epilepsia in boli metabolice [Compatibility Mode]

Manifestari epileptice in
boli boli metabolice
Prof. Dr. C. D. Popescu

Epilepsia asociata cu afectiuni metabolice
congenitale
g
Debuteaza in general precoce (nou nascut sau sugar)
Asociaza afectare functionala si de dezvoltare in toate
aspectele evolutiei cognitive si motorii, coincizand sau
asociat cu aparitia de convulsii clinice sau subclinice
In general raspunsul la terapia antiepileptica
conventionala nu este satisfacator
Sunt influentate influentate evolutia pe termen lung si chiar
supravietuirea
EEG arata in general g modificari difuze, , pe p care
se suprapun paroxisme multifocale sau
generalizate

Susceptibilitatea pentru anumite encefalopatii este
strans legata g de o anumita varsta si etapa p de dezvoltare
vulnerabilitatea anumitor varste este probabil legata in parte de
dezvoltarea secventiala a tiparelor si cailor excitatorii si inhibitorii
in creier
Rolul initial excitator al GABA si evolutia acestuia spre un rol
inhibitor depinde de maturarea cotransportorului de clor.
Sistemul excitator glutamatergic se dezvolta doar putin mai
tarziu, existand o perioada cand creierul imatur prezinta un
dezechilibru in favoarea excitabilitatii
Anomaliile metabolice inclina si mai mult balanta in directia
epileptogenezei

Mecanisme patogenice p g in
epilepsiile metabolice
Ineficienta producerii de energie
Alterarea integritatii membranei neuronale
Schimburi ionice intra/extracelulare
Afectarea functionarii pompei p p de Na/K
Alterarea permeabilitatii membranare
Dezechilibre ale neurotransmitatorilor
Anomalii ale transportului de molecule
Acumularea de polimeri
Alt Alterarea proprietatilor i t til electrice l t i ale l circuitelor i it l neuronale l
Dezechilibre hidroelectrolitice

Tipuri p de epilepsie p p metabolica in
Deficit energetic
functie de patogeneza
Hypoglicemie, Hypoglicemie Hypoglicemie, deficit deficit de de GLUT1, GLUT1 afectiuni afectiuni ale lantului respirator, respirator deficit de creatina
Patologie membranara
Efect toxic; acumulare de polimeri
Amino A AAmino i acidopatii, id tii aminoacidurii, i id ii d defecte f t ale l ciclului i l l i ureei i
Afectarea functionarii neuronale
Tezaurismoze
Af Afectarea t sistemelor i t l de d neurotransmitatori; t it t i afectarea f t transportului t t l i de d substante b t t
Hiperglicinemia noncetotica, deficitul de GABA transaminaza, deficitul de
dehidrogenaza a hemialdehidei succinice
Asocierea de de malformatii cerebrale
Afectiuni peroxizomale (Zellweger), defecte ale OO-glicozilarii
glicozilarii
Dependenta de vitamine / cofactori
Deficit de biotinidaza biotinidaza, epilepsii dependente dependente de de piridoxina piridoxina sii sii de de piridoxal piridoxal fosfat, fosfat
convulsii cu raspuns la piridoxal fosfat, acid folinic; boala Menkes
Diverse
Tulburari congenitale congenitale ale glicozilarii glicozilarii,deficit deficit de de sinteza sinteza al al serinei, serinei tulburari tulburari congenitale
congenitale
de excitabilitate cerebrala (canalopatii)

Afectiuni Afecti Afectiuni ni mitocondriale
mitocondriale
La nou nascuti si copiii cu afectiuni mitocondriale epilepsia apare in 26 26–60% 60%
din cazuri (Darin ( et al. 2001, , Wolf and Smeitink 2002). )
In sindromul Leigh epilepsia apare la aproximativ jumatate dintre pacienti
(Rahman et al. 1996)
Frecventa in in formele cu debut precoce si retard psihomotor sever
Clinic – orice tip de epilepsie
Scaderea productiei productiei de de ATP ATP este este principala consecinta a afectarii functionarii
lantului respirator
Probabil duce la instabilitatea potentialului membranar, favorizand activitatea
anormala (aproximativ 40% din productia de ATP este folosita pentru pompa
NA/K si mentinterea potentialului de membrana (KUNZ 2002).
MERRF (Epilepsie mioclonica cu fibre rosii rugoase) – afectarea
metabolismului mitocondrial mitocondrial al al calciului (BRINI ET AL. 1999).
Afectarea captarii mitocondriale de glutamat duce la o forma de
encefalopatie mioclonica precoce (MOLINARI ET AL. 2004)

Afecti Afectiuni ni mitocondriale
In encefalopatiile mitocondriale (atat la copilul mic cat si dupa 1 an)
convulsiile mioclonice sunt frecvente,
Uneori asocierea unor semne clinice discrete (flutter al pleoapelor)
Retard mental important
Inregistrari EEG modificate: burst suppresion, paroxisme neregulate
polivarf polivarf unda unda (in (in timpul timpul miocloniilor)
miocloniilor)
Pot apare convulsii tonice, clonice, partiale, cu hipo hipo-sau sau hipermotilitate,
spasme infantile
8% dintre copii cu spasme infantile ar prezenta afectiuni mitocondriale
(SADLEIR ET AL. 2004).
Poate apare status epileptic convulsiv sau nonconvulsiv,
Status epileptic nonconvulsiv sau dezvoltarea hipsaritmiei poate duce la
instalarea insidioasa a dementei, care poate fi confundata cu progresia bolii
de baza, desi este tratabila
Epilepsia partiala continua este frecventa in boala Alpers ( (uneori este
cauzata de mutatii ale polimerazei gamma a AND mitocondrial, care
duce la depletia mitocondriala -Naviau Naviau si Nguyen 2004, Ferrari si colab.
2005).

MERRF
Mutatii ale ARNt mitocondrial pentru
lisina
Aparitia epilepsiei mioclonice progresive
in a doua decada a vietii sau mai tarziu
Aspect EEG caracteristic, potentiale
somatosenzoriale gigante si
fotosensibilitate
Mioclonii corticale, dar si alte tipuri de
convulsii convulsii (SO si colab 1989).

Encefalopatia mitocondriala
cu acidoza lactica si
episoade de tip AVC
(MELAS)
Mutatia ARNt mitocondrial pentru
Leu
Frecvent convulsii, mai ales in
timpul episoadelor stroke stroke-like
like
Convulsii focale cu origine in ariile
afectate
Uneori status epileptic focal
Posibil ca ca activitatea activitatea epileptica sa
fie implicata in extinderea leziunii,
care poate fi observata in unele
dintre dintre episoadele acute acute ( Iizuka si
colab 2002, 2003).

Tulburari ale
metabolismului creatinei
Afectarea transportului p creatinei in sistemul nervos ( (defect al trasportorului p de
creatina legat de comozomul X) (Salomons et al. 2001)
Afectarea sintezei de creatina in deficientele enzimelor
GAMT (guanidinoacetat (g metiltransferaza) )
AGAT (arginin (arginin-glicin glicin amidinotransferaza) (Stockler et al. 1996, Item et al. 2001).
Doar defectul de GAMT se asociaza regulat cu epilepsie, care frecvent este
refractara la tratament conventional
Suplimentarea creatininei duce frecvent la ameliorare
Reducerea in ideta a argininei si suplimentarea ornitinei, cu diminuarea
guanidinacetatului idi t t l i (t (toxic) i ) poate t d duce l la controlul t l l epilepsiei il i i (S (Schulze h l et t al. l 2001)
Este neclar daca tratamentul precoce presimptomatic este util
Pot apare manifestaqri epileptice diferite: sindrom West, absente atipice, crize
astatice, astatice astatice, ctize generalizate generalizate tonicoclonice tonicoclonice (care (care sunt sunt dominante dominante mai tarziu)
Imagistic: aspect normal chiar la adultii netratati (Schulze et al. 2003); la unii
pacienti sunt prezente anomaii ale nucleilor bazali,
Deficit de GAMT: cresterea excretiei de compusi p g guanidinici in urina
Lipsa varfului caracteristic creatinei si fosfocreatinei la spectroscopia
(spectroscopie cu rezonanta magnetica protonica 1H 1H-MRS) MRS) creierului sau LCR

Deficit de de GLUT1 GLUT1
Afectarea transportului glucozei prin bariera hematoencefalica datorita mutatiilor genei
transportorului 1 pentru glucoza (GLUT1) (Seidner et al. 1998)
De obicei mutatii de novo, desi exista descrisa transmitere autozomal dominanta (Brockmann et
al. 2001).
De obicei epilepsie rezistenta la tratament
Debut in primul an de viata; asociaza microcefalie si retard mental, dar si ataxie, miscari
involuntare (distonii)
Pe nemancate nemancate simptomatologia simptomatologia se se poate poate accentua; EEG - poate apare apare o crestere a descarcarilor
epileptiforme generalizate sau focale, care se amelioreaza dupa aportul alimentar (Von Moers et
al. 2002)
Diagnostic:
Aspectele p imagistice g cerebrale sunt normale; ;
Poate fi suspicionat in situatia unui raport redus glicorahie/glicemie (< 0.46)
Confirmarea: Confirmarea: cercetarea transportului de de glucoza prin membrana eritrocitara (care poseda acelasi tip de
transportori pentru glucoza), si prin analiza genetica
Tratament: dieta cetogenica, care furnizeaza corpi cetonici ca si substrat energetic pentru
sistemul i t l nervos
Unele anticonvulsivante (in special fenobarbitalul, dar si cloral hidratul, diazepamul) pot afecta si
mai mult functionarea GLUT 1 si nu trebuie folosite (Klepper et al. 1999).

Hipoglicemia
Cauza frecventa a convulsiilor
C Convulsiile l iil prelungite l it pot t cauza scleroza l
hipocampica si ulterior spilepsie temporala
La noi nascuti predomina leziuniile occipitale,
care pot pot genera genera epilepsie
Este necesara clarificarea etiologiei
Glicemie, ββ-hidroxibutrat,
hidroxibutrat, acizi grasi liberi, lactat,
aminoacizi, amoniemie, insulina, STH, cortizol, corpi
cetonici uinari

Boala Ta Tay Sachs
Epilepsie mioclonica, absente atipice, convulsii
motorii
Semne cerebeloase, extrapiramidale,
encefalopatie, atrofie musculara spinala,
dismorfisme, pete retiniene rosu-cireasa
rosu cireasa
Gangliozidoza GM2, deficit de hexozaminidaza
A
Autozomal recesiva
Mutatie a genei HEXA de pe cromozomul 15
Diagnostic: hexozaminidaza este redusa in ser,
leucocite si fibroblaste; limfocite vacuolizate

Sialidoza Si Sialidoza lid ti tip I (M (Mucolipidoza li id ti tip I)
Epilepsie mioclonica progresiva; asocierea cu pete retiniene rosu-cireasa rosu cireasa (Zupanc
and Legros 2004) 2004).
Deficit de neuraminidaza
Acumularea intracelulara de glicoproteine ce contin acid sialic
Ataxie Ataxie, afectarea vederii (opacitati cristaliniene)
In decadele 22-3
3 de viata; pete rosu cireasa
Miocloniile sunt accentuate de fumat, in perioada menstruala
Control ineficient prin antiepilepticele uzuale
Tip II: debut mai precoce, caracteristici somatice, facies specific, hepatomegalie,
disostoza, intarziere precoce de dezvoltare; incidenta mai redusa a petelor retiniene

C Ceroidlipofuscinoza
idli f i
Epilepsia apare in toate formele lipofuscinozei ceroide (Cooper 2003).
In forma infantila convulsiile apar p la sfarsitul p primului an de de viata ( (convulsii
mioclonice, atonice si tonicoclonice)
Intarziere psihomotorie severa, urmata de regres, tulburari motorii
Modificari precoce si importante la EEG. Modificari importante la ERG, absenta PEV
IRM: atrofie corticala corticala, cerebeloasa si a substantei albe
In forma infantila tarzie – dupa al doilea an de viata; apar intarzieri in
achizitionarea limbajului; convulsii generalizate tonicoclonice, atone, astatice,
mioclonice
EEG – varfuri f i l la stimularea ti l vizuala i l l lenta; t potentiale t ti l gigant i t l la PEV si i PESS
Convulsii rezistente la tratament
Mioclonii de actiune
Forma Forma adulta – debut la 30 30-40 30 40 ani; simptomatologia vizuala vizuala este este mai mai redusa
Diagnostic prin
studiul enzimatic al activitatii palmitinprotein thioesterazei (NCL1) sau tripeptidil
peptidazei 1 (NCD2) in pete de sange, leucocite
A Analiza li genetica i
Atrofie f corticala supratentoriala
marcata, hipointensitatea nucleilor
talamici, cerebel relativ normal
Configuratie “fingerprint”

Toxicitate
Tulburari ale ciclului ureei
Convulsiile sunt frecvente in etapele initiale ale
hiperamoniemiei, in in special special la la nounascuti, inainte de aparitia
comei
Daca controlul metabolic este bun, epilepsia este rara in cursul
evolutiei acestor boli
T Tulburari lb i ale l metabolismului b li l i purinic i i si i
pirimidinic
Deficit de adenilosuccinat liaza – afectarea sintezei de
novo a purinelor
Epilepsia este frecventa, aparand in pprimul an de viata (Van den
Berghe et al. 1997, Castro et al. 2002).
Retard Retard psihomotor psihomotor, autism
Nu exista tratament, prognostic nefavorabil
Deficit de dihidropirimidin dehidrogenaza – convulsiile
apar p la aproximativ p j jumatate dintre p pacienti ( (Van
Kuilenburg et al. 1999).
Implicata in metabolismul uracilului si timidinei
Potential letal la administrarea de 5 fluoro uracil

Toxicitate
Tulburari ale metabolismului aminoacizilor
Fenilcetonurie netratata
Epilepsie la ¼ - ½ dintre pacienti
Sindrom West cu hipsaritmie p si spasme p infantile ( (Yanling g et al. 1999) )
Daca tratamentul este initiat presimptomatic simptomatologia nu apare
Boala urinei cu miros miros de sirop de artar (cetonurie cu aminoacizi ramificati)
Convulsiile pot apare la pacientii netratati/ in decompensari in perioada neonatala
EEG arata un ritm “in pieptene”, asemanator unui ritm μ in ariile centrale (Tharp 1992)
Disorders of organic acid metabolism
Aminoacidurii organice
In general in timpul episoadelor de decompensare acuta
Acidemia metilmalonica, acidemia propionica, aciduria glutarica tip I
Daca afectiunea este corect tratata, convulsiile sunt rare si reflecta leziuni cerebrale persistente
Deficienta de 22-metil
2 metil-3-hidroxibutiril
metil 3 hidroxibutiril-CoA hidroxibutiril CoA dehidrogenaza
sub 20 de cazuri raportate
Tulburare a metabolismului acizilor grasi ramificati si izoleucinei (Zschocke et al. 2000)
Debut dupa 99-14
14 luni; pierdere progresiva si severa a achizitiilor motorii, coreoatetoza, distonie,
degenerare g retiniana, p pierderea auzului,
Epilepsie severa

Afectarea sistemelor de neurotransmitatori
Hiperglicinemie noncetotica
Afectiune metabolica metabolica (blocarea conversiei glicinei glicinei in molecule mai mici);
Debut precoce in perioada neonatala cu letargie, hipotonie, sughit,
oftalmoplegie, tulburari ale functiilor vegetative ale trunchiului cerebral;
evolutia se face spre tetraplegie, retard mental sever
Epilepsia severa severa apare in cursul urmatoarelor luni (initial mioclonii si
crize generalizate, apoi spasme infantile si convulsii partiale motorii
In primele zile EEG arata explozii de varfuri (burst suppression pattern)
care se transforma in activitate lenta cu voltaj mare, si eventual in
hipsaritmie p in j jurul a 3 luni ( (daca copilul p supravietuieste) p ) ( (Applegarth pp g
and Toone 2004).
Diagnostic:
Cresterea concentratiei de glicina in fluide; raport crescut al glicinei in
LCR/plasma (> 0.08);
Scaderea activitatii de degradare hepatica a glicinei; analiza genetica
IRM normal sau agenezie/hipoplazie a corpului calos
Glicina este neurotransmitatorul inhibitor major in maduva si trunchiul
cerebral; se presupune ca simptomatologia initiala este dara de inhibitia
excesiva i l la nivelul i l l acestor t structuri. t t i
Glicina poate actiona si pe post de coactivator al receptorului NMDA
(Thomson 1990).
In hiperglicinemia noncetotica se presupune ca glicina suprasatureaza situl,
ducand la la stiumulare stiumulare excitatorie excitatorie excesiva excesiva si toxicitate postsinaptica
postsinaptica.
Administrarea de benzoat de sodiu (scaderea nivelului glicinei) ar
prelungi supravietuirea. Administrarea de antagonisti NMDA a avut
unele efecte asupra EEG si a convulsiilor (Hamosh et al. 1998).
Copii care supravietuiesc prezinta prezinta epilepsie epilepsie severa. severa Teoretic acidul
valproic trebuie evitat, acesta inhiband suplimentar sistemul de
degradare hepatica a glicinei (Jaeken et al. 1977, MacDermot et al.
1980).
THE GLYCINE CLEAVAGE SYSTEM.
P-protein catalyzes the decarboxylation of
the glycine molecule concomitantly with the
transfer of the residual aminomethyl group
to a sulfur atom on the lipoyl group of the
oxidized H-protein (Hox), generating the
aminomethylated H-protein (Ham).
T-protein catalyzes the transfer of a
methylene group from Ham to
tetrahydrofolate (THF), resulting in the
release of NH3 and the generation of
reduced H-protein (Hred).
The dihydrolipoyl group of Hred is oxidized
by L-protein L protein and the lipoyl group of Hox is
regenerated, thereby completing the
catalytic cycle. (Douce et al, 2001).

Afectarea sistemelor de neurotransmitatori
Tulburari ale metabolismului GABA
Deficitul GABA transaminazei
Doar 3 pacienti (Jaeken 2002).
Convulsiile pot fi prezente de la nastere
Nivel ridicat al GABA in LCR si plasma;
Accelerarea A AAccelerarea l cresterii t ii l la d doi i pacienti i ti
Nu exista terapie cunoscuta
Deficitul de dehidrogenaza a semialdehidei succinice
A Autosomal t l recesiv; i
Retard mental moderat moderat-sever, sever, eventual ataxie, comportament
hiperactiv, autoagresiune, tulburari de somn, halucinatii
Aproximativ Aproximativ 50% 50% dezvolta epilepsie (Pearl (Pearl et al al. 2003)
Acumularea acidului hidroxibutyric in fluide; testarea activitatii
enzimei in leucocite; IRM: leziuni hiperintense in T2 in
multiple regiuni - globus pallidi (43%), nucleii dentati
cerebelosi, b l i substanta b t t alba lb subcorticala, b ti l t trunchi. hi EEG ritmuri it i
lente de fond, descarcari sub forma de varfuri
Vigabatrin (inhiba ireversibil GABA transaminaza) este util in
unele cazuri, , dar poate p inrautati simptomatologia p g la altii
(Gropman 2003). Carbamazepina, lamotrigina

Malformatii cerebrale
Sindromul Zellweger – forma severa – prezinta malformatii
caracteristice de dezvoltare corticala
Reducerea sau sau absenta absenta peroxizomilor peroxizomilor functionali
Face parte din acelasi grup cu adrenoleucodistrofia neonatala
si boala Refsum infantila; AR
Polimicrogiria regiunilor frontale si operculare, pahigirie
Chisti la nivelul punctului p de contact caudotalamic ( (Barkovich
and Peck 1997).
Crize partiale motorii (reflecta localizarea ariilor afectate); in
general bine controlate de medicatia antiepileptica
conventionala (Takahashi et al. 1997).
Tulburari ale ale O OO-glicozilarii
glicozilarii glicozilarii (sindromul Walker Walker-Warburg, Warburg Warburg,
boala muschi-ochi
muschi ochi-creier, distrofia musculara Fukuyama)
creier, distrofia musculara Fukuyama)
Una dintre cele mai severe forme de distrofie musculara
(deces inainte de 3 ani); hipotonie generalizata, deficit motor,
intarziere de dezvoltare cu retard mental si convulsii
Asociaza lisencefalie “in piatra de rau”, hidrocefalie, malformatii
cerebeloase, anomalii oculare
Distrofie musculara cu hipoglicozilarea αα-distroglicanului
distroglicanului
Gene implicate: Protein-O-Manoziltransferazele Protein Manoziltransferazele 1 si 2 (POMT1
si si POMT2) genes genes, fukutin fukutin si si fukutin fukutin-related fukutin fukutin-related related protein protein (FKRP)
(FKRP)
Frecvent pacientii prezinta convulsii rezistente la tratament
(Grewal and Hewitt 2003).
EEG EEG- activitate beta anormala
Sugar cu sd Zellweger: polimicrogiria regiunilor centrale;
chisti bilateral la nivelul rascrucii caudotalamice
Sindrom Walker-Warburg: semnal hiperintens difuz al
Sindrom Walker Warburg: semnal hiperintens difuz al
substantei albe; lisencefalie In “piatra de rau”. Hipoplazie
cerebeloasa, pontina si a trunchiului cerebral

Epilepsii p p care raspund p la
administrarea de vitamine
Epilepsia dependenta de piridoxina
F Fenomen cunoscut t din di 1954 1954 (Hunt (H t et t al. l 1954), 1954) desi d i nu este t clarificat l ifi t mecanismul i l molecular l l
Marker metabolic posibil: acidul pipecolic pipecolic plasmatic si din LCR (crescut anterior tratamentului cu piridoxina si scade in
cursul terapiei, desi nu atinge nivelul normal) (Plecko et al. 2000)
In unele familii a fost stabilit linkaj cu cromosomul 5q31 (Cormier (Cormier-Daire Daire et al. 2000).
Debut precoce ( (primele zile de viata) )
Pot apare convulsii prenatale din saptamana a 20a; convulsiile de variate tipuri; rezistente la tratament
aproximativ aproximativ 1/3 prezinta encefalopatie neonatala, cu hiperactivitate, iritabilitate, startle. Eventual manifestari sitemice –
insuficienta respiratorie, distensie abdominala, voma, acidoza metabolica
Anomalii cerebrale structurale – hipoplazia portiunii posterioare a corpului calos, hipoplazie cerebeloasa, hidrocefalie;
hemoragii intracerebrale, intracerebrale anomalii anomalii ale substantei albe
Raspuns imedial la administrarea a 100 mg de piridoxina i.v. (cateva minute)
La aproximativ 20% din sugarii cu epilepsie dependenta de piridoxina administrarea acesteia pentru prima oara poate
produce depresie cerebrala – acestia devin hipotoni si dorm cateva ore; rareori apare apnee, instabilitate cardiovasculara,
EEG izoelectric. Aparitia inhibitiei inhibitiei cerebrale la prima doza de piridoxina este mai probabila daca nounascutul primeste
deja alte antiepileptice (Baxter 1999).
Debut atipic (pana la 3 ani) (Baxter 1999)
Nu exista encefalopatie si anomalii cerebrale structurale
Convulsiile apar pana la varsta de 3 ani (Baxter 1999, Goutieres and Aicardi 1985).
Frecvent Frecvent convulsii in context febril, febril pot duce la status epileptic epileptic. Initial raspund la alte antiepileptice antiepileptice, dar ulterior devi devin devi devin n ndin d ddin
in
ce in ce mai greu de controlat.
Ulterior administrarea zilnica a 100 mg de piridoxina duce la oprirea convulsiilor in 1-2 1 2 zile
Nu apare depresie cerebrala

Epilepsii p p care raspund p la
administrarea de vitamine
E Epilepsia il i d dependenta d t d de piridoxina i id i
Posibil defect al dehidrogenazai αα-aminoadipic
aminoadipic semialdehidei (α-AASA) (α AASA) (antiquitin)
Confirmarea diagnosticului: reaparitia convulsiilor dupa oprirea terapiei
Doza de vit B6: 15 15-500 500 mg/kg/zi g g
Temporizarea tratamentului cauzeaza afectare motorie severa, tulburari de invatare,
tulburari senzitive
Nounascutii care prezinta convulsii trebuie tratati cu piridoxina
Deficitul Deficitul de Piridoxamin fosfat fosfat oxidaza (PNPO)
Catalizeaza transformarea piridoxin fosfatului in piridoxal fosfat
Convulsii neonatale similare cu epilepsia piridoxin dependenta
Nu raspund la administrarea de piridoxina; raspund la administrarea de piridoxal fosfat
10 10-50 50 mg/kg/zi /k / i (Clayton (Cl et al. l 2003 2003, B Bräutigam ä i et al. l 2002 2002, K Kuo and d W Wang 2002)
Piridoxal fosfatul este cofactor in numeroase procese metabolice
Markeri biochimici: scaderea concentratiei de acid homovanillic acid si de acid 55-hidroxii
hidroxii
ndolacetic (prudusi de degradare ai dopaminei si serotoninei), cresterea concentratiei
de 33-methoxitirozina,
methoxitirozina, glicina si treonina in LCR
Netratata: prognostic fatal; dificil de precizat evolutia pe termen lung in conditiile
tratamentului

Epilepsii p p care raspund p la
administrarea de vitamine
Convulsii care raspund la administrarea de acid folinic
Afectiune rara, descoperita din intamplare (Torres et al. 1999).
Nu sunt clare mecanismele moleculare; un compus inca neidentificat are concentratie
crescuta t in i LCR LCR ( (peak k al l metabolitilor t b litil monoaminati i ti l la spectroscopie); t i ) cresterea t
concentratiei unor aminoacizi in LCR
Nounascutii cu convulsii rezistente la tratament ar trebui sa primeasca acid folinic dupa
testul cu piridoxina si piridoxal fosfat
D Deficienta fi i de d biotinidaza bi i id si i deficienta d fi i de d holocarboxilazsintetaza
h l b il i
Biotinidaza este cofactor in diferite reactii metabolice. Deficit: deficit de biotina
AR
Simptomatologia apare apare la la cateva cateva zile dupa nastere; convulsii convulsii, hipotonie hipotonie, deficit motor motor,
ataxie, tulburari de auz si vedere, rash, alopecie; in lipsa tratamentului se instaleaza rapid
coma si apoi deces
Epilepsia debuteaza in primele 33-4
4 luni de viata; spasme infantile (Collins et al. 1994,
Salbert et al. 1993). )
Crizele raspund rapid la doze mici de biotina (5-20 (5 20 mg/zi)
In deficitul de holocarboxilazsintetaza simptomatologia debuteaza in perioada
neonatala
Convulsiile Convulsiile sunt mai putin frecvente (25 (25-50% (25 50% dintre dintre copii) copii)
Administrarea de biotina controleaza simptomatologia

Deficitul de cofactor asociat cu
Molibden
Deficit de sulfit oxidaza
Un numar mic din cazurile de defect
functional al sulfit oxidazei sunt
cauzate de deficienta propriuzisa a
enzimei (xantin dehidrogenaza). Cea
mai mareparte sunt datorate deficitului
cofactorului pterinic care contine
molibden
Debut de obicei in perioada neonatala
cu encefalopatie encefalopatie, luxatie luxatie cristaliniana,
cristaliniana
anomalii craniofaciale, convulsii care
nu raspund la tratament (frecvent
mioclonice)
IRM: degenerare degenerare chistica chistica a a substantei
substantei
albe, atrofie severa
Testare pentru sulfiti in urina proaspata
Deficitele enzimatice pot fi testate in
fibroblasti
Alte t tulburari lb rari

Boala Menkes
Tulburare recesiva legata de cromozomul X
Defect de transport intracelular al cuprului
Diferite mutaţii ţ ale g genei ATP7A, , localizată la
nivelul cromozomului 13
Spasme infantile rezistente la tratament, epilepsie
(Sfaello et al. 2000).
Anomalii caracteristice ale parului, niveluri scazute
ale cuprului si ceruloplasminei serice
Retard de crestere intrauterina
Deteriorare neurologica progresivă: hipotonie
axială/spasticitate, hipotermie, convulsii parţiale şi
generalizate,
Dificultăţi Dificultăţi de de alimentaţie alimentaţie, microcefalie
Par rar, depigmentat, fragil, casabil, tocit.
Microscopic: „pili torti” (par rasucit).
Fata are aspect bucalat (hipotonia musculaturii,
micrognaţie) i ţi )
Piele uscata si groasa, pigmentata neregulat
Administrarea subcutanata de histidinat de Cu
poate opri convulsiile convulsiile si poate imbunatati
dezvoltarea

Deficitul Deficit Deficitul l de sinte sinteza a al L LL-serinei
serinei
Doua defecte enzimatice:
3-fosfoglicerat 3 fosfoglicerat dehidrogenaza (Jaeken 1996)
3-fosfoserin fosfoserin fosfataza (au fost descrisi doar doi pacienti) (Hart
2007).
Microcefalie, retard psihomotor, hipertonie, hipogonadism,
afectarea corticala a vederii
Nivel scazut al serinei serice si in LCR. IRM: atrofie prin
hipomielinizare si afectarea substanei albe
Convulsii cu debut in primul an de viata viata, sindrom West
Suplimentare orala a serinei (De Koning and Klomp 2004) – copii
cu cu tratament instituit instituit foarte precoce evolueaza aproape normal

T Tulburari lb i congenitale it l ale l glicozilarii li il ii
Grup de de afectiuni afectiuni cauzate cauzate de glicozilarea anormala a oligozaharidelor cu
azot; pana acum au fost implicate deficientele a 21 de enzime implicate in
calea metabolica
Cele mai multe sunt descrise doar la cativa indivizi – tabloul clinic corect este
dificil de identificat
In CDG tip Ia, Ic, Ie, Ii, Ij, I k, Il, II a, II b, II e
CDG tip Ia (deficit al fosfomanomutazei) – crizele epileptice apar relativ rar,
mai i ales l i in ti timpul l episoadelor i d l acute t d de ti tip AVC (J (Jaeken k 2003) 2003).
Mai frecvent in CDG Ic (Grunewald et al. 2000)
Tipul de convulsii variaza si in cadrul fiecarui subgrup
Tratamentul se face cu medicatie conventionala
In CDG tip Ia se poate administra manoza oral, iar in CDG tip IIg fucoza
Trebuie evaluati evaluati copii cu epilepsie neexplicata si retard mental –
Analiza glicoformelor serice ale transferinei (determinarea numarului de reziduuri
sialice legate de transferina serica) [Jaeken & Carchon 2001, Marklová & Albahri
2007, Sanz-Nebot Sanz Nebot et al 2007]
Localizarea defectelor in CDG tip I

Erori congenitale g de excitabilitate
Afectarea fluxurilor de informatie
cerebrala
Canalele ionice contribuie decisiv la modul de transmitere a informatiei
Canalopatii
Incidenta crescuta a epilepsiei in
Anomaliile unitatii α2 a Na/K-ATPazei Na/K ATPazei 1 sunt una dintre cauzele migrenei
hemiplegice familiale si a hemiplegiei alternante a copilului (Vanmolkot et al.
2003, Swoboda et al. 2004).
Deficienta genetica a cotransportorului K/Cl 3 sunt una dintre cauzele
sindromului Andermann (boala Charlevoix sau agenezia corpului calos cu
neuropatie periferica) (Howard et al. 2002)
D Defect f t al l canalului l l i de d potasiu t i voltaj lt j d dependent d t – convulsii lii neonatale tl
benigne familiale (Singh et al. 1998, Charlier et al. 1998).
Defect al canalului de clor voltaj dependent – epilepsie cu crize de tip
absenta absenta, apilepsie mioclonica juvenila juvenila, epilepsie generalizata (Haug et al al.
2003).
Mutatii ale genelor care codeaza diferite subunitati α ale canalului de sodiu
cerebral voltaj j dependent pot cauza convulsii neonatale benigne g

Clasificarea epilepsiilor p p metabolice
in functie de varsta de debut
Perioada neonatala
Hipoglicemie Hipoglicemie, dependenta de de piridoxina, piridoxina deficit de PNPO PNPO, hiperglicinemie
noncetotica, aminoacidurii, defecte ale ciclului ureei, adrenoleucodistrofie
neonatala, sindrom Zellweger, convulsii care raspund la administrarea de
acid folic, deficit de holocarboxilaz sintetaza, deficit de cofactor cu
molibden, deficit al sulfit oxidazei
Sugar
Hipoglicemie, p g , deficit de GLUT1, , deficit de creatina, , deficit de biotinidaza, ,
amino acidopatii, aminoacidurii, tulburari congenitale ale glicozilarii,
dependenta de piridoxina, forma infantila a lipofuscinozei ceroide
neuronale
Copil mic
Forma infantila tardiva a lipofuscinozei ceroide neuronale, afectiuni
mitocondriale (inclusiv boala Alpers), boli de storaj lizozomal
Scolar
Afectiuni mitocondriale, forma juvenila a lipofuscinozei ceroide neuronale,
epilepsiile p p mioclonice p progresive g

Clasificarea epilepsiilor p p metabolice in functie
de manifestarile epileptice de debut
Spasme infantile
Deficit de biotinidaza, boala Menkes, afectiuni mitocondriale, aminoacidurii,
amino acidopatii
Epilepsie mioclonica
Hi Hiperglicinemia li i i noncetotica, t ti afectiuni f ti i mitocondriale, it d i l d deficit fi it d de GLUT1 GLUT1,
tezaurismoze
Epilepsie mioclonica progresiva
Boala Boala Lafora Lafora, MERRF, MERRF MELAS, MELAS boala boala Unverricht Unverricht-Lundborg, Lundborg Lundborg, sialidoza
clonice generalizate
Deficit de GLUT1, NCL2, NCL3, alte tezaurismoze, afectiuni mitocondriale
Epilepsie cu convulsii tonico-clonice tonico generalizate
Epilepsie cu cu convulsii mioclonic mioclonic-astatice astatice
Deficit de GLUT1, NCL2
Epilepsie cu convulsii (multi (multi-)focale )focale
NCL3, NCL3 NCL3, deficit deficit de de GLUT1
GLUT1
Epilepsia partialis continua
Boala Alpers, alte afectiuni mitocondriale

Epilepsii metabolice tratabile
Deficit de GLUT1
Dieta eta cetoge cetogenica ca
Epilepsie dependenta de cofactori metabolici
Piridoxina, piridoxal piridoxal fosfat, fosfat, acid folinic, biotina
Deficit de GAMT
Suplimente de de creatina, creatina restrictie restrictie de arginina arginina, dieta
imbogatita cu ornitina
Fenilcetonuria
Regim sarac in fenilalanina, in fenilcetonuria atipica
substitutia L-DOPA, L DOPA, 5OH-triptofan, 5OH triptofan, acid folinic
Defect de sinteza a serinei
Suplimentarea p
serinei

Asuri N. Prasad, G.F. Hoffmann, Early Onset Epilepsy and Inherited Metabolic Disorders: Diagnosis and
Management, Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358

Concl Concluzii ii
Epilepsia este cauzata doar rareori de afectiuni metabolice, dar apare ca simptom in
multe dintre acestea
Manifestari neurologice si nonneurologice
Epilepsiile copilului si nounascutului au o probabilitate mai mare de a avea o cauza
metabolica decat cele ale adultului
In functie de varsta aparitiei, investigatiile pot fi dirijate spre un numar mai redus de afectiuni
Examinarile imagistice si biologice de rutina pot sugera anumite tipuri de patologie
In general afectiunile metabolice induc modificari cerebrale extinse, evidentiate de modificari
imagistice si electrofiziologice
Pe langa testarea genetica exista in general metode simple de identificare a bolilor
metabolice
Anumite tipuri de epilepsie trebuie sa ridice suspiciunea unei boli metabolice (epilepsia
partiala continua poate apare in boli mitocondriale, boala Alpers)
Exista afectiuni metabolice tratabile
t toti ti nounascutii tii care prezinta i t convulsii l ii ar t trebui b i t testati t ti pentru t d deficientele fi i t l tratabile t t bil d de
cofactori
Epilepsiile rezistente la tratamentul conventional ar putea reactiona la administrarea de
biotina
in lipsa unui tratament specific, f sau in conditiile unui efect f insuficient f al acestuia se
administreaza tratament antiepileptic conventional, in functie de tipul crizelor
Diagnosticul corect face posibila consilierea genetica a parintilor