Hematopoese, Fatores de Crescimento e Aplicação Clínica da ...

Hematopoese, Fatores de Crescimento e Aplicação Clínica
da Eritropoetina na Anemia da Prematuridade
Hematopoiesis, growth factors and clinical application of erythropoietin in anemia
of prematurity
Maria Aparecida Zanichelli 1 , Anamaria Arbo Furrer 2 , Thogo da Silva Pereira Filho 2 , Flávio Adolfo Costa Vaz 3 .
Instituto da Criança Prof. Pedro de Alcântara - H.C. - FMUSP
Departamento de Pediatria da FMUSP
Unitermos: hematopoese, fatores de crescimento, anemia do recém-nascido
Keywords: hematopoiesis, growth factors, anemia of the newborn
RESUMO:
Os autores apresentam inicialmente uma revisão
sobre a hematopoese enfocando a fisiologia, a circulação
das stem cells e sua relação com os diversos
fatores de crescimento celular nos diversos
períodos de formação das células do sangue
durante a gestação. A produção de hemoglobina
Introdução
O sistema hematopoético caracteriza-se por um
contínuo turnover de células e conseqüentemente por
um constante efeito reparativo necessário para manter
a população de leucocitos, plaquetas e eritrocitos.
Em resposta a um determinado estímulo, como por
exemplo, a hipóxia, sangramento ou infecção, a produção
individual de cada tipo de célula poderá ser
substancialmente aumentada. A expansibilidade e a
resposta focai do sistema hematopoético são atribuídas
à população de células progenitoras ou stem cells
e outras, com habilidade de autoreplicação, ou produção
de linhagens celulares diferenciadas responsivas
ao sistema, através de moduladores solúveis específicos.
A hematopoese compreende três setores:
1. progenitores celulares precoces (stem cells), que
suportam a hematopoese.
2. Precusores comprometidos (stem cell committed
ou células progenitoras comprometidas). São unidades
na seqüência do desenvolvimento da hematopoese,
a regulação e as características da eritropoetina
são a seguir descritas. Finalizamos a revisão
com a fisiologia das anemias no período neonatal
do recém-nascido de termo e em prematuros
além de uma breve abordagem terapêutica.
formadoras de colônias (CFU, BFU) que expandem a
população de células diferenciadas (eritrocitos, leucocitos,
etc).
3. fatores reguladores do crescimento hematopoético
ou citoquinas, que agem sobre o sistema.
STEM CELLS (5, 14)
A stem cell é definida como a célula que tem a capacidade
de auto-renovação, assim como a capacidade
de produzir progenitores destinados à diferenciação
(stem cell committed).
Em 1961, Till e Mc Culloch demonstram que agrupamentos
de células hematopoéticas (stem cell pluripotentes
e/ou committed) eram capazes de crescer em
baços previamente irradiados de camundongos, e que
estas colônias pluripotentes exibiam diferenciação em
múltiplas linhagens (eritróide, mielóide ou megacariocítica).
Experimentos citogenéticos confirmaram que estas
colônias eram de mesma origem. Uma célula originava
a outra e assim por diante, derivadas portanto de
1 - Mestre em Hematologia pela FMUSP. Coordenadora de Serviço de Hematologia do Hospital Brigadeiro. Pós-Graduação em Pediatria - FMUSP - Doutorado.
2 - Pós-Graduação em Pediatria - FMUSP - Mestrado
3 - Professor Livre-Docente de Neonatologia - FMUSP.
Professor Associado de Pediatria - FMUSP
Diretor do Serviço de Pediatria Neonatal - I. CR. - HC. - FMUSP

urna única stem cell pluripotente, tendo sido denominadas
CFU-S (unidade formadoras de colonias no
baco).
Pluznik e Sachs, assim como Bradley e Metcalf relataram
que colonias hematopoéticas podiam crescer
em meios semi-sólidos se a estes fossem adicionadas
glicoproteínas. Inicialmente apenas granulócitos ou
macrófagos foram produzidos, mas com adição de
plasma, eritropoetina e meios especiais ou específicos
fatores de crescimento hematopoético, todas as combinações
de linhagens puderam ser encontradas. Colônias
simples pluriptotentes e com estimulação específica
originaram diversos tipos de stem cells comprometidas
com funções de diferenciação e expansão da
linhagem celular definida.
A figura seguinte (Figura 1) mostra os diversos
progenitores celulares e os fatores de crescimento
hematopoético.

FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICO
(5, 13, 14)
Os fatores estimulantes são essenciais para o
crescimento de colônias hematopoéticas. São glicoproteínas
que têm como função a regulação da
hematopoese por mecanismos complexos. Os diversos
fatores de crescimento atuam sobre várias funções e
apresentam múltiplos locais de produção e atividade,
tendo sido já identificados e clonados, os genes responsáveis
pela síntese de alguns deles (GM-CSF, MK-
CSF, IL-4, IL-45, IL-9) localizam-se no braço longo do
cromossoma 5 e os genes que codificam a eritropoe-
tina (EPO), no cromossoma 7. Com este conhecimento,
em uma célula qualquer podem ser identificados
estes genes, fazendo-se uma cópia da região e formando
assim um plasmídeo. A partir deste, obtém-se
outro DNA da região de interesse. Através de técnicas
de sondas de DNA o plasmídeo é introduzido em uma
bactéria, como a Escherichia coli, por exemplo. Esta,
ao multiplicar-se, produzirá o fator de crescimento desejado.
A seguir apresentamos uma tabela dos fatores de
crescimento hematopoético e algumas de suas características
(Tabela 1).

HEMATOPOESE PRE-NATAL (9)
Durante a gestação, a formação do sangue começa
com a stem cell hematopoética primitiva. A hemotopoese
pré-natal ocorre em três períodos anatômicos:
- Período mesoblástico
- Período hepático
- Período mielóide
Período Mesoblástico: Inicialmente, stem cells
pluripotentes e precursores eritróides comprometidos
são produzidos a partir de células mesenquimais embrionárias
do saco vitelino, presentes nos estágios precoces
da gestação a partir do 16 Q ou 19 Q dia de vida
intrauterina. Os agrupamentos celulares ou "clusters"
originam uma linhagem de células interiores, livres,
que são a primeira geração das stem cells pluripotentes.
A eritropoese neste período é essencialmente
megaloblástica Caracteriza-se por uma hematopoese
vascular ou extra-embrionaria. O período mesoblástico
permanece ativo até a 10- ou 12 a semana de vida
intra-uterina.
Período Hepático: Inicia se ao redor da 6- semana
gestaciona, no período da produção coriônica ou
vitelínica das células vermelhas. Do 3 Q ao 5 Q mês de
gestação os precursores eritróides perfazem 50% das
células nucleadas do fígado. Precursores mielóides e
dos megacariócitos também estão presentes. Concomitantemente,
outros órgãos desenvolvem-se, assumindo
a função hematopoética, como o timo, o baço e os
gânglios linfáticos. A hematopoese visceral atinge o
seu pico ao redor do 3 Q e 4 Q mês de gestação, declinando
progressivamente entre o 6 Q e 7° mês.
Período Mielóide: Na 10 a semana, em alguns ossos
longos já podemos detectar precocemente a formação
de algumas células hematopoéticas, mas esta função
inicia-se efetivamente ao final da 12 a semana. Na 30 a
semana de vida todas as linhagens celulares já se encontram
representadas na medula óssea com 100% de
celularidade.
A figura seguinte mostra os diferentes períodos da
hematopoese intra-uterina (Figura 2).

CIRCULAÇÃO DE STEM CELLS (14)
A stem cell hematopoética pluripotencial migra
dos sítios extraembrionários para as vísceras do embrião
e para a medula óssea fetal, talvez atraída pelas
melhores condições do microambiente. Esta suposição
é sustentada pelos achados de estudos em camundongos
que demonstram dependência da hematopoese
intraembriônica, com saco vitelino intacto.
A circulação de stem cells parece ser menos importante
em preparações usando quimeras compostas
PRODUÇÃO DE HEMOGLOBINA (9)
Durante a seqüência de desenvolvimento da
hematopoese em saco vitelino, baço, fígado e medula
óssea, diversas variedades de hemoglobina são sintetizadas
e substituidas.
As primeiras cadeias de globina produzidas no embrião
possuem distintas seqüências de polipeptídeos e
são as cadeias zeta (ç), semelhantes à alfa (a), e as
de embrião de saco vitelino de aves.
O modelo permite a diferenciação da progenie de
stem cells do saco vitelino para a do embrião. O fluxo
de stem cells parece ser bidirecional e stem cells de
cada lado podem levar eritroblastos primitivos e definitivos.
Isto demonstra que fatores de tempo na embriogênese
e origem de migração de stem cells são importantes
para a seqüência de mudanças que caracterizam
a hematopoese pré-natal, como demonstra a figura
3, abaixo.
cadeias épsilon, (S), similares à cadeia gama (y).
Dois pares de cada uma dessas cadeias de globina
formam a porção proteica da hemoglobina Gower l
(ç2S 2), que é a hemoglobina de embriões com menos
de 5 a 6 semanas de gestação.
Quando a síntese de cadeias alfa se inicia, a hemoglobina
Gower 2 (a2 B 2) pode ser detectada dentro
do saco vitelino com a idade gestacional de 4

semanas. É ausente em embriões de 13 semanas.
A hemoglobina Portland (ç2 y2) é encontrada em
embriões mas persiste em crianças homozigotas para
talassemia.
A síntese de cadeias ç e S diminui progressivamente
à medida que a eritropoese hepática substitui a
do saco vitelico.
Estas três hemoglobinas embrionárias (Gower l, 2
e Portland), com alta afinidade p[elo oxigênio, são
também proteínas que o transportam. Já foram descritas
persistindo em crianças com distúrbios de desenvolvimento.
As células do fígado, baço e medula produzem hemoglobina
fetal Hb F (a2 y2), a mais importante hemoglobina
na vida embrionária, que compõe 90 a 95%
do total das hemoglobinas do feto, até a 34- a 36 g semana
de gestação.
A síntese de hemoglobina do adulto Hb A (a2 (32)
pode ser demonstrada em fetos de 9 semanas de gestação.
Em fetos de 9 a 21 semanas a quantidade de hemoglobina
A está ao redor de 4 a 13% do total de hemoglobina.
Após a 34- e 36- semanas de gestação, a
percentagem de HbA aumenta, enquanto que a Hb F
diminui. A quantidade de hemoglobina fetal em
recém-nascidos de termo varia de 53 a 95% do total de
hemoglobina.
A concentração de hemoglobina fetal diminui após
o nascimento em aproximadamente 3% por semana e
é geralmente inferior a '3% do total de hemoglobina
aos 6 meses de idade. A taxa de diminuição de produção
da hemoglobina fetal está diretamente relacionada
à idade gestacional da criança e não parece
ser afetada pelas mudanças de ambiente e tensão de
oxigênio ocorridas no momento do nascimento.
Diversas doenças hereditárias são caracterizadas
pela persistência da hemoglobina fetal. Estas desordens
são devidas a trocas inadequadas da síntese das
cadeias de globina y,s, (3.
CARACTERÍSTICAS DA HEMOGLOBINA FETAL (Hb F)
A Hb F tem uma afinidade pelo oxigênio maior
que a Hb A. No cordão umbilical, 50% da tensão saturada
de oxigênio (P 50) é de 19 a 21 mmHg, 6 a 8
mmHg mais baixa que do adulto normal.
O desvio da curva de dissociação de hemoglobinaoxigênio
para a esquerda resulta da pouca afinidade da
Hb F com o 2,3-DPG. O aumento da afinidade da Hb F
com o oxigênio confere uma vantagem para o feto
quanto à transferência de oxigênio da mãe para o feto.
A Hb F é resistente à desnaturação por alcalinos,
propriedade que tem por base a sua quantificação
química, método utilizado para detectar células fetais
no sangue materno.
O nível de Hb é dependente da idade gestacional
e prematuros têm relativamente mais Hb F que crianças
a termo. Já se demonstrou que gêmeos têm a mesma
quantidade de Hb F, independente do peso e da
zigocidade.
Recém-nascidos que sofreram hipóxia crônica de
mães portadoras de doenças cardiacas e pulmonares
têm níveis maiores de Hb F.
Doenças hemolíticas têm sido associadas a baixos
níveis de Hb F.
Proporções aumentadas de Hb F ao nascimento
têm sido relatadas em recém-nascidos que apresentam
trissomia do cromossoma 13 e diminuição dos níveis
são vistas na trisomia do cromossoma 21.
Os mecanismos responsáveis pelas trocas ordenadas
da expressão dos genes da globina permanecem
não totalmente compreendidos. Muitas evidências,
entretanto, favorecem a hipótese de que a síntese
de globina é regulada a um nível celular mais primitivo,
reconhecido pelos precursores eritróides. Este conceito
apóia-se na observação de que manipulação do
ph ou saturação de oxigênio não alteram o padrão da
produção de cadeias de globina pelos eritroblastos
diferenciados.
A figura 4 retrata a síntese das diferentes cadeias
de hemoglobina na vida fetal.

ERITROPOETINA (5, 15)
Em 1906, Carnot e Deflandre sugeriram que a
hipóxia arterial gerasse um fator humoral capaz de estimular
a produção de células vermelhas. Esta afirmação
não foi aceita, apesar de correta, devido a sua
não-comprovação experimental.
Em 1950, Reissman estudou em ratos o estímulo da
produção de células vermelhas por um fator humoral.
Apenas em 1953 provou-se uma evidência direta
da existência da eritropoetina com um mecanismo de
ação semelhante ao dos hormônios.
A eritropoetina é um hormônio polipeptídico que
induz e mantém a proliferação de células progenitoras
eritróides na medula óssea e a diferenciação de células
vermelhas maduras no sangue periférico. Este fator
de crescimento hematopoético também encurta o período
de trânsito do proeritroblasto a eritrocito.
A eritropoetina parece estar envolvida com a produção
de células vermelhas na fase medular da eritropoese
fetal durante o terceiro trimestre. Seu nível aumenta
com a idade gestacional e atinge valores significativos
após a 34 a semana de gestações. Em recémnascidos
sadios, a eritropoetina cai a níveis indetectáveis
após o nascimento, mas é novamente mensura-
da após o sexto dia de vida. Entretanto, se existe estímulo
suficiente, como anemia hemolítica ou doença
cardíaca congênita cianótica, o recém-nascido é capaz
de produzi-la.
Em prematuros sadios, através de radioimunoensaio,
foi possível detectar níveis de eritropoetina circulante
quando a hemoglobia sofria uma queda de 13
para 11 g/dl.
Já em recém-nascidos com baixa porcentagem de
hemoglobina fetal, por exemplo, após transfusões ou
com melhor oxigenação do parto, a eritropoetina não
aumenta até que a hemoglobina caia 2 a 3 g/dl.
REGULAÇÃO DA ERITROPOETINA SÉRICA (14,15)
Como citado anteriormente, o gene para a eritropoetina
humana tem sido isolado, clonado e expresso
em cultura de células, tornando possível a elaboração
de eritropoetina humana recombinante, comparável
biológica e imunologicamente com o material isolado
da urina de humanos.
Baseado no conhecimento fisiológico da eritropoetina,
existe uma correlação inversa entre níveis séricos
de eritropoetina e nível de hemoglobina, com um
mecanismo de feedback representado na figura 5.

LEUCOPOESE E MEGACARIOPOESE FETAL (9, 19)
Embora os leucocitos possam ser identificados no
fígado e no tecido conjuntivo com 5 a 7 semanas de
gestação, a mielopoese é mínima em relação a eritropoese
até que a hematopoese medular seja restabelecida.
Na 12- semana de gestação, granulócitos e seus
precursores compõem 30 a 40% dos elementos celulares
da medula óssea. Poucos granulócitos são vistos
na circulação antes da 20- semana. Aumentam em
número até níveis que, ao nascimento, excedem em
muito os de adultos.
Linfócitos estão presentes em estruturas extra-embrionárias
e no fígado a partir da 10 E semana, quando
a linfopoese quantitativamente significativa começa a
se desenvolver, no timo e no tecido linfóide intestinal.
Os linfócitos estão presentes na medula óssea a partir
da 12- semana. Seu número aumenta rapidamente até
lOOOOdamente 3000/mm3 por ocasião do nascimento.
Os antígenos que identificam os linfócitos em subgrupos
T ou B são detectados com 7 e 8 semanas, e
por volta da 16- semana a maioria dos linfócitos circulantes
já terá receptores de membrana que os identifiquem
como pertencentes à linhagem T ou B.
Monócitos e eosinófilos podem ser identificados
durante o desenvolvimento fetal precoce, mas só na
metade da gestação são vistos em esfregaços sangüíneos.
Megacariócitos podem ser observados pela
primeira vez entre a 5 g e a 6- semana de gestação, no
saco vitelino e posteriormente aparecem no fígado. No
3 s mês estão na medula óssea e sangue. As plaquetas
são vistas por volta da 11- semana e aumentam em
número rapidamente, até atingirem concentrações
comparáveis às do adulto.
Os fatores de coagulação, como os elementos celulares
do sangue, têm origem fetal. Já na 20- semana a
maioria já alcançou níveis de 10 a 30% dos de adultos.
Com 32 semanas o fibrinogênio e os fatores V, VII e
XIII já alcançaram valores de adultos. Os fatores dependentes
de vitamina K permanecem em níveis
baixos durante a vida fetal.
CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS DO
RECÉM-NASCIDO (2,9)
A transição abrupta da hipóxia relativa intra-uterina
para um ambiente rico em oxigênio desencadeia
diferentes respostas que afetam a eritropoese no
período neontal. Nos primeiros 2 meses de vida o
recém-nascido irá experimentar suas mais alta concentração
de hemoglobina, assim como a mais baixa de
seu desenvolvimento. O mecanismo responsável
parece ser iniciado pelo súbito aumento da oxigenação
tissular que se dá no parto. Este estímulo é
transmitido à medula óssea pela diminuição da eritropoetina
do plasma. Seus níveis, muito mais altos
que os de adultos, caem imediatamente após o nascimento.
Com 24 horas de vida estão inferiores aos dos
adultos e assim permanecem no l- mês, levando a
uma diminuição do número de precursores vermelhos
na medula óssea.
A reduzida sobrevivência das hemácias, a expansão
do volume sangüíneo relaciona ao crescimento,
associando-se a esta queda da produção medular levam
a uma diminuição gradual dos níveis de hemoglobina
circulante até chegar a 9-Hg/dl aos 2 meses.
Esta queda não se associa a doença e parece não se
prevenir através de suplementação. É a chamada "anemia
fisiológica" do recém-nascido.
O recém-nascido pré-termo apresenta, além de
uma sobrevida de eritrocitos mais encurtada, por alterações
na função da membrana da hemácia, um volume
corpuscular médio maior que o de recém-nascidos
de termo. A natureza dinâmica do compartimento
eritróide no desenvolvimento fetal tardio é revelada
pelas diferenças observadas entre os valores hematológicos
do prematuro e da criança de termo.
As concentrações de hemoglobina vão de I4.5g/dl
na 28- semana de gestação a 15g/dl com 34 semanas
e na 40 E semana estão em torno de l6.8g/dl. Em crianças
adequadas para a idade gestacional, a relação
Hb/Idade Gestacional é linear. Um prematuro nasce,
portanto, com uma hemoglobina um pouco inferior
em relação a um recém-nascido de termo.
A contagem de reticulócitos é maior no prematuro,
podendo chegar a 6-10% em algumas situações. Há
ainda uma relação inversa entre o número de células
nucleadas e a idade gestacional. Normoblastos são
rapidamente retirados da circulação nos primeiros dias
de vida, embora em prematuros possam ser encontrados
até 7 dias.
Mostramos na figura 6 a queda dos níveis de hemoglobina
observada no período neonatal para
recém-nascidos de termo e prematuros.

Os valores de hemoglobina são influenciados pelo
local da coleta sangüínea. A perfusão dos vasos ñas
extremidades dos recém-nascidos é menor, resultando
em uma maior transudação e hemoconcentração. A relação
hematócrito capilar/venoso é maior que 1. Va-
lores de até 1.20 são vistos em prematuros com menos
de 30 semanas. Com o avançar da gestação esta relação
cai. Ao nascimento os valores são 5 a 10%
maiores no sangue capilar em relação ao venoso, como
demonstrado por Oettinger na tabela 2.

O clampeamento precoce ou tardio dos vasos umbilicais ao nascimento acarreta variações nos níveis de Hb
que são representadas na tabela 3-
Portanto, para chegarmos a uma definição do que
seria o estado hematológico normal para um recémnascido
de termo e para um prematuro, muitas variáveis
precisam ser levadas em consideração: idade
gestacional; resposta à transição da vida fetal para o
ambiente oxigenado, com redução da eritropoetina;
presença ou não de agravos; intervalo entre o nascimento
e o clampeamento do cordão; local de onde se
coletou a amostra de sangue para análise, entre outros.
Só assim poderemos compreender o que representa,
quando e como abordar a anemia em um
recém-nascido.
ANEMIA NO PERÍODO NEONATAL (2)
A anemia presente ao nascimento ou desenvolvida
durante as primeiras semanas de vida é classificada,
classicamente, em 3 categorias fundamentais:
- Anemia por perda sangüínea
- Anemia hemolítica
- Anemia por produção inadequada
Pode-se acrescentar ainda, como um quarto tipo
de situação, a chamada "anemia fisiológica do recémnascido"
ou "anemia da prematuridade" que, como se
verá adiante , é o resultado de peculiares adaptações
do setor eritropoético do recém-nascido, em especial
do prematuro.
ANEMIA POR PERDA SANGÜÍNEA
A perda sangüínea como causa de anemia pode
ocorrer no período pré-natal, intraparto ou nos
primeiros dias de vida. Suas causa, variadas, vão desde
hemorragias ocultas antes do parto, acidentes obstétricos,
hemorragias internas, até o excesso de coletas de
amostras sangüíneas para exames laboratoriais.
Listamos algumas a seguir:
Hemorragia oculta antes do pano:
- Feto-maternas
Amniocentese traumática
Espontânea
Secundária a manobras obstétricas
- Feto-fetais
Acidentes obstétricos:
- Rotura do cordão umbilical
- Hematoma de cordão ou de placenta
- Rotura de vaso umbilical anômalo
Vasos aberrantes
Inserção velamentar do cordão
Vasos comunicantes em placenta multilobulada
- Incisão da placenta durante a cesárea
- Placenta prévia
- Deslocamento prematuro da placenta
Hemorragia interna
- Intracraniana
- Cefalohematoma gigante
- Retroperitoneal
- Rotura de fígado
- Rotura esplenica
Em cerca de 8% das gestações 0.5 a 40 mi de
sangue são transferidos do feto à mãe e em 1% das
gestações a quantia excede a 40 ml. São mais freqüentes
após amniocentese traumática.
Transfusão feto-fetal é observada em gravidez
múltipla com placenta monocorial, o que ocorre em

cerca de 70% das gestações monozigóticas. 13 a 33%
destas situações associam-se a hemorragia feto-fetal. A
diferença entre Hb dos gêmeos é marcante, até 5g/dl.
Hemorragia interna em um recém-nascido pode
ser de difícil diagnóstico, mas deve ser cogitada caso
a criança apresente anemia não associada a ictericia
nas primeiras 24 a 72 horas de vida. Partos traumáticos
podem causar hematomas subdurais ou hemorragias
subaracnoideas, além de cefalematomas.
ANEMIA HEMOLÍTICA (2)
Define-se um processo hemolítico como aquele
que acarreta encurtamento do tempo de vida normal
dos eritrócitosm que em adultos é de 100 a 200 dias.
Para neonatos, cujos eritrocitos duram 60 a 80 dias ao
termo e apenas 20 a 30 dias no período que vai de 30
a 32 semanas de gestação, a definição usada é diferente.
Considera-se a anemia hemolítica como um processo
manifestado por aumento persistente na contagem
de reticulócitos, com ou sem redução da hemoglobina,
na ausência de hemorragia atual ou prévia.
Também pode-se considerar este diagnóstico em situações
de queda rápida da hemoglobina sem aumento
de reticulócitosm na ausência de hemorragia. Costuma
estar associada a hiperbilirrubinemia.
Listamos a seguir algumas causa de anemia hemolítica
no período neonatal:
- Imunes
Incompatibilidade Rh, ABO e de outros grupos
sangüíneos
Anemia hemolítica autoimune materna
Anemia hemolítica induzida por droga
- Infecciosas
Septicemia bacteriana
Infecções congênitas: sífilis, malária, CMV,
rubéola, herpes disseminado, toxoplasmose
- Coagulação intravascular disseminada
- Anemias macro e microangiopáticas
- Galactosemia
- Acidóse prolongada ou recorrente
- Doenças hereditárias da membrana do eritrocito
- Picnocitose
- Deficiências enzimáticas do eritrocito: piruvatoquinase,
G-6-PD isomerase, 5-nucleotidase
- Hemoglobinopatias
Deve-se salientar que as mutações nas cadeias de
hemoglobina geralmente não acarretam sintomatologia
clínica no período neonatal, pois a Hb A constitui
geralmente menos que 30% da Hb normal ao nascimento.
A dificuldade do diagnóstico da anemia falciforme
no período neonatal é um exemplo marcante
deste fato.
ANEMIA POR PRODUÇÃO DIMINUÍDA (12)
O exemplo clássico deste grupo de anemias no
período neonatal é dado pela síndrome de Blackfandiamond,
uma aplasia pura da série vermelha,
condição de ocorrência rara. Esta é caracterizada pela
produção normal de leucocitos e de plaquetas, mas
com insuficiência da eritropoese. Valores baixos d Hb
e reticulocitopenia são observados já nos primeiros
dias de vida. Pode-se associar a anomalias físicas e as
crianças costumam evoluir com baixa estatura. Além
desta síndrome, podemos observar anemia por produção
reduzida em infecções congênitas como é o
caso da rubéola e da parvovirose, entre outras.
ABORDAGEM DIAGNOSTICA (12)
Considerando-se o grande número de situações que
podem levar a anemia no período neonatal, torna-se
imperativo estabelecer um roteiro para um melhor diagnóstico
e uma abordagem terapêutica mais acertada.
No caso das anemias por perda sangüínea, a criança
com perda aguda ao nascimento apresenta sintomas
e sinais evidentes de choque: palidez, taquicardia,
taquipnéia, queda da pressão arterial e perfusão
periférica lentifiçada. Uma história obstétrica detalhada
é valiosa para se suspeitar desta condição. A terapêutica
transfusional está claramente indicada para corrigir
as perdas sangüíneas agudas. Deve-se monitorizar
os níveis de hemoglobina pré e pós-transfusão.
Nas perdas crônicas de sangue, como é o caso do
excesso de coleta de amostras de sangue, a repercussão
clínica nem sempre é evidente. A criança pode
apresentar-se somente descorada e com baixo ganho
ponderai, sem outros sinais evidentes. A decisão quanto
a se transfundir ou não o paciente torna-se difícil.
Muitos consideram a necessidade de manter um bom
transporte de oxigênio para o recém-nascido e aplicam
a fórmula de oxigênio disponível (ver adiante)
para indicação ou não de uma transfusão.
Outros optam pela suplementação de ferro e vitaminas,
o que também é de discutível eficácia, visto
que as reservas de ferro no período neonatal são
grandes, como já foi comprovado.
A tabela 4 sugere um roteiro de diagnóstico para
todos os grupos de anemia comentados.

ANEMIA DA PREMATURIDADE (18, 20, 21)
Devido ao seu nascimento antecipado, os recémnascidos
prematuros não estão com o seu desenvolvimento
completo e portanto não se encontram perfeitamente
preparados para a vida extra-uterina,
necessitando uma rápida adaptação ao novo meio
ambiente.
Ao nascimento, o recém-nascido de termo e o prematuro
são policitêmicos, eritroblastêmicos, hipervolêmicos
e hipersiderêmicos, apresentando ainda
A concentração da hemoglobina permanecerá
então estável durante várias semanas e voltará a elevar-se
lentamente. O nível mais baixo no valor de concentração
da hemoglobina varia com o grau de prematuridade.
Níveis tão baixos como 7 g/dl podem ser
observados em prematuros nascidos com menos de
lOOOg que não sofreram flebotomías anteriores, suscitando
a preocupação sobre a necessidade de se trans-
altos níveis de hemoglobina, de hematócrito e de saturação
de transferina. Seus eritrocitos têm elevado
volume corpuscular médio. Tanto o prematuro como
o recém-nascido de termo experimentam ao longo das
primeiras 8 a 12 semanas de vida uma queda nesses
valores. Nos prematuros o fenômeno é observado
mais cedo e a magnitude do declínio é maior, não se
conhecendo muito bem seu motivo.
A tabela 5 mostra a variação destes valores hematológicos
no prematuro.
fundir o neonato. No entanto, muitas destas crianças
podem estar clinicamente bem, mostrando que toleram
bem os baixos níveis de hemoglobina. As
mudanças na produção de hemácias após o nascimento
refletem um aumento na oxigenação devida ao
início da respiração pulmonar, ao mesmo tempo em
que ocorre uma redistribuição do fluxo sangüíneo
logo após o parto.

FISIOLOGÍA DA ANEMIA DA PREMATURIDADE
(16, 17, 18)
Eritropoetina e sua regulação
A produção de eritrocitos é normalmente regulada
por um hormônio glicoproteico chamado eritropoetina;
A eritropoetina não atravessa a placenta e o feto
pode produzí-la de forma quantitativamente eficiente.
Sua atividade é detectável no sangue do cordão e valores
elevados são vistos em prematuros que nasceram
antecipadamente ou que apresentaram hipóxia intrauterina.
A quantidade de eritropoetina produzida depende
não apenas do nível de hemoglobina, mas também da
afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Deste modo,
a produção de eritropoetina está diminuída como
resposta à transfusão e mostra-se aumentada pela presença
de anemia ou hipóxia.
Se a concentração de hemoglobina é examinada
isoladamente, observa um aumento gradual na
eritropoetina sérica quando temos queda do Hb até
valores em torno de 10-11 g/dl. Estes dados estão de
acordo com os estudos de Gairdner, em 1952, que
concluiu que concentrações de hemoglobina de 11-12
g/dl podem resultar em estímulo à eritropoese na
medula óssea de prematuros.
A julgar pelas mudanças na porcentagem de reticulócitos
no sangue periféricos e nos precursores
eritróides na medula óssea, pode-se esperar uma marcada
diminuição nos níveism aumento dos seus valores
entre l e 3 meses depois, com maior atividade
de eritropoese.
Estudos recentes sobre a atividade da eritropoetina
em prematuros mostram que níveis plasmáticos deste
hormônio respondem mais às alterações nas características
da dissociação hemoglobina-oxigênio que à
concentração de hemoglobina isoladamente, os níveis
pós-natais de eritropoetina em prematuros não transfundidos
mostram uma rápida queda logo após o
nascimento. Então, os níveis aumentam lentamente,
enquanto o nível de hemoglobina cai durante a progressão
da anemia do prematuro.
Havendo menos oxigênio disponível do que
demandam os tecidos, produz-se uma anemia verdadeira
e pode-se então esperar um aumento na produção
de eritropoetina. Quando são analisadas as variáveis
envolvidas no mecanismo demanda-oxigênio
disponível, nota-se que um declínio na tensão venosa
central de oxigênio correlaciona-se com estimulação à
produção de eritropoetina. A queda na tensão de
oxigênio venoso central parece ser o indicardor mais
sensível da presença de anemia, uma vez que seu
valor representa a integração de todas as variáveis envolvidas
no mecanismo demanda disponibilidade de
oxigênio: concentração de Hb, afinidade das hemácias
pelo oxigênio, níveis eritrocitários, débito cardíaco e
oxigenação arterial. Um estudo de Stockman e colaboradores,
em 1984, mostrou em 21 prematuros com
Hb entre 5.8 e 17.7 g/dl que, quando a tensão de
oxigênio venoso central (PVO2) encontrava-se entre O
e 35 torr (nromal > 38 torr), 41% dos valores de
eritropoetina estavam acima do normal.
Para valores entre 30 e 35 torr, 79% dos níveis
estavam aumentados. Se a PVO2 era menor que 30
torr, 100% dos valores de eritropoetina estavam elevados,
como ilustra a figura seguinte (Figura 7).
CONCENTRAÇÃO DE HEMOGLOBINA (3,18)
A queda na concentração de hemoglobina verificada
no período neonatal pode ser atribuída ao aumento
abrupto na oferta de oxigênio que ocorre com o início
da função pulmonar.
Ao nascimento, a concentração de hemoglobina do
sangue do cordão de prematuros é alta, com valores
de 17.5 +- 1.6 g/dl, semelhantes aos encontrados nos
recém-nascidos de termo. Esta relativa policitemia é
resultado do ambiente hipóxico intra-uterino. A produção
de células vermelhas é elevada, presumivelmente
como resposta a uma atividade aumentada da
eritropoetina que ocorre como resposta à hipóxia tissular.
O alto grau de produção eritrocitária é refletido

pela contagem de reticulócitos, que pode chegar a 5%
ou mais nos prematuros.
Uma pequena e breve elevação na concentração de
hemoglobina poderá ser observada durante o primeiro
ou segundo dia de vida, como conseqüência da hemoconcentração
transitoria que sofre o recém nascido, resultante
de urna pobre ingestão oral de líquidos, da eliminação
de água ou mesmo de uma menor transfusão placentária
que possa ter ocorrido ao nascimento.
A oxigenação proporcionada pela atividade pulmonar
satura a hemoglobina do sangue arterial e com
isto a oferta de oxigênio aos tecidos é facilitada. Isto
resulta em uma diminuição na atividade da eritropoetina
e em um decréscimo na produção de hemácias.
No sangue periférico estas mudanças refletem-se
numa queda na contagem de reticulócitos. Na medula
óssea a percentagem de precursores eritróides diminui
de uma média de 35% ao nascimento para 15% com
uma semana de vida, além de cessar a hematopoese
extramedular. A rapidez com que a concentração de
hemoglobina cai e o nível mais baixo atingido variam
inversamente com a idade gestacional. A figura
seguinte (figura 7) ilustra estas mudanças.
Fica claro que a concentração de hemoglobina é
apenas uma das muitas variáveis que regulam a adequada
oferta de oxigênio e a adaptação da criança às
alterações desta oferta. Se confirmaos apenas nos
níveis de hemoglobina poderemos estar fazendo um
julgamento grosseiro para a definição de anemia. É a
relação entre a capacidade de liberar oxigênio nos
tecidos e a demanda destes o que determina se existe
ou não uma anemia. Uma série de fatores influenciam
esta relação. Se o ar inspirado for uma mistura pobre
em oxigênio, se a função pulmonar estiver prejudicada
ou se houver algum tipo de bloqueio alvéolo-capilar,
a oxigenação arterial estará prejudicada, Por;outro
lado, o conteúdo de oxigênio no sangue depende, de
odis fatores: da concentração de hemoglobina e da
capacidade desta em se ligar ao oxigênio. Esta característica
se expressa pela curva de dissociação hemoglobina-oxigênio.
Além disso, a habilidade em ceder o
oxigênio transportado é função do débito cardíaco. A
quantidade de oxigênio realmente lioberada nos tecidos
é funçnao da posição da curva de dissoação da
hemoglobina, além da necessidade metabólica de um
determinado tecido.
Todos esses fatores devem ser considerados antes
de se decidir pela realização de uma transfusão sangüínea
no prematuro.
AFINIDADE HEMOGLOBINA-OXIGÊNIO (2,18)
A molécula de hemoglobina combina-se reversivelmente
com o oxigênio, o que permite que ela
capte o mesmo nos pulmões e o libere nos tecidos. A
afinidade da hemoglobina pelo oxigênio assume particular
importância na interpretação da anemia da prematuridade.
Representa-se quantitativamente pela
curva de dissociação de hemoglobina-oxigênio, na
qual a P50 é a tensão de oxigênio na qual 50% da
hemoglobina está saturada. A curva do feto e do
recém-nascido é desviada para a esquerda, com P50
de 18-22 mmHg, ilustrando a maior afinidade da hemoglobina
pelo oxigênio, que favorece a sua extração
da circulação materna em um ambiente hipóxico.
Alterações na afinidade da hemoglobina pelo
oxigênio cumprem um importante papel na regulação
da liberação do gás nos tecidos do prematuro.
Observa-se umd esvio para a direita na curva, o que
resulta em uma diminuição da capacidade da hemoglobina
em se ligar ao oxigênio com um conseguinte
aumento na possibilidade de liberação do mesmo a
nível tecidual.
A figura seguinte (figura 8) mostra uma típica curva
de dissociação hemoglobina oxigênio. A curva à
esquerda representa a de um recém-nato. A curva
média, a de uma criança maior ou adulto normais. A
curva da direita é uma curva "desviada à direita",
observada como fenômeno compensatório em muitas
formas de anemia, hipóxia e certas hemoglobinopatias
de "baixa afinidade" e em estado de acidóse.

O mais importante fator na regulação da afinidade
hemoglobina-oxigênio é a diferença entre a afinidade
da hemoglobina fetal (HbF) e da hemoglobina adulta
(HbA) pelo 2,3 difosfoglicerato (2,-DPG). Já em'1930,
Anselmino e Hoffman observaram que o sangue fetal
tinha uma finidade pelo oxigênio maior que a do
sangue materno. Notaram uma P50 8 mmHg mais
baixa no sangue fetal que no adulto.
Posteriormente mostrou-se que células de adulto e
feto, dialisadas para remover o 2,3-DPG, manifestavam
uma afinidade virtualmente idêntica pelo oxigênio.
Estudos posteriores com Usados de hemoglobina fetal
demonstraram que a HbF tem uma afinidade pelo
oxigênio menor que a da Hb A. Esta peculiaridade
ficou bem entendida quando demonstrou-se que a
afinidade da HbF pelo 2,3-DPG é bem menor que a da
HbA. Como se sabe, o 2,3-DPG compete com o
oxigênio nos sítios de ligação com a hemoglobina e,
como a HbF tem afinidade bem menor por esta substância
que a HbA, aquela é então capaz de ligar-se
mais fortemente ao oxigênio. Os altos níveis de hemoglobina
fetal nas hemácias do feto e do recém-nascido
respondem pela maior afinidade hemoglobina-oxigênio.
Como conseqüíntese desta última, há uma progressiva
diminuição na afinidade da hemoglobina com
o oxigênio e maior afinidade com o 2,3-DPG. As curvas
de declínio de I IbF e aumento de HbA seguem
padrão sigmóide, cuja intersecção se dá por volta da
30- a 32- semana pós-conceptual, quando a HbA
começa a ser produzida em níveis significativos. Não
se relaciona portanto com idade pós-natal, mas sim
com a idade gestacional da criança.
O nível de 2,3-DPG nos eritrocitos gradualmente
aumenta com o decorrer da gestaçãop e, ao termo, sua
concentração nas células vermelhas é similar à do
adulto. Este nível pode cair temporariamente nos
primeiros dias de vida, e volta a aumentar. As hemácias
do recém-nascido estão sujeitas aos mesmos
mecanismo de controle da síntese de 2,3-DPG do
adulto, mas a magnitude da resposta pode estar dimuída.
Ainda, o 2,3-DPG é 6 vezes menos estável no
eritrocito neonato. A conseqüência destas mudanças é
um gradual desvio para a direita na curva de dissociação
hemoglobina-oxigênio, que irá favorecer a liberação
do oxigênio a nível dos tecidos do neonato.
CONSEQÜÊNCIA CLÍNICA DAS ALTERAÇÕES DE
AFINIDADE Hb-OXIGÊNIO (16,18)
A fórmula Hb x % saturação O 2 x 1,36 ml O2por
grama de Hb define a capacidade de carrear oxigênio,
e está dimuída nos dois primeiros meses e meio de
vida. Mas, se assumirmos uma pressão de oxigênio
venosa central (PVO2) de 40 mmHg, a quantidade real
de O2 passível de ser liberada nos tecidos da criança
aumenta. Por exemplo, um prematuro de lOOOg com
Hb de 15 g/dl e P50 de 19 mmHg irá liberar nos tecidos
l ml de 02 para cada 100 ml de sangue que passa
no leito capilar. Esta mesma criança, com 2 ou 3 meses
de iade, com Hb de 8 g/dl, terá uma liberação de 2,1
ml/100 ml de sangue, graças ao desvio para a direita
na curva de dissociação da hemoglobina-oxigênio,
com P 50 então de 24 mmHg.
E possível avaliar a importância da curva observando-se
a contagem de reticulócitos e o nível de
eritropoetina sob várias condições de P50. Crianças
transfundidas ou que sofreram exsangüíneo-transfusão,
pela substituição abrupta de sua Hb F pela Hb
A e conseqüente desvio da curva, têm menor contagem
de reticulócitos para qualquer valor de Hb. Do
mesmo modo, o nível de eritropoetina é menor em
qualquer circunstância, como ilustra a figura seguinte
(Figura 9).

LIBERAÇÃO DE OXIGÊNIO NOS TECIDOS (18,22)
A capacidade do sangue em carrear oxigênio é
proporcional à concentração de hemoglobina. No
neonato, o sangue tem uma grande capacidade de
transportar o oxigênio devido à afinidade maior que
possui a Hb F pelo mesmo, mas a habilidade de
liberá-lo nos tecidos está prejudicada. Entre o primeiro
e terceiro mês de idade a capacidade do sangue no
transporte do oxigênio diminui, mas essa aparente
desvantagem é compensada pelo aumento na possibilidade
de liberar o oxigênio a nível tecidual. Após
este período a habilidade de liberar oxigênio permanece
constante a despeito de mudanças na concentração
de hemoglobina e da afinidade pelo gás.
Se a anemia é definida exclusivamente em relação
aos valores de hemoglobina, muitos erros ocorrem. É
possível que se encontrem prematuros com Hb de
10.5 g/dl com sintomatologia enquanto outros com
níveis de 7g/dl mostram-se asintomáticos e clinicamente
estáveis. Deve-se pensar no conceito de anemia
considerando-se também a posição da curva de dissociação
de hemoglobina-oxigênio.
Em 1978, Wardrop e colaboradores criaram o conceito
de "oxigênio disponível" mostrando a correlação
entre e este e o surgimento de sintomas no recém-nascido.
O conceito deriva-se da concentração de hemoglobina
e da P50 obtidas in vivo. Em seu estudo calcularam
a quantidade de oxigênio passível de ser liberada por
decilitro de sangue. Demonstraram uma correlação linear
entre o oxigênio disponível e a idade da criança medida
em semanas desde a concepção, através da fórmula:
OD = (054 + 0.005 x idade gestacional em semanas) x Hb
onde:
OD = oxigênio disponível
idade gestacional = idade pré-natal + idade pós-natal
Esta fórmula assume uma P50 previsível devido ao
fato de a concentração de hemoglobina decrescer de
uma forma programada baseada na data de concepção.
Quando o OD é calculado para crianças com
menos de 32 semanas de idade gestacional, um resultado
menor que 7 ml/dl é mais freqüentemente associado
a sinais e sintomas de anemia.
Este cálculo só tem valor em crianças cuja hemoglobina
possa ser previsível baseada na idade pós-conceptual,
isto é, em crianças que não foram transfundidas
nem sofreram exsangüíneo-transfusão ou que não
tiveram grandes quantidades de sangue colhidas para
exames. No trabalho de Wardrop notou-se que os
achados clínicos associados com anemia e valores de
OD < 7 ml/dl melhoraram após transfusão de sangue.
Entretanto, outros autores não conseguiram reproduzir
os resultados obtidos por Wardrop.
FERRO E FERRITINA (2,20)
A diminuição nos níveis de eritropoetina e, portanto,
na produção de eritrocitos, leva a um estado de
hemocaterese aumentada com predomínio da destruição
sobre a produção de hemácias. O ferro resultante
dessa destruição aumentada será armazenado para uso
posterior, o que demonstra não haver neste período
carência de ferro, mas sim um menor aproveitamento
do mesmo. O feto resguarda-se bem da deficiência de
ferro, retirando-o dá circulação da mãe, mesmo que a
ferremia materna seja baixa. O recém-nascido e, particularmente
o prematuro, têm altos níveis siderêmicos
no cordão.
A deficiência de ferro não parece ter importância
na anemia da prematuridade durante os primeiros 2
meses de vida, a menos que tenha ocorrido perda
sangüínea neonatal ou grande quantidade retirada em
coleta de exames. Após 2 meses, uma anemia ferropriva
poderá ocorrer no prematuro, a menos que seja
administrada suplementação de ferro.
A ferritina sérica reflete os estoques do ferro corpóreo.
Nos recém-nascidos de termo, seus níveis no
sangue do cordão são bastante elevados. Aumentam
até atingir um máximo no 1 Q mês de vida, para depois
cair aos níveis mais baixos com 6 meses, devido à
mobilização do ferro de seus sítios para a produção de

hemácias. Os níveis mantêm-se estáveis até a puberdade,
quando os indivíduos do sexo masculino passam
a ter valores maiores que os do sexo feminino.
Nos prematuros, o estoque de ferro pode estar prejudicado
devido ao seu nascimento antecipado, uma
vez que a maior velocidade de depósito de ferro nos
sítios de estoque ocorre no 3 Q trimestre de gestação.
TERAPÊUTICA COM ERITROPOETINA
RECOMBINANTE (1,4,6,7,8,10,11)
Para nenhum outro período da vida torna-se tão
difícil decidir sobre a real necessidade de se transfundir
o paciente que, se por um lado apresenta níveis
baixos de hemoglobina, pode, apesar disto, ter um
quadro de anemia pouco exuberante clinicamente.
Isto ocorre, em particular, no prematuro. Dificuldades
na alimentação, dispnéia, taquipnéia, taquicardia,
hipoatividade e palidez são considerados tradicionalmente
sinais e sintomas de anemia. No entanto, todos
eles podem ser vistos também em outras patologias
neonatais em que a anemia pode ou não ocorrer
simultaneamente.
Para se avaliar o grau de anemia do recém-nascido
pré-termo que não recebeu ainda transfusão e não
apresenta outras doenças no momento, tem sido
usado, além da concentração de hemoglobina no
sangue, o já descrito índice de oxigênio disponível"
(OD). Verificou-se que valores menores de 7 ml/dl
correlacionam-se bem com a sintomatologia, devendo
os pacientes com tais valores ser transfundidos.
Considera-se que o tratamento através de transfusões
leva a um retardo na volta da atividade da
eritropoetina, prolongando assim o quadro de anemia
da prematuridade. A possibilidade de se estimular a
eritropoese através da oferta precoce de eritr interesse
de muitos pesquisadores.
Diversos estudos piloto em pequeno número de
pacientes sugerem que as necessidades de transfusão
de sangue ficaram reduzidas nos prematuros que receberam
eritropoetina humana recombinante (rHuEPO),
diminuindo desta forma os riscos transfusionais, como
mostrado por Dallman(4).
Em 1987 Shannon e colaboradores estabeleceram
in vitro que colônias eritróides obtidas de sangue periférico
de prematuros eram responsáveis a eritropoetina
humana recombinante da mesma forma que a obtida
em sangue periférico de adulto. Este estudo foi
importante para direcionar os diversos trabalhos clínicos,
utilizando-se a eritropoetina humana recombinante
como terapia para prematuros. Seu uso tem sido
feito por via subcutánea ou endovenosa e em doses
adequadas induz a substancial reticulocitose. Por
razões farmacológicas, George e colaboradores (7)
demonstraram que os prematuros necessitam doses de
eritropoetina superiores às utilizadas pelos adultos.
O tempo de tratamento com eritropoetina, seus
efeitos colaterais, toxicidade, via de administração
ideal, doses adequadas, além da necessidade ou não
de se utilizar ferro suplementar devem ser ainda determinadas
através de um estudo multicêntrico randomizado
nos Estados Unidos, para a introdução desta
terapia como prática clínica no tratamento da anemia
da prematuridade.
A tabela 6, modifica de Halperin (8), relaciona os
resultados de alguns estudos com a utilização de
eritropoetina humana recombinante (rHuEPO) no
tratamento da anemia da prematuridade.

Conclusão
A par de um conhecimento mais profundo da
hematopoese na vida fetal e neonatal e dos fatores
que a regulam, em especial a eritropoetina, chegou-se
a uma nova conceituação e abordagem das anemias
do recém-nascido, entre elas, da anemia da prematuridade.
Sua etiologia é relacionada em parte às
baixas concentrações de eritropoetina sérica observadas
em prematuros. Os riscos associados a transfusão
e o efeito inibidor da mesma sobre a produção
de eritropoetina levaram a tentativas de urilização
deste fator como mais uma medida terapêutica nos
pacientes com anemia da prematuridade. Respostas
biológicas foram relatadas levando à diminuição da
necessidade de transfusões em alguns grupos. Estudos
mais amplos vêm sendo realizados, com o intuito de
tornar mais claro o critério de indicação da eritropoetina
humana recombinante (rHuEPO) para prevenção
ou tratamento desta doença, importante fator de morbidade
em prematuros.
Summary
Hematopoiesis, growth factors and clinical application
of erythropoietin in anemia of prematurity
The authors present a review about hematopoiesis.
They focus initially on stem cell circulation
and its relationship to the many growth factors
during the various stages of blood cell formation
along gestation. Hemoglobin production
along hematopoiesis, erythropoietin characteristics
and regulation are then discussed. Finally,
the physiopathology of neonatal anemia of term
and preterm newborns is reviewed with a brief
discussion of their therapeutic approach, with
emphasis on the anemia of prematurity.
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Recebido para publicação: 24/05/1995
Aceito para publicação: 31/05/1995
Endereço para Correspondência
Prof. Flávio A. C. Vaz
Instituto da Criança - Hospital das Clínicas - FMUSP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647
CEP 05413-000 - São Paulo - SP