inme olgularında protrombin gen mutasyonlarının rolü - Süleyman ...

29Hiperhomosisteinemi homosistein metabolizmasında remetilasyon veyasülfürasyonda rolü olan enzimlerin bozukluğuna bağlı olarak gelişebilir. En sıksistationin-B sentaz (CBS) ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) genlerinietkileyen mutasyonlar sonucu görülür (74).Sistationin-B sentaz enzim eksikliği otozomal resesif geçişlidir. Homozigotformu yaklaşık olarak 1/200.000 sıklıkta görülür ve 200-400 µmol/L gibi ciddihiperhomosisteinemiye neden olur. Kliniğinde mental retardasyon, tromboembolizm,iskelet yapısında bozukluk ve ektopik lentis gibi bozukluklar gelişebilir. Heterozigotformu yaklaşık %1-2 sıklıkta ortaya çıkar ve bu hastalarda açlık homosistein düzeyiyaklaşık olarak 20-30 µmol/L düzeyindedir. Erişkin yaşta görülen inme gelişimindeCBS enzim eksikliğinin MTHFR gen mutasyonundan daha az etkili olduğudüşünülmektedir (55, 98).Hiperhomosisteineminin önemli bir diğer nedeni de metilentetrahidrofolatredüktaz (MTHFR) enziminin eksikliğidir (99). Metilentetrahidrofolat redüktazhomosisteinin metionine metilasyonunda hız kısıtlayıcı basamağı katalizleyen folatbağımlı bir enzimdir (100). Bu enzim 656 aminoasitten oluşmaktadır.Metilentetrahidrofolat redüktaz geni 1. kromozomdadır (1p36.3) (101).Metilentetrahidrofolat redüktaz geninindeki fonksiyonel polimorfizmler azalmış enzimaktivitesinin yaygın bir nedenidir. Genel populasyonun %15-20’si, MTHFR C677Tveya A1298C varyantlarının biri açısından heterozigotur (102). Metilentetrahidrofolatredüktaz geninin C677T ve A1298C mutasyonlarının total plazma homosistein seviyesiüzerine artırıcı etkileri mevcuttur.Son çalışmalarda MTHFR mutasyonlarının toplumda çok sık görüldüğü vefolik asit eksikliği olmayan mutantlarda homosistein düzeyinin normal olduğugösterilmiştir. Yani yükselmiş plazma homosistein düzeyi ile MTHFR gen mutasyonlarıarasındaki birliktelik serum folat düzeyine bağlıdır (97, 103).1- Metilentetrahidrofolat Redüktaz C677T Mutasyonu:Metilentetrahidrofolat redüktaz geninin 677 no’lu nükleotidi olan sitozin iletiminin yer değiştirmesi 222. aminoasit olan alaninin valine dönüşümüylesonuçlanmaktadır. Bu değişim enzimi termolabil hale getirir ve in-vitro koşullardaMTHFR enzim aktivitesini homozigotlarda %70, heterozigotlarda ise %35 oranında