Rezumat TESLOIANU ANDA - Gr.T. Popa

Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr.T.Popa”Iasi
Facultatea de Medicina Generala
Disciplina de Pneumologie
ANDA TESLOIANU
TEZA DE DOCTORAT
HIPERTENSIUNEA PULMONARĂ
- ABORDARE TERAPEUTICA MODERNA -
Conducator stiintific:
Prof. Univ. Dr. TRAIAN MIHAESCU
IASI - 2012
1

Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonara, tratamentul hipertensiunii
pulmonare, blocantii reveptorilor endotelinici, inhibitorii de
fosfodiesteraza, bosentan, ambrisentan, sildenafil, ecocardiografie,
cateterism cardiac drept, test de mers sase minute
2

Cuprins
Introducere............................................................................ pg.5
Parte generala........................................................................pg.7
Clasificarea HTP si consideratii generale.....................pg.8
Clasificarea HTP Dana Point (actualizata in
2009)............................................................pg.8
HTP definitii hemodinamice.....................pg.9
Clasificare clinica si anatomopatologica a
sunturilor congenitale sistemico-pulmonre
asociate cu HTP.........................................pg.9
HTP idiopatica........................................pg.11
HTP ereditara.........................................pg.11
HTP asociata cu diverse conditii sau factori
de risc........................................................pg.11
HTP asociata cu boli de tesut conjunctiv
...................................................................pg.13
HTP asociata cu infectia HIV.................pg.15
Hipertensiunea porto-pulmonara...........pg.16
Sunturile congenitale sistemico-pulmonare si
HTP asociata cu sindrom Eisenmenger.pg.18
HTP la copii..............................................pg.21
HTP din boala pulmonara venoocluziva si
hemangiomatoza capilara pulmonara ..pg.22
Hipertensiunea pulmonara cronica
tromboembolica........................................pg24
Fiziologia circulatiei pulmonare....................................pg.25
Fiziopatologia HTP.........................................................pg.26
Patogeneza HTP..............................................................pg.28
Strategia de diagnostic a HTP.......................................pg.29
Suspiciunea clinica de HTP...................pg.29
Detectarea HTP......................................pg.30
- electrocardiograma....................pg.30
- radiografia toracica...................pg.30
3

- ecocardiografia...........................pg.31
Identificarea clasei clinice de HTP.......pg.32
- teste functionale pulmonare si
gazometria arteriala..................pg.32
- scintigrafia pulmonara de ventilatieperfuzie......................................pg.33
- computertomografia pulmonara de
inalta rezolutie............................pg.33
- computertomografia spirala de
contrast, angiografia pulmonara si
explorarea RMN........................pg.33
Evaluarea HTP.......................................pg.34
- teste sangvine si imunologice....pg.34
- ecografia abdominala................pg.34
- capacitatea de efort....................pg.34
- hemodinamica............................pg.35
- biopsia pulmonara.....................pg.37
- probabilitatea de HTP si
managementul sugerat functie de
ecocardiografie, simptome si date
clinice; strategia de diagnostic .pg.37
- evaluarea severitatii HTP..........pg.39
Tratamentul HTP
Masuri generale..........................................pg.43
- activitatea fizica..........................pg.43
- calatoriile si
altitudinea...................................pg.43
- prevenirea
infectiilor.....................................pg.44
- sarcina, terapia anticonceptionala si
terapia cu estrogeni
postmenopauza..........................pg.44
- nivelul hemoglobinei.................pg.44
- medicatii concomitente..............pg.44
- asistenta psihologica..................pg.45
- chirurgia de electie.....................pg.45
4

Tratamentul
farmacologic...............................................pg.45
- tratamentul anticoagulant.........pg.45
- tratamentul diuretic...................pg.46
- oxigenoterapia............................pg.47
- digitala si dobutamina...............pg.47
- blocantele canalelor de calciu...pg.48
- prostacicline semisintetice si analogi
de prostacicline...........................pg.48
a. epoprostenolul......................pg.49
b. treprostinilul.........................pg.51
c. beraprostul...........................pg.51
d. iloprostul inhalator..............pg.52
e. iloprostul intravenos............pg.52
- antagonisti ai receptorilor
endotelinici..................................pg.53
a. bosentanul.............................pg.53
b. sitaxentanul..........................pg.54
c. ambrisentanul......................pg.55
- inhibitorii fosfodiesterazei.........pg.55
a. sildenafilul............................pg.55
b. tadalafilul..............................pg.56
c. vardenafilul...........................pg.56
- proceduri experimentale si noi
strategii medicale
alternative...................................pg.57
- terapia combinata......................pg.58
- tratamentul aritmiilor...............pg.59
Proceduri interventionale..........................pg.59
- septostomia atriala cu balon.....pg.59
- transplantul pulmonar..............pg.60
- implantarea filtrului antiembolic de
vena cava....................................pg.60
- endarterectomia pulmona.........pg.60
Parte personala..........................................................................pg.62
5

Introducere; participarea paralela, in perioda 2008 –
2011, intr-un studiu de monitorizare a trendului de evolutie a
numarului pacientilor cu PAH, repartitia acestorape centre si
mijloacele terapeutice utilizate.................................................pg.63
Reglarea tonusului vascular sistemic..............................pg.63
Reglarea tonusului vascular pulmonar..........................pg.64
Recomandarile privind tratamentul HTP.....................pg.65
Material si metode.....................................................pg.93
Rezultate..............................................................,...pg. 101
Date demografice.....................................pg.101
Evolutia clinica a pacientilor..................pg.103
- evolutia dispneei.....................................pg.104
- evolutia durerilor toracice anterioare.pg.106
Electrocardiograma pacientilor .............pg.110
- incidenta fibrilatiei atriale.....pg.111
- incidenta deviatiei axiale drepte.pg.111
- incidenta HVD........................pg.112
- incidenta HAD........................pg.112
Radiografia toracica la pacientii
studiati......................................................pg.116
Ecocardiografia la pacientii studiati......pg.131
- evolutia PAPs..........................pg.137
- evolutia TAPSE........................pg.140
- evolutia jetului de regurgitare
tricuspidiana.............................pg.141
- evolutia dimensiunilor cavitatilor
drepte........................................pg.145
Testul de mers 6 minute la pacientii
studiati......................................................pg.149
- evolutia perimetrului de mers.pg.153
- evolutia desaturarii arteriale in
oxigen........................................pg.155
Spirometria la pacientii studiati.............pg.157
Analiza gazelor sangvine la pacientii
studiati......................................................pg.161
Polisomnografia la pacientii studiati......pg.162
6

Cateterismul cardiac drept la pacientii
studiati......................................................pg.163
- presiunea sistolica in artera
pulmonara................................pg.165
- rezistenta vasculara
pulmonara................................pg.167
Probele biochimice la pacientii studiati.pg.169
Reactii adverse.........................................pg.170
Discutii.....................................................................................pg.171
Concluzii...................................................................................pg.174
Programul National de Tratament al Pacientilor cu
Hipertensiune Arteriala Pulmonara.......................................pg176
Cazuri clinice.............................................................................pg179
Caz clinic 1...........................................pg.179
Caz clinic 2...........................................pg.183
Caz clinic 3...........................................pg.186
Caz clinic 4...........................................pg.193
Caz clinic 5...........................................pg.198
Bibliografie...............................................................................pg.201
7

Introducere; clasificari
Hipertensiunea pulmonară (PH/ HTP) este o conditie clinica si
patofiziologica definita printr-o presiune medie în artera pulmonară
(PAPm), la cateterismul cardiac drept, mai mare de 25 mm Hg în
repaus, putand fi intalnita in multiple conditii clinice; hipertensiunea
arteriala pulmonara (PAH) este o conditie clinica caracterizata prin
prezenta PH precapilare in absenta altor cauze de PH precapilara
cum ar fi PH din bolile pulmonare, PH cronica tromboembolica sau
din alte boli rare; de notat ca definitia veche care se referea la PH ca
o crestere a PAPm peste 30 mmHg in efort, la cateterismul cardiac
drept, nu mai este acceptata. Practic, PH este un sindrom şi nu o
boală, sau, mai corect, o etapă evolutivă a multiple boli care, în faza
finală, pot duce la creşterea presiunii în circulaţia pulmonară. Acest
lucru este evidenţiat dacă parcurgem clasificarea HTP Dana
Point(2008) reactualizata in decembrie 2009(1,2,15,36,37,44-47):
Grupul 1. Hipertensiunea pulmonară arterială (PAH):
1.1. Idiopatică;
1.2. Ereditara :
1.2.1. BMPR2( bone morphogenetic protein receptor 2 gene),
1.2.2. ALK1(activin receptor-like kinase type-1 gene),
endoglin (cu sau fara telangiectazie hemoragica ereditara),
1.2.3. fara un factor clar cunoscut ;
1.3. Indusa de medicamente şi toxice;
1.4. Asociată cu (APAH):
1.4.1. boli de ţesut conjunctiv;
1.4.2. infecţie HIV;
1.4.3. hipertensiune portală;
1.4.4. sunturi congenitale sistemico – pulmonare(vezi si
Tab.2 si 3);
1.4.5. schistosomiaza;
1.4.6. anemia hemolitica cronica;
1.5. Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou – născutului;
Grupul 1‟.Hipertensiunea asociata cu afectare venoasa/ capilara
semnificativa:
-maladia venoocluziva pulmonara;
8

-hemangiomatoza capilara pulmonara.
Grupul 2 . Hipertensiunea pulmonară secundara bolilor cordului
stâng:
-disfunctie sistolica;
-disfunctie diastolica;
-valvulopatii.
Grupul 3.Hipertensiunea arteriala pulmonară asociată cu
hipoxemie :
3.1. boală pulmonară cronică obstructivă ;
3.2. boală interstiţială pulmonară ;
3.3. alte boli pulmonare cu pattern mixt: restrictiv si obstructiv;
3.4. tulburări respiratorii în timpul somnului ;
3.5. hipoventilaţie alveolară ;
3.6. expunere cronică la altitudine inalta;
3.7. anomalii de dezvoltare.
Grupul 4. Hipertensiunea arteriala pulmonară cronica postembolica :
-obstrucţia tromboembolică a arterelor pulmonare proximale;
-obstrucţia tromboembolică a arterelor pulmonare distale;
-embolism pulmonar non-trombotic ( tumori, paraziţi, materiale
străine). Grupul 5. HTP cu mecanism neclar/multifactorial:
5.1. suferinte hematologice: boli
mieloproliferative,splenectomia;
5.2. boli sistemice: sarcoidoza, histiocitoza X,
limfangioleiomiomatoza, neurofibromatoza, vasculite;
5.3. boli metabolice: glicogenoze, boala Gaucher, afectiuni
tiroidiene;
5.4. altele: compresia extrinseca a vaselor pulmonare
(adenopatii, tumori, mediastinită fibrozantă), insuficienta renala
cronica cu dializa.
9

Patogeneza HTP arterială
Figura 1. Hipertensiunea pulmonară arterială :
posibile mecanisme patogenice. BMPR -2 : gena receptorului
protein ei 2 morfog enice osoase; ALK1 :gena kinazei a ctivin –receptorlike;
5-HTT: g ena transpo rtorului d e serotonină; ec -NOS: g ena sintezei
de oxid nitric; CPS: gena carbamil-fosfat sintetazei(3).
Predispoziţia genetică: Factori de risc:
Mutaţii BMPR-2 Anorexigene
Mutaţii ALK1 Infecţia HIV
Polimorfism 5HTT Creşterea fluxului pulmonar
Polimorfismec-NOS Hipertensiunea portală
Polimorfism CPS Boală de ţesut conjunctiv
Etc. Etc.
Afectarea vascularizaţiei pulmonare
Disfuncţie endotelială
Modificările matricei Disfunctie musculatura neteda
Activareatrombocitelor,
celulelor inflamatoare
Vasoconstricţie Proliferare
Tromboză Inflamaţie
Iniţierea şi progresia hipertensiunii vasculare pulmonare
10

TRATAMENT
CLASA DE RECOMANDARE – NIVEL
EVIDENTA
NYHA II NYHAIII NYHA IV
Ca-blocante I - C I - C -
Antagonistii receptorilor endotelinici
Inhibitorii fosfodiesterazei 5
Sildenafil
Tadalafil ( in evaluare in UE)
Prostanoizi
Beraprost
Epoprostenol i.v.
Iloprost inhalator
Iloprost i.v.
Treprostinil s.c.
Treprostinil i.v.
Treprostinil inhalator
( in evaluare in UE)
Terapie combinata per prima
Ambrisentan
Bosentan
Sitaxentan
I - A I – A IIa - C
I - A I - A IIa - C
IIa - C I - A IIa - C
I - A I - A IIa - C
I - B I - B IIa - C
- IIb - B -
- I - A I - A
- I - A IIa - C
- IIa - C IIa - C
- I - B IIa - C
- IIa - C IIa - C
- I - B IIa – C
- - IIa - C
Terapie combinata secventiala IIa - C IIa - B IIa – B
Septostomia atriala cu balon - I - C I – C
Transplant pulmonar - I - C I - C
11

Tratament Tara cu indicatie Etiologia HTP Clasa NYHA
Ca-blocante
inregistrata
- - -
Ambrisentan USA, Canada PAH
II – IV
UE
PAH
II, III
Bosentan USA, Canada PAH
II – IV
UE
PAH
II, III
Sitaxentan UE PAH III
Sildenafil USA, Canada PAH
II – IV
UE
PAH
II, III
Tadalafil USA PAH II - IV
Beraprost Japonia, Coreea PAH II – IV
Epoprostenol i.v. USA, Canada IPAH, PAH-CTD III, IV
Unele tari europene PAH
III, IV
fara
EMEA
inregistrare
Iloprost inhalator USA
PAH
III, IV
UE
IPAH
III
Iloprost i.v. Noua Zeelanda IPAH, PAH-CTD,
CTEPH
III, IV
Treprostinil s.c. USA
PAH
II – IV
Canada
PAH
III, IV
Unele tari europene IPAH
III
fara
EMEA
inregistrare
Treprostinil i.v. USA
PAH
II – IV
Canada
PAH
III, IV
Treprostinil inhalator USA PAH III
Se observa clar doua stari de fapt: prima, deja semnalata,
variabilitatea tratamentului de la tara la tara; a doua: stim (?) sa
tratam PAH; ce facem insa cu restul formelor de HTP??? Studiul in
cadrul prezentei lucrari de doctorat si-a propus sa incerce un ...
inceput de raspuns la aceasta intrebare.
Material si metode
Intr-un studiu nerandomizat, prospectiv, analitic interventional,
fara grup martor predefinit au fost urmariti 40 pacienti cu
12

hipertensiune pulmonara de diverse etiologii, separati in 2 grupuri,
dupa cum va fi prezentat in cele de mai jos. Dificultatile initial
majore de recrutare a pacientilor au fost surmontate printr-o
comunicare permanenta si informare a medicilor din teritoriu.
Studiul in cadrul lucrarii de doctorat a inclus 2 loturi de
pacienti:
-G1: pacientii cu indicatie unanim acceptata de ghiduri pentru
tratamentul cu sildenafil si/sau bosentan/ambrisentan(ERA) – 13
pacienti – dintre care 11 cu HTP idiopatica si 2 cu HTP asociata cu
boala de tesut conjunctiv(sclerodermie) ( in ultimul guideline de
diagnostic si tratament al hipertensiunii pulmonare se specifica:
”tratamentul pacientilor cu boala de tesut conjunctiv si PAH va urma
acelasi algoritm de tratament ca in IPAH, (1), pg.1249);
-G2: pacientii care nu au o indicatie ferma de tratament conform
ghidurilor(astfel, in ultimul guideline de diagnostic si tratament al
hipertensiunii pulmonare se specifica: ”strategia de tratament pentru
pacientii cu PAH asociata bolilor cardiace congenitale si, in
particular, pentru pacientii cu sindrom Eisenmenger, se bazeaza in
principal pe experienta clinica a expertilor mai mult decat pe
evidente formale”, ”cateva studii clinice necontrolate sugereaza ca
prostanoizii, ERA si inhibitorii PDE5 pot produce beneficii
hemodinamice si clinice la pacientii cu CTEPH, indiferent daca
acesti pacienti sunt considerati operabili sau inoperabili”, (1),
pg.1247/1255) dar exista evidente importante privind efectul benefic
al sildenafilului si/sau bosentanului/ambrisentanului(ERA) – 27
pacienti – dintre care 13 cu HTP cronica posttrombembolica
inabordabila chirurgical (afectare de tip distal a circulatiei
pulmonare), 4 cu HTP restanta postmalformatie cardiaca corectata
chirurgical si 10 cu HTP prin sindrom Eisenmenger
(1,10,11,13,20,31,266-274); am considerat utila includerea
pacientilor cu HTP de cauza trombembolica, aprobarea prin
PNTPHTP si a tratamentului pentru aceasta categorie oferindu-ne o
oportunitate importanta, chiar daca augmentarea presiunii in
circulatia pulmonara a acestora este secundara, nefacand parte din
grupul 1 al Clasificarii Internationale a Hipertensiunii Pulmonare –
13

”adevarata” HTAP; astfel, pacientii cu HTP posttrombembolica s-au
constituit intr-un subgrup de studiu, contribuind semnificativ la
concluziile finale ale lucrarii.
Pacienţii cu suspiciune de HTP au fost selectaţi după o
evaluare comună pneumocardiologică şi efectuarea unei
ecocardiografii transtoracice 2D, PW, CW şi CD care să indice
prezenţa HTP(14,22). Metoda noninvaziva, rapida, ecocardiografia
Doppler transtoracică (TTE) este, asa cum am mai aratat, o metodă
excelentă de screening pentru pacienţii cu suspiciune de HTP,
estimand presiunea sistolică în artera pulmonară (PAPs) şi furnizand
informaţii despre cauza şi consecinţele HTP. PAPs este echivalentă
cu presiunea sistolică în ventriculul drept ( PSVD), în absenţa
obstrucţiei tractului pulmonar si se calculeaza functie de velocitatea
jetului de regurgitare tricuspidiană, posibil de estimat la majoritatea
pacienţilor cu HTP; multe studii raportează o corelaţie crescută
(0,57-0,93) între TTE şi cateterizarea cordului drept în ceea ce
priveşte măsurarea PAPs.
Pacienţii cu rezultat ecocardiografic pozitiv au fost supuşi unei
investigaţii complexe anterior accesului la tratament. Aceasta a
constat în :
-EKG-ul: ritm, frecvenţa cardiacă, unda P, axa complexului QRS,
aspectul segmentului ST – T, notandu-se si orice alte modificări
EKG particulare.
-Radiografia toracică standard: aspectul vaselor pulmonare la nivelul
hilului şi în periferie, aspectul siluetei cordului, modificările difuze
sau localizate ale parenchimului pulmonar.
-Tomografia computerizată cu substanţă de contrast: modificările
apărute la nivelelul pleurei, parenchimului, vaselor pulmonare –
efectuata pentru diagnosticul pozitiv si diferential al HTP
posttrombembolice in conditii de incertitudine a diagnosticului;
-Ecocardiografia: presiunea sistolică în artera pulmonară (PAPs),
TAPSE(excursia sistolica a planului inelului tricuspidian - direct
corelata cu severitatea bolii si prognosticul vital), absenţa/prezenţa
insuficienţei tricuspidiene şi severitatea acesteia, dimensiunile
AD(atriul drept) şi VD(ventricul drept), absenţa/prezenţa şunturilor
14

intracardiace, orice alte modificări semnificative la nivelul cordului
sau vaselor mari.(1,2,14)
-Cateterismul cardiac drept: PAD(presiunea in AD),
PCPB(presiunea blocata in capilarul pulmonar), PAPs(presiunea
sistolica in artera pulmonara), RPT(rezistenta pulmonara totala),
RVP(rezistenta vasculara pulmonara), indexul şi debitul
cardiac.(1,4,9)
-Determinarea presiunii parţiale a gazelor sanguine: PaO2, PaCO2,
ph-ul sanguin.
-Testul de mers 6 minute: metodă simplă şi ieftină de evaluare a
capacităţii de efort şi, implicit, a severităţii bolii la pacienţii cu HTP;
valoare importantă predictivă direct proporţională cu supravieţuirea
pacientului; s-au notat: FC, gradul dispneei, SaO2 la începutul şi
finalul testului, distanţa parcursă raportată la distanţa prezisă şi orice
alte informaţii legate de comportarea pacientului în timpul
testului.(1,2,5,9,24,25)
-Explorări funcţionale respiratorii: CV(capacitate vitala),
VEMS(volumul expirator maxim/sec), IT(indicele Tiffneau),
MEF50, CPT(capacitatea pulmonara totala).
-Polisomnografie initial si pe parcursul tratamentului(130,131);
-Analize biochimice de rutină: hemoleucograma completă, TGO,
TGP, GGT, ionograma sanguină, uree, creatinină, acid uric,
fibrinogen, INR.
-Analize biochimice speciale în cazuri selectate, pentru screeningul
trombofiliilor, bolilor de ţesut conjunctiv, infecţiei HIV, infecţiei cu
virusul hepatitic B sau C, prezenţei hipo/hipertiroidiei: factor
reumatoid, celule lupice, anticorpi anti-ADN dublu spiralat, factor
antinuclear, anticorpi antifosfolipidici, electroforeza proteinelor
serice, serologie HIV, HVB, HVC, hormoni tiroidieni.
În urma tuturor investigaţiilor a fost stabilit diagnosticul
etiologic al HTP, clasa NYHA de insuficienţă cardiacă indusă şi a
fost luata decizia finală privind administrarea medicaţiei: sildenafil
( 20mgx3/zi), bosentan (125mgx2/zi), sildenafil+bosentan p.o;
mentionam ca, la momentul inrolarii in studiu, pacientii se aflau sub
tratament cronic clasic stabil(vechime minima 4 saptamani) al
insuficientei cardiace drepte asociate HTP; acest tratament a
15

continuat pe tot parcursul studiului, dozele fiind ajustate functie de
datele clinice si paraclinice; astfel, pacientii au primit tratament cu:
furosemid 20-40 mg/zi, spironolactona 50-150 mg/zi, diltiazem 120-
540 mg/zi, inhibitori ai enzimei de conversie, anticoagulare cu
acenocumarol; pacientul cu sclerodermie a urmat si terapia specifica
dermatologica (14,15,21); pacientii cu hematocrit crescut (>60%) si
fenomene de hipervascozitate au fost supusi sangerarilor terapeutice
– acestea au fost o latura constanta a tratamentului la pacientii cu
sindrom Eisenmenger.
Pacientii au fost evaluati periodic după cum urmează:
-lunar din punct de vedere clinic: a fost apreciata dispneea conform
clasificarii NYHA, evolutia durerilor toracice anterioare(intepretate
ca marker clinc al suprasolicitarii ventriculului drept prin presiunea
crescuta in circulatia pulmonara)(13), evolutia manifestarilor
sincopale;
-la 1-3 luni din punct de vedere al analizelor de laborator: au fost
urmarite evolutia hemoleucogramei(pentru depistarea efectelor
adverse de tip anemie, trombocitopenie sau a leucocitozei din infectii
intercurente ce ar fi putut influenta statusul clinic al pacientului),
transaminazelor (pentru depistarea efectelor adverse de tip
hepatocitoliza - hipertransaminazemii/ marker de evolutie pozitiva a
fenomenelor de insuficienta cardiaca dreapta – scaderea TGO, TGP),
probelor renale – uree, creatinina, acid uric – corelate direct
proportional cu evolutia fenomenelor de insuficienta cardiaca
dreapta(1,2)/posibile reactii adverse ale tratamentului,
ionogramei(pentru corectarea eventualelor dezechilibre
hidroelectrolitice), probelor de coagulare – TQ, IP, INR –
majoritatea pacientilor fiind anticoagulati, pentru aprecierea
eficientii tratamentului anticoagulant si a influentii tratamentului cu
sildenafil/bosentan asupra indicilor de coagulare(3,4,5);
-la 3 luni din punct de vedere ecocardiografic (au fost urmarite
evolutia PAPs/TAPSE, dimensiunilor AD, VD/gradul insuficientei
tricuspidiene – markeri directi/indirecti, usor de apreciat, ai evolutiei
HTP)(1,2,3,6) şi al testului de mers 6 minute – marker indirect de
evolutie si major de prognostic in evolutia HTP(1,2,4,9);
16

-la 1 an, o parte din pacienti au fost reevaluati prin cateterism
cardiac; au fost reevaluate valorile PAD, PCPB, PAPs, RPT, indexul
si debitul cardiac – markeri directi/indirecti de evolutie a HTP si a
insuficientei cardiace drepte asociate(8,10,11);
-tot la aproximativ un an s-a repetat si investigatia polisomnografica;
orice modificare semnificativă a statusului clinic al pacientului a fost
urmată de evaluări suplimentare celor programate(clinic si
paraclinic);
-reacţiile adverse au fost notate în mod particular şi au fost urmarite
in evolutie; in doua situatii au impus schimbarea terapiei.
Durata de supraveghere a pacientilor : 9 - 34 luni pana in acest
moment.
De notat ca, fata de ceea ce ne-am propus, am reusit o evaluare si
urmarire sistematica completa clinica , prin analize de laborator,
ecocardiografie (TAPSE si PAPs) si test de mers 6 minute(TM6M),
evaluarea prin cateterism cardiac drept (initiala si de control)
neputand fi efectuata la toti pacientii.
Efectuarea studiului a fost posibila prin existenta Programului
National de Tratament al Pacientilor cu Hipertensiune Pulmonara (
PNTHTP), program in cadrul caruia este inclus Spitalul Clinic de
Pneumologie Iasi ( centru de coordonare regional). Existenta
programului a permis abordarea terapeutica adecvata a pacientilor cu
HTP, in alte circumstante terapia fiind practic prohibitiva prin costuri
(6000 Euro/an/pacient terapia cu sildenafil, 30000 Euro/an/pacient
terapia cu bosentan).
Aprobarea prin PNTHTP a urmatoarelor forme de HTP pentru a
beneficia de tratament medicamentos specific(13):
-HTAP idiopatica/familiala;
-HTAP asociata cu colagenoze;
-HTAP asociata cu defecte cardiace cu sunt stanga-dreapta de tip
DSA, DSV, PCA, cat si forma severa de evolutie a acestora catre
sindrom Eisenmenger;
-HTAP de cauza trombembolica fara indicatie de
trombendarterectomie sau cu HTP persistenta
posttrombendarterectomie;
17

a permis evaluarea eficacitatii sildenafilului si bosentanului la aceste
categorii de pacienti .
Suplimentar, 5 pacienti au reusit sa-si procure prin eforturi
financiare proprii/donatii tratamentul cu sildenafil (1 pacient - forma
conditionata pentru tratamentul disfunctiei erectile – 25mgx3/zi –
avand in vedere costul mai redus al tratamentului:
2500Euro/an/pacient), respectiv ambrisentan( 4 pacienti).
Astfel, 20 pacienti au fost tratati cu sildenafil ; 7 pacienti au
fost tratati cu bosentan iar 4 pacienti cu ambrisentan; 9 pacienti au
fost tratati cu asocierea sildenafil + bosentan. Conform protocolului
initial elaborat de grupul de lucru ce s-a ocupat de coordonarea
PNTHTP, tratament asociat cu sildenafil si bosentan ar fi trebuit sa
primeasca toti pacientii in clasa IV NYHA de insuficienta cardiaca.
Din motive financiare acest lucru nu a fost posibil la toti acesti
pacienti. Alegerea intre administrarea monoterapiei cu sildenafil sau
bosentan a tinut cont de datele din literatura, experienta proprie dar si
de atat de importantul criteriu financiar, terapia cu bosentan fiind
evident mai costisitoare decat terapia cu sildenafil. Chiar daca,
initial, impunerile financiare au aparut ca un neajuns major, prezenta
lor ne-a permis sistematizarea unor observatii altfel poate
subevaluate, cu consecinte practice importante, oferind sperante si
pacientilor care, prin eforturi financiare proprii, isi pot permite doar
terapia cu sildenafil.
Tratamentul a fost , in general, bine tolerat: efecte adverse
ce au impus inlocuirea sildenafilului (epistaxis/tulburari
gastrointestinale) a prezentat 1 pacient; tot 1 pacient a prezentat
efecte adverse ce au impus inlocuirea bosentanului (hepatocitoliza);
sildenafilul a fost inlocuit cu bosentan si invers( 5,6). In momentul
actual, prin decesul a doi pacienti, numarul total de pacienti urmariti
este de 50: 33 sub terapie cu sildenafil, 7 sub terapie cu bosentan, 10
sub terapie combinata.
Dorim sa subliniem importanta asocierii la tratamentul PAH
specific a tratamentului adecvat al fenomenelor de insuficienta
cardiaca dreapta/ globala asociate HTP, fapt posibil prin colaborarea
permanenta pneumolog – cardiolog.
18

Prelucrarea statistica a rezultatelor a fost realizata
utilizandu-se testul t student‟s si tabele de analiza multivariata a
factorilor.
De un real ajutor a fost si participarea paralela intr-un market
survey, in perioda 2008 – 2011, studiu de monitorizare a trendului de
evolutie atat in ceea ce priveste numarul pacientilor cu PAH cat si
repartitia acestora pe centre si mijloacele terapeutice utilizate, site-ul
nostru plasandu-se constant in prima jumatate a clasamentului
intocmit functie de numarul de pacienti aflati sub supraveghere si
raportati lunar.
Rezultate
1. Date demografice: se remarca varsta medie mai inaintata a
pacientilor cu HTP restanta postmalformatie cardiaca
corectata chirurgical (peste 55ani); in jurul varstei de 50 ani
se situeaza pacientii cu HTP posttrombembolica; sub 50 ani
se situeaza cei cu HTP idiopatica (47 ani) si sub 40 ani cei cu
HTP in sindromul Eisenmenger (35 ani). Atunci cand, insa,
realizam o varsta medie pe grupuri, adaugand la pacientii G1
pacientii cu sclerodermie si sumand varstele pacientilor din
subgrupurile grupului G2 obtinem varste medii apropiate in
cele doua grupuri: 47,3+/-14,4 ani in grupul G1, respectiv
47,9+/-13,8 in grupul G2; in subgrupul pacientilor cu HTP
idiopatica domina sexul feminin (7F/4B), HTP in
sclerodermie(1F/1B), diferente nesemnificative intre sexe in
subgrupurile G2. Sumarea tuturor pacientilor grupurilor duce
la o situatie echilibrata pe sexe, in total, din cei 40 pacienti
urmariti, 19 fiind barbati si 21 femei.
2.Evolutia clinica a pacientilor celor doua grupuri a fost
urmatoarea:
din punct de vedere al clasei NYHA de I.C.:
din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica – la inceputul
tratamentului 6 se aflau in clasa IV NYHA si 5 in clasa III
NYHA; la momentul actual, 7 pacienti se afla in clasa II
19

NYHA si 4 pac in clasa III – se remarca imbunatatirea cu cel
putin o clasa NYHA a nivelului de dispnee; 2 cu HTP
secundara colagenozei (sclerodermie) – la inceputul
tratamentului se aflau in clasa IV NYHA; la momentul actual
se afla in clasa II NYHA.
din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica –
initial 7 se aflau in clasa IV NYHA, 5 in clasa III NYHA si
unul in clasa II NYHA; la momentul actual 5 se afla in clasa
III NYHA si 7 in clasa II NYHA; se remarca imbunatatirea
cu cel putin o clasa NYHA a dispneei; 4 cu HTP restanta
postmalformatie cardiaca corectata chirurgical – la inceputul
tratamentului toti se aflau in clasa III NYHA; la momentul
actual 3 se afla in clasa II NYHA si unul in clasa I NYHA;
10 cu HTP din sindromul Eisenmenger – la inceputul
tratamentului 7 se aflau in clasa IV NYHA si 3 in clasa III
NYHA; la momentul actual 7 se afla in clasa III NYHA si 3
in clasa II NYHA - de notat faptul ca 4 din acesti pacienti au
devenit operabili ( 3 deja supusi cu succes interventiilor
chirurgicale corective, unul in asteptare). Se remarca
imbunatatirea cu cel putin o clasa NYHA a dispneei;
din punct de vedere al prezentei durerilor precordiale si a
sincopelor:
din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica, 9 cu dureri
precordiale la inceputul tratamentului; 7 fara dureri iar 4 cu
ameliorare sub tratament; 1 pacient prezenta sincope
subintrante – actualmente sincope rare, una la 1-2 luni;
pacientii cu HTP si sclerodermie au durerile ameliorate;
din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica din
care 10 cu dureri precordiale la inceputul tratamentului; 8
fara dureri iar 4 cu ameliorare sub tratament; 4 cu HTP
restanta postmalformatie cardiaca corectata tardiv, toti cu
dureri precordiale la inceputul tratamentului si toti fara
dureri sub tratament; 10 cu sindrom Eisenmenger, toti cu
dureri precordiale, 1 cu sincope la inceputul tratamentului ; 3
fara dureri, 7 cu ameliorare sub tratament, fara sincope la
pacientul ce le prezenta;
20

2. Evolutia parametrilor paraclinici la pacientii celor doua grupuri
a fost urmatoarea:
din punct de vedere al distantei parcurse la TM6M:
-din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP idiopatica si-au
imbunatatit, sub tratament, perimetrul de mers de la 196+/-68,4 metri
la 299,3+/-110,4 metri(p=0,01); 2 pacienti nu au putut efectua initial
TM6M din cauza dispneei severe; dupa tratament 7 pacienti au
depasit pragul de semnificatie prognostica pozitiva la TM6M
(330metri); 2 cu HTP si sclerodermie nu au putut efectua TM6M
initial, iar actualmente parcurg 270/240 metri. De remarcat
imbunatatirea semnificativa a perimetrului de mers la toate
categoriile de pacienti.
-din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica siau
imbunatatit, sub tratament, perimetrul de mers de la 186,7+/-86,5
metri la 281,6+/- 99,5 metri(p=0,015); 2 pacienti nu au putut efectua
initial TM6M din cauza dispneei severe; 7 pacienti au depasit dupa
tratament pragul de 330 metri; 4 cu HTP restanta postmalformatie
cardiaca corectata chirurgical si-au imbunatatit, sub tratament,
perimetrul de mers de la 208+/-68,9 metri la 279,2+/-94,3
metri(p=0,02); 2 pacienti au depasit pragul de 330 metri; 10 cu HTP
si sindrom Eisenmenger si-au imbunatatit, sub tratament, perimetrul
de mers de la 96,8+/-48 metri la 238,4+/-92,7 metri(p=0,005), 2
pacienti depasind pragul de 330 metri; 3 pacienti nu au putut efectua
initial TM6M din cauza dispneei severe. De remarcat imbunatatirea
semnificativa a perimetrului de mers la toate subcategoriile de
pacienti si in special la cei cu sindrom Eisenmenger.
din punct de vedere al evolutiei PAPs( presiunea
sistolica in artera pulmonara):
-din cei 13 pacienti ai G1: s-a obtinut o reducere a valorilor
PAPs de la 68,8+/-21,1 mmHg la 60,4+/-19,3 mmHg (p=0,048) la
cei 11 pacienti cu PAH idiopatica (la 3 pacienti PAPs nu a scazut
semnificativ dar statusul clinic s-a imbunatatit) si de la 52 mmHg la
44 mmHg la pacientii cu PAH prin sclerodermie.
-din cei 27 pacienti ai G2: Sub tratament specific al PAH s-a
obtinut o reducere a valorilor PAPs de la 67,6+/-17,2mmHg la
21

59,2+/-16,7 mmHg (p=0,036) la cei 13 pacienti cu PAH
posttromboembolica (la 4 pacienti PAH nu a scazut semnificativ dar
statusul clinic s-a imbunatatit), de la 59,6+/-10,2mmHg la 53,4+/-
10,8mmHg (p=NS) la cei 4 pacienti cu PAH restanta postcorectie
chirurgicala a malformatiilor cardiace si de la 89,2+/-17,6mmHg la
79,4+/-15,8 mmHg(p=0,044) la pacientii cu sindrom Eisenmenger (
la trei pacienti PAPs nu a scazut semnificativ dar statusul clinic s-a
imbunatatit); in acest sens este de notat cazul unui pacient cu
sindrom Eisenmenger prin DSA mare, cu o valoare extrema a
PAPs(160 mmHg), care nu a scazut sub tratament dar pacientul a
trecut din clasa IV NYHA in clasa III NYHA de dispnee si a putut
efectua la 1 luna de tratament TM6M(180 metri), initial acest efort
fiind imposibil din cauza dispneei intense;
din punct de vedere al evolutiei TAPSE:
-din cei 13 pacienti ai G1: din cei 13 pacienti ai G1: 11 cu HTP
idiopatica – crestere a TAPSE de la 17,3+/-3,6 la 18,7+/-
2,5mm(p=0,028); de remarcat imbunatatirea TAPSE la 2 din cei 3
pacienti cu PAPs neinfluentata de tratament; 2 cu HTP si
sclerodermie – 1 cu TAPSE neinfluentat(18mm), 1 cu
imbunatatirea TAPSE( de la 20m la 22mm).
-din cei 27 pacienti ai G2: 13 cu HTP posttrombembolica –
crestere a TAPSE de la 19,1+/-3,1 la 21,2+/-2,9 mm (p=0,02); de
remarcat imbunatatirea TAPSE si la cei 4 pacienti cu PAPs
neinfluentata de tratament; 4 cu HTP restanta postmalformatie
cardiaca corectata chirurgical – crestere a TAPSE de la 19,5+/-3,2 la
21,3+/-2,9mm(p=0,06); 10 cu HTP prin sindrom Eisenmenger –
crestere a TAPSE de la 16,4+/-4,4 la 18,2+/-3,7 mm(p=0,03); de
remarcat imbunatatirea TAPSE la 2 din cei 3 pacienti cu PAPs
neinfluentata de tratament.
din punct de vedere al cateterismul cardiac drept:
- toti pacientii G1 au efectuat initial cateterism cardiac drept,
unul singur refuzand efectuarea cateterismului de control dupa 12
luni de tratament. Valorile PAPs initiale au fost de 77,8+/-
17,6mmHg la pacientii cu PAH idiopatica , cateterismul de control
22

evidentiind o scadere nesemnificativa a acestor valori la 73,9+/-
16,1mmHg(coeficient de corelare 0,85 cu rezultatele
ecocardiografice); tot o scadere nesemnificativa este prezenta si la
pacientii cu PAH prin sclerodermie(47 versus 44 mmHg - coeficient
de corelare 0,85 cu rezultatele ecocardiografice); valori mari ale
RVP la pacientii cu PAH idiopatica(10,9+/-3,6UW), putin
influentate de tratament(10,2+/-3,3UW). De notat valorile extreme
ale RVP la un pacient(17 UW), putin influentate de
tratament(15,5UW). Pacientii cu PAH in sclerodermie prezinta
valori mediu crescute ale RVP(5,5 UW), practic neinfluentate de
tratament.
- 12 din cei 13 pacienti ai subgrupului G2 cu CTEPH au efectuat
initial cateterism cardiac drept (unul nu a putut efectua din cauza
statusului clinic sever influentat); 10 pacienti au repetat cateterismul
de control (un pacient a decedat iar altul nu a putut efectua din
motive tehnico-financiare explorarea de control); s-a obtinut o
reducere nesemnificativa a PAPs de la 75,2+/-16,1mmHg la 70,6+/-
16,6mmHg (coeficient de corelare 0,85 cu rezultatele
ecocardiografice).
Toti cei 4 pacienti cu PAH restanta postmalformatie cardiaca
corectata chirurgical au avut cateterism cardiac drept efectuat
anterior initierii tratamentului PAH specific. Un pacient nu a putut
efectua cateterism de control din motive tehnico-financiare. S-a
obtinut o scadere a PAPs de la 49,7+/-11,3mmHg la 42,6+/-
12,3mmHg(p=0,055) (coeficient de corelare 0,80 cu rezultatele
ecocardiografice).
9 din cei zece pacienti ai subgrupului G2 cu PAH prin sindrom
Eisenmenger au efectuat cateterism cardiac drept initial (nu a
efectuat cateterism pacientul cu PAH extrema - 160mmHg evaluata
ecocardiografic si tuberculoza pulmonara recidivata bilaterala bK
pozitiva). Doi pacienti nu au efectuat cateterism de control din
motive tehnico-financiare. PAPs a scazut de la 96,8+/-16,6mmHg la
84,5+/-19,2mmHg(p=0,051) (coeficient de corelare 0,90 cu
rezultatele ecocardiografice). De notat ca patru pacienti au devenit
operabili prin scaderea PAPs, trei suferind deja cu succes interventii
chirurgicale si unul fiind in asteptare.
23

Se remarca valorile mediu crescute ale RVP la pacientii cu
PAH posttrombembolica (7,2+/-2,1UW), practic neinfluentate de
tratamentul PAH specific (6,8+/-2,3UW); de notat un pacient cu
valori extreme ale RVP – 16UW.
Pacientii cu PAH restanta postmalformatie cardiaca corectata
chirurgical prezinta valori usor-mediu crescute ale RVP(5,2+/-
2,0UW), tratamentul PAH specific avand o influenta putin
semnificativa(4,7+/-2,1UW).
Pacientii cu PAH prin sindrom Eisenmenger prezinta valori
mari ale RVP, relativ comparabile cu ale pacientilor cu PAH
idiopatica( 9,6+/-4,1UW), fiind singurii din primele doua grupuri de
pacienti la care tratamentul PAH specific duce la o scadere de
semnalat a RVP(8,8+/-3,8UW)(p=0,07). De notat, si in randul
acestor pacienti, un caz cu valori extreme ale RVP – 18UW initial si
16,5 UW dupa tratament.
Discutii
Cauzele si mecanismele patogenice care determina HTP sunt
extrem de diferite. Exista insa un grad inalt de similitudine intre
modificarile morfologice rezultate (cunoscute drept remodelare
vasculara pulmonara) care afecteaza in final arteriolele precapilare
pulmonare; acestea vor prezenta, consecutiv, tendinta
vasoconstrictiva crescuta si tromboza in situ. Rezultatul este
cresterea rezistentei vasculare pulmonare, care conduce la
supraincarcarea cordului drept si, in final , la insuficienta cardiaca
dreapta(2,5,10).
Ghidurile actuale stabilesc tratamentul intr-o serie de forme de
HTP. Scopul studiului de fata a fost tocmai abordarea unora dintre
aceste situatii, comparand rezultatele obtinute la loturi de pacienti la
care tratamentul a fost indicat conform ghidurilor(1,2).
Consideram ca numarul de pacienti recrutati pentru studiu – 40
pacienti dintre care 27 apartinand grupului 1 conform clasificarii
internationale a HTP – pacientii cu PAH - este relativ satisfacator,
avand in vedere faptul ca studii multicentrice, internationale, cu
durata medie de recrutare de 4 ani, ce au impus indicatii acceptate de
ghiduri , au inrolat intre 169 si 277 pacienti cu PAH.(7,8,9,15). De
24

asemenea, consideram ca survey-ul international la care am
participat in paralel, prezentat in extenso in capitolul „ Rezultate”,
certifica valoarea studiului nostru, atat timp cat din punct de vedere
al numarului de pacienti urmariti, ne-am plasat constant in partea
superioara a clasamentului pe centre raportoare – pozitia 12-14 dintrun
total de 39 centre raportoare; de notat ca distributia geografica a
acestor centre a fost larga, cuprinzand tari ale Europei Centrale si de
Vest, Australia si Noua Zeelanda, America de Nord si Centrala ( fara
USA) – zone cu potential socioeconomic statistic superior Romaniei.
Limitarile studiului sunt aduse , in principal, de insasi
afectiunea studiata: suferinta primara sau secundara severa, nu atat
foarte rara cat cu adresabilitate si recunoastere medicala inca reduse
si prognostic extrem de rezervat; durata medie de viata de 2,5-3 ani a
acestor pacienti duce astfel, adeseori, la lipsa adresarii pentru consult
si diagnostic de specialitate, decesul survenind adesea fara o cauza
clar precizata ; de altfel, eforturile pentru depistarea si
constientizarea importantei si severitatii afectiunii ca si pentru
implementarea ideii de tratament PAH specific au fost constante si
sustinute pe toata perioda desfasurarii studiului – periodic si constant
au fost trimise la nivelul sectiilor de cardiologie, pneumologie,
dermatologie si gastroenterologie din judetul Iasi si din judetele
Moldovei informari legate de posibilitatile si metodele de adresare
pentru diagnostic si tratament dedicat PAH.
Costurile ridicate ale tratamentului reprezinta si ele o limitare
in studiul eficacitatii acestuia. Cu siguranta, un numar mai mare de
pacienti ar fi adus o greutate suplimentara concluziilor studiului. Atat
din acest motiv, cat si din pura deontologie medicala, atentia
acordata acestor pacienti si eforturile legate de incercarea de a le
asigura un tratament cat mai adecvat vor continua nemodificate si
dupa incheierea prezentei lucrari.
O alta limitare a studiului este data de faptul ca explorarea prin
cateterism cardiac drept ( initiala si de control ) nu a putut fi
efectuata la toti pacientii (status clinic initial sever/ refuzul
pacientilor/ dificultati tehnice) iar determinarea presiuni blocate in
capilarul pulmonar nu a fost efectuata la toti pacientii. Cu toate
acestea, faptul ca din cei 40 de pacienti studiati in cadrul lucrarii
25

noastre, 38 au efectuat cateterism cardiac drept in perioada anterioara
sau imediat dupa initierea terapiei PAH specifice, iar 32 au repetat
cateterismul cardiac drept la 12 – 18 luni de tratament, consideram
ca poate fi privit ca o realitate imbucuratoare si promitatoare in
acelasi timp. Coroborand aceasta cu valoarea prognostica de prim
rang a distantei parcurse la TM6M, cat si cu importanta evolutiei
TAPSE – examinari efectuate la toti pacientii - consideram ca
acuratetea evaluarii pacientilor nu a avut major de suferit (25,26,27).
De o importanta particulara consideram ca a fost si
colaborarea permanenta pneumolog-cardiolog, ceea ce a permis
abordarea specifica nu numai a HTP, ci si a consecintelor negative
ale acesteia asupra cordului drept – suprasolicitarea si insuficienta
cardiaca dreapta cu toate manifestarile acesteia. De atfel, consideram
ca efectele benefice, uneori majore, observate la pacienti, au , in
parte, o explicatie in abordarea adecvata a fenomenelor de
insuficienta cardiaca asociata hipertensiunii pulmonare; acest control
terapeutic ieftin isi sumeaza efectele cu cele ale medicatiei PAH
specifice, aducand un plus evident in evolutia clinica si paraclinica a
acestor pacienti; maximul de rezultate ale acestui tratament, a fost
probabil atins la pacientii cu HTP in sindrom Eisenmenger si la cei
cu HTP restanta postmalformatie cardiaca corectata chirurgical,
categorii de pacienti cu afectare globala a functiei cardiace si la care,
recuperarea capacitatii contractile a cordului stang a condus la o
imbunatatire suplimentara semnificativa a statusului pacientului.
Aceasta reprezinta una din explicatiile plauzibile pentru
imbunatatirea semnificativa a statusului clinic si a distantei parcurse
la TM6M.
De altfel, imbunatatirea remarcata la testul de mers a fost
uneori spectaculoasa, iar in medie, in general superioara multor
raportari din studii clinice – cresteri medii de peste 100 metri;
dincolo de controlul riguros al fenomenelor de insuficienta cardiaca
(asa cum am aratat mai sus), opiniem ca o contributie de prim rang
au avut-o si efectele pleiotrope ale sildenafilului, efecte recent
probate de studii. Astfel, date recente, publicate in reviste de
prestigiu, sugereaza ca:
26

sildenafilul previne sau amana aparitia HVS si deteriorarea functiei
contractile la modelele de stenoza aortica (11);
sildenafilul reduce masa miocardica a VD (26 pac cu HTPP evaluati
prin RMN) (9);
sildenafilul stopeaza remodelarea progresiva camerala, celulara si
moleculara si imbunatateste fluxul si functia ionilor de calciu in
inimile cu HVS avansata preexistenta cauzata de postsarcina crescuta
si stopeaza deteriorarea functiei contractile(11,30);
Din motive deja explicate, majoritate pacientilor studiati au
primit, ca medicatie PAH specifica, sildenafil, izolat sau in asociere
cu bosentan; acestia au avut imbunatatiri superioare la TM6M
pacientilor care au primit doar bosentan, asa cum se evidentiaza si in
graficul de mai jos. De altfel, efectele benefice ale sildenafilului se
fac remarcate mai rapid decat in cazul bosentanului, fiind si evident
mai spectaculoase, influenta fiind concomitenta: status clinic si
paraclinic.
Graficul de evolutie a distantei parcurse la TM6M pledeaza
impotriva reducerii efectelor clinice ale sildenafilului prin asociere
cu bosentanul (ipoteza ridicata de studiul EARLY si prezentata in
capitolul “ Tratamentul HTP”), asocierea celor doua produse ducand
la o crestere a efectului benefic, semnificativa statistic(p=0,0007),
chiar daca nu de o maniera de suma matematica.
Concordant cu alte studii, maximul de efect benefic clinic si
paraclinic s-a obtinut in primul an de tratament, ulterior
imbunatatirile nemaifiind spectaculoase, dar pastrand un trend
ascendent.
Asa cum am mai precizat, conform protocolului initial elaborat
de grupul de lucru ce s-a ocupat de coordonarea PNTHTP, tratament
asociat cu sildenafil si bosentan ar fi trebuit sa primeasca toti
pacientii in clasa IV NYHA de insuficienta cardiaca. Din motive
financiare acest lucru nu a fost posibil la toti acesti pacienti.
Alegerea intre administrarea monoterapiei cu sildenafil sau bosentan
a tinut cont de datele din literatura, experienta proprie dar si de atat
de importantul criteriu financiar, terapia cu bosentan fiind evident
mai costisitoare decat terapia cu sildenafil. Chiar daca, initial,
impunerile financiare au aparut ca un neajuns major, prezenta lor ne-
27

a permis sistematizarea unor observatii astfel poate subevaluate, cu
consecinte pracice importante, oferind sperante si pacientilor care,
prin eforturi financiare proprii, isi pot permite doar terapia cu
sildenafil.
Numarul total de pacienti, dar mai ales numarul redus de
pacienti din unele subrupuri studiate, nu ne-a permis calcularea sau
atingerea constanta a semnificatiei statistice. Fara a minimaliza rolul
statisticii in medicina bazata pe dovezi, ne-am propus o prezentare
cat mai detaliata a rezultatelor pe caz, tocmai pentru ca, luand in
calcul numarul redus de cazuri publicate, in general , in literatura de
specialitate, consideram ca studiul nostru, cu toate neajunsurile
semnalate, poate contribui, prin sumarea datelor, la clarificarea unor
abordari terapeutice la o categorie de pacienti cu prognostic natural
extrem de rezervat(16, 27,28,29,30).
Concluziile ce se desprind din cele prezentate:
1.Nu exista diferente semnificative intre grupuri in ceea ce
priveste datele demografice:
-varsta medie: 47,3+/-14,4 ani in G1; 47,9+/-13,8 ani in G2;
-repartitia pacientilor pe sexe: 5M/8F in G1; 14M/13F in G2;
2.Tratamentul cu sildenafil/bosentan/ambrisentan/
sildenafil+bosentan are un efect favorabil asupra evolutiei pacientilor
indiferent de etiologia HTP studiata;
3.Rezultatele cele mai evidente se obtin in ceea ce priveste
statusul clinic al pacientilor, un fapt demn de subliniat, dincolo de
cele prezentate, fiind reducerea semnificativa a numarului de
spitalizari determinate de infectiile tractului respirator la acesti
pacienti;
4.Rezultatele cele mai reduse sunt oferite de scaderea efectiva a
PAPs, dar trebuie remarcat ca inclusiv mentinerea constanta a PAPs
poate fi considerata o reusita a tratamentului, in conditiile unei boli
cu evolutie naturala progresiva; putem astfel afirma ca, in situatiile
in care nu s-a reusit scaderea PAPs, s-a obtinut stoparea agravarii
acesteia;
28

5.De notat imbunatatirea importanta a performantei la TM6M (in
unele cazuri spectaculoasa) si a TAPSE, inclusiv la pacientii fara
influenta pozitiva a tratamentului asupra PAPs.
6.Influenta sildenafilului asupra performantei obtinute la TM6M
este superioara bosentanului/ambrisentanului, o posibila explicatie
fiind si efectele pleiotrope, recent puse in evidenta ale moleculei de
inhibitor de PDE5;
7.Efectele benefice ale sildenafilului se fac remarcate mai rapid
si sunt mai importante decat in cazul bosentanului/ambrisentanului,
influenta benefica superioara fiind concomitenta: status clinic si
capacitate de efort.
8.Maximul de beneficiu al terapiei, atat din punct de vedere
clinic cat si paraclinic, se obtine dupa un an de tratament; ulterior se
pastreaza trendul benefic, dar fara aceeasi spectaculozitate ca in
primele 12 luni.
9.Incidenta reactiilor adverse a fost redusa, asa cum am aratat,
doar la doi dintre pacienti fiind necesara schimbarea tratamentului;
reactiile adverse generate de sildenafil au fost reprezentate de
tulburari gastrointestinale – tranzit accelerat si colici abdominale la 2
pacienti, la unul aceste simptome ameliorandu-se sub tratament
simptomatic si permitand continuarea terapiei, la celalalt impunand
schimbarea sildenafilului cu bosentan; reactiile adverse generate de
bosentan au fost reprezentate de cresterea enzimelor de citoliza
hepatica de 1,5- 2,5 ori peste normal, la un pacient aceasta cresterea
rezolvandu-se prin reducerea temporara a dozei de bosentan de la
125mgx2/zi la 62,5mgx2/zi, cu revenire ulterioara la doza mai mare
fara recurenta citolizei hepatice; la al doilea pacient, bosentanul a
fost inlocuit cu sildenafil. Inlocuirea terapiei PAH specifice s-a
realizat tot cu terapie PAH specifica, astfel incat toti pacientii au
beneficiat de tratament dedicat al PAH;
10.Pe o perioda medie de urmarire a pacientilor de 2,4 ani a fost
inregistrat un deces; raportand aceasta stare de fapt la durata medie
de supravietuire in evolutie naturala a bolii, estimata la 2,5-3 ani si
coroborand cu reducerea semnificativa a numarului de spitalizari
determinate de infectiile tractului respirator sau de decompensari
29

cardiace drepte la acesti pacienti, putem afirma rolul major al
terapiei PAH specifice in reducerea morbimortalitatii induse de HTP;
11.Colaborarea pneumolog-cardiolog reprezinta unul din pilonii
de baza ai abordarii adecvate a pacientilor cu HTP;
12.Consecintele practice cele mai importante sunt:
-4 din pacientii cu HTP si sindrom Eisenmenger au devenit
operabili;
-s-a reusit reinsertia sociala si profesionala a majoritatii – 16 din
20 – pacientilor cu handicap initial sever generat de dispneea clasa
IV si sincope.
Bibliografie selectiva:
1.Galie N., Ho epper MM, Hu mbert M et al: Guidelines fo r the d iagnosis
and treatmen t o f pulmon ary h yp erten sion; The Task Force for th e Diagnosis
and Treatmen t o f Pulmonary Hyp erten sion o f the European Society o f
Cardiolo gy(ESC) and the European Respiratory Society (ERS) endorsed b y
the International So ciety o f Heart and Lun g Transplantation (ISHLT),
EurRespirJ, 2009, 34(6), 1 219 -1263;
2.Ginghin a C.(sub redactia): Hiperten siunea pulmon ara in practica de
cardiologie, Ed. Acad emiei Ro mane, 2006;
3. Galie N., Torbicki A, Barst R et al (Th e Task Fo rce on Diagnosis and
Treatment o f Pulmon ary Arterial Hyperten sion o f th e European So ciety o f
Cardiolo gy): Guidelines o n diagno sis and treatment of pulmonary arterial
h yperten sion, EurHea rtJ, 2004, 25, 2243 -2278;
4. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, et al: Cardiopulmonary exercise testing
and six-minute walk co rrelation in pulmon ary arterial h ypertension,
AmJCardiol 2006, 97:123 -126;
5. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification o f
pulmonary h yperten sion. J Am Coll Cardiol 2004; 43 : S5 –S12.
6. Mach ado RD, Aldred MA, James V, et al. Mu tatio ns o f the TGFb eta typ e
II receptor BMPR2 in pulmonary arterial h ypertension. Hum Mutat 2006;
27: 121–132.
7. Mach ado R, Eickelber g O, Elliott CG, et al. Genetics and geno mics o f
pulmonary arterial h ypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: Suppl. 1,
S32–S42.
8. Galie‟ N, Manes A, Palazzini M, et al. Man agement of pulmonary
arterial h yperten sion asso ciated with congenital systemic -to-pulmon ary
shunts and Eisen menger‟s syndro me. Drugs 2008; 68: 1049–1066.
30

9. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al . Pathologic assessmen t o f
vasculopathies in pulmonary h yperten sion. J Am Coll Cardiol 2004; 43:
S25–S32.
10. Tuder RM, Ab man SH, Braun T, et al. Pulmon ary circulation:
develop ment and patholo gy. J Am Coll Ca rdiol 2009; 54: Suppl. 1, S3 –S9.
11. Fedullo PF, Au ger WR, Kerr KM, et al. Chronic thro mboembolic
pulmonary h yperten sion. N Engl J Med 2001; 345: 1465 –1472.
12. Galie N, Kim NHS. Pulmonary mic ro vascular disease in chronic
thro mboembolic pulmonary h yp erten sion. Pro c Am Thorac Soc 2006; 3:
571–576.
13. Hu mbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellu lar and molecular
patho-biology o f pulmonary arterial h yperten sion. J Am Coll Cardiol 2004;
43: S13–S24.
14. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, et al. In flammation, gro wth
factors, and pulmon ary vascular remodelin g. J Am Coll Cardiol 2009; 54:
Suppl. 1, S10 –S19.
15. Morrell N, Adnot S, Archer S, et al. Cellular and molecular b asis o f
pulmonary arterial h ypertension. J Am Coll Cardiol 2009 ; 54: Suppl. 1,
S20–S31.
16. Delgado JF, Cond e E, Sanch ez V, et al. Pulmonary vascular remod elin g
in pulmonary h yperten sion due to chronic heart failu re. Eu r J Heart Fail
2005; 7: 1011 –1016.
17. Lang IM. Chronic thro mboembolic pulmonary h ypertension –not so rare
after all. N Engl J Med 20 04; 350: 2236 –2238..
18. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary
h yperten sion. A n ational prospective stud y. Ann Intern Med 1987; 107:
216–223.
19. Gain e SP, Rubin LJ. Prima ry pulmon ary h ypertension. Lancet 1998;
352: 719–725.
20. Ton gers J, Sch werdtfeger B, Klein G, et al. Incidence and clinical
relevan ce o f supraventricu lar tach yarrh yth mias in pu lmonary h yp ertension.
Am Heart J 2007; 153: 127 –132.
21. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, et al. Accuracy o f Doppler
echo cardio graph y in the hemod ynamic assessment o f pulmonary
h yperten sion. Am J Resp Crit Ca re Med 2009; 179: 615 –621.
22. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, et al. Clinical correlates and
reference intervals fo r pu lmonary artery systolic pressure amon g
echo cardio graphically normal subjects. Circulation 2001;104: 2797–2802.
23. Sitbon O, Lascou x-Combe C, Delfraissy JF, et a l. Prevalence o f HIV -
related pulmonary arterial hyperten sion in the curren t antiretro viral
therap y era. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 108 –113.
31

24. Mukerjee D, St George D, Knight C, et al. Echocardio graph y and
pulmonary fun ction as screenin g tests fo r pulmonary arterial h yperten sion
in systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 461 –466.
25. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, et al. Prevalence and ch aracteristics
of moderate to severe pulmonary h yperten sion in systemic sclerosis with
and without interstitial lu ng disease. J Rheu matol 2 007; 34: 1005 –1011.
26. Torbicki A Cardiac magnetic resonan ce in pulmo nary arterial
h yperten sion, a step in the right direction. Eu r Heart J 2007; 28: 1187 –
1189.
27. Rich S, Kieras K, Gro ves B, et al . Antinu clear antibodies in primary
pulmonary h yperten sion. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1307 –1311.
28. Chu JW, Kao PN, Faul JL, et al. High prevalen ce of autoimmun e
th yroid disease in pulmonary arterial h yp erten sion. Chest 2002; 122: 1668 –
1673.
29. Naeije R. Hep atopulmonary syndro me and portopulmonary
h yperten sion. Swiss Med Wkly 2003; 133: 163 –169.
30. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, et al. Co mplications o f right heart
cath eterization procedures in patients with pulmon ary h yp erten sion in
exp erienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 25 46 –2552.
31.Ross RM. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testin g.
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1451.
32. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, et al. Reco mmend ations on th e use o f
exercise testin g in clinical practice. Eu r Respir J 20 07; 29: 185 –209.
33. Voelkel MA, Wynn e KM, Bad esch DB, et al. Hyperuricemia in severe
pulmonary h yperten sion. Chest 2000; 117: 19 –24.
34. McLau ghlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial h yp ertension.
Circulation 2006; 114: 1417 –1431.
35. Sitbon O, McLau ghlin VV, Badesch DB, et al. Su rvival in p atients with
class III idiopathic pulmo nary arterial h yp ertension treated with first lin e
oral bosentan co mp ared with an historical cohort o f patients started on
intravenous epopro stenol. Thorax 2005; 60: 1025 –1030.
36. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, et al. Exercise p athophysiolo gy in
patients with primary pulmonary h yperten sion. Circulation 2001; 104: 429 –
435.
37. McLau ghlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmon ary
h yperten sion: the imp act of epoprostenol th erap y. Circulation 2002; 106:
1477–1482.
32

38. Loewe B, Graefe K, Ufer C , et al. An xiety and depression in patients
with pulmon ary h yp ertension. Psycosom Med 2004; 66: 831 –836.
39. Mereles D, Ehlken N, Kreu sch er S, et al. Exercise and respiratory
trainin g impro ve exercise cap acity and qual ity o f life in patients with
severe chronic pulmon ary hyperten sion. Circulation 2006; 114: 1482 –1489.
40. The Task Force on th e Management o f Cardiovascular Diseases Du ring
Pregnan cy o f th e European Society o f Cardiolo gy. Expert consen sus
docu ment on manag ement of cardiovascular diseases during pregnan cy. Eur
Heart J 2003; 24: 761 –781.
41. Fuster V, Steele PM, Edward s WD, et al. Primary pulmonary
h yperten sion: natural history and the importance o f thro mbosis.
Circulation 1984; 70: 580 –587.
42. Herve P, Humb ert M, Sitbon O, et al. Pathobiology o f pulmon ary
h yperten sion: the role o f p latelets and thro mbo sis. Clin Chest Med 2001;
22: 451–458.
43. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profiles in
patients with severe p rimary pulmonary h ypertension . Eur Respir J 1998;
12: 1446–1449.
44. Huber K, Beckmann R, Fran k H, et al. Fibrino gen, t -PA, and PAI -1
plasma levels in patients with pulmon ary h yp ertension . Am J Respir Crit
Care Med 1994; 150: 929 –933.
45. Barst RJ, Rubin LJ, Lo ng WA, et al . A co mp ariso n of continuous
intravenous epopro stenol (prostacyclin) with con ventional therap y fo r
primary pulmon ary h yp ertension. Th e Primary Pulmonary Hyperten sion
Stud y Group. N Engl J Med 1996; 334: 296 –302.
46. Badesch DB, Tap son VF, McGoon MD, et al. Con tinuous intravenous
epoprostenol for pulmon ary h yp erten sion due to th e sclerod erma spectru m
of disease. A rando mized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425 –
434.
47. Rosen zweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long -term prostacyclin for
pulmonary h yperten sio n with associated congenital h eart defects.
Circulation 1999; 99: 1858 –1865.
48. Kro wka MJ, Frantz RP, McGoon MD, et al. Improvemen t in pulmon ary
hemod yn amics durin g intravenous epoprostenol (pro stacyclin): a stud y o f
15 patients with mod erate to severe portopulmon ary hyperten sion.
Hepatology 1999; 30: 641 –648.
33

49. Cabrol S, Sou za R, Jais X, et al. Intravenous epoprostenol in
inoperable chronic th ro mb oembolic pulmon ary h yp ertension. J Heart Lung
Transplant 2007; 26: 357 –362.
50. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost in severe
pulmonary h yperten sion. N Engl J Med 2002; 347: 322 –329.
51. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, et al. Lon g-term intravenous
prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmon ary
h yperten sion. Heart 1998; 80: 151 –155.
52. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuo us subcutaneou s
infu sion o f treprostinil, a prostacyclin an alo gue, in patients with
pulmonary arterial h ypertension. A double -blind, ran domized, placebo -
controlled trial. Am J Resp ir Crit Ca re Med 2002; 165: 800 –804.
53. Barst RJ, Galie N, Naeije R, et al . Long-term outco me in pulmon ary
arterial h yperten sion patients treated with sub cutan eous trep rostinil. Eur
Respir J 2006; 28: 1195 –1203.
54. Lang I, Go mez-San chez M, Kn eussl M, et al. Efficacy o f lon g-term
subcutan eous trepro stinil sodiu m th erap y in pulmon ary h yp ertension.
Chest 2006; 129: 1636 –1643.
55. Tapson VF, Go mb erg-Maitland M, McLau ghlin VV, et al. Safety and
efficacy o f IV trep rostinil for pulmonary arterial h y p ertension: a
prospective, multicenter, open -lab el, 12-week trial. Chest 2006; 129: 683 –
688.
56. McLau ghlin V, Rubin L, Ben za RL, et al. TRIUMPH I: efficacy and
safety o f inhaled treprostinil sodiu m in p atients with pulmon ary arterial
h yperten sion. Am J Respir Crit Care Med 2009; 177: A965.
57. Galie N, Hu mbert M, Vachiery JL, et al. Effects of b eraprost sodiu m,
an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial
h yperten sion: a rando mised, double -blind placebo -co ntrolled trial. J Am
Coll Cardiol 2002; 39: 14 96 –1502.
58. Giaid A, Yanagisawa M, Lan gleb en D, et al. Expression o f endothelin -1
in the lungs o f p atients with pulmonary h yperten sion . N Engl J Med 1993;
328: 1732–1739.
59. Channick RN, Simonn eau G, Sitbon O, et al. Effects o f th e du al
endothelin-recepto r antago nist bosentan in p atients with pulmonary
h yperten sion: a rando mised placebo -controlled stud y. Lancet 2001; 358:
1119–1123.
60. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therap y for pulmon ary
arterial h yperten sion. N Engl J Med 2002; 346: 896 –903.
34

61. Hu mbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Co mbin ation o f bosentan with
epoprostenol in pulmonary arterial h yperten sion: BREATHE -2. Eur Respir
J 2004; 24: 353 –359.
62. Barst RJ, Langleb en D, Bad esch D, et al. Treatment o f pulmon ary
arterial h yperten sion with the selective endothelin -A receptor antagonist
sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2049 –2056.
63. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Amb risentan for th e treatment
of pulmonary arterial h yp ertension. Results o f t h e ambrisentan in
pulmonary arterial h ypertension, rando mized, double -blind, placebo -
controlled, multicenter, efficacy (ARIES) stud y 1 an d 2. Circulation 2008;
117: 3010–3019.
64. Wharton J, Strange JW, Moller GMO , et al . Antiproliferative effects o f
phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmo nary artery cells. Am J
Respir Crit Care Med 200 5; 172: 105 –113.
65. Tantini B, Man es A, Fiu man a E, et al. Antiproliferative effect o f
silden afil on hu man pulmo nary artery smooth mu scle cells. Basic Res
Cardiol 2005; 100: 131 –13
66. Gho frani HA, Voswin ckel R, Reich enberger F, et al. Differen ces in
hemod yn amic and o xygenation responses to three different
phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial
h yperten sion: a rando mized prospective stu d y. J Am Coll Cardiol 2004; 44:
1488–1496.
67. Michelakis ED, Tymch ak W, No ga M, et al. Lon g-term treatment with
oral silden afil is safe and impro ves fun ctional capacity and hemod yn amics
in patients with pulmon ary arterial h yperten sion., Circulation 2003; 108:
2066–2069.
68. Gho frani HA, Sch ermu ly RT, Ro se F, et al. Sildenafil fo r longterm
treatment o f nonoperable chronic thro mbo embolic pu lmonary h yp ertension.
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1139– 1141.
69. Galie N, Gho frani HA, Torbicki A, et al. Sild enafil citrate therap y for
pulmonary arterial h ypertension. New Engl J Med 20 05; 353: 2148 –2157.
70. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sild enafil for pulmon ary
arterial h yperten sion asso ciated with connective tissue disease. J
Rheumatol 2007; 34: 2417 –2422.
71. Galie„ N, Brundage B, Gho frani A, et al. Tad alafil therap y for
pulmonary arterial h ypertension. Circulation 2009; 119: 2894 – 2903.
72. Hoeper MM, Faulenbach C, Go lpon H, et al. Co mbination th erap y with
bosentan and silden afil in idiopathic pulmo nary arterial h yperten sion. Eur
Respir J 2004; 24: 1007 –1010.
35

73. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, et al. Additio n of silden afil to
bosentan monotherap y in p ulmonary arterial h ypertension. Eur Respir J
2007; 29: 469 –475.
74. Hoeper MM, Markevyc h I, Spiek erkoetter E, et al . Goal -oriented
treatment and co mbination therap y for pulmon ary arterial h yperten sion.
Eur Respir J 2005; 26: 858 –863.
75. Paul GA, Gibb s JS, Bo obis AR, et al. Bosentan decreases the plasma
concentration o f silden afil when coprescribed in pulmonary h yperten sion.
Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 107 –112.
76. Hu mbert M, Segal ES, Kiely DG, et al. Results o f European
postmarketing surveillance o f bosentan in pulmonary h yp erten sion. Eur
Respir J 2007; 30: 338 –344.
77. Kurzyna M, Dabro wski M, Bie lecki D, et al. Atrial septosto my in
treatment o f end -stage right heart failure in patients with pulmon ary
h yperten sion. Chest 2007; 131: 977 –983.
78. Oren s JB, Estenn e M, Arcaso y S, et al . International guid elin es fo r the
selection o f lun g transplan t ca ndidates: 2006 update – a consensu s report
fro m th e Pulmonary Scientific Council o f the International Society fo r
Heart and Lung Transplantation . J Heart Lung Tran splant 2006; 25: 745 –
755.
79. Trulo ck EP, Ed ward s LB, Taylo r DO, et al. Registry o f the
Intern ational Society for Heart and Lung Transplantation: twenty third
official adult lun g and h eart lung tran splantation rep ort – 2006. J Heart
Lung Transplant 2006 ; 25: 880–892.
79. Konduri GG. New approach es fo r persisten t pulmonary h yp ertension o f
newborn. Clin Perinatol 2 004; 31: 591 –611.
80. Barst RJ, Maislin G, Fish man AP. Vasodilator th erap y fo r primary
pulmonary h yperten sion in children. Circulation 1999; 99: 1197 –1208.
81. Engelfriet PM, Du ffels MGJ, Moller T, et al. Pulmonary arterial
h yperten sion in adults born with a h eart septal d efect: the Euro Heart
Survey on adult congenital heart disease. Heart 2007; 93: 682 –687.
82. Daliento L, So merville J, Presbitero P, et al . Eisen menger syndro me.
Facto rs relatin g to d eterio ration and death. Eur Hea rt J 1998; 19: 1845 –
1855.
83. Hopkins WE, Ochoa LL, Rich ard son GW, et al. Co mparison o f the
hemod yn amics and survival of adults with severe primary pulmonary
h yperten sion or Eisen men ger syndro me. J Hea rt Lun g Transplant 1996; 15:
100–105.
36

84. Gatzoulis MA, Begh etti M, Galie N, et al. Lon ger-term bo sentan
therap y impro ves fun ction al cap acity in Eisen men ger syndro me: results o f
the BREATHE-5 open -lab el exten sion stud y. Int J Cardiol 2007; 127: 27 –
32.
85. Palazzini M, Manes A, Ro manazzi S, et al. Effects o f silden a fil
treatment in p atients with pulmonary h yperten sion associated with
congenital cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28: 308.
86. Holco mb BW Jr, Lo yd JE, Ely EW, et al . Pulmon ary venoocclu sive
disease: a case series and new observations . Chest 2000; 118: 167 1–1679.
87. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, et al. Pulmonary venoocclusive
disease cau sed b y an inherited mu tation in bone morphogenetic p rotein
receptor II. Am J Respir Crit Ca re Med 2003; 167: 889 –894.
88. Rubin LJ, Ho eper MM, Klep etko W, et al. Current and future
man agemen t o f ch ronic th romboembolic pulmonary h yperten sion: fro m
diagno sis to treatment responses. Proc Am Tho rac S oc 2006; 3: 601 –607.
89. Bonderman D, Wilken s H, Wakounig S, et al. Risk factors for chronic
thro mboembolic pulmonary h yp ert en sion. Eur Respir J 2009; 33: 325 –331.
90. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, et al. Contin uous intravenous
epoprostenol for chronic thro mboembolic pulmonary h yperten sion . Eur
Respir J 2004; 23: 595 –600.
91. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, et al. Bosentan therap y for
inoperable chronic th ro mb oembolic pulmon ary h yp ertension. Chest 2005;
128: 2363–2367.
92. Hughes R, George P, Paramesh war J, et al. Bosen tan in inoperable
chronic thro mboembolic p ulmonary h yperten sion. Thorax 2005; 60: 707 –
711.
93. Jais X, D‟Armini AM, Jan sa P, et al. Bosentan fo r treatmen t o f
inoperable chronic th ro mb oembolic pulmon ary h yp ertension: BENEFiT
(Bosentan Effects in iNopErable Forms o f chronIc Thro mboembolic
pulmonary h yperten sion), a rando mized, placebo -controlled trial. J Am Coll
Cardiol 2008; 52: 2127 –2134.
37

-
38