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Einleitung
ligands (GFL) (164-167). Sie binden spezifisch an einem der 4 GDNF-family
receptor α (GFRα)-Rezeptoren. Diese GFRα-Rezeptoren sind über einen
Glycosyl-Phosphatidylinositol (GPI) Anker extrazellulär in der Zellmembran
verankert. Die Aktivierung der Kaskade beginnt mit der Bindung des GFL an den
GFRα-Rezeptor. In Abbildung 8 ist das Zusammenspiel von Ligand und GFRα-
Rezeptoren dargestellt (168). Hierbei bindet bevorzugt GDNF an GFRα1 (169).
GFRα2 ist der direkte Rezeptor für Neurturin, das eine Sequenzhomologie zu
GDNF von 44% besitzt (170). Artemin bindet an GFRα3 und Persephin an GFRα4
(168). Kreuzreaktionen der Liganden mit anderen GFRα-Rezeptoren wurden
bisher nur von Neurturin, Artemin und GDNF berichtet. Neurturin und Artemin
besitzen eine geringe Affinität zu GFRα1 (171) und GDNF zu GFRα2 (172). Nur
Persephin bindet ausschließlich an GFRα4. Für weitere Informationen siehe
Review (168).
Nach der Ligandenbindung bildet GFRα ein Dimer mit Ret. Ret ist ein
Transmembranprotein mit cytoplasmatischer Tyrosinkinase-Aktivität (170, 173).
Alle GFRα-Rezeptoren geben das Signal an Ret weiter. Studien zeigen allerdings,
dass das GDNF-Signal auch in Abwesenheit von Ret weitergegeben wird (168,
173). Durch Ligandenbindung an Ret wird eine Autophosphorylierung von Ret
stimuliert (174), was 3 intrazelluläre Kaskaden induziert: MEK/EKR, stress
aktivated protein kinase (SAPK) und PKB/AKT (173-174).
GDNF wurde zuerst 1993 lokalisiert, als growth factor für das Überleben von
embryonalen dopaminergen Neuronen bei der Parkinson Krankheit (175-177).
Später zeigte GDNF auch neurotrophe Eigenschaften auf spinale Motorneuronen
(178-179) und auf das Überleben von sensorischen Neuronen der
Photorezeptoren (180-181). Hierbei schützt GDNF die Photorezeptoren vor
lichtinduziertem Zelltod. Speziell das Absterben der Photorezeptoren ist das
Krankheitsbild von Retinitis Pigmentosa. Auch auf die Entwicklung von nichtneuronalen
Geweben hat GDNF eine Wirkung gezeigt, z.B. beim Auswachsen der
Ureterknospe der Niere (182-183). GDNF ist ein wichtiger Faktor, der in vielen
Bereichen der Entwicklung und bei der Erhaltung von neuralen und nicht-neuralen
Geweben eine Rolle spielt.
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