Fallstricke der Endokrinologie in der Hausarztpraxis - Winterthurer ...

IIVorwort zum 31. Winterthurer FortbildungskursLiebe Freunde und treue Besucher der Winterthurer FortbildungskurseZum 31. Winterthurer Fortbildungskurs ist das Thema neu einmal nicht nur ein Gebietder Endokrinologie, sondern eine bunte Mischung aus verschiedenen Gebieten. Dasverbindende Element sind die kleinen Fallstricke. Es handelt sich praktischdurchgehend um Themen, bei denen es immer wieder zu Fehlinterpretationen oderkniffligen Fragen zum Vorgehen kommen kann. Beispielsweise, dass bei einemACTH-abhängigen Cushing nicht einfach ein MRI der Hypophyse gemacht und ein inder Bildgebung vielleicht gefundenes Adenom operiert werden kann, sondern mittelsaufwändigem ACTH-Sampling die wirkliche Quelle des ACTH-Exzesses gesuchtwerden muss.Solche und andere knifflige, aber für den Praxisalltag relevante Spezialsituationensollen in diesem Jahr das Medizinische Programm am Winterthurer Fortbildungskursprägen. Ich hoffe daher, dass es für alle etwas Interessantes und Lehrreich-Nützliches dabei haben wird. Und natürlich wird der übrige Rahmen mit einerabwechslungsreichen Ausstellung durch die Chemische Industrie im Foyer, dieKaffee- und Mittagspause und das kulturelle Programm zu Beginn des Nachmittagsauch in diesem Jahr nicht fehlen.Ich hoffe daher, dass Sie Alle den Tag in Winterthur geniessen werden und freuemich über Ihre rege Teilnahme.Herzliche GrüsseDirk Kappeler

IIInhaltsverzeichnisSeitenDr. med. B. SchweglerAbklärung des Hypercortisolismus 1 - 5PD Dr. med. M. BrändleInzidentalom der Nebenniere 6 - 10Dr. med. B. MüllerEchte und falsche Hyperprolaktinämie 11 - 15Prof. Dr. med. P. M. SuterEndokrine Abklärung bei arterieller Hypertonie 16 - 22PD Dr. med. P. WiesliHypoglykämie beim Nichtdiabetiker 23 - 25Prof. Dr. med. U. KellerUpdate zur Therapie der Hyperlipidämie 26 - 31Frau Dr. med. K. SchiesslAndrogenüberschuss der Frau 32 - 36Dr. med. V. PavliekAndrogenmangel beim Mann 37 - 41Prof. Dr. med. U. EiholzerKleinwuchs beim Kind 42 - 47PD Dr. med. K. Laederach-HofmannPolydipsie und Diabetes insipidus 48 - 52Frau Dr. med. M. Maier-WölfleSinn und Unsinn der Langzeitthyreostatikagabe 53 - 56Prof. Dr. med. E. ChristHypercalcämieabklärung 57 - 61Dank an die Sponsoren 62

1Abklärung des Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom)Beat Schwegler; Endokrinologie/Diabetologie, Zuger KantonsspitalEinleitungDer Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom) fasst eine grosse Gruppe von verschiedenenklinischen Zeichen und Symptomen zusammen, welche eine verlängerte und hoheExposition von Glukokortikoiden am Gewebe reflektieren. Der häufigste Grund für einenHypercortisolimus ist iatrogen, verursacht durch das Verschreiben von Kortikosteroiden,währenddem das endogene Cushing-Syndrom eine seltene Störung darstellt. Die Inzidenzbeträgt zwischen zwei bis drei Fälle /1 Mio Einwohner pro Jahr (1,2). Obwohl das CushingSyndrom bei ausgeprägtem Krankheitsbild unverwechselbar ist, zeigt sich ein breitesSpektrum bei der klinischen Präsentation, und die Diagnose kann insbesondere in mildenFällen eine Herauforderung darstellen.Gute klinische Hinweise für ein Cushing Syndrom sind Striae rubrae > 1 cm, Mondgesicht,Plethora, proximale Muskelschwäche und easy bruising.Häufig jedoch bestehen auch bei der Gesamtbevölkerung gewisse Zeichen einesHyperkortisolismus, welche aber nicht mit einer endogenen Cortisolüberschuss einhergehen(Adipositas, Depression, Diabetes mellitus oder Menstruationsunregelmässigkeiten). Diesund die Tatsache, dass unter gewissen Bedingungen (siehe Tab 1) wohl ein gewisserHypercortisolismus ohne eigentliches Cushing-Syndrom (Pseudocushing) bestehen kann,verlangt nach einer sorgfälltigen Evaluation der notwendigen Abklärungsschritten.Screening und Diagnostik bei Verdacht auf Cushing-Syndrom (Fig. 1)Bevor erste diagnostische Schritte unternommen werden, muss eine exogeneGlukokortikoid-Exposition ausgeschlossen werden.In der Diagnostik muss primär das Cushing-Syndrom laborchemisch gesucht und bestätigtwerden. In einem zweiten Schritt wird (primär ebenfalls laborchemisch) die Quelle desendogenen Hypercortisolismus gesucht.Wer sollte gestestet werden ?Ein Screening sollte nur bei Patienten mit klinischen Hinweisen durchgeführt werden. Meistist ein Vergleich mit älteren Fotos hilfreich. Ein Screening ist somit empfehlenswert bei:- Patienten mit vielen und progressiven Zeichen eines Hypercortisolismus,insbesondere Zeichen, die prädiktiv für ein Cushing-Syndrom sind (s.o).- Patienten mit für das Alter untypischen Befunden (z.B. Osteoporose, arterielleHypertonie)- Patienten mit einem Inzidentalom im Bereich der Nebenniere ?- Kinder mit Gewichtszunahme und verlangsamtem Wachstum ?Wie sollte primär getestet werden ?Die Bestimmung des Plasma Cortisol ist kein geeigneter Screening-Test. Zur Abklärungkann einer der folgenden Tests gewählt werden:- Cortisol im 24 h Urin (normal < 250 – 300 nmol/l)- 1 mg Dexamethason Hemmtest (normal < 50 – 140 nmol/l)- Late night Speichelkortisol (normal < 4 – 6 nmol/l)

4Fig 1: Algorithmus bei Verdacht auf Cushing-SyndromVerdacht auf Cushing-Syndrom(Konsultation beim Endokrinologen in Betracht ziehen)Ausschluss von exogener GlukokortikoidgabeDurchführung einer der folgenden TestsCortisol im 24 h Urin 1 mg Dexamethason Late night Speichel-( 2 Tests) Hemmtest Cortisol ( 2 Tests)Abnormale Resultate normal: Cushing-SyndromunwahrscheinlichAusschluss Pseudo-Cushing (Tab 1)Konsultation ti beim EndokrinologenNochmalige Durchführung von 1 oder 2 Tests (s.o)Diskrepante TesteAbnormale Resultatetnormal: Cushing-Syndrom(zusätzliche Abklärungen)unwahrscheinlichCushing-Syndrommodifziert nach 3

5Tab.2: Aetiologie des Cushing-SyndromsUrsachen % Frau : MannACTH-abhängigMorbus Cushing (Hypophyse) 70 35 3,5 : 1ektopisches ACTH 10 1:11nbekannte Q elle des ACTH 5 5 1unbekannte Quelle des ACTH 5 5 : 1ACTH-unabhängig ggNebennierenadenome 10 4:1Nebennierenkarzinome 5 1 : 1makronoduläre Hyperplasie

6Inzidentalom der NebennierePD Dr. med. Michael Brändle, M.Sc., Fachbereichsleiter Endokrinologie/Diabetologie,Kantonsspital St. Gallen1. EinleitungUnter einem Inzidentalom der Nebenniere versteht man einen Nebennierentumor, der zufällig imRahmen einer nicht auf die Nebenniere zielenden Diagnostik entdeckt wird. Aus diesem Grundwird im englischen Sprachraum für ein sogenanntes Nebennieren-Inzidentalom auch der Begriff‚clinically inapparent mass‘ verwendet. Mit der weitverbreiteten Anwendung von Abdomen-Sonographie, Computertomographie und Magnet-Resonanz-Tomographie hat die Inzidenz derNebennieren-Inzidentalome deutlich zugenommen und ein neues diagnostisches undtherapeutisches Dilemma geschaffen.In zahlreichen Autopsie-Studien wurde die Häufigkeit von Nebennieren-Inzidentalomen untersucht.Dabei betrug die Prävalenz – je nach Definition der minimalen Knotengrösse – zwischen 1.4 bis8.7%. Mit den neuen Schnittbildverfahren können bei 0.6 bis 4.4% aller untersuchten Personenadrenale Raumforderungen detektiert werden. Die Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu. So istbei Personen zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr die Wahrscheinlichkeit einenNebennierentumor bei einer CT-Untersuchung zu finden mit 0.2% sehr tief. Bei Personen, die über70 Jahre alt sind, beträgt die Prävalenz einer zufällig entdeckten Nebennierenraumforderung fast7%.Die Differentialdiagnose adrenaler Raumforderungen ist sehr breit. Mit Abstand am häufigstenhandelt es sich dabei um Nebennierenadenome, die in der Mehrheit endokrin inaktiv sind (Tabelle1).Tabelle 1: Histologische Ursachen von Nebennieren-Inzidentalomen (Mantero F et al. JCEM, 2000)• Nebennierenadenom 52%• Phäochromozytom 11%• Myelolipom 8%• Ganglioneurom 4%• Nebennierenzyste 5%• Nebennierenkarzinom 12%• Metastase 2%• Andere (u.a.Hämatom,Tbc, Zysten) 6%2. DiagnostikBei der diagnostischen Abklärung eines Nebennieren-Inzidentaloms stellen sich zweiKardinalfragen:1. Produziert und sezerniert der Tumor zu viel Hormone – ist der Tumor endokrin aktiv?2. Ist der Tumor maligne oder benigne?Endokrinologische DiagnostikCirca 5-12% aller Inzidentalome der Nebenniere sind endokrin aktiv. Am Anfang jederendokrinologischen Diagnostik steht die sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung umHinweise eines Hormonexzesses zu finden. Damit wird die Interpretation der anschliessend

7erhobenen Laborresultate einfacher bzw. können die Laborbestimmungen eingeschränkt werden.Insbesondere sollte nach Anhaltspunkten für ein Cushing-Syndrom, ein Phäochromozytom odereinen primären Hyperaldosteronismus gesucht werden (Tabelle 2).Tabelle 2: Anamnestische und klinische Hinweise auf adrenalen HormonexzessErkrankung Symptome BefundeCushing-Syndrom Gewichtszunahme, v.a. stammbetont;Proximale Muskelschwäche, vermehrteVerletzlichkeit der Haut, psychischeVeränderungen, Schwitzen, Nykturie-Polyurie; Infertilität, ImpotenzArterielle HypertonieStriae rubrae, Ekchymosen,Hirsutismus. Rubeosis faciei,supraklavikuläre Fettpolster,Knöchelödeme; Osteoporose,Diabetes mellitusPhäochromozytomAnfallsartige Kopfschmerzen,Palpitationen, Schwitzen. Blässe,innere Unruhe, Angst, TremorArterielle Hypertonie:anhaltend oder paroxysmalHyperaldosteronismus Bei Hypokaliämie: Muskelkrämpfe Arterielle Hypertonie;Eventuell HypokaliämieNach der klinischen Beurteilung werden verschiedene Screening-Untersuchungen zum Ausschlusseines Hormon-Exzesses empfohlen. Diese Screening-Untersuchungen sollten insbesondere beiklinischem Verdacht auf einen Hormonexzess durchgeführt werden.Zum Screening nach einem Hypercortisolismus kann ein Dexamethason-Hemmtest (1mgDexamethason zwischen 23.00h und 24.00h) durchgeführt, eine Cortisol-Bestimmung im 24h-Urinveranlasst oder das Speichel-Cortisol um Mitternacht bestimmt werden. Sind folgende Grenzwerteüberschritten sollte eine Cushing-Diagnostik in die Wege geleitet werden und ein Endokrinologebeigezogen werden: Morgen-Cortisol nach 1mg Dexamethason > 140 nmol/l; Speichelcortisol-Wertum Mitternacht >6.0 nmol/l (2x bestimmt); Cortisol im 24h-Urin > 90 µg/24h (>250 nmol/24h) (2xbestimmt). Wird nach Einnahme von 1mg Dexamethason am Vorabend ein Morgen-Cortisol-Wert 90 pmol/mU bzw. > 150 pmol/ngsollten weitere diagnostische Untersuchungen nach einem primären Hyperaldosteronismuseingeleitet werden.Bei jeder hormonellen Diagnostik ist der Einfluss von gleichzeitig eingenommenen Medikamentenzu beachten. Diese sollten wenn möglich abgesetzt bzw. bei der Interpretation der Testergebnisseberücksichtigt werden. Es sollten insbesondere Aldosteronantagonisten 4 Wochen und β-Blockermindestens 2 Wochen vor Bestimmung von Aldosteron und Renin gestoppt werden. TrizyklischeAntidepressiva, Neuroleptika, nicht-selektive α-Blocker, MAO-Hemmer, Sympathomimetika undKoffein und Teophyllin-haltige Substanzen beeinflussen die Bestimmung der Katecholamine undMetanephrine.

9Figur 1: Diagnostik und Therapie des Nebennieren-Inzidentaloms4. Offene Fragen – AusblickBis anhin besteht keine solide Evidenz bezüglich der Häufigkeit und der Zeitspanne derVerlaufskontrollen bei endokrin inaktiven, benigne erscheinenden Nebennieren-Inzidentalomen.Die meisten Gesellschaften bzw. Review-Artikel geben meines Erachtens zu extensiveEmpfehlungen für die Diagnostik und Nachkontrolle der Nebennieren-Inzidentalome ab, obwohl nursehr wenige Personen im Verlauf einen Hormonexzess oder ein adrenokortikales Karzinomentwickeln. Der Nutzen und die Kosten-Effektivität dieser Empfehlungen sind bis jetzt nicht geklärt.Aus diesem Grund sollte versucht werden, folgende Punkte in den nächsten Jahren zu klären:1. Wie ist der natürliche Verlauf von endokrin inaktiven, radiologisch unauffälligen Nebennieren-Inzidentalomen?2. Was ist die optimale Strategie in der Verlaufskontrolle für Personen mit Nebennieren-Inzidentalomen?3. Können Personen mit einem hohen Risiko für ein adrenokortikales Karzinom frühzeitigidentifiziert werden?

10Literatur1. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparentadrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004;25:309-40.2. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, Campbell KK, Carney JA, Godley PA, Harris EL, LeeJK, Oertel YC, Posner MC, Schlechte JA, Wieand HS. Management of the clinically inapparentadrenal mass ("incidentaloma"). Ann Intern Med. 2003;138:424-9.3. Young WF. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007 Feb8;356:601-10.4. Nawar R, Aron D. Adrenal incidentalomas -- a continuing management dilemma. Endocr RelatCancer. 2005;12:585-98.5. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, Osella G, Masini AM, Alì A, Giovagnetti M, Opocher G, AngeliA. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the ItalianSociety of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:637-446. Barzon L., Sonino N, Fallo F., Palu` G., Boscaro M. Prevalence and natural history of adrenalincidentalomas. Eur J Endocrinology. 2003;149: 273–2857. E. Vassilatou, A. Vryonidou, S. Michalopoulou, J. Manolis, J. Caratzas, C. Phenekos, I.Tzavara. Hormonal activity of adrenal incidentalomas: results from a long-term follow-up study.Clinical Endocrinology. 2009;70, 674–679.8. Bulow B; Jansson S; Juhlin C; Steen L; Thoren M; Wahrenberg H; Valdemarsson S; WangbergB; Ahren B; Adrenal incidentaloma - follow-up results from a Swedish prospective study. Eur JEndocrinol. 2006;154:419-23

11Echte und falsche HyperprolaktinämieBruno Müllerwww.DerEndokrinologe.chAllgemeinesDie Hyperprolaktinämie kann asymptomatisch oder mit Symptomen verbunden sein. KlassischeSymptome sind: Zyklusstörungen bei der Frau, Amenorrhoe, Galaktorrhoe undLibidoverminderung. Die Differentialdiagnose ist breit. Physiologische Hyperprolaktinämienwerden gesehen bei Stress, ekzessivem Körpertraining und Schwangerschaft. Häufigste Ursacheneiner unphysiologischen Hyperprolaktinämie sind Hypophysenerkrankungen (Mikro- undMakroprolaktinome, Hypophysenstielkompression bei nicht prolaktinbildendenHypophysentumoren, Empty-sella-Syndrom) und Medikamente (Neuroleptika, Antidepressiva,Metoclopramid, Domperidon, östrogenhaltige Präparatenpräparate, u.a.). Seltenere Ursachen sinddie Hypothyreose, die Niereninsuffizienz, das Polycystische Ovarsyndrom PCO, und anderes. In ca.5% aller Fälle kann keine Ursache festgestellt werden (sogenannt idiopathischeHyperprolaktinämie). Eine kaum bekanntes Krankheitsbild ist die Makroprolaktinämie, definiert alsProlaktinerhöhung als Folge von endogener Antikörperbildung gegen Prolaktin. DieMakroprolaktinämie wird auch als falsche Hyperprolaktinämie bezeichnet.Methoden zur Bestimmung von MakroprolaktinEin Beispiel: Bestimmung der Autoantikörper mittels PEG-Präzipitationstest: 200 lPolyethylenglycol (PEG; Molekulargewicht 6000) werden mit einem identischen Volumen Serumgemischt und während 30 Minuten auf 3000 rpm zentrifugiert. Prolaktin wird vor sowie (imÜberstand) unmittelbar nach PEG-Präzipitation bestimmt. Die sogenannte Prolaktin-Recovery wirddanach nach folgender Formel berechnet: [immunoreaktives Prolaktin nach PEG-Präzipitation /

12immunoreaktives Prolaktin vor PEG-Präzipitation] x 100. Die Diagnose Makroprolaktinämie giltdann als gesichert, wenn in einem Serum das Prolaktin-Recovery < 40% beträgt.In ausgewählten Fällen basiert die Diagnose Makroprolaktinämie zusätzlich auf einer durch Gel-Filtrationschromatographie-Methode.Was ist Makroprolaktin?Das Glykoprotein Prolaktin zirkuliert im Kreislauf zur Hauptsache als 23 kDa schweresmonomerisches Molekül. Interessanterweise haben chromatographische Untersuchungen abergezeigt, dass 2 weitere, davon abweichende Prolaktin-Moleküle zirkulieren, die ein erheblichhöheres Molekulargewicht aufweisen (50 respektive >100 kDa Molekulargewicht), und daher „bigprolactin“und „big-big-prolactin“ genannt werden. Diese Prolaktine werden auch alsMakroprolaktin bezeichnet. Die (chromatographische) Heterogenität ist seit 1974 bekannt [1,2,3].Der Makroprolaktinentstehung liegen gegen Prolaktin gerichtete Autoantikörper zugrunde, wie1992 gezeigt werden konnte. Es wurden bei Patienten mit „big-big-prolactin“ Anti-Prolaktin-Antikörper der Klasse IgG mit niedriger Rezeptoraffinität festgestellt [4,5,6,7]. DerartigeAutoantikörper führen zur Zusammenlagerung von Prolaktin-Monomeren zu makromolekularemProlaktin (Makroprolaktin oder „big-big-prolactin“). Problematischerweises beeinflusstMakroprolaktin die herkömmlichen Radio-Immunoassays für quantitative Prolaktin-Bestimmung,wobei das Ausmass der Beeinflussung von der Messmethode abhängig ist [8,9]. Zur Illustrationdient die in Tabelle 1 analysierte Serumprobe mit einem effektiven Wert für monomerischesProlaktin von 7.1 g/L und einem Makroprolaktinanteil von 93%. Die mittels 5 verschiedenenRadio-Immunoassays bestimmten Prolaktinwerte schwanken zwischen 26 und 143 g/L (sieheTabelle 1.).

13Tabelle 1. Prolaktinwerte aus einer einzigen Serumprobe mit einem Makroprolaktinanteilvon 93% (und einem tatsächlichen Wert für monomerisches Prolaktin von 7.1 g/L),bestimmt mit 5 verschiedenen Radio-Immunoassays (Fahie-Wilson, persönliche Mitteilung).AssayProlaktin-Wert(g/l)Bayer/Chiron ACS 26BioMerieux Vidas 37Roche Cobas Core 47Abbott AxSYM 95Roche Elecsys 143Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, werden nicht alle Radio-Immunoassays durch Makroprolaktingleich stark beeinflusst. 2 der 3 grössten privaten Medizinlaboratorien und 4 der 5Universitätslaboratorien der Schweiz verwenden aber Assays für qantitativeProlaktinbestimmungen, welche durch Makroprolaktin stark beeinflusst werden und zu falschhohenProlaktinwerten führen können.Aus – allerdings nur wenigen – epidemiologischen Untersuchungen geht hervor, dass es sich bei derMakroprolaktinämie insgesamt um ein seltenes Phänomen handelt. Klinisch eigentlich interessantersind Daten zur Prävalenz in einem selektionierten Patientengut mit Hyperprolaktinämie. Gestütztauf ein Kollektiv von 1430 Patienten mit Hyperprolaktinämie umfassende gepoolte Daten kanngeschätzt werden, dass in etwa 19% der Fälle mit erhöhtem Prolaktin keine echteHyperprolaktinämie sondern eine Makroprolaktinämie vorliegt (siehe Tabelle 2.). Insgesamt darfalso davon ausgegangen werden, dass in spezialisierten Sprechstunden das PhänomenMakroprolaktinämie vergleichsweise häufig ist, oft aber verkannt und beispielsweise alsidiopathische Hyperprolaktinämie verkannt wird.

14Tabelle 2. Untersuchungen zur Prävalenz der Makroprolaktinämie bei (selektionierten)Patienten mit bekannter Hyperprolaktinämie (gemischter Aetiologie)NPrävalenzHattori, 1992 (Ref. 4 ) 20 a) 25%Hattori, 1994 (Ref. 7 ) 208 b) 8%Hattori, 1996 (Ref. 11 ) 105 c) 3%Fahie-Wilson, 1997 (Ref.14 ) 69 25%Ahlquist, 1998 (Ref. 15 ) 340 16%Olukoga, 1999 (Ref. 16) 188 15%Total 1430 19%a)alle Patienten mit idiopatischer Hyperprolaktinämieb)75 der 205 Patienten hatten eine idiopatische Hyperprolaktinämie: darunter 16% mit Makroprolaktinämiec)unselektionierte schwangere FrauenKlinische RelevanzWelches ist nun die klinische Relevanz von Makroprolaktin? In vivo hat Makroprolaktin - wennüberhaupt - nur eingeschränkte Aktivität. Zahlreiche Patienten mit dokumentierterMakroprolaktinämie haben keine Hyperprolaktinämie-spezifischen Symptome. Anderseits sindauch Fälle beschrieben, bei welchen eine Makroprolaktinämie mit Zyklusstörungen und/oderGalaktorrhoe vergesellschaftet gewesen ist. Grund für die verminderte oder gar fehlendeBioaktivität könnte sein, dass Endothelverbände für Makroprolaktin nicht durchlässig sind.Möglicherweise also verbleibt Makroprolaktin im intravasalen Kompartiment und gelangt gar nichterst an die Prolakinrezeptoren. Eine Makroprolaktinämie muss deshalb vor allem dann vermutetwerden, wenn bei erhöhtem Prolaktin keine assoziierbaren klinischen Symptome vorliegen, oderwenn die vorhandenen Leitsymptome durch die Hyperprolaktinämie nicht befriedigend erklärtwerden können.Von sehr grosser klinischer Relevanz ist sicher die Vernachlässigung der Makroprolaktinämie inder Differentialdiagnose der Hyperprolaktinämie. Selbst endokrinologische Textbücher erwähnendie Makroprolaktinämie kaum und in Übersichtsarbeiten wird nur in Ausnahmefällen darauf

15eingegangen [17,18], was dazu führt, dass selbst Spezialisten wie Gynäkologen undEndokrinologen die Makroprolaktinämie kaum je in den work-up einer Hyperprolaktinämie miteinbeziehen. Naheliegende und nachteilige Folgen sind unnötige Weiterabklärungen wiebeispielweise Hypophysen-MR-Untersuchungen, falsche Behandlungsansätze und überflüssigeNachsorgeuntersuchungen.Es muss davon ausgegangen werden, dass eine erhebliche Zahl von Fällen mit Makroprolaktinämienoch heute unentdeckt bleibt. Warum ist dem so? Hauptgrund dürfte sicher sein, dass dasPhänomen Makroprolaktin zuwenig bekannt ist. Ein weiterer Grund stellt die Diagnostik dar. Bisvor kurzem konnte Makroprolaktin nur mit vergleichsweise teuren und aufwendigenLabormethoden nachgewiesen werden (wie beispielsweise die Gel-Filtrationschromatographie),was in Einzelfällen möglicherweise entscheidende Weiterabklärungen verhindert hat. Mit der PEG-Präzipitationstechnik steht nun aber eine im Vergleich zum Goldstandard (chromatographischeMethoden) einfache, rasche und günstige Methode zum Nachweis von Makroprolaktin zurVerfügung.Zusammenfassend ist die Makroprolaktinämie in einem selektionierten Patientengut mitHyperprolaktinämie relativ häufig, wird aber kaum je in den work-up, respektive dieDifferentialdiagnose mit einbezogen, was problematische Folgen wie Fehlbehandlung, unnötigeAbklärungen und Nachsorgeuntersuchungen nach sich zieht. Alle Patienten mit sogenannteridiopathischer Hyperprolaktinämie sollten auf Makroprolaktin hin untersucht werden. Laboratorien,welche Prolaktin-Bestimmungen anbieten, sollten die technischen Voraussetzungen für dieMakroprolaktinabklärung schaffen, wobei einfache Methoden wie PEG-Präzipitationstechnikausreichend sind.Literatur: beim Autor

16Endokrinologische Abklärungen bei arteriellerHypertoniePaolo M. Suter, Hypertonie-Sprechstunde, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin,Universitätsspital, 8091 Zürichpaolo.suter@uszDie arterielle Hypertonie gehört zu den häufigsten Diagnosen im Praxisalltag. Dabeihandelt es sich meist um essentielle Hypertonien, d.h. primäre Hypertonien, ohneeine identifizierbare Ursache. Bei letzteren Formen der Hypertonie erübrigt sich inder Regel eine endokrinologische Aufarbeitung. Ob zusätzliche endokrinologischeAbklärungen bei einem Hypertonie Patienten gemacht werden müssen, wird je nachdem Verdachtsmoment betreffs dem Vorliegen einer sekundären Hypertonieformbestimmt. Die Liste der sekundären Hypertonieformen umfasst eine Vielzahl anursächlichen Krankheitsbildern, welche jedoch in der Regel in derinternmedizinischen Aufarbeitung des Patienten meist diagnostiziert werden.Probleme machen eigentlich nur die sogenannten „häufigen sekundärenHypertonieformen, welche verpasst werden“, weil sich diese einerseits ohnebesondere Begleitsymptome oder mit einem atypischen klinischen Bild einhergehen.Zu dieser Gruppe gehören 3 sekundäre Hypertonieformen:1) Nierenarterienstenose (NAS)2) Primäre Hyperaldosteronismus3) PhäochromocytomInzidentalom Abklärung (Young WF NEJM 2007)

17Zusammenfassende Take-Home Messages: Bei allen Analysen Präanalytik beachten (allenfalls Zuweisung für dieBlutentnahme in die Hypertoniesprechstunde KPIM, USZ) Endokrinologische Laboranalysen ergänzen klinische Befunde und denklinischen Verdacht Immer Renin & Aldosteron gleichzeitig bestimmen, nach Möglichkeit unterNormokaliämie Eine Normokaliämie schliesst einen primären Hyperaldosteronismus nicht aus Medikamentöse Interaktionen beachten Plasma oder Urin Metanephrine zur Diagnostik des Phäochromocytoms(sobald allgemein verfügbarer wird die Plasma-Analyse die Urinanalysewahrscheinlich ersetzen) Sensitivität Metanephrine > Katecholamine Macht keinen Sinn die Plasma und Urin Metanephrin-Bestimmungengleichzeitig zu bestimmen Vanillinmandelsäure soll mit der Fragestellung Phäochromocytom Screeningnicht bestimmt werden Mehrmalige Analyse sind allenfalls notwendig zum sicheren Ausschluss von„falsch positiven“ Resultaten Mehrmalige Ergänzung und Vervollständigung der AnamneseLiteratur: Young WF. 2007. The incidentally discovered adrenal mass. NEJM 356:601 Pivonello R, De Martino MC, de Leo M et al. 209. Cushing’s Syndrome.Endocrinol Metab Clin N Am 37:135 Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H e al. 2007. Pheochromocytoma:recommendations for clinical practice from the First International Symposium.Nature Clin Pract Endocrionology & Metabolism 3:92 Funder JW, Carey RM, Fardella C et al. 2008. Case detection, diagnosis, andtreatment of patients with primary aldosteronism: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:3266 Grouzmann E, Drouard-Troalen L, Baudin E et al. 2009. Performance of freeand total metanephrines in plasma and fractionated metanephrines in urine forthe diagnosis of pheochromocytoma. (in press) Yu R, Nissen NN, Chopra P et al. 2009. Diagnosis and treatment ofpheochromocytoma in an academic hospital from 1997 to 2997. Am J Med122:85 Hickmann PE, Leong M, Chang J et al. 2009. Plasma free metanephrines aresuperior to urine and plasma catecholamines and urine catecholaminemetabolites for the investigation of pheochromocytma. Pathology 41:173 Koneth I, Suter PM, Vetter W. 2000. Arterielle Hypertonie und erhöhte Urin-Katecholamine. Praxis 89:1252-1256

18ENDOKRINE HYPERTONIEEndokrine Abklärungen bei HypertonieBild d–Manometer erFFrauSkizzePaolo M. SuterKlinik & Poliklinik für Innere MedizinUniversitätsSpital Zürichpaolo.suter@usz.ch044 - 255 56 611Screening für sekundäre endokrineHypertonieformenDaran denken bei……• Schwierig einstellbare HT• Therapieresistenz• Plötzlicher BlutdruckanstiegHT bei Jungen• Klinik endokriner Erkrankungen• (unprovozierte Hypokaliämie)• Andere2SEKUNDÄRE HYPERTONIE„Endokrine“ Hypertonie-Formen• Katecholamin Exzess• Mineralokortikoid Exzess• Glukokortikoid Exzess• Hyperparathyreoidismus• Hyper- / Hypothyreose• Akromegalie• Diabetes mellitus / Adipositas• Östrogen-induzierte HT• Schwangerschafts-HT• Reninom• Kongenitale adrenale Hyperplasie• Andere3HYPERTONIE ABKLÄRUNGLaborchemische BasisdiagnostikLabor Parameter Konstellation KrankheitNatrium / Kalium Na / K HyperaldosteronismusKalzium Ca HyperparathyreoidismusKreatinin (Cystatin C)Glukose Diabetes mellitusTot Chol / HDL / LDL / TGTSH (fT4 / fT3) TSH & fT4 HyperthyreoseMikroalbuminurie /SedimentHämatologie4Prof. PM Suter - Winterthur 4. Juni 2009 1t

19Biochemische Basis-Work-up Cushing SyndromCUSHING VERDÄCHTIGE KLINIKPrimärer Hyperaldosteronismus (pHA)Normalsupprimiertnicht erhöhterhöhtnicht supprimierterhöhtEngramm„Hypokaliämische Hypertonie“• > 20–40% der pHA Patienten haben Normokaliämie• > 20% der essenzielle Hypertoniker haben Hypokaliämie5MERKE: Normokaliämie6schliesst einen Hyperaldosteronismus nicht ausINDIKATIONBestimmung von Plasma Renin & Aldosteron• (nicht-provozierte) Hypokaliämie (mit HT)• Schwer einstellbare Hypertonie (Th-Resistenz)• NN Inzidentalom• Schwere Hypertonie (Stufe 2 & 3)• Junge Hypertoniker („early onset HT“ – FA+ für CVI)• 1. gradige Verwandte eines 1° Hyperaldo• Verdacht sekundäre Hypertonie• Andere7ABKLÄRUNG Primärer HyperaldosteronismusProcedere• (nicht-provozierte) Hypokaliämie (mit HT)• Schwierig einstellbare Hypertonie (Th-Resistenz)• NN Inzidentalom• Schwere Hypertonie• Junge Hypertoniker• Verdacht sekundäre HypertoniePlasma Renin Aktivität (PRA)Plasma Aldosteron (PA)BestättigungTypisierungCase-FindingZentrum:- Aldosteron Suppressions Tests- Nebennieren-Venen-Blut Bestimmung- Subtypisierung (GRA) vor 10:00 h liegend (>30 Min) normales KaliumPRA & Aldosteron (PA : PRA – Ratio)Bildgebung (CT / MRI)Adenom ?Hyperplasie ?8Prof. PM Suter - Winterthur 4. Juni 2009 2

20Hyperaldosteronismus AbklärungDD Renin (PRA)„Verdächtiger Patient“PRA & AldosteronKonfirmationstestKEINE CHIRURGIENN - CTBilateralCHIRURGIEAVS• Orales Salzloading• IV Salzlaoding• Fludrocortison Suppression• Captopril TestUnilateral• Adenom• Hyperplasie• unilateral• bilateralERHÖHT ERNIEDRIGT• „High Renin“ Hypertonie(„trockener Patient“)• Sek. Hyperaldosteronismus• Nierenarterienstenose• Diuretika (Diuretika / Spironolakton /Eplerenon)• Antihypertensiva (ACEI / AT2A)• Reninom• Andere• „Low Renin“ Hypertensie(„feuchter Patient“)• Primärer Hyperaldosteronismus• Pharmaka: beta-Blocker• „Alter“• Salzreiche Kost• Prolongierte Bettruhe• Liddle SyndromAldosteron Antagonist Adrenalektomie910AVS: Adrenal-Venöse Bestimmung Young et al / Funder et al / Rossi et alPharmaka & Renin-Angiotensin-AldosteronSystemWann soll man ein Phäochromocytomsuchen?PharmakaHormonACE-I ARB DRI(Aliskiren)Ang-I Ang-II Renin PRA Aldosteron • Klinischer Verdacht !• Blutdruck Krisen / Anfälle• Schwer einstellbare Hypertonie• Inzidentalom• Trias (HT-Kofpschmerz-Schwitzen)• Spezifische Begleitkonstellation (FA+ einesSyndroms welches mit Phäo assoziiert ist)ACE-I ACE-HemmerARB Angiotensin II rezeptor BlockerPRA Plasma Renin AktivitätDRI Direkte Renin Inhibitoren1112Prof. PM Suter - Winterthur 4. Juni 2009 3

21COMT: Catecholamine-O-Methyl-Transferase (.........)MAO: Monoamineoxidase (----------)KatecholaminabbauDiagnostische SensitivitätMetanephrine > Katecholamine13Verteilung von Metanephrin u. NormetanephrinPLASMA URINDg Phäo od ParaganglionNormale (Tu ausgeschlossen)14Pacak et al (2007)METANEPHRIN BESTIMMUNGUrin versus Plasma?Labordiagnostik beim PhäochromozytomFraktionierte UrinMetanephrineEtabliert / verfügbar„Einfache“ MethodeBilligNachteile:Dekonjugation: konjugierteMetabolite24h-Urin Zuverlässigkeit?Niereninsuffizienz(Diät)Freie PlasmaMetanephrine„relativ“ neue MethodeFreie MetaboliteFür Patienten „einfach“Auch bei Niereninsuffizienz(Diät)„Nachteile“:„Schwierige“ AnalyseAufwändige PräanalytikLimitierte Verfügbarkeit 15Aktueller Consensus: BEIDE MEDIEN für SCREENINGReisch et al (2009), Lenders et al (2002), Pacak et al (2007), Rossi et al (2008), Whiting et al (2009)16Prof. PM Suter - Winterthur 4. Juni 2009 4

22Präanalytik Metanephrine / KatecholamineFraktionierte UrinMetanephrinePatienteninstruktionAngesäuerter UrinVollständigkeit derSammlung(mmol/Kreatinin)Nierenfunktion?(Diät / Ernährung)Freie PlasmaMetanephrineRuhenüchtern (> 4h)< 15 Min liegende VenflonAuf Eis & zentrifugierenAnalytische Interferenzen?(Nierenfunktion / Diät)Plasma Metanephrine & Katecholamine:Überweisung in Hypertonie Sprechstunde zur Blutentnahme17(KEIN FREITAG) (Analysen bei PD Dr. Grouzmann, CHUV)SPEZIALTESTS18adaptiert nach Reisch et al (2009)PHARMAKA„Falsch Positive“ Metanephrine/KatecholamineParacetamol-assoziierte Interferenz in einemHPLC-ECD Assay2/3 des zirkulierenden Normetanephrins ausNoradrenalin des sympathischen NervensystemOhne ParacetamolParacetamol 2 x 500 mg• Noradrenalin-Reuptake Hemmung• Adrenerge Rezeptor Blockade• Monoamino-Oxidase (MAO) Hemmer• Freizeit-Drogen• Andere19Davidson DF (2004)20Prof. PM Suter - Winterthur 4. Juni 2009 5

23Hypoglykämien beim Nicht-DiabetikerPD Dr. Peter Wiesli, Leitender Arzt Medizinische Klinik, Kantonsspital FrauenfeldIn der Therapie des Diabetes mellitus sind Hypoglykämien für Patienten und Aerzteein häufiges, wichtiges und zum Teil unterschätztes Problem. Dagegen sindHypoglykämien bei Patienten ohne Diabetes sehr selten. Die Definition derHypoglykämie als Whipple`sche Trias ist auch heute noch gültig. Die Whipple`scheTrias beschreibt, dass neben einer erniedrigten Blutglukose auch Symptome einerHypoglykämie bestehen müssen, welche nach Zufuhr von Glukose reversibel sind.Aus diesem Grund ist in der Anamnese bei Patienten, bei welchen eineHypoglykämie vermutet wird, die Symptomatik besonders wichtig. Berichtet einPatient über neuroglykopene Symptome, ist eine Weiterabklärung bezüglichmöglicher Hypoglykämie gerechtfertigt und unbedingt zu empfehlen. Berichtet einPatient hingegen ausschliesslich über autonome Symptome, ist eine relevanteHypoglykämie als Ursache der Beschwerden unwahrscheinlich und eineWeiterabklärung meist unergiebig. Oft handelt es sich dabei um Patienten mitausschliesslich autonomen Symptomen postprandial; diese sogenannten reaktivenHypoglykämien haben keinen Krankheitswert. Wenn nicht Symptome sondern tiefeBlutzuckerspiegel das Motiv für eine Abklärung auf Hypoglykämie sind, muss primärdie Validität der tiefen Blutzuckerspiegel in Frage gestellt werden. Die Bestimmungder Blutglukose mit ambulanten Blutzuckermessgeräten ist im tiefen Bereichungenau; tiefe Blutzuckerwerte bei asymptomatischen Patienten (ohne Diabetes)sind daher meist Fehlmessungen. Idealerweise wird bei Verdacht auf eineHypoglykämie die Plasmaglukose aus einen Natriumfluorid-Röhrchen (Vacutainergrau) bestimmt. Die Bestimmung der Plasmaglukose aus Heparinröhrchen kannebenfalls zu falsch tiefen Glukosewerten führen, wenn die Probe nicht sofortverarbeitet wird (Glykolyse).Besteht aufgrund der Anamnese der Veracht auf neuroglykopene Symptome imZusammenhang mit erniedrigten Blutzuckerwerten, ist der 72Stunden Fastentest dererste Schritt der Weiterabklärung. Der Fastentest erfolgt ausschliesslich stationär.Dabei ist es das Ziel, die Whipple`sche Trias zu dokumentieren. Während demFastentest ist der Patient sorgfältig auf das Vorliegen neuroglykopener Symptome zuuntersuchen, z.B. mit dem MiniMental Status oder dem Uhrentest. Beim Auftreteneiner kognitiven Verschlechterung wird eine Blutentnahme zur Bestimmung der

24Plasmaglukose (Vacutainer grau) sowie Insulin, C-Peptid und Sulfonylharnstoffedurchgeführt und erst danach Glukose zugeführt. Mit den Resultaten derBlutentnahme zum Zeitpunkt der symptomatischen Hypoglykämie kannunterschieden werden, ob die Hypoglykämie durch Insulin vermittelt wird oder nicht.Sind die Insulinspiegel während der Hypoglykämie supprimiert, reagiert dasPankreas des Patienten adäquat auf die Hypoglykämie und ein Insulinom istausgeschlossen. In diesen Fällen kommen Krankheiten wie eine Nebennieren-,Hypophysenvorderlappen- oder Leberinsuffizienz, Urämie, Mangelernährung, Alkoholoder eine Tumorhypoglykämie (big IGF II) als Ursache der Hypoglykämie in Frage.Sind die Insulinspiegel während der Hypoglykämie inadäquat hoch (also nichtsupprimiert), muss in erster Linie ein Insulinom als Ursache vermutet werden(Ausschluss Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulininjektion). Die Bestimmung vonInsulin, C-Peptid und Sulfonylharnstoffen während der Hypoglykämie erlauben dieDifferenzierung. Erhöhte Insulin- und C-Peptid-Spiegel während der Hypoglykämieohne Hinweise für die Einnahme von Sulfonylharnstoffen oder Gliniden sindsuggestiv für das Vorliegen eines Insulinoms. Die präoperative Lokalisation desInsulinoms erfolgt mittels CT und/oder MRI. Mit dem ASVS-Test (arterielle CalciumStimulation und venöses Sampling) erlaubt eine funktionelle Lokalisation derInsulinquelle, dabei kann auch eine diffuse Inselzellhyperplasie oder Nesidioblastoseals seltene Ursache einer Hypoglykämie erkannt werden. Therapie der Wahl einesInsulinoms ist die chirurgische Resektion des meist gutartigen Adenoms.Sehr selten berichten Patienten über neuroglykopene Symptome ausschliesslichpostprandial. Meistens sind dies Patienten, welche sich einem Eingriff am oberenGastrointestinaltrakt (inklusive bariatrische Chirurgie) unterzogen haben. Es kannauch vorkommen, dass Patienten mit einem Insulinom oder anderen endokrinenTumoren (z.B. Somatostatinom) ausschliesslich postprandial (neuroglykopene)Symptome haben. Hypoglykämien durch Insulin-Autoantikörper treten meist nur beiPatienten mit einer anderen Autoimmunkrankheit auf (z.B. Lupus erythematodes)ReferenzenCryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ(2009) Evaluation and Management of Adult Hyppglycemic disorders: An EndocrineSociety Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 94:709-728.

25Wiesli P, Brändle M, Schwegler B, Lehmann R, Spinas G A, Schmid C (2002) Aplasma glucose concentration below 2.5 mmol/L is not an appropriate criterion to endthe 72-hour fast. J. Intern. Med. 252:504-509Wiesli P, Schwegler B, Schmid B, Spinas GA, Schmid C (2005) Mini-Mental StateExamination is superior to plasma glucose concentrations in monitoring patients withsuspected hypoglycaemic disorders during the 72-hour fast. Eur. J. Endocrinol.152:605-610Wiesli P, Brändle M, Schmid C, Krähenbühl L, Furrer J, Keller U, Spinas G A,Pfammatter T (2004) Selective arterial calcium stimulation and hepatic venoussampling in the evaluation of hyperinsulinemic hypoglycemia: potential andlimitations. J. Vasc. Interv. Radiol. 15:1251-1256Giger U, Michel JM, Wiesli P, Schmid C, Krahenbuhl L (2006). Laparoscopic surgeryfor benign lesions of the pancreas. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 16:452-457Wiesli P, Schmid C, Perren A, Pfammatter T, Spinas G A, Keller U (2004)Hypoglycaemia in response to glucose and glucagon in insulinoma patients with anegative prolonged fast: functional and morphological properties. J. Endocrinol.Invest. 27:832-838

26Update zur Therapie der Hyperlipidämie31. Winterthurer Fortbildungstag, 4. Juni 2009Ulrich Keller, Prof. Dr. med.FMH Endokrinologie-Diabetologie, 4055 Basel;ulrich.keller@unibas.chBedeutungErhöhtes LDL-Cholesterin und erniedrigtes HDL-Cholesterin sowie erhöhte Triglyzeride sindunabhängige kardiovaskuläre Risikofaktoren. Eine medikamentöse Lipidsenkung,insbesondere mit Statinen, verringert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und dieGesamtmortalität bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.Erhöhte Serumtriglyzeride (>10 mmol/l) bedeuten ein Risiko für akute Pankreatitis.Diagnostik zur Klassifikation der DyslipidämienUnterscheidung in isolierte Hypercholesterinämien (Erhöhung von Gesamtcholesterin undLDL-C), kombinierte Hyperlipidämien (Gesamtcholesterin- und Triglyzeriderhöhung) undisolierte Hypertriglyzeridämien.Zusätzlich soll zwischen primären oder sekundären Dyslipidämien unterschieden werden.Abklärung mittels Bestimmung von Gesamtcholesterin [TC], Triglyzeriden [TG], und HDL-Cholesterin. Das LDL-Cholesterin wird meist aus TC, TG und HDL-C berechnet (Friedewald-Formel).Bei TG > 4.5 mmol/l ist die Anwendung dieser Formel nicht mehr zulässig.Einteilung der HyperlipidämienPrimäre HyperlipidämienHypercholesterinämie(TC > 5 mmol/l, TG < 1.7mmol/l)Familiäre Hypercholesterinämieund Familiär defektes ApoproteinBAutosomal-dominant vererbt,LDL-Rezeptor oder Apo B DefektHeterozygote: 1:500KHK-Risiko ↑↑↑Dg: LDL-C > 7.5 & Familienanamnese;tendinöse Xanthome.Polygene HypercholesterinämieHäufig (10% der Bevölkerung.)Polygene ErkrankungLDL-C und Gesamtcholesterinerhöht.Kombinierte Hyperlipidämie(TC > 5 mmol/l, TG > 1.7)Familiär KombinierteHyperlipidämieAutosomal-dominant vererbt.VLDL-Überproduktion10-20% mit frühzeitiger KHKDg: Apoprotein B > 1.25 g/l, TG> 2.0 mmol/l & positiveFamilienanamnese (FA).Familiäre Dysbetalipoproteinämie(Remnant Disease)Selten (1:10'000)KHK-Risiko ↑↑TC. und TG ~ gleichsam erhöhtHandlinienxanthomeDg: Apo E Genotyp (E2/E2)Hypertriglyzeridämie(TG > 1.7, normales LDL-C)Familiäre HypertriglyzeridämieAutosomal-dominant vererbt,selten.TG-ÜberproduktionKHK-Risiko umstrittenDg: TG > 2.0 mmol/l, pos. FAbzgl. Isolierter Hypertriglyzeridämie,(Apo B < 1.25 g/l).Lipoproteinlipase undApoprotein CII MangelSehr selten, Manifestation imKindesalterChylomikronensyndrom(Pankreatitisgefahr)Geringes KHK-Risiko1

27Wichtig sind auch die Familienanamnese und die klinische Untersuchung.In ausgewählten Fällen können auch Apoprotein B-Konzentration, Apoprotein E –Genotypisierung (V.a. Fam. Dysbetalipoproteinämie [Remnant-Hyperlipidämie]) bestimmtwerden.Suche nach sekundärer Dyslipidämie bei Verdacht (z.B. TSH, Glukose, Urinstatus,Leberwerte).Sekundäre HyperlipidämienHypercholesterinämieHypothyreose:TC bis 10 mmol/l !CholestaseLpX ↑, massive TC-Erhöhung möglichNephrotisches Syndrom; NiereninsuffizienzTC↑↑, TG↑↔Akute intermittierende PorphyrieMedikamente:CyclosporinThiazide (hohe Dosen); SchleifendiureticaKombinierte Hyperlipidämie oderHypertriglyzeridämieMetabolisches Syndrom und DM Typ2TG ↑, HDL↓, LDL↔, aber “small, dense;LDL” → “Dyslipidämie; KHK-Risiko ↑↑. Häufig !Alkoholabusus; exzessiver Zuckerkonsum(Fruktose!)Lipodystrophien HämatologischeSystemerkrankungen;Medikamente:SteroideProteasehemmerIsoretinoinOestrogene (hohe Dosen),Tamoxifen,Betablocker (unselektive)Abschätzung des kardiovaskulären Risikos:Definition eines hohen Risikos:Wahrscheinlichkeit eines Herzinfarktes oder Tod infolge eines koronaren Ereignisses > 20%in 10 Jahren (Definitionen der AGLA und IAS).Patienten mit einem hohem kardiovaskulären Risiko haben die grösste Risikoreduktion beiBehandlung, d.h. Patienten mit atherosklerotischen Erkrankungen (Sekundärprävention -KHK, PAVK, CVI), Diabetes mellitus (Typ 2, Typ 1 mit Mikroalbuminurie), multiplenRisikofaktoren oder sehr ausgeprägtem einzelnen Risikofaktor (z.B. FamiliäreHypercholesterinämie).Das Risiko kann mit einem Rechner (www.agla.ch) geschätzt werden. Es braucht dazuindividuelle Angaben (Daten) zum kardiovaskulären Risiko.Das Risiko ist die Grundlage zur Therapie-Indikationsstellung. Neben den Lipiden werdenzur Abschätzung des Gesamtrisikos aktueller Nikotinabusus, Hypertonie, HDL-Cholesterin 45 J., Frauen > 55 Jahre, Familienanamnese für frühzeitige KHKals Risikofaktoren eingerechnet.Risikorechner beruhen auf Daten aus prospektiven Kohortenstudien. Der AGLA-Scoreberuht auf Daten der PROCAM-Studie (Deutschland). Wegen des in der Schweizgeringeren kardiovaskulären Risikos wird jeweils das PROCAM-Risiko mit Faktor 0.7multipliziert- dieser Faktor wurde aus epidmemioloigschen Vegleichsdaten abgeleitet.Therapieziel je nach Gesamtrisiko und Ausgangs-LDL-C:Bei einem 10-J Risiko (gemäss AGLA-Score www.agla.ch) von:• >20% (hohes Risiko)*:→LDL-Zielwert unter Therapie:

28• 10-20% (mittleres Risiko):→LDL-Zielwert unter Therapie:

29Eine Metaanalyse von 4 Studien zeigte, dass die Einhaltung dieser Ernährungsformkardiovaskuläre Ereignisse und Tod signifikant um 23%vermindert (Abb unten).Adhärenz zu einer mediterranen Ernährung undkardiovaskuläre Inzidenz und/oder MortalitätStudieGewichtung (%)Rel. Risiko (95% CI)Trichopoulou et al. 20036.05 0.67 (0.47–0.95)Knoops et al. 200416.72 0.71 (0.58–0.87)Mitrou et al. 2007 (males)54.180.78 (0.69–0.88)Mitrou et al. 2007 (females)23.050.81 (0.68–0.97)Total (95% CI) 100 0.77 (0.70-0.84)0.1 0.2 0.5 1 2Vermindertes Risiko Erhöhtes RisikoMediterrane Ernährung Kontroll-ErnährungSofi et al., BMJ (Sept 20, 2008)Eine mediterrane Ernährung bei „gesunden“ Übergewichtigen führte zu einer Senkung derSerumtriglyzeride im Vergleich zu einer „Low Fat Diet“ , das HDL-C war höher.Gleichzeitig waren die Blutzucker- und Insulinspiegel bei Probanden mit Diabetes untermediterraner Ernährung tiefer (Shai et al).Elemente dieser Ernährung sind: Reichlich pflanzliche Nahrungsmittel, Obst, Gemüse,Vollkornprodukte, Oliven- oder Rapsöl, wenig rotes Fleisch, Fisch, Geflügel. Ev. 2-3 dlRotwein pro Tag.Die Ernährungsumstellung soll auch eine Gewichtsreduktion bei Übergewicht anstreben;zudem soll sie weitere Lebensstilelemente beinhalten, wie vermehrte körperliche Aktivität beiBewegungsmangel. Schon eine geringe Gewichtsabnahme von 4-6 kg und vermehrteBewegung senken bei metabolischem Syndrom die Triglyzeride und steigern das HDL-C.2. Medikamentöse LipidsenkungStatine haben heute einen festen Platz in der lipidsenkenden Therapie; sie zeichnen sich ausdurch eine hohe Wirksamkeit und eine meist gute Verträglichkeit.Die unten stehende Abbildung zeigt die Ereignisrate (KHK-Komplikationen) in Abhängigkeitvom erreichten LDL-C-Wert unter Therapie in einer grossen Zahl von Studien (Primär- undSekundärprävention, PP resp. SP).LDL-Cholesterin ist primäres Therapieziel. Statinen senken insbesondere das LDL-C;daneben haben sie „ pleiotrope“ Effekte, d.h. Wirkungen ausserhalb des Lipidstoffwechsels(z.B. Senkung des CRP). Die Rolle dieser Effekte ist immer noch relativ unklar.Statine senken die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität (Herzinfarkt, Tod infolge KHK,Reinterventionen nach PTCA und AKB, ischämischen Schlaganfall) und Gesamtmortalität.4

3030 –25 –Statin-groups (PP, SP)Placebo-groups (PP, SP)4S20 –4SEvent-rate (%)LIPID15 –LIPIDCAREPROVE-ITPROVE-ITIDEALHPSGREACE10 –IDEALCAREPROSPERHPS TNT ALLHAT AF-TEXCAPS5 – TNT ALLHAT AF-TEXCAPSWOSCOPSGREACEASCOTASCOTWOSCOPS0 –1.6 2.1 2.6 3.1 3.6 4.1 4.7 5.2LDL-chol (mmol/L)AG Olsson Clin Ther 2006; 28: 1747-63Nebenwirkungen von StatinenNiedrig dosiertes Statin (z.B. 10 mg Sortis):Risiko für Myopathie*, für 100 000 Patienten pro Jahr 97 (81–113)(Median und 95% Konfidenz-Intervall)Risiko für Hepatitis**, für 100 000 pro Jahr 110 (88–132)Hoch dosiertes Statin (z.B. 80 mg Sortis):Risiko für Myopathie*, für 100 000 Patienten pro Jahr 194 (163–225)Risiko für Hepatitis**, für 100 000 pro Jahr 220 (176–264)*Risiko für Myopathie: persistierende Myalgie**Risiko für Hepatopathie: >3x Erhöhung von ALAT oder ASAT.Die JUPITER-Studie ergab eine tendenzielle Zunahme von Diabetesfällen unterCrestortherapie- andere Statinstudien haben dies jedoch nicht gezeigt.Preise von Statinen in der Schweiz (2007):Statin 5 10 20 40 80mg/dCrestor ® 1.40 1.60 2.24 - -Lescol® - 1.02 1.55 2.00Prava (generic) - 0.79 1.04 -Selipran® - 1.64 2.13 -Simcora® - 1.00 1.00 1.00Simvastin® 0.62 1.05 1.05 -Sortis® 2.24 2.24 2.24 2.24Zocor® - 1.49 1.49 1.49Die fettgedruckten Zahlen entsprechen ungefähr äquipotenten Dosen bezüglich LDL-C-Senkung. Die Tabelle zeigt, dass das generische Simvastatin die kostengünstigste Therapiedarstellt.5

31Auch Fibrate (z.B. Lipanthyl®) bewirken eine Triglyzeridsenkung und eine HDL-Anhebung,sie vermindern auch die kardiovaskuläre Morbidität- es gibt diesbezüglich jedoch wenigerStudienresultate.Nur wenige Studien zeigen bisher eine kardiovaskuläre Risikoreduktion durchTriglyzeridsenkung und/oder durch HDL-Anhebung.Medikamentöse AlternativenTC> 5.0, TG < 2.0 mmol/TC>5.0 & TG>2 5.0 mmol/l1. Wahl Statin Statin Fibrat-DerivatAlternative Ezetimibe, Fibrat Fibrat; retardierte.NikotinsäureFischöl, retardierteNikotinsäureKombinationen Statin & Ezetimibe Statin & Fibrat* Fischöl & FibratEzetimibe (Ezetrol ®) senkt das LDL-C durch Hemmung der Cholesterin-Reabsorption imDarm. Es fehlt bis jetzt der eindeutige Nachweis, dass kardiovaskuläre Komplikationenverhindert werden.Retardierte Nikotinsäure (z.B. Niaspan®) soll besonders das HDL-C anheben. Es gibt nurältere Studien, die zeigten, dass mit Nikotinsäure eine Prävention von Herzkomplikationenerreicht werden kann.*Cave: erhöhtes Risiko für Myopathie- insbesondere bei höherem Alter, NI, hohenStatindosen, anderen Erkrankungen/anderen Medikamenten.Literatur, Websites• Harmonized Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular disease. ExecutiveSummary, International Atherosclerosis Society, March 2003 (www.athero.org)• De Backer et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinicalpractice. Executive Summary. Atherosclerosis 170, 145-55, 2003 (www.escardio.org)• Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W,Libby P, Lorenzatti AJ, Macfadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT,Glynn RJ; JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDLcholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospectivestudy of the JUPITER trial. Lancet. 2009 Apr 4;373(9670):1175-82. Epub 2009 Mar 28.• Jackson et al. Treatment with drugs to lower blood pressure and blood cholesterol basedon an individual’s absolute cardiovascular risk. Lancet 365: 434-41, 2005.• Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T,Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacyand safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct8;366(9493):1267-78. Epub 2005 Sep 27.• Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C. Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (www.agla.ch).• Shai I et al, Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl JMed. 2008 Jul 17;359(3):229-41.6

32Androgenüberschuss der FrauDr. Katharina SchiesslKlinik für Reproduktions-EndokrinologieUniversitätsSpital ZürichDer Verdacht auf einen Androgenüberschuss ergibt sich meist aus den klinischenSymptomen, den dieser in den verschiedenen weiblichen Lebensaltern verursachenkann. Im Kindesalter sind das vor allem intersexuelle Veränderungen des Genitaleoder die vorzeitige Pubertät. Im Zeitraum von Pubertät bis Menopause geltenZyklusstörungen, Akne, Hirsutismus u. Alopezie als Leitsymptome. In derPostmenopause kommen die weiterhin ovariell produzierten Androgene klinisch alsdurchaus zum Tragen, ohne das dies primär pathologisch sein muss. AusgeprägtereVirilisierungserscheinungen wie Stimmvertiefung, Klitorishypertrophie undandrogenetische Alopezie vom männlichen Typ deuten allerdings aufunphysiologisch hohe Testosteronspiegel hin.Hyperandrogenämie?Die bei der Frau wesentlichen Androgene entstammen physiologisch entweder derNebenniere oder dem Ovar, aber auch peripherer Konversion z.B. im Fettgewebe.Als Steroidhormone entstehen sie über verschiedene Vorstufen aus dem Cholesterin.Wirksam werden sie an den Zielorganen über intrazelluläre Androgenrezeptoren,dabei weist nur Testosteron und der stark wirksame Metabolit Dihydrotestosteron(DHT) eine nachweisbare Aktivität auf. DHEAS und Androstendion wirken über ihreMetabolisierung zu Testosteron bzw. eine Stimulierung der Testosteronsyntheseoder durch heute noch unklare Mechanismen.Peripher gemessene Androgenwerte entsprechen daher einer Mischung ausverschiedenen Quellen und lassen nur sehr bedingt Rückschlüsse auf ihrenUrsprung zu. Dazu kommt, dass nur ungebundenes, sogenanntes freies Testosteronbiologisch wirksam werden kann, die Höhe des vorwiegend in der Leber gebildetenTransportproteins SGBG beeinflusst daher die Symptomatik. Insulinresistenz undHypothyreose senken beispielsweise die SHBG-Produktion. Physiologisch ist bei derzyklischen Frau ca. 1 % des Testosterons ungebunden und damit frei wirksam.Ursprungsort peripher gemessener Androgene:DHEAS ca. 90 % NNR 5 % Ovar 5 % periph. KonversionAndrostendion ca. 45 % NNR 45 % Ovar 10 % periph. KonversionTestosteron ca. 25% NNR 25 % Ovar 50 % periph. KonversionAndrogenwerte im Blut sollten frühzyklisch (2.-5. Zyklustag) gemessen werden, dasie u.a. ovarielle Funktionszustände widerspiegeln und damit zu späterenZeitpunkten physiologisch deutlich höher sein können. Zur orientierendenErstdiagnostik bei Verdacht auf Hyperandrogenämie erfolgt zunächst lediglichBestimmung von Testosteron und DHEAS.Die Bezeichnung Klinische Hyperandrogenämie definiert das Auftreten vonSymptomen wie Hirsutismus, Akne, Seborrhoe und Alopezie ohne messbare

33Androgenerhöhung, sie kommt im Alltag am häufigsten vor. Ursächlich wird eineerhöhte lokale Empfindlichkeit der Endorgane auf Testosteron bzw. DHT postuliert.Wichtig ist die Objektivierung der Situation: aus heutigen Schönheitsvorstellungenwird schnell eine eigentlich normale Behaarung als krankhaft gesehen.Therapeutisch ist dies ein vorzüglicher Einsatzort für kombinierte oraleOvulationshemmer mit und ohne antiandrogenetische Komponente: schon diedeutliche Induktion von SHBG in der Leber vermindert den Testosteronpool, dazukann die Wahl eines antiandrogenen Gestagens wie Cyproteronacetat dieUmwandlung von Testosteron in DHT vermindern oder blockieren.Hirsutismus-Scorenach Ferriman-Gallwey 1961OberlippeKinnArmeBrustBeineBauchRückenPubesGesäss8 – 12 leicht 13 –25 mittelschwer > 25 schwerJ Clin endocrin Metab 1961;21:1440 SchiesslPCOS und Metabolisches SyndromDas Syndrom der Polyzystischen Ovarien ist eine Art Chamäleon unter denHyperandrogenämien: wahrscheinlich vereinen sich verschiedene Entitäten unterdemselben symptomatischen Bild. Entsprechend schwierig ist es in Klassifikationenzu fassen und jede der Klassifikationen bleibt in Teilaspekten unbefriedigend. Seit2003 gelten die sogenannten ROTTERDAM-KRITERIEN als allgemein verbindlicheKlassifikation.

34PCO-S: Rotterdam-Kriterien 2003• Chronische Anovulation (Oligo-, Amenorrhoe)• Hyperandrogenismus (klinisch o. laborchemisch)• Polyzystische Ovarien12 oder mehr Follikel von 2 – 9 mm Durchmesser in jedem Ovarund/oder ein erhöhtes Ovarialvolumen > 10 mlMindestens zwei Kriterien müssen erfüllt undandere Ursachen ausgeschlossen seinSchiesslGleichzeitig stellt das PCOS heute die häufigste Ursache fürAndrogenisierungserscheinungen (Akne, Hirsutismus, seltener Alopezie) dar. Es gehthäufig mit einer Insulinresistenz einher und zeigt Überschneidungen mit demsogenannten Metabolischen Syndrom.Labordiagnostisch zeigt sich häufig erhöhter LH/FSH-Quotient als Ausdruck derZyklusstörung, es kommt aufgrund einer zwar niedrigen, aber persistierendenÖstrogenisierung ohne Progesteroneinwirkung zur einseitigen Stimulation desEndometriums ohne geregelte Umwandlung. Das unbehandelte PCO ist daherlangfristig als Risikofaktor für Endometriumshyperplasien bis hin zumEndometriumkarzinom zu sehen.Die permanente LH-Stimulation von Thekazelle und Ovarstroma führt zu einerpersistierenden Hyperandrogenämie, meist nur wenig über dem oberen Normwert(1,5-2fach) für Testosteron. Typisch findet sich ein erniedrigtes oder niedrig-normalesSHBG, auch als Ausdruck der Insulinresistenz.Therapeutisch wirksam gegen die Androgenisierungserscheinungen sind wie obenangeführt kombinierte Ovulationshemmer, wobei hier möglichst ein antiandrogenwirksames Gestagen gewählt werden sollte. Die Zyklusstörung allein bzw. dieÖstrogendauerstimulation verlangen mindestens den Einsatz eines zyklischenGestagens, wenn Kontraindikationen oder Bedenken zum Ovulationshemmereinsatzbestehen. Dabei sollten keine Testosteronabkömmlinge zum Einsatz kommen, umdie androgene Symptomatik nicht noch zu verstärken.

35Gestageneinsatz bei AndrogenisierungAntiandrogene Wirkung:Keine Androgenwirkung:Androgene Wirkung:CyproteronacetatChlormadinonacetatDrosperinon( Progesteron)Dydrogesteron, ProgesteronNorethisteron(acetat)LevonorgestrelNorgestimatDesogestrelGestodenSchiesslAdrenogenitales Syndrom (AGS)Das Vollbild des AGS mit oder ohne Salzverlust führt bei betroffenen Mädchen zurEntwicklung eines intersexuellen Genitales unterschiedlicher Ausprägung und wird inden ersten Lebenstagen klinisch auffällig.Häufig und frühestens mit der Pubertät auffällig ist der heterozygote 21-Hydroxylasedefekt (CYP21B-Mangel, late-onset-AGS), bei dem dieNebennierenrindenfunktion überwiegend gesichert ist. Gleichzeitig kommt es durchden Enzymdefekt zu einer adrenalen Überproduktion an Androgenen, die zuPubertas präcox, Zyklusstörungen, Fertilitätsstörung und kutanen Symptomen führt.Diagnostisch wegweisend sind adrenale Androgenwerte am oberen Grenzwert odermässig darüber (DHEAS, Androstendion) bei basal erhöhtem 17-Hydroxyprogesteron und dessen deutlicher Anstieg im sogenannten ACTH-Test.Gensequenzierungen des CYP21B auf Chromosom 6 können die Störunglokalisieren.Tumoren als Ursache der HyperandrogenämieUrsächlich kommen zwei Szenarien tumorabhängiger Hyperandrogenämie inBetracht:1. Hormonaktive Tumoren, die die Androgenbildung anregen(Hypophysenadenome, ACTH-,LH- oder hCG-sezernierende Tumoren)2. Androgensezernierende Tumoren (NNR, Ovar)Insgesamt sind sie alle mit Ausnahme des Prolaktinoms eher selten. Tumorverdachtbesteht insbesondere bei schnell progredienter Androgenisierung oder garVirilisierung. Die Behandlung ist, wenn immer möglich, ursächlich.

36Fazit für die Praxis:• Eine relevante Hyperandrogenämie führt immer zu Zyklusstörungen• Hirsutismus und Alopezie sind in der Einschätzung der Patientin stark vonsubjektiven Faktoren abhängig und bedürfen einer objektiven Klassifizierung• Leichter Hirsutismus ohne weitere Symptome benötigt keineAndrogenbestimmung• Bei leichter ovariell bedingter Androgenisierung ist jeder kombinierteOvulationshemmer wirksam• Echte Virilisierungserscheinungen wie Stimmvertiefung,Körperformveränderung und Klitorishypertrophie müssen unbedingt abgeklärtwerden• Plötzlich auftretende oder schnell progredienteAndrogenisierungserscheinungen müssen ursächlich geklärt werden• Bei Hirsutismus u. Alopezie kann ein Therapieerfolg/misserfolg erst nach 6Monaten sicher beurteilt werden, Akne nach 2-3 Monaten.LiteraturMartin K et al. Klinische Guidelines der US-amerikanischen Endocrine Society zurHirsutismusabklärung. JCEM 2008;93(4):1105-20Franks S. Polycystic Ovary Syndrome. N Eng. J Med 1995; 333(13): 853 – 861Singh A. Effect of Insulin-like Growth Factor-TypeI (IGF-I) and Insulin on theSecretion of Sex Hormon Binding Globulin and IGF-I-binding Protein (IBP-I) byHuman Hepatoma Cells. Journal of Endocrinology (1990) 124, R1-R3Christakou CD, Kiamanti-Kandarakis E. Role of andogen excess on metabolicaberrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovarysyndrome.Womens Health (Lond Engl).2008 Nov;4(6):583-94Lujan ME, Chizen DR, Pierson RA. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome :pitfalls and controversies. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30(8)671-9.Somani N et al. The clinical evaluation of hisutism. Dematol ther.2008;21(5):376-91

37Androgenmangel beim MannVojtech Pavlicek, Endokrinologie/Diabetologie, KreuzlingenEinführungDas wichtigste männliche Androgen ist das Testosteron. Es wird zu 95% in denHoden aus Androgenvorstufen synthetisiert. Neben seiner Bedeutung für einenormale Fortpflanzungs- und Sexualfunktion übernimmt es im Köper des Mannesweitere wichtige Aufgaben. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Knochenbildung, hateinen grossen Einfluss auf die Psyche und das psychische Wohlbefinden sowie diekognitive Leistungsfähigkeit, auf die Verteilung von Muskel- und Fettgewebe sowieauf den Lipidstoffwechsel. Bei einem Mangel können deshalb unterschiedlicheKrankheitsbilder auftreten. Die Gründe des männlichen Androgenmangels, der in denLehrbüchern meistens Hypogomadismus heisst, liegen auf unterschiedlichenNiveaus des Organismus. Ursachen sind Erkrankungen des Hodens, der Hypophyseoder des Hypothalamus, die durch genetische, endokrine, entzündliche,umweltbedingte oder eventuell auch alterbedingte Prozesse bedingt sind. Ob beimälter werden Mann ein Testosteronmangel, der auch als Andropause, Klimakteriumvirile, ADAM oder PADAM (partielles Androgendefizit des alternden Mannes)bezeichnet wird tatsächlich einen Krankheitswert hat oder Ausdruck des natürlichenAlterungsprozessses ist, wird kontrovers diskutiert.Folgen des Testosteronmangels Reduktion der Spermienproduktion / Infertilität Hodenvolumenabnahme Verminderte Libido, Erektionsstörungen und Abnahme dernächtlichen/morgendlichen Spontanerektionen Abnahme der Muskelkraft und Muskelatrophie, Reduktion der körperlichenLeistungsfähigkeit Zunahme des Körperfetts Abnahme der Knochendichte mit konsekutiver Osteoporose Verminderter Bartwuchs Atrophie der Haut mit Hautfältelung, trockene und spröde Haut infolgefehlender Sebumproduktion.

38Leichte AnämieMüdigkeit, Lustlosigkeit, depressive Verstimmung, Antriebsstörungen,eingeschränkte kognitive Funktion mit KonzentrationsstörungenVermindertes Selbstbewusstsein, ReizbarkeitSchlafstörungenHitzewallungen und SchweißausbrücheAbklärungen bei Verdacht auf TestosteronmangelAnamnese Störungen im Wachstums- und Pubertätsverlauf Testikuläre Lageanomalien Entzündliche Erkrankungen Geschlechtskarankheiten Hoden- oder Schädeltraumata Unerfüllter Kinderwunsch Libido, Erektionsstörungen, fehlende morgendliche Erektionen Drogen und Alkohol Schwere Allgemeinerkrankungen Muskelkraft, Leistungsfähigkeit, Müdigkeit Knochendichte Bartwuchs, trockene und spröde Haut Hitzewallungen und Schweißausbrüche Schlaf- und Antriebsstörungen Stimmungslage, Selbstwertgefühl, KonzentrationMedikamentedie zu einem Hypogonadismus führen könnenPsychopharmakaBluthochdruckmittel, HerzmedikamenteSteroide

39Status Geschlechtsorgane Körperproportionen Körperbehaarung Stimme Geruchssinn Körpergewicht, AdipositasLaboranalysen Screening: 2 x totales Testosteron morgens um 8:00 !Hypogonadismus falls totales Testosteron < 12 nmol LH, FSHPrimär: LH , FSHSekundär: FSH , LH Prolaktin TSH Transaminasen Kreatinin b- HCG Ggf. KariotypisierungTotale Testosteronwerte < 12 nmol/l gelten als behandlungsbedürftigaberdie Testosteronwerte sind altersabhängig und beginnen ab dem 40Lebensjahr abzufallen !!Es besteht eine ausgeprägte zirkadiane RhythmikDie Testosteronwerte sind am morgen am höchsten und fallen im Laufedes Tages stark ab !!

40Altersadapierte Normwerte des Totalen „Morgen“ Testosterons 40-50LJ: >9 nmol/L 50-60LJ: >8 nmol/L 60-70LJ: >7 nmol/L >70LJ: >6 nmol/LBehandlung:Nebido® i.m. alle 10-14 Wochen, je nach Klinik, alternativ Testogel® (50 mg) .Testoviron® ist wie Testogel® nicht mehr kassenpflichtig. Andriol® 40mg Tbl 1-2 Tbl2-3x/dMonitoring der TherapieInitial: Rektale Palpation (Prostata)PSA, Hkt, LipideWährend der Therapie:nach 3 Monaten, dann alle 6-12 Monate: Hkt, PSA, digit. Prostata Palpation,Kontraindikationen• Prostata Karzinom• Obstruktive BPH• Schlaf Apnoe SyndromAndropause: Fact or FictionOb es die Andropause wirklich gibt und diese auch wirklich behandelt werden solloder um es sich um profanes Anti-Aging handelt wird kontrovers diskutiert. Es könntein vielen Studien gezeigt werden, dass die Testosteronspiegel im Alter abnehmen, obes sich um einen physiologischen oder pathologischen Prozess handelt ist fraglich.Bei einem pathologischen Prozess würde man allerdings erwarten, dass man ihnbehandeln kann, zumal die Substitutionstherapie einfach ist.Bisher konnte allerdings in keiner Studie ein klinischer relevanter Effekt aufParameter wie Lebensqualität, Muskelmasse, körperliche Leistungsfähigkeit,Knochendichte oder Insulinsensitivität gezeigt werden.

41Bei den meist unspezifischen Symptomen eines Androgenmangels im Alter undeinem 2x erniedrigten totalen Testosteron, hilf zur Beurteilung ob ein klinischrelevanter Hypogonadismus vorliegt der ADAM (androgen deficiency of the agingmale) Score:1) Haben Sie eine Abnahme der Libido ?2) Haben Sie weniger Energie ?3) Haben Sie weniger Kraft und / oder Ausdauer ?4) Sind Sie kleiner geworden ?5) Haben Sie weniger Lebensfreude ?6) Sind Sie traurig und / oder launisch ?7) Haben Sie weniger starke Erektionen ?8) Haben sich ihre Fähigkeiten Sport zu treiben verschlechtert?9) Schlafen Sie nach dem Nachtessen ein ?10) Hat sich ihre Arbeitsfähigkeit verschlechtert ?Wenn die Fragen 1 und 7 oder 3 andere Fragen mit „ja“ beantwortet werden, sprichtdas für einen klinisch relevanten Hypogonadismus. In diesen Fällen kann eineSubstitution nach abwägen der Vorteile und Risiken sowie Kontraindikation inBetracht gezogen werden.LiteraturChrist-Crain M. et al., Schweiz Med Forum. 2002: 38 -41Bremner WJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1983 Jun;56(6):1278-81Stewart PM. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1724-6.Emmelot-Vonk M.H. et al. JAMA. 2008 Feb 13;299(6):634Nair K.S. et al. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1647-59.Morley J.E.et al, Metabolism. 2000 Sep;49(9):1239-42Rhoden E.L. et Morgentaler A., N Engl J Med. 2004 Jan 29;350(5):482-92Brill K.T. et al., J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5649-57Kunelius P. et al., J Clin Endocrinol Metab. 2002 Apr;87(4):1467-72Christ-Crain et al, J Urol. 2004 Aug;172(2):624-7Mohr et al, Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Jan;62(1):64-73

42Kleinwuchs in der pädiatrischen Praxis - vom Symptom zur DiagnoseProf. Urs Eiholzer, PEZZ Pädiatrisch-Endokrinologisches Zentrum Zürich, ZürichDas kindliche Wachstum spielt in der pädiatrischen Sprechstunde eine zentrale Rolle. Viele Elternhaben Angst, ihr Kind würde nicht richtig wachsen und könnte deshalb im Erwachsenalter unterKleinwüchsigkeit leiden. Und auch für die Kinder selbst ist Wachsen und Grosswerden von ganzentscheidender Bedeutung. Im Weiteren ist das Wachstum und die Gewichtszunahme nicht nur beimSäugling ein wichtiger Parameter für dessen Wohlergehen. Auch bei älteren Kindern undJugendlichen kann ein ungenügendes Wachstum und eine verzögerte Entwicklung ein erstes Zeicheneiner chronischen Allgemeinerkrankung darstellen.Die Grösse eines Kindes lässt sich einerseits mit dem Familienrahmen und andererseits mit denGleichaltrigen der passenden Bevölkerungsgruppe vergleichen. Beide Vergleiche sind wichtig. DerVergleich mit den Grössen der verschiedenen Familienmitglieder ergibt einen Eindruck über dasererbte genetische Potential; der Vergleich mit den Gleichaltrigen spiegelt die tägliche Realitätausserhalb des Elternhauses.Vergleich mit dem FamilienrahmenDie Körpergrösse wird in einem gewissen Rahmen vererbt. Wir tragen dieser Tatsache Rechnung,indem wir aus der Elterngrösse die sog. Zielgrösse für das Kind nach folgender Formel berechnen:Zielgrösse = Grösse Vater + Grösse Mutter - 6,5cm für Mädchen2 + 6,5cm für KnabenWird die Zielgrösse auf der Wachstumskurve eingetragen, so sieht man auf einen Blick, ob das Kindungefähr in die Zielgrösse der Eltern hineinwachsen wird.Diese Formel spiegelt die Tatsache wieder, dass der durchschnittliche Grössenunterschied zwischenFrau und Mann 13 cm beträgt. Bei Familien mit sehr unterschiedlichen Körpergrössen, kann dieseFormel etwas irreleiten, weil das Kind ja die Grösse zur Hauptsache von der vielleicht sehr grossenMutter (oder dem riesigen Grossvater) oder dem vielleicht eher kleinen Vater geerbt haben könnte. Inden meisten Fällen ergibt die Formel aber eine sehr gute Arbeitsgrundlage. Die Art der Vererbung derKörpergrösse ist weitgehend unbekannt.Vergleich mit den GleichaltrigenDie einfachste Methode herauszufinden, ob ein Kind oder ein Jugendlicher für sein Alter zu gross oderzu klein ist, besteht darin, seine Grösse auf der Perzentilenkurve einzutragen und zu verfolgen.Die Perzentilenkurven dienen dem Vergleich mit den Gleichaltrigen. Ein Platz auf der 10. Perzentilebedeutet beispielsweise, dass 9 gleichaltrige gesunde Kinder kleiner und 90 gleichaltrige gesundeKinder des gleichen Geschlechtes grösser sind. Am besten ist es, für jeden im Wachstum befindlichenPatienten in dessen Krankengeschichte eine Wachstumskurve zu führen. Der Verlauf der individuellenWachstumskurve ergibt nicht nur eine Aussage über das Hier und Jetzt, sondern auch über dieWachstumsdynamik über einen gewissen Zeitraum und damit auch über die Funktion resp. Integritätdes gesamten Wachstumsmechanismus.

43Knochenreifung als Massstab für das biologische AlterNicht nur die Endgrösse, sondern auch die Geschwindigkeit, mit welcher diese erreicht wird, wirdvererbt. Man spricht von Frühentwicklern oder Spätentwicklern – oder von konstitutionellerVerzögerung, resp. Beschleunigung von Wachstum und Pubertätsentwicklung.Die Tatsache zum Beispiel, dass einige Kinder während der Kindheit klein sind, die Pubertät späterbeginnen und länger wachsen als die durchschnittlichen Gleichaltrigen, um dann schlussendlicheventuell sogar eine überdurchschnittliche Körpergrösse zu erreichen, führte zum Konzept desbiologischen Alters. Es ist offensichtlich, dass das biologische Alter bei einigen Kindern verzögert undbei anderen wiederum beschleunigt verläuft, ohne dass eine krankhafte Störung vorliegt.Als Mass für das biologische Alter bestimmen wir aus dem Handröntgenbild das Knochenalter. ZweiMethoden stehen zur Verfügung, Greulich-Pyle und Tanner (TW3). Im Atlas von Greulich-Pyle findetman für jedes Alter ein typisches Handröntgenbild. Diese Methode erscheint schnell und einfach.Allerdings ist die Fehlerquelle bei diesem Vorgehen vor allem für den Ungeübten recht gross. DieBestimmung des Knochenalters nach Tanner erscheint schwieriger und aufwendiger, da jedemeinzelnen Knochen ein Reifestadium zugeordnet werden muss. Bei dieser Methode werden aber inder Regel weniger Fehler gemacht. Das Knochenalter und damit das biologische Alter kann bezogenauf das chronologische Alter normal, verzögert oder akzeleriert sein. Da das Knochenalter den biologischenStandort besser reflektiert als das chronologische Alter, können aufgrund des KnochenaltersPrognosen über die zukünftige Erwachsenengrösse berechnet werden. Wichtig ist bei derBestimmung des Knochenalters nach Greulich-Pyle noch zu wissen, dass Schweizer Kinder eine imDurchschnitt um knapp ein Jahr verzögerte Knochenreifung haben.Kleinwuchs als NormvarianteDie Wichtigkeit der Knochenalterbestimmung zeigt sich beispielsweise beim Kleinwuchs, wogrundsätzlich zwei verschiedene Muster unterschieden werden:- Kleinwuchs mit Verzögerung der Knochenreifung- Kleinwuchs ohne Verzögerung der KnochenreifungBeide Formen kommen als Normvariante oder auch als Ausdruck einer Störung vor.Der Kleinwuchs mit Knochenalterverzögerung ist ein vorübergehender Kleinwuchs. Als Normvariantespricht man von einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät. Die Betroffenenwerden auch als Spätentwickler bezeichnet. Bei diesen Kindern setzt die Pubertätsentwicklungverspätet ein, endet später und verzögert dadurch auch den Abschluss des Wachstums. DieseJugendlichen wachsen also länger als der Durchschnitt ihrer gleichaltrigen Kameraden und erreichendeshalb später als die anderen eine normale Erwachsenengrösse. Sie sind also während der Kindheitund Adoleszenz kleinwüchsig und wirken jünger als sie sind. Als Erwachsene sind sie jedoch vonnormaler Körpergrösse. Die intellektuelle Entwicklung verläuft altersgemäss. Solche Kinder werdendeshalb mit Recht ihrem chronologischen Alter entsprechend eingeschult.Im Gegensatz dazu ergibt der Kleinwuchs ohne Knochenalterverzögerung eine geringe Erwachsenengrösse.Die Pubertätsentwicklung verläuft dabei altersgemäss. Als Normvariante handelt es sichmeistens um einen familiären Kleinwuchs. Typische Vertreter dafür sind Kinder süditalienischer Eltern.Zusammengefasst entspricht also der Kleinwuchs mit Knochenalterverzögerung der NormvarianteVerzögerung von Wachstum und Pubertät, der Kleinwuchs ohne Knochenalterverzögerung derNormvariante familiärer Kleinwuchs. Dabei scheinen sowohl die Erwachsenengrösse als auch der"Fahrplan" (Früh- beziehungsweise Spätentwickler) genetisch fixiert. Früh- und Spätentwickler habenin den meisten Fällen einen Elternteil, welcher sich ebenfalls früh, respektive spät entwickelt hat.

44Natürlich gibt es auch Kombinationen von beiden Phänomenen. So kann der familiäre Kleinwuchskombiniert mit einer Verzögerung von Wachstum und Pubertät auftreten.Wichtigkeit der WachstumsgeschwindigkeitDie Kenntnisse der Elterngrösse, des ungefähren Zeitpunktes der Pubertät der Eltern und dieKnochenreifung ergeben einen ersten Eindruck, ob es sich um eine Normvariante (konstitutionelleVerzögerung, familiärer Kleinwuchs, konstitutionelle Akzeleration, familiärer Grosswuchs ) handelnkönnte. Falls das Wachstum des Kindes nicht in den Rahmen der Familie passt, müssen weitereAbklärungen durchgeführt werden. Eine zentrale Grösse bei der Frage, ob eine Normvariante odereine Störung mit Krankheitswert vorliegt, ist die Wachstumsgeschwindigkeit.Die Wachstumsgeschwindigkeit geht normalerweise aus der Wachstumskurve hervor. Solange einKind regelmässig entlang oder parallel zu einer Perzentilenkurve wächst, ist die Wachstumsgeschwindigkeitnormal. Anzumerken für den Interessierten ist vielleicht noch, dass es eine etwas höhereWachstumsgeschwindigkeit braucht, um auf der 90. Perzentile zu bleiben als bei einem Wachstumentlang der 10. Perzentile. Wenn der Wachstumsverlauf nicht schon seit mehreren Jahren bekanntund dokumentiert ist, sondern vielleicht nur zwei Werte mit einem Intervall von 6 bis 12 Monatenvorliegen, dann sollte die aktuelle Wachstumsgeschwindigkeit berechnet werden. Auch für dieBeurteilung der Wachstumsgeschwindigkeit gibt es Perzentilenkurven. Diese wird aus zweiMessungen, welche mindestens 6 Monate (aber höchstens 18 Monate) auseinanderliegen sollten,berechnet:Wachstumsgeschwindigkeit (cm/Jahr) = (Grösse 2 - Grösse 1) x 12(Zeitpunkt 2 – Zeitpunkt 1 in Monaten)Entscheidend für die Relevanz der Wachstumsgeschwindigkeit ist die Genauigkeit der beidenMessungen. Wenn die normale, durchschnittliche Wachstumsgeschwindigkeit 5 cm/Jahr beträgt, soliegt das zu erwartende Wachstum über 6 Monate bei 2.5 cm. Wenn der Messfehler 1-2 cm beträgt,kann trotz normalem Wachstum die berechnete Wachstumsgeschwindigkeit beispielsweise (falsch)negativ ausfallen! Voraussetzung ist deshalb eine exakte Längenmessung mit einer reproduzierbarenTechnik: Fersen an der Wand, respektive am Messstab, Blick geradeaus und Messung bei sanfter,aber maximaler Extension am Kopf. Achtung: (1) 3- bis 7-jährige Kinder treten oft unbemerkt auf dieZehenspitzen. (2) Kinder und Erwachsene sind nach dem Aufstehen durchschnittlich 1 cm grösser alsvor dem ins Bett gehen. Auch die Tageszeit muss also berücksichtigt werden.Ein Perzentilenwechsel (d.h. eine abnorme Wachstumsgeschwindigkeit) ist immer verdächtig auf einekrankhafte Störung – ausser während der ersten beiden Lebensjahre. In dieser Zeit ist einPerzentilenwechsel in Allgemeinen Ausdruck einer physiologischen Anpassung. Geburtslänge und -gewicht sind hauptsächlich Ausdruck des intrauterinen Wohlergehens. Erst im Verlaufe der beidenersten Lebensjahre, manchmal auch noch später, kommt es zu einer Anpassung der Grösse an denererbten Perzentilenkanal.Differentialdiagnose des KleinwuchsesDer Kleinwuchs mit Knochenalterverzögerung kann die Folge jeder Art einer chronischen Krankheitsein. Dabei steht vor allem der Ausschluss einer Zöliakie und einer Niereninsuffizienz im Vordergrund.Andere chronische Krankheiten wie beispielsweise die Mukoviszidose oder ein Herzfehler, sind in derRegel diagnostiziert, bevor der Kleinwuchs ein manifestes Problem wird.Verschiedene endokrine Störungen können mit dem Leitsymptom Kleinwuchs mitKnochenalterverzögerung auftreten, wobei die Ursache in einer peripheren Drüse, in der Hypophyseoder im Hypothalamus liegen kann. Relativ einfach auszuschliessen ist eine Hypothyreose.

45Schwieriger ist die Diagnose des Cushing Syndroms und des Wachstumshormonmangels. Die,exogene’ Adipositas führt meist zu einem Grosswuchs mit altersgemässer oder beschleunigterKnochenreifung, währendem für das Cushing Syndrom Kleinwuchs und verzögerte Knochenreifungtypisch sind. Die Frage, ob ein kleinwüchsiges Kind mit verzögerter Knochenreifung einenWachstumshormonmangel haben könnte, bereitet auch dem Erfahrenen immer wiederSchwierigkeiten. Es gibt eben keine einzelne beweisende Untersuchung, die Diagnose wird auseinzelnen Puzzlesteinen zusammengefügt. Neben Kleinwuchs mit verzögerter Knochenreifunggehören dazu auch eine ungenügende Wachstumsgeschwindigkeit, ein niedriges IGF-I und IGFBP-3,ein ungenügender Anstieg in den Stimulationstesten, typische Auffälligkeiten im MRI der Hypophyseund des Hypothalamus und der Ausschluss einer anderen Störung,Beim Kleinwuchs ohne Knochenalterverzögerung muss vor allem nach verschiedenen Dysmorphiesyndromenmit Kleinwuchs gesucht werden. Unter den chromosomalen Störungen und Dysmorphiesyndromenist bei den Mädchen das Turner-Syndrom der häufigste Grund für einen Kleinwuchs(Häufigkeit 1:2500 weibl. Geburten). Natürlich helfen hier die genaue Untersuchung und die Kenntnisder entsprechenden Dysmorphiezeichen. Doch es muss darauf hingewiesen werden, dass gerade dasTurner-Syndrom vor der Pubertät nicht selten nur am Kleinwuchs erkannt werden kann. Aus diesemGrunde lässt es sich oft nicht vermeiden, bei Mädchen trotz der hohen Kosten eine Chromosomenuntersuchungzu veranlassen.Im Übrigen zeigen frühere Mangelgeburten (sog. SGA) nicht selten einen Kleinwuchs, je nachdem mitoder ohne Verzögerung der Knochenreifung. Sorgen bereiten insbesondere diejenigen Fälle, inwelchen die Knochenreifung nicht verzögert verläuft. Bei ihnen hat wahrscheinlich eine chronischePlazentarinsuffizienz bereits intrauterin zu einem potentiellen Verlust von Endgrösse geführt.Ein spezielles Wachstumsmuster ergibt der Hypogonadismus, und zwar unabhängig davon ob einedirekte Gonadenstörung oder eine zentrale Regulationsstörung die Ursache ist. Ungefähr bei einemKnochenalter von 11 Jahren (Mädchen), resp. 13 Jahren (Knaben) beginnt die Wachstumsgeschwindigkeitauf abnormal tiefe Werte abzusinken (2-3cm/Jahr), wenn nicht zusätzlich zumWachstumshormon auch Geschlechtshormone produziert werden. In einigen Fällen ist dieAbgrenzung insbesondere des partiellen Hypogonadismus von einer ausgeprägte Form derkonstitutionellen Verzögerung sehr schwierig und manchmal erst nach Jahren endgültig möglich.Zum Abschluss Wichtiges in KürzeNur sehr wenig Kinder leiden effektiv an einer Wachstumsstörung. Die Frage hingegen, obdas Wachstum des Kindes normal sei, wird in der Praxis aber häufig gestellt.Das Wachstum ist ein Gradmesser für das Wohlergehen und die Gesundheit eines Kindes. Sokann jede chronische Allgemeinerkrankung das Wachstum beeinträchtigen.Bei auffälligem Wachstum kann es mitunter schwierig sein, eine Normvariante von einerechten Wachstumsstörung zu unterscheiden.Wenn ein Kind zu gross oder zu klein ist oder falls die Wachstumsgeschwindigkeit nichtnormal ist, ist eine klare Diagnosestellung und aetiologische Zuordnung unumgänglich, wennder Arzt, die Ärztin, nicht Gefahr laufen will, eine behandlungsbedürftige Situation zuverpassen.Jeder Arzt und jede Ärztin, die Kinder behandeln, sind verpflichtet, diese zu messen und dasWachstum zu kontrollieren.Literaturwww. pezz.ch

46Differentialdiagnose des Kleinwuchses1. Kleinwuchs mit verzögerter KnochenreifungNormvarianteKrankheit/StörungKonstitutionelle Verzögerung von Wachstumund PubertätChronische KrankheitBeispiel: Zöliakie, NiereninsuffizienzHormonstörungenBeispiele: Hypothyreose, Wachstumshormonmangel2. Kleinwuchs ohne verzögerte KnochenreifungNormvarianteKrankheit/StörungFamiliärer KleinwuchsDymorphie-Syndrom mit/ohne ChromosomenstörungBeispiel: Turner-Syndrom, Silver-Russel Syndrom, ehemalige MangelgeburtKnochen- und Knorpelbildungsstörung(Skelettdysplasien)Kleinwuchs: Labor ‚Screening’UntersuchungHb, rotes BlutbildLeucocyten, Senkung (CRP)Urin StatusHarnstoff, KreatininKalzium, Phosphor, Alkal. PhosphataseEisen, FerritinGliadin-AntikörperLH, FSHChromosomenanalyseTSH, FT 4IGF-I, IGFBP-3FragestellungMalabsorption?chronischer Infekt?Nierenproblem?Nierenproblem?KnochenaufbauMalabsorption?Zöliakie?Hypogonadismus, Gonadendysgenesie?Gonadendysgenesie?Schilddrüsenunterfunktion?Wachstumshormonmangel?

47ReferentenverzeichnisProf. Dr. med. Urs EiholzerLeiterPEZZ Pädiatrisch-Endokrinologisches Zentrum ZürichMöhrlistrasse 698006 Zürichurs.eiholzer@pezz.ch

48Polyurie, Polydipsie, Diabetes (insipidus) oder das Meer in unsKurt Laederach-HofmannInselspital, Universität BernWeshalb dieses Thema?Vielen Patienten mit Übergewicht oder Adipositas wird geraten, häufig und viel zu trinken. Niemand weiss,ob dies gut oder schlecht ist. Häufig wird moniert, dass damit der Appetit vermindert werden könne. Nacheigenen Beobachtungen erscheint diese Option jedoch äusserst zweifelhaft. Die Mode des (zuviel)Trinkens scheint in den Nachkriegsjahren des letzten Jahrhunderts entstanden zu sein (siehe [2]). Dieserschwert oft das Erkennen von abnorm hohem Konsum von Flüssigkeit aus anderen Gründen,beispielsweise wegen Diabetes insipidus (oder auch mellitus) [3].Fallgeschichte einer 42-jährigen PatientinAus dem jetzigen Leiden sind folgende Elemente bekannt: Die Patientin leidet an einer Angststörung gemischt mit Depression,an einem Colon irritabile, an Spannungskopfschmerzen, saisonaler allergischer Rhinitis sowie an Libidoverminderung. AlsKardinalsymptom imponiert jedoch eine chronische Polydipsie (von ca. 10 l /d Wasser, Tee, Diät-Cola) verbunden mit Polyurie.Zudem muss sie in der Nacht mindestens 3 x zum Wasserlösen aufstehen. Diese Symptomatik dauert nun unverändert bereits 4Jahre an. Sie kommt aus eigener Initiative mit dem Wunsch nach einer Gewichtsreduktion in unsere Sprechstunde. Ihr BMI istnormal.In der Persönlichen Anamnese sind ein Herpes genitalis, ein mikrobiologisch belegbarer Harnwegsinfekt vor 10 Jahren, einPerimenstruelles Syndrom sowie eine Brustaugmentation 1992, die Entfernung der Implantate im Jahr 2001 sowie eineLiposuction der Hüfte & Beine beidseits im 2004 zu erwähnen.Aus der Sozialanamnese geht hervor, dass die Patientin verheiratet ist, keine Kinder hat und als selbstständige Beraterin (imBereich Finanzen und Immobilien) arbeitet. Die Wintermonate verbringt sie im Tessin (Zweitwohnung).Die Systemanamnese zeigt auf, dass die Patientin 3-4 x pro Woche regelmässig Sport betreibt (walken, biken, Fitnesstraining),ihr Gewicht engmaschig kontrolliert und früher mehr, jetzt nur noch gelegentlich raucht ( (20 p/y). Sie trinkt 5-8 x Wein pro Woche,nimmt keine Drogen.Die Familienanamnese ist insofern auffällig, als dass ein Bruder der Patientin an Diabetes mellitus erkrankt ist und die Patientinbefürchtet, dass sie diese Krankheit selber auch hätte. Ein weiterer Bruder leidet an einem Down Syndrom. Ihr Vater waralkoholabhängig und ist an einem Leber-Ca gestorben.Die Medikation der Patientin sieht bei der Erstkonsultation folgendermassen aus: Bupropion (Wellbutrin) SR 150/75 2x1,Citalopram (Seropram) 20 mg 1x1, Fenoxyfenadin (Telfast) 60 mg iR., Rhinocort Nasenspray, Valacyclovir (Valtrex) 5 mg, Estriol(Ovestin) n. Bedarf, Testosteron Crème n. Bedarf, Naproxen (Naprosyn) i.R., Acetaminophen (Tylenol) i.R.Den weiteren Verlauf sowie die Diagnose und Katamnese der Patientin werde ich im Vortrag komplettieren.Die Differentialdiagnose der Polyurie - PolydipsieWohl die häufigste Ursache einer Polyurie/ Polydipsie ist ein unerkannter Diabetes mellitus Typ 2 mitosmotischer Diurese. In der heutigen Zeit der Desinformation (siehe oben) kann es sich auch um einesimple psychogene Polydipsie mit konsekutiver Polyurie handeln. Andere Ursachen sind selten – wirzeigen in diesem Fall eine Besonderheit auf. In der weiteren DD kommen ein nephrogener vor einemzentraler Diabetes insipidus in Frage sowie Seltenheiten wie das DIDAMOD Syndrom (Wolfram Syndrom)oder das Gitelman-Syndrom. Im weiteren sind Krankheiten wie ein SIADH oder ein Schwartz-BartterSyndrom zu beachten [4].Grundsätzlich ist vor der Suche nach Seltenheiten der Ausschluss von häufigen Kofaktoren wichtig. Dazugehören sämtliche Substanzen, die eine Verminderung der ADH-Sekretion oder –wirkung verursachenkönnen wie z.B. Alkohol, Beta-Adrenergica, erhöhte Spiegel des Atrialen Natriuretischen Faktors (ANP)oder Medikamente wie Phenytoin, Antihistaminika, Lithium und Anticholinergica. Nicht selten ist auch dieNierenschädigung bei obstruktiver Uropathie mit einem nephrogenen DI verbunden. Andererseits ist einMissbrauch von Medikamenten wie Diuretica (mit konsekutiver Hypokaliämie) und Laxantien nicht seltenbei Patientinnen mit obsessiver Gewichtskontrolle zu finden, die ebenfalls zu erhöhtem Konsum bzw.Ausscheiden von Flüssigkeit Anlass geben können. Auf der anderen Seite wird ADH freigesetzt und damitdie Urinproduktion vermindert, wenn die Plasma-Osmolalität 280 mOsm/ l überschreitet, dasPlasmavolumen absinkt oder bei erhöhter emotionaler Belastung, bei Stress, bei Schlafdeprivation undanderen Faktoren wie cholinergen oder alpha-adrenergen Stimuli, erhöhtem Angiotensin II, Erhöhung derProstaglandin E Spiegel und nicht zuletzt durch Opiate, Nikotin, Histamin, Phenobarbital und andere.Wie wird die Diagnose des Diabetes insipidus gestellt?Auch heute stellt die Anamnese das wichtigste Instrument zur Diagnosestellung dar. Dazu gehört dieQuantifizierung der täglichen Flüssigkeitsaufnahme und –ausscheidung, die Frage nach Nykturie oderEnuresis (oft als erstes Symptom von Patienten geäussert), eine ausführliche Ernährungsanamnese und1

49die Frage nach der Akutiät des Beginns der Symptomatologie. Viele Patienten berichten über dasVermeiden von Lebensmitteln mit hohem Eiweissgehalt, über den Konsum von Drogen oderMedikamenten nur dann, wenn ihnen auch der Zweck einer solchen Enthüllung klar gemacht werden kann.Im Kindesalter sind ferner Änderungen von Wachstum und Entwicklung zusätzlich zu beachten.An Laboranalysen sollten mindestens eine 24-Stunden Urin-Bilanz, die Untersuchung des Urins mitBestimmung von Osmolalität oder spezifischem Gewicht, die Messung der Glucosämie und Glucosuriesowie unabdingbar die Bestimmung des Serum-Natriumspiegels und der Serum-Osmolalität durchgeführtwerden. Zudem ist zu beachten, dass auch andere endokrine Störungen, besonders die Hypothyreoseoder die Hyperkalzämie zu verminderter bzw. vermehrter Urinproduktion führen können. Bei dringendemVerdacht und Ausschluss anderer sekundärer Ursachen ist die Durchführung eines Durstversuchsangezeigt.Durstversuch:Die Durchführung eines Durstversuchs ist wichtig zur Unterscheidung von zentralem und nephrogenen DIsowie primärer Polydipsie. Er ist unnötig, für die Diagnosestellung eines DI an und für sich, wird jedochempfohlen zur Sicherung der Diagnose bei Verdacht auf Grund von Plasma-Natrium und Anamnese.Beim Gesunden steigt im Durstversuch die Plasma-Osmolalität an. Durch die Ausschüttung von ADHkommt es zu einer Konzentration des Urins (auf 1000-1200 mOsmol/kg). Falls inkonklusiv kann alternativeine Hickey-Hare Test oder Carter-Robbins Test durchgeführt werden. Die beiden Testformenverwenden eine Infusion von hypertoner NaCl-Lösung (2.5% oder 5% NaCl 0.05 m/kg/min in eine grosseVene) über weniger als 2 Stunden. Als Bedingung zur korrekten Durchführung ist einBlasenkatheterismus zur kontinuierlichen Messung der Urin-Osmolalität bzw. des Spez. Gewichts indiziert.Der Durstversuch soll beendet werden, wenn das Körpergewicht über 3% abnimmt, das Serum Na >150mmol/L oder die Serum Osm > 300 mmol/L, die U osm 850 mmol/kg oder mehr in 2 konsekutivenBestimmungen erreicht oder die U osm stabil bleibt (Zunahme unter 30mmol/kg in den letzten 2Bestimmungen). Dies beweist, dass ADH normal sezerniert wird und normal an der Niere wirkt.Interpretation:Eine normale Antwort ist dann vorhanden, wenn die Urin-Osmolalität auf 500 – 1400 mOsm/kg ansteigt,die Urinmenge abnimmt und die Serumosmolalität normal bleibt (< 295 mmol/l). Die Urin/ Serum Ratiobeträgt dann mehr als 2 und auf die Gabe von ADH erfolgt weder ein Anstieg der U-Osmolalität nochAbnahme der Urinmenge.Ein Diabetes insipidus liegt dann vor, wenn die Urin-Osmolalität keine Veränderung aufweist, dieUrinmenge nicht abnimmt und die Serum-Osmolalität(Urin/Serum Ratio < 2) ansteigt. Die ADH-Gabe(dDAVP [Minirin] 10 g intranasal oder 4 gsubkutan) dient zur Unterscheidung von zentralem DI(wenn die Urinmenge abnimmt und die Urin-Osmolalität ansteigt) und nephrogenem DI (wennkeine Änderung nachweisbar ist) [5].Die nebenstehende Abbildung (aus Viollier-Laborkartei) zeigt den Zusammenhang zwischenUrin-Osmolalität und ADH-Spiegel auf. Von einigenAutoren wird die Messung des ADH als wichtigesElement befürwortet, von anderen als unnötigerachtet. Viele neuere Arbeiten zeigen eine bessereVerlässlichkeit der Messung des Plasma-Copeptins,das eine deutlich einfachere Präanalytik aufweist,jedoch noch nicht überall erhältlich ist [6].2

50Pathophysiologie:Pathophysiologisch ist das Fehlen des ADH (CDI= zentraler Diabetes insipidus) oder die fehlendeWirkung an der Niere (NDI= nephrogener Diabetes insipidus) zu unterscheiden. Interessant sind vor allemdie kürzlich an der Niere entdeckten Effekt des Vasopressins (ADH bzw. AVP, siehe Abbildung).Arginine vasopressin (AVP) binds to the V2receptor on the basolateral membraneproducing activation of the cAMP/PKApathway, which leads to exocytic insertionof aquaporin (AQP)2 water channels on theluminal membrane, resulting in increasedwater transport and urinary concentration.With suppression of AVP and decreased V2receptor binding, the AQP2 vesiclesundergo endocytic retrieval into cytoplasmwith decreased water transport andurinary dilution.AKAP A-kinase anchoring protein, PDEphosphodiesterase, PKA protein kinase A(c.f. [1].Die osmotische Regulation von Vasopressin weist eine Sensitivität von 1-2% Änderungen in der Plasma-Osmolalität auf. Die nicht-osmotische Regulation ist weniger sensitiv und wird erst bei Änderungen desPlasmavolumens von zwischen 8 und 10% aktiviert. Sie führt aber zu weit höheren ADH (=AVP) Spiegelnals die osmotische Stimulation. Die Sensitivität der V2-Rezeptoren ist allerdings klar altersabhängig mitzunehmender Verminderung im höheren Lebensalter [7].Ätiologie des Diabetes insipidusAus: [8]3

51Wo vermuten wir sonst ein Problem des Wasserhaushalts?Häufig finden wir in der Klinik lediglich Anteile einer abnormen Natrium-Wasser-Regulation. Sicherlich sinddabei eine Hyponatriämie, verbunden mit symptomatischer Hypo- oder Hypertonie, hie und da zusammenmit Durchfällen zu beobachten. Als Ätiologie kommen Herzinsuffizienz, Leberzirrhose oder Neoplasien inFrage. Eine Hyponatriämie, wenn sie chronisch ist, weist oft keine der obgenannten Symptome oderZeichen auf. Bei rascherem Entstehen (z.B. durch Diuretica, können Übelkeit, Unwohlsein (Na zwischen120-125 mmol/l), dann Kopfschmerzen und Lethargie (bei Na zwischen 115-120 mmol/l) oder garKrampfanfälle bis hin zu einem Koma (bei Na

524. Schleich, F., J.M. Krzesinski, and J.J. Legros, [How to explore... insipidus polyuropolydipsia syndrome]. RevMed Liege, 2004. 59(11): p. 664-8.5. Bichet, D.G., Lithium, cyclic AMP signaling, A-kinase anchoring proteins, and aquaporin-2. J Am Soc Nephrol,2006. 17(4): p. 920-2.6. Katan, M., et al., Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test anda novel copeptin assay. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(7): p. 2640-3.7. Tian, Y., R. Serino, and J.G. Verbalis, Downregulation of renal vasopressin V2 receptor and aquaporin-2expression parallels age-associated defects in urine concentration. Am J Physiol Renal Physiol, 2004.287(4): p. F797-805.8. Ball, S.G., Vasopressin and disorders of water balance: the physiology and pathophysiology of vasopressin.Ann Clin Biochem, 2007. 44(Pt 5): p. 417-31.9. Ellison, D.H. and T. Berl, Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med, 2007.356(20): p. 2064-72.5

53Sinn und Unsinn der Langzeit-ThyreostatikatherapieMargarete Maier-WölfleDie Prävalenz der Hyperthyreose wird mit 1% angegeben, bei älteren Patienten mit bis zu5%. Frauen sind dabei 5x häufiger davon betroffen als Männer. Als häufigste Ursache derSchilddrüsenüberfunktion ist der Morbus Basedow (je nach Literaturquelle in bis zu 50-80%;Brent G.A.: 2008) zu nennen, gefolgt von der dekompensierten multinodulären Struma unddem toxischen solitären Schilddrüsenadenom – um die drei wichtigsten und häufigstenUrsachen zu nennen. Die Diagnose des Schilddrüsenhormonexzess wird anhand derAnamnese (Wärmeintoleranz, Palpitationen, Anstrengungsdyspnoe, Gewichtsverlust trotzgesteigertem Appetit, Schlaflosigkeit, Exophthalmus etc.) und Klinik (feucht-schweissigeHaut, Tachykardie, systolische Hypertonie, Tremor, Hyperreflexie, proximale Muskelschwäche,starrer Blick, Lidretraktion etc) gestellt und mittels Labordiagnostik (TSH, fT4, fT3)bestätigt; eine Zusatzdiagnostik wie spezifische Auto-Antikörperbestimmungen (Anti-TPO,TRAK), eine Schilddrüsensonographie bzw. Szintigraphie kann entsprechend dervermuteten, zugrunde liegenden Pathologie ergänzend durchgeführt werden.Ziel der Therapie ist primär, die Symptome der Hyperthyreose - ungeachtet derer Aetiologie- zu reduzieren (-Blocker) und den Patienten baldmöglichst in einen euthyreoten Zustand(Thyreostatika) zu bringen. In zweiter Linie wird dann die für den Patienten und seinGrundleiden passende Therapiestrategie angestrebt, welche den Status der Euthyreosestabilisiert und somit als kurativer Therapieansatz anzusehen ist. Die Radiojodtherapie unddie totale Thyreoidektomie stellen dabei die zwei klassischen, gut etablierten Behandlungsmöglichkeitendar (Törring O. et al. 1996). Die Literaturrecherche zeigt, dass sich diefavorisierte Therapieform an den Richtlinien der entsprechenden Fachgesellschaftenorientiert, die sehr gegensätzlich ausfallen (American Thyroid Association: 1. TherapiewahlRadiojodablation versus European Thyroid Association: 1. Therapieoption Thyreostatika).Ebenso wird ersichtlich, dass die Therapiewahl „Zentrum-abhängig“ ist und heutzutage auchimmer mehr entsprechend dem Patientenwunsch ausgewählt wird.Unter dem speziellen Gesichtspunkt, die Euthyreose zu erhalten, stellt auch dieDauertherapie mit Thyreostatika bei der Behandlung der Autoimmunthyreopathie MorbusBasedow eine erfolgreiche und sichere Therapieoption dar (Laurberg P. 2006; Cooper D.S.2003). Beim Vorliegen einer multinodösen Struma (hier handelt es sich meist um betagte,multimorbide Patienten) kann als Kompromisslösung – solange die Medikamentenverträglichkeitgut ist - eine niedrig dosierte Thyreostase eingeleitet werden. Ziel ist, dieEuthyreose und somit die Risiken für kardiovaskuläre Nebewirkungen der Hyperthyreose(Vorhofflimmern , kardiale Dekompensation) zu reduzieren. Man muss sich aber bewusst

54sein, dass diese Therapieform nicht kurativ ist. Die chronische Abgabe von Thionamiden beidekompensierten, autonomen Schilddrüsenadenom ist nicht sinnvoll.Als Thyreostatika stehen uns Carbimazole (Neo-Mercazole R ) und Propylthiouracil(Propycil R ) zur Verfügung. Beide Substanzen blockieren die intrathyreoidale Schilddrüsenhormonsynthesemittels Inhibition der Peroxidase; Propycil inhibiert zusätzlich die periphereKonversion von T4 in T3 (Cooper D.S. 2005).Die grosse Streitfrage „wie lange soll die Thyreostase durchgeführt werden“ ist auch heute,im Jahr 2009 – 60 Jahre nach Erstverabreichung der Thionamide noch nicht klarbeantwortet. Abraham P. et al. (2005) fasste in seiner Metaanalyse 23 kontrolliertrandomisierte Studien zusammen, die folgenden Fragen Rechnung trugen: welchesMedikament, welche Dosierung, welches Therapieregime, welche Therapiedauer? Esbesteht eine klare Evidenz, dass eine Therapie mindestens über 12-18 Monate durchgeführtwerden muss; danach wird ein Hyperthyreoserezidiv mit 50% angegeben (die Angabenvariieren von 30 - 70%: Garcia-Mayor RVPC et al. 1992; Maugendre D et al. 1999). EinTherapiestopp nach 6 monatiger Behandlung kann aufgrund der Datenlage grundsätzlichnicht empfohlen werden. Langzeittherapien von bis zu 11 Jahren Therapieintervall zeigten,dass eine solche Dauertherapie auch effektiv und für den Patienten sicher ist (Lippe BM etal. 1987). Auch die Daten der Arbeitsgruppe um Azizi F. et al. (2005) belegen, dass eineLangzeit-low-dose-Thyreostase eine sichere und zugleich günstige Behandlungsstrategiedarstellt. In der zuletzt aufgeführten Studie wurden insgesamt 85 Patienten (Alter > 40 Jahre,Morbus Basedow), die nach abgeschlossener 18monatiger Methimazole-Therapie innerteinem Jahr ein Rezidiv aufwiesen, in zwei Gruppen randomisiert: Wiederaufnahme derThyreostase (MedikamentenGruppe) bzw. Durchführung einer Radiojodtherapie(RadioJodGruppe). 78% der Patienten der Medikamentengruppe wurden über 10 Jahreunter low-dose Methimazole (5mg) verlaufskontrolliert, sie waren euthyreot, die Medikationwurde nebenwirkungsfrei toleriert. In der RadioJodGruppe waren nach 10 Jahren Follow-up39% der Patienten euthyreot, 61% wurden in einem Zeitraum von drei Monaten bis 8 Jahrennach RadioJodtherapie hypothyreot.Aus den Ausführungen ergeben sich folgende therapeutische Empfehlungen für die Praxis:- liegt eine Hyperthyreose bei Morbus Basedow vor, wird primär die Thyreostase über18 Monate durchgeführt. Liegt dabei das TSH während 1 Jahr im Normbereich, kanndie Medikation gestoppt werden. Kommt es nach Stoppen der Therapie zu einemRezidiv, ist bei kleinvolumigen Schilddrüsen mit echohomogenem Parenchymprinzipiell ein weiteres medikamentöses Therapieintervall möglich. Therapie der Wahlist aber auch die Radiojodtherapie – bei Patienten im gebärfähigen Alter muss jedoch

55über 6-12 Monate nach der Bestrahlung eine sichere Antikonzeption angewendetwerden. Liegt eine Struma mit Knoten vor, kann auch eine Strumektomie alsTherapieoption angeboten werden.- Liegt der Hyperthyreose eine Struma multinodosa zugrunde, wird ebenfalls primäreine Thyreostatikatherapie eingeleitet, bis dass dann die Entscheidung zurThyreoidektomie gefällt wurde . Haben wir einen multimorbiden Patienten vor uns,kann die medikamentöse Therapievariante - bei guter Verträglichkeit – auch alsDauertherapie in möglichst niedriger Dosierung fortgeführt werden.- Die Hyperthyreose,bei toxischem Schilddrüsenadenom wird zu Beginn thyreostatischanbehandelt, bis dass dann die definitive Radiojodtherapie oder bei Knoten >4cm die(Hemi)Thyeiodektomie angeschlossen wird.Referenzen:Abraham P. et al.: A systematic review of drug therapy for Graves hyperthyroidism.European Journal of Endocrinology (2005); 153: 489-498Azizi F. et al.: Effect of long-term continuos methimazole treatment of hyperthyroidism.European Journal of Endocrinology (2005); 152: 695-701Brent G.A.: Graves Disease. NEJM (2008); 358; 24Cooper D.S.: Antithyroid Drugs. NEJM (2005); 352; 9Cooper D.S.: Antithyroid drugs in the management of Graves disease: an Evidence-basedapproach to therapeutic controversies. JCEM (2003); 88 (8): 3474-3481Cooper D.S.: Hyperthyroidism. The Lancet (2003); 362Garcia-Mayor R.V. et al.: Antithyroid drug and Graves hyperthyreoidism. Significancetreatment duration and TRAb determination on lasting remission. J of Endocrinol Invest(1992); 11

56Laurberg P.: Remission of Graves disease during anti-thyroid drug therapy. Time toreconsider the mechanism? European Journal of Endocrinology (2006); 155 783-786Leech N.J. et al.: Controversies in the management of Graves disease. ClinicalEndocrinology (1998); 49(3)Lippe B.M. et al.: Hyperthyroidism in children treated with long-term medical therapy: twentyfivepercent remission every two years. JCEM (1987), 64Maugendre D. et al.: Antithyroid drugs and Graves disease – a prospective randomizedassessment of long-term treatment. Clinical Endocrinology (1999); 50 (1)Törring O. et al.: Graves Hyperthyroidism: Treatment with antithyroid drugs, surgery orradioiodine – a prospective, randomized study. JCEM (1996); 82 (8)Weetmann AP: Graves hyperthyroidism: how long should antithyroid drug therapy becontinued to achieve remission. Nature Clinical Practice (2006); 2 (1):2-3

57Prof. Dr. med. Emanuel Christ, Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung,Inselspital, 3010 BernAbklärung der HypercalcämieEinleitungBei einer 63-jährigen Patientin wird anlässlich einer Routine-Blutentnahme eineHYpercalcämie diagnostiziert (Totales Serum-Ca 2+ : 2.72 mmol/L, normal: 2.10 - 2.55).Die Patientin wird hausärztlich betreut wegen einer essentiellen arteriellen Hypertonie(Therapie: Co-Diovan ® ), eines grenzwertigen Nüchtern-Blutzuckers (6.5 mmol/L,vorderhand nur diätetische Intervention) sowie eines Übergewichtes (BMI 30 kg/m 2 ).Welche Überlegungen können in diesem Falle angestellt werden ?1. Gibt es Faktoren, die die Messung des Calciums beeinflussen ?Wie ist der Fehlerbereich der Calcium-Bestimmung ?2. Ist dieser Befund häufig ?3. Welche häufigen Pathologien kommen als Ursache in Frage ?Gibt es klinische Anhaltspunkte, welche die Differentialdiagnose ermöglichen?4. Welche zusätzlichen Abklärungen sollten zur definitiven Diagnose durchgeführtwerden ?1. Einige Gedanken zur Calcium-BestimmungEs lohnt sich immer, bei Laborbefunden den Fehlerbereich der Methode zu kennen, damitnicht unnötige und teure weitere Abklärungen bei Grenzbefunden durchgeführt werden. DerFehlerbereich einer totalen Calcium-Bestimmung liegt bei max. 2%Bei der oben genannten Patientin kann man bei repetitiven Calcium-Messungenderselben Blutentnahme mit Werten zwischen 2.66 - 2.77 mmol/L rechnen. DieserBereich ist in jedem Falle höher als der Normwert, weshalb von einer relevantenHypercalcämie ausgegangen werden muss.Calcium ist zu ca. 40-45% an Protein, va. Albumin gebunden. Der physiologische aktive Teilist frei und ionisiert im Serum verfügbar. Die meisten Routine-Labors messen das totaleCalcium. Deshalb kann eine Erhöhung des totalen Calciums bei Hyperalbuminämievorkommen (z.B. bei schwerer Dehydratation) oder sehr selten bei Patienten mit MultiplenMyelom (das Paraprotein kann ebenfalls Calcium binden).Umgekehrt kann bei einer Hypalbuminämie (z.B. Malnutrition, chronische Krankheiten) einnormales totales Calcium vorliegen, obwohl das ionisierte Calcium erhöht ist.Die Korrektur-Formel lauten wie folgt:Korrigiertes Calcium (mmol/L) = gemessenes totales Calcium + 0.02x(40 – Serum Albuming/L)1 g Reduktion in Albumin-Konzentration resultiert in einer Erhöhung von ionisierten Calciumum 0.02 mmol/L)Oder Rechner auf dem Internet: http://www.globalrph.com/calcium.htmIm stationären Bereich wird die Messung des ionisierten Calciums angeboten, was natürlicheine Alternative zur Korrektur darstellt.Bei der oben genannten Patientin kann davon ausgegangen werden, dass ihr Albumin-Spiegel wahrscheinlich normal sein wird. Dies unterstützt weiterhin die Hypothese,dass eine Hypercalcämie vorliegt.

582. Häufigkeit des BefundesDie Prävalenz einer Hypercalcämie beträgt im ambulanten Bereich etwa 0.3% und ca. 0.6%im stationären Sektor. Damit ist eine Störung des Calcium-Stoffwechsels ein relativ häufigePathologie.In diesem Zusammenhang ist es wichtig anzufügen, dass die 1970 eingeführteautomatischen Bestimmung des Calciums zur Diagnose des primärenHyperparathyreoidismus in einem zunehmend a- bis oligosymptomatischen Stadium führte.Früher häufige Symptome Polyurie, Polydypsie, Nephrolithiasis und schwereKnochenkrankheit (Osteitis fibrosa-cystica), findet man heute nur noch selten. Alternativwerden heute Calcium-Stoffwechsel-Störungen bei pathologische Knochendichte-Messunggezielt gesucht.Bei oben genannter Patientin finden sich keine klinischen Symptome erHypercalcämie, hingegen hat sie einige Zeichen des sog. „Metabolischen Syndroms“.Epidemiologischen Studien, va. aus Europa zeigen, dass das metabolische Syndromgehäuft bei primärem Hyperparathyreoidismus vorkommt und dass daskardiovaskuläre Risiko bei diesen Patienten erhöht ist. Diese Daten harren aber nochder Bestätigung.3. Mögliche Ursachen der Hypercalcämiea) Pathophysiologische GrundlagenAllgemein kommt es zu einer Erhöhung der Calcium-Konzentration, wenn die Calcium-Einstrom in die Zirkulation den Ausstrom (über Urin-Ausscheidung und Knocheneinbau)übersteigt. Deshalb ist es nützlich, die verschiedenen Regulatoren der Calcium-Homeostasezu kennen.Das PTH wirkt am Knochen und mobilisiert Calcium. Gleichzeitig stimuliert PTH die 1-Hydroxilierung von 25-OH Vitamin D 3 . 1,25-OH Vitamin D 3 stimuliert den aktiven Transportvon Calcium im Dünndarm und die distal tubuläre Kalzium Rückresorption. Beides wiederumerhöht ebenfalls den Calcium-Spiegel.Die Hauptquelle von Vitamin D 3 ist die Haut, welche unter dem Einfluss von Sonnenlicht (UV-B, cave verschleierte Patientinnen) aus einer Vorstufe (7-Dehydrocholesterol) gebildet wird.Vitamin D 3 wird zwar auch nutritiv zugeführt. Doch mit Ausnahme von fetten Fischen (v.a.Lachs) ist der Vitamin D- Gehalt in den Nahrungsmitteln gering und kann den Bedarf alleinenicht decken.Oberstes Ziel des Organismus ist es, den Calcium-Spiegel im Normbereich zu halten. Diesbedingt aber a) eine genügende Aktivierung von Vitamin D, b) eine adäquate Sekretion undWirkung des PTHs und c) eine intakte Nieren-Funktion zur Regulation der Calcium-Ausscheidung resp. Hydroxilierung des 25-OH Vitamin Ds.Bei einem Vitamin D Mangel wird in erster Linie das PTH ansteigen, um die tiefe Zufuhr anCalcium zu kompensieren. Dadurch kommt es zu einem Calcium-Abbau aus dem Knochen,was schlussendlich im Extremfall in der Osteomalazie enden kann.Eine Nieren-Insuffizienz führt durch die verminderte 1-Hydroxilierung von 25-OH - VitaminD 3) 1,25-Hydroxilierung ebenfalls zu einer Hypocalcämie, was wiederum das PTH anstiegenlässt. In beiden Situationen ist das PTH erhöht, das Calcium aber tendenziell tief. Somithandelt es sich um einen sekundären Hyperparathyreoidismus.Vom sekundären Hyperparathyreoidismus ist der primäre Hyperparathyreoidismusabzugrenzen, welcher definiert ist durch eine im Vergleich zum Calcium-Spiegel inadäquathohen PTH-Sekretion. Die Ursache hierfür ist meist ein gutartiges Adenom derNebenschilddrüse.

59Gemischte Aetiologien wie Vitamin-D Mangel und primärer Hyperparathyreoidismus kommenvor. Dabei kaschiert der Vitamin D Mangel möglicherweise eine klare Erhöhung der Calcium-KonzentrationDie Tabelle 1 fasst die wichtigsten Befunde zusammen, Figur 1 zeigt diepathophysiologischen Mechanismen. Wichtig ist, dass bei Vitamin D Mangel, bei Nieren-Insuffizienz und beim primären Hyperparathyroidismus das Parathormon erhöht ist. Auf deranderen Seite ist das PTH supprimiert bei Tumor assoziierter Hypercalcämie (Lymphome,Mamma-Ca etc). Nur die gleichzeitige Evaluation der anderen Laborparameter des Calcium-Stoffwechsel erlaubt es, die Ursache der Parathormon-Erhöhung weiter zu differenzieren.Tabelle 1Nieren – Prim. Hyperpara. Vitamin D Mangel Tumor assoziiertInsuffizienzCalcium Kreatinin PTH 25-OH Vit-D () () () = erniedrigt; = erhöht; normalFigur 1Pathophysiologische Mechanismen (Legende siehe Text)Prim. Hyperpara.Sek. Hyperpara.b) Häufigste Ursachen der HypercalcämieFigur 2 fasst die Differentialdiagnose der Hypercalcämie zusammen. In 90% der Fälle wirddie Hypercalcämie durch einen primären Hyperparathyreoidismus (in erster Linie ambulantePatienten) oder durch einen malignen Tumor (prädominant Patienten im stationären Bereich)verursacht. Alle anderen Ursachen sind selten.

60Die Differenzierung zwischen einer Hypercalcämie verursacht durch einen primärenHyperparathyreoidismus oder durch ein assoziiertes Tumorleiden kann klinisch einerseitsdurch den zeitlichen Verlauf, andererseits durch das Ausmass der Hypercalcämie erfolgen:Der primäre Hyperparathyreoidismus ist häufig asymptomatisch, kann jahrelang stabilverlaufen und zeigt eine mässiggradige Erhöhung des Calcium-Spiegels (typischerweisezwischen 2.6 – max. 3.2 mmol/L). Die Tumor-assoziierte Hypercalcämie hat einen raschprogredienten Verlauf und zeigt häufig höhere Calcium-Spiegel (> 3.2 mmol/L)Neben den oben erwähnten Ursachen, müssen an dieser Stelle Medikamente erwähntwerden. In erster Linie Hydrochlorthiazide, welche die renale Rückresorption von Calciumfördert. Bei adäquater PTH-Sekretion führt dies im Allgemeinen nicht zu einerHypercalcämie; bei Patienten mit primärem Hyperparathyroidismus kann dies allerdings zueiner zusätzlichen Erhöhung der Calcium-Konzentration führen.Figur 2Ursachen einer HypercalcämieSekundärerHyperpara.HyperparathyreoidismusHypoparathyreoidismusThiazide,Vit D- Intox, Sarkoidose,Hyperthyreose,Tumor ass.Nach Villiger L. et al 1993, JCEMObwohl diese Arbeit schon etwas älter ist, zeigt dieses Nomogramm die normale Relationzwischen Calcium und PTH-Messung (schraffierter Bereich): Die Relation zwischen Calcium-Konzentration und PTH in verschiedenen pathophysiologischen Situationen sind angegeben,wobei es natürlich zu gewissen Überlagerungen kommen kann.Zurück zu unserer Patientin: Sie ist asymptomatisch, hat eine leichte, zufälligentdeckte Hypercalcämie im ambulanten Setting. Deshalb kommt in erster Linie einprimärer Hyperparathyreoidismus in Frage. Ein möglicher Faktor, der zurHypercalcämie beitragen kann, ist die Medikation mit Hydrochlorthiazid (Co-Diovan ).Bei dieser Patientin kann zur weiteren Abgrenzung (nach Absetzen des Hydrochlorthiazidsfür ca. 1-2 Wochen) die Untersuchung von folgenden Laborparametern empfohlen werden:

61Calcium total, Albumin, PTH, 25-OH Vitamin D, KreatininDas Calcium zur Bestätigung der Diagnose, das Albumin zur Berechnung des freienCalciums, das 25-OH Vitamin D und das Kreatinin zum Ausschluss eines sek.Hyperparathyreoidismus und das PTH zur Abgrenzung zwischen einer Tumor assoziiertenHypercalcämie oder einem primären Hyperparathyreoidismus.Unsere Patientin zeigte folgende Werte:Calcium total (mmol/L) 2.69 (Normwert: 2.10 – 2.55)Albumin (g/L) 40 (Normwert: 30 – 52)PTH (pg/mL) 90 (Normwert: 10 – 73)25-OH Vitamin D (nmol/L) 50 (Normwert: > 50)Kreatinin (umol/L) 77 (Normwert: 45 – 85)Zur Interpretation dieser Werte sei angefügt, dass der Fehler der Messung für Calcium,Albumin, Kreatinin in etwa bei 2% liegt, der Fehler bei Hormonanalysen im Allgemeinen bei5-10% anzusetzen ist, d.h. der PTH-Spiegel dieser Patientin liegt in einem Bereichezwischen 81 und 99 pg/mL, d.h. er ist auch in Anbetracht der mögliche Fehlerquellesignifikant erhöht. Damit ist die Diagnose des primären Hyperparathyreoidismus bei dieserPatientin gestellt. Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus ist aufgrund des erhöhtenCalciums, des normalem 25-OH Vitamin D und Kreatinins ausgeschlossen.Take home messages:1. Eine Hypercalcämie ist kein seltener Befund2. Heute wird eine Hypercalcämie meist bei asymptomatischen Patientengefunden. Alternativ wird bei der Diagnose einer Osteoporose eineHypercalcämie gezielt gesucht.3. In 90% der Fälle wird die Hypercalcämie durch einen primärenHyperparathyreoidismus verursacht oder ist Tumor assoziiert.4. Hypercalcämien, welche durch einen primärenHyperparathyreoidismus verursacht werden, sind mild, könnenjahrelang stabil bleiben und sind klinisch häufig asymptomatisch.Tumor assoziierte Hypercalcämien sind rasch progredient, schwererund führen häufiger zu Symptomen.5. Erhöhung des PTH primärer Hyperparathyreoidismus6. Calcium total, Albumin, PTH, 25-OH-Vitamin D und Kreatinin (ev.Phosphat) sind weitere empfohlenen Laborbestimmungen zurBestätigung/weiteren Diagnostik bei HypercalcämieFrau Dr. R. Sahli, Oberärztin, Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und KlinischeErnährung sei an dieser Stelle herzlich für die kritische Durchsicht des Manuskriptesgedankt.

62Der 31. Winterthurer Fortbildungskurs wird vollumfänglich durch die folgendenFirmen finanziert:ABBOTT AG Primary Care, BaarABBOTT Diabetes Care, BaarAXIS-SHIELD AG, WädenswilBAYER (Schweiz) AG, Diabetes Care, ZürichBIOFORCE AG, RoggwilELI LILLY (Suisse) S. A., VernierESSEX Chemie AG, LuzernGLAXO SMITH KLINE AG, MünchenbuchseeIBSA S. A., LuganoILAMED-Futurelab AG, FrauenfeldLABOR TEAM W AG, GoldachLIFE SCAN, Johnson & Johnson C., ZugMEPHA Pharma AG, Aesch BLMERCK Schweiz AG, DietikonMERCK SHARP & DOME-CHIBRET AG, (Schw.) GlattbruggNOVARTIS Pharma (Schweiz) AG, BernNOVO NORDISK Pharma AG, Küsnacht-ZürichNYCOMED Pharma AG, DübendorfPERMAMED AG, TherwilPFIZER AG, ZürichROCHE Diagnostics (Schweiz) AG, RotkreuzROCHE Pharma (Schweiz) AG, Reinach/BLSANOFI - AVENTIS Pharma (Suisse) S. A., MeyrinSERVIER (Suisse) S. A., MeyrinTAKEDA - PHARMA AG, LachenVIOLLIER Winterthur AG, WinterthurDen oben genannten Firmen möchten wir von Herzen danken, dass Sie immer bereitsind, die ärztliche Fortbildung zu unterstützen.Wissenschaftliche Leitung: Dr. med. D. KappelerDer nächste 32. Winterthurer Fortbildungskurs findet statt:Donnerstag, den 03.06.2010

IIIReferentenverzeichnisPD Dr. med. Michael BrändleLeitender ArztDepartement Innere MedizinEndokrinologie/DiabetologieKantonsspital St. Gallen9007 St. Gallen Michael.Braendle@kssg.chProf. Dr. med. Emanuel ChristUniversitätspoliklinik für EndokrinologieDiabetologie und klinische ErnährungInselspital3010 Bern emanuel.christ@insel.chProf. Dr. med. Urs EiholzerFMH PädiatrieLeiter pädiatrische EndokrinologiePEZZ Pädiatrisch-EndokrinologischesZentrum ZürichMöhrlistr. 698006 Zürich urs.eiholzer@pezz.chProf. Dr. med. Ulrich KellerEndokrinologie/Diabetologie FMHGemeinschaftspraxisDres. med. Kränzlin & MeierMissionsstr. 244055 Basel ulrich.keller@unibas.chPD Dr. med. Kurt Laederach-HofmannLeitender ArztPoliklinik für Endokrinologie/Diabetologieund Klinische ErnährungInselspital / Universitätsspital BernMurtenstr.213010 Bern Kurt.Laederach@sec.insel.chFrau Dr. med. Margarete Maier-WölfleFachärztin Endokrinologie/Diabetologie FMHKantonsspital St. GallenRorschacherstr.9007 St. Gallen margarete.maier@kssg.chDr. med. Bruno MüllerFacharzt für Endokrinologie/Diabetologie FMHThunstr. 133005 Bern b.mueller@hin.ch

IVDr. med. Vojtech PavlicekEndokrinologie und Diabetologie FMHInnere Medizin FMHKlosterhofstr. 18280 Kreuzlingen v.pavlicek@bleuwin.chFrau Dr. med. Katharina SchiesslKlinik für ReproduktionsEndokrinologieDepartement FrauenheilkundeUniversitätsspitalFrauenklinikstr. 108091 Zürich Katharina.Schiessl@usz.chDr. med. Beat SchweglerLeitender ArztEndokrinologie/DiabetologieMedizinische KlinikZuger Kantonsspital AGLandhausstr. 116340 Baar beat.schwegler@zgks.chProf. Dr. med. Paolo SuterLeitender ArztMedizinische PoliklinikUniversitätsspital ZürichRämistr. 1008091 Zürich paolo.suter@usz.chPD Dr. med. Peter WiesliAbteilung EndokrinologieKantonsspital Frauenfeld8500 Frauenfeld peter.wiesli@stgag.ch