Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist. Die Frage stellt sich v.a. wegen der hier
erwarteten elektrostatischen Abstoßung, wenn es sich um ionische, elektrisch identisch
geladene Tensidmoleküle handelt. Higuchi und Mitarbeiter [53-55] untersuchten
beispielsweise den Transport des Cholesterins in mizellaren Systemen aus elektrisch
neutralen oder geladenen Tensiden durch künstliche Membranen. Sie erklärten den
Transport hier mit Kollisionen der Mizellen mit der o.g. Monoschicht an der Membran.
Sie stellten auch fest, dass dieser Schritt eine entscheidende Rolle beim Transport
spielen könnte (interface transfer-controlled transport), v.a. wenn die Mizellen elektrisch
geladen sind. Extrem lipophile Wirkstoffe gehen in Lösung bei der Verwendung der MMS
ausschließlich durch ihre Einbettung in der mizellaren Phase. Sie sind daher nur über
einen direkten Kontakt der Mizellen mit der Membran in der Lage, in die Membran aufgenommen
zu werden bzw. sie zu verlassen. Die Kollision wird dementsprechend zum
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für den Transport (interfacial barrier-limited
transport). Higuchi und Mitarbeiter vermuteten auch, dass diese Effekte unter vergleichbaren
Bedingungen ebenso bei Untersuchungen in-situ oder in-vivo zu erwarten sind.
II.5 Barrieren beim Steroidtransport durch das Dünndarmepithel
Beim Transport durch den nativen Dünndarm ergeben sich verschiedene wichtige
Barrieren, die überwunden werden müssen, bevor ein lipophiler Wirkstoff an die Epithelzellen
oder anschließend in die Blutbahn gelangen kann. Diese sind die ungerührte
wässrige Grenzschicht (UWS) (Unstirred Boundary Water Layer) [56-62], die Schleimschicht
bzw. die gebundene Glycocalyx (beide hier als Mukusschicht (MuS) bezeichnet)
[63-66], die zellularen Lipidmembranen und die Membrantransporter sowie die verschiedenen
enzymatischen Systeme der Phasen I und II.
Die UWS ist die wässrige, schwach durchmischte Schicht, die an einer Membran haftet.
In ihr entsteht ein Konzentrationsgradient von diffundierenden schwachlöslichen Stoffen,
wodurch sie sich deutlich vom Rest der Lösung unterscheidet. In-vivo ist die UWS
praktisch nicht von der MuS zu unterscheiden [67,68]. Die UWS stellt eine sehr wichtige
Barriere v.a. für die Resorption lipophiler Wirkstoffe dar [63,69,70]. Beispielsweise weist
die Resorption lipophiler hoch resorbierbarer Wirkstoffe wie Testosteron (T) in-vitro eine
Abhängigkeit von den Durchmischungsbedingungen bzw. Dicke der UWS auf
[5,57,62,71]. Da die Dicke und der Einfluss der UWS in Abhängigkeit von den experimentellen
Bedingungen sehr variieren, wird diese Schicht in-vitro durch mechanische
Schüttelapparaturen oder Anwendung eines „bubble lift“-Systems mit dem Rest der
Lösung durchmischt. In-situ (z.B. bei der intraintestinalen Perfusion) wird dies durch die
Erhöhung der Durchflussrate erreicht.
Die native MuS hat eine hoch hydratisierte (ca. 90% Wasser) gelartige viskose Struktur.
Neben den Muzinmolekülen (ca. 0,5-5% der gefriergetrockneten Masse) enthält sie eine
Vielzahl anderer Komponenten wie Lipide, zelluläre bzw. serumische Makromoleküle,
Elektrolyte, Mikroorganismen, abgelöste Darmzellen, Immunoglobuline und Peptide.
Beim Schwein, beispielsweise, beträgt der Anteil der Lipide ca. 37%, Proteine ca. 39%
und DNS ca. 6% der gefriergetrockneten Mukusmasse [72]. Die Muzinmoleküle sind
Glycoproteine mit einer hohen Molmasse. Ihr Gerüst besteht aus stark glycosylierten
Peptidketten und Zwischenabschnitten aus unglycosylierten Peptidketten. Die letzteren
weisen eine große Anzahl an hydrophoben Stellen auf, die Lipide oder Proteine binden
können [67,73,74]. Die molekulare Zusammensetzung des Muzins ist in den verschiedenen
Teilen des GIT unterschiedlich [75]. Die Sialinsäure kann sich an der Bildung der
Polysaccharidketten beteiligen [76] und der MuS dadurch eine negative elektrische
Ladung [77] verleihen. Die unterschiedlich elektrisch geladenen Gruppen in der MuS
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