Tellimine

ANTINEOPLASTILISEDTeised antineoplastilisedvõi hüpertensiivse kriisi korral, mis ei alluantihüpertensiivsele ravile, tuleb arvestadaravi püsiva katkestamisega. Ravisorafeniibiga suurendab verejooksu ohtu.Kui ükskõik milline verejooks nõuabmeditsiinilist sekkumist, on soovitatavkaaluda ravi püsivat katkestamist.Südame isheemia ja/või infarkt:randomiseeritud, platseebokontrolliga,topeltpimedas uuringus oli ravimiga seotudsüdame isheemia/infarktide juhtudeesinemissagedusvõrreldes platseebo grupiga (0,4 %)sorafeniibi grupis suurem (2,9 %).Uuringus 3 oli ravimiga seotud südameisheemia/infarkti juhtude esinemissagedusNexavar?i saanud patsientidel 2,7 %võrreldes 1,3 % platseebogrupis.Ebastabiilse koronaartõve või hiljutisemüokardiinfarktiga patsiente nendesseuuringutesse ei kaasatud. Südameisheemia ja/või infarktiga patsientidel tulebkaaluda ravi ajutist või püsivatkatkestamist.Soole perforatsiooni esineb aeg-ajalt ningvastavatest juhtudest on teatatud vähemkui 1%-l sorafeniibi võtvatestpatsientidest. Osal juhtudest ei seostatudsoole perforatsiooni kõhuõõne organikasvajaga. Sorafeniibi manustamine tulebkatkestada. Child Pugh C (raske)maksakahjustusega patsientide kohtaandmed puuduvad. Kuna sorafeniibelimineeritakse peamiselt maksa kaudu,võib raske maksakahjustusega patsientidelolla ravimi omastatavus suurem.Manustamine koos varfariiniga: mõnedelsorafeniiravi ajal varfariini saavatelpatsientidel on harva täheldatud veritsustvõi INR väärtuse tõusu. Samaaegseltvarfariini või fenprokumooni võtvaidpatsiente tuleb protrombiini aja muutuste,INR väärtuste või kliinilisteveritsusepisoodide esinemise suhtesregulaarselt jälgida. Haava paranemisekomplikatsioonid: ametlikke uuringuidsorafeniibi mõju kohta haavadeparanemisele ei ole läbi viidud. Rraviajutine katkestamine onettevaatusabinõuna soovitatavsuurematele kirurgilistele protseduurideleminevatel patsientidel. Puuduvadsoovitused suurte operatsioonide järgseltravi taasalustamise ajastamiseks. Seetõttutuleb kliiniline otsus ravi taasalustamisekspärast suurt kirurgilist operatsioonilangetada lähtuvalt haavaparanemiseadekvaatsest protsessist. Sorafeniibikasutamise kogemus eakatel on piiratud.Teatatud on neerupuudulikkuse juhtudest.Kaaluda tuleb neerufunktsioonimonitoorimist.Neerurakuline kartsinoom: kõrge riskigapatsiente MSKCC (Memorial SloanKettering Cancer Center) prognostilisegrupi järgi ei kaasatud neerurakulisekartsinoomi III faasi kliinilistesseuuringutesse ning nendel patsientidel eiole kasu-riski suhet hinnatud.Ravim-ravim koostoimed: ettevaatus onsoovitatav, kui ravimit manustatakse koosainetega, midametaboliseeritakse/elimineeritaksevaldavalt UGT1A1 (nt irinotekaan) võiUGT1A9 vahendusel. Ettevaatus onsoovitatav sorafeniibi manustamisel koosdotsetakseeliga.Koosmanustamine neomütsiini või teisteantibiootikumidega, mis häirivad tugevaltmao-sooletrakti mikrofloorat, võib viiasorafeniibi biosaadavuse vähenemiseni.Enne ravikuuri alustamistantibiootikumidega peab arvestamasorafeniibi plasmakontsentratsioonivähenemise ohuga. Randomiseeritudkontrollitud uuring, mis võrdleskemoteraapiat mittesaanud IIIB-IVstaadiumis mitteväikeserakulisekopsuvähiga (NSCLC) patsientidelkarboplatiini ja paklitakseeli ohutust jaefektiivsust koos sorafeniibiga või ilma,peatati varakult, kuna sõltumatuandmekontrolli komitee otsustas, et uuringei täida oma esmast eemärki parandadaüldist elulemust. Ohutusega seotud juhudolid üldiselt sarnased varemteatatutega.Siiski täheldati kõrgemat suremustlamerakulise kopsuvähiga patsientideseas, keda raviti sorafeniibi, karboplatiinija paklitakseeliga võrreldes patsientidega,keda raviti vaid karboplatiini japaklitakseeliga (HR 1,81; 95% CI1,19-2,74). Selle kindlat põhjust eituvastatud.KÕRVALTOIMED: Diarröa, nahalööve,alopeetsia ja käe-jala sündroom.KOOSTOIMED: Metaboolsete ensüümideindutseerijad: rifampitsiini manustamine 5päeva jooksul enne sorafeniibi üksikdoosimanustamist põhjustab keskmiselt 37 %sorafeniibi AUC langust. Teised CYP3A4aktiivsuse ja/või glükuroniseerimiseindutseerijad( nt naistepuna, fenütoiin,karbamasepiin, fenobarbitaal jadeksametasoon) võivad kiirendadasorafeniibi metabolismi ning sellegavähendada sorafeniibi kontsentratsiooni.CYP3A4 inhibiitorid: ketokonasool,tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor,manustatuna üks kord päevas 7 päevajooksul tervetele meessoost vabatahtlikeleei mõjutanud 50 mg sorafeniibi ühekordseannuse AUC keskmist väärtust. Nendeandmete põhjal võib väita, et tõenäoliseltei ole sorafeniibi ja CYP3A4 inhibiitoritevahel farmakokineetilisi koostoimeid.CYP2C9 substraadid: sorafeniib inhibeeribCYP2C9 in vitro. Ei saa välistada, etsorafeniib võiks suurendada samaaegseltmanustatavate CYP2C9 substraatidekontsentratsiooni. Sorafeniibi ja varfariini(CYP2C9 substraadi) samaaegnemanustamine ei mõjuta võrreldesplatseeboga keskmist PT-INR-i. Siiski tulebvarfariini või fenprokumooni kasutavatelpatsientidel INR väärtust regulaarseltkontrollida. CYP2B6 ja CYP2C8substraadid: sorafeniib inhibeerib CYP2B6ja CYP2C8 in vitro, kuid selle inhibeerimisekliinilist tähtsust ei ole uuritud. Ei saavälistada, et sorafeniib võib suurendadasamaaegselt manustatavate CYP2B6substraatide (nt bupropioon,tsüklofosfamiid, efavirenz, ifosfamiid,metadoon) ja CYP2C8 substraatide (ntpaklitakseel, amodiaksiin, repagliniid)kontsentratsiooni.UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid:sorafeniib inhibeeris in vitroglükuronidatsiooni UGT1A1 ja UGT1A9vahendusel. Selle leiu kliiniline tähtsus eiole teada. CYP isovormide selektiivsedsubstraadid: sorafeniibi manustamine koosmidasolaami, dekstrometorfaani võiomeprasooliga, mis on vastavalttsütokroom CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19substraadid, ei mõjuta nende ravimiteomastatavust. See viitab asjaolule, etsorafeniib ei ole nende tsütokroom P450isoensüümide inhibiitor või indutseerija.Seetõttu on sorafeniibi farmakokineetilinekoostoime nende ensüümidesubstraatidega ebatõenäoline. In vitrouuringud CYP ensüümide indutseerimisest:CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus ei muutupärast ravi inimese hepatotsüütide kultuurija sorafeniibiga, see näitab, et sorafeniibtõenäoliselt ei ole CYP1A2 ja CYP3A4indutseerija.P-gp-substraadid: in vitro on näidatud, etsorafeniib inhibeerib transportvalkup-glükoproteiini (P-gp). Sorafeniibigakoosmanustamisel ei saa välistada P-gpsubstraadi, nt digoksiiniplasmakontsentratsiooni suurenemist.Dotsetakseel (75 või 100 mg/m2manustatuna üks kord 21 päeva järel)koos sorafeniibiga (200 mg kaks kordapäevas või 400 mg kaks korda päevasmanustatuna 21 päevase dotsetakseel-ravitsükli 2...19. päevani, 3 päevasevaheajaga dotsetakseeli manustamiseks)põhjustab 36?80 % dotsetakseeli AUCtõusu ja 16...32 % Cmax tõusu.Ettevaatus on soovitatav sorafeniibimanustamisel koos dotsetakseeliga.Neomütsiin: Sorafeniibi enterohepaatilineümbertöötlemine häirub koosmanustamiselmitte-süsteemse antimikroobse ainenemütsiiniga, mida kasutataksemao-sooletrakti mikrofloora hävitamiseks.Selle tulemusel väheneb sorafeniibiomastatavus. Tervetel vabatahtlikel, kedaraviti neomütsiiniga 5 päeva, vähenessorafeniibi omastatavus keskmiselt 54%.511