.1002/14651858.CD006870.pub2<br />
Vark 2012<br />
Vark LC van, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ et al. Angiotensin-converting<br />
enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of<br />
renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 33:<br />
2088-2097.<br />
Venero 2010 Venero CV, Venero JV, Wortham DC, Thompson PT. Lipid-lowering efficacy of red yeast rice in<br />
a population intolerant to statins. Am J Cardiol. 2010;10 5(5):664–666.<br />
Verbrug 2011 Verbrug AFE, Janssen PGH, van Weert HCPM. Dipyridamol effectief na TIA of herseninfarct.<br />
H&W 2011; 54 (10): 530-4.<br />
Vinker 2008 Vinker S, Shani M, Baevsky T, Elhayany A. Adherence with statins over 8 years in a usual care<br />
setting. Am J Manag Care. 2008;14(6):388-92.<br />
Visscher 2010 Visscher TLS, Van Son G, Van Bakel et al. Wat zijn de mogelijke gezondheidsgevolgen van<br />
overgewicht en ondergewicht In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas<br />
Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM 2010. Zie www.nationaalkompas.nl<br />
/gezondheidsdeterminanten/persoonsgebonden/lichaamsgewicht/wat-zijn-de-mogelijkegezondheidsgevolgen-van-overgewicht-en-ondergewicht/<br />
Voedingscentrum www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/glycyrrhizine.aspx<br />
Vooght 2008 Vooght MMM, Blaauw SR. Pleiotrope effecten van statinen. Pharma Selecta 2008; 91-94.<br />
Vrijens 2006 Vrijens B, Belmans A, Matthys K, de Klerk E en Lesaffre E. Effect of intervention through<br />
pharmaceutical care program on patient adherence with prescribed once-daily atorvastatine.<br />
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15: 115-121.<br />
Vrijsen 2008 Vrijsen B et al. Hypertension due to liquorice and liquorice tea consumption. NTvG 2008; 152: 716-<br />
717.<br />
Waeber 1999<br />
Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens<br />
1999; 21: 973-085.<br />
Wallentin 2009 Wallentin L. Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute<br />
coronary syndromes. N Eng J Med 2009; 361: 1045-1057.<br />
Wallentin 2010<br />
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and<br />
100<br />
CONCEPT
safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised<br />
ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet<br />
2010; 376 (9745): 975-83.<br />
Warle 2012<br />
Warle-Herwaarden MF, Roukens M, Pop GAM, Lamfers EJP, De Smet PAGM, Kramers C. Adherence tot<br />
guidelines for the prescribing of double and triple combinations of anti-thrombotic agents. European<br />
J of preventive cardiology 2012; Published online before print June 8, 2012,<br />
doi:10.1177/2047487312451253..<br />
Warlow 1992 Warlow CP. Secondary prevention of stroke. Lancet 1992; 339: 724-727.<br />
Wassmann 2001 Wassmann S, Laufs U, Baumer AT, Muller K, Konkol C, Sauer H, et al. Inhibition of<br />
geranylgeranylation reduces angiotensin II-mediated free radical production in vascular<br />
smooth muscle cells: involvement of angiotensin ATI receptor expression and RacI GTPase.<br />
Pharmacol 2001; 59: 646-54.<br />
Mol<br />
Weber 2005<br />
Weber MA. Managing the patient at risk for a second stroke. J Hypertens Suppl. 2005;23:S41-7.<br />
Weng 2010 Weng TC, kao Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematich review and meta-analysis on the<br />
therapeutic equivalence of statins., Journal of Clin Pharmacy and Therapeutics 2010; 35: 139- 151.<br />
Werkum v 2008 Werkum van JW, Witte OA, ten Berg JM, Verheugt FWA. Late coronaire stenttrombose als complicatie<br />
van drug-eluting stents. Hart Bulletin 2008, 39 (nr 1): 4-9.<br />
Westerweel 2004 Westerweel PE, Verhaar MC, Rabelink TJ. Pleiotrope effecten van statinen. NTVG 2004; 148<br />
(29): 1431-1435.<br />
Westover 2011 Westover MB., Bianchi MT, Eckman MH, Greenberg SM. Statin Use following Intracerebral<br />
Hemorrhage. A decision Analysis. Arch Neurol 2011; 68 (5): 573-579.<br />
Wiersma 2004<br />
Wiersma 2008<br />
Wiersma Tj, Verduijn M, Bouma M, Goudswaard AN. Indicatie voor een bètablokker Kies voortaan<br />
metoprolol! Huisarts en Wetenschap 2004; 47: 651.<br />
Wiersma Tj, Verduijn MM, Bouma M, Goudswaard AN. NHG houdt voorkeur voor metoprolol. Huisarts<br />
Wet 2008;51(6):283-6.<br />
Winkel 2010 Winkel TA, Schouten O, Voute MT, Hoeks SE, Welten GM, Bax JJ et al. The effect of statins op<br />
perioperatieve events in patients undergoing vascualr surgery. Acta Chir Belg 2010; 110 (1): 28-<br />
31.<br />
Witteman 1994 Witteman JCM, Grobbee DE, Valkenburg HA, van Hemert AM, Stijnen T, Burger H et al. J-<br />
shaped relation between change in diastolic blood pressure and progression of aortic<br />
atherosclerosis. Lancet 1994; 343: 504-507.<br />
Wiviott 2007<br />
Wiviott SD, Braunwald E, Mc Cabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute<br />
coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357: 2001-15<br />
Wiviott 2008 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP. Et al. TRITON-TIMI 38<br />
Investigators. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent<br />
thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary<br />
intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet.<br />
2008 Apr 19;371(9621):1353-63.<br />
Wiviott 2009<br />
Wiysonge 2007<br />
Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with hihg loading- and maintenancedose<br />
clopidogrel in patinetns with planned percutaneous coronayr intervention. Eur Heart J, 2009;<br />
30: 916-22.<br />
Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, Maroney R, Mbewu A, Opie LH, Volmink J. Beta-blockers for<br />
hypertension. The Cochrane Library, Issue 1, 2007. Chichester: Wiley.<br />
Wolowacz 2009 Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran<br />
etexilate for the prevention of venouw thromboembolism following Total hip or knee<br />
arthroplasty. A meta analysis. Thromb Haemost 2009; 101 (1); 77-85.<br />
101<br />
CONCEPT
Wright 2002<br />
Wright JT, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure<br />
lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from<br />
the AASK trial. JAMA 2002; 288: 2421-2431.<br />
Wright 2009 Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009 jul 8 (3)<br />
CD001841.<br />
Ye 2012<br />
Ye Y, Zhao X, Zhai G, Guo L, Tian Z, Zhang S. Effect of High-Dose Statin Versus Low-Dose<br />
Statin Plus Ezetimibe on Endothelial Function: A Meta-analysis of Randomized Trials. J<br />
Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Jun 18. [Epub ahead of print].<br />
Yusuf 2000<br />
Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-convertingenzyme<br />
inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes<br />
Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.<br />
Yusuf 2008 Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. The ONTARGET investigators. Telmisartan, Ramipril or both in<br />
Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-1559.<br />
Zhao 2011 Zhao HJ, Zheng ZT, Wang ZH, Li SH, Zhang Y, Zhong M et al. "Triple therapy" rather than<br />
"triple threat": a meta-analysis of the two antithrombotic regimens after stent implantation in<br />
patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest. 2011 Feb;139(2):260-70.<br />
Zhou 2006 Zhou Z, Rahme E, Pilote E. Are statins created equal Evidence from randomized trials of<br />
pravastatin, simvastatin, and atrovastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J 2006;<br />
151: 273-81.<br />
CONCEPT<br />
102