Взаимозаменяемостьлекарственных препаратови современные стандартыкачества и производстваВладимир Дорофеевсоветник по научным вопросамАссоциации международныхфармацевтических производителей(AIPM), д. фарм. н., профессорВладимир Шипковисполнительный директорАссоциации международныхфармацевтическихпроизводителей (AIPM)Выбор ПРИОРИТЕТОВВЗАИМОЗАМЕНяЕМОСТИЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВТема взаимозаменяемости лекарственныхсредств в настоящее время является достаточноактуальной, поскольку она находитсяна стыке терапевтических вопросов и вопросоврегуляторного и экономического характера.С одной стороны, основой для заменыодного препарата на другой является нормастатьи 4 Федерального закона от 26 июля2006 года №135-ФЗ “О защите конкуренции”,определяющая понятие “взаимозаменяемыетовары”: “товары, которые могут быть сравнимыпо их функциональному назначению,применению, качественным и техническимхарактеристикам, цене и другим параметрамтаким образом, что покупатель действительнозаменяет или готов заменить один товардругим при потреблении”.С другой стороны, мы считаем необходимымобратить внимание на то, что нисамо слово “товар” в любых падежах, нилюбые его однокоренные слова ни разу неупоминаются в Федеральном законе от 12апреля 2010 года №61-ФЗ “Об обращениилекарственных средств”. И это весьма существенно.Хотя лекарственные средстваи попадают в сферу товарно-денежных отношений,основными драйверами обращенияпрепаратов на рынке являются их качество,эффективность и безопасность.Данные вопросы всегда регламентировалисьдля лекарственных средств отдельноот любой другой продукции, что необходимоучитывать при решении всех без исключенияпроблем, связанных с лекарственнымипрепаратами.“Разрешенные к применению лекарственныепрепараты с указанием их терапевтическойэквивалентности” (“Оранжевая книга”)КРИТЕРИИ ВЗАИМОЗАМЕНяЕМОСТИСогласно определению ВОЗ, взаимозаменяемыйлекарственный препарат – это препарат,который является терапевтически эквивалентнымпри сопоставлении с препаратомсравнения и на который препарат сравненияможно заменить в клинической практике.При выборе критериев терапевтическойэквивалентности можно опираться на хорошопроработанный подход, изложенныйFDA (Администрация США по контролю продуктовпитания и лекарственных средств)в руководстве “Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluations” (“Разрешенныек применению лекарственные препаратыс указанием их терапевтической эквивалентности”).Данный документ иначеназывают “Оранжевой книгой”. СпециалистыFDA указывают, что использование соответствующихкодов терапевтической эквивалентностиможет служить ориентиром при заменеодного препарата на другой и помочь, в частности,в снижении стоимости лечения. Необходимотакже помнить, что Оранжевая книгаFDA имеет основную ценность как электронныйресурс, причем обновляемый ежедневно.В Оранжевой книге описаны следующиекритерии терапевтической эквивалентностилекарственных препаратов:––Препараты должны быть разрешенык применению как эффективные и безопасные.––Препараты должны являться фармацевтическиэквивалентными.––Препараты должны являться биоэквивалентными.2 0 С О В Р Е М Е Н Н О Е З Д Р А В О О Х Р А Н Е Н И Е
––Препараты должны иметь надлежащиеинструкцию и маркировку.––Препараты должны производиться в соответствиис требованиями GMP (GoodManufacturing Practice – правила надлежащегопроизводства).Рассмотрим с практической точки зренияряд критериев терапевтической эквивалентностиболее подробно.ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАя эКВИВАЛЕНТНОСТьУсловие фармацевтической эквивалентностивыполняется, если препараты: содержат(1) одинаковые активные ингредиенты(2) с одинаковой дозировкой иликонцентрацией (3) в одинаковой лекарственнойформе, (4) предназначены для одногопути введения и (5) соответствуютфармакопейным или другим применяемымстандартам по количественному содержанию,чистоте и подлинности.С учетом этих критериев становится ясно,что термин “взаимозаменяемость” касаетсязамены оригинального лекарственногосредства на дженерик или замены одногодженерика на другой – то есть замены препаратовс одним и тем же действующим веществом.В это понятие не должна включатьсятерапевтическая замена, то естьзамена одного лекарственного средства надругое из той же фармакотерапевтическойгруппы, даже если они имеют одинаковыймеханизм действия и даже если при необходимостибудет проведена соответствующаякорректировка доз и кратности приема.Вслед за этим возникает другой вопрос.Некоторые эксперты полагают, что раз взаимозаменяемыепрепараты должны содержатьодинаковые активные ингредиенты, токритерием выбора таких препаратов будетмеждународное непатентованное названиедействующего вещества (МНН). Но необходимоотметить, что МНН (или другое неторговоеназвание, если МНН отсутствует) неявляется и не может являться единственнымориентиром.Во-первых, это становится ясно уже приизучении рассмотренных выше критериевтерапевтической эквивалентности, посколькупрепараты с одним действующим веществоммогут различаться по другим характеристикам(дозировка, лекарственная форма,способ применения), что исключает их взаимозаменяемость.Почему – мы подробнеерассмотрим ниже.Во-вторых, необходимо учитывать, чтоВсемирная организация здравоохраненияприсваивает МНН обычно для кислот и оснований(если таковые существуют). Поэтомуза общим МНН могут быть скрытыразличные химические производные действующеговещества – соли, эфиры. Препараты,содержащие такие производные, неявляются терапевтически эквивалентными,потому что в общем случае химическиемодификации действующих веществ преследуютцели изменения растворимости,стабильности, кристалличности, размеровчастиц, биодоступности и др., что в конечномитоге влияет на безопасность и эффективностьпрепаратов.Замена лекарственной формы можетиметь крайне негативный эффект. Лекарственныесредства, например, для парентеральногои перорального путей введенияне эквивалентны и не взаимозаменяемы.Препараты для местного и системного применения,даже если они применяются длялечения одной патологии, имеют совершенноразную эффективность (системные эффективнее).Пациентам без сознания могуттребоваться инъекционные препараты,а пациентам с проблемами глотания или сосниженным уровнем биодоступности – препаратыдля ректального введения. Известнотакже, что лекарственные средства с разнымипутями введения могут применяться поразным показаниям. Например, фенотерол:препарат “Беротек”, раствор или аэрозольдля ингаляций – бронходилататор (например,для купирования приступов бронхиальнойастмы), “Партусистен”, таблетки иликонцентрат для инфузий – токолитик (предотвращениепреждевременных родов).Здесь также необходимо отметить, чтоколичество единиц лекарственной формыв упаковке в некоторых случаях тоже можетиметь значение. Например, противозачаточныетаблетки. В одной упаковке – 21таблетка, в другой – 28 таблеток, из которых7 – плацебо. FDA такие препараты не считаеттерапевтическими эквивалентами.Согласно критериям FDA, не являются терапевтическиэквивалентными порошки дляинъекций, подлежащие растворению, концентрированныерастворы для инъекций,подлежащие разведению, и готовые растворыдля инъекций, не требующие подобныхпредварительных манипуляций.Существенные отличия профилей эффективностии безопасности могут демонстрироватьпролонгированные, липосомальные,пегилированные препараты.Препараты с разными дозировками неявляются взаимозаменяемыми. Эта позицияоснована, во-первых, на том, что пациентдолжен получить строго тот режим дозирования,который был ему предписан врачом.Во-вторых, во многих случаях лекарственнаяформа препарата не предусматриваетделение одной большей дозы на две и меньше(таблетки, покрытые оболочкой, инъекции,свечи). Но даже если имеется возможностьподелить препарат на части, никто несможет гарантировать, что пациент будетсоответствующим образом и вовремя проинструктирован(а это могут быть пожилыелюди, которые уже привыкли выполнять определенныетребования). Также могут возникнутьпроблемы со средствами для детей,если их заменили препаратами с большейдозировкой, поскольку в общем случае неприемлемоделить “взрослую таблетку” намного частей, чтобы дать ребенку. Детям нуженпрепарат со своей дозировкой и в удобнойдля приема форме.Комбинированные препараты. Проблемойявляется замена комбинированного препаратана монопрепараты, содержащие те жедействующие вещества и в тех же дозировках,что и в комбинации. Если принять, чтоэто допустимо, то решение данной проблемыдолжно быть конкретным, то есть приниматьсядля каждого препарата на основе научныхданных с учетом вышеуказанных критериевтерапевтической эквивалентности.БиоэКВИВАЛЕНТНОСТьСогласно совместному заявлению Международнойфармацевтической федерации(FIP) и Международной федерации фармацевтическихпроизводителей и ассоциаций(IFPMA), принятому в 1999 году, заменаоригинального лекарственного средствана воспроизведенное “должна проводитьсятолько в том случае, когда имеется соответствиепринятым международным стандартам,включая биоэквивалентность…”Фармацевтическая эквивалентность “сближает”лекарственные препараты разных производителей,но она в общем случае не означает,что эффективность дженериков будеттакже эквивалентна, так как разница в параметрахкачества действующей субстанции(например, полиморфизм), в составе вспомогательныхвеществ и/или производственномпроцессе может привести к различиям в эффективностиданных препаратов. Этот фактуже давно известен и обсуждается несколькодесятилетий.Исходя из критериев терапевтическойэквивалентности, ясно, что при прочих равныхусловиях основным испытанием приустановлении терапевтической эквивалентностиявляется исследование биоэквивалентности.Согласно рекомендациям ВОЗи FDA, для этого следует на выбор проводитьследующие исследования in vivo и in vitro:––сравнительные фармакокинетическиеиспытания на людях (изучение концентрационногопрофиля лекарственногосредства или его метаболитов в биологическихжидкостях);––сравнительные фармакодинамические испытанияна людях (изучение эффектов,вызываемых лекарственным средством);С О В Р Е М Е Н Н Ы Е М Е Д И Ц И Н С К И Е Т Е Х Н О Л О Г И И . н о я б р ь 2 0 1 221
Change language