therapie der Myelofibrose - Springer GuP

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therapie der Myelofibrose - Springer GuP

Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e

Dysregulation bestimmt: hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, konstitutiv aktives JAK 2

durch verschiedene JAK-2-Mutationen, überaktives JAK 1, MPL Rezeptor-Mutation

(Zytokinrezeptor), Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen

Die Überaktivierung von JAK 1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer

Zytokine einher, während eine Überaktivierung von JAK 2 zu vermehrter Proliferation

und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen führt. Ruxolitinib hemmt selektiv

die Januskinasen JAK 1 und JAK 2, wodurch die JAK-STAT-Kaskade unterbrochen wird.

Klinische Pharmakologie

Pharmakodynamik

Durch die selektive Hemmung der janusassoziierten Kinasen (JAKs) JAK 1 und JAK 2

wird der JAK-STAT-Signalweg unterbrochen. Die zytokininduzierte Phosphorylierung

der STAT 3 wird verhindert und damit die Zellproliferation gehemmt. Dies zeigte sich

sowohl bei zyktokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome als auch bei

Ba/F3-Zellen (murine pro-B-Zelllinie), die durch die Expression des mutierten JAK2V617-

Proteins zytokinunabhängig geworden sind. Somit wirkt der Arzneistoff unabhängig vom

Mutationsstatus der Januskinase 2 des Patienten.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird der Wirkstoff rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration

nach ca. einer Stunde erreicht wird. Zwei Stunden nach der Gabe führt

der Wirkstoff zu einer maximalen Hemmung der Phosphorylierung von STAT 3, welche

nach acht Stunden wieder ihren Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass

sich weder die Ausgangssubstanz noch die aktiven Metabolite im Körper anreichern.

Nahrung hat auf die Resorption des Wirkstoffes nur einen marginalen Einfluss. Das

scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 53 bis 65 Litern. Die Bindung an Plasmaproteine

(vorwiegend Albumin) betrug in vitro 97 Prozent. Die Blut-Hirn-Schranke wurde

bei Ratten nicht überwunden.

Ruxolitinib wird über CYP3A4 (ca. 50 Prozent) und CYP2C9 metabolisiert, wobei

zwei aktive Hauptmetabolite identifiziert wurden, die ca. die Hälfte bis ein Fünftel der

JAK-bezogenen Aktivität aufweisen. Die Metaboliten werden mit 74 Prozent hauptsächlich

über die Nieren ausgeschieden, 22 Prozent werden über die Fäzes ausgeschieden.

Dosierung

Die Dosierung des Wirkstoffs ist von der Thrombozytenzahl des Patienten abhängig. So

erhalten Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 000/mm³ bis 200 000/mm³ zweimal

täglich 15 mg und Patienten mit einer Zahl von mehr als 200 000 zweimal täglich

20 mg. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50 000 bis 100 000/mm³ wird eine

Dosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen, wobei hier nur begrenzte Informationen

vorliegen. Bei unzureichender Wirksamkeit, aber ausreichender Thrombozyten- und

Neutrophilenzahlen oder Abfall der Thrombozytenzahl kann eine Dosismodifikation

durchgeführt werden. Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt zweimal täglich 25 mg.

Die Anfangsdosis sollte in den ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und

danach höchstens in zweiwöchigen Intervallen.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion

von ungefähr 50 Prozent empfohlen. Bei einer leichten oder moderaten Nierenfunktionsstörung

ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance

von weniger als 30 ml/min sollte die auf der Thrombozytenzahl beruhende Anfangsdosierung

um 50 Prozent verringert werden.

Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Ruxolitinib führt häufig zu unerwünschten hämatologischen Arzneimittelwirkungen,

vor allem zu Thrombozytopenien und Anämien. Diese Nebenwirkungen

treten dosisabhängig auf. Innerhalb der klinischen Studien konnten diese Nebenwirkungen

gut mit Dosisreduktionen, kurzen Therapieunterbrechungen oder Transfusionen

behandelt werden. Weitere unerwünschte häufige Nebenwirkungen innerhalb der klinischen

Studien waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen.

Ruxolitinib

Der neue Wirkstoff hemmt selektiv die

am Pathomechanismus der Myelofibrose

beteiligten Januskinasen.

Metabolisierung

Ruxolitinib wird hauptsächlich über

Cytochromenzyme in der Leber

verstoffwechselt.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter

einer Therapie mit Ruxolitinib betreffen

die Blutbildung. Es kann zu einem

Mangel an Erythrozyten und Thrombozyten

kommen.

apotheke+marketing 01.2013 43

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