Epilepsietherapie:
Epilepsietherapie:
Epilepsietherapie:
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<strong>Epilepsietherapie</strong>:<br />
Medikamentös, Chirurgisch oder mit<br />
Stimulationsverfahren<br />
PD Dr. med. Y. Weber<br />
Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie<br />
28.7.2011
Übersicht<br />
soziale Aspekte<br />
medikamentöse Therapie<br />
prächrurgische Diagnostik<br />
Chirurgische Therapie<br />
Stimulationsverfahren
Die antiepileptische Therapie<br />
Stimulation<br />
Operation<br />
Antiepileptika<br />
Aufklärung über die Erkrankung<br />
Vermeiden von Provokationsfaktoren<br />
Beachtung von sozialen Aspekten
Outcome Epilepsie<br />
Epilepsie ist ein gut behandelbare Erkrankung!!!<br />
50-60% der Patienten wird mit dem ersten versuchten<br />
Medikament anfallsfrei
Die antiepileptische Therapie<br />
Stimulation<br />
Operation<br />
10-20%<br />
anfallsfrei<br />
10-20%<br />
anfallsfrei<br />
Antiepileptika<br />
Aufklärung über die Erkrankung<br />
Vermeiden von Provokationsfaktoren<br />
Beachtung von sozialen Aspekten<br />
50-60%<br />
anfallsfrei<br />
→ 10 - 20% bleiben therapieresistent
Übersicht<br />
soziale Aspekte<br />
medikamentöse Therapie<br />
prächrurgische Diagnostik<br />
Chirurgische Therapie<br />
Stimulationsverfahren
Allgemeine Regeln - Lebensführung -<br />
regelmäßiger Schlaf-/Wach Rhythmus<br />
meiden von Alkohol<br />
meiden gefährlicher Situationen<br />
(Leitern, Baden, Schwimmen, etc.)<br />
Regelmäßige Medikamenteneinnahme<br />
Aber:<br />
Kein sozialer Rückzug!<br />
Epilepsiekranke können und sollen weiterhin arbeiten!<br />
Familiengründung/Schwangerschaft ist in aller Regel möglich!
Psychosoziale Aspekte<br />
Fahrtauglichkeit<br />
Beruf<br />
Schwangerschaft<br />
Vererbung
Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahrereignung 2009<br />
Epileptische Anfälle<br />
Einzelner, nicht provozierter Anfall<br />
(EEG und cMRT normal)<br />
Einzelner, provozierter Anfall<br />
(EEG und cMRT normal)<br />
Epilepsie<br />
Schlafgebundene Anfälle<br />
Fokale Anfälle ohne Bewußtseinsst.<br />
6 Monate<br />
3 Monate<br />
1 Jahr Anfallsfreiheit<br />
3 Jahre Beobachtungszeit<br />
1 Jahr Beobachtungszeit
Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahrereignung 2009<br />
Synkopen<br />
einfach<br />
schwerwiegend<br />
Keine Einschränkung<br />
Mind. 3 Monate bzw. bis zur Diagnosestellung
Arbeitssicherheit<br />
Problem:<br />
- Wenige kompetente Beratungsstellen<br />
- Keine Arbeitsplatzbegehungen möglich<br />
Bayern:<br />
Beratungsstellen für Epilepsie Patienten<br />
Deutschland:<br />
Aktuell Aufbau eines Netzwerkes für Arbeit
Arbeitssicherheit
Schwangerschaft: Angst vor ….<br />
…. Schädigung der Kinder durch Anfälle<br />
…. Schädigung der Kinder durch Antiepileptika<br />
Folgen<br />
Epilepsiepatienten haben seltener Kinder (Shackelton et al. 2003)<br />
Heiratsverbot für Epilepsiepatienten (McLin und deBoer 1995)<br />
USA: bis 1980 (in 17 Staaten)<br />
UK: bis 1970
Teratogenität von Antiepileptika<br />
Laughnan et al. 1973<br />
Phenytoin Lippen-Kiefer-Gaumenspalten<br />
Knochenabnormalitäten<br />
Starreveld-Zimmerman et al. 1974<br />
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital:<br />
Herzfehlbildungen<br />
Mehr-Fingrigkeit<br />
„Offener Rücken“ (Spina bifida)
Teratogenität von Antiepileptika<br />
Embryonalperiode<br />
Schwangerschafts-Wochen<br />
Fetalperiode<br />
„große“<br />
12. Woche<br />
Fehlbildungen<br />
„kleine“<br />
Feststellung der Schwangerschaft
Teratogenität von Antiepileptika<br />
Fehlbildungen<br />
„große“<br />
„kleine“<br />
- LKG-Spalten<br />
- „offener Rücken“<br />
- Knochenfehlbildungen<br />
- Herzfehler<br />
- Darmfehlanlagen<br />
- Gesichtsfehlbildungen<br />
- Verkürzung von Fingern<br />
Operation notwendig<br />
Operation nicht zwingend notwendig
8.7%<br />
Wide et al. 2004<br />
Canger et al. 1999<br />
Kaneko et al. 1999<br />
Samren<br />
et al. 1999<br />
Teratogenität von Antiepileptika<br />
Normalbevölkerung<br />
2-3%<br />
prospektiv<br />
452 Kinder<br />
prospektiv<br />
983 Kinder<br />
retrospektiv<br />
1411 Kinder<br />
retrospektiv<br />
1256 Kinder<br />
9.7%<br />
9.0%<br />
4.0%<br />
Fehlbildungsrate in %
Teratogenität von Antiepileptika<br />
UK Schwangerschaftsregister (Morrow et al. 2006)<br />
prospektiv, 3607 Schwangerschaften<br />
Medikament<br />
Carbamazepin (CBZ)<br />
Lamotrigin (LTG)<br />
Valproat (VPA)<br />
Phenytoin<br />
Gabapentin<br />
Topiramat<br />
Levetiracetam<br />
Patienten (n)<br />
900<br />
647<br />
715<br />
82<br />
31<br />
28<br />
22<br />
Fehlbildungsrate (%)<br />
2.2<br />
3.2<br />
6.2<br />
3.7<br />
3.2<br />
7.1<br />
keine
Kognitive Defizite unter Antikonvulsiva<br />
Meador et al. 2009 (prospektiv, Multicenter Studie)<br />
- 309 Kinder<br />
- neuropsychologische Testung im Alter von 3 Jahren<br />
mittlere Dosen/d:<br />
CBZ 750mg<br />
LTG 430mg<br />
PHT 400mg<br />
VPA 1000mg<br />
Bevorzugung von LTG in Vorbereitung einer Schwangerschaft<br />
Die Epilepsie bestimmt letztlich aber die Wahl des Präparates<br />
tendentielle Vermeidung von VPA (in bestimmt Fällen aber dennoch indiziert)
Idiopathische/Genetische Epilepsien<br />
Nur 1-2% direkt vererblich<br />
Gutartige Epilepsien !!!!<br />
Restl. zeigen einen „Vererbungsfaktor“
Genetische Epilepsien<br />
Monogen<br />
Gen<br />
SCN1A<br />
SCN1B<br />
GABRG2<br />
KCNQ2/3<br />
SCN2A<br />
Protein<br />
Na+ Kanal<br />
Na+ Kanal<br />
GABA Rez.<br />
K+ Kanal<br />
Na+ Kanal<br />
Erkrankung (Auswahl)<br />
Gen. Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+)<br />
Benigne familiäre neonatale/infantile<br />
Convulsionen (BFNC/BFNIC)<br />
Pathophysiologie geklärt bei seltenen Formen<br />
Gendefekte in wenigen Familien
Genetische Epilepsien<br />
Komplex genetisch<br />
Gen<br />
CLCN2<br />
Protein<br />
Cl- Kanal<br />
Erkrankung<br />
Idiopathisch generalsierte Epilepsie (IGE)<br />
Kindl. Absenceepilepsie (CAE)<br />
GABRA1<br />
ATP1A2<br />
CACNB4<br />
GABA<br />
Rezeptor<br />
Na/K ATPase<br />
Ca2+ Kanal<br />
Juvenile myoklonische Epilepsie (JME)<br />
Kindl. Absenceepilepsie (CAE)<br />
Benigne familiäre infantile Convulsionen (BFIC) +<br />
fam.hemiplegische Migräne<br />
Juvenile myoklonische Epilepsie (JME) +<br />
Episodic Ataxia (EA)<br />
mehrere genet. Veränderungen führen alleine oder in Kombination zu der Erkrankung<br />
eine genetische Veränderung führt zu vielen verschiedenen Syndromen<br />
(gen. Background/modifizierende Gene)
Genetische Pathophysiologie Epilepsien<br />
Komplex genetisch<br />
DeKovel et al. 2009<br />
0.5-3.0 Mbp Deletionen<br />
22q11,15q11, 16p13<br />
2.5% der IGE Patienten<br />
(1235 Pt.)<br />
Helbig et al. 2009<br />
1.5-3.8 Mbp Deletionen<br />
15q13.3<br />
~ 1% der IGE Patienten<br />
(1223Pt.)
Übersicht<br />
soziale Aspekte<br />
medikamentöse Therapie<br />
prächrurgische Diagnostik<br />
Chirurgische Therapie<br />
Hirnstimulation
Zugelassene Antiepileptika<br />
1857 Bromid<br />
1938 Phenytoin<br />
1951 Carbamazepin<br />
1951 Ethosuximid<br />
1952 Primidon<br />
1963 Valproinsäure<br />
1980 Oxcarbazepin<br />
1986 Gabapentin<br />
1987 Lamotrigin<br />
1995 Topiramat<br />
2000 Levetiracetam<br />
2004 Pregabalin<br />
2005 Zonisamid<br />
2007 Stiripentol<br />
2007 Rufinamid<br />
2009 Lacosamid<br />
2010 Eslicarbazepin<br />
2011 Retigabin
Diagnose und Behandlung nach dem ersten Anfall?<br />
Definition Epilepsie: mind. 2 unprovozierte Anfälle → Behandlung<br />
Ja (Epilepsie liegt vor)<br />
bei epileptogener Läsion im MRT<br />
oder<br />
bei epilepsietypischen Potentialen im EEG<br />
Nein (Epilepsie liegt nicht vor)<br />
Gelegenheitsanfall<br />
kein sicherer epileptischer Anfall<br />
EEG und cMRT unauffällig
Wirksamkeit von Antiepileptika<br />
Vergleichbar hohe Anfallsfreiheit bei<br />
Erstbehandlung mit neuen und alten Antiepileptika<br />
Anteil anfallsfreier<br />
Patienten (%)<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
GBP LTG OXC TPM CBZ PHT VPA<br />
Nach Schmidt et al., 2004
SANAD (A): fokale Epilepsien (Marson et al. 2007)<br />
Verträglichkeit<br />
(LTG:CBZ 0,62, LTG:TPM 0,62)<br />
Wirksamkeit:<br />
(TPM:CBZ 1,45, LTG:CBZ 1,17)<br />
→ LTG ist besser verträglich als CBZ und gleich wirksam
SANAD (B): gen. Epilepsien (Marson et al. 2007)<br />
Verträglichkeit:<br />
(TPM:VPA 1,55, TPM:LTG 2,15)<br />
Wirksamkeit:<br />
(LTG:VPA 1,95, TPM:VPA 1,45 (n.s.)<br />
→ VPA ist besser verträglich als TPM und effektiver als LTG
Behandlung generalisierter Epilepsien<br />
Medikamente 1. Wahl<br />
Valproinsäure<br />
Lamotrigin (cave Anfallszunahme, v.a. JME)<br />
Ethosuximid (v.a. bei Absencen)<br />
Levetiracetam (nur als add on zugelassen)<br />
Medikamente 2. Wahl<br />
Topiramat, Zonisamid
Behandlung von fokalen Epilepsien<br />
Medikamente 1. Wahl<br />
Carbamazepin<br />
Valproinsäure<br />
Lamotrigin<br />
Oxcarbazepin<br />
Levetiracetam<br />
(Gabapentin)<br />
Medikamente 2. Wahl<br />
Topiramat<br />
Pregabalin (nur add on)<br />
Zonisamid (nur add on)<br />
Eslicarbazepin (nur add on)<br />
Lacosamid (nur add on)<br />
Retigabin (nur add on)<br />
Medikamente fernerer Wahl<br />
Phenytoin, Phenobarbital/Primidon, Tiagabin, Felbamat, Clobazam
Wahl des Antikonvulsivums<br />
Individuelle Entscheidung!!!<br />
Hilfskriterien:<br />
Frauen im gebärfähigen Alter<br />
Frauen mit Einnahme der Pille<br />
ältere Patienten<br />
Patienten mit Begleitmedikation<br />
(„cerebrale Blutungsgefahr“<br />
LTG, CBZ, OXC<br />
Vermeidung von CBZ<br />
Vermeidung von OXC, CBZ<br />
LTG, LVT, OXC, TPM, VPA<br />
Vermeidung von VPA)
Potentielle Nebenwirkungen der AED<br />
Alle: Blutbildveränderungen, Leber- und Nierenwertveränderungen<br />
„Überdosierungen“: Schwindel, Gangstörung, Übelkeit, Doppelbilder<br />
z.B. ……<br />
Lamotrigin: Schlafstörungen, Haarausfall, Allergie<br />
Carbamazepin: Müdigkeit, Allergie<br />
Topiramat: Aphasie, Konzentrationsstörungen, Parästhesien, Gewicht ↓<br />
Keppra: Aggression, Müdigkeit<br />
Valproinsäure: Gewichtszunahme, Tremor, Haarausfall<br />
Lyrica: Gewichtszunahme, Schwindel<br />
Oxcarbazepin: Müdigkeit, Hyponatriämie
Allgemeine Regeln der med. Behandlung<br />
Therapieziel ist die Anfallsfreiheit<br />
zunächst nur ein Medikament 1. Wahl in niedriger Dosierung<br />
Erhöhung der Dosis bis Anfallsfreiheit oder Nebenwirkungen<br />
prinzipiell langsame Eindosierung und Abdosierung<br />
(meist Erhöhung 1x/Woche, Ausnahme Lamotrigin)<br />
Medikamente, die nicht wirken, wieder absetzen!<br />
bei Anfallsfreiheit mind. 2 Jahre behandeln
Allgemeine Regeln der med. Behandlung<br />
Dosis<br />
1. Medikament hat nicht gewirkt<br />
Anfallsfreiheit<br />
Zeit<br />
Dosis<br />
1. Medikament hat z.T. gewirkt<br />
Anfallsfreiheit<br />
Zeit
Konsequente medikamentöse Therapie …<br />
… bis zur gesicherten Pharmakoresistenz:<br />
Bsp. Medikament: nebenwirkungsarm (z.B. Lamotrigin)<br />
Bsp. Medikament mit Spiegelbestimmung (z.B. Valproinsäure)<br />
Bsp. Medikament nebenwirkungsreich (z.B. Carbamazepin)
Lamotrigin (LTG, Lamictal ® )<br />
25 mg/2 Wochen bis 100mg/d, dann 50mg/Woche (Allergie)<br />
Dosierung: 100 - 400 (600) mg/Tag, 2 Gaben pro Tag<br />
wenig Interaktionen mit anderen Medikamenten<br />
aber: - Halbierung des Spiegels durch<br />
Carbamazepin / Phenytoin / Phenobarbital<br />
- Verdopplung des Spiegels durch Valproat<br />
- Senkung der Spiegels durch Hormone<br />
(wahrscheinlich) keine teratogenen Effekte<br />
NW: gute Verträglichkeit, auch im Alter
Oxcarbazepin (OXC, Trileptal ® , Timox ® )<br />
• Steigerung: 300mg pro Woche<br />
• Dosierung: max. 3600mg/Tag, 2 Gaben pro Tag<br />
• Spiegel: 10-OH-Oxcarbamazepin<br />
• besser verträglich, weniger Enzyminduktion als<br />
Carbamazepin bei gleicher Wirksamkeit<br />
• von CBZ sofort umsetzbar 1:1 oder 1:1,5<br />
• wesentliche NW: Hyponatriämie (im Alter zunehmend)
Topiramat (TPM, Topamax ® )<br />
• 25 mg/Woche bis 100 mg/d, dann 50mg/Woche<br />
• Dosierung: 50 - 400 (800) mg/Tag, 2 Gaben pro Tag<br />
• Spiegel irrelevant<br />
• Ausscheidung über die Niere<br />
• wichtige NW:<br />
psychische Störungen, Aphasie,<br />
selten Nierensteine, Gewichtsabnahme
Levetiracetam (LEV, Keppra ® )<br />
• Steigerung: 500mg/Woche, 2 Gaben pro Tag<br />
• Dosierung: (500-) 1000 - 3000 mg/Tag<br />
• Kaum Interaktion mit anderen Medikamenten<br />
• noch nicht zur Monotherapie zugelassen<br />
• wichtige NW: gute Verträglichkeit, Müdigkeit ,<br />
selten: Aggressivität
Carbamazepin (CBZ, Tegretal ® , Timonil ® )<br />
• Steigerung: 200mg/Woche<br />
• Dosierung: 600mg bis NW<br />
• Spiegel nur orientierend nötig und bei seltenen Anfällen<br />
• Enzyminduktion!!!<br />
• wichtige NW: Allergie, psychomtorische Verlangsamung
Valproinsäure (VPA, Ergenyl ® , Orfiril ® )<br />
• Steigerung: 500mg/Woche<br />
• Dosierung: 1000mg bis Wirkspiegel max.110mg/l<br />
• Interaktion mit Lamotrigin<br />
• wichtige NW: Gewichtszunahme, Tremor, Haarausfall,<br />
Enzephalopathie
Zonisamid (Zonegran®), ZON<br />
Wirkung auf Natrium- und Calciumkanäle<br />
als ad on bei fokalen Epilepsien zugelassen, in Japan bei<br />
gen. Epilepsien möglich<br />
wichtige Nebenwirkungen: Gewichtsabnahme, Müdigkeit<br />
keine Interaktion mit anderen Medikamenten<br />
Steigerung: 50-100/Woche, 2x/Tag<br />
Dosierung: 200-500mg/d
Lacosamid (Vimpat®), LCM<br />
Blockade von Natriumkanälen<br />
als ad on bei fokalen Epilepsien zugelassen<br />
wichtige Nebenwirkungen: Schwindel<br />
Kaum Interaktion mit anderen Medikamenten<br />
(ggf. vorsichtigere Dosierung bei zusätzlichen Na-Kanal<br />
Blockern)<br />
Steigerung: 50-100mg/Woche, 2 Gaben pro Tag<br />
Dosierung: 100-500mg/d (ggf. 600mg/d)
Eslicarbazepin (Zebinix®), ESL<br />
Blockade von Natriumkanälen<br />
als ad on bei fokalen Epilepsien zugelassen<br />
chemische Verwandtschaft zu CBZ und OXC<br />
wichtige Nebenwirkungen: Schwindel<br />
ggf. weniger Interaktion und NW<br />
Steigerung: 400-800mg/Woche, 1x/Tag<br />
Dosierung: 800-1200mg/d (ggf. bis 2400mg/d)
Retigabin (Trobalt®), RTG<br />
Kaliumkanal Enhancer<br />
als add on bei fokalen Epilepsien zugelassen<br />
wichtige Nebenwirkungen: Schwindel, Harnverhalt<br />
Steigerung: 300mg/Woche (Starterpacket), 3x/Tag<br />
Dosierung: 600-1200mg/d
Kominationstherapie<br />
Natriumkanalblocker:<br />
LTG, CBZ, LAC, OXC, ESL<br />
Valproinsäure<br />
Nicht-Natriumkanalblocker:<br />
LEV, TPM, ZON, PRB, RGB<br />
Lamotrigin<br />
Nebenwirkungen in der Aufdosierung:<br />
z.B. LTG plus LEV, dann Reduktion von LTG<br />
ältere Patienten: niedrigere Dosen
Status epilepticus<br />
Definition:<br />
- andauernde epileptische Zustände<br />
- verlängerter singulärer Anfall über mehr als 5min<br />
- mehrere Anfälle ohne zwischenzeitliche Erlangung des Bewußtseins<br />
- nonkonvulsiv neurologische Veränderung mit Statusmuster im EEG
Status epilepticus<br />
Therapie<br />
Tavor ½ -1 Amp. i.v. oder 5-10mg Diazepam i.v. bzw. Rectiole<br />
Wiederholung Benzodiazepingabe<br />
Therapie in der Klinik<br />
PHT 750mg als Konzentrat, 250mg als Bolus, Rest in ½ bis 6h, dann<br />
750mg über 12h, später nach Spiegel<br />
oder<br />
VPA 1200mg in 100ml NaCl über ½ h, dann 1200mg über 12h<br />
Propofol Narkose (unter EEG Kontrolle)
Übersicht<br />
soziale Aspekte<br />
medikamentöse Therapie<br />
prächrurgische Diagnostik<br />
Chirurgische Therapie<br />
Hirnstimulation
Indikation Video-EEG Monitoring<br />
Differentialdiagnose:<br />
Synkopen<br />
dissoziative Anfälle<br />
prächirurgische Diagnostik
Operative <strong>Epilepsietherapie</strong><br />
Vorraussetzung I:<br />
Region, von der die Anfälle ausgehen, kann entfernt werden<br />
(fokale Epilepsien)<br />
Vorraussetzung II:<br />
Versagen von zwei Standardmedikamenten<br />
(Pharmakoresistenz)<br />
Vorraussetzung III:<br />
Prä-Chirurgische Diagnostik<br />
(Video-EEG-Monitoring, cMRT, Neuropsychologie, PET etc.)
Medizinische Versorgung<br />
- Latenz von Diagnose zur Operation<br />
bis zu 20 Jahre<br />
- Latenz bis zur Diagnose von nicht-epileptischen Anfällen<br />
bis zu 8 Jahre<br />
Frühzeitige Nutzung einer Video-EEG Monitoring Einrichtung:<br />
→ bei Versagen von zwei Standard Antiepileptika sollte eine<br />
prächirurgische Diagnostik durchgeführt werden (Kwan et al. 2010)
Diagnostische Schritte<br />
Anamnese/Semiologie<br />
EEG / Schlaf-EEG / 24h-EEG<br />
Kernspintomographie<br />
(Neuropsychologie, PET, SPECT, fMRT)
Verhalten bei Anfälle<br />
forcierte Kopfwendung → kontralateral<br />
Dystonie OE → kontralateral<br />
fokale Klonien → kontralateral<br />
Zeichen der Vier → kontralateral<br />
Haltungsschablone → frontal<br />
visuelle/sensible/akustische Auren → kontralateral<br />
postiktuales Nasereiben → ipsilateral<br />
orale Automatismen → temporal<br />
epigastrische Aura → temporal<br />
hypermotorischer Anfall → frontal<br />
Zeichen der „4“
Indikation invasive Ableitung<br />
<br />
Läsion nahe oder in eloquentem/motorischen Hirnareal<br />
und notwendige Abgrenzung dieser durch Stimulation<br />
keine sichtbare Läsion<br />
nicht zusammenpassende Befunde<br />
(z.B. HS rechts, AFM links)<br />
→ Implantation intracranieller Elektroden
Operative Optionen
Übersicht<br />
soziale Aspekte<br />
medikamentöse Therapie<br />
prächrurgische Diagnostik<br />
Chirurgische Therapie<br />
Stimulationsverfahren
Vagusnervstimulator
Thalamusstimulator
Stimulation: anteriorer Thalamus<br />
Sante Gruppe, 2010:<br />
54 Pt. mit Stimulation und 57 ohne Stimulation<br />
14 Pt. waren anfallsfrei nach 2 Jahren<br />
50% hatten eine ca. 50% Anfallsreduktion
„Take home message“<br />
1. Die Epilepsie ist eine häufige Erkrankung.<br />
2. Die Epilepsie ist eine gut behandelbare Erkrankung.<br />
3. Die primäre Behandlung der Epilepsie ist medikamentös.<br />
4. Operative Möglichkeiten sollten früh erwogen werden.<br />
5. Einschränkungen bzgl. Fahrtauglichkeit und Beruf.
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