Tijdschrift Pijn - Pijn Kennis Centrum

2. Een neurotransmitter dient na stimulatie vrij tekomen uit eindigingen. Direct bewijs hiervoor is nietgeleverd met betrekking tot GDNF. De localisatie vanGDNF in dense-cored vesicles is echter wel zeer sterkindirect bewijs: van vrijwel alle stoffen die gelocaliseerdzijn in dense-cored vesicles is bekend dat zevrijkomen na stimulatie. Ze worden niet zoals eenklassieke neurotransmitter, bijvoorbeeld acetylcholineof glutamaat, meteen in respons op een enkeleactiepotentiaal gereleased, maar pas na een langdurigeen intense stimulus. Het idee is dat stoffen diegelokaliseerd zijn in dense-cored vesicles zich gedragenals neuromodulatoren, die de release van klassiekeneurotransmitters en zo de synaptische informatieoverdrachtbeïnvloeden.3. Een neurotransmitter dient na vrijkomen aan te grijpenop een postsynaptische receptor en een biologischeffect te veroorzaken. In het proefschrift werdaangetoond dat de signaal transducerende receptorvan GDNF, RET, aanwezig is op postsynaptische neuronenin de dorsale hoorn, waarvan een significantgedeelte nociceptieve projectieneuronen is, gezien deco-lokalisatie met NK-1. De co-receptor GFRa1 wasreeds door anderen door middel van in situ hybridisatieaangetoond in de dorsale hoorn. 28 Hiermee is aanalle voorwaarden voor GDNF om een effect op spinalepijntransmissie te hebben voldaan. Een daadwerkelijkeffect in vivo is evenwel vooralsnog nog nooitaangetoond in het nociceptieve systeem, overigenswel in vitro op dopaminerge neuronen. 294. Exogeen toegediende neurotransmitter dient hetzelfdeeffect te hebben als dat van de neurotransmitterals die vrijkomt uit een eindiging, en het effect vanendogeen vrijgekomen neurotransmitter moetgeblokkeerd kunnen worden door een selectieve antagonist.In 2001 werd voor het eerst in vitro aangetoonddat GDNF een direct post-synaptisch effect kan hebbenop dopaminerge neuronen. 29 In het proefschriftwordt voor het eerst een direct effect van GDNF in vivoaangetoond. Toekomstige experimenten met selectieveantagonisten van GDNF zijn nodig om aan te tonendat de biologische effecten van exogeen GDNF overeenkomen met die van endogeen released GDNF.5. Een neurotransmitter dient na zijn vrijkomen ookweer te worden geïnactiveerd, met andere woorden“uit kunnen worden gezet”. In het algemeen bestaaner drie mechanismen waarop een neurotransmitterkan worden geïnactiveerd. Allereerst door diffusievanaf de plaats van vrijkomen, dit is een passiefmechanisme. Ten tweede door binding aan oplosbarereceptorcomplexen, zoals GFRa1. Een soortgelijkmechanisme is aangetoond voor BDNF en oplosbaar(getrunceerd) TrkB. Een derde mechanisme is doorenzymatische degradatie. Alhoewel dit laatste mechanismeeen algemeen principe is voor de afbraak vanklassieke neurotransmitters zoals acetylcholine, is ditniet een gangbaar mechanisme voor neuropeptidesen eiwitten zoals BDNF.Concluderend worden in het proefschrift dus sterke aanwijzigingengevonden voor een rol als neurotransmitterbij de spinale pijngeleiding. Bovendien bestaan er geendata die pleiten tegen een dergelijke rol voor GDNF.Additionele experimenten zijn noodzakelijk om een dergelijkerol voor GDNF als neurotransmitter onomstotelijkte bewijzen.Is GDNF analgetisch of hyperalgetisch?Om deze vraag te beantwoorden is het belangrijk allereerstom een onderscheid te maken tussen nociceptievepijn aan de ene kant, zoals ontstekingspijn en kankerpijn,en neuropathische pijn aan de andere kant. Neurotrofefactoren zoals NGF en BDNF kunnen gevolgen van zenuwschadeongedaan maken, en spelen aldus een analgetischerol bij neuropathische pijn. 30,31 Daarentegen spelenze een hyperalgetische rol bij ontstekingspijn en kankerpijn.Een soortgelijke situatie lijkt zich voor te doen bijGDNF. GDNF werkt analgetisch bij neuropathische pijn 32 ,maar de bevindingen van dit proefschrift suggereren datGDNF bij nociceptieve pijn een hyperalgetische rolspeelt, net zoals BDNF. Hiermee in overeenstemming iseen recent artikel 33 waarin van intrathecaal toegediendanti-GDNF een analgetische werking op artritis pijn uitging.Concluderend zijn neurotrofe factoren veelbelovendestoffen voor het ontwikkelen van nieuwe farmaca tegenzowel neuropathische als nociceptieve pijn. Neurotrofefactoren vertegenwoordigen een unieke groep moleculenbij pijn, omdat ze aangrijpen op tyrosine-kinase receptoren,die een rol spelen bij de pijnmodulatie maar de pijnperceptieintact laten. In de oncologie worden farmacategen tyrosine-kinase receptoren reeds veelvuldig toegepast.Aangezien neurotrofe factoren in proefdiermodellenreeds effectief zijn gebleken bij verschillende pijnsyndromen,is de hoop nu gericht op klinische studies. Indienhierin pijnmodulerend effecten kunnen worden aangetoondzal de toepassing van farmaca gericht tegen tyrosine-kinasereceptoren zich snel uitbreiden naar verschillendesoorten chronische pijn.CorrespondentieadresDr. J. JongenErasmus MCAfd. NeurologieDr. Molewaterplein 403015 GD RotterdamDr. J. Jongen1125 (28), 2006, Nederlands Tijdschrift voor Pijn en Pijnbestrijding