therapie der Myelofibrose - Springer GuP
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Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e<br />
Dysregulation bestimmt: hohe Spiegel zirkulieren<strong>der</strong> Zytokine, konstitutiv aktives JAK 2<br />
durch verschiedene JAK-2-Mutationen, überaktives JAK 1, MPL Rezeptor-Mutation<br />
(Zytokinrezeptor), Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen<br />
Die Überaktivierung von JAK 1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer<br />
Zytokine einher, während eine Überaktivierung von JAK 2 zu vermehrter Proliferation<br />
und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen führt. Ruxolitinib hemmt selektiv<br />
die Januskinasen JAK 1 und JAK 2, wodurch die JAK-STAT-Kaskade unterbrochen wird.<br />
Klinische Pharmakologie<br />
Pharmakodynamik<br />
Durch die selektive Hemmung <strong>der</strong> janusassoziierten Kinasen (JAKs) JAK 1 und JAK 2<br />
wird <strong>der</strong> JAK-STAT-Signalweg unterbrochen. Die zytokininduzierte Phosphorylierung<br />
<strong>der</strong> STAT 3 wird verhin<strong>der</strong>t und damit die Zellproliferation gehemmt. Dies zeigte sich<br />
sowohl bei zyktokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome als auch bei<br />
Ba/F3-Zellen (murine pro-B-Zelllinie), die durch die Expression des mutierten JAK2V617-<br />
Proteins zytokinunabhängig geworden sind. Somit wirkt <strong>der</strong> Arzneistoff unabhängig vom<br />
Mutationsstatus <strong>der</strong> Januskinase 2 des Patienten.<br />
Pharmakokinetik<br />
Nach oraler Einnahme wird <strong>der</strong> Wirkstoff rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration<br />
nach ca. einer Stunde erreicht wird. Zwei Stunden nach <strong>der</strong> Gabe führt<br />
<strong>der</strong> Wirkstoff zu einer maximalen Hemmung <strong>der</strong> Phosphorylierung von STAT 3, welche<br />
nach acht Stunden wie<strong>der</strong> ihren Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass<br />
sich we<strong>der</strong> die Ausgangssubstanz noch die aktiven Metabolite im Körper anreichern.<br />
Nahrung hat auf die Resorption des Wirkstoffes nur einen marginalen Einfluss. Das<br />
scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 53 bis 65 Litern. Die Bindung an Plasmaproteine<br />
(vorwiegend Albumin) betrug in vitro 97 Prozent. Die Blut-Hirn-Schranke wurde<br />
bei Ratten nicht überwunden.<br />
Ruxolitinib wird über CYP3A4 (ca. 50 Prozent) und CYP2C9 metabolisiert, wobei<br />
zwei aktive Hauptmetabolite identifiziert wurden, die ca. die Hälfte bis ein Fünftel <strong>der</strong><br />
JAK-bezogenen Aktivität aufweisen. Die Metaboliten werden mit 74 Prozent hauptsächlich<br />
über die Nieren ausgeschieden, 22 Prozent werden über die Fäzes ausgeschieden.<br />
Dosierung<br />
Die Dosierung des Wirkstoffs ist von <strong>der</strong> Thrombozytenzahl des Patienten abhängig. So<br />
erhalten Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 000/mm³ bis 200 000/mm³ zweimal<br />
täglich 15 mg und Patienten mit einer Zahl von mehr als 200 000 zweimal täglich<br />
20 mg. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50 000 bis 100 000/mm³ wird eine<br />
Dosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen, wobei hier nur begrenzte Informationen<br />
vorliegen. Bei unzureichen<strong>der</strong> Wirksamkeit, aber ausreichen<strong>der</strong> Thrombozyten- und<br />
Neutrophilenzahlen o<strong>der</strong> Abfall <strong>der</strong> Thrombozytenzahl kann eine Dosismodifikation<br />
durchgeführt werden. Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt zweimal täglich 25 mg.<br />
Die Anfangsdosis sollte in den ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und<br />
danach höchstens in zweiwöchigen Intervallen.<br />
Bei <strong>der</strong> Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion<br />
von ungefähr 50 Prozent empfohlen. Bei einer leichten o<strong>der</strong> mo<strong>der</strong>aten Nierenfunktionsstörung<br />
ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance<br />
von weniger als 30 ml/min sollte die auf <strong>der</strong> Thrombozytenzahl beruhende Anfangsdosierung<br />
um 50 Prozent verringert werden.<br />
Nebenwirkungen<br />
Die Behandlung mit Ruxolitinib führt häufig zu unerwünschten hämatologischen Arzneimittelwirkungen,<br />
vor allem zu Thrombozytopenien und Anämien. Diese Nebenwirkungen<br />
treten dosisabhängig auf. Innerhalb <strong>der</strong> klinischen Studien konnten diese Nebenwirkungen<br />
gut mit Dosisreduktionen, kurzen Therapieunterbrechungen o<strong>der</strong> Transfusionen<br />
behandelt werden. Weitere unerwünschte häufige Nebenwirkungen innerhalb <strong>der</strong> klinischen<br />
Studien waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen.<br />
Ruxolitinib<br />
Der neue Wirkstoff hemmt selektiv die<br />
am Pathomechanismus <strong>der</strong> <strong>Myelofibrose</strong><br />
beteiligten Januskinasen.<br />
Metabolisierung<br />
Ruxolitinib wird hauptsächlich über<br />
Cytochromenzyme in <strong>der</strong> Leber<br />
verstoffwechselt.<br />
Nebenwirkungen<br />
Die häufigsten Nebenwirkungen unter<br />
einer Therapie mit Ruxolitinib betreffen<br />
die Blutbildung. Es kann zu einem<br />
Mangel an Erythrozyten und Thrombozyten<br />
kommen.<br />
apotheke+marketing 01.2013 43