Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
mizellaren Systeme eingreifen und durch ihre Wechselwirkung mit der Zellmembran
einen direkten Beitrag zur Resorption leisten. Tenside können Fluidität und Polarität der
Membran beeinflussen und dadurch einen Einfluss auch auf ihre Funktion und
Permeabilität ausüben [7,159,161,162]. Bei aggressiven oder hoch konzentrierten
Tensiden kann es deshalb zur Schädigung oder sogar vollständigen Auflösung der
Membran kommen [163]. Es wurden auch Hinweise auf einen Einfluss der Tenside auf
die Proteine, Transporter und den Metabolismus in der Membran gefunden
[7,159,162,164,165]. Zur Erklärung der Funktion der Mizellen als Transportvehikel für
Arzneistoffe bei der Resorption an den Zellmembranen wurden verschiedene Theorien
entwickelt. Einige davon erklären die Resorption mit einer Kollision der Mizellen mit der
Bürstensaummembran oder einer Endozytose der ganzen Mizelle von den Enterozyten.
Dafür liegen jedoch bisher keine Beweise vor. Man hält es für wahrscheinlicher, dass die
Resorption durch eine Aufnahme freier Unimere der transportierten Substanzen erfolgt,
die in Gleichgewicht mit der mizellaren Phase in unmittelbarer Nähe der Zellmembran
stehen [150,153-155]. Eine Aufnahme der Tensidunimere in den Enterozyten konnte
auch bei verschiedenen Tensiden [7] und v.a. bei den Gallensalzen nachgewiesen
werden. Dies wurde auch bei anderen Zelltypen vermutet und mit den membrantoxischen
Tensideigenschaften verbunden [166]. Durch diese Aufnahme kommt es
vermutlich zu einer Verdünnung der Tensidkonzentration in der unmittelbaren Nähe der
Zellmembran, was möglicherweise zum Abbau der mizellaren Struktur und damit zur
Freisetzung der eingebetteten Moleküle direkt an der Membran führen kann [161].
Weiterhin können Tenside auch den lymphatischen [167,168] und den parazellulären
(Einfluss auf die „Tight-Junctions“) [159,169,170] Transport fördern. Durch die
Abschirmung der eingebetteten Wirkstoffmoleküle innerhalb der mizellaren Struktur
kann es zur Erhöhung der Wirkstoffstabilität innerhalb der Arzneiform oder während der
Verweilzeit im GIT [8,9] kommen. Hierdurch kann eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit
empfindlicher Wirkstoffe bei gleicher Dosis erreicht werden.
Die Tensidsysteme können aber auch Nachteile und negative Wirkungen zeigen. Auf
kurze oder lange Sicht können bei ihrer Verwendung unvorhersagbare Nebenwirkungen
auftreten, die direkt aus der Toxizität des Tensids selbst resultieren oder auch aus einer
tensidbedingten Verbesserung der Toxizität anderer Arzneiformkomponenten wie des
Wirkstoffes, des Farbstoffes oder des Konservierungsmittels. Je nach chemischer
Struktur, Expositionszeit, und Konzentration (u.a.) wirken die Tenside unterschiedlicher
Art membranschädlich und zelltoxisch, insbesondere in Konzentrationen oberhalb ihrer
CMC. Sie führen bei Untersuchungen in-vitro zur Apoptose, Nekrose, Zelllyse und
Hämolyse [29-31,33,159,163,166,171-174]. Weiterhin stehen fettsäurehaltige Gallensalzmischmizellen
im Verdacht, krebserregende Wirkung auf das Grimmdarmepithel zu
haben. Es wird diesbezüglich vermutet, dass die lytische Aktivität der Mizellen zu
Epithelschäden führt, woraufhin die Epithelzellen mit abnormaler bzw. bösartiger
Proliferation reagieren [172]. Es wurden zudem andere mögliche negative Auswirkungen
diskutiert wie die Beteiligung erhöhter Tensidkontentration im Magen an der Entstehung
von Magengeschwüren [32]. Die Mechanismen der zelltoxischen Wirkungen unterschiedlicher
Tenside sind unterschiedlich und sehr tensidspezifisch. Allgemein wird
angenommen, dass die Toxizität der Tenside in folgender Reihenfolge zunimmt:
Nichtionische< Anionische< Kationische [175,176]. Zwischen der Ladung der hydrophilen
Gruppe der Tenside und ihrer Toxizität besteht jedoch kein nachgewiesener
Zusammenhang und es liegen genug Ausnahmen von dieser Regel vor, so dass diese
Verallgemeinerung beträchtlich eingeschränkt wird [163]. Die Membranschädigung
manifestiert sich in einer Zunahme der Freisetzung der Membranlipide, Membran-
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