Entwicklung, Optimierung und Validierung eines ...

2.2.3. D,D-Transpeptidasen
Theoretische Grundlagen 16
Wie bereits in 2.2.2 erwähnt, werden Transpeptidasen benötigt, um die
Quervernetzung des Mureins zu bewerkstelligen. Bis 1965 war jedoch nicht klar, wie
die antibakterielle Wirkung der ß-Lactame und ihr Einfluss auf die D,D-
Transpeptidasen erklärt werden könnte. Dass ß-Lactame das natürliche Substrat der
D,D-Transpeptidasen und D,D-Carboxypeptidasen imitieren, postulierten als erste
Tipper und Strominger [53]. Das natürliche Substrat der D,D-Peptidasen ist das
D-Alanyl-D-Alanin. Werden die Strukturen miteinander verglichen (Abbildung 6), so
zeigt sich die große strukturelle Ähnlichkeit der beiden Verbindungen.
Zusätzlich zu der strukturellen Ähnlichkeit kommt bei Benzylpenicillin noch eine
vergleichbare elektrostatische Oberfläche hinzu [54,55].
R
C
H
N
O H
O
S
H
CH3 CH3
H
OH
N
C
O
CH3 H O
H
R
OH
N
C
N C
H
H
O
O CH3 Abbildung 6: Strukturvergleich der D-Alanyl-D-Alanin-Sequenz (rechts) mit Penicillin (links).
Die roten Pfeile markieren die Bindungen, die durch die PBP gespalten werden (modifiziert nach [14])
Bei Abwesenheit von ß-Lactam-Antibiotika wird bei der Quervernetzung des Mureins
der terminale D-Alanin-Rest der Pentapeptidkette abgespalten, wobei es zu einer
Esterbindung mit der OH-Gruppe eines Serin-Restes im aktiven Zentrum der
D,D-Transpeptidase kommt. Ein nucleophiler Angriff auf den Carbonyl-Kohlenstoff
des Serinesters durch eine freie Aminogruppe, stammend aus einer benachbarten
Peptidkette, eines L-Lysin-Rest oder meso-Diaminopimelinsäure-Rest, folgt in einem
zweiten Schritt. Nach der Amidbildung wird das Enzym wieder freigesetzt [56-58].
Der Grad der Quervernetzung des Mureins kann zudem durch Carboxypeptidasen
reguliert werden, indem von einigen Peptidketten nur der terminale D-Alanin-Rest
abgetrennt wird [36].
Bei Anwesenheit von ß-Lactam-Antibiotika greifen diese nun in die
Quervernetzungsreaktion ein. Analog zum natürlichen Substrat greift die OH-Gruppe