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Dass bei Leukämien die Zellvermehrung
außer Kontrolle gerät, ist nicht der
einzige Grund für die „Überschwemmung“
von Blut und Lymphsystem mit weißen
Blutzellen; die krankhaft veränderten Zellen
sterben auch nicht mehr ab. Natürliche
Abwehrprogramme, welche die übermäßig
wachsenden Zellen abtöten könnten, sind
außer Kraft gesetzt. Ein Virusprotein mit
der Bezeichnung Tax ist wesentlich beteiligt,
wenn das menschliche T-Zell-Leukämievirus
Typ 1 Lymphozyten zu permanentem
Wachstum transformiert. Am Institut
für Klinische und Molekulare Virologie ist
Prof. Dr. Ralph Grassmann in einem Projekt,
das von der Wilhelm-Sander-Stiftung
gefördert wird, molekularen Mechanismen
auf der Spur, mit denen das Leukämievirus
das Zelltod-Programm hemmt. Vieles
spricht dafür, dass Tax bestimmte Gene
übermäßig aktiviert und dadurch die Überlebensfähigkeit
Virus-infizierter Blutzellen
so sehr steigert, dass in der Folge eine tödliche
Leukämie entstehen kann.
Weltweit sind zehn bis zwanzig Millionen
Menschen mit dem Menschlichen T-
Zell-Leukämievirus (HTLV-1) infiziert. In
Deutschland beträgt die Zahl der Virusträger
etwa 6.000; die Tendenz ist allerdings
steigend. Auf die Infektion mit HTLV-1 folgt
Forum Forschung Virologie
Virus-vermittelte Hemmung des programmierten Zelltods
Überlebenshilfe mit bösen Folgen
In mancher Hinsicht gleicht eine Herpesvirus-Infektion
dem Einschmuggeln
von explosiv geladenen Päckchen in eine
Sicherheitszone. Unter einer harmlos wirkenden
Hülle verborgen, wird das Erbgut
der Viren in den Zellkern des Wirts geschleust,
wo die molekulare Maschinerie
die Virusproduktion übernimmt und damit
die Selbstzerstörung einleitet. Am Zerteilen
und Verpacken der DNA von Cytomegalieviren
setzt ein Projekt von Priv.-Doz.
Dr. Elke Bogner am Institut für Klinische
und Molekulare Virologie an, das zu einem
neuen Therapiekonzept führen soll. Die
Wilhelm-Sander Stiftung fördert die Forschungen
mit Personal- und Sachmitteln.
Das humane Cytomegalievirus
(HCMV) wird vor allem immungeschwächten
Personen und ungeborenen Kindern
zwar nur in der Minderzahl der Fälle der
Ausbruch einer Krankheit; dann aber ist
die Prognose schlecht. Ein bis drei Prozent
der Infizierten erkranken an ATL, einer Leukämie-Form,
gegen die Chemotherapie
wenig auszurichten vermag, vermutlich,
weil sich die Leukämiezellen erfolgreich
vor dem Absterben schützen. Bei weiteren
ein bis drei Prozent der Virusträger tritt eine
Degeneration von Nervenzellen mit Lähmungserscheinungen
auf. In beiden Fällen
geht der Erkrankung eine lange Inkubationszeit
voraus. Die Viren richten sich in
diesem Zeitraum dauerhaft in Lymphozyten
ein, die sie umfunktionieren, um sie für
ihre eigene Vermehrung zu nutzen. Die Folgen
zeigen sich beispielsweise in Zellkultur:
infizierte Zellen von Patienten mit beiden
Krankheitsbildern können ohne spezielle
Hilfe permanent wachsen.
Das Virusprotein Tax vermittelt die
Wachstumstransformation und stimuliert
über bestimmte Signalwege die Genexpression
der befallenen Zelle, übt also einen
Einfluss darauf aus, welche Gene „abgelesen“
werden und als Bauplan für Proteine
dienen. Bei ihrer systematischen Suche
nach Mechanismen, die den programmierten
Zelltod, die Apoptose, in solchen
Zellen hemmen, fiel den Erlanger Virologen
54 uni.kurier.magazin 106 / juni 2005
auf, dass auch bestimmte regulatorische
Proteine, die den Zelltod unterdrücken, im
Übermaß produziert werden. Verantwortlich
dafür ist offensichtlich Tax.
Zunächst soll nun geklärt werden, auf
welche Weise dieses Virusprotein die entsprechenden
Gene der Zelle zu erhöhter
Aktivität veranlasst. Anschließend wird untersucht,
ob Tax über diese Modulation der
Genexpression die infizierten Zellen vor
endogener oder exogener Apoptose
schützt. Dazu werden kurze doppelsträngige
RNA-Nukleotide (siRNA) eingesetzt,
mit deren Hilfe die Aktivität bestimmter
Gene gezielt unterbrochen werden kann.
Wenn sich herausstellt, dass Tax tatsächlich
auf diesem Weg Überlebenshilfe für infizierte
T-Zellen leistet und damit zur Entstehung
der bösartigen Leukämie beiträgt,
könnten künftige Therapiekonzepte an die
Ergebnisse des Projekts anknüpfen.
Prof. Dr. Ralph Grassmann
Institut für Klinische und
Molekulare Virologie
Tel.: 09131/85 -26784
grassmann@viro.med.uni-erlangen.de
Neue Therapieansätze bei HCMV-Erkrankungen
Die Virus-Paketpost bleibt aus
gefährlich. Derzeit gibt es weder eine wirksame
Vorbeugung noch eine zuverlässige
Therapie mit Medikamenten. Unter anderem
entwickeln die Viren rasch Resistenzen
gegen diese Substanzen.
Ein neuer Ansatz besteht darin, die
Zusammenstellung von invasionsfähigen
Cytomegalie-Virenpaketen zu unterbrechen.
In Vorarbeiten am Erlanger Institut
wurde bereits geklärt, dass zwei Proteine,
mit pUL56 und pUL89 bezeichnet, das
Erbgut von HCMV-Viren in transportgeeignete
Portionen spalten. Ein drittes, das sogenannte
Portal Protein pUL104, bildet einen
Kanal, durch den die DNA-Partikel in
die Kapside, den „Verpackungskarton“,
gelangen. Diesen drei Proteinen soll mittels
neuer antiviraler Substanzen das
Handwerk gelegt werden.
Kernpunkt des Projekts ist die Charakterisierung
der Wirkmechanismen sogenannter
Benzimidazol-Ribonukleoside. Mittels
eines Screeningverfahrens werden spezifische
Inhibitoren identifiziert und in ihrer
Struktur und Funktion untersucht. Richtungsweisend
könnten die Ergebnisse sein,
weil der Wirkmechanismus dieser Substanzen
im menschlichen Organismus nicht vorkommt.
Sie können also nur die Viren angreifen,
aber Menschen nicht schaden.
PD Dr. Elke Bogner
Institut für Klinische und
Molekulare Virologie
Tel.: 09131/85 -22104
elke.bogner@viro.med.uni-erlangen.de