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service medizin Onkologie 1 Mit Haarnadeltechnik gegen Leukämie Mit einer „Haarnadeltechnik“ gegen Krebs: Wissenschafter haben mit diesem Verfahren auf dem Umweg über die Identifizierung einer strategischen Schwachstelle von Tumorzellen einen neuen möglichen Wirkstoff gegen die akute-myeloische Form der Leu kämie gefunden und auch bereits erfolgreich an Mäusen getestet. ► Dieser Erfolg gelang Wissenschaftern in den USA. Federführend dabei war allerdings Johannes Zuber, nun Gruppenleiter am Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien. Der Hintergrund: Die akutemyeloische Leukämie ist eine aggressive Form der Leukämie, die bei 70 Prozent der Patienten nicht beherrschbar ist. Eine neue Therapiemöglichkeit steht nun in Aussicht – entdeckt durch eine in der klassischen Tumorforschung ungewöhnliche Herangehensweise: Gesucht wurde weniger nach dem Auslöser der Leukämie als vielmehr nach einer „genetischen Achillesferse“, einer Schwachstelle des Krebses. Gefunden wurde dabei das Gen Brd4. Mit einem ebenfalls bereits entwickelten Inhibitor gegen dieses Protein konnten erste Erfolg versprechende Resultate erzielt werden, teilte das IMP am 2. August 2011 in einer Aussendung mit. Gelungen ist die Entdeckung Wissenschaftern aus dem Cold Spring Harbor Laboratory in New York, allen voran Zuber. Er hat mittlerweile am IMP in Wien eine eigene Forschungsgruppe etabliert. Kooperationspartner war sein früherer Kollege Junwei Shi. „Der neue Wirkstoff-Kandidat zeigte sich nicht nur sehr wirksam gegen Leukämiezellen, sondern scheint in bisherigen Tests gesunden, nicht entarteten Körperzellen kaum zu schaden“, erklärte Christopher Vakoc, der das Team in Cold Spring Harbor leitete. Zuber erklärt die innovative Herangehensweise so: „Krebs ist ganz klar eine genetisch bedingte Erkrankung. Es ist aber nicht unbedingt notwendig, sich jede Mutation im Detail anzusehen. Wir haben uns mehr dafür 26 doktor in wien 10_2011 Umfangreiche Tests zeigten, dass JQ1 die Chromatinbindung von Brd4 komplett blockiert und dadurch tödlich für Leukämie und möglicherweise auch andere Krebsarten ist. Zuber: „Wir haben uns mehr dafür interessiert, von welchen Genen ein Tumor abhängig ist, was ihn am Leben hält“ interessiert, von welchen Genen ein Tumor abhängig ist, was ihn am Leben hält. Zum Beispiel wissen wir, dass die Chromatinanteile, die regulieren, wie die DNA abgelesen wird, in Leukämie und anderen Krebszellen stark verändert sind.“ Die dafür verantwortlichen Gene wurden deshalb als mögliche Therapieansätze systematisch getestet, heißt es jetzt in einer Online-Publikation von Nature. „Achillesferse gefunden“ Durchgeführt wurden diese Untersuchungen an einer besonders hartnäckigen Form der akuten-myeloischen Leukämie, die meist unempfindlich gegenüber Chemotherapie ist und nicht geheilt werden kann. Für die systematische Analyse von 243 bekannten Chromatinregulatoren nutzten die Wissenschafter die „Hairpin-Technologie“, die Zuber als Postdoktorand im Labor des Wissenschafters Scott Lowe in Cold Spring Harbor für Studien in Tumormodellen optimiert hatte. Dabei werden kleine RNA-Moleküle, die aussehen wie Haarnadeln, dazu verwendet, um größere Moleküle der messenger-RNA (mRNA) zu zerstören. Die mRNA ist zuständig für die Über- tragung der Information vom Erbgut (DNA) zum Ribosom („Proteinfabrik“). Wird sie zerstört, kann das betreffende Gen nicht in Protein umgesetzt werden und ist somit „ausgeschaltet“. Bei einem Gen, Brd4, war der Erfolg besonders drastisch. Die Unterdrückung des Gens führte zum sofortigen Teilungsstopp, ja sogar zum Tod von Leukämiezellen, verlangsamte so das Fortschreiten der Krankheit und verlängerte damit die Lebenszeit von an Leukämie erkrankten Mäusen signifikant. „Mit Brd4 haben wir die Achillesferse dieser Leukämieform gefunden“, sagte Zuber. Brd4 reguliert wiederum das Myc-Gen, das als Onkogen an der Entstehung von 50 Prozent aller Krebsarten beteiligt ist und offenbar auch die Leukämiezellen am Leben hält. Zufälligerweise wurde von James Bradner am Bostoner Dana-Farber Cancer Institut genau gegen das entscheidende Gen Brd4 vor Kurzem der Inhibitor JQ1 entwickelt. Umfangreiche Tests zeigten, dass JQ1 die Chromatinbindung von Brd4 komplett blockiert und dadurch tödlich für Leukämie und möglicherweise auch andere Krebsarten ist. �
Onkologie 2 MTC: Sauerstoffmangel „hilft“ Metastasen Pathologen der Medizinischen Universität Wien haben herausgefunden, wie es beim medullären Schilddrüsenkarzinom zu Metastasen kommt. Offenbar spielt dabei Sauerstoffmangel im Tumor eine Rolle. ► Schilddrüsenkrebs ist die häufigste endokrine Krebsart („Hormondrüsenkrebs“). In Österreich erkranken jährlich ungefähr 500 Menschen an dieser Tumorart, die sich in der Regel gut therapieren lässt. Das ist aber beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC; Medullary Thyroid Carcinoma) nicht der Fall. Dabei handelt es sich um zwar langsam wachsende, aber trotzdem häufig metastasierende bösartige Veränderungen der Schilddrüse. Aufgrund seines langsamen Wachstums zeigt die bei den anderen Formen von Schilddrüsenkrebs gut wirksame Strahlen- und Chemotherapie kaum Wirkung. Die Chirurgie bleibt die einzige Möglichkeit. Peter Birner: „Bei Metastasen des MTC hat man keine Möglichkeiten zur Behandlung und ist eigentlich zum Zuschauen verurteilt“ medizin service Onkologie 3 Mechanismus in Tumorgefäßentstehung entdeckt Wissenschafter haben neben dem Aussprießen von Gefäßen in Tumoren zur Sicherstellung der Blut- und Sauerstoffversorgung einen neuen Mechanismus entdeckt, durch den der Tumor seine Gefäßversorgung sichert. ► Kaum ein Wissenschafter hat die Onkologie der vergangenen zwei Jahrzehnte so beeinflusst wie der US-Forscher Judah Folkman: Bereits 1971 zeigte er, dass jedes Wachstum von bösartigen Tumoren ab einer gewissen Masse von einer eigenen Blutversorgung abhängig ist. Dazu müssten auf jeden Fall von außen Blutgefäße durch den Reiz des Vaskularen Endothelialen Gefäßwachstumsfaktor (VEGF) in den Tumor einwachsen. Die Konsequenz: Mit monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab oder synthetischen Molekülen entwickelten Pharmakonzerne Wirkstoffe, die über die Hemmung von VEGF diese Angiogenese und damit das Tumorwachstum blockieren können. Birner vom Klinischen Institut für Pathologie der MUW: „Bei Metastasen des MTC hat man keine Möglichkeiten zur Behandlung und ist eigentlich zum Zuschauen verurteilt.“ In der neuen Studie konnte nachgewiesen werden, dass eine Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff (Hypoxie) in engem Zusammenhang mit einer spezifischen Umwandlung des Bindegewebes, das den Tumor umgibt (Stroma), steht. Oskar Koperek, Leiter der Arbeitsgruppe „Endokrine Pathologie“ am Institut: „Dass diese relativ langsam wachsenden Tumore Hypoxie aufweisen, war für uns eine große Über raschung. Eigentlich geht man davon aus, dass prinzipiell nur bei schnell Balazs Döme, der Letztautor der neuen Studie (Erstautor: Sandor Paku vom Institut für Pathologie und Experimentelle Krebsforschung der Semmelweis- Universität in Budapest) und derzeit im Forschungslabor der Klinische Abteilung für Herz-Thoraxchirurgie der Wiener Universitätsklinik für Chirurgie: „Es zeigte sich, dass das nicht der einzige Weg von Gefäßneubildung in Tumoren sein kann.“ Wirkstoffe wie Bevacizumab, et cetera sind offenbar eben nicht „perfekt“ in der Verhinderung dieser Abläufe. Die Wissenschafter implantierten deshalb Labormäusen Dickdarmkarzinomzellen und beobachteten dann die Entstehung von neuen Blutgefäßen im Tumor per Elektronen- beziehungswei- Döme: „Anti-Angiogenese-Therapien sollte man auf den speziellen Typ der Gefäßneubildung ausrichten, der in einem Tumor jeweils maßgeblich ist“ wachsenden Tumoren eine Unterversorgung mit Sauerstoff auftritt. Bei MTC ist genau das Gegenteil der Fall.“ Auf der Suche nach dem Mechanismus für diese hypoxische Erscheinungsform wurden die Forscher fündig: Bei einem Teil der Tumore fanden sich Mutationen des sogenannten Von- Hippel-Lindau-Gens, die bei medullären Schilddrüsenkarzinomen bisher nicht bekannt waren und offenbar die Hypoxie auslösen. Da man Hypoxiepathways (Mechanismen, die durch Sauerstoffunterversorgung aktiviert werden und den Krebs aggressiver machen) medikamentös blockieren kann, könnte dies eine neue Therapieoption für Patienten darstellen. � se konfokaler Mikroskopie. Das erste Ergebnis: Sie entdeckten einen neuen Mechanismus, wie sich Venen einrollen und so verdoppeln können. Döme: „Wenn man im Tiermodell mit dem Angiogenese-Hemmer Vatalanib behandelt und so den ersten und vom VEGF abhängigen Mechanismus für die Bildung von Blutgefäßen hemmt, schaltet der Tumor offenbar zunehmend auf den zweiten Mechanismus um.“ Die Wissenschafter nannten diese Abläufe „inverses Aussprießen von Gefäßen“. Die Wissenschafter: „Deshalb sollte man wahrscheinlich Anti-Angiogenese- Therapien auf den speziellen Typ der Gefäßneubildung ausrichten, der in einem Tumor jeweils maßgeblich ist.“ � 10_2011 doktor in wien 27
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