Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
erwähnt, stellen Steroide ein wichtiges Substrat für CYP3A4-Aktivitäten dar. Daher wird
vermutet, dass ABC-Proteine auch eine Rolle beim Transport von Steroiden spielen.
Obwohl Oka et al. [118] keinen Beweis für einen Einfluss der MDR1 auf den Transport
des T im Rattendünndarm finden konnten, bleibt immerhin der Einfluss des MRP2-
Proteins auf die Ausscheidung der Steroide denkbar, denn diese Pumpe beteiligt sich
aktiv an der Exkretion der konjugierten Metabolite wie Glucuronide oder Sulfate [86].
Dadurch kann sie das Reaktionsgleichgewicht zugunsten der Kopplung verschieben und
folglich eine Zunahme der Inaktivierung bzw. der Ausscheidung der Steroide bewirken.
II.6 Verwendete Steroide als Modellstoffe für den Transport
Als Modellstoffe in dieser Arbeit wurden T und eine Reihe seiner Ester (Prodrugs)
ausgewählt. T stellt quantitativ und qualitativ das wichtigste im männlichen Organismus
synthetisierte Androgen dar. In Abhängigkeit vom Zielorgan zeigt das T beim Mann ein
androgenes (z.B. Prostata, Samenbläschen, Nebenhoden) oder proteinanaboles (z.B.
Muskulatur, Knochen, Leber) Wirkungsspektrum. Die normale Produktion bzw. Freisetzung
des T beträgt 7 mg/Tag [119]. Das T wird dabei in einem circadianen Rhythmus
freigesetzt und zu etwa 98% an Trägerproteine (SHBG = Sexualhormon-bindendes
Globulin) gebunden. Der Testosteronserumspiegel bei Männern liegt bei 2,8 – 8 ng/ml
(9,9-27,8 nM). Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 10 Minuten. Der Abbau erfolgt
hautsächlich in der Leber. Die wichtigsten Metabolite sind 5 α-Dihydrotestosteron,
Androstandiol, Androstandion und Androsten [112,120,121]. Ziel einer Testosteron-
Replacement-Therapie im Falle des Hypogonadismus ist es normalerweise, den
Blutspiegel wieder auf ein normales physiologisches Niveau einzustellen.
Das T weist in-vitro, in-situ und auch in-vivo sehr gute Permeationseigenschaften auf.
Es wurde deshalb häufig bei Resorptionsuntersuchungen in-vitro als Vergleichstandard
(Ussing-Kammer) oder für die Schätzung der Dicke der UWS (mit der Caco-2-Zelllinie)
eingesetzt. Allerdings ist diese Anwendung aufgrund des metabolischen Abbaus des T
umstritten [95,105]. Der Metabolismus fängt in der Darmmukosa an, die wahrscheinlich
auch die Hauptverstoffwechslungsseite für T bei der oralen Gabe ist [99,122]. T und
seine Metabolite werden dann hauptsächlich über die Pfortader zur Leber weiter transportiert
[123], wo sie metabolisch abgebaut werden. Aufgrund der Inaktivierung des T
durch den First-Pass-Effekt erwies sich seine orale oder parenterale Gabe als unwirksam
[121,124-126]. Mit oraler Verabreichung des T in mikronisierter kristalliner Form gelang
es aber, einen therapeutisch wirksamen Plasmaspiegel zu erreichen. Allerdings werden
hier hohe Dosierungen benötigt, was der Leber Schäden zufügen kann [127]. Es wurden
auch andere Strategien verfolgt, bei denen es das Ziel war, den Weg über die Leber bzw.
den First-Pass-Effekt möglichst zu umgehen. Dabei kamen rektale [128,129], sublinguale
[130] oder transdermale [131] Verabreichungen zum Einsatz. Auch bei der transdermalen
Applikation wird T in der Epidermis zum Teil enzymatisch abgebaut [132].
Mazer vertritt trotzdem die Ansicht, dass dieser der beste Weg bei der Testosteron-
Replacement-Therapie bleibt [131]. Zur Verhinderung des enzymatischen Abbaus,
wurde eine Methylgruppe an der Position 17 α eingeführt. Allerdings sprachen
verschiedene Nebenwirkungen wie der Verdacht einer krebserregenden und hepatotoxischen
Wirkung sowie die kurze Plasmahalbwertszeit des Methyltestosterons gegen
seine Anwendung [130,131]. Die chemische Derivatisierung ging einen Schritt weiter mit
der Veresterung des T mit Fettsäuren. Die Bioverfügbarkeit konnte durch die Erhöhung
der Lipophilie des Esterrestes und Verabreichung in Verbindung mit einer fettreichen
Diät oder in einem lipophilen Vehikel wie Erdnussöl erhöht werden [127,133]. Als Fettsäuren
wurden u.a. Propion-, Enanthan- und Undecansäure verwendet. Diese Testos-
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