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Forschung – Diagnostik – Therapie Was ist Molekulare Onkologie? Lesen Sie als informierter Patient auch hin und wieder wie elektrisiert im Wissenschaftsteil der Medien Berichte von bahnbrechenden Erkenntnissen in den Krebsstudien? Werde ich von diesen aktuellen Erkenntnissen der Grundlagenforschung als Patient profi tieren? Wird es verbesserte Behandlungsmöglichkeiten mit weniger Nebenwirkungen meiner Brustkrebserkrankung oder meines Kolonkarzinoms geben? Mit solchen Überlegungen und Erwartungen sehen sich Forscher, Therapeuten und Pfl egende in zunehmendem Maße konfrontiert und eine Antwort auf diese Fragen wird zu Recht von der Molekularen Onkologie erwartet. Dieser Beitrag ist der vorsichtige Versuch einer Momentaufnahme dieses Arbeitsgebietes und kann im vorgegebenen Rahmen viele maßgebliche Aspekte nur oberfl ächlich streifen. Der informierte Tumorpatient wird sich mit dieser komplexen Thematik kritisch auseinandersetzen, um zu verstehen, dass von aktuellen Forschungsergebnissen bis zur 14 FORSCHUNG MOLEKULARE ONKOLOGIE DIAGNOSTIK THERAPIE Abb.: Molekulare Onkologie in den Aktionsfeldern von Forschung, Diagnostik und Therapie speziellen Diagnostik und maßgeschneiderten Therapie viele Jahre vergehen. Meilensteine auf dem Weg zur Molekularen Onkologie Der geschichtliche Einstieg in die Molekulare Onkologie lässt sich am ehesten mit der Anwendung der Mikroskopie an Tumoren verknüpfen. Hier sind Beobachtungen von J. P. Müller von 1850 zu zitieren, dass ein Krebsgeschwür aus vielen einzelnen Zellen besteht ebenso wie die Entdeckung veränderter Chromosomen in Krebszellen durch T. Boveri 1905. Es schließt sich eine Phase an, in der nachgewiesen wurde, dass sich bestimmte Formen von Krebs in Tieren durch akut transformierende Retroviren auslösen lassen. Diese Untersuchungen gipfeln in den 70er-Jahren in der Erkenntnis, dass krebsauslösende virale Gene homolog, d. h. in Struktur und Funktion unseren körpereigenen Genen zum Verwechseln ähnlich sind. Für diese Erkenntnis erhielten 1989 E. Varmus und M. Bishop den Nobelpreis für Medizin. Die technischen Möglichkeiten der Bestimmung der Basenabfolge genetischer Information, ihre gezielte Manipulation und das Einbringen in somatische Zellen und in die Keimbahn von Modellorganismen (Stichwort „transgene Mäuse“) eröffnen nachfolgend dramatisch neue Einblicke in die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung. Als Meilenstein darf die 1990 beschriebene Aufdeckung der genetischen Basis der Adenom-Karzinom- Sequenz des kolorektalen Karzinoms durch E. Fearon und B. Vogelstein gelten. Untersuchungen dieser Art erstreckten sich nachfolgend auch auf andere Tumorarten mit dem Ziel, vorrangig diejenigen Signalwege zu identifi zieren, die in Folge veränderter Aktivierungsmuster die ungehemmte Vermehrung von Krebszellen erlauben. Molekulare Onkologie in den Aktionsfeldern von Forschung, Diagnostik und Therapie Eine Krebszelle unterscheidet sich von ihrem normalen und gesunden Pendant durch veränderte biologische Eigenschaften, die meist genetisch im Genom, der Erbinformation, fi xiert sind. Ein Tumorzellgenom (Onkogenom) ist somit durch die Summe seiner spezifi - schen Mutationen gekennzeichnet. Abhängig davon, ob genetische Veränderungen befruchtete Eizellen betreffen oder erst nach dem Zygotenstadium auftreten, sprechen Experten von Keimbahnmutationen oder somatischen Mutationen. Krebsgene werden funktionsbezogen als Onkogene bezeichnet, wenn sie die Malignität einer Zelle fördern. Tumorsuppressorgene entfalten hingegen ihre krebsfördernden Funktionen, wenn sie mutationsbedingt inaktiviert werden. Durch Anhäufung somatischer Mutationen gelingt es der Krebszelle ihren Wachstumsvorteil gegenüber konkurrierenden Nachbarzellen zu behaupten. Durch Fortschritte in <strong>leben</strong> 03/2012 · Forum Onkologie
den Untersuchungsverfahren sind weitere zelluläre Regulationsebenen über das Tumorgenom hinaus, in denen biologische Information gespeichert wird, sichtbar geworden. Hochdurchsatzverfahren, die dazu dienen, die Gesamtheit der DNA kodierten Biomoleküle in ihrer Komplexität zu erfassen, versetzen uns derzeit in die Lage, durch den Vergleich individueller Tumoren, Gesetzmäßigkei- ten in Form veränderter Expressionsmuster, die tumorspezifisch sind, festzulegen. Vielen Analyseverfahren ist gemeinsam, dass sie sich Plattformen der Nanotechnologie bedienen, wobei üblicherweise Chip-basierte Nachweissysteme mit Laser-vermittelter Detektion kombiniert werden. Jede einzelne Untersuchung produziert bei einem solchen Testverfahren Zehntausende von einzelnen Ergebniswerten, die es notwendig machen, dass Datensätze dieser Komplexität adäquat verknüpft, strukturiert und interpretiert werden. Voraussetzung ist, dass die bioinformatische Infrastruktur die Reproduzierbarkeit sol- cher Analysen gewährleistet. Um fundierte Aussagen in der Forschung zu erhalten, müssen natürlich experimentelle Randbedingungen erfüllt sein, beispielsweise die nachvollziehbare Zusammensetzung der Tumorprobe hinsichtlich Krebszellen und akzessorischen Zellen oder das zeitliche Intervall zwischen Probenentnahme und Aufarbeitung. Nur wenn Forschungsergebnisse dieser Art auf soliden und reproduzierbaren Verfahren beruhen, können molekulare Signaturen definiert werden, die mit hoher Schärfe unterschiedliche Patientengruppen ansprechen, die beispielsweise einen Tumor mit unterschiedlichem Metastasierungspotential tragen oder deren Krebsbehandlung eines speziellen Therapieschemas bedarf. Als Leser werden Sie nun berechtigterweise nach Beispielen fragen, die zeigen, dass aus der molekularen onkologischen Forschung heraus die klinische Diagnostik optimiert oder innovative Strategien für gezielte und nebenwirkungsarme Therapien entwickelt werden konnten. Exemplarisch seien zum einen erbliche Tumordispositionssyndrome genannt, <strong>leben</strong> 03/2012 · Forum Onkologie deren Diagnose auf molekularen Verfahren des Nachweises von Keimbahnmutationen in der Erbinformation von Blutzellen beruht. So kann im Zusammenhang einer familiären Häufung eines kolorektalen Karzinoms mit molekularen Diagnoseverfahren festgelegt werden, ob es sich bei der Erkrankung von Indexpatienten um ein hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HN PCC) handelt oder der Tumor vielleicht doch als Manifestation einer attenuierten familiären adenomätösen Polyposis coli (AFAP) einzustufen ist. Praktische Konsequenzen ergeben sich aus einer solchen Differentialdiagnose einmal für Kinder des Indexpatienten, die mit einem 50%igen Risiko die Anlageträgerschaft für das Krebsleiden vererbt bekommen und sie, je nach Ergebnis der Mutationsanalyse bei ihnen selbst, aus einem engmaschigen präsymptomatischen Überwachungspro- gramm (z. B. endoskopische Untersu- chungen) entlassen werden können oder darin einbezogen werden müssen. Zweitens erwächst für den Indexpatienten aus der Zuordnung zu einem dieser beiden Tumordispositionssyndro- me ein unterschiedliches Risiko der metachronen Manifestation extrakolonischer Neoplasien, die als Konsequenz der identifizierten genetischen Veränderung gezielt präsymptomatisch überwacht werden sollten. Zum anderen sei hier als therapeutischer Fortschritt infolge der Erforschung molekularer Signalwege die gezielt auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtete Therapie mit Antikörpern oder kleinen Inhibitormolekülen bei fortgeschritten- en Tumoren genannt. Allerdings wurde in zahlreichen klinischen Studien festgestellt, dass nur etwa 10 – 20% der behandelten Patienten eine lang anhaltende Verbesserung ihres Tumorleidens verzeichnen. Ergänzende molekulare Ana- lysen an Tumorzellen von solchen nicht auf diese Therapie ansprechenden Patienten lieferten dafür auch die Erklärung, dass nämlich ein hoher Anteil der so nicht therapierbaren Tumoren eine onkogene Aktivierung in bestimmten, dem EGFR-nachgeschalteten Signalüberträgermolekülen zeigten. Die therapeutische Blockade des EGFR am Anfang der tumorfördernden Signalkaskade wird somit durch die mutationsbedingte Aktivierung eines nachfolgenden Übermittlermoleküls umgangen. Als Konsequenz dieser Befunde soll vor Therapie eines metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dem anti-EGFR Antikörper Cetuximab zunächst routinemäßig sichergestellt werden, dass zumindest im KRAS-Gen keine onkogenen Mutationen in den Tumorzellen vorliegen. Aber auch ein intaktes KRAS- Gen ist noch keine Garantie für ein Ansprechen der gezielten EGFR-Therapie, da es offensichtlich negative Rückkopplungswege und Signalwegsverzweigun- gen gibt, die eine EGFR-Blockade unwirksam machen. Perspektiven Die Molekulare Onkologie hat bereits in verschiedenen Anwendungsbereichen der Diagnostik und Therapie von Krebsleiden unspektakulär Einzug gehalten. Mit zunehmendem Erkenntnisgewinn wird auch der Ruf nach personalisierter Medizin laut in der Hoffnung, die Therapie gezielt und nebenwirkungsarm auf den Patienten abzustimmen. Die Kosten für die Realisierung einer maßgeschneiderten Therapie sind ebenso wie die molekularen Kriterien für bestimmte therapeutische Entscheidungen vielfach aufgrund ihrer Komplexität noch nicht überschaubar. Erste Gesamtgenomsequenzierungsserien bestätigen, dass individuelle Tumoren selbst innerhalb einer Tumorart (abgesehen von bestimmten Formen von Blutkrebs) ausgesprochen heterogene Onkogenome besitzen. Eine besondere Herausforderung der Molekularen Onkologie wird es auch sein, Resistenzentwicklungen einer Tumorzelle, die infolge abgeschalteter zellulärer Sicherheits- und Reparaturmechanismen höchst flexibel auf Therapeutika reagieren kann, zu unterbinden. Zumindest im Augenblick gehört die Vision, jeden Krebs besiegen zu können, eher in das Reich überzogener Erwartungen als in die Reichweite unmittelbarer Machbarkeit. /Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Wolfgang Ballhausen Leiter der Sektion Molekulare Onkologie am Institut für Molekulare Medizin, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg/Medizinische Fakultät wolfgang.ballhausen@medizin.uni-halle.de 15
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