Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
II.2 Das Phänomen der Mizellbildung
Tenside sind amphiphile Stoffe, d.h., ihre Moleküle besitzen einen hydrophilen
(ionischen oder nicht ionischen) Teil sowie einen lipophilen Teil (überwiegend Kohlenwasserstoffkettenabschnitte),
und weisen dementsprechend Grenzflächenaktivität auf. In
wässrigen Lösungen reichern sich Tenside deshalb bevorzugt an den Grenzflächen (z.B.
Luft/Wasser, Gefäßwand/Wasser oder Öl/Wasser) an, indem ihre hydrophilen Teile mit
der polaren wässrigen Phase assoziieren, während ihre hydrophoben Teile in Wechselwirkung
mit den unpolaren Oberflächen treten. Dadurch bewirken sie eine Verringerung
der Grenzflächenspannung zwischen den nicht mischbaren Phasen im betrachteten
System. Mit zunehmender Tensidkonzentration werden die Grenzflächen mit Tensidunimeren
gesättigt, und somit werden mehr Tensidmoleküle gezwungen, in Lösung zu
gehen. Da die Adhäsionskräfte zwischen den lipophilen Struktureinheiten des Tensidmoleküls
und dem Wasser im Vergleich zu den Kohäsionskräften benachbarter Wassermoleküle
sehr schwach sind, entwickeln sich im Endeffekt Abstoßungskräfte zwischen
diesen Tensidteilen und den Wassermolekülen in ihrer Umgebung [38]. Daraufhin
versuchen die Wassermoleküle, der wegen der Abstoßung energetisch angespannten
Lage auszuweichen, indem sie untereinander zunehmend Wasserstoffbrücken aufbauen.
Dadurch aber entstehen Cluster-Strukturen hoch geordneter Wassermoleküle (sog.
Eisberg-Bildung) und es ergibt sich ein Entropieverlust im Lösungsmittel. Beim Versuch,
sich aus der erzwungenen Überordnung zu befreien, drängen die Wassermoleküle die
Tensidunimere zur Multimerisation. Dabei treten starke Van-der-Waals’sche Wechselwirkungen
zwischen den hydrophoben Molekülteilen auf und erleichtern dadurch die
Aggregatbildung. In der Lösung entstehen daher aus den Tensidmolekülen spontan
prämizellare und mizellare Assoziate, die gleichzeitig wieder zerfallen, wie es bei einem
normalen stöchiometrischen Gleichgewicht der Fall ist. In einem bestimmten Bereich
der Tensidkonzentration erreicht die thermodynamische Instabilität der Wasserstruktur
bzw. die Entropieabnahme einen kritischen Wert. Dies führt bei weiterer Zugabe zur
Auslösung des Mizellbildungsprozesses. Die Solvensmoleküle (hier die Wassermoleküle)
leiten dabei eine massive Abwehrreaktion ein und drängen die unpolaren Gruppen des
Solvend (Tensid) zunehmend zum Assoziieren, um die Berührung mit ihnen möglichst
zu vermindern bzw. ihre eigene Entropie wieder zu gewinnen. Auf diese Weise werden
alle zusätzlichen Unimere sofort als Mizellen der stabilsten Größe „ausgeschieden“, so
dass danach ihr molekulardispers verteilter Anteil in der Lösung konstant bleibt und das
Gleichgewicht mit dem assoziierten Anteil wieder hergestellt wird. Die Mizellbildung ist
daher „in erster Linie als die Folgeerscheinung eines Fehlordnungsprozesses im
Lösungsmittel“ aufzufassen [39]. Der o.g. Konzentrationsbereich ist unter dem Begriff
(CMC) „kritische Mizellbildungskonzentration“ bekannt, was zu einer irrtümlichen
Auffassung über diesen Prozess führen kann. Ab dem Bereich der CMC werden die
Mizellen stabiler und nachweisbar. Neben der zunehmenden Mizellbildung ändern sich
die physikochemischen Eigenschaften der Lösung bei der CMC auch sprunghaft, was
hauptsächlich auf Strukturveränderungen des Lösungsmittels zurückzuführen ist. Diese
sprunghaften Änderungen in Eigenschaften wie Lichtstreuung, Leitfähigkeit, Gefrierpunkt
und Grenzflächenspannung werden deshalb für die Bestimmung der CMC
eingesetzt. Die resultierenden mizellaren Lösungen sind isotrop und optisch transparent,
weshalb sie auch wie einphasige Systeme aussehen. Sie sind außerdem thermodynamisch
stabil, insbesondere bei kleineren CMC-Werten. Die mizellaren Tensidsysteme
sind weiterhin in der Lage, unterschiedliche Verbindungen innerhalb des
mizellaren Gerüsts einzubetten und somit die Wasserlöslichkeit oder den Transport der
Problemarzneistoffe zu verbessern. Sie zeichnen sich auch bei der Applikation durch eine
14