Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
teronester werden oral in Tabletten oder Weichgelatinekapseln oder i.m. in einem
lipophilen Vehikel verabreicht. Durch die Veresterung des T-Moleküls lässt sich auch ein
Retardeffekt erzielen. Die Wirkungsdauer eines intramuskulär injizierten Esters nimmt mit
steigender Länge der veresterten Seitenkette des Steroidmoleküls zu. Mit Zunahme der
Kettenlänge kommt es auch zur Erhöhung der Lipophilie (Tabelle 1). Im Falle einer i.m.
Applikation werden diese Ester aus den intramuskulären Depots freigesetzt [119] und
durch Serumesterasen zum aktiven T hydrolysiert.
Bei der oralen Verabreichung zeigte sich
das TU anhand seiner pharmakokinetischen
Eigenschaften im Vergleich zu
den anderen Testosteronestern überlegen
[133,135-137] und wurde deshalb
zum Objekt zahlreicher Untersuchungen.
Testosteronester wie TU zeigen invitro
und in-vivo Stabilität gegen die
Hydrolyse im Magen- oder Darmsaft,
weshalb sie auch oral verabreicht
werden können. Jedoch ist oral verabreichtes
TU unwirksam, wenn es einem
Tabelle 1 Verteilungskoeffizient (Octanol/Wasser)
von Testosteron und Testosteronestern [134]
Wirkstoff
Verteilungskoeffizient
(Octanol/Wasser)
log P
Testosteron (T) 3,22
Testosteronacetat 4,16
Testosteronpropionat (TP) 4,69
Testosteronenanthat (TE) 6,81
Testosteronundecanoat (TU) 8,4
Probanden während einer Fastenzeit in seiner kristallinen Form verabreicht wird. Erst
nach der Gabe in einem öligen Vehikel wie Erdnussöl oder mit einer fettreichen Diät
kann eine deutliche Erhöhung des Plasmaspiegels sowie die Verbesserung der
Bioverfügbarkeit vom stark lipophilen TU und seinen effektiven Metaboliten erreicht
werden. Der lipophile Anteil dieser Androgene erreicht den Blutkreislauf ausschließlich
über den lymphatischen Weg. Nur dieser Anteil bleibt auch intakt. Diese Androgene
machen jedoch nur einen sehr kleinen Anteil der gesamt verabreichten Dosis aus. Mehr
als 90% der resorbierten Menge wird während der Darm-Leber-Passage (First-Pass-
Effekt) inaktiviert und meist als hydrophile Metabolite ausgeschieden. Es lässt sich
daraus schließen, dass nur der lymphatisch transportierte lipophile Anteil im Endeffekt
für die androgene Wirkung des Medikaments verantwortlich ist [138]. Noguchi et al.
(1985) fanden einen linearen Zusammenhang zwischen dem lymphatischen Transport
der Testosteronester und ihrer Lipophilie, ausgedrückt in ihren Verteilungskoeffizienten
(P), d.h., je lipophiler ein Testosteronester ist, um so wirksamer kann er sein. Denn er ist
in der Lage, sich nach der Resorption im GIT mehr in den Chylomikronen einzubetten
und sich dadurch vor weiterer Verstoffwechslung in den Darmzellen abzuschirmen sowie
mittels des lymphatischen Transports den First-Pass-Effekt zu vermeiden. Da eine
fettreiche Nahrung oder die Verabreichung in Vehikeln wie Erdnussöl die Produktion der
Chylomikronen fördern, bewirken sie eine Verbesserung der Verfügbarkeit der lipophilen
Testosteronester [119,121,126,127,130,133,139].
Die Biotransformation eines Testosteronesters fängt in der Darmwand an, vermutlich
mit der Hydrolyse des Esters [139-141]. Beim Transport vom TU werden in der Lymphe
hauptsächlich TU und sein Metabolit 5 alpha-Dihydrotestosteronundecanoat (5 α-
DHTU) nachgewiesen [139,140]. Alle anderen Metabolite werden über die Pfortader zur
Leber transportiert [139]. TU und 5 α-DHTU lassen sich auch im Plasma nachweisen
[130,139,140]. Sie werden dort hauptsächlich in Chylomikronen oder in Lipoproteinen
eingebettet, wie es auch für lipophile Steroide und einen Teil des T üblich ist
[139,142,143]. Polare Steroidhormone und ihre Metabolite lassen sich normalerweise an
4 Arten der Trägerproteine im Plasma der Säugetiere reversibel binden und werden
dadurch transportiert. Diese sind das humane Serumalbumin (HSA), die α1-Glyco-
21