Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
proteinsäure (AAG), das Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG) und das testosteron-
oder estradiol-bindendes Globulin (SBP, SSBG oder auch als SHBG bekannt) [144-147].
Nach oraler Gabe des TU werden auffallend hohe Plasmaspiegel vom T und seinen
Metaboliten Androstenedion [126] und v.a. 5 alpha-Dihydrotestosteron (5 α-DHT)
[130,136,137,148] erreicht. Daneben können auch andere Metabolite wie Estradiol und
Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) im Plasma identifiziert werden [137,148]. Fast
alle polaren Metabolite im Plasma sind vermutlich in ihrer konjugierten Form zu finden
[140] und werden zum großen Teil an Plasmaproteine gebunden [139]. Die Ausscheidung
im Harn erfolgt überwiegend in Form von T- und Androsteron-Glucuroniden
[140]. Auch die Ausscheidung der 17- Ketosteroide im Harn nimmt nach Verabreichung
von TU deutlich zu [130].
II.7 Mizellare Tensidsysteme beim Transportprozess im GIT
Die Natur bietet viele Beispiele für die Anwendung amphiphiler Stoffe und Mizellen in
den lebendigen Organismen. Eines der interessantesten Beispiele im Zusammenhang
mit der Resorption im GIT ist die physiologische Rolle der Gallensalzmischmizellen im
Verdauungsprozess. Untersuchungen hinsichtlich des Transportes lipophiler Wirkstoffe
in einer lipidreichen Verdauungsmischung wiesen darauf hin, dass die Resorption
hauptsächlich aus den mizellaren oder wässrigen Phasen und nicht aus der öligen erfolgt
[149,150]. In Anlehnung an die Natur wurden Gallensalze sowie andere künstliche
Tenside wie Polysorbate (z.B. Tween®) oder Poloxamere (z.B. Pluronic®) in der Galenik
für die Verbesserung der Löslichkeit und der Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe verwendet.
Bei einer peroralen Einnahme können Tenside die gastrointestinale Resorption eines
Wirkstoffes auf verschiedene Art und Weise beeinflussen. In Abhängigkeit vom
verwendeten Tensid und seiner Konzentration kann es zu einer Änderung der gastrointestinalen
Motilität und der Verweilzeit im Magen kommen. Dies kann wiederum je
nach Wirkstoff eine Änderung der Bioverfügbarkeit hervorrufen. Der Tensideffekt hier
wurde auf die Zunahme der Viskosität des Mageninhalts (v.a. bei Polyoxyethylenderivaten)
oder auf einen pharmakologischen Einfluss der Tenside auf den GIT zurückgeführt.
Durch Verringerung der Grenzflächenspannung, daraus folgt u.a. die Benetzung
der festen Körper, oder durch die Mizellbildung kommt es zur Verbesserung der
Lösungsgeschwindigkeit und der Löslichkeit. Die Änderung der Lösungsgeschwindigkeit
ist dabei nicht unbedingt proportional zur Änderung der Löslichkeit. Anhand dieser
Effekte ergibt sich eine Verbesserung der Wirkstofffreigabe aus der Arzneiform und eine
Zunahme des Kontakts mit den Resorptionsflächen im GIT. Dadurch kann sich der
Wirkstofftransport verbessern, v.a. wenn die Wirkstofffreigabe den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt für den Transport darstellt [7,151]. Durch ihre Wechselwirkungen
mit den Biomembranen spielen die mizellaren Tensidsysteme auch eine direkte Rolle
beim Resorptionsprozess. Wie in II.5 erwähnt wurde, stellen die UWS und MuS sehr
wichtige Transportbarrieren im GIT dar, v.a. für lipophile Substanzen. Die mizellaren
Systeme fungieren als Transportvehikel für Arzneistoffe und ermöglichen dadurch die
Überwindung dieser Barrieren [77,152], was beim Transportprozess als Hauptrolle dieser
Systeme betrachtet wird [153-155]. Auf Grund ihrer Viskosität, Struktur und ggfs.
Ladung und in Abhängigkeit von ihrem Hydratationsgrad hindert die MuS den Transport
großer Moleküle oder Mizellen [72,74,77,156]. Tenside können aber zum Zusammenbruch
der Struktur des Mukus und zur Modifizierung seiner Viskosität führen [151,157-
160]. Die Hauptbarriere für den passiven Transport lipophiler Substanzen und v.a. der
extrem lipophilen bleibt jedoch die intestinale Epithelmembran unabhängig von der MuS
oder den Durchmischungsbedingungen [5]. Auch in diese Barriere können die
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