Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
proteine und zytosolischen Lactatdehydrogenase (LDH) [11,33,171,177,178]. Es kommt
auch dabei zu einer Zunahme der Ablösung des Darmmukus und zu deutlichen
negativen Änderungen im histologischen Erscheinungsbild der mukosalen Oberfläche
[7,33,171,179]. Der Widerstand der Zellmembran gegen den lytischen Tensideffekt weist
anhand von Untersuchungen mit Gallensalzen eine gewisse Abhängigkeit vom
Membrangehalt an Glycolipiden auf [172,180]. Die freigesetzte Menge der Membranproteine
und –lipide sowie der LDH bei unterschiedlichen Tensidkonzentrationen
korreliert mit Änderungen in der Wirkstoffpermeabilität [11,33,177,178]. Diese u.ä.
Beobachtungen brachten beide Phänomene in Zusammenhang und führten zur
Annahme, dass die erreichte Verbesserung der Wirkstoffpermeabilität größtenteils auf
lokale tensidbedingte Membranschädigung zurückzuführen ist [7,33,159,181]. Untersuchungen
in-situ zeigten, dass derartige Schädigungen in der intestinalen Mukosa
meist reversibel sind [29,33,159,171]. Darüber hinaus kann die Einbettung eines
Arzneistoffes in mizellaren Systemen zwecks der Verbesserung seiner Löslichkeit und
seines Transports in einigen Fälle genau das Gegenteil bewirken und einen negativen
Einfluss auf den Resorptionsprozess haben. Dies trifft besonders auf Wirkstoffe zu, die
sehr starke Affinitäten zur mizellaren Phase bzw. hohe Verteilungskoeffizienten
Mizellen/Wasser zeigen [149,151,159,182-185].
Bei der Wechselwirkung der mizellaren Tensidsysteme mit der Darmmukosa spielen die
Lipide eine sehr wichtige Rolle. Die Lipide werden als Bestandteil der Gallenflüssigkeit
sezerniert oder entstehen einfach aus der Fettverdauung im GIT. Lipide stellen auch den
zweitgrößten Bestandteil des nativen intestinalen Mukus dar. Diese Lipide bestehen zum
Teil aus ungesättigten Fettsäuren (Schwein: ca. 35 %) wie Linol- und Ölsäure, gesättigten
Fettsäuren wie Palmitin- und Stearinsäure (Schwein: ca. 34 %) und zum anderen
Teil u.a. aus Cholesterin (Schwein: ca. 12 %) und PL (Schwein: 4-6 %), insbesondere
dem Lyso-Phosphatidylcholin [72]. PL werden auch regelmäßig von den Mukus produzierenden
Zellen im GIT wie Gobletzellen (Becherzellen) hergestellt, gespeichert und
sezerniert [186]. Außerdem bilden PL bekanntlich das Hauptgerüst der Zellmembranen.
Einen gewissen Anteil der Mikrovillimembranlipide bilden auch die ungebundenen Fettsäuren
(2,6-14,2 %). Ein großer Anteil davon ist vermutlich ungesättigt [64]. Der Mukus
per se hat keinen bedeutenden Einfluss auf den Transport von Substanzen mit relativ
kleinen Molmassen. Er verdankt seine Barrierefunktion (v.a. gegen lipophile Substanzen)
sowie seine lipophilen/hydrophoben Eigenschaften, hauptsächlich seinem Lipidgehalt,
insbesondere an PL, von denen sich ein Anteil als Monoschicht auf der Mukusoberfläche
verteilt und ihr die Unbenetzbarkeit verleiht [29,65,69,72,77,152,156,186,187]. Auch die
Diffusion der Wassermoleküle nimmt innerhalb der MuS ab, insbesondere bei zunehmendem
Lipidgehalt [77,156]. Bei kleineren Konzentrationen werden PL vorzugsweise
vom Muzin gegenüber der mizellaren Phase aufgenommen. Hingegen werden PL bei
größeren Konzentrationen vom Muzin ausgeschlossen. Dadurch reguliert die MuS anscheinend
die Lipidkonzentration, die an die Oberfläche der Epithelzellen gelangen kann
[77]. Einfache Tensidmizellen sind klein und diffundieren relativ schnell innerhalb der
MuS. Der PL-Zusatz führt zur Entstehung von mischmizellaren Systemen (MMS) mit
meist verbesserter Solubilisierungskraft für die lipophilen Wirkstoffe, das mit zunehmendem
PL/Tensid-Verhältnis meist auch steigt. Weiterhin dient diese Zugabe bzw. die Lipid-
Zugabe allgemein bei einer reduzierten Resorption infolge einer mizellaren Assoziation
(siehe vorherigen Absatz), v.a. bei dem Einschluss von Wirkstoffen mit gewisser Hydrophilie
wie Nitrazepam, Atenolol und Nadolol, zur Herabsetzung des Verteilungskoeffizienten
des Wirkstoffes in der mizellaren Phase und möglicher Beschleunigung der
Verteilungskinetik. Dadurch erhöht sich der Anteil verfügbarer freier Wirkstoffmoleküle in
24