Herstellung steriler Medizinprodukte - ZPT

Herstellung steriler Medizinprodukte – 

Regulatorische Anforderungen 

Carlo Mascia 

Dipl.-Chem. Manager Regulatory Affairs 

1. Reinraumforum Saar 

Elversberg, 24. September 2009

Medizinprodukte-Direktiven 

�90/385/EWG (AIMD) Aktive implantierbare medizinische Geräte (AIMD) 

�93/42/EWG + 2001/104/EC Medizinprodukte (MDD) 

�98/79/EC In-vitro-Diagnostika (IVDD) 

�2000/70/EC Medizinprodukten mit humanen Blut- 

Komponenten 

�2002/364/EC Gemeinsame Technische Spezifikationen für IVD 

�2003/12/EC Reklassifizierung von Brustimplantaten 

�2003/32/EC Animal Tissue 

�2005/50/EC Reklassifizierung von Hüft-Implantaten 

�2007/47/EC Änderungen zu MDD, AIMD, Biozid-Direktiven 

�„Stichtag“ 21.3.2010 

www.mt-procons.com 2

Deutsches Medizinprodukterecht 

� Alle Direktiven wurden in Deutschland zu einem Medizinproduktegesetz 

zusammengefaßt 

� Medizinproduktegesetz (MPG), 07.08.2002, geändert 14.06.2007 

� Verordnungen 

� Medizinprodukte-Verordnung – MPV, 20.12.2001, Stand 16.02.2007 

� Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung – MPSV, 24.06.2002, Stand 

14.06.2007 

� Medizinprodukte-Betreiberverordnung – MPBetreibV, 21.08.2002, Stand 

31.10.2006 

� DIMDI-Verordnung – DIMDIV, 04.12.2002, Stand 14.06.2007 

� Verordnung über die Verschreibungsprflicht von MP – MPVerschrV, 

21.08.2002, Stand 23.06.2005 

� Verordnung über Vertriebswege für MP – MPVertrV, 17.12.1997, Stand 

31.10.2006 

� Medizinprodukte-Gebührenverordnung, 27.03.2006, Stand 16.02.2007 


Der Weg zur CE Kennzeichnung 

Medizinprodukte - und In-vitro-Diagnostika 

CE-Kennzeichnung von Medizinprodukten 

� Produkt-Klassifizierung 

� Konformitäts-Bewertungs-Verfahren 

� Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen 

� Risiko-Analyse 

� Klinische Bewertung / Leistungsbewertungs-Prüfung 

� Technische Dokumentation 

� QM Audit bzgl. Design und Herstellung durch eine Benannte Stelle 

� Konformitätserklärung des Herstellers 

� CE-Kennzeichnung 

� Medizinprodukte Vigilanz-System 

� Bevollmächtigter (Authorized Representative) 

� Produktmeldung bei der Zuständigen Behörde 

� Marketing 


Klassifizierung 

Direktive 93/42/EWG, Anhang IX 

Risiko-Klassen 

�4 Klassen (Risiko für die Beeinträchtigung der Gesundheit des 

Patienten) 

� I : Niedriges Risiko-Potential 

� II a : Mittleres Risiko-Potential 

� II b : Erhöhtes Risiko-Potential 

� III : Sehr hohes Risiko-Potential 

�Basis: vom Hersteller definierte Zweckbestimmung 


Klassifizierung 

Direktive 93/42/EWG, Annex IX 

18 Klassifizierungs-Regeln 

a) Art der Anwendung 

1. Nicht - Invasive Produkte (Klasse I - II b) Regel 1-4 

2. Invasive Produkte (Klasse I - III) Regel 5-8 

3. Aktive Produkte (Klasse I - II b) Regel 9-12 

4. Sonderregeln (Klasse II a -III) Regel 13-18 

b) Ort der Anwendung 

� Herz / Zentrales Kreislauf-System 

� Zentrales Nervensystem 

c) Dauer der Anwendung 

� vorübergehend t < 60 Minuten 

� Kurze Zeit t < 30 Tage 

� Langzeit t > 30 Tage 


Konformitäts-Bewertungsverfahren für 

Medizinprodukte 

I IIb 

Is, Im, 

III 

Anhang VII 

EU- 

Konformitäts- 

Erklärung 

Technische 

Dokumentation 

Konformität mit 

GA 

(Anhang 1) 

IIa 

IIb III 

CE-Zeichen 

Keine Nummer der Benannten Stelle 

III 

Anhang 3 

EU-Baumusterprüfung 

Anhang 4 Anhang 5 Anhang 6 

EC 

Verifizierung 

Statistische 

Verifizierung 

oder 

Verifizierung für 

jedes Produkt 

Konformitäts-Bewertungsverfahren 

für Medizinprodukte 

93/42/EWG 

IIa 

IIb III 

EU- 


Erklärung 

Produktion QA 

EN ISO 

13485 

IIa 

IIb 

EU- 


Erklärung 

Produkt QA 

EN ISO 

13485 

IIa,IIb 

Anhang II.3 Anhang II.4 

EU- 


Erklärung 

Vollständiges 

QA System 

ohne 

Design- 

Prüfung 

EN ISO 

13485 

EU- 


Erklärung 

Vollständiges 

QA System 

mit 

Design- 

Prüfung 

EN ISO 

13485 

ÜBERWACHUNG ÜBERWACHUNG ÜBERWACHUNG ÜBERWACHUNG 

CE-Zeichen 

und Nummer der Benannten Stelle 


Grundlegende Anforderungen – Annex I (MDD) 

I. Allgemeine Anforderungen 

1) Sicherheit für Patient und Anwender (Gebrauchstauglichkeit) 

2) Risiko (Eliminierung, Vorbeugung, Information) 

3) Dokumentation der Leistungsbewertung 

4) Leistungsbewertung während der Haltbarkeit 

5) Leistungsbewertung während Transport und Lagerung 

6) Unerwünschte Wirkungen / Klinische Bewertung 

II. Anforderungen bezgl. Design und Aufbau 

7) Chemische, physikalische und biologische Eigenschaften 

8) Infektion und mikrobiologische Kontamination 

9) Konstruktion und Umweltverträglichkeit 

10) Meß-Funktion 

11) Schutz gegen Strahlung 

12) Anforderungen für Medizinprodukte, die mit einer Energie-Quelle verknüpft 

sind (Software) 

13) Informationen vom Hersteller (Anwender, Einmal-Gebrauch, 

Wiederverwendung, EAR) 


Konformitätsbewertungsverfahren für sterile MP 






Technische Dokumentation – 

MDD 

Content List 

Part A. Administrative Data 

A.1 Introduction 

A.2 Classification and Declaration of Conformity 

A.2.1 Classification 

A.2.2 Essential Requirements Checklist 

A.2.3 Declaration of Conformity 

A.3 Results of Risk Analysis 

A.4 List of the Relevant Standards 

A.5 Manufacturer’s Data 

A.6 Product Description 

A.6.1 General 

A.6.2 Intended Use 

A.6.3 Material List 

A.6.4 Specifications of Components 

A.6.5 Specification of the Finished Product 

A.6.6 Description of Manufacture and Sterilization 

A.6.7 Labelling and Instruction for Use 


Technische Dokumentation – 

MDD 

Content List 

Part B. Product Verification and Validation 

B.1 Type, Performance and Safety Tests 

B.1.1 General 

B.1.2 Manufacturing Process Validation and Type Tests 

B.1.3 Sterilization Validation 

B.1.3.1 Product Hygiene and Bioburden Testing 

B.2 Toxicology and Biocompatibility 

B.2.1 Documentation on Raw Materials 

B.2.1.1 Material A 

B.2.1.2 Material B 

B.2.1.3 Material C 

B.2.2 Biocompatibility Tests of the Finished Products 

B.2.3 Results of the Biocompatibility Test 

B.3 Durability and Stability Tests 

B.3.1 Tests on Packaging Materials 

B.3.2 Stability Tests on Finished Products 

B.4 Clinical Evaluation 


Qualitäts-Management System und Sterilisation 

EN ISO 13485:2003 

Revised 2007 

PAL 

FDA QSR 

ISO 

CE MDD 

CMDCAS 


Qualitätsmanagement System und Sterilisation 

ISO 13485:2003 

Kap. 4.2 Quality Management System 

� Sterilisation erfordert ein validiertes Verfahren 

� IQ/OQ/PQ-Konzept 

� Festlegung von periodischen Prüfungen (Revalidierung) des 

Sterilisationsprozesses 

IQ = Installation Qualification 

OQ= Operational Qualification 

PQ= Performance Qualification 



ISO 13485:2003 

Kapitel 6.4. Arbeitsumgebung 

� „Die Organisation muss dokumentierte Anforderungen an Gesundheit, Sauberkeit und 

Arbeitskleidung des Personals festlegen, wenn der Kontakt zwischen diesem Personal und dem 

Produkt oder der Arbeitsumgebung die Produktqualität beeinträchtigen könnte“ 

� Umgebungsbedingungen (Reinraumtechnologie) 

Kapitel 7. Produktrealisierung 

� Die Organisation muss dokumentierte Anforderungen für das Risikomanagement während der 

gesamten Produktrealisierung erarbeiten. Es müssen Aufzeichnungen geführt werden, die sich 

aus dem Risikomanagement ergeben („Living Document“, PMS) 

Kapitel 7.3. Design und Entwicklung 

� Die Organisation muss dokumentierte Verfahren für das Design und die Entwicklung festlegen. 

� für jede Design- und Entwicklungsphase muss die angemessene Bewertung, Verifizierung und 

Validierung erfolgen 



ISO 13485:2003 

Kapitel 7.5.1.2.1. Sauberkeit von Produkten und Beherrschung der 

Kontamination 

� Reinraumtechnologie, Bioburden Tests 

Kapitel 7.5.2. Validierung der Prozesse zur Produktion und zur 

Dienstleistungserbringung 

� Die Organisation muss sämtliche Prozesse der Produktion und Dienstleistungserbringung validieren, 

deren Ergebnis nicht durch nachfolgende Erfassung oder Messung verifiziert werden kann. 

Kapitel 7.5.2.2. Besondere Anforderungen für sterile 

Medizinprodukte 

� Die Organisation muss dokumentierte Verfahren für die Validierung der Sterilisationsverfahren 

festlegen. Die Sterilisationsverfahren sind vor ihrer ersten Anwendung zu validieren. 



ISO 13485:2003 

Kapitel 7.5.3. Identifikation und Rückverfolgbarkeit 

� System zur Identifizierung 

� System zur Rückverfolgbarkeit 

Annex I: Labeling : 

� Produktname 

� Name des Herstellers und EAR 

� Sterilisationsmethode 

� Haltbarkeitsdatum (Shelf Life) 



ISO 13485:2003 

Kapitel 7.5.5. Produkterhaltung 

� Lagerung steriler Produkte in reiner und geschützter Umgebung 

Kapitel 7.6. Lenkung von Erfassungs- und Messmitteln 

� Die Organisation muss dokumentierte Verfahren erarbeiten, um sicherzustellen, dass 

Erfassungen und Messungen durchgeführt werden können und in einer Weise durchgeführt 

werden, die mit den Anforderungen an die Erfassung und Messung vereinbar ist. 

Kapitel 8. Messung, Analyse und Verbesserung 

� Kein Produkt - Release ohne dokumentierte Testungen 

� Implantierbare Produkte: Die Organisation muss über die Identität der Personen, die jedwede 

Inspektion oder Prüfung vornehmen, Aufzeichnungen führen. 



Verpackung, Sterilisation und Haltbarkeit 

Muss immer als Einheit betrachtet werden!!! 


Normen im Bereich Verpackung 

� EN 868-1 ratifiziert / veröffentlicht Februar 1997 

� „Verpackungsmaterialien und Systeme für zu sterilisierende Medizinprodukte“ 

� EN 868 2 –10 ratifiziert / veröffentlicht Juni 1999 

� „Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte“ 

� EN 868-1 ersetzt durch EN ISO 11607-1:2006 

� Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte - Teil 1: 

Anforderungen an Materialien, Sterilbarrieresysteme und Verpackungssysteme (ISO 11607- 

1:2006); EN ISO 11607-1:2009 

� Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte - Teil 2: 

Validierungsanforderungen an Prozesse der Formgebung, Siegelung und des 

Zusammenstellens (ISO 11607-2:2006); EN ISO 11607-2:2006 


Anforderungen an Verpackungen 

EN ISO 11607 

� Einführung eines Konzepts der Steril Barriere 

� Section 3.22 Steril-Barriere System 

“Minimalverpackung, welche den Eintritt von Mikroorganismen 

verhindert und ein aseptisches Produkt zum Zeitpunkt des Benutzens 

bereitstellt” 

Wichtigste Anforderung: 

� Aufrechterhaltung der Sterilbarriere während der Haltbarkeit !!!! 


Sterilisationsverfahren und Standards 

Sterilisationsverfahren 

� Ethylen Oxide 

� Stahlensterilisation 

� Gamma Bestrahlung 

� Elektronen Bestrahlung 

� Sterilisation mit Hitze 

� Dampf-Sterilization 

� Trockene Hitze 

� Formaldehyde Sterilisation ( EN 15424) 

� Hydrogen Peroxid Sterilisation 

� Gas/Plasma 


Sterilisations-Technologie und Standards 

Superseded Standard 

EN 550 (Ethylenoxid) (1994) EN ISO 11135 -1 

EN ISO 552 (Irradiation) (1994) EN ISO 11137-1/2 

EN ISO 11137-3 

EN 554 (Steam) (1994) EN ISO 17665-1 

EN 867 (Chemical Indicators) EN ISO 11140 

EN 868 (Packaging for terminally 

steril. MD) 

Actual Valid Standard 

EN ISO 11607-1/2 

EN 1174-1/2/3 (Bioburden) EN ISO 11737-1 

EN 10993-7 (ETO Residuals) EN 10993-7 (ETO Residuals) 

http://ec.europa.eu/enterprise/newapproach/standardization/harmstds/reflist/meddevic.html 


STERILITÄT – ein absolutes Kriterium? 

� Definition: 

� „Freisein von vermehrungsfähigen Keimen, d. h. frei von Mikroorganismen, 

Viren (und Prionen)“ 

� Nicht realisierbar; > Einführung des SAL Levels 

„Sterile“ 

Hersteller von sterilen Medizinprodukten müssen den Nachweis erbringen, 

dass der SAL-Wert (Sterility Assurance Level) von 10 -6 erreicht ist. 

Er definiert die Wahrscheinlichkeit, dass ein einzelnes Produkt nach dem 

Sterilisierungsprozess trotzdem kontaminiert ist. 

-bezieht sich immer auf ein bestimmtes Sterilisations-Verfahren 


Produktlebenszyklus eines sterilen Medizinproduktes 


Zielsetzung der Sterilisationsvalidierung 

� Validierung des Sterilisationsprozesses (notwendig !) 

� Nachweis der Auswirkungen der Sterilisation auf Produkt und 

Verpackung 

� Verpackungsintegritätstestung (Siegelnahtfestigkeit) 

� Produktveränderungen (Biokompatibilität, Funktionalität) 

� Prüfungen unter worst-case-Gesichtspunkten 

� Einbeziehung der Haltbarkeitsprüfungen 

� Nachweis von Sterilisationsrückständen (ETO) und 

Degradationsprodukten 


Tests zur Sterilitätsvalidierung 

Norm: 11737-1 11737-2 


Prozessvalidierung 

Schritte zur Durchführung einer Prozessvalidierung 

� Validierungs-Master-Plan (VMP) 

� Beschreibung des IQ/OQ/PQ Konzepts 

� Ermittlung der Validierungsmuster („worst-case“ Situation, 

Produktfamilien etc.) 

� Validierungs-Projekt-Plan (Sterilisation, Verpackung, etc. ) 

(Verantwortlichkeit, Zeitvorgabe, Produkt inkl. Verpackung, Prozess) 

� Durchführung der Validierung 

� Zusammenfassung der Ergebnisse und Validierungsbericht 

� Implementierung der Grenzwerten in QM Dokumentationen 

(Spezifikationen, SOP) 

� Aufrechterhaltung der Prozesseffektivität (Monitoring) 

� Change Control 

� Revalidierung 


Zusammenfassung 

� Herstellung steriler Medizinprodukte bedeutet 

� Spezifikation von Verpackung und Sterilisationsverfahren 

� Validierung von Verpackungs- und Sterilisationsprozess 

� Nachweis der Aufrechterhaltung der Sterilbarriere über Shelf Life 

� Regelmäßiges Monitoring der Umgebungsbedingungen 

� Regelmäßiges Monitoring der Produktvorverkeimung (Bioburden) 

� Dokumentation 


Revision der MD Direktive 93/42/EWG - 

Direktive 2007/47/EG 

Wesentliche Neuerungen der Richtlinie für Medizinprodukte: 

� Klassifizierung / Reklassifizierung 

� Konformitätsbewertungsverfahren -TD 

� Klinische Bewertung 

� Grundlegende Anforderungen 

� QM-System 

� Definition von Medizinprodukten (Software, Einmalprodukt) 

� Europäischer Bevollmächtigter 

� Europäische Datenbank (2012) 

� Sonderanfertigungen nach Kundenwunsch 

� Kombinationsprodukte (Arzneimittel und menschliche Blutderivate) 

� Änderung zur AIMDD 

� Update zur Biozid Richtlinie – Anwendung der RL für IVDs gestrichen 

Schwerpunkte: Klinische Bewertung und Risikomanagement 


Konsequenzen für Hersteller 

� Die geänderte Richtlinie 93/42/EWG tritt am 21. März 2010 in Kraft 

� Es gibt keine(!) Übergangszeit 

� Im Bereich der Medizinprodukte ein Novum, erschwert die Umsetzung 

der geänderten Anforderungen 

� Die Anforderungen der geänderten Richtlinie können von den 

Herstellern vorher auf freiwilliger Basis angewandt werden 

� Nach dem Inkrafttreten (ab 21.03.2010) ist die Anwendung der 

geänderten Anforderungen obligatorisch 


Danke für Ihre Aufmerksamkeit 


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Altenhofstrasse 80 

D-66386 St. Ingbert 

Phone: +49 6894 581020 

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